HU187325B - Process for producing new thioformamide derivatives - Google Patents

Process for producing new thioformamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187325B
HU187325B HU81698A HU69881A HU187325B HU 187325 B HU187325 B HU 187325B HU 81698 A HU81698 A HU 81698A HU 69881 A HU69881 A HU 69881A HU 187325 B HU187325 B HU 187325B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyridyl
minutes
solution
kpa
Prior art date
Application number
HU81698A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
Jean Bouchardon
Daniel Frage
Claude James
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of HU187325B publication Critical patent/HU187325B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Lasers (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány az (I) általános képletű új tioamidszármazékok előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben
R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot; Hét 3-piridil-, 4-piridil-, 3-piridazinil-, 2-pirazinil-, 2- vagy
3-kinolílcsoportot, X kénatomot, Y vegyértékkötést jelent; vagy Hét 3-piridil-csoportot, X kénatomot és Y oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent, vagy Hét 2-piridil-csoportot, X kénatomot,
Y kén- vagy oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent; vagy Hét 2-piridil-csoportot, X oxigénatomot és Y vegyértékkötést jelent.
A 2 100 970 számú és 2 258 178 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentésekből ismeretesek a gyomor belső kiválasztását gátló tioacetamid-származékok és heterociklil-alkántiokarbonsav-származékok. Ezeknek a leírásoknak egyike sem ismertet és indítványoz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X és Y a fenti jelentésűek lennének.
A találmány a) eljárása szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, Hét, X és Y a fenti jelentésűek, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amint - ebben a képletben R a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű ditioészterrel - ebben a képletben Hét, X és
Y a fenti jelentésűek és R' 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy benzil- vagy karboxi-metilcsoportot jelent - reagáltatunk.
Általában a (II) általános képletű amint fölöslegben használva, oldószer nélkül vagy szerves oldószer jelenlétében, például aromás szénhidrogénben, kis molekulasúlyú éterben vagy alkoholban vagy az ilyen oldószerek elegyében, 20 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten és adott esetben nyomás alkalmazásával reagáltatjuk.
A (III) általános képletű ditioésztereket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ebben a képletben Hét, X és Y a fenti jelentésűek szerves lítiumvegyülettel reagáltatunk, és utána széndiszulfiddal, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R' a fent megadott jelentésű és Z halogénatomot, előnyösen klór-, bróm-, jódatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen meziloxi- vagy toziloxicsoportot jelent - reagáltatjuk.
A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például hexametil-foszfortriamidban, rendszerint valamely éter, például tetrahidrofurán hozzáadásával, - 80 °C és — 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Különösen alkalmasan használható előnyös lítiumvegyületek az alkil-lítiumvegyületek, például butil-lítium, izopropil-lítium vagy fenil-lítium iners szerves oldószerben, például hexánban vagy a lítium-amidok, például lítium-dietil-amid vagy lítiumdiizopropil-amid.
A (IV) általános képletű vegyületeket az X és
Y jelentésétől függően a következő módon állíthatjuk elő:
A) Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos Hét! csoportot, azaz 3-piridil-, 4-piridil-, 3-piridazinil-, 22 pirazinil-, 2- vagy 3-kinolil-csoportot, X kénatomot és Y vegyérték kötést vagy metiléncsoportot jelent - azaz a (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületeket vagy amelyek képletében Hét 2-piridilcsoportot, X kénatomot és Y metiléncsoportot jelent - azaz a (VIII) általános képletű vegyületeket - úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet
- ebben a képletben Het2 egy Hét! csoportot vagy
2-piridilcsoportot jelent, X és Y a fent megadott jelentésűek, és Z° halogénatomot, előnyösen klórvagy brómatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen meziloxi- vagy toziloxicsoportot jelent - szerves bázis, például alkálifém-alkoholát vagy alkálifém-amid segítségével vízmentes, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy hexametil-foszfortriamidban vagy ezen oldószerek elegyében —80 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten ciklizálunk. Szerves bázisként különösen előnyös kálium-terc-butilátot, lítium-dietil-amidot vagy lítium-diizopropil-amidot használni.
Á (IX) általános képletű heterociklusos származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű izotiokarbamid sóját alkálikusan, előnyösen alkálifémhidroxid, például nátrium-hidroxid vizes oldatával 50 °C és a reakcíókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten alkálikusan hidrolizáljuk, majd egy (XI) általános képletű vegyülettel
- ebben a képletben Y a fent megadott jelentőségű és a Z' csoportok azonosak vagy különbözők lehetnek és halogén-, előnyösen klór- vagy brómatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen meziloxi- vagy toziloxicsoportot jelentenek - 20 °C körüli hőmérsékleten alkálifém-hidroxid, előnyösen nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk.
A (X) általános képletű izotiokarbamid alkálikus hidrolízisével kapott (XII) általános képletű heterociklusos közbenső vegyületet a hidrolízis után el is lehet választani, majd ezután reagákathatjuk a (XI) általános képletű vegyülettel alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid jelenlétében.
A (X) általános képletű izotiokarbamidokat só, például hidroklorid alakjában úgy állítjuk elő, hogy a tiokarbamidot egy (XIII) általános képletű heterociklusos vegyülettel - ebben a képletben Z halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - adott esetben só, például halogénhidrát alakjában, szerves oldószerben, például alkoholban (etanolban) a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén reagáltatjuk.
A (XIII) általános képletű heterociklusos származékot a választott heterociklusos csoporttól függően W. Mathes és Schüly módszere [Angew. Chem. Intern. 2. kiadás 144 (1963)] szerint vagy H. S. Mosher és J. E. Tessieri módszere [J. Am. Chem. Soc., 73, 4925 (1957)] vagy Κ. Y. Novotskii és munkatársai módszere [Khim. Geterotsikl. Soedin„ (3), 412 (1970)]; [C. A. 73, 25 385z (1970)] szerint vagy A. Hirschberg és P. E. Spoerri módszere [J. Org. Chem., 26, 2356 (1961)] szerint állíthatjuk elő.
B) Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét a fenti jelentésű, X kénvagy oxigénatomot és Y kén- vagy oxigénatomot
187 325 jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű aldehiddel oldószerben reagáltatunk és a reakció folyamán keletkező vizet azeotróp desztillálással távolítjuk el. A gyakorlatban oldószerként előnyösen benzolt, toluolt, xilolokat vagy 1,2-diklór-etánt használunk.
C) Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét a fent megadott jelehtésű, X oxigénatomot és Y vegyértékkötést jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R alkoholcsoportot védő-, például terc-butil-, terc-pentil- vagy tetrahidropiranilcsoportot jelent és n értéke 3 - ciklizálunk. Általában oldószerben, például toluolban, p-toluolszulfonsav jelenlétében a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén forralás közben reagáltatunk; adott esetben ezután polifoszforsavban 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten továbbmelegítjük a reakciókeveréket.
A (XVI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű aldehidet W. B. Renfrow módszerével [J. Org. Chem., 26, 935 (1961)] analóg módon egy (XVII) általános képletű magnézium-származékkal - ebben a képletben R és n a fenti jelentésüek és Z' halogénatomot, például bróm- vagy jódatomot jelent - reagáitatunk.
A találmány b eljárása szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét, X és Y a fenti jelentésüek, és R 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent - úgy állíthatjuk elő, hogy szerves lítiumvegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel, majd egy (XVIII) általános képletű izotiocianáttal - ebben a képletben R' 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent - reagáltatunk.
Különösen alkalmas szerves lítiumvegyületek például az előnyösen szerves iners oldószerekben, például hexánban használt butil-lítium, izopropillitium és fenil-lítium vagy az amidok, például lítium-dietil-amid vagy lítium-diizopropil-amid.
Ha a (IV) általános képletű vegyületet - úgy, mint az A) szakaszban leírtuk - (IX) általános képletű vegyületből és alkálifém-amidből állítjuk elő, úgy az izotiocianáttal való reagáltatás előtt a (IV) általános képletű vegyületet nem szükséges elkülöníteni. Elég két egyenérték mennyiségű amidot alkalmazni.
