DK158949B - Heterocyclisk substituerede, oxygen- eller svovlholdige heterocycliske nitriler og deres anvendelse til fremstilling af tilsvarende heterocycliske thioformamidforbindelser - Google Patents
Heterocyclisk substituerede, oxygen- eller svovlholdige heterocycliske nitriler og deres anvendelse til fremstilling af tilsvarende heterocycliske thioformamidforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK158949B DK158949B DK359482A DK359482A DK158949B DK 158949 B DK158949 B DK 158949B DK 359482 A DK359482 A DK 359482A DK 359482 A DK359482 A DK 359482A DK 158949 B DK158949 B DK 158949B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- heterocyclic
- general formula
- solution
- pyridyl
- total
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
DK 158949 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte heterocyclisk substituerede, oxygen- eller svovlholdige hete-rocycliske nitriler med den almene formel 5 CN (I) G-<„« hvori 10 Het betyder 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, pyrazinyl eller 3-quinolyl, og X betyder et svovl- eller oxygenatom og Y betyder en valensbinding eller en methylengruppe, eller X og Y betyder et svovlatom.
Forbindelserne med den almene formel I, hvori 15 Het betyder 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, pyrazinyl eller 3-quinolyl, X betyder et svovlatom, og Y betyder et svovlatom, en valensbinding eller en methylengruppe, fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel II
20 Z - (CH2)n “SCN (11) hvori Z betyder et halogenatom (såsom chlor, brom eller iod) eller en reaktionsdygtig estergruppe (såsom mesyloxy 25 eller tosyloxy), og n betyder et helt tal på 3 eller 4,
eller hvori Z betyder en thiocyanatgruppe, og n er lig med 3, med et nitril med den almene formel III
Het - CH2 - CN (III) 30 hvori Het har den ovenfor angivne betydning.
35 2
DK 158949 B
Der arbejdes i et organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid (benzen, toluen, xylen) eller et chlo-reret opløsningsmiddel (methylenchlorid), i nærværelse af et faseoverføringsmiddel, såsom et tetraalkylammonium- eller 5 trialkylbenzylammonium-hydroxid eller -salt i en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxid, ved en temperatur mellem 20 og 70°C under kraftig omrøring. I praksis anvendes fortrinsvis triethylbenzylammoniumchlorid i en 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning.
10 Thiocyanaterne med den almene formel II kan fremstilles ifølge metoderne, der er beskrevet af R. Adams og J.B. Campbell, J. Am. Chem. Soc., 72, 128 (1950) eller L. Hagelbert, Chem.
Ber. 23, 1083 (1890).
Forbindelserne med den almene formel III kan fremstilles 15 ifølge metoden, der beskrives af S. Okuda og M.M. Robinson, J. Am. Chem. Soc. 81, 740 (1959).
Forbindelserne med den almene formel I, hvori Het betyder 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, pyrazinyl eller quinolyl, X betyder et svovlatom eller oxygenatom, og 20 Y betyder en valensbinding eller en methylengruppe,
kan fremstilles ved at ringslutte en forbindelse med den almene formel IV
Het - CH - (CH2)m-X - Η (IV)
25 I
CN
hvori X og Het har de ovennævnte betydninger, og m er et 30 helt tal på 3 eller 4.
35
O
3
DK 158949 B
Der arbejdes sædvanligvis i et organisk· opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid (benzen, toluen, xylen) eller et chloreret opløsningsmiddel (methylen-chlorid), i nærværelse af carbontetrachlorid og et faseoverføringsmiddel, såsom et tetraalkylammonium- eller trialkylben-5 zylammonium-hydroxid eller -salt i en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxid, ved en temperatur mellem 20 og 70°C under kraftig omrøring. I praksis anvendes fortrinsvis triethyl-benzylammoniumchlorid i en vandig 50%'s natriumhydroxidopløs- 10 nin9*
Forbindelserne med den almene formel IV kan fremstilles ved kondensation af en forbindelse med den almene formel V
Z1 - (CH2)m-X - Η (V) 15 1 hvori Zx betyder et halogenatom (såsom chlor, brom eller iod) eller en reaktionsdygtig estergruppe (såsom mesyloxy eller to-syloxy), og X og m har de ovennævnte betydninger, med et nitril med den almene formel III.
