Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych heterocyklicznych pochodnych tiofor- mamidu o ogólnym wzorze 1, w kUórym R oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy 1—4 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, Het oznacza rodnik pirydylowy-3, pirydylowy-4, pirydazynylo- wy, pirazynylowy, lub chinolilowy, X oznacza atom siarki lub tlenu, a Y oznacza atom siarki lub tle¬ nu, wiazanie walencyjne lub rodnik metylenowy, badz Het oznacza rodnik pirydylowy-2, X oznacza atom siarki lub tlenu, a Y oznacza atom siarki lub tlenu lub rodnik metylenowy, badz tez Het ozna¬ cza rodnik pirydylowy-2, X oznacza atom tlenu, a Y oznacza wiazanie walencyjne.Znane sa z francuskich opisów patentowych nr nr 2 100970 i 2 258 178 pochodne tioacetamidu i kwa¬ sów heterocykliloalkanotiokarboksylowych, inhibi- tujace wydzielanie soków zoladkowych. Zaden z tych opusów nie podaje ani nie sugeruje sposobu wytwarzania produktów o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym X i Y maja znaczenie podane powyzej.Wedlug wynalazku, produkty o wzorze ogólnym 1, w którym R, Het, X i Y maja znaczenie podane powyzej, otrzymuje sie dzialaniem pochodnej lito- wo-organicznej, na zwiazek o wzorze ogólnym 2, a nastepnie izotiocyjanianem o wzorze R-N = C = S; w którym R oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy 1—4 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, po czym wydziela sie pozadany produkt.Jako zwiazki litoorganiczne szczególnie nadaja sie 10 25 do stosowania zwiazki alkilolitowe takie, jak buty- lolit i izopropylolit lub fenylolit, w roztworze w obo¬ jetnym rozpuszczalniku takim, jak heksan, lub amidki litowe takie, jak dwuetyloamidek litu lub dwuizopropyloamidek litu.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym takim, jak szesciome- tylofosforotrójamid, przewaznie z dodatkiem eteru takiego, jak tetrahydrofuran, w temperaturze —80 — —-40°C.W zaleznosci od znaczenia symboli X i Y produk¬ ty o wzorze ogólnym 2 moga byc sporzadzone w spo¬ sób nastepujacy. a) Produkty o wzorze ogólnym 2, w którym — badz Het oznacza rodnik Heti oznaczajacy rodnik pirydylowy-3, pirydylowy-4, pirydazynylowy, pira¬ zynylowy lub chinolilowy, X oznacza atom siarki, a Y oznacza wiazanie walencyjne lub rodnik mety¬ lenowy ,tzn. produkty o wzorze ogólnym 3 lub 4, badz Het oznacza rodnik pirydylowy-2, X oznacza atom siarki, a Y oznacza rodnik metylenowy, tzn. produkt o wzorze 5, moga byc sporzadzone przez cyklizacje za pomoca zasady organicznej, takiej jak alkoholan lub amidek alkaliczny, pochodnej o wzo¬ rze ogólnym Het2-CH2S(CH2)J-Y-Z°, w którym Het* oznacza rodnik Heti lub rodnik pirydylowy-2, Y ma znaczenie podane powyzej, a Z° oznacza atom chlo¬ rowca, korzystnie chloru lub bromu, lub reszte estru reaktywnego, korzystnie reszte mezyloksylowa lub tosyloksylowa, w srodowisku bezwodnego rozpusz- 130 6795 130679 6 rzystne jako regulatory ukladu sercowo-naczynio- wego, zwlaszcza jako leki przeciw nadcisnieniu.W dawce 0,1—ilOO mg droga doustna obnizaja one cisnienie tefcucze krwi u szczura z samoistnymi nadcisnieniem (szczur SHR) szczepu Okamoto-Aoki. 5 Zastosowanie szczura z samoistnym nadcisnieniem do badania produktów przeciw nadcisnieniu opisano w pracy J. L. Roba, Lab. Anim. Sci. 26, 305 (1976).Jako leki przeciw nadcisnieniu szczególnie inte¬ resujace sa zwiazki o Wzorze ogólnym 1, w którym symbol Het oznacza rodnik pirydylowy-3 lub chi- nolilowy-3.Najbardziej korzystne jako leki przeciw nadcis¬ nieniu sa: N-metylo-2-(pirydylo-3)n2-fetrahydrotio- ftaiokaibotioamid; N^metylo-2-(pirydylo-3)-2-tetra- h^rotidpiranokarbotdoamid; N-metylo-2-(pirydylo- ^H,3oiC5atiano-2-karbotioamid; N-metylo-2-(chmo- Hlb-A-2-tetrahydrotiofenokarbotioamid.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.W przykladach tych chromatografie, wykonywano na krzemionce o uziarnieniu 0,063—0,20 mm lub na tlenku glinu o uziarnieniu 0,125—0,15 mm.Pr z y kl a d I. Do 300 ml 1,6 M roztworu n-bu- tyloUtu w heksanie, utrzymywanego w atmosferze argonu w ciagu 22 miunt 225 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47^53 objetosciowo). Nastepnie -dodano w ciagu 30 minut roztwór 56 g 2-(pirydylo-2)-l,3Kiitianu w 225 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofos- ftorotrójamidu i tet!rahydrofuranu <47—53 objetos¬ ciowo). Po 15 minutach mieszania dodano w ciagu 15 minut 31 g izotiocyjanianu. metylu w roztworze w 225 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofos- forotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetos¬ ciowo). Mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze —65°C, a po tym w ciagu 1 godziny przy stopniowym wzroscie tem¬ peratury do okolo 20°C. Mase reakcyjna wylano do mieszaniny 1500 ml wody destylowanej i 1500 ml octanu etylu. Po zdekantowaniu, roztwór wody ekstrahowano 2 razy lacznie 2500 ml octfanu etylu.Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 razy lacznie 4500 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C. Otrzymany produkt (90 g) rozpuszczono w 600 ml wrzacego etanolu i oziebia¬ no roztwór w ciagu 30 minut? w temperaturze okolo 5°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 20 ml etanolu, a nastepnie 2 razy lacznie 40 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C.Otrzymany produkt (23,7 g), po polaczeniu z 0,7 g produktu sporzadzonego w tych samych warunkach w drugiej podobnej operacji, rozpuszczono w 780 ml wrzacego etanolu. Do roztworu dodano 2,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono na goraco, a nastepnie oziebiono w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 5°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 50 ml etanolu, a nastepnie 25 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C.Tak otrzymany produkt (19 g) rozpuszczono w 600 ml wrzacego etanolu. Do roztworu dodano 5 g we¬ gla odbarwiajacego, przesaczono na goraco, a nas¬ tepnie oziebiono w ciagu 15 godzin w temperaturze okolo 5°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemy¬ to 2 razy lacznie 50 ml etanolu, a nastepnie 25 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (0,13 kPa) w temperaturze 55°C. Otrzy¬ mano 15,9 g N-metylo-2-(pirydylo-2)-l,3-ditiano-2- -karbotioamidu o temperaturze topnienia 150°C.P r z y k l a d II. Do 119 ml 1,6 M roztworu n-bu- tylolitu w heksanie, utrzymywanego w atmosferze azotu i temperaturze okolo —60°C, wkroplono w ciagu 15 minut 70 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo). Nastepnie dodano w ciagu 15 minut roztwór 19,5 g 2-pirazynylo-tetrahydro- -tiofenu w 70 ml mieszaniny bezwodnych szescio¬ metylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo). Po 15 minutach mieszania dodano w ciagu 15 minut roztwór 12,7 g izotiocyjanianu metylu w 30 ml mieszaniny bezwodnych szescio¬ metylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu <4ff—53 objetosciowo). Mieszanine reakcyjna mieszano nas¬ tepnie w ciagu 45 minut w temperaturze —65°C, potem w ciagu 1 godziny przy stopniowym wzroscie temperatury do okolo 20°C. Mase reakcyjna wylano do mieszaniny 300 ml octanu etylu i 500 ml wody destylowanej. Po zdekantowaniu, roztwór wodny ekstrahowano 2 razy lacznie 400 ml octanu etylu.Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 razy lacznie 1500 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezo¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 70°C. Otrzymany produkt (33,3 g) chromatografowano na 330 g obojetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 4,2 cm. Elu- owano kolejno 4000 ml mieszaniny cykloheksan — octan etylu (9i0--10 objetosciowo) oraz 7000 ml mieszaniny cykloheksan — octan etylu (60—20 obje¬ tosciowo), zbierajac frakcje po 500 ml. Frakcje 13— —22 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 60°C.Otrzymany produkt (11 g) rozpuszczono w 48 ml mieszaniny propanolu i tlenku izopropylu w stanie wrzenia (75—25 objetosciowo). Do roztworu dodano 0,2 g wegla odbarwiajacego, przesaczono na goraco i oziebiono w ciagu 18 godzin w temperaturze 5°C.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 10 ml mieszaniny propanol — tlenek izopropylu (75—25 objetosciowo) i wysuszono pod zmniejszonym cis¬ nieniem (0,13 kPa) w temperaturze 45°C. Otrzyma¬ no 4,9 g N^metylo-2-pirazynylo-2-tetrahydrotio£eno- karbotioamidu o temperaturze topnienia 127°C 2-Pirazynylo-tetrahydrotiofen sporzadzono w spo¬ sób nastepujacy.Roztwór 59 g siarczku pirazynylometylowo-3- -chloropropylowego w 75 ml bezwodnego tetrahy¬ drofuranu wkroplono w ciagu 15 minuf, utrzymujac temperature ponizej 30°C, do roztworu 51 g t-bu- tylanu potasu w mieszaninie 75 ml bezwodnego szesciometylofosforotrójamidu i 400 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po 30 minutach mieszania w tej temperaturze, dodano 10 g t^butylanu potasu i kon¬ tynuowano mieszanie w ciagu 30 minut Mase re¬ akcyjna wylano do mieszaniny 800 ml wody desV- 15 20 25 36 35 40 45 50 55 607 130 679 8 lowainej i 400 ml eteru etylowego. Po zdekantowa- niu, faze wodna przemyto 2 razy lacznie 300 ml eteru etylowego. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 razy lacznie 2400 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, prze¬ saczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze 35°C. Otrzymany produkt <30 g) chromatografowano na 100 g obo¬ jetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 3 cm. Eluowano 750 ml cykloheksanu, 2500 ml mieszaniny cykloheksan-octan etylu (90—10 objetosciowo) i 500 ml octanu etylu, zbierajac frak¬ cje po 250 ml. Frakcje 4—15 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 35°C. Otrzymano 19,5 g 2-pirazy- nylotetrahydrotiofenu w postaci brazowego oleju [Rf = 0,52; chromatografia cienkowarstwowa na si¬ likazelu; rozpuszczalnik; cykloheksan-octanu etylu (50—50 objetosciowo)].Siarczek pirazynylometykwo-3-chloropropylowy otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 77,6 g mónochlorowodorku 2-(pira- zynyltmetylo)-izotiomocznika w 250 ml wody desty¬ lowanej wkroplono w ciagu 15 minut w tempera¬ turze okolo 10°C 39 ml 10 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po ogrzewaniu w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze 70°C, a nastepnie oziebieniu do temperatury 15°C, dodano 47 ml 10 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a po tym 06,5 g 1-bro- mo-3-chloropropanu i kontynuowano mieszanie w ciagu 15 godzin w temperaturze okolo 20°C.Mieszanine reakcyjna ekstrahowano nastepnie 3 ra¬ zy lacznie 280 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 2 razy lacznie 200 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwod¬ nym siarczanem sodu i przesaczono. Otrzymany roztwór przeniesiono do 80 g obojetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 2,7 cm. Ko¬ lumne eluowano 900 ml chlorku metylenu. Pierwsza frakcje (300 ml) odrzucono. Druga frakcje (600 ml) zefbrano i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 35°C. Otrzy¬ mano 59 g siarczku pirazynylometylowo-3-chloro- propylowego w postaci zólto^pomaranczowego oleju [Rf # 0,47; chromatografia cienkowarstwowa na si¬ likazelu; rozpuszczalnik: cykloheksan-octan etylu (50—50 objetosciowo)].Chlorowodorek 2-(pirazynylometylo)-izotiomoczni- ka otrzymano w sposób nastepujacy.Do zawiesiny 68 g tiomocznika w 370 ml wrzacego etanolu wkroplono w ciagu 15 minut roztwór 88 g chlorometylopirazyny w 200 ml etanolu. Po 1,5 go¬ dzinie mieszania w temperaturze wrzenia miesza¬ nine reakcyjna oziebiano w ciagu 15 godzin w tem¬ peraturze 5°C. Wytracone ikrysztaly odsaczono, przemyto 2 razy 120 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C. Otrzymano 74 g chlorowodorku 2-(pira- zynylometylo)-izotiomocznika o temperaturze top¬ nienia 183°C.Chlorometylopirazyne otrzymano wedlug pracy A. Hirschberta i P. Spoerri^go, J. Org. Chem., 26, 2365 (19til).Przyklad III. Do 75 ml 1,6 M roztworu n-bu- tylolitu w heksanie, utrzymywanego w atmosferze azotu i w temperaturze okolo —G0°C, wkroplono w ciagu 15 minut 80 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforotrójamidu i tetranydrofuranii (47—63 objetosciowo). Nastepnie dodano w ciagu 20 minut roztwór 15 g 2^pirydylo-2)-fetrahydrofuranu w 80 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofos¬ forotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetos¬ ciowo). Pio 30 minutach mieszania w tej temperatu¬ rze, dodano w ciagu 20 minut roztwór 8,8 izotio- cyjanianu metylu w 80 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo). Mieszanine reakcyjna miesza¬ no nastepnie w ciagu 45 minut w temperaturze oko¬ lo —60°C oraz w ciagu 1 godziny przy stopniowym wzroscie temperatury do okolo 20°C. Mase reakcyj¬ na wylano nastepnie do mieszaniny 600 ml wody destylowanej i 400 ml octanu etylu. Po zdekantowa- niu, roztwór wodny ekstrahowano 2 razy lacznie 800 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczo¬ no, przemyto 3 razy lacznie 1500 ml wody destylo¬ wanej, wysuszono nad bezwodnym siadczanem sodu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 45°C. Otrzy¬ many produkt (6,6 g) rozpuszczono w 350 ml wrza¬ cego tlenku izopropylu. Do roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego; przesaczono na goraco, po czym oziebiano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 ra¬ zy lacznie 10 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C. Otrzymany produkt (7,7 g) polaczono z 0,8 g produktu otrzymanego w tych samych warun¬ kach i rozpuszczono w 30 ml wrzacego etanolu. Do roztworu dodano 0,2 g wegla odbarwiajacego, prze¬ saczanego na goraco, a nastepnie oziebiano w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C. Wytracone kryszta¬ ly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 10 ml etanolu i wysuszono po zmniejszonym cisnieniem (0,13 kPa) w temperaturze 45°C. Otrzymano 6 g N-metylo-2- ^pirydylo-2)-2-tetrahydrofuranokarbotkamidu o temperaturze topnienia 115°C. 2-(Pirydylo-2)-tetrahydrofuran otrzymano w spo¬ sób nastepujacy.Roztwór 122 g 4-(l,l-dwumetylopropoksy)-l-(pdry- dylo-2)-butanolu-l i 107,4 g kwasu p-toluehosulfono- wego w 1000 ml toluenu utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 28 godzin tak, aby usunac azeotro- powo wytworzona wode. Po oziebieniu do tempera¬ tury okolo 20°C dodano 20 ml wody destylowanej.Faze organiczna zdekantowano i przemyto 50 ml wody destylowanej. Fazy wodne polaczono i zobo¬ jetniano przez dodanie 49 g kwasnego weglanu so¬ du. Mieszanine ekstrahowano 3 razy lacznie 1500 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczono, prze¬ saczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzy¬ mano pierwsza frakcje oleista (30,8 g). Faze wodna poprzednia ekstrahowano ponownie 5 razy lacznie 2500 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 35°C.Otrzymano w ten sposób druga frakcje oleista (11,2 g). Obie frakcje (30,9 g i 11,2 g) polaczono i wylano w ciagu 30 minut do 200 g kwasu polifos- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60130 679 10 forowego i temperaturze 80°C. Po 10 minutach mieszania w tej temperaturze, a nastepnie oziebie¬ niu do temperatury okolo 20°C, mieszanina reakcyj¬ na wylano do 400 ml wody destylowanej. Dodano 450 ml 10 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu, utrzymujac temperature ponizej 20°C. Wytracone krysztaly odsaczono i przemyto 500 ml octanu ety¬ lu. Po zdekantowaniu przesaczu warstwe wodna ekstrahowano 3 razy lacznie 1500 ml octanu etylu.Ekstrakty organiczne polaczono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezo- no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 26 g 2-(pirydylo- -2-tetrahydrofuranu (Rf = 0,57; chromatografia cienkowarstwowa na silikazelu; rozpuszczalnik: octan etylu). 4-(l,l-Dwumetylopropoksy)-l-(pirydylo-2)-buta- nol-1 sporzadzono metoda opisana w literaturze dla 4-( 1,1- [W. B. Renfrow i wspólprac, J. Org. Ohem. 26, 935 (1961)].Przyklad IV. Do 55 ml 1,6 M roztworu n-bu- tylolitu w heksanie, utrzymywanego w atmosferze azotu i w temperaturze okolo —60°C wkroplono w ciagu 15 minut 36 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47^53 objetosciowo). Nastepnie dodano w ciagu 20 minut roztwór 9,7 g 2^(pirydazynylo-3)-tetrahy- drotiofenu w 36 ml mieszaniny bezwodnych szescio¬ metylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo). Po 15 minutach mieszania w tej tem¬ peraturze dodano w ciagu 15 minut 6,4 g izotiocy- janianu metylu w roztworze w 36 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforotrójamidu i tetra¬ hydrofuranu {47—53 objetosciowo). Mieszanine re¬ akcyjna mieszano nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze —65°C w ciagu 1 godziny przy stopniowym wzroscie temperatury do —10°C. Mase reakcyjna wylano do mieszaniny 350 ml wody des¬ tylowanej i 300 ml octanu etylu. Po zdekantowaniu, roztwór wodny ekstrahowano 200 ml octanu etylu.Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 razy lacznie 900 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezo- no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 55°C. Otrzymany produkt (12,4 g) polaczono z 1 g produktu otrzymanego w takich samych warunkach i chromatografowano na 154 g obojetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 3,2 cm. Kolumne eluowano 500 ml mie¬ szaniny cykloheksan-octan etylu (90—10 objetoscio¬ wo). 