NO810962L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid

Info

Publication number
NO810962L
NO810962L NO810962A NO810962A NO810962L NO 810962 L NO810962 L NO 810962L NO 810962 A NO810962 A NO 810962A NO 810962 A NO810962 A NO 810962A NO 810962 L NO810962 L NO 810962L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
solution
minutes
pyridyl
kpa
Prior art date
Application number
NO810962A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
Jean Bouchaudon
Daniel Farge
Claude James
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of NO810962L publication Critical patent/NO810962L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Lasers (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Toys (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter;
for fremstilling av nye derivater av thioformamid med 'den generelle formelen
der R er et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkyl-gryppe inneholdende 1- H karbonatomer;
og der enten Het betyr en hetrocyklisk gruppe med aromatisk karakter inneholdende en eller to nitrogenatomer, slik som 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, kinolyl, imidazolyl, naftyridinyl, kinooxalinyl eller kinazolinyl, X betyr et svovelatom eller et oksygenatom og Y betyr et svovelatom, et oksygenatom, en valensbinding eller, en metylengruppe;
eller Het betyr en 2-pyridylgruppe, X betyr et svovelatom eller oksygenatom, og Y betyr et svovelatom, et oksygenatom eller en metylengruppe;
eller Het betyr en 2-pyridylgruppe, X betyr et oksygenatom og Y betyr en valensbinding.
I de franske søknader som er publisert under numrene 2 100 970 og 2 258 178 beskrives derivater av thio-acetamid og heterocyklylalkanthiokarboksylsyrer som hemmer sekresjon av magesaft. Ingen av disse skrifter beskriver eller foreslår imidlertid forbindelser med den ovenfor angitte formel I,, der X og Y har den ovenfor angitte betydning.
De forbindelser med formel I der symbolene R, Het, X og Y har den ovenfor angitte betydning kan i følge oppfinnelsen fremstilles ved at et amin med den generelle formel
der har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en dithio-ester med den generelle formel:
der symbolene Het, X og Y har den ovenfor angitte betydning, og R' betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en bensylgruppe eller en karboksymetylgruppe.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis med et over-skudd av aminer med formel II, og reaksjonen kan gjennomføres enten uten anvendelse av oppløsningsmiddel eller .i et organisk oppløsningsmiddel, slik som et aromatisk hydrokarbon, en eter eller en alkohol med lav molekylvekt, eller en blanding av disse oppløsningsmidler. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom 20 og 130°C, eventuelt under trykk.
Dithioesterene med formel III kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
der Het, X og Y har den ovenfor angitte betydning, omsettes først med et' lithiumorganisk derivat, deretter med karbondisulfid og tilslutt med en forbindelse med den genereller formel
der R' har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor-, brom- eller jod-atom,' eller en reaktiv ester-rest, fortrinnsvis en mesyloksy- eller tosyloksyrest.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel slik som hexametylfosforotriamid, som vanligvis er tilsatt en eter, slik som tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom -80 og -40°C.
Spesielt egnede lithiumorganiske derivater er alkyllithiumforbindelser, slik som butyllithium og isopropyl-lithium, og fenyllithium, som anvendes i oppløsning i'et in-ert oppløsningsmiddel, slik som hexan. Andre egnede lithiumorganiske derivater er lithiumamider slik som lithiumdietyl-amid og lithiumdiisopropylamid.
Avhengig av betydningen av symbolene X og Y kan forbindelsene med formel IV fremstilles i følge forskjellige . metoder som beskrives nedenfor. (a) De forbindelser med formel (IV) der. enten Het betyr en gruppe Het-^, som er en hetrocyklisk gruppe med aromatisk karakter inneholdende en eller to karbonatomer slik som 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, kinolyl, imidazolyl,haftyridinyl, kinoxalinyl eller kinazolinyl, X betyr et svovelatom, og .Y betyr en valensbinding eller en metylengruppe, dvs. forbindelser med en av de følgende generelle formler:
eller Het betyr en 2-pyridylgruppe, X betyr et svovelatom og Y betyr en metylengruppe, dvs. forbindelser med formel
kan fremstilles at man ved hjelp av en organisk base, slik som et alkalimetallalkoholat eller et alkalimetallamid, ringslutter en forbindelse med den generelle formel
der Het2betyr en gruppe Het^eller en 2-pyridylgruppe, Y har den ovenfor angitte betydning, og Z<0>betyr et.halogenatom,
fortrinnsvis et klor- eller brom-atom, eller en reaktiv ester-rest, fortrinnsvis en mesyloksy- eller tosyloksyrest. • Ring-sluttingen gjennomføres i et vannfritt organisk oppløsnings-middel slik som tetrahydrofuran eller hexametylfbsfortriamid eller en blanding av disse oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom -80 og +25°C. Som organisk base er det spesielt hensiktsmessig å anvende kalium-t.butylat, lithiumdietyl-amid eller lithiumdiisopropylamid.
De hetrocykliske forbindelser med formel IX kan fremstilles ved alkalisk hydrolyse, fortrinnsvis ved hjelp av en vannoppløsning av et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd, av et salt av en isothiokarbamid med den generelle formelen: ved en temperatur mellom 50°C og reaksjonsblandingens kokepunkt. Den resulterende forbindelse omsettes.deretter med en forbindelse med den generelle formel:
der Y har den ovenfor angitte betydning, og symbolene Z' som kan være like eller forskjellige,'hver betyr et halogenatom,
fortrinnsvis et klor- eller bromatom, eller en reaktiv ester-rest, fortrinnsvis en mesyloksy- eller tosyloksyrest. Reak- . sjonen gjennomføres ved en temperatur nær 20°C i nærvær av et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd.
Det er mulig 'som mellomprodukt å isolere en hetrocyklisk forbindelse med den generelle formel:
som stammer fra den alkaliske hydrolyse av isothiokarbamidet med formel X. Mellomprodukter med formel XII omsettes deretter med forbindelser med formel XI i nærvær av et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd.
Isothiokarbamider med formel X i form av salter slik som hydroklorider, kan fremstilles ved at thiokar"bamid omsettes med en hetrocyklisk forbindelse med den generelle formel:
der Z" betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller brom-atom, eventuelt i form av et salt, slik som et hydrohalogenid. Reaksjonen gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel slik som en alkohol, f.eks- etanol, ved reaksjonsblandingens til-bake løp st emperatur .
De hetrocykliske forbindelser med formel XIII kan fremstilles i henhold til forskjellige metoder avhengig av hvilken hetrocyklisk gruppe det er. Man kan enten anvende den metode som er beskrevet av W.Mathes og H.Schtllly, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963) eller den metode som er beskrevet av H.S. Mosher og J.E. Tessieri, J.Am. Chem. Soc. 7_3, 4925 (1957) eller den metode som er beskrevet av K.Y. Novotskii et al., Khim. Getérotsikl. Soedin. (3), 412 (1970); C.A. T3> 25385z
(1970) eller den metode som er beskrevet av A. Hirschberg'og P.E. Spoerri, J.Org. Chem. 26, 2356 (1961);
(b) De forbindelser med formel IV der-Het har den ovenfor angitte betydning, X betyr et svovelatom eller et' oksygenatom og Y betyr et svovelatom eller et oksygenatom, kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
omsettes med et aldehyd med den generelle formel':
i et oppløsningsmiddel som gjør det mulig ved azeotrop destillasjon å fjerne det vann som dannes under reaksjonen. I prak-sis anvender man fortrinnsvis benzen, toluen, xylen.eller 1,2-dikloretan'.
(c) De forbindelser med formel IV der Het har den
ovenfor angitte betydning, X betyr et oksygenatom og Y betyr en valensbinding eller en metylengruppe, kan fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med den generelle formel
der R" betyr en beskyttelsesgruppe for' alkoholgruppen, slik som en t.butylgruppe, en t.pentylgruppe eller en tetrahydro-pyranylgruppe, og n betyr 3 eller 4. Ringslutningen gjennom-føres vanligvis under tilbakeløpskoking i et oppløsningsmid-del slik som toluen, i nærvær av paratoluensulfonsyre. Denne behandling kan eventuelt følges av en oppvarming i polyfosforsyre ved en temperatur mellom 50 og 120°C. Forbindelsene med formel XVI kan fremstilles ved at et magnesiumderivat med den generelle formel
der R" og n. har den ovenfor angitte betydning, og Z"' betyr et halogenatom slik som et brom- eller jodatom, omsettes med et aldehyd med formel XV, hvorved man arbeider i analogi med den metode som er beskrevet av W.B. Renfrow, J.Org.Chem. 26, 935 (1961).
De forbindelser med formel I, der Het, X og Y har den ovenfor angitte betydning og R betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, kan i følge oppfinnelsen også fremstilles ved at en. forbindelse med formel IV omsettes med en lithiumorganisk forbindelse og deretter med et isothiocyanat med den generelle formelen:
der R"' betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer.
Spesielt egnede lithiumorganiske forbindelser er alkyllithiumforbindelser, slik som butyllithium og isopropyl-lithium, samt fenyllithium som anvendes i oppløsning i et in-ert oppløsningsmiddel, slik som hexan. Andre spesielt egnede lithiumorganiske forbindelser er lithium-amider, slik som lithium-dietylamid eller lithium-diisopropylamid.
Når forbindelsen med formel IV oppnås på den måte som er beskrevet under (a) ovenfor ved å gå ut fra en forbindelse med formel IX og et alkalimetallamid, er det ikke. nødvendig å isolere forbindelsen med formel IV før omsetningen med isothiocyanatet. Det er tilstrekkelig å anvende to ekvi-valenter amid.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, slik som hexametylfosforotriamid, som vanligvis er tilsatt en eter, slik som tetrahydrofuran, og ved en temperatur på mellom -80 og -40°C.
De nye forbindelser med formel I kan renses ved tillempning av vanlige fysikalske metoder, spesielt krystal-lisasjon og kromatografi.
De nye forbindelser med formel I oppviser meget interessante farmakologiske egenskaper i kombinasjon med lav giftighet. De nye forbindelser er virksomme mot mavesår og oppviser en antisekretorisk virkning. Disse egenskaper kan påvises med forsøk med rotter, hvorved forbindelsene er virksomme i orale doser på mellom 1 og 100 mg/kg, spesielt ved det forsøk som er beskrevet av Rossi et al., CR. Soc. Biol., 150, 2124 (1956) og det forsøk som er beskrevet av Shay et al., Gastroenterology, 5, 43 (1945)- Den letale dose (DL^Q) ved oral, inngivelse til mus er vanligvis høyere enn 300.mg/kg.