A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például hexametil-foszfortriamidban, éter, például tetrahidrofurán hozzáadásával -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti vegyületeket szokásos fizikai módszerekkel, nevezetesen kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti új vegyületeknek csekély toxicitásuk mellett különösen értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak. Fekélyellenes és szekrécióellenes hatásuk van. Ezeket a tulajdonságokat patkányokkal 1-100 mg/kg perorális adagok beadásával Rossi és munkatársai módszere [C. R. Soc. Bioi., 150, 2124 (1956)] szerint és Shay és munkatársai módszere [Gastroenterology, 5, 43 (1945)] szerint végzett kísérletekkel lehetett kimutatni. Egerekkel végzett állatkísérletekben a halálos adag (DL50) perorálisan alkalmazva általában 300 mg/kg-nál nagyobb volt,
A fekélyellenes hatást különösen azok az (I) általános képletű vegyületek mutatják, amelyek képletében Hét egy vagy két nitrögénatomot tartalmazó olyan aromás jellegű heterociklusos csoportot jelent, amely nitrogénatomjánoz (-atomjaihoz) ahelyzetben kapcsolódik, ilyen pl. a 3-piridazinil-, pirazinil- vagy 2-kinolil-csoport; X kén-atomot és
Y vegyértékkötést jelent; vagy
Hét 2-piridilcsoportot, X kénatomot és Y kénvagy oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent; vagy
Hét 2-piridilcsoportot, X oxigénatomot és
Y vegyértékkötést jelent.
fekélyellenes hatásuk alapján különösen azok az (I) általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében Hét 2-piridil-, 2-kinolil- vagy 3-piridazinilcsoportot jelent.
Különösen értékes vegyületek a következők: N-metil-2-(2-kinolil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioarrid,
N-metil-2-(2-piridil)-l,3-ditián-2-karbotioamid,
N-metil-2-(2-piridil)-2-tetrahidrofurán-karbotioarrid,
2- (2-piridil)-1,3-ditián-2-karbotioamid,
N-metil-2-(3-piridazinil)-2-tetrahidrotiofén-karbotíoamid. y
Egyébként azok az (I) általános képletű vegyületek , amelyek képletében Hét olyan aromás jellegű, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, amely nitrogénatomjához (-atomjaihoz) β-helyzetben kapcsolódik, ilyen pl. a
3- piridil- vagy, 3-kinolil-csoport X kénatomot és
Y oxigénatomot vagy vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent, különösen hatásosak a vérkerírgési rendszer befolyásolására, nevezetesen vérnyomást csökkentő szerekként. Perorálisan alkalmazva 0,1 és 100 mg közötti adagokban a spontán magas vérnyomású Okamoto-Aoki törzsbeli SHR patkányokban az artériás vérnyomást csökkentik. A vegyületek magas vérnyomás elleni tulajdonságának tanulmányozását spontán magas vérnyomású patkányokkal J. L, Roba módszere [Láb. Anim. Sci., 26, 305 (1976)] szerint végeztük.
Magas vérnyomás ellen különösen azok az (1) általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében Hét 3-piridil- vagy 3-kinolilcsoportot jehnt.
Vérnyomást csökkentő szerként megkülönböztetetten értékesek a következő vegyületek:
N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotícamid,
N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karboticamid,
N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid,
N-metil-2-(3-piridil)-l,3-oxatián-2-karbotioamid,
N-metil-2-(3-kinolil)-2-tetrahídrotiofén-karbotioamid.
A következő példák a találmány szerinti eljárás részleteit szemléltetik, de oltalmi körét semmiképpen nem korlátozzák.
A példákban a kromatogratalást 0,063-0,20 nnm
187 325 részecskeméretű kovasavgélen vagy 0,125-0,15 mm részecskeméretű alumíniumoxidon végeztük. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
I. példa
14,3 g· 2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 50 ml etanollal készült, 20°-on tartott oldatához 5 perc alatt 11 ml 33 s/tf.%-os metil-amin etanolos oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot ezután ugyanezen a hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 8 ml etanollal, majd összesen 20 ml izopropil-éterrel kétszer mossuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. Az így kapott 7,2 g terméket 35 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,4 g aktívszenet adunk, forrón szűrjük és a szűredéket 1 óra hosszat 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 5 ml etanollal, majd összesen 14 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 40°-on, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva, 5,8 g N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 133°.
A 2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosavmetilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 170 ml-éhez argonatmoszférában - 50°-on való hűtés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 125 ml 47 : 53 térfogatarányú hexametil-foszfortriamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet. Ezután -60°-on 10 perc alatt 30 g 2-(3-piridií)-tetrahidrotiofénnek 125 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 15 percig — 65°-on keverjük, majd 15 perc alatt 20,7 g széndiszulfidnak 16,5 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát csepegtetjük hozzá. Öt percig — 65°-on való keverés után -65°-on 15 perc alatt 38,6 g metil-jodidnak 125 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a reakciókeveréket ugyanazon a hőmérsékleten 45 percig keverjük, majd egy óra alatt lassan 0°-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciókeverékhez 1000 ml desztillált vizet adunk, összesen 950 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 3000 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 60°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 56,9 g barna olajat kapunk. Ezt a terméket 5,4 cm átmérőjű oszlopban levő 550 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk, és 18 liter 95 : 5 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáteleggyel eluálva, 1000 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 8-18. frakciókat egyesítve és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 70°-on bepárolva, narancsszínű, átlátszó olaj alakjában 19,6 g 2-(3-piridil)-2-tetra-hidrotiofén-karboditiosav-metilésztert kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rf értéke 0,50.
A 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofént a következő módon állíthatjuk elő:
g (3-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 50,8 g kálium-tercbutilát-nak 77 ml hexametil-foszfortriamid és 410 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült, 32° alatti hőmérsékleten tartott oldatához. A reakciókeveréket 20°-on egy óra hosszat keverjük, majd 750 ml desztillált víz és 420 ml dietiléter keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist 200 ml dietiléterrel újra extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, összesen 2100 ml desztillált vízzel háromszor mosva, vízmentes nátrium-szulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szűredéket 45°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna olaj alakjában 30 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofént kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50: 50 térfogatarányú etilacetátciklohexán-elegyet használva, Rf-értéke 0,36.
A (3-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot a következő módon állíthatjuk elő:
100 g 2-(3-piridil-metil)-izotiokarbamid-monohidrogénklorid 250 ml desztillált vízzel készült, 12°on hütött oldatához 10 perc alatt, a hőmérsékletet 14°-ig hagyva felmelegedni, 50 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Ezután a reakciókeveréket 30 percig 100°-on forraljuk, majd 12°-on való hűtés közben 10 perc alatt 60 ml 10 n nátrium-hidroxidoldatot csepegtetünk hozzá. Keverés közben ezután 82 g l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, és a keverést 20°-on 20 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket összesen 430 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat 250 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 3 cm átmérőjű oszlopban levő 100 g semleges kovasavgélre töltjük, és az oszlopot 2300 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az első 700 ml frakciót kiöntjük; a második 1600 ml frakciót egyesítve és 35°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva sárga olaj alakjában 59 g (3-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50: 50 térfogatarányú etilacetátciklohexán-elegyet használva, Rf értéke 0,33.
A 2-(3-piridii-metil)-izotiokarbamid-monohidrogénkloridot a következő módon állíthatjuk elő:
g tiokarbamid 310 ml forró etanollal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 100 g 3-klór-metiIpiridin-hidroklorid 310 ml 60°-os etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciókeveréket 1 óra 45 percig forralás közben keverjük, majd 30°-ra hűtjük le. Dekantálás után a felülúszó folyadékot kiöntjük. A maradékként kapott gyantás termékhez 400 ml etanolt adunk és 20°-on 63 óra hosszat keverjük. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 60 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, 100 g
2-(3-piridil-metil)-izotiokarbamid-monohidrogénkloridot kapunk. Olvadáspontja 220°.