1000 ml mieszaniny cykloheksan-octan etylu (80—20 objetosciowo), 2250 ml mieszaniny cyklohek¬ san-octan etylu (70—30 objetosciowo) i 2500 ml mieszaniny cykloheksan-octan etylu (50—50 obje¬ tosciowo), zbierajac frakcje po 250 ml. Frakcje 19i— —25 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem {2,7 kPa) w temperaturze 55°C.Otrzymany produkt (2,4 g) rozpuszczono w 50 ml wrzacego etanolu, dodano 0,15 g wegla odbarwiaja¬ cego i przesaczono na goraco. Roztwór oziebiano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C. Wytracone krysztaly przesaczono, przemyto 2 ml etanolu, a nastepnie 2 razy lacznie 6 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (0,13 kPa) 10 u 25 w temperaturze 60°C. Otrzymano 0,8 g N-metylo-2- -pirydazynylo-3)-24etrahydrotiofenokarbotioamidu o temperaturze topnienia 199°C. 2-(Pirydazynylo-3)-tetrahydrotiofen otrzymano o sposób nastepujacy.Roztwór 28,2 g siarczku pirydazynylo-3-metylo- wo-3-chloropropylowego w 35 ml bezwodnego tetra¬ hydrofuranu wkroplono w ciagu 15 minut utrzy¬ mujac temperature ponizej —20°C, do roztworu 24 g t-butylanu potasu w mieszaninie 35 ml bez¬ wodnego szesciometylofosforotrójamidu i 190i ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszanine reakcyj¬ na mieszano nastepnie w ciagu 1,5 godziny w tem¬ peraturze ponizej —40°C, po czym wylano ja w temperaturze 0°C do mieszaniny 500 ml wody des¬ tylowanej i 500 ml eteru etylowego. Po zdekanto¬ waniu, faze wodna wyekstrahowano 250 ml eteru etylowego. Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 3 razy lacznie 150 ml wody destylowanej, wysuszo¬ no nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 30°C. Otrzymano 10,5 g 2-(pirydazynyio-3)-tetrahydrotiofenu w postaci bra¬ zowego oleju (Rf = 0,4; chromatografia cienkowar¬ stwowa na silikazelu; rozpuszczalnik: octan etylu).Siarczek pirydazynylo-3-metylowo-3-chloTopro- pylowy otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 106 g dwuchlorowodorku 2-(piryda- 30 zynylo-3-metylo)-izotiomocznika w 220 ml wody destylowanej wkroplono w ciagu 10 minut, utrzy¬ mujac temperature ponizej 18°C, 84 ml 10 n wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu. Po ogrzewaniu w ciagu 20 minut w temperaturze 75°C, a nastepnie 35 oziebieniu do 10°C, dodano przy mieszaniu 50 ml 10 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a nas¬ tepnie 60 g l-bromo-3-chloropropanu i kontynuo¬ wano mieszanie w ciagu 15 godzin w temperaturze okolo 20°C. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano 40 3 razy lacznie 340 ml chlorku metylenu, ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 250 ml wody des¬ tylowanej i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Otrzymany po przesaczeniu roztwór wprowa¬ dzono do 80 g obojetnego silikazelu, umieszczonego 45 w kolumnie o srednicy 2,7 cm. Kolumne eluowano 700 ml chlorku metylenu. Pierwsza frakcje (200 ml) odrzucono. Frakcje druga {500 ml) zebrano i zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (27 kPa) w temperaturze 35°C. Otrzymano 60 g siarczku 50 pirydazynylo-3-metylowo-3-chloropropylowego w postaci czerwonego oleju [Rf = 0,1; chromatogra¬ fia cienkowarstwowa na silikazelu; rozpuszczalnik: cykloheksan-octan etylu (50—50 objetosciowo)!.Dwuchlorowodorek 2-{pirydazynylo-3-metylo)- 95 -izotiomocznika otrzymano metoda opisana w pra¬ cy: Novitskij, K. Yu. i wspólpr., Khim. Geterotsikl.Soedin., (3) 412 (1970); C. A. 73, 25385 z (1970).Przyklad V. Do 44 ml 1,6 M roztworu ii-bu- tylolitu w heksanie, utrzymywanego w atmosferze w azotu i oziebionego do temperatury —70°C, wkrop¬ lono w ciagu 10 minut 50 nil mieszaniny bezwod¬ nych szesciometylofosforotrójamidu i tetrahydrofu¬ ranu (47—53 objetosciowo). Nastepnie dodano w cia¬ gu 25 minut w tej temperaturze roztwór 8,5 g 65 2-{pirydylo-3)-l,3-oksatianu w 50 ml mieszaninyu 190 079 n bezwodnych szesciometylofosforotrojamidu i tetra- hydrafuraftu (47—53 objetosciowo). Po 15 minutach mieszania dodano w ciagu L5 minut roztwór 5,4 g izotiocyjanianu metylu w 50 ml mieszaniny bez¬ wodnych szesciometylofosforotrojamidu i tetrahy- 3 drofuranu* (47—53 objetosciowo). Mieszanine reak¬ cyjna mieszano w ciagu 45 minut w temperaturze —70?C, a nastepnie w ciagu 1 godziny przy stop¬ niowym wzroscie temperatury do okolo 20°C. Mase reakcyjna wylano przy mieszaniu do mieszaniny 300 ml wody destylowanej i 240 ml octanu etfylu.Po zdekantowaniu, faze wodna wyekstrahowano 2 razy lacznie 400 ml octanu etylu. Fazy organiczne polaczono, przemyto 3 razy lacznie 600 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C Otrzymany produkt, po dodaniu 70 ml mie¬ szaniny tlenku izopropylu i octanu etylu (90—10 objetosciowo), mieszano w ciagu 10 minut w tem¬ peraturze 20°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C. Otrzymany produkt (4,4 g) chromatografowano