2Q Det vil forstås, at thiol- eller alkoholfunktionen i forbindelserne med den almene formel V bør være blokeret med en labil beskyttelsesgruppe, som derefter frigøres efter kondensationen med nitrilet med den almene formel III.
Som beskyttelsesgruppe kan der anvendes enhver gruppe, 25 der er stabil i basisk miljø og let kan fjernes, uden at resten af molekylet påvirkes. Det er særlig fordelagtigt at gennemføre blokeringen med en tetrahydropyranylgruppe (ifølge L.A. Paquette og M.K. Scott, J. Am. Chem. Soc. 9j4, 6751 (1972)).
Kondensationen af forbindelsen med den almene formel V, 30 der i forvejen er blokeret, med nitrilet med den almene formel III kan gennemføres ifølge enhver i og for sig kendt metode til kondensering af en halogenforbindelse eller en reaktionsdygtig ester (mesylat eller tosylat) med en forbindelse med en aktiv methylengruppe. Det er særlig fordelagtigt at 35 arbejde i et organisk opløsningsmiddel, såsom et aroma tisk carbonhydrid (benzen, toluen, xylen) eller et chloreret opløsningsmiddel (methylenchlorid), i nærværelse af et faseoverføringsmiddel, såsom et tetraalkylammonium- eller 4
DK 158949 B
trialkylbenzylammonium-hydroxid eller -salt i en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxid, ved en temperatur mellem 20 og 70°C under kraftig omrøring. I praksis anvendes fortrinsvis triethylbenzylammoniumchlorid i en 50%'s vandig 5 natriumhydroxidopløsning.
Forbindelserne med den almene formel I er anvendelige som mellemprodukter til fremstilling af thioformamider med den almene formel IX
10
--Y CSNHR
< A (IX) \_Χκ N Hét hvori R betyder et hydrogenatom eller en ligekædet eller 15 forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og Het, X og Y har de ovenfor angivne betydninger. Forbindelserne med den almene formel IX er omhandlet i DK patentansøgning nr.
1307/81.
Opfindelsen angår også denne anvendelse, der består 20 i, at nitrilet med den almene formel I hydrolyseres til den tilsvarende syre med den almene formel X
j--X COOH
\_xXBet <X) 25
ved en hvilken som helst i og for sig kendt metode til omdannelse af et nitril til en syre, uden at resten af molekylet påvirkes, syren kondenseres med ammoniak eller en 30 amin med den almene formel XI
R' - NH2 (XI) 35 5
DK 158949 B
hvori R* betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, til dannelse af et formamid med den almene formel XII
5 / V
\_.xAHet (XII) hvori Het, X, Y og R har de ovenfor angivne betydninger, 10 hvorefter dette produkt omsættes med et thioneringsmiddel, og det fremkomne produkt isoleres.
I praksis omsætter man'sædvanligvis ammoniak eller aminen med den almene formel XI med syren med den almene formel X i nærværelse af N,Ν'-carbonyldiimidazol eller dicyclo-15 hexylcarbodiimid . ved en temperatur nær 20°C i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril, methylenchlorid, dimethylformamid eller ethylacetat, eller med et halogenid af syren med den almene formel X ved en temperatur mellom 0 og 50°C i et opløsningsmiddel, såsom ether, tetrahydrofuran 20 eller et chloreret opløsningsmiddel, i nærværelse af en syre-acceptor, der kan være et overskud af ammoniak eller aminen med den almene formel XI eller pyridin eller triethylamin.
- Formamidet med den almene formel XII omdannes til thioformamidet med den almene formel IX ved hjælp af et thione-25 ringsmiddel.