Spesielt virksomme mot mavesår er de forbindelser med formel I, der enten Het betyr en hetrocyklisk gruppe med aromatisk karakter inneholdene et eller to karbonatomer, hvilken.gruppe er bundet i a-stilling fra nitrogenatomer eller fra et av nitrogenatomene, nemlig 3-pyridazinyl, pyrazinyl,
2- eller 4-pyrimidinyl, 2-kinolyl, 2- eller 4-imidazolyl, 1,8-naftyridin-2-yl, 2-kinoxalinyl eller 2- eller 4-kinazolinyl,
X betegner et svovelatom eller et oksygenatom, og Y betyr et svovelatom, et oksygenatom, en valensbinding eller en metylengruppe;
eller Het betyr en 2-pyridylgruppe, X betyr et svovelatom eller et oksygenatom og Y betyr et svovelatom, et oksygenatom eller en metylengruppe;
eller Het betyr en 2-pyridylgruppe, X betyr et oksygenatom og . Y betyr en valensbinding.
Forbindelser som er spesielt interessante som middel mot mavesår er de forbindelser med formel I, der symbolet Het betyr en 2-pyridylgruppe eller en 2-kinolylgruppe eller en 3-pyridazinylgruppe.
Følgende forbindelser har spesiell interesse: N-metyl-2-(2-kinoly1)tetrahydrothiofen-2-karbothioamid; N-metyl-2-(2-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-karbothioamid; N-metyl-2-(2-pyridyl)-l,3-dithian-2-karbothioamid; N-metyl-2-(2-pyridyl)tetrahydrofuran-2-karbothioamid;
2- (2-pyridyl)-1,3-dithian-2-karbothioamid;
N-metyl-2-(3-pyridazinyl)tetrahydrothiofen-2-karbothioamid.■
De forbindelser med formel I, der Het betyr, en hetrocyklisk gruppe med aromatisk karakter inneholdende ett eller to. karbonatomer, og der gruppen er bundet i 3-stilling fra nitrogenatomer eller fra et av nitrogenatomene, nemlig 3- pyridyl,-4-pyridazinyl, 5-pyrimidinyl, 3-kinolyl, 5-imidazolyl eller 1,8-naftyridin-3-yl, X betyr et svovelatom eller et . oksygenatom og Y betyr et svovelatom, et oksygenatom, en valensbinding eller en metylengruppe, er dessuten spesielt virksomme som midler for regulering av det kardiovaskulære system, fremfor alt virksomme som antihypertensive midler.
I orale doser på mellom 0,1 og 100 mg/kg senker disse forbindelser arterietrykket hos spontant hypertensive rotter (SHR-rotter) av stammen Okamoto-Aoki. Anvendelsen av spontant hypertensive rotter.for undersøkelse av forbindelser med antihypertensiv virkning er beskrevet av J.L. Roba. Lab. Anim. Sei. 26, 305. (1976).
Spesielt interessante som antihypertensive midler er de forbindelser med formel I, der symbolet Het betyr en 3~pyridylgruppe eller en 3-kinolylgruppe.
Av særskilt interesse som antihypertensive midler er følgende forbindelser: N-metyl-2 - ( 3-pyridyl)tetrahydrothiof en-2-karbothio.amid; N-metyl-2-(3~pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-karbothioamid; N-metyl-2-.( 3-pyridyl )-l,3-oxathian-2-karbothioamid; N-metyl-2-(3-kinoly1)tetrahydrothiofen-2-karbothioamid.
Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende, ikke begrensende eksempler. I eksemplene er kromatpgrafien gjennomført under anvendelse av silisiumdioksyd med en part-ikkelstørrelse på 0,063-0,20 mm eller aluminiumoksyd med en partikkelstrørrelse på 0,125-0,15 mm.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 14,3 g metyl-2-(3-pyridyl)-tetra hydrothiofen-2-karbodithioat i 50 cnr 3 etanol, der løs-ningen holdes ved en temperatur nær 20°C, setter man dråpevis i løpet av 5 minutter 11 cm^ av en oppløsning av metylamin i etanol (-33 g pr. 100 ml). Reaksjonsoppløsningen omrøres deretter i 5 timer ved samme temperatur hvoretter den avkjøles til 0°C. De dannede krystaller fjernes ved filtrering, vaskes med 8 cm^ etanol og deretter to ganger med tilsammen 20 cm^ isopropyleter og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Det herved oppnådde produkt på 7,2 g oppløses i 35 cm^ kokende etanol. Til oppløsningen settes 0,4 g avfargingskull. Etter filtrering i varm tilstand av-kjøles filtratet i 1 time. ved en temperatur nær 5°C. De dannede krystaller fjernes ved filtrering, vaskes med 5 cm^ etanol og to ganger.med tilsammen 14 cm^ isopropyleter og tørkes under et redusert trykk av 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 40°C. Herved oppnås 5,8 g N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiofen-■2-karbothioamid med et smeltepunkt på 133°C.
Metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiofen-2-karbodi-thioat kan fremstilles på følgende måte.
Til 170 cm^ av en 1,6M oppløsning av n-butyl-lithiuin i hexan, der oppløsningen holdes i argonatmosfære og er avkjølt til -50°C, setter man dråpevis i løpet av 15 min. 125 cnr av en blanding av vannfri hexametylfosforotriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold 47:53. I løpet av 10 minutter ved en temperatur av -60°C. tilsettes deretter en oppløsning av 30 g 2-(3-pyridyl )tetrahydrothiofen i 125 cm^ av en blanding av hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Etter 15 min. omrøring ved
-65°C tilsetter man i løpet av 15 min. en oppløsning av 20,7 g karbondisulfid i 16,5 cm^ av en blanding av vannfri hexametyl-
f osf ortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et. volumforhold av 47:53. Etter 5 min. omrøring ved -65°C tilsetter man "i løpet av 15 minutter ved samme temperatur, en oppløsning av 38,6 g metyljodid i 125 cm^ av en blanding av en vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53- Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 45 min. ved samme temperatur hvoretter temperaturen i løpet av 1 time får stige suksessivt til 0°C. Etter tilsetning av 1000 cm^ destillert vann ekstraheres reaksjonsblandingen to ganger med tilsammen 950 cm^ etylacetat. De organiske ekstrakter forenes og vaskes tre ganger med tilsammen 3000 cm^ destillert vann. Etter tørking over vannfri natriumsulat, filtrering og konsentrering til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 60°C, oppnås 56,9 g brun olje som kromatograferes på 550 g nøytral silikagel i.en kolonne med diameter 5,4'cm. Man eluerer med 18 liter av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold på 95:5j og samler fraksjoner med volum 1000 cm^. Fraksjonene 8-18 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 70°C. Herved oppnås 19,6 g metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiofen-2-karbodithioat i form av en klar orangerød olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,50 ved tynn-sjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som elueringsmiddel.
2-(3-pyridyl)tetrahydrothiofen kan fremstilles på følgende måte..
En oppløsning av 59 g (3-pyridylmetyl)(3-klor-propyl)sulfid i 75 cm^ vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis i løpet av 15 min. og ved en temperatur under 32°C til en opp-løsning av 50,8 g kalium-tert.butylat i en blanding av 77 cm^ vannfri hexametylfosfortriamid og 4l0'cm^ vannfri tetrahydrofuran. Etter omrøring i 1 time ved en temperatur nær 20°C settes reaksjonsblandingen til en blanding av 750 cm^ destillert vann og 420 cm etyleter. Etter dekantering ekstraheres vannfasen på ny med 200 cm^ etyleter. Eterfasene forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 2100 cm destillert vann, tør- kes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg "eller 2,7 kPa ved 45°C. Herved oppnås 30 g 2-(3-pyridyl)tetrahydrothiofen i form av en brun olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,36 ved tynn-sjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler etylacetat og cyklohexan som elueringsmiddel.
(3-pyridylmetyl)(3-klorpropyl) sulfid kan fremstilles, på følgende måte.
Til en til 12°C avkjølt oppløsning av 100 g monohydroklorid av 2-(3-pyridylmetyl)isothiokarbamid i 250 cm^ destillert vann, setter man 50 cm^ av en 10N vannoppløsning av natriumhydroksyd i løpet av 10 min. hvorved temperaturen får stige til l4°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes i'30 min. ved en temperatur på 100°C og avkjøles deretter til 12°C. Deretter settes dråpevis i løpet- av 10 min. 6.0 cm^ av en 10N vannoppløsning av natriumhydroksyd. Under omrøring tilsettes deretter 82 g l-brom-3-klor-propan. Omrøringen fortsettes 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter tre ganger med tilsammen 430 cirP metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes méd 250 cm^ destillert vann og tørkes over vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering helles den oppnådde oppløsning- på.100 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 3 cm. Kolonnen elueres med 2300 cnr 3 metylenklorid. Den første fraksjon på 700 cnr<3>fjernes. Den andre fraksjon på 1600 cm^ samles og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 35°C. Herved oppnås 59 g (3-pyridylmetyl)(3-klor-propyl ) sulfid i form av en gul olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,33 ved tynn-sjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler etylacetat og cyklohexan som elueringsmiddel.
Monohydroklorid av 2-(3-pyridylmetyl)isothiokarbamid kan fremstilles på følgende måte.