187 325
2. példa g 2-(4'piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 35 ml etanollal készült oldatát 20° on tartva, 15 perc alatt 33 s/tf.% metil-amint tartalmazó 12 ml etanolos oldatot csepegtetünk hozzá. Az oldatot ezután egy óra hosszat 20°-on keverjük, majd 0°-ra hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, 11 g kristályos nyers terméket kapunk. A kristályokat 100 ml forró etanolban újra feloldjuk, az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket egy óra hosszat 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml etanollal kétszer mossuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. A kapott 9 g terméket 1,7 cm átmérőjű oszlopban levő 20 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 1000 ml meólénkloriddal, majd 250 ml 90 : 10 térfogatarányú metilénklorid-etanol-eleggyel eluálunk. 250 ml-es frakciókat gyűjtünk, az 1-5. frakciókat egyesítjük, és 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Az így kapott 8 g terméket 94 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,4 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szűredéket 5°-on 15 óra hosszat hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 14 ml etanollal kétszer mossuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. Az így kapott 6,9 g terméket 75 ml forró acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szűredéket 1 óra hosszat 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 7 ml acetonitrillel mosva és 60°-on, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 5,9 g N-metil-2-(4-piridil)-2tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 178°.
A 2-(4-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosavmetilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítiumoldat 265 ml-éhez nitrogénatmoszférában — 60°-on 15 perc alatt 192 ml 47 : 53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet csepegtetünk, majd 20 perc alatt
46,7 g 2-(4-piridil)-tetrahidrotiofén 192 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 20 perc alatt 32 g széndiszulfidnak 192 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfotriarnid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 15 perc alatt 60,5 g metiljodidnak 192 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametilfoszfotriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyévei készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket - 60°-on 45 percig keverjük, majd 25 perc alatt lassan 5°-ra hagyjuk felmelegedni, és 1500 ml desztillált víz és 900 ml étilacetát elegyébe öntjük. Dekantálás után a vizes oldatot 500 rnl etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat összesen 4500 ml desztillált vízzel háromszor, majd öszszesen 250 ml 2 n sósavval kétszer mossuk. A szerves kivonatokat kiöntjük; a vizes kivonatokat öszszesen 300 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, majd a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk be, és összesen 600 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, Ezeket az így kapott szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szűredéket 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Az így kapott 58 g terméket 5 cm átmérőjű oszlopban levő 450 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk, majd az oszlopot 1500 ml 95 : 5 térfogatarányú ciklohexán - etilacetát-eleggyel, 4000 ml 90 ; 10 térfogatarányú ciklohexá-etilacetát-eleggyel, 2000 ml 85 ; 15 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 2500 ml 80 : 20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáteleggyel eluáljuk és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 10-12. frakciókat egyesítve és 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 10 g részlegesen kristályosodott terméket kapunk. A kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml izopropil-éterrel kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, első kitermelésként 6 g terméket kapunk. A 13-20. frakciókat egyesítve és 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 34 g második kitermelést kapunk. A két terméket egyesítve, 180 ml foiró izopropil-éterben oldjuk, az oldathoz 0,4 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szűredéket 1 óra hosszat 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 52 ml izopropil-éterrel kétszer mosva és 35°-on, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva, 28,3 g 2-(4-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metil-észtert kapunk. Olvadáspontja 64°.
A 2-(4-piridil)-tetrahidrotiofént a következő módon állíthatjuk elő:
g (4-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 33° alatti hőmérsékleten 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 69,5 g kálium-terc-butilátnak 108 ml hexametilfoszfortriamid és 560 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyévei készült oldatához. A reakciókeveréket ezután 1 óra 30 percig 20°-on keverjük, majd 1000 ml desz illáit víz és 600 ml dietiléter keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist összesen 400 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk, majd a dietiléteres kivonatokat egyesítjük, összesen 3000 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, mire barna olaj alakjában 46,7 g 2-(4-piridil)tetrahidrotiofént kapunk.
kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetá t-elegyet használva, R, értéke: 0,35.
A (4-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot a következő módon állíthatjuk elő.
! 16,5 g 2-(4-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidroklorid 240 ml desztillált vízzel készült oldatához a hőmérsékletet 14° alatt tartva, 15 perc alatt 97 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. Miután a reakciókeveréket 20 percig 83°-on melegítettük, és utána 12°-ra lehűtöttük, keverés közben 60 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 81,5 g l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, és a keverést 20’-on 15 óra hosszat tovább folytatjuk. A reakciókeveréket ezután összesen 430 ml metilén-kloriddal
-5187 325 háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 250 ml desztillált vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűréssel elválasztva, a szűredéket 3,2 átmérőjű oszlopban levő 125 g semleges kovasavgélre visszük fel, és az oszlopot 1600 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az első 400 ml frakciót kiöntjük; a második 1200 ml frakciót 40° on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna olaj alakjában 81 g (4-piridil-metil)-(3-klór-propil)szulfidot kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografáiva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegyet használva, Rf értéke: 0,3.
A 2-(4-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő:
45,5 g tiokarbamid 260 ml forró etanollal készült szuszpenziójához 30 perc alatt enyhe forralás közben 82 g 4-klórmetil-piridin-hidroklorid 260 ml etanollal készült szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakciókeveréket 1 óra 30 percig forralás közben keverjük, majd 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 60 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, 116 g 2-(4-piridil-metil)-izotiokarbamiddihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 260°.
3. példa g 2-(2-kinolil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 42 ml etanollal készült és 20°-on tartott szuszpenzíójához 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 33 s/tf.%-os etanolos metil-amin-oldat 13,5 ml-ét. A reakciókeveréket ezután 20°-on 15 óra hosszat keverjük, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk és összesen 24 ml etanollal kétszer mossuk. 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, 12,1 g kristályos nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 75 ml forró etanolban újra feloldjuk, az oldathoz 0,6 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük és a szűredéket 5°-on 3 óra hosszat hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, majd összesen 24 ml etanollal kétszer mosva és 60°-on. 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva, 11 g N-metil2-(2-kinolil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 124°.
A 2-(2-kinolil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosavmetilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium 138 ml-es oldatát argonatmoszférában — 60°-on tartva, 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyének 100 ml-ét. Ezután 15 perc alatt 31 g 2-(2-kinolil)- tetrahidrotiofén 100 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá, majd 5 percnyi keverés után ugyanezen a hőmérsékleten 15 perc alatt 17 g széndiszulfid 100 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Öt percnyi keverés után 25 perc alatt 32 g metil-jodid 100 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakciókeveréket 45 6 percig - 65°-on keverjük, majd 45 perc alatt fokozatosan 20°-ra hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakciókeveréket 750 ml desztillált víz és 450 ml etilacetát keverékére öntjük. Dekantálás után a vizes fázist 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 2250 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szűredéket 70°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 57 g terméket 5,2 cm átmérőjű oszlopban levő 550 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk és az oszlopot 1000 ml 99: 5 térfogatarányü ciklohexán-etilacetát-eleggyel, majd 1000 ml 90 : 10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegygyel eluáljuk és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az
1-3. frakciókat egyesítve és 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 36,6 g nyers terméket kapunk. Ebből a termékből 14 g-ot 70 ml forró izopropil-éterben oldunk, az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, majd a szűredéket 5°-on 2 óra hosszat hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 7 ml izopropiléterrel, majd összesen 30 ml petroléterrel kétszer mosva és 45°on, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva, 8,9 g
2-(2-kinolil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosavmetilésztert kapunk. Olvadáspontja 72°.
A 2-(2-kinolil)-tetrahidrotiofént a következő módon állíthatjuk elő:
g (2-kinoIil-metil)-(3-klór-propil)-szulfid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 35 perc alatt 56,5 g kálium-terc-butilátnak 85 ml hexametil-foszfortriamid és 455 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatához hozzácsepegtetjük és közben a hőmérsékletet 33° alatt tartjuk. A reakciókeveréket ezután ugyanezen a hőmérsékleten egy óra 15 percig tovább keverjük, majd 800 ml desztillált víz és 500 ml dietiléter keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist 320 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk; a dietiléteres kivonatokat egyesítjük, összesen 2400 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és á szűredéket 35°on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 50 g terméket 5 cm átmérőjű oszlopban levő 500 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk és az oszlopot 2000 ml 95 : 5 térfogatarányú ciklohexán - etilacetát-eleggyel, majd 1000 ml 90 : 10 térfogatarányú ciklohexán - etilacetát-eleggyel eluáljuk és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 3. és 4. frakciókat egyesítve és 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 31 g olyan terméket kapunk, mint amelyet az előző szakaszban leirt reakcióban használtunk. A tiszta állapotban való azonosításhoz a termék 0,3 g-ját 1,5 ml forró izopropil-éterben oldjuk és a kapott oldatot 0°-on 30 percig hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 0,5 ml izopropil-éterrel mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, 0,2 g 2-(2-kinolil)tetrahidrotiofént kapunk. Olvadáspontja 63°.