Som thioneringsmiddel er det særlig fordelagtigt at anvende P2S5 eller bedre Pedersen-Lawesson-reagenset (2,4--bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-l,3-dithia-2,4-diphos-pha-etan) fremstillet ifølge B.S. Pedersen, S. Scheibye, 30 N.H. Nilsson og S.O. Lawesson, Bull. Soc. Chim. Beige 87, 223 (1978). Der arbejdes sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, der er indifferent over for thioneringsreagen-set, såsom et aromatisk carbonhydrid (benzen, toluen, xylen), en ether (dioxan), et chloreret opløsningsmiddel (chlorben-35 zen) eller pyridin, ved en temperatur mellem 50°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
6
DK 158949 B
De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse samt forbindelserne med den almene formel IX, der fremstilles ud fra disse, kan renses ved sædvanlige fysiske metoder, især krystallisation og chromatografi.
5 Forbindelserne med den almene formel IX, der fremstil les ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen, har særlig interessante farmakologiske egenskaber knyttet til en ringe giftighed. De udviser en regulerende virkning på hjerte-kar-systemet (en anti-hypertensionsvirkning).
10 I DK-patentansøgning nr. 1354/80 og FR patentskrift nr. 2.100.970 og 2.258.178 beskrives forbindelser, som er beslægtet med forbindelserne med formlen IX, og som udviser en anti-ulcerativ virkning. Forbindelserne med formlen IX har imidlertid anti-hypertensive virkninger, som de kendte for-15 bindeiser ikke har.
Forbindelsernes letale dosis (DL50) hos mus er sædvanligvis over 300 mg/kg ved oral indgivelse.
Forbindelserne med den almene formel IX udviser som nævnt regulerende egenskaber på hjerte-kar-systemet (anti-20 hypertensiv virkning). Ved doser på mellem 0,1 og 100 mg/kg ved oral indgivelse sænker de arterietrykket hos rotter med spontant forhøjet blodtryk (SHR-rotter) af stammen Okamoto-Aoki. Anvendelsen af rotter med spontant forhøjet blodtryk til undersøgelse af forbindelser med anti-hypertensiv virk-25 ning er beskrevet af J.L. Roba, Lab. Anim. Sci. 26, 305 (1976).
Specielt interessante som anti-hypertensive midler er forbindelser med den almene formel IX, hvori Het betyder 3-pyridyl eller 3-quinolyl.
30 Af ganske særlig interessse som anti-hypertensive mid ler er følgende forbindelser: N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-carbothioamid N-methyl-2- (3-pyridyl) -tetrahydrothiopyran-2-carbothioamid N-methyl-2-(3-quinolyl)-tetrahydrothiophen-2-carbothioamid.
3^ Opfindelsen illustreres ved de følgende eksemp ler.
Eksempel 1
O
7
DK 158949 B
Til en opløsning af 156 g 3-pyridyl-acetonitril i 3 430 cm toluen sættes under omrøring en opløsning af 216 g na- 3 triumhydroxidpastiller i 216 cm destilleret vand og derefter 5 6,5 g triethylbenzylammoniumchlorid. Der tilsættes derefter dråbevis i løbet af 20 minutter, idet temperaturen holdes under 52°C, en opløsning af 282 g 3-brompropyl-thiocyanat i 430 cm toluen. Efter 1 times omrøring ved 67°C og afkøling til 30°C dekanteres reaktionsblandingen, og den vandige fase
O
10 fortyndes med 200 cirr destilleret vand og ekstraher.es 2 gan- 3 ge med i alt 600 cm ethylacetat. De organiske faser forenes 3 og vaskes 2 gange med i alt 600 cm destilleret vand og der- 3 efter 2 gange med i alt 500 cm 5 N saltsyre. De saltsure 3 ekstrakter forenes, vaskes 2 gange med i alt 600 cm ethyl-15 acetat og neutraliseres ved tilsætning af 500 cm 10 N ammo- 3 niakopløsning i nærværelse af 500 cm ethylacetat. Efter dekantering ekstraheres den vandige fase 2 gange med i alt 3 500 cm ethylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes 3 3 gange med i alt 600 cm destilleret vand, tørres over 20 vandfrit natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 60°C. Det fremkomne produkt (215 g) 3 opløses i 1600 cm kogende isopropylether, og efter tilsætning af 2 g affarvningskul filtreres opløsningen varmt og henstilles ved 0°C i 3 timer. De fremkomne krystaller fra-25 skilles ved filtrering, vaskes med 150 cm3 isopropylether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg) ved en temperatur nær 20°C. Der fås på denne måde 145 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydro-thiophen-2-carbonitril med smp. 45°C.