Til en suspensjon av 55 g thiokarbamid' i 310 cm"^ kokende etanol setter man dråpevis i løpet av 15 minutter til en oppløsning av 100 g hydroklorid av 3-klormetylpyridin i310 cm^ etanol ved 60°C. Reaksjonsblandingen omrøres<*>i 1 time og 45. min. cws kokepunktet og avkjøles deretter til 30°C. ;Etter dekantering fjernes den overstående oppløsning. Det gjenværende gummilignende faste stoff settes til 400 cm^ etanol og den resulterende blanding omrøres i 63 timer ved en temperatur nær 20°C. De herved dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 60 cm^ etanol og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur .nær 20°C. Herved oppnås. 100 g monohydroklorid av 2-(3-pyridylmetyl)isothiokarbamid med et smeltepunkt på 220°C. ;Eksempel 2;Til en oppløsning av 16 g metyl-2-(4-pyridyl)-tetrahydrothiofen-2-karbodithioat 1 35 cm etanol, der opp-løsningen holdes ved 20°C, setter man dråpevis til i løpet av 15 min. 12 cm^ av en oppløsning av metylamin i etanol (33 ;g pr. 100 ml). Den resulterende oppløsning omrøres i 1 time ved en temperatur nær 20°C og avkjøles deretter til 0°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 30 cm^ etanol og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. ' Herved oppnås 11 g av et urent, krystallisert produkt som oppløses i 100 cm^ kokende etanol. Til den oppnådde oppløsning settes .0,3 g avfargingskull. Blandingen filtreres i varme, og filtratet avkjøles il time ved 0°C. De herved oppnådde krystaller avskilles ved filtrering, vaskes to ganger med totalt 20 cm^ etanol og tørkes under forminsket trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Det herved oppnådde produkt på 9 g kromatograferes på 20 g nøytral silikagel på en kolonne med diameter på 1,7 cm. Man eluerer med 1000 cm^ metylenklorid og deretter med 250 cm^ av en blanding av metylenklorid og etanol i et volumforhold på 90:10, samler fraksjoner med volumer 250 cm^. Fraksjonene 1-5 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Det således oppnådde produkt på 8.g oppløs-es i 94 cm^ kokende etanol. Til den oppnådde oppløsning settes •0,4 g avfargningskull. Blandingen filtreres varm og filtratet avkjøles i 15 timer ved en temperatur nær 5°C. De'dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 14 cm^ etanol og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Det resulterende produkt på 6,9 g oppløses i 75 cm^ kokende acetonitril. Til oppløsningen settes 0,2 g avfargningskull, hvoretter blandingen filtreres i varme og filtratet avkjøles i 1 time ved 0°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 7 crrrace tomt ril og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 60°C. Herved oppnås 5,9 ;g N-metyl-2-(4-pyridyl)tetrahydrothiofen-2-karbothioamid med et smeltepunkt på 178°C. ;Mety1-2-(4-pyridyl)tetrahydrothiofen-2-karbodi-thioamid kan fremstilles på følgende måte. ;Til 265 cm^ av en 1,6M oppløsning av. en n-butyllithium i hexan, der oppløsningen holdes, i nitrogenatmosfære ved en temperatur nær -60°C, setter man til dråpevis i løpet av 15 mm. 192 cm 3 av ert blanding av vannfri hexametylf osf ortriamid og vannfri tetrah<y>drofuran i et volum-forhold på 47: 53. I løpet av 20 min. tilsettes deretter en oppløsnine av 46,7 g 2-(4-pyridyl)tetrahydrothiofen i 192 cm^ av en blandinc-av vannfri hexametylf osf ortriamid op- vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold på 47:53. Etter 20 minutters omrøring ved samme temperatur tilsetter man i løpet av 20 minutter en opp-løsning- av 32 g karbondisulfid i 192 cm^ av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold på 47:53. Etter 5 min. omrøring ved samme temperatur tilsetter man i løpet av 15 minutter en oppløsning av 60,5 g metyljodid i 192 cm^ av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volum-forhold av 47:53. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i ;45 ved -60°C, hvoretter temperaturen får stige suksessivt til 5°C i løpet av 25 min. Reaksjonsblandingen helles deretter i en blanding av 1500 cm^ destillert vann og 90 cm^ etylacetat. Etter dekantering ekstraheres vannfasen med 500 cm^ etylacetat. De organiske faser forenes og vaskes tre ganger med tilsammen 45 cm'' destillert vann, og deretter to ganger med tilsammen ;250 cm-<5>av en 2N vannoppløsning av hydrogenklorid. De organiske ekstrakter fjernes og de vannholdige ekstrakter vaskes to ganger med tilsammen 300 cm<5>etylacetat, nøytraliseres til pH 8 ved tilsetting av natriumbikarbonat og ekstraheres tre ganger med tilsammen 600 cm-5 etylacetat. Disse nye organiske ekstrakter forenes og vaskes tre ganger med tilsammen 600 cm-5 destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av ;.20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Det oppnådde produkt på;58 g kromatograferes på 450 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 5 cm. Kolonnen elueres med 1500 cm-5 av en' blanding, av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold på 95:5, deretter med 4000 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 90:10, deretter med 2000 cm-<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av • 85:15 og til slutt med 2500 cm<5>av en blanding av cyklohexanbg etylacetat i et volumforhold av 80:20. Fraksjoner med volum 500 cm-5 samles. Fraksjonene 10-12 forenes og konsentreres til tørr tilstand med 20 mm Hg eller 2,7 kPa og 50°C. Det oppnådde partiellt krystalliserte produkt på 10 g filtreres, vaskes to ganger med tilsammen 30 cm-<5>isopropyleter og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur, på ca. 20°C. Herved oppnås en første produktsats på 6 g. Fraksjonene 13-20 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Den herved oppnådde andre produktsats på 34 g forenes med den første på 6 g og oppløses i'180 cm<5>kokende isopropyleter..Til den oppnådde oppløsning settes 0,4 g avfargingskull. Blandingen filtreres i varme, og filtratet avkjøles i 1 time ved 0°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 52 cm isopropyleter og tørkes under et redusert trykk av lmm Hg eller 0,13 kPa ved 35°C. Herved oppnås 28,3 g metyl-2-(4-pyridyl)-tetrahydrothiofen-2-karbodithioat med et smeltepunkt på 64°C. ;2-(4-pyridyl)tetrahydrothiofen kan fremstilles på følgende måte. ;En oppløsning av 8l g (4-pyridylmetyl)(3~klor-propyl)sulfid i 100 cm<5>vannfri tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av 20 min og ved en temperatur på 33°C en opp- løsning av 69,5 g kaliumtert.butylat i en blanding av 108 cm-5 vannfri hexametylfosfortriamid og 560 cm-5 vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time og. 30 min. ved en temperatur nær 20°C, hvoretter den helles i en blanding av 100 cm<5>destillert vann og 600 cm<5>etyleter. Etter dekantering ekstraheres vannfasen to ganger med totalt 400 cm-5. etyleter. Eterekstraktene forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 3000 cm-<5>destillert vann, tørkes over vannfri natrium sulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 40°C. Herved oppnås 46,7 g 2-(4-pyridyl)tetrahydrothiofen i form av en brun olje. ;Produktet gir en Rf-verdi på 0,35 ved tynnsjikt-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som elueringsmiddel. ;(4-pyridylmetyl)(3-klorpropyl)sulfid kan fremstilles på følgende måte. ;Til en oppløsning av 116,5 g dihydroklorid av 2-( 4-pyridylmetyl) isothiokarbamid i 240 cm-5 destillert vann setter man dråpevis i løpet av .15 min. og ved en temperatur ;på 14 o C 97 cm 3 av en 10N vannholdig oppløsning av natrium-hydroksyd. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen til 83°C ;i 20 minutter og etterfølgende avkjøling til 12°C, setter man ;under omrøring til 60 cm<5>av en 10N vannoppløsning av natrium-hydroksyd og deretter 81,5 g l-brom-3-klor-propan. Omrøringén fortsettes i 15 minutter ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter tre ganger med tilsammen 430 cm metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 250 cm 3 desti• llert vann og tørkes over vannfri • natriumsulfat. Etter filtrering helles den oppnådde oppløsning på 125 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 3,2 cm. Kolonnen elueres med l600 cm-<5>metylenkloiid. Den første fraksjonen på 4.00 cm-5 fjernes. Den andre fraksjonen på 1200 cm-<5>samles og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 4.0°C. Herved oppnås 81 g (4-pyridylmetyl)(3-klorpropyl)sulfid i form av en brun olje. ;Produktet gir en Rf-verdi på 0,3 ved tynnsjikt-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding- av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som elueringsmiddel. .Dihydrokloridet av 2-(4-pyridylmetyl)isothiokarbamid kan fremstilles på følgende måte. ;Til en suspensjon av 45,5 g thiokarbamid i 260 cm<5>kokende etanol setter man dråpevis i løpet av 30 minutter en suspensjon av 82 g hydroklorid av 4-klormetylpyridin i 260 cm<5>etanol under svak koking. Reaksjonsblandingen omrør-es deretter i 1 time og 30 min. ved kokepunktet og avkjøles deretter til 5°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, . vaskes to ganger med tilsammen 60 cm-5 etanol og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg'eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 116 g dihydroklorid av 2-(4-pyridylmetyl)isothiokarbamid med et smeltepunkt på 260°C. ;Eksempel 3;Til en suspensjon av 20 g metyl-2-(2-kinolyl)- ' tetrahydrothiofen-2-karbodithioat i 42 cm<5>etanol der suspensjonen holdes ved en temperatur nær 20°C, setter man dråpevis 1 løpet av 10 minutter 13,5 cm av en oppløsning av metylamin i etanol (33 g pr. 100 ml). Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 24 cm 3 etanol og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Man oppnår herved 12,1 g av et urent krystallisert produkt som oppløses i 75 ctn<5>kokende etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 0,6 g avfargingskull. Den resulterende blanding filtreres varm, og filtratet avkjøles i 3 timer til en temperatur nær 5°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 24 cm<5>etanol og tørkes under et redusert trykk av 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 60°C. Man oppnår herved 11 g N-metyl-2-(2-kinolyl)tetrahydrothiofen-2-karbothioamid med ;et smeltepunkt på 124°C. ;Metyl-2-(2-kinolyl)tetrahydrothiofen-2-karbodi-thioat kan fremstilles på følgende måte. ;Til 138 cm<5>av en 1,6M oppløsning av n-butyllithium i hexan, en oppløsning som holdes i argonatmosfære ved en temperatur nær -60°C, setter man dråpevis i løpet av 10 minutter 100 cm<5>.av en blanding av vannfri hexametylfosfor triamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47 •*53•
I løpet av 15 minutter tilsettes deretter en oppløsning av
31 g 2-(2-kinolyl)tetrahydrothiofen i 100 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Etter 5 minutters omrøring tilsetter man dråpevis i løpet av 15 minutter ved samme tempera- . tur en oppløsning av 17 g karbondisulfid i 100 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetra-hydrofuran i.et volumforhold av 47:53. Etter 5 minutters om-røring tilsettes dråpevis i løpet av 25 minutter en oppløsning av 32 g metyljodid i 100 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylf osf ortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53- Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 45 min. ved -65°C, hvoretter temperaturen suksessivt får stige til ca. 20°C i løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen helles deretter i en blanding av 750 cm5 destillert vann og 450 cm<5>etylacetat. Etter dekantering ekstraheres vannfasen med 250 cm<5>etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 2250 cm 3destillert vann, tørkes over vannfri natriums.ulf at, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 70°C. Det oppnådde produkt på 57 g kromatograferes på 550 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 5,2 cm..Kolonnen elueres med 1000 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 95:5 og 1000 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i'et volumforhold av 90:10, og det samles fraksjoner med volum 500 cm . Fraksjonene 1-3 for-
enes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Herved oppnås 36,6 g urent produkt. Av dette produkt .oppløses 14 g i 70 cm<5>kokende isopropyleter. Til den oppnådde oppløsning settes 0,3
g avfargingskull. Blandingen filtreres i varme, og filtratet avkjøles i to timer ved en temperatur nær 5°C.. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 7 cm<5>isopropyleter og deretter to ganger med tilsammen 30 cm5 petroleum-eter. Etter tørking under redusert trykk av 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 45°C får man 8,9 g metyl-2-(2-kinolyl)tetrahydrothiofen-2-karbodithioat med et smeltepunkt på 72°C.
2-(2-kinolyl)tetrahydrothiofen kan fremstilles
på følgende måte.