A (2-kinolil-metil)-(3-klór-propil)-szulfitot a következő módon állíthatjuk elő:
141 g 2-(2-kinolil-metil)-izotiokarbamid-dihidroklorid 240 ml desztillált vízzel készült oldatához 15 perc alatt 15°-on 97 ml 10 n nátrium-hidroxidoldatot adunk. Miután a reakciókeveréket 20 per-61
187 325 cig 73°-on melegítettük, 10°-ra lehűtjük és keverés közben 60 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd
81,5 g l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, és a keverést 20°-on 15 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket összesen 430 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat 250 ml desztillált vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűréssel elválasztva a szűredéket 4,3 cm átmérőjű oszlopban levő 250 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk és az oszlopot 1180 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az első 700 ml frakciót kiöntjük. A második 480 ml frakciót összegyűjtve és 35°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, narancsszínű olaj alakjában 82 g (2-kinolil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegyet használva, Rr értéke 0,3.
A 2-(2-kinolil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő:
45,5 g tiokarbamid 260 ml forró etanollal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 107 g 2-klórmetilkinolin-hidroklorid 450 ml etanollal készült 70°-os szuszpenzióját csepegtetjük. A reakciókeveréket egy óra 30 percig keverés közben forraljuk, majd 20°-ra lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 100 ml etanollal kétszer mossuk és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Ily módon 141 g 2-(2-kinoliI-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 250°.
4. példa g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karboditiosav-metilészter 60 ml etanollal készült, 20°-on tartott oldatához 15 perc alatt etanollal készült 33 s/tf.”( z,-os metil-amin-oldat 7,5 ml-ét csepegtetjük hozzá, majd az oldatot 20°-on 16 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, öszszesen 20 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva 7,8 g kristályos nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 96 ml forró etanolban újra feloldjuk, az oldathoz 0,4 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük és a szűredéket 0°-on 30 percig hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml etanollal kétszer mossuk, és 45°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítjuk, mire 6,3 g N-metil-2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 153°.
A 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karboditiosav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 265 ml-éhez argonatmoszférában -60°-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyének 192 ml-ét. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 15 perc alatt 50,6 g 2-(2-piridil)-tetrahidrotiopirán 192 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát, majd 5 percnyi keverés után 13 perc alatt 32 g széndiszulfidnak 192 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfotriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ezután 15 perc alatt 60,5 g metiljodidnak 192 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametilfoszfotriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket — 65°-on 45 percig keverjük, majd 2 óra alatt keverés közben a hőmérsékletet fokozatosan 5°-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket ezután 1500 ml desztillált víz és 900 ml etil-acetát keverékére öntjük. Dekantálás után a vizes fázist 500 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 4500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szűredéket 70°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 87 g terméket 6 cm átmérőjű oszlopban levő 800 g semleges kovasavgélen kromatografáljük és az oszlopot 5700 ml 95 : 5 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálva egy 1000 ml-es, egy 800 mles és egy 900 ml-es, továbbá egy 3000 ml-es frakciót gyűjtünk. Ezt az utolsó frakciót 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk és a száraz maradékként kapott 24 g terméket 100 ml forró izopropiléterben oldjuk. Az oldathoz 0,4 g aktív szenet adünk, forrón megszűrjük és a szűredéket egy óra hosszat 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml izopropil-éterrel kétszer mosva és 35°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson bepárolva 14,5 g 2-(2-pirídiI)-2-tetrahidrotiopirán-karboditiosav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 79°.
A 2-(2-piridil)-tetrahidrotiopiránt a következő módon állíthatjuk elő:
g (2-pÍridil-metiI)-(4-klór-butil)-szulfid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 15 perc alatt 66 g kálium-terc-butilátnak 100 ml hexametil-foszfortriamid és 530 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatához csepegtetjük és közben a hőmérsékletet 30° alatt tartjuk. Miután a reakciókeveréket egy óra hosszat 20°-on kevertük, 20 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 45 percig tovább folytatjuk. A reakciókeveréket 1000 ml desztillált víz és 600 ml dietiléter keverékéhez adjuk hozzá; dekantálás után a vizes fázist összesen 400 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. A dietiléteres kivonatokat egyesítve, összesen 3000 ml desztillált vízzel háromszor mosva, vízmentes nátrium-szulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szűredéket 35°oi 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna o'aj alakjában 50,6 g 2-(2-piridil)-tetrahidrotiopiránt kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és o dószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, R, értéke 0,7.
A (2-piridil-metiI)-(4-klór-butil)-szulfidot a következő módon állíthatjuk elő:
120 g 2-(2-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidroklorid 250 ml desztillált vízzel készült, 13°-on hűtött oldatához 20 perc alatt 100 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk és közben a hőmérsékletet 15° alatt tartjuk. A reakciókeveréket ezután 20 percig 73°-on melegítjük, majd 13°-ra hütjük és keverés közben 60 ml 10 n nátrium-hidroxido datot, majd 85 g l-bróm-4-klór-butánt adunk
187 325 hozzá, és a keverést 20°-on 15 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket 430 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 3 cm átmérőjű oszlopban levő 100 g semleges kovasavgélre visszük fel, és az oszlopot 3700 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az első 700 ml frakciót kiöntjük. A második 2000 ml frakciót 35°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva 82 g (2-piridil-metil)-(4-klór-butil)-szulfidot kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50: 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rf értéke 0,60.
A 2-(2-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő:
17,6 g tiokarbamid 100 ml forró etanollal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 30 g 2-klórmetilpiridin-hidroklorid 100 ml etanollal készült 60°-os oldatát csepegtetjük hozzá. A forralást 90 percig folytatjuk, majd a reakciókeverék lehűlése után kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és összesen 100 ml etanollal kétszer mossuk. A kristályokat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szemcsés kálium-hidroxid fölött szárítva 41,7 g 2-(2-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 220°.
A 2-klórmetil-piridin-hidrokloridot az 1 204 231 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban leírt módszer szerint állíthatjuk elő.
5. példa
10,4 g 2-(2-piridil)-l,3-ditián-2-karboditiosavmetil-észternek 690 ml 75 : 25 térfogatarányú dietiléter-etanol-eleggyel készült oldatát 20°-on 45 perc alatt vízmentes ammóniagáz-árammal telítjük. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd egy óra hosszat újra ammóniagáz-áramot vezetünk be, egészen a telítésig. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, öszszesen 30 ml vízmentes dietiléterrel kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, első frakcióként 6,2 g terméket kapunk. A szüredéket 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk és a maradékhoz lehűlése után 100 ml vízmentes dietilétert adunk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 30 ml dietiléterrel kétszer mos; suk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. A kapott 0,5 g terméket 30 ml forró acetonitrilben oldjuk, az oldatot forrón szűrjük és a szüredéket 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 3 ml acetonitrillel mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva második frakcióként 0,4 g terméket kapunk. A két (6,2 és 0,4 g) frakciót egyesítjük, 400 ml forró acetonitrilben feloldjuk, az oldathoz 0,1 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük, és a szűredéket 0°-on 30 percig hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva összesen 40 ml acetonitrillel kétszer mosva és 55°-on, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 5,5 g 2-(2-piridil)l,3-ditián-2-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 214°.
A 2-(2-piridil)-l,3-ditián-2-karboditiosav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-litium-oldat 140 ml-ét nitrogénatmoszférában -όθ’-on hűtjük és 10 perc alatt 140 ml 47 : 53 térfogatarányü hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá, majd ugyanezen a hö=· mérsékleten 20 perc alatt 36 g 2-(2-pÍridil)-1,3-ditiánnak 140 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. 15 percnyi további keverés után 10 perc alatt 17 g széndiszulfid 70 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá, és 5 percig — 60°-on keverjük. Végül 10 perc alatt 32 g metil-jodid 70 ml hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket egy óra 30 percig - 40°-on keverjük, majd 500 ml desztillált vizet adunk hozzá és összesen 1100 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 1200 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 57 g terméket 5,2 cm átmérőjű oszlopban levő 1080 g semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk és 1000 ml-es frakciókat szedve 6000 ml ciklohexánnal, majd 500 ml-es frakciókat szedve 2500 ml 99 : 1 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk. A 7-11. frakciókat egyesítve és 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva 15 g terméket kapunk. Ezt a terméket 30 ml forró etanolban oldjuk, majd az oldatot egy óra hosszat 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva összesen 20 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr nyomáson szárítva 7,7 g 2-(2-piridil)-1,3-ditián-2-karboditiosav-metil-észtert kapunk. Olvadáspontja 9Γ.