3-Brompropyl-thiocyanat kan fremstilles ifølge metoden, 30 der beskrivest’af R.Adams og J.B. Campbell, J. Am. Chem. Soc. 72, 128 (1950).
3-Pyridyl-acetonitril kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af S. Okuda og M.M. Robinson, J. Am. Chem.
Soc. 81, 740 (1959).
35
O
DK 158949B
8
Eksempel 2
En opløsning af 27,5 g a-(3-hydroxypropyl)-3-pyridyl- 3 -acetonitril i 30 cm toluen sættes i løbet af 10 minutter og ved en temperatur, der ikke overskrider 40°C, til en omrørt blan- 3 5 ding af 120 cm carbontetrachlorid, 100 g natriumhydroxid i 3 pastilform, der i forvejen er opløst i 100 cm destilleret vand, og 2 g triethylbenzylammoniumchlorid. Efter 1 times
A
omrøring ved en temperatur nær 20°C tilsættes der 250 cm-3 destilleret vand, og reaktionsblandingen ekstraheres 3 gange 3 10 med i alt 600 cm- methylenchlorid. De organiske ekstrakter 3 forenes, vaskes 2 gange med i alt 400 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Det fremkomne produkt (13 g) chrømatograferes på 75 g neutralt silicagel 15 i en søjle med en diameter på 3,4 cm. Der elueres med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 70:30 og opsamles én fraktion med et volumen på 200 cm3 og én fraktion på 3,5 liter. Sidstnævnte koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Der fås på denne måde 10 g 2—(3— 20 -pyridyl)-tetrahydrofuran-2-carbonitril i form af en gul olie.
Rf = 0,6 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med ethylacetat som opløsningsmiddel.
a-(3-Hydroxypropyl)-3-pyridyl-acetonitril kan fremstilles på følgende måde: 25 En opløsning af 43 g a-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)- 3 -propyl]-3-pyridyl-acetonitril i 800 cm IN saltsyre henstilles i ca. 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Derefter ekstra-heres reaktionsblandingen 3 gange med i alt 750 cm ethylacetat, og derefter tilsættes der langsomt, idet temperaturen holdes 30 under 20°C, en 10 N vandig natriumhydroxidopløsning til indstilling af blandingens pH-værdi på mellem 8 og 9. Der ekstrahe- 3 res 3 gange med i alt 900 cm ethylacetat, og de organiske 3 ekstrakter forenes, vaskes med 250 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til tørhed under for-35 mindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Der fås på denne måde 27,5 g a-(3-hydroxypropyl)-3-pyridyl-acetonitril i form af en gul olie.
O
9 DK 158949 B
Rf = 0,35 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med ethylacetat som opløsningsmiddel.
a-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-propyl]-3-pyridyl-aceto-nitril kan fremstilles på følgende måde: 3 5 Til en opløsning af 23,9 g 3-pyridyl-acetonitril i 50 cm 3 toluen sættes 40 g natriumhydroxidpastiller opløst i 40 cm destilleret vand og derefter 2,5 g triethylbenzylammonium-chlorid. Blandingen omrøres, og der tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter, idet temperaturen holdes under 50°C, en opløs-10 ning af 51,3 g l-brom-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-propan i 30 cm^ toluen. Efter 1,5 timers omrøring ved en temperatur nær
A
40°C og 15 timer ved en temperatur nær 20°C tilsættes 200 cm"3 destilleret vand, og blandingen ekstraheres 3 gange med i 3 alt 450 cm methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes, 3 15 vaskes 3 gange med i alt 450 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Det fremkomne produkt (56,7 g) chromatograferes på 500 g neutralt silicagel i en søjle med en diameter på 5 cm. Der elueres successivt med 3 liter af en 20 blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 80:20 og 9 liter af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 30:70 og opsamles en fraktion på 3 liter og en fraktion på 9 liter. Sidstnævnte koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 50°C. Der fås 25 på denne måde 43 g a-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-propyl]-3--pyridyl-acetonitril i form af en gul olie.