En oppløsning av 82 g (2-kinolylmetyl)(3-klor-propyl )sulfid i 100 cm<5>vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis i løpet av 35 minutter ved 33°C til' en oppløsning av 56,5
g kalium-tert.butylat i en blanding av 85 cm<5>vannfri hexametylfosfortriamin og 455 cm<5>vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time og 15 minutter ved samme temperatur og helles deretter i en blanding av 800 cm<5>destillert-vann og 500 cm etyleter. Etter dekantermg ekstraheres vannfasen to ganger med 320 cm etyleter. Eterekstraktene forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 2400 cm<5>destillert vann, tørkes.over vannfri natrium sulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 20.mm Hg eller. 2,7 kPa
ved 35°C Det oppnådde produkt på 50 g kromatograferes på
500 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 5 cm. Kolonnen elueres først med 2000 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 95 ."5 og deretter med 1000. cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold på 90:10, og fraksjoner med volum på 500 cm<5>samles opp. Fraksjonene 3 og 4 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 4o°C. Herved oppnås 31 g krystallisert produkt som anvendes som så-dan i den ovenfor beskrevne reaksjon. For identifisering i ren tilstand oppløses 0,3 g.av produktet i 1,5 cm<5>kokende, isopropyleter. Den oppnådde oppløsning avkjøles i 30 minutter ved en temperatur nær 0°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 0,5 cm<5>isopropyleter og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C.
Man oppnår herved 0,2 g 2-(2-kinolyl)tetrahydrothiofen med et smeltepunkt på 63°C.
(2-kinolylmetyl)(3-klorpropyl)sulfid kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av l4l g dihydroklorid av 2-(2-kinolylmetyl)-isothiokarbamid i 240 cm<5>destillert vann setter man dråpevis ved.15°C i løpet av 15 minutter 97 cm<5>
10N vannoppløsning av natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 20 minutter til 73°C og avkjøles deretter til 10°C.
Man tilsetter under omrøring 60 cm<5>av en ION vannoppløsning
av natriumhydroksyd og deretter 81,5 g l-brom-3-klor£ropan. Omrøringen fortsetter i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter tre ganger med tilsammen 430 cm<5>metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 250 cm<5>destillert vann og tørkes over vannfri natriumsulf at.. Etter filtrering helles den oppnådde opp-løsning på 250 g nøytral silikagel i en kolonne med en diameter på 4,3 cm. Kolonnen elueres med 1180 cm<5>metylenklorid. Den første fraksjonen på 700 cm<5>fj'ernes. Den andre fraksjonen på 480 cm<5>samles og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 35°C. Herved oppnås (82 g) (2-kinolylmetyl)(3-klorpropyl)sulfid i form av en orangefarget olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,3 ved tynnsjikt-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som elueringsmiddel.
Dihydrokloridet av 2-(2-kinolylmetyl)isothiokarbamid kan' fremstilles på følgende måte.
Til en suspensjon' av 45, 5 g thiokarbamid i 260 cm<5>kokende etanol setter man dråpevis i løpet av 15 minutter en suspensjon av 107 g hydroklorid av 2-klormetylkinolin i 450 cm<5>etanol, hvorved suspensjonen kan holdes på 70°C. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time og 30 minutter ved kokepunktet og avkjøles deretter til 20°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm<5>etanol og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås l4l g dihydroklorid av 2-(2-kinolylmetyl)isothiokarbamid med et smelte--punkt på 250°C.
Eksempel 4
Til en oppløsning av 9 g metyl-2-(2-pyridyl)te-trahydrothiopyran-2-karbodithioat i 60 cm<5>etanol, der opp-løsningen holdes ved en temperatur nær 20°C, setter man dråpevis i løpet av 15 min. 7,5 cm<5>av en oppløsning■ av metylamin i etanol (33 g pr. 100 ml). Reaksjonsoppløsningen omrøres deretter i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. De dannede kry staller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<5>etanol og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 7,8 g urent krystallisert produkt, som oppløses i 96 cm<5>kokende etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 0,4 g avfargingskull. Blandingen filtreres i varme, hvoretter filtratet avkjøles til 0°C i 30 minutter. De dannede krystaller separeres ved filtrering og vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<5>etanol og tørkes under et redusert trykk av 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 45°C. Man oppnår herved 6,3 g N-metyl-2-(2^pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-karbothioamid med et smeltepunkt på 153°C.
Metyl-2-(2-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-karbo-dithioat kan fremstilles på følgende måte.
Til 265 cm av en 1,6M oppløsning av n-butyllithium i hexan der oppløsningen holdes i argonatmosfære ved en temperatur nær -60°C, setter man dråpevis i løpet av 10 minutter 192 cm<5>av en blanding.av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetra-hydrofuran i et volumforhold av 47:53. Man tilsetter deretter i løpet av 15 minutter ved samme temperatur en oppløsning av 50,6 g 2-(2-pyridyl)tetrahydro-thiopyran i 192 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i volumforholdet 47:53. Etter 5 minutters omrøring tilsetter man i løpet av 13 minutter en oppløsning av 32 g karbondisulfid i 192 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53- I løpet av 15 minutter til- . setter man deretter en oppløsning av 60,5 g metyljodid i 192 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold på 47:53- Reaksjonsblandingen omrøres i 45 minutter ved -65°C, hvoretter temperaturen får stige suksessivt til 5°C i løpet av to.timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i en blanding av 1500 cm<5>destillert vann og 900 cm<5>etylacetat. Etter dekantering ekstraheres vannfasen med 500 cm<5>etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 4500 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av
20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 70°C. Det oppnådde produkt på
87 g kromatograferes pa 800 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 6 cm. Kolonnen elueres med'5700 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i volumforholdet 95:5. Man samler en fraksjon med volum 1000 cm<5>, en fraksjon med volum 800 cm , en fraksjon med volum 900 cm og en fraksjon med volum 3000 cm . Den sistnevnte fraksjon konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 2 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Det oppnådde produkt med en vekt av 24 g opp-løses i 100 cm<5>kokende isopropyleter. Til den oppnådde opp-løsning settes 0,4 g avfargningskull. Blandingen filtreres varm og filtratet avkjøles til 0°C i 1 time. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 30 cm<5>isopropyleter og tørkes under et redusert trykk av 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 35°C. Herved oppnås 14,5 g metyl-2-(2-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-karbothioat med et smeltepunkt på 79°C. .2-(2-pyridyl)tetrahydrothiopyran kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 82 g (2-pyridylmetyl)(4-klor-butyl)sulfid i 100 cm<5>vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis i løpet av 15 minutter og ved en temperatur av 30°C til en oppløsning av 66 g kalium-tert.butylat i en blanding av 100. cm5 vannfri hexametylfosfortriamid og 530 cm<5>vannfri tetrahydrofuran. Etter omrøring i 1 time ved en temperatur nær 20°C, tilsettes 20 g kalium-tert.butylat, hvoretter omrøringen fortsetter i 45 min. ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen settes deretter til en blanding av 1000 cm<5>destillert vann, og 600 cm<5>etyleter. Etter dekantering ekstraheres vannfasen to ganger med tilsammen 400 cm<5>etyleter. Eterekstraktene forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 3000 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 35°C. Herved oppnås 50,6 g 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiopyran
i form av en brun olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,7 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyclohexan og etylacetat som' elueringsmiddel.
(2-pyridylmetyl)(4-klorbutyl)sulfid kan fremstilles på følgende måte.
Til en til 13°C avkjølt oppløsning av 120 g dihydroklorid av 2-(2-pyridylmetyl)isothiokarbamid i 250 cm<5>destillert vann setter man dråpevis i løpet av 20 minutter og ved en temperatur under 15°C 100 cm<5>av en 10N vannoppløsning av natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 73°C
i 20 minutter og avkjøles deretter til 13°C. Under omrøring, tilsettes 60 cm<5>av en 10N vannoppløsning av natriumhydroksyd og deretter 85 g l-brom-4-klorbutan. Reaksjonsblandingen om-røres deretter i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter tre. ganger med tilsammen 430 cm metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 300 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og filtreres. Den resulterende oppløsning helles på 100 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 3 cm. Kolonnen elueres med 3700 cm<5>metylenklorid. Den første fraksjonen på 7 00 cm<5>fjernes. Den andre fraksjonen på 2000 cm<5>konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av. 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 35°C. Herved oppnås 82 g (2-pyridylmetyl) (4-klorbutyl)sulfid.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,60 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som elueringsmiddel.
Dihydrokloridet av 2-(2- pyridylmetyl)isothiokarbamid kan fremstilles på følgende måte,
Til en suspensjon av 17,6 g thiokarbåmid i 100 cm<5>kokende etanol setter man dråpevis i løpet av 15 minutter en til 60°C oppvarmet oppløsning av 30 g hydroklorid av 2-klormetylpyridin i 100 cm<5>etanol. Reaksjonsblandingen holdes under koking i 90 minutter og avkjøles deretter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 100 cnr etanol og tørkes under redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kalium-hydroksydpastiller. Herved oppnås 4l,7 g dihydroklorid av 2-(2-pyridylmetyl)isothiokarbamid med et smeltepunkt på 220°C.
Hydrokloridet av 2-klormetylpyridin kan fremstilles i flge den metode som er beskrevet i GE-OS 1 204 231.
Eksempel 5
En oppløsning av 1.0,4 g metyl-2-(2-pyridyl)-1,3-ditian-2-karbodithioat i 690 cm<5>av en blanding av vann- ■ fri etyleter og vannfri etanol i et volumforhold av 75:25>mettes ved en.temperatur nær 20°C i løpet av 45 minutter med. en strøm av vannfri ammoniakk-gass. Etter 16 timers omrøring ved samme temperatur innføres ammoniakk-gass på nytt i 1 time inntil metning. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 30 cm<5>vannfri etyleter og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås en første produkt fraksjon på 6,2 g. Filtratet konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Etter av-kjøling settes 100 cm<5>vannfri etyleter.til den oppnådde rest. De .dannede krystaller filtreres av, vaskes to ganger med tilsammen 30 cm vannfri etyleter og tørkes under et redusert- trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Det oppnådde produkt med en vekt av 0,5 g oppløses i30 cm<5>kokende acetonitril. Oppløsningen filtreres varm, og filtratet avkjøles ved en temperatur nær 0°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 3 cm<5>acetonitril og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås en andre pro-duktfraksjon på 0,4 g. De to produktfraksjoner, 6,2 g henholdsvis 0,4 g, forenes med hverandre og oppløses i 400 cm<5>kokende acetonitril. Til den resulterende oppløsning settes. 0,1 g avfargingskull. Blandingen filtreres varm, hvoretter filtratet avkjøles ved en temperatur nær 0°C i 30 minutter.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes toganger med tilsammen 40 cm acetonitril og tørkes under et redusert trykk av 1 mm Hg.eller 0,13 kPa ved 55^C. Herved oppnås 5,5 g 2-(2-pyridyl)-1,3~ditian-2-karbothioamid med et smeltepunkt på 2l4°C.