A 2-(2-piridil)-1,3-ditiánt a következő módon állítjuk elő:
26,7 g 2-piridin-karboxaldehid, 94,4 g 1,3-propán-ditiol és 3,7 g p-toluolszulfonsav 2500 ml 1,2diklór-etánnal készült oldatát 20 óra hosszat úgy forraljuk, hogy közben azeotrop desztillálással a keletkezett vizet eltávolítjuk. Ezután a reakciókeveréket 5°-on hűtjük, összesen 540 ml 7 n káliumhidroxid-oldattal kétszer, majd összesen 1400 ml desztillált vízzel négyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szűredéket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva 41,9 g 2-(2-piridil)-1,3-ditiánt kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, R, értéke 0,6.
6. példa
17,5 g 2-(2-piridil)-l,3-oxatián-2-karboditiosavmetilészter 60 ml etanollal készült oldatához 34° és 37° közötti hőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 33 s/tf.% etil-amint tartalmazó 6,5 ml
187 325 etanolos oldatot, majd a reakciókeveréket 2°-on 30 percig keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 40 ml petroléterrel kétszer mossuk és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 13,4 g terméket 80 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük és a szűredéket 0°-on egy óra hosszat hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml etanollal kétszer mosva és 50°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 12 g N-metil-2-(2-piridil)-l,3-oxatián-2-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 157°.
A 2-(2-pi rí dil)-1,3-oxatián-2-karboditiosavmetilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 212 ml-ét nitrogénatmoszférában -60°-on hütjük és 15 perc alatt 153 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet csepegtetünk hozzá, majd ugyanezen a hőmérsékleten 25 perc alatt 34,4 g
2-(2-piridil)-l,3-oxatián 153 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. 15 percnyi keverés után 15 perc alatt 23,3 g széndiszulfid 153 ml 47 :53 térfogatarányú, hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A keverést további 5 percig - 70°-on folytatjuk, majd 10 perc alatt 43,4 g metil-jodid 153 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket -70°-on 45 percig keverjük, majd egy óra alatt fokozatosan 20°-ra hagyjuk felmelegedni és ekkor 1200 ml desztillált víz és 800 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist összesen 1200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat összesen 1500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szűredéket 45°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. A kapott 69,3 g terméket 5,4 cm átmérőjű oszlopban levő 700 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást egymás után 2300 ml ciklohexánnal, 4000 ml 98 : 2 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 7000 ml 95 : 5 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 3000 ml 90 : 10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegygyel hajtjuk végre és egy első 2300 ml-es frakciót, majd 14 1000 ml-es frakciót gyűjtünk. A 11-15. frakciókat egyesítve és 45°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 17,5 g nyers 2-(2-piridil)-l,3oxatián-2-karboditiosav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 116°.
A 2-(2-piridil)-1,3-oxatiánt a következő módon állítjuk elő:
26,7 g 2-piridin-karboxaldehid, 81,1 g 3-merkapto-l-propanol és 3,7 g p-toluolszulfonsav 2500 ml
1,2-diklór-etánnaI készült oldatát 15 óra hosszat úgy forraljuk, hogy közben azeotrop desztillálással a keletkezett vizet eltávolítjuk. Ezután a reakciókeveréket 20°-ra lehűtjük és összesen 1200 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal háromszor, majd 2400 ml desztillált vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szűredéket 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, világosbarna olaj alakjában 36,6 g 2-(2-piridil)-1,3-oxatiánt kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rf értéke 0,45.
A 3-merkapto-l-propanolt R. O. Clinton és munkatársai módszere [J. Am. Chem. Soc., 67, 594 (1945] szerint állítjuk elő.
7. példa
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítiumoldat 300 ml-ét argonatmoszférában ~60°-on hütjük és 22 perc alatt 225 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet csepegtetünk hozzá, majd 30 perc alatt 56 g 2-(2-piridil)-l,3-ditián 225 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. 15 percnyi keverés után 15 perc alatt 31 g metil-izotiocianát 225 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket ezután -65°-on egy óra hoszszat keverjük, majd egy óra alatt a hőmérsékletet fokozatosan 20°-ra hagyjuk felmelegedni és ekkor 1500 ml desztillált víz és 1500 ml etilacetát keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist összesen 2500 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 4500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 90 g terméket 600 ml forró etanolban oldjuk és az oldatot 30 percig 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 20 ml etanollal, ma;d összesen 40 ml izopropil-éterrel kétszer mossuk és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk A kapott 23,7 g terméket hasonló eljárással ugyanilyen körülmények között előállított 0,7 g termékkel egyesítve, 780 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 2,5 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük, és a szűredéket egy óra hosszat 5°-on hütjük A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 50 ml etanollal kétszer, majd 25 ml izopropiléterrel mossuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáron szárítjuk. Az így kapott 19 g terméket 600 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 5 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük, és a szűredéket 5°-on 15 óra hosszat hütjük. A kivált kristályokat szüléssel elválasztva összesen 50 ml etanollal kétszer, majd 25 ml izopropiléterrel mosva és 55°-on, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 15,9 g Nmetil-2-(2-piridil)-I,3-ditián-2-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 159°.
8. példa
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 119 m-ét nitrogénatmoszférában -60°-on hűtjük és 15 perc alatt 70 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexamet 1-foszfortriamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet csepegtetünk hozzá, majd 15
187 325 perc alatt 19,5 g 2-(pirazinil-2)-tetrahidrotiofén 70 ml 47: 53 térfogatarányú, hefcametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. 15 percnyi keverés után 15 perc alatt 12,7 g metil-izotiocianát 30 ml 47: 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a reakciókeveréket -65°-on 45 percig keverjük, majd egy óra alatt fokozatosan 20°-ra hagyjuk melegedni és ekkor 300 ml etilacetát és 500 ml desztillált víz elegyébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist összesen 400 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 1500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és 70°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 33,3 g terméket 4,2 cm átmérőjű oszlopban levő 330 g semleges kovasavgélen kromatográfáljuk és egymás után 4000 ml 90 : 10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, majd 7000 ml 80: 20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluáljuk. 500 ml-es frakciókat szedve, a 13-22. frakciókat egyesítve és 60°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva 11 g terméket kapunk. Ezt a terméket 48 ml, forró 75:25 térfogatarányú propanol-izopropiléterelegyben oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük és a szüredéket 5’-on, 18 óra hosszat hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 10 ml, 75: 25 térfogatarányú propanol-izopropiléter-eleggyel mosva és 45°-on, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 4,9 g N-metil-2(pirazinil-2)-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 127°.
A 2-(pirazinil-2)-tetrahidrotiofént a következő módon állítjuk elő:
g (pirazinil-2-metil)-(3-klór-propil)-szulfid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát a hőmérsékletet 30° alatt tartva, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 51 g kálium-terc-butilátnak 75 ml hexametil-foszfortriamid és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatához. Miután a reakciókeveréket ugyanezen á hőmérsékleten 30 percig kevertük, 10 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá, és további 30 percig keverjük, majd 800 ml desztillált víz és 400 ml dietil-éter keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist összesen 300 ml dietil-éterrei kétszer mossuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 2400 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 35°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 30 g terméket 3 cm átmérőjű oszlopban levő 100 g semleges kovasavgélen kromatográfáljuk. Az oszlopot 750 ml ciklohexánnal, 2500 ml 90 : 10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 500 ml etil-acetáttal eluáljuk és 250 ml-es frakciókat szedünk. A 4-15. frakciókat egyesítve és 35°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna olaj alakjában 19,5 g 2-(pirazinil-2)-tetrahidrotiofént kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rf értéke 0,52.