Rf = 0,55 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med ethylacetat som opløsningsmiddel.
l-Brom-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-propan kan fremstilles 30 som beskrevet af L.A. Paquette og M.K. Scott, J. Am. Chem. Soc. 94, 6751 (1972).
35
DK 158949 B
Eksempel 3 10 o 3
Til en opløsning af 40 g 3-pyridyl-acetonitril i 120 cm toluen sættes under omrøring, idet temperaturen holdes under 3 30°C, en opløsning af 65,3 g natriumhydroxidpastiller i 65 cm 5 destilleret vand og derefter 1,63 g triethylbenzylammonium-chlorid. Der tilsættes derefter dråbevis i løbet af 25 minutter, idet temperaturen holdes under 45°C, en opløsning af 73,5 g 4-brombutylthiocyanat i 120 cm toluen. Efter 1,5 timers omrøring ved 54°C og afkøling til 25°C dekanteres reaktions- 10 blandingen. Den organiske fase vaskes 5 gange med i alt 3 3 750 cm destxlleret vand og derefter med 250 cm 2 N saltsyre.
3
De saltsure ekstrakter forenes, vaskes 3 gange med i alt 450 cm ethylether, tilsættes 0,7 g affarvningskul, filtreres og gøres 3 basiske ved tilsætning af 60 cm 10 N vandig natriumhydroxidop- o 15 løsning. Den vandige fase ekstraheres 4 gange med i alt 800 cm ethylether. Etherekstrakterne forenes, vaskes 3 gange med i alt 3 450 cm destilleret vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, tilsættes 1 g affarvningskul, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) 20 ved 50°C. Det fremkomne produkt (35 g) chromatograferes på en søjle med en diameter på 3,6 cm indeholdende 180 g silicagel.(0,063-0,2 mm), idet der først elueres med 3 liter rent methylenchlorid og derefter med 500 cm af en blanding af methylenchlorid og methanol i volumenforholdet 99,5:0,5 -25 og opsamles fraktioner på 500 cm . Den første fraktion bortkastes. De 6 følgende fraktioner forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C.
Der fås på denne måde 18,3 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran--2-carbonitril i form af en orange olie, der krystalliserer 30 i isopropylethér (smp. 75°C),
Rf = 0,47 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50 som opløsningsmiddel.
4-Brombutyl-thiocyanat kan fremstilles ifølge metoden, 35 der beskrives af H. Adams og D.C. Blomstrom, J. Am. Chem.
Soc. 75, 2375 (1953).
DK 158949 B
O
11 3-Pyridyl-acetonitril kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af S. Okuda og M.M. Robinson, J« Am. Chem.
Soo. 81, 740 (1959).
Forbindelserne med den almene formel I kan anvendes 5 til fremstilling af forbindelser med den almene formel IX
ved, at der gås frem som beskrevet i de følgende anvendelseseksempler .
Anvendeiseseksempel 1 10 En opløsning af 34 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen- 3 -2-carbonitril i 320 cm 10 N saltsyre opvarmes i 3 timer til 70°C under omrøring. Efter 15 timers yderligere omrøring ved en temperatur nær 20°C koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (1 mm Hg) ved 70°C. Det frem-15 komne produkt (48 g) opløses i 150 cm destilleret vand, og til opløsningen sættes 20 cm3 10 N ammoniakopløsning. Det fremkomne 3 bundfald fraskilles ved filtrering, vaskes med 25 cm 3 destilleret vand og derefter 2 gange med i alt 100 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg) 20 ved en temperatur nær 20°C. Der fås på denne måde 31 g produkt, der opløses i 210 cm kogende ethanol. Opløsningen, til hvilken der er sat 0,5 g affarvningskul, filtreres varmt og henstilles 1 time ved 0°C. De fremkomne krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med 20 cm ethanol og 25 derefter 2 gange med i alt 40 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg) ved en temperatur nær 20°C. Det fremkomne produkt (18 g) genopløses i 87 cm^ 1 N vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen vaskes 3 3 gange med i alt 150 cm chloroform, tilsættes 0,5 g affarv-30 ningskul og filtreres. Til filtratet sættes der derefter ca. 6 cm3 ]_q jj saltsvre til indstilling af pH-værdien på 4. Krystallerne, som fremkommer, fraskilles ved filtrering, vaskes med 10 cm destilleret vand og tørres under formindsket tryk (1 mm Hg) ved en temperatur nær 20°C. Det fremkomne 35 produkt (13,9 g) opløses i 130 cm^ kogende ethanol, og opløsningen filtreres varmt og henstilles derefter i 3 timer
O
12 DK 158949 B
ved en temperatur nær 5°C. De fremkomne krystaller fraskilles 3 ved filtrering, vaskes 2 gange med i alt 40 cm isopropyl-ether og tørres under formindsket tryk (1 mm Hg) ved 60°C.