Metyl-2-(2-pyridyl)-1,3-ditian-2-karbodithioat kan fremstilles på følgende måte.
Til 140 cm<5>av en 1,6M oppløsning av n-butyllithium i héxan, hvor oppløsningen holdes i nitrogenatmosfære ved en temperatur av -60°C, setter man dråpevis i løpet av 10 minutter 140 cm5 av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold på 47 : 53. I løpet av 20 minutter tilsettes deretter ved samme temperatur en oppløsning av 3'6 g 2-(2-pyridyl)-1,3-ditian i 140 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i volumforholdet 47:53- Etter 15 minutters omrøring tilsetter man i løpet av 10 minutter en oppløsning av 17 g karbondisulfid i 70 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volum-forhold på 47:53- Etter 5 minutters omrøring ved -60°C tilsetter man i løpet av 10 minutter en oppløsning av 32 g metyljodid i 70 cirr av en blanding av vannfri hexametylf osf ortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53-Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 1 time og 30.minutter ved en temperatur nær -40 o C tilsettes 500 cnr 3 destillert vann. Den resulterende blanding ekstraheres fire ganger med tilsammen 1100 cm5 etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes' tre ganger med tilsammen 1200 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr . tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 40°C. Det oppnådde produkt på 57 g kromatograferes på 1080 nøytral aluminiumoksyd i en kolonne med diameter 5j2 cm. Man eluerer med 600Q cm 3 cyklohexan og samler fraksjoner med volum 1000 cm 3 , hvoretter man eluerer med 2500 cirr 3 av en blanding av cyklohexan og etylacetat i volumforholdet 99:1 og samler fraksjoner med volum 500 cm<5>. Fraksjonene 7-11 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 40°C. Det oppnådde produkt på 15 g oppløses i 30 cm<5>kokende etanol, hvoretter den resulterende oppløsning avkjøles ved 0°C i 1 time. De dannede krystaller separeres og avkjøles ved 0°C i 1 time. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<5>etanol og tørkes under et redusert trykk av 20.mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 737g metyl-2-(2-pyridyl)-1, 3-ditian-2-ka.rbodithioat med et smeltepunkt på 9I°C.
2-(2-pyridyl)-1,3-ditian kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 26,7 g pyridin-2-karboxaldehyd, 94,4 g propan-1,3-ditiol og 3,7 g paratoluensulfonsyre i 2500 cm 3 1,2-dikloretan kokes 1 20 timer på en slik måte at det dannede vannet fjernes ved azeotrop destillasjon. Etter av-kjøling til 5°C vaskes reaksjonsblandingen to ganger med tilsammen 54 0 cm 3 av en ca. 7N vannoppløsning av kaliumhydroksyd og deretter 4. ganger med tilsammen 1400 cm<5>destillert vann. Den organiske oppløsningen tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 20.mm Hg eller 2,7 kPa ved 40°C. Herved-oppnås 4l,9 g 2-(2-pyridyl)-1,3-ditian.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,6 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som elueringsmiddel.
Eksempel 6
Til en oppløsning av 17,5 g metyl-2-(2-pyridyl)-1,3-oxatian-2-karbodithioat i 60 cm<5>etanol setter man dråpevis i løpet av 10 minutter og ved en temperatur mellom 34 og 37°C 6,5 cm<5>av en oppløsning av metylamin i etanol (33 g pr. 100 ml). Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 30 minutter ved 2°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 40 cm 3. petroleter og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Det oppnådde produkt på 13,4 g oppløses i 80 cm<5>kokende etanol. Til oppløsningen settes 0,2 g avfargingskull, hvoretter den resulterende blanding filtreres varm. Filtratet avkjøles 1 time ved en temperatur nær 0°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<5>etanol og tørkes under et redusert trykk av 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved.50°C. Herved.oppnås 12 g N-metyl-2-(2-pyridyl)-1,3-oxatian-2-karbothioamid med et smeltepunkt på 157°C.
Metyl-2-(2-pyridyl)-1,3-oxatian-2-karbothioat kan fremstilles på følgende måte.
Til 212 cm<5>av en 1,6M oppløsning av n-butyllithium i hexan som holdes i nitrogenatmosfære ved en temperatur nær -60°C, setter man dråpevis i løpet av 15 minutter 153 cm<5>av en blanding av vannfri hexametyfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. I løpet .av 25 minutter tilsetter man deretter ved samme temperatur en opp-løsning av 34,4 g 2-(2-pyridyl)-l,3-oxatian i 153. cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetra-hydrofuran i et volumforhold av 47:53. Etter 15 minutters omrøring tilsettes i løpet av 15 minutter en oppløsning av 23,3 g karbondisulfid i 153 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volum-forhold av 47:53. Etter 15 minutters omrøring ved -70°C tilsetter man i løpet av 10 minutter en oppløsning av 43,4 ■
g metyljodid i 153 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Reaksjonsblandingen omrøres i 45 minutter ved -70°C, hvoretter temperaturen får stige suksessivt til ca. 20°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen helles deretter i en blanding av 1200 cm 3 destillert vann og 800 cnr 3 etylacetat. Etter dekantering ekstraheres vannfasen to ganger med tilsammen 1200 cm etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 1500 cm<5,>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 45°C. Det oppnådde produkt på 69,3 g kromatograferes på 700 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 5,4 cm. Man eluerer med i tur og orden 2300 cm<5>cyklohexan, 4000 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold på 98:2, 7000 cm av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 95:5 og 3000 .cm5 av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold på 90:10. Man samler en første fraksjon med volum 2300 cm<5>og deretter 14 fraksjoner med volum 1000 cm<5>. Fraksjonene 11-15 forenesdg konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 45°C. Herved oppnås 17,5 g urent metyl-2-(2-pyridyl)-1,3-oxatian-2-karbothioat med et smeltepunkt på 116°C.
2-(2-pyridyl)-1,3-oxatian kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 26,7 g pyridin-2-karboksalde-hyd, 8l,l g 3-merkapto-l-propanol og 3,7 g paratoluensulfon syre i 2500 cm<5>1,2-dikloretan kokes i 15 timer på en slik måte at det dannede vannet fjernes ved azeotrop destillasjon. Etter avkjøling til en temperatur nær 20°C vaskes reaksjonsblandingen tre ganger med tilsammen 1200 cm5 av en 5N vannopp-.-løsning av natriumhydroksyd og deretter tre ganger med tilsammen 2400 cm "Z destillert vann. Den organiske fase tørkes over vannfrihatriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Herved oppnås 36,6 g 2-(2-pyridyl)-1,3-oxatian i form av en klar brun olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,45 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som elueringsmiddel.
3-merkapto-l-propanol kan fremstilles som beskrevet i litteraturen (R.O. Clinton et al.,.J.Am.Chem.Soc., 67, 594 (1945)).
Eksempel 7
Til 300 cm<5>av en 1,6M oppløsning av n-butyllithium i hexan hvor oppløsningen holdes i argonatmosfære ved en.temperatur nær -60°C, setter man dråpevis i løpet av 22 minutter 225 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47-'53. I løpet av 30 minutter tilsetter man deretter en. opp-løsning av 56 g 2-(2-pyridyl)-1,3-ditian i 225 cm 3 av en blanding av en vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Etter 15 minutters om-røring tilsetter man i løpet av 15 minutter en oppløsning av 31 g metylisocyana.t i 225 cm<5>av en blanding av en vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volum-forhold av 47:53. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 1 time ved -65°C, hvoretter temperaturen får stige suksessivt til.ca. 20°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen helles
3 . 3 deretter i en blanding av 1500 cn<r>destillert vann og 1500 citketylacetat. Etter dekantering ekstraheres vannfasen to ganger med tilsammen 2500 cm<5>etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 4500 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsent reres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Det oppnådde produkt på 90 g'oppløs-es i 600 cm<5>kokende etanol, hvoretter oppløsningen avkjøles ved en temperatur nær 5°C i 30 minutter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm<5>etanol og deretter to ganger med tilsammen 40 crrr "Z isopropyleter og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Det oppnådde produkt på 23,7 g forenes med 0,7 g av et produkt fremstilt ved de samme betingelser i et annet lignende forsøk. Produktblandingen oppløses i 780 cm5 kokende etanol. Til den resulterende oppløsning settes 2,5 g avfargingskull. Blandingen filtreres varm, hvoretter filtratet avkjøles i 1 time ved en temperatur nær 5°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med til-3 3 .
sammen 50 cm etanol og deretter med 25 cirr isopropyleter og tørkes under et redusert trykk av 2 0 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Det herved oppnådde produkt på 90 g oppløses i 600 cm<5>kokende etanol. Til oppløsningen settes 5 g avfargingskull. Blandingen filtreres varm, hvoretter
filtratet avkjøles i 15 timer ved en temperatur nær 5°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm 3 etanol og deretter med 25 cm^ 3 i•sopropyl-eter og tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 55°C. Herved oppnås 15,9 g N-metyl-2-(2-pyridyl)-l,3-ditian-2-kabothioamid med et smeltepunkt på 159°C.
Eksempel 8
Til 119 cm<5>av en 1,6M oppløsning av n-butyllithium i hexan som holdes i nitrogenatmosfære ved en temperatur nær -60°C, setter man dråpevis i løpet av 15 minutter 70 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold på 47:53- I løpet ■ av 15 minutter tilsettes deretter en oppløsning av 19,5 g 2-. pyrazinyl-tetrahydrothiofen i 70 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Etter 15 minutters omrøring tilsettes i løpet av 15 minutter en oppløsning av 12,7 g metylisothiocyanat i 30 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortri amid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47 153• Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 45 minutter ved -65°C,. hvoretter temperaturen får stige suksessivt til ca. 20°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen helles deretter i en blanding av 300 cm<5>et<y>lacetat og 500 cm<5>destillert vann.-Etter dekantering ekstraheres vannfsen to ganger med tilsammen 400 cm<5>etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 1500 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 70°C. Det oppnådde produkt på 33,3 g kromatograferes på 330 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 4,2 cm. Man eluerer først ved 4000 cm<5>av en blanding av cyclohexan og. etylacetat i et volumforhold av 90:10 og deretter med 7000 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold på 80:20 og samler fraksjoner med volum 500 cm<5>. Fraksjonene 13-22 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 60°C. Det oppnådde produkt på 11 g oppløses i 48 .cm5 av en kokende blanding av propanol og isopropyleter i et volumforhold av 75:25. Til den resulterende oppløsning settes 0,2 g avfargingskull. Blandingen filtreres varm, hvoretter'filtratet avkjøles ved 5°C i 18 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm<5>av en blanding av propanol og isopropyleter. i et volumforhold av 75:25 og tørkes under et redusert trykk av 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 45°C. Herved oppnås 4,9 g N-metyl-2-pyrazinyltetrahydrothiofen-2-karbothioamid med et smeltepunkt på.127°C.