A (pirazinil-2-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot a következő módon állíthatjuk elő:
77,6 g 2-(pirazinil-2-metil)-izotiokarbamidmonohidroklorid 250 ml desztillált vízzel készült oldatához 10°-on 15 perc alatt 39 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk. Miután a reakciókeveréket 30 percig 70°-on melegítettük, majd 15°ra lehűtöttük, 47 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 66,5 g l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá és a keverést 20°-on 15 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket összesen 280 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 200 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 2,7 cm átmérőjű oszlopban levő 80 g semleges kovasavgélre visszük fel, és 900 ml metilén-kloriddal eluálunk. Az első 300 ml frakciót kiöntjük. A második 600 ml frakciót 35°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, narancsszínű olaj alakjában 59 g (pirazinil-2-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rr értéke 0,47.
A 2-(pirazinil-2-metil)-izotiokarbamid-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő:
g tiokarbamid 370 ml forró etanollaí készült szuszpenziójához 15 perc alatt 88 g 2-klórmetilpirazin 200 ml etanollaí készült oldatát csepegtetjük hozzá, forralás közben 1 óra 30 percig keverjük, majd 15 óra hosszat 5°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 120 ml etanollaí kétszer mosva és 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva 74 g 2-(pirazinil-2-metil)-izotiokarbamidhidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 183°.
A 2-klórmetil-pirazint A. Hirschbert és P. Spoerri módszere [J. Org. Chem., 26, 2356 (1961)] szerint állíthatjuk elő.
9. példa
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 75 ml-ét -60°-on nitrogénatmoszférában tartjuk, és 15 perc alatt 80 ml 47 : 53 térfogatarányú hexametil-foszfor-triamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet csepegtetünk hozzá, majd 20 perc alatt 15 g 2-(2-piridil)-tetrahidrofuránnak 80 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten való 30 percnyi keverés után 20 perc alatt 8,8 g metil-izotiocianátnak 80 ml, 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a reakciókeveréket - 60°-on 45 percig keverjük, majd a hőmérsékletet egy óra alatt fokozatosan 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és ekkor 600 ml desztillált víz és 400 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist összesen 80 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 1500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és 45 °-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson
-101
187 325 szárítjuk. A kapott 6,6 g terméket 350 ml forró izopropil-éterben oldjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük, és a szüredéket 30 percig 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 10 ml izopropil-éterrel kétszer mossuk, és 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. Az ugyanilyen körülmények között előállított 0,8 g termékkel egyesített 7,7 g terméket 30 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük, és a szüredéket egy óra hosszat 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva összesen 10 ml etanollal kétszer mosva és 45°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva, 6 g N-metil-2-(2-piridil)-2-tetrahidrofurán-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 115°.
A 2-(2-piridil)-tetrahidrofuránt a következő módon állítjuk elő.
122 g 4-(1,1-dimetil-propoxi)-1-(2-piridil)-1butanol és 107,4 g p-toluolszulfonsav 1000 ml toluollal készült oldatát 28 óra hosszat úgy forraljuk, hogy a keletkezett vizet azeotrop desztillálással eltávolítjuk, majd a reakciókeveréket 20°-ra hagyjuk lehűlni, és 250 ml desztillált vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és 50 ml desztillált vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 49 g nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, és összesen 1500 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve, megszűrve és a szüredéket 40°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, első frakcióként 30,8 g olajos terméket kapunk. Az első vizes fázist összesen 2500 ml metilén-kloriddal ötször újraextraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 35°on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk, mire második frakcióként 11,2 g olajos terméket kapunk. A 30,8 g és 11,2 g súlyú két frakciót egyesítjük, és 30 perc alatt 200 g 80°-os polifoszforsavra öntjük, ezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 20°-ra lehűtjük, és 400 ml desztillált vízbe öntjük. A reakciókeverékhez ezután 450 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és közben a hőmérsékletet 20°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 500 ml etil-acetáttal mossuk. A szüredék dekantálása után a vizes fázist összesen 1500 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, vízmentes nátrium-szulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket 40°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 26 g 2-(2-piridil)-tetrahidfofuránt kapunk.
Kovasavgél-vékony rétegen kromatografálva és oldószerként etil-acetátot használva, Rf értéke 0,57.
A 4-(1,1 -dimetil-propoxi)-1 -(2-piridil)-1 -butanolt az irodalomban a 4-(1,1-dimetil-propoxi)-1fenil-l-butanol előállítására ismertetett, W. B. Renfrow és munkatársai módszere [J. Org. Chem., 26, 935 (1961)] szerint állíthatjuk elő.
10. példa
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-litium-oldat 55 ml-ét nitrogénatmoszférában -60°-on tartjuk, és 15 perc alatt 36 ml 47 : 53 térfogatarányú hexametil-foszfortriamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet csepegtetünk hozzá, majd 20 perc alatt 9,7 g 2-(3-piridazinil)-tetrahidro-tiofén 36 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A réakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 15 perc alatt 6,4 g metil-izotiocianátnak 36 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 15 perc alatt
6.4 g metil-izotiocianátnak 36 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk.hozzá. A keverést -65°-on egy óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet egy óra alatt fokozatosad — 10°-ra hagyjuk felmelegedni, és ekkor a reakciókeveréket 350 ml desztillált víz és 300 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 900 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 55°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott
12.4 g terméket 1 g azonos körülmények között előállított ugyanilyen termékkel egyesítjük, és 3,2 cm átmérőjű oszlopban levő 154 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Az oszlopot 500 ml 90 : 10 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegygyel, 1000 ml 80 : 20 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-eleggyel, 2250 ml 70 : 30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 2500 ml 50: 50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluáljuk, és 250 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 19-25. frakciókat egyesítjük, és 55°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 2,4 g terméket 50 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,15 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük, és a szüredéket 30 percig 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 2 ml etanollal egyszer és összesen 6 ml izopropil-éterrel kétszer mosva, majd 60°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva, 0,8 g N-metil-2-(3-piridazinil)-2-tetrahidrotiofénkarbotio-amidot kapunk. Olvadáspontja 199°.
A 2-(3-piridazinil)-tetrahidrotiofént a következő módon állíthatjuk elő:
28,2 g (3-piridazinil-metil)-(3-klór-propil)-szulfid 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát - 20°-on való hűtés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 24 g kálium-terc-butilátnak 35 ml hexametil-foszfortriamid és 190 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatához. A reakciókeveréket -40°-on egy óra 30 percig keverjük, majd 0°-on 500 ml desztillált víz és 500 ml dietil-éter keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist 250 ml dietil-éterrel extraháljuk, a dietil-éteres kivonatokat egyesítjük, összesen 1500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 30°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Maradékként barna olaj alakjában 10,5 g 2-(3-piridazinilj-tetrahidrotiofént kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 11
-11187 325 oldószerként etil-acetátot használva, Rf értéke 0,4.
A (3-piridazinil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot a következő módon állíthatjuk elő:
106 g 2-(3-piridazinil-metil)-izotiokarbamiddihidro-klorid 220 ml desztillált vízzel készült oldatához 10 perc alatt 84 ml 10 n nátrium-hídroxidoldatot adunk, és közben a hőmérsékletet 18° alatt tartjuk. A reakciókeveréket 20 percig 75°-on melegítjük, majd 10°-ra lehűtjük, és keverés közben 50 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 69 g 1bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, és a keverést 20°-on 15 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket összesen 340 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 250 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 2,7 cm átmérőjű oszlopban levő 80 g semleges kovasavgélre visszük fel, és az oszlopot 700 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az első 200 ml frakciót kiöntjük. A második 500 ml frakciót 35°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, vörös színű olaj alakjában 60 g (3-piridazinilmetil)-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50: 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rf értéke 0,1.
A 2-(3-piridazinil-metil)-izotiokarbamid-dihidro-kloridot Novitskij K. Yu. és munkatársai módszere [Khim. Geterotsikl. Soedin. (3) 412 (1970); C.
A., 73, 25385z (1970)] szerint állíthatjuk elő.