Der fås til slut 11,5 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-5 -carboxylsyre med smp. 184°C.
58.5 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-carboxyl-syre fremstillet som ovenfor beskrevet sættes i små portioner 3 i løbet af 15 minutter til 90 cm thionylchlorid, hvortil der 3 er sat 0,1 cm dimethylformamid. Reaktionsblandingen omrøres 10 derefter under kogning i 2 timer, afkøles til en temperatur nær 20°C og koncentreres derefter til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 70°C. Der fås på denne måde 75 g råt 2-chlorformyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-hydro-chlorid i form af et gult fast stof, der anvendes straks uden 15 anden rensning.
3.5 g af det således fremstillede 2-chlorformyl-2- 3 -(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-hydrochlorid opløses i 35 cm methylenchlorid. Derefter mættes den fremkomne opløsning (2 timer) med en strøm af vandfri monomethylamin, idet reak-20 tionsblandingens temperatur holdes på ca. 20°C. Efter 16 timers 3 omrøring ved samme temperatur tilsættes der 40 cm af en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og dekanteres, 3 og den vandige fase ekstraheres 3 gange med i alt 75 cm methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes 3 gan- 3 25 ge med i alt 60 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 50°C. Det fremkomne produkt (1,9 g) o opløses i 175 cm kogende isopropylether, og efter tilsætning af 0,3 g affarvningskul filtreres opløsningen varmt og henstil-30 les derefter efter afkøling i 3 timer ved en temperatur nær 5°C. De fremkomne krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes 3 med 2 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 20°C. Det fremkomne produkt (1,2 g), hvortil der er sat 1,2 g produkt fremstillet på samme måde, Λ 35 opløses i 250 cnr kogende isopropylether, og efter tilsætning af 0,2 g affarvningskul filtreres opløsningen varmt og
O
13
DK 158949 B
henstilles derefter efter afkøling i 15 timer ved en temperatur nær 5°C. De fremkomne krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes 2 gange med i alt 6 cm3 isopropylether og tørres under formindsket tryk (1 mm Hg) ved 60°C. Der fås på den-5 ne måde 1,95 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-car-boxamid med smp. 123°C.
Til en opløsning af 6,8 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetra- hydrothiophen-2-carboxamid fremstillet på denne måde i 90 cm3 toluen sættes 9,3 g 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo- 10 -l,3-dithia-2,4-diphosphaetan. Den fremkomne suspension opvarmes til kogning i 3 timer. Derefter afkøles blandingen til en temperatur nær 20°C, og der tilsættes 100 cm3 destilleret 3 3 vand, 120 cm ethylacetat og 10 cm 10 N vandig ammoniakopløsning. Efter dekantering ekstraheres den vandige fase 3 15 2 gange med i alt 240 cm ethylacetat. De organiske ekstrakter 3 forenes og vaskes 3 gange med i alt 150 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 60°C. Det fremkomne pro- 3 dukt (7,5 g) opløses i 40 cm kogende ethanol, og efter 20 tilsætning af 0,1 g affarvningskul filtreres opløsningen varmt og henstilles derefter, efter afkøling, i 1 time ved en temperatur nær 5°C. De fremkomne krystaller fraskilles 3 ved filtrering, vaskes med 4 cm ethanol og derefter 2 gange med 3 i alt 20 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk 25 (1 mm Hg) ved 60°C. Der fås på denne måde 4,9 g N-methyl- -2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-carbothioamid med smp. 133°C.