2-pyrazinyltetrahydrothiofen kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 59 g (pyrazinylmetyl)(3_klor-propyl) sulfid i 75 crrr vannfri tetrahydrofuran settes til dråpevis i løpet av 15 minutter og ved en temperatur under 30°C til en oppløsning av 51 g kalium-tert.butylat i en blanding av 75 cm<5>vannfri hexametylfosfortriamid og 400 cm<5>vannfri tetrahydrofuran. Etter 30 minutters omrøring ved samme temperatur tilsettes 10 g kalium-tert.butylat, hvoretter om-røringen fortsettes i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles deretter i en blanding'av 800 cm<5>destillert vann og 400 cm<5>etyleter. Etter dekantering ekstraheres vannfasen to 'ganger med tilsammen 300 cm5 etyleter. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 2400 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 35°C. Det oppnådde produkt på 30 g kromatograferes på 100 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 3 cm. Kolonnen elueres med i tur.og orden 750 cm<5>cyklohexan, 2500 cm5 av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 90:10 og 500 cm<5>etylacetat, hvorved fraksjoner med volum 250.cm5 samles. Fraksjonene 4-15 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 35°C. Herved oppnås 19,5 g 2-pyrazinyltetrahydrothiofen i form av en brun olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,52 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som elueringsmiddel.
(pyrazinylmetyl)(3-klorpropyl)sulfid kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning'av 77,6 g monohydroklorid av 2-(pyrazinylmetyl)isothiokarbamid i 250 cm<5>destillert vann setter.man dråpevis, i løpet av 15 minutter og ved en temperatur nær 10°C 39 cm<5>av en 10N vannoppløsning av natrium-hydroksyd. Reaksjonsblandingen oppvarme.s til 70°C i 30 minutter og avkjøles deretter til 15°C.- Man tilsetter 47 cm<5>
av en ION vannoppløsning av natrium-hydroksyd og deretter 66,5 g l-brom-3-klorpropan. Den resulterende reaksjonsbland-ing omrøres i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter tre ganger med tilsammen 280 cm5 metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og filtreres. Den oppnådde oppløs-ning helles på 80 g nøytral silikagel i en kolonne med en . diameter 2,7 cm. Kolonnen elueres med 900 cm<5>metylenklorid. Den første fraksjon på 300 cm<5>fjernes. Den andre fraksjon
på 600 cm<5>samles og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 35°C. Herved
oppnås 59 g (pyrazinylmetyl)(3-klorpropyl)sulfid i form av en orangegul olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,47 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som oppløsningsmid-del.
Hydrokloridet av 2-(pyrazinylmetyl)isothiokarbamid kan fremstilles på følgende måte.
Til en suspensjon av 68 g thiokarbamid i 370 cm<5>kokende etanol setter mari dråpevis i løpet av 15 minutter en oppløsning av 88 g klormetylpyrazin i 200 cm<5>etanol. Etter omrøring av reaksjonsblaningen under koking i 1 time og 30 minutter avkjøles reaksjonsblandingen i 15 timer ved en temperatur nær 5°C.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med 120 cm etanol og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller .2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 74 g hydroklorid av 2-(pyrazinylmetyl)-isothiokarbamid med et smeltepunkt på l83°C.
Klormetylpyrazin kan fremstilles som beskrevet i litteraturen (A. Hirschbert og P.Spoerri, J.Org.Chem., 26, ,2356 (1961)).
Eksempel 9
Til 75 cirr 3 av en 1,6-M oppløsning av n-butyllithium i hexan, der oppløsningen holdes i nitrogenatmosfære ved en temperatur nær -60°C, setter man dråpevis i løpet av 15 minutter 80 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. I løpet av 20 minutter tilsettes deretter en oppløsning av
15 g 2-(2-pyridyl)tetrahydrofuran i 80 cm<5>av'en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Etter 30 minutters omrøring ved samme temperatur tilsetter man i løpet av 20 minutter en opp-løsning av 8,8 g metylisothiocyanat i 80 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Reaksjonsblandingen omrøres i 45 minutter ved ca. -60°C, hvoretter temperaturen suksessivt får stige til ca. 20°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen helles deretter i en blanding av 600 cm<5>destillert vann og 400 cm<5>etylacetat. Etter dekantering ekstraheres vannfasen to ganger med tilsammen 800 cm<5>etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 1500 cm<5>destillert vann,, tørkes over vannfri natriumsulf at, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 45°C. Det oppnådde produkt på 6,6 g oppløses i 350 cm<5>kokende isopropyleter. Til oppløsningen settes 0,5 g avfargingskull. Blandingen filtreres varm og filtratet avkjøles til 0°C i 30 minutter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cmy3 isopropyleter og tørkes under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Det oppnådde produkt på 7,7 g forenes med 0,8 g produkt fremstilt på samme
måte og oppløses i 30 cm<5>etanol. Til oppløsningen settes 0,2 g avfargingskull. Blandingen filtreres varm, hvoretter filtratet avkjøles ved 0°C i 1 time. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<5>etanol og tørkes under et redusert trykk av 1 mm Hg, eller 0,13 kPa ved 45°C. Herved oppnås 6 g N-metyl-2-(2-pyridyl)-tetrahydrofuran-2-karbothioamid med et smeltepunkt på 115°C.
2-(2-pyridyl)tetrahydrofuran kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 122 g 4-(l,1-dimetylpropoksy)-1-(2-pyridyl)-l-butanol og 107,4 g paratoluensulfonsyre i 1000 cm<5>toluen. kokes i 28 timer på en slik måte at det dannede vann fjernes ved azeotrop destillasjon. Etter avkjøling til en temperatur nær 20°C tilsettes 250 cm<5>destillert vann.. Den organiske fase dekanteres og vaskes med 50 cm<5>destillert vann. Vannfasene forenes og nøytraliseres ved tilsetning av 49 g natriumbikarbonat. Blandingen ekstraheres tre ganger med tilsammen 1500 cm<5>etylacetat. De organiske ekstrakter, forenes, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 40°C. Herved oppnås 30,8 g av en.første oljeaktig fraksjon. Den ovenfor beskrevne vannfase ekstraheres på nytt, nemlig fem. ganger med tilsammen 2500 cm<5>metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,? kPa ved 35°C. Herved oppnås 11,2 g av en andre oljeaktig fraksjon. De to fraksjoner, 30,8 g henholdsvis 11,2 g, forenes
og helles på 200 g polyfosforsyre ved 80°C i 30 minutter. Etter 10 minutters omrøring ved samme temperatur og etter-følgende avkjøling til'en temperatur nær 20°C, helles reaksjonsblandingen i 400 cm<5>destillert vann. Deretter tilsettes 450 cm<5>av en 10N vannoppløsning av natriumhydroksyd, mens temperaturen holdes under 20°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering og vaskes med 500 cm5 etylacetat. Etter dekantering av filtratet ekstraheres vannfasen tre ganger med tilsammen'1500 cm<5>etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 40°C. Herved oppnås 26 g 2-(2-pyridyl)tetrahydrofuran.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,57 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel.
4-(l,1-dimetylpropoksy)-1-(2-pyridyl)-l-butanol kan fremstilles i følge den fremgangsmåte for fremstilling av 4-(l,l-dimetylpropoksy)-l-fenyl-l-butanol som beskrives i litteraturen av W.B. Renfrow et al., J.Org. Chem. 26_, 935 (1961).
Eksempel 10
Til 55 cm<5>av en 1,6M oppløsning av n-butyl- ' lithium i hexan, der oppløsningen holdes i nitrogenatmosfære ved en temperatur nær -6.0°C, setter man dråpevis i løpet av 15 minutter 36 crrr - 1' av en blanding av vannfri hexametylf osf ortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53-
I løpet av 20 minutter tilsettes deretter en oppløsning av
9,7 g 2-(3-pyridazinyl)tetrahydrothiofen i 36 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Etter 15 minutters omrør-ing ved samme temperatur tilsettes, i løpet av 15 minutter,,
en oppløsning av 6,4 g metylisothiocyanat i 36 cm<5>av én blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Reaksjonsblandingen omrøres
deretter i 1 time ved -65°C> hvoretter temperaturen får stige suksessivt til -10°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen helles deretter i en blanding av 350 cm<5>destillert, vann og 300 cm<5>etylacetat. Etter dekantering ekstraheres vannfasen med 200 cm<5>etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 900 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 55°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 12,'4 g forenes med 1 g produkt fremstilt på samme måte og kromatograferes på 154 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 3,2 cm. ' Kolonnen elueres med i tur. og orden 500 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 90:10, 1000 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, 2250 cm5 av en blanding av cyklohexan og. etylacetat i et volumforhold av 70:3.0, og 2500 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 50:50. Fraksjoner med volum 250 cm<5>samles. Fraksjonene 19-25 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 55°C, Det oppnådde produkt i en mengde av 2,4 g oppløses i 50 cm<5>kokende etanol. Til oppløsningen settes 0,15 g avfargingskull. Blandingen filtreres varm, hvoretter filtratet avkjøles ved 0°C i 30 minutter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 2 cm "z etanol og siden to ganger med tilsammen 6 cnr -z isopropyleter og tørkes under et redusert trykk av 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 60°C. Herved oppnås .0,8 g N-metyl-2-(3-pyridazinyl)tetrahydrothiofen-2-kar.bothioamid med et smeltepunkt på 199°C.
2-(3-pyridazinyl)tetrahydrothiofen kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 28,2 g (3-pyridazinylmetyl)-(3-klorpropyl)sulfid i 35 cm<5>vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis i løpet av 15 minutter og ved en temperatur under
-20°C til en oppløsning av 24 g kalium-tert4butylat i en blanding av 35 cirr 3 vannfri . hexametylfosfortriamid'og 190 cmy3 vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time og 30 minutter ved -40°C, hvoretter den ved 0°C helles i en
blanding av 500 cm<5>destillert vann og 500 cm<5>etylacetat. Etter dekantering ekstraheres vannfasen med 250 cm<5>é.tyl-eter. Eterekstraktene forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 1500 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 2 0 mm Hg eller 2,7 kPa ved 30°C. Herved oppnås 10,5 g 2-(3-pyridazinyl)tetrahydrothiofen i form av en brun olj e.
Produktet fir en Rf-verdi på 0,4 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel.