11. példa
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 44 ml-ét nitrogénatmoszférában -70°-on hűtjük, és 10 perc alatt 50 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet csepegtetünk hozzá, majd ugyanezen a hőmérsékleten 25 perc alatt 8,5 g 2-(3piridil)-l,3-oxatiánnak 50 ml 47:53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. 15 percnyi keverés után 5,4 g metil-izocianátnak 50 ml 47: 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát 15 perc alatt hozzáadjuk. A reakciókeveréket - 70°-on 45 percig keverjük, majd egy óra alatt fokozatosan 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és keverés közben 300 ml desztillált víz és 240 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Dekán tálás után a vizes fázist összesen 400 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott termékhez 70 ml 90: 10 térfogatarányú izopropiléter-e'tilacetát-elegyet adunk, és 10 percig 20°-on keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml izopropil-éterrel kétszer mossuk, és 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. A kapott 4,4 g terméket 2,6 cm átmérőjű oszlopban levő 40 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. 2000 ml 40 : 60 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegy12 gyei, majd 800 ml etil-acetáttal eluálunk, és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4-14. frakciókat egyesítve, 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékként kapott 3,9 g terméket 45 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük, és a szüredéket lehűlése után egy óra hosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 10 ml acetonitrillel kétszer mosva és 60°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 2,9 g N-metil-2-(3piridil)-l,3-oxatián-2-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 194°.
A 2-(3-piridil)-1,3-oxatiánt a következő módon állítjuk elő:
g 3-piridin-karboxaldehid, 48 g 3-merkapto-1 propanol és 2,25 g p-toluolszulfonsav 1500 ml 1,2diklór-etánnal készült oldatát 15 óra hosszat forraljuk, és közben a keletkezett vizet azeotrop desztillálással eltávolítjuk. A reakció keveréket 20°-ra való lehűlése után összesen 750 ml 5 n nátriumhidroxid-oldattal háromszor, majd összesen 1500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 15,6 g terméket 3,7 cm átmérőjű oszlopban levő 200 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk, és egymás után 600 ml, 80 : 20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 2700 ml 70 : 30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk, és 300 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5-11. frakciókat egyesítve és 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároiva, sárga olaj alakjában 8,6 g 2-(3-piridil)1,3-oxatiánt kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként etil-acetátot használva, Rf értéke 0,6.
A 3-merkapto-1-propánok R. O. Clinton és munkatársai módszere [J. Am. Chem. Soc., 67, 594 (1945)] szerint állíthatjuk elő.
12. példa
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 625 ml-ét nitrogénatmoszférában -60°-on tartjuk, és 10 perc alatt 101 g diizopropil-aminnak 225 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd 10 percnyi keverés után ugyanezen a hőmérsékleten 30 perc alatt 84 g (3-piridil-metil)-(4-klór-butil)-szulfidnak 300 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket -65°-on egy óra hosszat keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 20 perc alatt 117 g metil-izotiocianátnak 225 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát csepegtetjük hozzá, — 60°-on további 30 percig keverjük, majd egy óra alatt fokozatosan 10°-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciókeverékhez 1 liter desztillált vizet adunk, összesen 5 liter etil-acetáttal hatszor extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 5 liter desztillált vízzel ötször mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel el-121
187 325 választjuk, és a szüredéket 40°-on 30 Torr (5 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 167 g terméket 7,4 cm átmérőjű oszlopban levő 1500 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk.
A szennyezések eltávolítására olyan 50 liter ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk, amelynek etilacetát tartalma fokozatosan 0%-ról 30%-ig növekszik. Ezután tiszta etil-acetáttal eluálunk és három 1 literes frakciót és nyolc 0,7 literes frakciót gyűjtünk. Ezt az utóbbi nyolc frakciót egyesítjük, és 60°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 20 g terméket 80 ml izopropil-éter és 40 ml etanol forró eíegyében feloldjuk, és az oldatot egy óra hosszat 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 25 ml izopropil-éterrel mossuk, és 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 14,2 g terméket 43 ml forró acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 0,8 aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után 45 percig 5°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 4 ml, acetonitrillel egyszer, majd összesen 8 ml izopropil-éterrel kétszer mosva és 60°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 10,6 g N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 131°.
A (3-piridil-metil)-(4-klór-butil)-szulfidot a következő módon állíthatjuk elő:
173 g 2-(3-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidroklorid 330 ml desztillált vízzel készült és 4°-on hűtött oldatához 25 perc alatt 144 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, és közben a hőmérsékletet 12° alatt tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 25 percig 70°-on melegítjük, majd 1 Γ-ra hűtjük le, és keverés közben 89 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot és utána 123,5 g l-bróm-4-klórbutánt adunk hozzá, majd a keverést 20°-on 15 óra hosszat tovább folytatjuk. A reakciókeveréket öszszesen 560 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 800 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 3,7 cm átmérőjű oszlopban levő 150 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk, és az oszlopot 2500 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az első 600 ml frakciót kiöntjük. A második 2500 ml frakciót 30° alatti hőmérsékleten 25 Torr (3,4 kPa) nyomáson bepárolva 110 g (3-piridil-metil)-(4-klórbutil)-szulfidot kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és futtatószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rr értéke 0,31.
A 2-(3-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő:
g tiokarbamid 510 ml forró etanollal készült oldatához 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 164 g
3-kIórmetil-piridin-hidroklorid 510 ml etanollal készült 50°-os oldatát. A reakciókeveréket 3 óra 50 percig keverés közben forraljuk, majd 26°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 400 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on 25 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, 173 g 2-(3-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 212°.
13. példa
Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 59 inl-ét nitrogénatmoszférában - 50°-on hütjük, és 11 perc alatt 9,6 g diizopropil-aminnak 22 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd 20 perc alatt - 60°-on 9,2 g (3-kinolil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidnak 28 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket ezután ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 15 perc alatt 11,1 g metil-izotiocianátnak 22 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát csepegtetjük hozzá, és további 25 percig -65°-on keverjük, majd 30 perc alatt fokozatosan 10°-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciókeverékhez 100 ml desztillált vizet adunk, összesen 300 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 500 ml desztillált vízzel ötször mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 60°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 20 g terméket 3,8 cm átmérőjű oszlopban levő 30 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk.
Az eluálást egymás után 1200 ml, olyan ciklohexán-etilacetát-eleggyel hajtjuk végre, amelynek etil-acetát tartalma fokozatosan 0%-ról 10%-ig növekszik, majd 2400 ml 90 : 10 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-eleggyel, 1080 ml 85: 15 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 1080 ml 80 20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegygyel és végül 1440 ml 70 : 30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk, és 120 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 51., 52. és 53. frakciókat egyesítve, 55°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott 1,3 g terméket 17 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,4 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük, és a szüredéket lehűlése után 3 óra hosszat 5°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 1 ml etanollal egyszer és összesen 2 ml izopropil-éterrel kétszer mosva, majd 40°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 0,8 g N-metil-2-(3-kinolil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 159°.
A (3-kinolil-metiI)-(3-klór-propil)-szuIfidot a következő módon állíthatjuk elő:
59,2 g 2-(3-kinoIil-metil)-izotiokarbamid-dihidroklorid 100 ml desztillált vízzel készült oldatát Γ-οη hütjük, és 9 perc alatt 40,8 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá úgy, hogy közben a hőmérsékletet 10°-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután a reakciókeveréket 20 percig 70°-on melegítjük, m; jd 12°-ra hagyjuk lehűlni. Ekkor 5 perc alatt 25 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, majd 33,6 g l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá. A keverést 20°-on 20 óra hosszat tovább folytatjuk, majd a reakciókeveréket összesen 400 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A rzerves kivonatokat egyesítjük, 100 ml desztillált
-13187 325 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és 35°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 100 ml-re bepároljuk. Az így kapott maradék oldatot 3,8 cm átmérőjű oszlopban levő 250 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk, és 1500 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Egy 600 ml-es frakciót és egy 900 ml-es frakciót gyűjtünk. Ezt az utóbbi frakciót 35°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga olaj alakjában 9,2 g (3-kinolil-metiI)(3-klór-propil)-szulfidot kapunk.
Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként etil-acetátot használva, Rf értéke 0,6.
A 2-(3-kinolil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő:
19,7 g tiokarbamid 110 ml forró etanollal készült szuszpenziójához 10 perc alatt 46,4 g 3-klórmetilkinolin-hidroklorid 160 ml 70°-on etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciókeveréket egy óra 30 percig forralás közben keverjük, majd 10°-ra hagyjuk lehűlni. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 100 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva 59,3 g 2-(3-kinolil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 226-228°.