na 40 g obojetnego sili- kazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 2,6 cm. Eluowano 2000 ml mieszaniny cykloheksanoctan etylu (40—60 objetosciowo), nastepnie 800 ml octanu etylu, zbierajac frakcje po 200 ml. Frakcje 4—14 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C. Otrzy¬ many produkt? (39 g) rozpuszczono w 45 ml wrza¬ cego acetonitrylu, do roztworu dodano 0,2 g wegla odbarwiajacego, przesaczono na goraco, a nastepnie oziejbiano w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny.Wytracone krysztaly odsaczono, przemylo 2 razy lacznie 10 ml acetonitrylu i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (0,13 kPa) w femperaturze 60°C.Otrzymano 2,9 g N-metylo-Mpirydylo-3)-l,3-oksa- tiano-2-karbotioamklu o temperaturze topnienia 1«4°C. 2n(Pirydylo-3)-l,3-oksatian otrzymano w sposób nastepujacy.Roztwór 16 g 3-pirydynokarboksyaldehydu, 48 g 3-merkapfopropanolu-l i 2,25 g kwasu p-tolueno- sulfonowego w 15O0 ml 1,2-dwuchloreetanu utrzy¬ mywano w stanie wrzenia w ciagu 15 godzin tak, aby usunac aezotropowe wytworzona woda. Po oziebieniu do temperatury okolo 20°C, mieszanine reakcyjna przemyto 3 razy lacznie 750 ml 5 n wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu, nastepnie 3 razy lacznie 1500 ml wody destylowanej. Faze organicz¬ na wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C. Otrzy¬ many produkt (15,6 g) chromatografowano na 200 g obojetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 3,7 cm. Eluowano kolejno 600 ml miesza¬ niny cykloheksan-octan etylu (80—20 objetofriowo). 2700 ml mieszaniny cykloheksan — octan etylu (70—30 objetosciowo), zbierajac frakcje po 300 ml. frakcje 5—11 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze 50°C. Otrzymano 8,6 g 2-(pirydylo-3)-l,3K)ksa- tianu w postaci zóltego oleju (Rf = 0,6; chromatogra¬ fia cienkowarstwowa na silikazelu; rozpuszczalnik: octan etylu). 3-Rferkaptopropanol-l otrzymano metoda opisana w pracy R.C. Clintona i wspólprac, J. Am. Chem.Soc. 67, 594 (1945).Przyklad VL Do 625 ml 1,6 M roztworu n- -butyloiitu w heksanie, utrzymywanego w atmosfe¬ rze azotu i oziebionego do temperatury — 60°C wkroplono w ciagu 10 minut roztwór 101 g dwuizo- propyloaminy w 2(25 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 Objetosciowo). Po 10 minutach mieszania do¬ dano w ciagu 30 minut' w tej samej temperaturze, roztwór 84 g siarczku pirydylo-3-flnetyiowo-4-chlo- robutylowego w 300 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforotrojamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo). Mieszanine reakcyjna mie¬ szano w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo — 65°C, po czym wprowadzono w ciagu 20 minut w fej temperaturze roztwór 117 g izotiocyjanianu me¬ tylu w 225 ml mieszaniny bezwodnych szesciome¬ tylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47-^53 objetosciowo). Mieszanine mieszano nastepnie w cia¬ gu 30 minut w temperaturze —60°C oraz w ciagu 1 godziny przy stopniowym wzroscie temperatury do' 10°C. Po dodaniu 1 1 wody destylowanej mie¬ szanine ekstrahowano 6 razy lacznie 5 1 octanu ety¬ lu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 5 ra¬ zy lacznie 5 1 wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezo¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymany produkt (167 g) chromatografowano na 1500 g obojetnego silikaze¬ lu umieszczonego w kolumnie o srednicy 7,4 cm.Usunieto zanieczyszczenia, eluujac okolo 56 1 mie¬ szaniny cykloheksanu i octanu etylu, w której za¬ wartosc octanu etylu zmieniala sie stopniowo od 0 do 30%. Nastepnie eluowano czystym octanem etylu zbierajac 3 frakcje p© 1 1, a potem 8 frakcji po 0,7 1. Osiem ostatnich frakcji polaczono i zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 60°C. Otrzymany produkt (20 g) rozpuszczono we wrzacej mieszaninie 80 ml tlen¬ ku izopropylu i 40 ml etanolu. Po oziebieniu w cia¬ gu 1 godziny w femperaturze 0°C, odasczono wy¬ tracone krysztaly, przemyto je 25 ml tlenku izo¬ propylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C. Otrzymany proukt (14,2 g) rozpuszczono w 43 ml wrzacego ace¬ tonitrylu, do roztworu dodano 0,3 g wegla odbar¬ wiajacego, przesaczono na goraco i oziebiano w cia¬ gu 45 minut? w temperaturze okolo 5°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 4 ml acetronitrylu, nastepnie 2 razy lacznie 8 ml tlenku izopropylu.Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (0,13 kPa) w temperaturze 60°C, otrzymano 10,6 g N-me- tylo-2-^pirydylo-3)-2-tetrahydTotiopiranokarbotio- amidu o temperaturze topnienia 1$1°C.Siarczek pirydyk)-3-metylowo-4-chlorobutylowy otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 173 g dwuchlorowodorku 2^(pirydy- lo-3^metylo)-izot!iomocznika w 330 ml wody desty¬ lowanej oziebionego do temperatury 4°C wkroplo¬ no w ciagu 25 minut, utrzymujac temperature po¬ nizej 12°C, 144 ml 10 n wodnego roztworu wodoro- w » 25 39 40 45 90 95 6013 130 679 14 tlenku sodu. Po ogrzewaniu w ciagu 25 minut w temperaturze 70°C, a nastepnie oziebieniu do tem¬ peratury 11°C dodano przy mieszaniu 89 ml 10 h wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a potem 123,5 g l-bromo-4-chlorobutanu i : kontynuowano mieszanie w ciagu 15 godzin w temperaturze okolo 20°C. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano nastep¬ nie 4 razy lacznie. 560 ml chlorku metylenu, eks¬ trakty organiczne polaczono, przemyto 2 razy lacz¬ nie 800 ml wody destylowanej, wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i przesaczono. Roztwór wprowadzono do 150 g obojetnego silikazelu, umie¬ szczonego w kolumnie o srednicy 3,7 cm. Kolumne eluowano 2500 ml chlorku metylenu. Pierwsza frak¬ cje (600 ml) odrzucono. Frakcje druga (2500 ml) za¬ tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (3,4 kPa), nie przekraczajac temperatury 30°C. Otrzyma¬ no 110 g siarczku pirydylo-3-metylowo-4-chlorobu- tylowego [Rf = 0,31; chromatografia cienkowarstwo¬ wa na silikazelu; rozpuszczalnik: cykloheksan — octan etylu (50—50 objetosciowo)].Dwuchlorowodorek 2-(pirydylo-3-metylo)-izotio- mocznika otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 91 g tiomocznika w 510 ml wrza¬ cego etanolu wkroplono w ciagu 20 minut 164 g chlorowodorku 3^chlorometylopirydyny w roztwo¬ rze w 510 ml etanolu o temperaturze 50°C. Mie¬ szanine reakcyjna mieszano w ciagu 3 godzin 50 mi¬ nut' w temperaturze wrzenia, po czym oziebiono do temperatury 26°C. Wytracone krysztaly, odsaczono., przemyto 2 razy lacznie 400 ml etanolu i wysuszo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tem¬ peraturze okolo 20°C. Otrzymano 173 g dwuchloro- wodorku 2-(pirydylo-3-metylo)-izotiomocznika o tem¬ peraturze topnienia 212°C.Przyklad VII. Do 59 ml 1,6 M roztworu n-bu- tylolitu w heksanie, utrzymywanego w atmosferze azotu i oziebianego do temperatury — 50°C, wkro- plano w ciagu 11 minut roztwór 9,6 g dwuizopro- pyloaminy w 22 ml mieszaniny bezwodnych szescio- metylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu -(47—53 objetosciowo). Nastepnie dodano w ciagu 20 minut w temperaturze okolo — 60°C roztwór 9,2 g siarcz¬ ku chinolilo-3-metylowo-3-chloropropylowego w 28 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforo- trójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo).Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 30 minut w tej temperaturze, po czym wprowadzono w cia¬ gu 15 minut4 roztwór 11,1 g izotiocyjanianu metylu w 22 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylo- fosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objeto¬ sciowo). Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 30 minut w tej temperaturze, po czym wprowadzo¬ no w ciagu 15 minut roztwór 11,1 g izotiocyjanianu metylu w 22 ml mieszaniny bezwodnych szesciome- tylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo). Mieszanine mieszano jeszcze w ciagli 25 minut w temperaturze —65°C, po czym w ciagu' 30 minut przy stopniowym wzroscie temperatury do 10°C. Po dodaniu 100 ml wody destylowanej mieszanine ekstrahowano 3 razy lacznie 300 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczono, prze¬ myto 5 razy lacznie 500 ml wody destylowanej, wy¬ suszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesa¬ czono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze G0°C. Otrzymany produkt (20 g) chromatografowano na 30 g obojet¬ nego silikazelu umieszczonego w kolumnie o sred¬ nicy 3,8 cm. Eluowano kolejno 1200 ml mieszaniny cyMofteksanu i octanu etylu, w której zawartosc octanu etylu zmieniala sie stopniowo od 0 do 10%, 2400 ml mieszaniny cykloheksan-octan etylu (90—10 objetosciowo), 1080 ml mieszaniny cykloheksan- -octan etylu (85—15 objetosciowo), 1080 ml miesza¬ niny cykloheksan-octan etylu (80—20 objetosciowo) i 1440 ml mieszaniny cykloheksan-octan etylu (70— —30 objetosciowo), zbierajac frakcje po 120 ml.Frakcje 51, 52 i 53 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze 55°C. Otrzymany produkt (1,3 g) rozpuszczo¬ no w 17 ml wrzacego etanolu, do roztworu dodano 0,4 g wegla odbarwiajacego, przesaczono na goraco i oziebiano w ciagu 3 godzin w temperaturze 5°C.