(3-pyridazinylmetyl)(3-klorpropyl)sulfid kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 106 g dihydroklorid av 2-(3-pyridazinylmetyl)isothiokarbamid i 220 cm<5>destillert vann setter man dråpevis i løpet av 10 minutter og ved en temperatur under. 18°C 84 cm<5>av en. 10N vannoppløsning av natrium-hydroksyd. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen til 7 5°C
i 20 minutter og etterfølgende avkjøling.til 10°C, tilsettes under omrøring 50 cm<5>av en 10N vannoppløsning av natrium-hydroksyd og deretter 60 g l-brom-3-klorpropan. Omrøringen av reaksjonsblandingen fortsettes deretter 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter tre ganger med. tilsammen 340 cm<5>metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 250 cm<5>destillert vann og tørkes over vannfri natriumsulfat. Etter filtrering helles den oppnådde oppløsning på 80 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 2,7 cm. Kolonnen elueres med 700 cm<5>metylenklorid. Den første fraksjon på 200 cm<5>fjernes. Den andre fraksjon på 500 cm<5>samles og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 35°C. Herved oppnås 60 g (3-pyridazinylmetyl)(3-klorpropyl)sulfid
i form av en rød olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,1 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som elueringsmiddel.
Dihydrokloridet av 2-(3-pyridazinylmetyl)isothiokarbamid kan fremstilles som beskrevet i litteraturen
(Novitskii, K.YU. et al., Khim. Geterotsikl.Soedin.,(3) 412
(1970); CA Tb 25385z (1970)).
Eksempel 11
Til 44 cm<5>av en 1,6M oppløsning.av n-butyllithium i hexan, og som holdes i.nitrogenatmosfære ved en temperatur nær -70°C, setter man dråpevis i løpet av 10 minutter 50 cm<5>av en. blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. I lø-pet av 25 minutter tilsettes deretter ved samme temperatur en
■oppløsning av 8,5 g 2-(3-pyridyl)-1,3-oxathian i 50 cm5 av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetra-hydrofuran i.volumforholdet 47:53. Etter 15 minutters om-røring tilsetter man i løpet av 15 minutter en oppløsning av 554 g metylisothiocyanat i 50 cm5 av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Reaksjonsblandingen omrøres.45 minutter ved -70°C, hvoretter temperaturen, får stige suksessivt til ca. 20°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen helles deretter i en omrørt blanding av 300 cm<5>destillert vann og 240 citk 3 etylacetat. ' Etter dekantering ekstraheres vannfasen to ganger med tilsammen 400 cm<5>etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 600 cm5 destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres.og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Til det oppnådde produkt settes 70 cm<5>av en blanding av isopropyleter og etylacetat i et volumforhold på 90:10. Den resulterende blanding omrøres i 10 minutter ved 20°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<5>isopropyleter og tørkes under redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 2 0°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 4,4 g kromatograferes på 4.0 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 2,6 cm. Man eluerer først med 2000 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volum-forhold av 40:60 og deretter med 800 cm<5>etylacetat og samler fraksjoner med volum 200 cm<5>. Fraksjonene 4-l4 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 2 0 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 3,9 g oppløses i 45 cm<5>kokende acetonitril." Til oppløsningen settes 0,2 g avfargingskull. Blandingen filtreres varm, hvoretter filtratet etter avkjøling holdes ved 0°C i 1 time. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to. ganger med tilsammen 10 cm<5>acetonitril og tørkes under et redusert trykk av 1 mm Hg, eller 0,13 kPa ved 60°C. Herved oppnås 2,9 g N-metyl-2-(3-pyridyi)-1,3-oxathian-2-karbothioamid med et smeltepunkt på 194°C.
2- (3-pyridyl)-l,3-oxathian kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 16 g pyridin-3-karboksaldehyd, 48 g 3-merkapto-l-propanol og 2,25 g paratoluensulfonsyre i
1500 cm<5>1,2-dikloretan kokes i 15 timer på en slik måte at det dannede vann fjernes ved azeotrop destillasjon. Etter avkjøling til en temperatur nær 20°C vaskes reaksjonsblandingen tre ganger med tilsammen 750 cm 3 av en 5N vannoppløsn■ i•ng av natriumhydroksyd og deretter tre ganger med tilsammen 1500 cm<5>destillert vann. Den organiske fase tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Det oppnådde produkt i.en mengde av 15,6 g kromatograferes på 200 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 3,7 cm. Man eluerer først med 600 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 80:20 og deretter med 2700 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold på 70:30 og samler fraksjoner med volum 300 cm<5>. Fraksjonene 5-11 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk av 20 mm'Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Herved oppnås 8,6 g 2-(3-pyridyl)-1,3-oxathian i form av en gul olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,6 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel.
3- merkapto-l-propanol kan fremstilles som beskrevet i litteraturen (R.O. Clinton et al., J.Am.Chem.Soc., 67, 594 (1945)).
Eksempel 12
Til 625 cm<5>av en 1,6M oppløsning av n-tfutyl-lithium i hexan, og som holdes i nitrogenatmosfære ved en temperatur av -60°C, setter man dråpevis i løpet av 10 minutter en oppløsning av 101 g diisopropylamin i 225 cm5av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetra-hydrofuran i et volumforhold av 47:53- Etter 10 minutters omrøring tilsetter man i løpet av 30 minutter ved samme temperatur en oppløsning av (3-pyridylmetyl)(4-klorbutyl)sulfid i 300 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold på 47:53- Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved en temperatur nær -65°C, hvoretter man i løpet av 20 minutter ved samme temperatur tilsetter en oppløsning av 117 g metylisotiocyanat i 225 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamin og vannfri. tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 30 minutter ved -60°C, hvoretter temperaturen suksessivt får stige til 10°C i løpet av en time. Etter tilsetning av 1 liter destillert vann ekstraheres den resulterende blanding seks ganger med tilsammen 5 liter etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes 5 ganger med tilsammen 5 liter destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulf at, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 167 g kromatograferes på 1500 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 754 cm. Man fjerner forurensninger ved først å eluere med ca. 50 liter av en blanding av cyklohexan og etylacetat, hvis innhold av etylacetat økes progressivt fra 0 til 30%. Man eluerer deretter med rent etylacetat og samler tre fraksjoner med volum 1 liter og åtte fraksjoner med volum 0,7 liter. De sistnevte åtte fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 60°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 20 g oppløses i en kokende blanding av 80 cm<5>isopropyleter og 40 cm<5>etanol. Etter avkjøling ved 0°C i 1 time separeres de dannede krystaller ved filtrering, hvoretter de vaskes med 25 cm<5>isopropyleter og tørkes under redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 2 0°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 14,2 g oppløses i 43 cm<5>kokende acetonitril. Til oppløs-ningen settes 0,8 g avfargingskull. Blandingen filtreres varm, hvoretter filtratet etter avkjøling holdes ved en temperatur nær 5°C i 45 minutter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med ;4 cm<5>acetonitril og deretter to ganger.med tilsammen 8 cm<5>isopropyleter. Etter tør-king under et redusert trykk av 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 60°C oppnås 10,6 g N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-karbothioamid med et smeltepunkt på 131°C.
(3-pyridylmetyl)(4-klorbutyl)sulfid kan fremstilles på følgende måte.
Til en til 4°C avkjølt oppløsning av 173 g dihydroklorid av 2-(3-pyridylmetyl)isothiokarbamid i 330 cm<5>destillert vann setter man dråpevis og i løpet av 25 minutter og ved en temperatur under 12°C144 cm<5>av en ION vannoppløsning av natriumhydroksyd. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen ved 7.0°C i 25 minutter, og etterfølgende avkjøling til 11°C, tilsettes under omrøring 89 cm<5>av en ION vannoppløsning av natriumhydroksyd og deretter 123,5 g l-brom-4-klorbutan. Om-røring av reaksjonsblandingen fortsettes i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter fire ganger med tilsammen 560 cm<5>metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes to ganger med tilsammen 800 cm- 7. destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og filtreres. Oppløsningen helles på 150 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 357cm. Kolonnen elueres med 2500 cm5 metylenklorid. Den første fraksjon på 600 cm<5>fjernes, den andre fraksjon på 2500 cm<5>konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 25 mm Hg eller 3S4 kPa uten at temperaturen overstiger 30°C. Herved oppnås 110 g (3-pyridylmetyl )(4-klorbutyl)sulfid.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,31 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cyklohexan og etylacetat som elueringsmiddel.
Dihydrokloridet av 2-(3-pyridylmetyl)isothiokarbamid kan fremstilles på følgende måte. Til ert oppløsning av 91 g thiokarbamid i 510 cm<5>kokende etanol setter man dråpe vis i løpet av 20 minutter en oppløsning av 164 g hydroklorid
3 o
av 3-klormetylpyridm i 510 cm etanol med temperaturen 50 C. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer og 50 minutter ved kokepunktet og avkjøles deretter til 26°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 400 cm<5>etanol og tørkes under et redusert trykk av 25 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 173
g av dihydroklorid av 2-(3-pyridylmetyl)isothiokarbamid med et smeltepunkt på 212°C.
Eksempel 15
Til 59 cm aven 1,6M oppløsning av n-butyllithium i hexan, som holdes i nitrogen atmosfære ved en temperatur av -50°C, setter man dråpevis i løpet av 11 minutter en oppløsning a<y>9,6 g diisopropylamin i,.<;>'22 cm<5>'av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. I løpet av 20 minutter tilsettes deretter ved en temperatur nær -60°C en oppløsning av 9,2 g (3-kinolylmetyl)-(3-klorpropyl)sulfid i 28 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur, hvoretter man i løpet av 15 minutter tilsetter en oppløsning av 11,1 g metylisothiocyanat i 22 cm<5>av en blanding av vannfri hexametylfosfortriamid og vannfri tetrahydrofuran i et volumforhold av 47:53. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 25 minutter ved en temperatur av -65°C., hvoretter temperaturen får stige suksessivt til 10°C i løpet av 30 minutter. Etter tilsetning av'100 cm<5>destillert vann ekstraheres den resulterende'blanding tre ganger med tilsammen 300 cm<5>etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes fem ganger med tilsammen 500 cm<5>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 60°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 20 g kromatograferes på 30 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 3,8 cm. Man' eluerer med i tur og orden 1200 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat, hvis innhold av etylacetat progressivt økes fra 0 til 10%, 2400 cm<5>av en bl anding av cyklohexan og etylacetat i volumforholdet 90:10, 1080 cm av en blanding av cyklohexan og etylacetat i -volumforholdet 85:15, 1080 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, og 1400 cm<5>av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold av 70:30.. Fraksjoner med volum 120 cm<5>samles. Fraksjonene 51, 52 og 53 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 55°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 1,3 g oppløses i 17 cm5 kokende etanol. Til oppløsningen settes 0,4 avfargingskull. Blandingen filtreres varm, hvoretter filtratet etter avkjøling holdes i tre timer ved en temperatur nær 5°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 1 cnr 3 etanol og deretter to ganger med tilsammen 2 cm<5>isopropyleter. Etter tørking under et redusert trykk av 1 mm Hg eller 0,13 kPa ved 40°C oppnås 0,8 g N-metyl-2-(3-kinolyl)tetrahydrothiofen-2-karbothioamid med et.smeltepunkt ved 159°C.