A 3-klórmetil-kinolin-hidrokloridot J. KotlerBrajtburg módszere [Acta Pol. Pharm., 25, (4) 383 (1968); CA 70, 87518 s] szerint állíthatjuk elő.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű tioamid-származékok előállítására - ebben a képletben
    R hidrogénatomot vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Hét 3-piridil-, 4-piridil-, 3-piridaziniI-, 2-pirazinil-, 2- vagy 3-kinolilcsoportot, X kénatomot és Y egy vegyérték-kötést jelent; vagy Hét 3-piridil-csoportot, X kénatomot és Y oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent; vagy Hét 2-piridil-csoportot, X kénatomot és Y oxigén- vagy kénatomot, vagy metiléncsoportot jelent; vagy Hét 2-piridil-csoportot, X oxigénatomot és Y egy vegyérték-kötést jelent - azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű amint - ebben a képletben R a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű ditioészterrel reagáltatunk - ebben a képletben Hét, X és Y a fenti jelentésű és R' egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, vagy benzil- vagy karboxi-metil-csoportot jelent -, majd a kapott terméket elkülönítjük, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - X, Y és Hét a tárgyi körben megadott - egy szerves litiumvegyülettel, majd egy (XVIII) általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk - R' egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport -, majd a kapott terméket elkülönítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    5 R hidrogénatom vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, Hét 3-piridazinil-, 2-pirazinil- vagy 2-kinolilcsoportot, X kénatomot és Y egy vegyérték-kötést jelent; vagy Hét 2-piridil-csoportot, X kénatomot és Y oxigén1 g vagy kénatomot, vagy metiléncsoportot; vagy Hét
    2- piridil-csoportot, X oxigénatomot és Y egy vegyérték-kötést jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű amint - R a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű ditioészterrel 1 - reagáltatunk - Hét, X és Y a tárgyi körben megadott, és R’ egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzil-, vagy karboxi-metil-csoportot jelent -, majd a kapott terméket elkülönítjük, vagy
    2q b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - X, Y és Hét a tárgyi körben megadott - egy szerves litiumvegyülettel, 2g majd egy (XVIII) általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk - R' egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport majd a kapott terméket elkülönítjük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét 2-piridil-, 2-kinolil- vagy
    3- piridazinil-csoportot jelent, R hidrogénatom vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, X, Y és Hét itt megadott jelenté?5 sétől függően az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű amint - R a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű ditioészterrel reagáltatunk - Hét, X és Y a tárgyi körben meg40 adott, és R' egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzil-, vagy karboxi-metil-csoportot jelent -, majd a kapott terméket elkülönítjük, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R egyenes vagy elágazó 45 szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - X, Y és Hét a tárgyi körben megadott - egy szerves lítium-vegyülettel, majd egy (XVIII) általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk - R' egyenes vagy elágazó szénláncú, ,)0 1-4 szénatomos alkilcsoport majd a kapott terméket elkülönítjük.
  4. 4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű tioamid-származékot - ebben a képletben R, Hét, X és Y az 1. igénypontban megadott jelentésű tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
HU81698A 1980-08-18 1981-03-18 Process for producing new thioformamide derivatives HU187325B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8018035A FR2488609A1 (fr) 1980-08-18 1980-08-18 Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187325B true HU187325B (en) 1985-12-28

Family

ID=9245232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81698A HU187325B (en) 1980-08-18 1981-03-18 Process for producing new thioformamide derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4379154A (hu)
EP (2) EP0046417B1 (hu)
JP (1) JPS5742687A (hu)
KR (1) KR850001043B1 (hu)
AT (1) ATE14730T1 (hu)
CA (1) CA1161039A (hu)
DE (1) DE3161861D1 (hu)
DK (1) DK158735C (hu)
ES (2) ES501060A0 (hu)
FI (1) FI810835L (hu)
FR (1) FR2488609A1 (hu)
GR (1) GR72767B (hu)
HU (1) HU187325B (hu)
IE (1) IE51263B1 (hu)
IL (1) IL62380A (hu)
MA (1) MA19106A1 (hu)
NO (1) NO810962L (hu)
NZ (1) NZ197071A (hu)
OA (1) OA06767A (hu)
PH (1) PH16520A (hu)
PL (2) PL130530B1 (hu)
PT (1) PT72718B (hu)
SU (2) SU1093248A3 (hu)
ZA (1) ZA813159B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2511371A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments
FR2528849B1 (fr) * 1982-06-17 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2573428B1 (fr) * 1984-11-20 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8907306D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
FR2653770B1 (fr) * 1989-10-31 1992-01-03 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH04211048A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Mitsubishi Kasei Corp チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
HUT66229A (en) * 1991-10-14 1994-10-28 Eisai Co Ltd Thioformamide derivatives and process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5625068A (en) * 1995-06-05 1997-04-29 American Cyanamid Company Substituted quinoline herbicide intermediates and process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1056205B (it) * 1970-07-30 1982-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto a paste di derivati tioa cetammidici e loro sali procedimento per il suo ottenimento e composizioni che lo contengono
DK627174A (hu) * 1974-01-17 1975-09-08 Ciba Geigy Ag
IE49570B1 (en) * 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
FR2452488A1 (fr) * 1979-03-30 1980-10-24 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JPS6134433A (ja) * 1984-08-31 1986-02-18 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> ｘｙ平面位置決め用アクチユエ−タ装置

Also Published As

Publication number Publication date
US4379154A (en) 1983-04-05
FR2488609A1 (fr) 1982-02-19
DK158735B (da) 1990-07-09
EP0077083B1 (fr) 1985-08-07
DE3161861D1 (en) 1984-02-16
ZA813159B (en) 1983-07-27
DK130781A (da) 1982-02-19
JPH0259150B2 (hu) 1990-12-11
FI810835L (fi) 1982-02-19
ES503727A0 (es) 1982-12-01
ATE14730T1 (de) 1985-08-15
PL230552A1 (hu) 1982-03-01
KR830006277A (ko) 1983-09-20
PT72718B (fr) 1982-03-24
EP0046417A1 (fr) 1982-02-24
PH16520A (en) 1983-11-10
GR72767B (hu) 1983-12-02
IE51263B1 (en) 1986-11-26
SU1093248A3 (ru) 1984-05-15
NO810962L (no) 1982-02-19
CA1161039A (fr) 1984-01-24
EP0046417B1 (fr) 1984-01-11
JPS5742687A (en) 1982-03-10
MA19106A1 (fr) 1981-10-01
KR850001043B1 (ko) 1985-07-19
IL62380A (en) 1984-11-30
IL62380A0 (en) 1981-05-20
SU1209029A3 (ru) 1986-01-30
FR2488609B1 (hu) 1984-05-04
ES8301475A1 (es) 1982-12-01
OA06767A (fr) 1982-12-31
ES8202819A1 (es) 1982-02-01
PL130679B1 (en) 1984-08-31
EP0077083A1 (fr) 1983-04-20
ES501060A0 (es) 1982-02-01
DK158735C (da) 1990-12-03
PL130530B1 (en) 1984-08-31
NZ197071A (en) 1983-07-15
PT72718A (fr) 1981-04-01
IE811036L (en) 1982-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69434041T2 (de) Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US20050038035A1 (en) Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
HU205076B (en) Process for producing amine derivatives
JP2000500745A (ja) 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
AU758325B2 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
CS203995B2 (en) Method of producing heterocyclic compounds
HU187325B (en) Process for producing new thioformamide derivatives
US4746669A (en) Substituted thiazoles as immunoregulants
US5212187A (en) Pyridyl alkylamine compounds which are useful against histamine h1 and h2 receptors
HU187273B (en) Process for preparing new 2-/2-pyridyl/-tetrahydro-thiophene derivatives
CA1206151A (en) Pyrimidone anti-ulcer agents
JPS6134433B2 (hu)
HU190029B (en) Process for preparing new heterocylic nitriles
EP0302164B1 (de) Guanidincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR840000075B1 (ko) 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법
JPS61236771A (ja) イミダゾリルアルキルグアニジン誘導体、その製法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤
CS228505B2 (en) Method for the production of new 2-/2-pyridyl/tetrahydrothiophene derivates
CS228508B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu
SU1037840A3 (ru) Способ получени производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена
NZ206853A (en) Pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH0363259A (ja) チオホルムアミド誘導体類
EP1472226A1 (en) Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
JPS61129180A (ja) チオホルムアミド誘導体及びその製造