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 1 ml eta¬ nolu i 2 razy lacznie 2 ml tlenku izopropylu. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (0,13 kPa) w temperaturze 40°C otrzymano 0,8 g N-metylo-2- -(chinolilo-3)-2-tetrahydrotiofenokarbotioamidu o temperaturze topnienia 159°C.Siarczek chinolilo-3-metylowo-3-chloroprapylowy otrzymano w sposób nastepujacy.Do oziebionego do temperatury 1°C roztworu 59y2 g dwuchlorowodórku 2^(chinolilo-3nmetylo)- -izotiomocznika w 100 ml wody destylowanej doda¬ no w ciagu 9 minut, pozwalajac na-wzrost tempe¬ ratury do 10°C, 40,8 ml lOn wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po ogrzewaniu wciagu 20 minut w temperaturze okolo 70°C, a nastepnie oziebieniu do temperatury 12°C wkroplono w ciagu 5 minut 25 ml 10 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu.Nastepnie dodano -33,6 g l-bromo-3-chloropropanu i kontynuowano mieszanie w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze okolo... .20.°C. Mieszanine poreakcyjna ekstrahowano 3 razy lacznie 400 ml chlorku mety¬ lenu, ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 100 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem. (2,7 kPa) w temperaturze 35°C do objetosci okolo 100 ml. Tak otrzymany roz¬ twór chromatografowano na 250 g obojetnego sili¬ kazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 3,8 cm.Eluowano 1500 ml chlorku metylenu, zbierajac pierwsza frakcje 600 ml i druga frakcje 900 ml. Te ostatnia zatezono do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze 35°C. Otrzymano 9,2 g siarczku chinolilo-3-metylowo-3-chloropropy- lowego w postaci zóltego oleju (Rf = 0,6, chromato¬ grafia cienkowarstwowa na silikazelu, rozpuszczal¬ nik: octan etylu).Dwuchlorowodorek 2-(chinolilo-3-metylo)-izotio- mocznika otrzymano wsposób nastepujacy.Do 19,7 g tiomocznika zawieszonego w 110 ml wrzacego etanolu wkroplono w ciagu 10 minut 46,4 g chlorowodorku 3-chlorometylochinoliny w roztwo¬ rze w 160 ml etanolu o temperaturze 70°C. Miesza¬ nine reakcyjna mieszano, w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia, po czym oziebiono do tem¬ peratury 10°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 100 ml etanolu i wysuszono , pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempera- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 13»*7» 16 turze okolo 20°C Otrzymano 50,a g dwuchlorowo- dortni z- peraturze topnienia 226—£2*°C.Chlorowodorek 3-chlorometyló-chinoliny otrzyma¬ no metoda opisana przez J. Kotler-Brajtburg, Acta PoL Pharra. 25 <4), 383 (19*8); C. A. 70, 97518.Przyklad VIII—XII. Postepujac w taki sam sposób otrzymano nastepujace produkty Nr przykladu VIII IX X XI . XII Nazwa zwiazku N-metylo-2-(3-pirydy- lo-tetrahydrotiofeno-2- -karbotioaimid N-metylo-2-<4-pirydy- la)-tetrahydro4iofetto- -2-karbotioamid N-metyk-a-{2-chmoli- lo)-tetrahydrotk)feno- -2-karfrbotioamid N-metylo-2-<2^pirydy- lo)-tetfrahydrotiopira- no-2-karbotfoamid N-metyIo-2-(2pjpirydy- lo)-1,3-0ksatiano-2- -karbotioamid Tempera¬ tura topnienia 133 179 124 153 157 10 15 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych ticfonmamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy 1—4 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, Het oznacza rodnik pirydylowy-A piry- dylowy-4, pirytfazynylowy-3, pirazynylowy lub chi- nolilowy-2 lub -3, X oznacza atom siarki lub tlenu, Y oznacza atom siarki lub tlenu, wiazanie walen- cyjne lub rodnik metylowy, badz Het oznacza rodnik piryAylowy-z, X oznacza atom siarki lub tlenu i Y oznacza atom siarki lub tlenu lub rodnik metylenowy, badz tez Het oznacza rodnik pirydy- lowy-2, X oznacza atom tlenu, a Y oznacza wiaza¬ nie walencyjne, mamirmny tym, ze na pochodna o wzorze ogólnym 2, w którym X Y i Het maja znaczenie podane powyzej, dziala sie zwiazkiem litoorganicznysn, a nastepnie izofiocyjanianem o wzorze ogólnym R — N = C = S, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, po czym wydziela sie otrzymany produkt 25 » Yv ^CSNHR YT "Het CH-Het X' H*ar 2 Q-Het, Q-Het( uzór $ taór 4 W HetrCH-S-Cx ,NH H20T S uzor 6 ZGK 17S1/1131/5 — a& egz.Ceaa 100 rf PL PL