(3.-kinolylmetyl)(3-klorpropyl) sulfid kan fremstilles på følgende måte.
Til en til 1°C avkjølt oppløsning av 59,2 g dihydroklorid av 2-(3-kinolylmetyl)isothiokarbamid i 100 cm5 destillert vann, setter man i løpet av 9 minutter 40,8cm5 av en 10N vannoppløsning av.natriumhydroksyd, hvorved temperaturen får stige til 10°C.. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen i 20 minutter til en temperatur nær 70°C og etter-følgende avkjøling til 12°C, tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter 25 cm<5>av en 10N vannoppløsning av natriumhydroksyd. Deretter tilsettes 33,6 g l-brom-3-klorpropan, og om-røringen av reaksjonsblandingen fortsettes i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter tre ganger med tilsammen 400 cm<5>metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, og vaskes med 100 cmv 3 destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 35°C på en slik måte at volumet reduseres til ca. 100 cm<5>. Den herved oppnådde oppløsning kromatograferes på 250 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 3,8 cm. Man eluerer med 1500 cm '3 metylenklorid og samler en fraksjon med volum 600 cm 3 og en fraksjon med volum 900 cm<5>. Den sistnevnte fraksjon konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 35°C. Herved oppnås 952 g (3-kinolylme-tyl )(3-klorpropyl)sulfid i form av en gul olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,6 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel.
Dihydrokloridet av 2-(3-kinolylmetyl)isothiokarbamid kan fremstilles på følgende måte.
Til en suspensjon av 19, 7 g thiokarbamid i 110 cm<5>kokende etanol setter man dråpevis i løpet av 10 minutter en oppløsning av 46,4.g hydroklorid av 3-klormetylkinolin i
l60 cm 3 etanol ved en temperatur av 70 oC. Reaksjonsblandingen
■omrøres i 1 time og 30 minutter ved kokepunktet og avkjøles deretter til 10°C. De dannede krystaller separeres ved fil-trermg, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm etanol og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved en temperatur nær 2 0°C. Herved oppnås 59,3 g dihydroklorid av 2-(3-kinolylmetyl)isothiokarbamid med et smeltepunkt på 226-228°CV
Hydrokloridet av 3-klormetylkinolin kan fremstilles i den metode som er beskrevet av J.Kotler-Brajtburg. Acta. Pol. Pharm. 25 (4), 383 (1968); CA 70, 87518 s.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et nytt derivat av thioformamid med den generelle formel
der R betyr et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; og der. enten Het betyr en hetrocyklisk gruppe med aromatisk karakter inneholdende en eller to nitrogenatomer, nemlig 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, pyradaziriyl, pyrimidinyl, kinolyl, imidazolyl, naftyridinyl, kinoxalinyl eller kinazolinyl, X betyr et svovelatom eller oksygenatom og Y betyr, et svovelatom, et oksygenatom, en valensbinding eller en metylengruppe; eller Het betyr en 2-pyridylgruppe, X betyr et svovelatom eller et oksygenatom og Y betyr et svovelatom, et oksygenatom eller en metylengruppe, eller Het betyr en 2-pyridylgruppe, X betyr et oksygenatom og Y betyr en valensbinding, karakterisert ved at (a) et amin med den generelle formel
der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en di-thioester med den generelle formel
der symbolene Het', X og Y har den ovenfor angitte betydning, og R' betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en benzylgruppe eller en kaboksymetylgrup-pe, hvoretter det oppnådde produktet isoleres; eller at (b) når R betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en.forbindelse med den generelle formel
der X, Y og Het har den ovenfor angitte betydning, omsettes først med en lithiumorganisk forbindelse og deretter med et isothiocyanat med den generelle formel
der R"' betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, hvoretter det oppnådde produkt isoleres.
2. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at man anvender en hetrocyklisk reagens der enten Het betyr en hetrocyklisk gruppe med aromatisk karakter inneholdene en eller to nitrogenatomer, hvilken gruppe er bundet i a-stilling fra nitrogenatomet eller fra et av nitrogenatomene, nemlig 3-pyridazinyl, pyrazinyl, 2- eller 4-pyrimidinyl, 2-kinolyl, 2- eller 4-imidazolyl, 1,8-naftyr-idin-2-yl, 2-kinoxalinyl eller 2- eller 4-kinazolinyl, X betyr et svovelatom eller et oksygenatom, og Y betyr et svovelatom, et oksygenatom, en valensbinding eller en metylengruppe-, eller Het betyr en 2-pyridylgruppe, X betyr et svovelatom eller et oksygenatom og Y betyr et svovelatom, et oksygenatom. eller en metylengruppe; eller Het betyr en 2-pyridylgruppe, X betyr et oksygenatom og Y betyr en valensbinding.
3- ' Fremgangsmåte i følge krav 2, karakterisert ved at man anvender et hetrocyklisk reagens, der Het betyr 2-pyridyl, 2-kinolyl eller 3-pyridazinyl.
NO810962A 1980-08-18 1981-03-20 Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid NO810962L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8018035A FR2488609A1 (fr) 1980-08-18 1980-08-18 Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810962L true NO810962L (no) 1982-02-19

Family

ID=9245232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810962A NO810962L (no) 1980-08-18 1981-03-20 Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4379154A (no)
EP (2) EP0077083B1 (no)
JP (1) JPS5742687A (no)
KR (1) KR850001043B1 (no)
AT (1) ATE14730T1 (no)
CA (1) CA1161039A (no)
DE (1) DE3161861D1 (no)
DK (1) DK158735C (no)
ES (2) ES501060A0 (no)
FI (1) FI810835L (no)
FR (1) FR2488609A1 (no)
GR (1) GR72767B (no)
HU (1) HU187325B (no)
IE (1) IE51263B1 (no)
IL (1) IL62380A (no)
MA (1) MA19106A1 (no)
NO (1) NO810962L (no)
NZ (1) NZ197071A (no)
OA (1) OA06767A (no)
PH (1) PH16520A (no)
PL (2) PL130679B1 (no)
PT (1) PT72718B (no)
SU (2) SU1093248A3 (no)
ZA (1) ZA813159B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2511371A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments
FR2528849B1 (fr) * 1982-06-17 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2573428B1 (fr) * 1984-11-20 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8907306D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
FR2653770B1 (fr) * 1989-10-31 1992-01-03 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH04211048A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Mitsubishi Kasei Corp チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
EP0609442A4 (en) * 1991-10-14 1995-02-08 Eisai Co Ltd THIOFORMAMIDE DERIVATIVE.
US5625068A (en) * 1995-06-05 1997-04-29 American Cyanamid Company Substituted quinoline herbicide intermediates and process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1056205B (it) * 1970-07-30 1982-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto a paste di derivati tioa cetammidici e loro sali procedimento per il suo ottenimento e composizioni che lo contengono
DK627174A (no) * 1974-01-17 1975-09-08 Ciba Geigy Ag
IE49570B1 (en) * 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
FR2452488A1 (fr) * 1979-03-30 1980-10-24 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JPS6134433A (ja) * 1984-08-31 1986-02-18 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> ｘｙ平面位置決め用アクチユエ−タ装置

Also Published As

Publication number Publication date
MA19106A1 (fr) 1981-10-01
KR830006277A (ko) 1983-09-20
FR2488609B1 (no) 1984-05-04
ZA813159B (en) 1983-07-27
JPH0259150B2 (no) 1990-12-11
EP0046417B1 (fr) 1984-01-11
ATE14730T1 (de) 1985-08-15
IL62380A (en) 1984-11-30
IE811036L (en) 1982-02-18
FR2488609A1 (fr) 1982-02-19
IL62380A0 (en) 1981-05-20
PT72718B (fr) 1982-03-24
PL130679B1 (en) 1984-08-31
PL130530B1 (en) 1984-08-31
KR850001043B1 (ko) 1985-07-19
ES503727A0 (es) 1982-12-01
SU1209029A3 (ru) 1986-01-30
SU1093248A3 (ru) 1984-05-15
HU187325B (en) 1985-12-28
PL230552A1 (no) 1982-03-01
DE3161861D1 (en) 1984-02-16
FI810835L (fi) 1982-02-19
ES8202819A1 (es) 1982-02-01
PT72718A (fr) 1981-04-01
EP0077083B1 (fr) 1985-08-07
CA1161039A (fr) 1984-01-24
GR72767B (no) 1983-12-02
EP0077083A1 (fr) 1983-04-20
US4379154A (en) 1983-04-05
DK158735B (da) 1990-07-09
DK158735C (da) 1990-12-03
IE51263B1 (en) 1986-11-26
JPS5742687A (en) 1982-03-10
OA06767A (fr) 1982-12-31
DK130781A (da) 1982-02-19
ES501060A0 (es) 1982-02-01
PH16520A (en) 1983-11-10
EP0046417A1 (fr) 1982-02-24
NZ197071A (en) 1983-07-15
ES8301475A1 (es) 1982-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4533466B2 (ja) 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
CA2223062C (en) 3-pyridyloxyalkyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
DE69434041T2 (de) Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
CN102482234B (zh) 含氮化合物及其用于治疗心房纤维性颤动的药物组合物
AU758325B2 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
CA2134865A1 (en) Substituted heterocyclic carboxamide esters, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2006094639A1 (en) Pyridine-2-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
NO810962L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid
CS203995B2 (en) Method of producing heterocyclic compounds
Mountford et al. Synthesis of N-heterocyclic ligands for use in affinity and mixed mode chromatography
SA05260027B1 (ar) مركبات بيريدين
NO863228L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakodynamisk aktive benzimidazol-derivater.
CN109715614A (zh) 用脲和苯基取代的6元环胺或内酰胺
NO832184L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid
FI66862C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(pyridyl-2)-tetrahydrotiofenderivat
EP0095104B1 (en) Process for the preparation of pyridyl and quinolyl imidazolinones
NZ206808A (en) Pyrrole derivatives
AU2003267000B2 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmaceutics
SU1037840A3 (ru) Способ получени производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена
KR840000075B1 (ko) 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법
JPS6134433B2 (no)
CS228505B2 (en) Method for the production of new 2-/2-pyridyl/tetrahydrothiophene derivates
McKinnon et al. Conversion of some azaheterocyclic-acetic esters and-acetonitriles into fused heterocycles
CS228508B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu
JPH0363259A (ja) チオホルムアミド誘導体類