Anvendelseseksempel 2 30 En opløsning af 10 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydrofuran-2- 3 -carbonitril i 100 cm 10 N saltsyre ovarmes i 3 timer til en temperatur mellem 60 og 70°C og koncentreres derefter til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 60°C.
Den således fremkomne blanding af hydrochloridet af oc 3 den intermediære syre og ammoniumchlorid opløses i 50 cm thio- 3 nylchlorid indeholdende 0,1 cm dimethylformamid. Efter 1 time
O
14 DK 158949 B
og 15 minutters opvarmning til kogning koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C, hvorefter der tilsættes 200 cm3 methylenchlorid.
De uopløselige krystaller fjernes ved filtrering, og filtra-5 tet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Der fås på denne måde 12,9 g 2-chlorformyl-2-_(3-pyridyl)-tetrahydrofuran-hydrochlorid i form af en lysebrun olie.
3
Dette hydrochlorid opløses i 130 cm methylenchlorid.
10 Den fremkomne opløsning gennembobles indtil mætning (3 timer) med en strøm af vandfri monomethylamin, idet temperaturen holdes på ca. 20°C. Der tilsættes derefter 100 cm3 destilleret 3 vand, og efter dekantering vaskes den organiske fase med 100 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncen-15 treres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C.
Det fremkomne produkt (6,8 g) chromatograferes på 70 g neutralt silicagel i en søjle med en diameter på 3 cm. Der elueres med 3 liter af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 70:30 og derefter med 5 liter ethylacetat, 20 og der opsamles en fraktion på 3 liter og en fraktion på 5 liter. Sidstnævnte koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 50°C. Der fås på denne måde 5,2 g råt N-methyl--2-(3-pyridyl)-tetrahydrofuran-2-carboxamid med smp. 107°C.
Til en opløsning af 5 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetra-25 hydrofuran-2-carboxamid fremstillet som ovenfor anført i 3 120 cm toluen sættes 7,7 g 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithi- oxo-1,3-dithia-2,4-diphosphaetan, og den fremkomne suspension opvarmes til kogning i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles derpå til en temperatur nær 20°C, hvorefter der tilsættes 3 3 30 100 cm destilleret vand, 100 cm af en 10 N vandig ammoniak- 3 opløsning og 100 cm ethylacetat. Efter dekantering ekstrahe- 3 res den vandige fase med 50 cm ethylacetat, og de organiske 3 ekstrakter forenes, vaskes med 100 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til 35 tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 50°C. Det fremkomne produkt (6,7 g) chromatograferes på 75 g neutralt
15 DK 158949 B
O
silicagel i en søjle med en diameter på 3 cm. Der elueres succes's sivt med 1500 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat 3 1 volumenforholdet 80:20 og 2400 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 60:40, og der opsamles 5 13 - fraktioner på 300 cm . Fraktionerne 6-13 forenes og koncen treres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 50°C.
Det fremkomne produkt (3,5 g) opløses i 50 cm methylen- 3 chlorid, og opløsningen ekstraheres 5 gange med i alt 125 cm 2 N saltsyre. De sure ekstrakter forenes, vaskes 2 gange 3 10 med 40 cm methylenchlorid og indstilles til en pH-værdi på 8 3 ved tilsætning af 25 cm af en 10 N vandig natriumhydroxidopløs-
O
ning. Blandingen ekstraheres derpå 4 gange med i alt 200 cm methylenchlorid, og de organiske ekstrakter forenes, vaskes 3 2 gange med i alt 100 cm destilleret vand, tørres over vand-' 15 frit natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Det fremkomne produkt (2 g) opløses i 40 cm af en kogende blanding af isopropylether og ethanol i volumenforholdet 80:20, og efter tilsætning af 0,1 g affarvningskul filtreres opløsningen varmt og henstilles, efter af-20 køling, i en time ved 0°C. De fremkomne krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes to gange med i alt 10 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (1 mm Hg) ved 60°C.
Der fås på denne måde 1,5 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydro-furan-2-carbothioamid med smp. 128°C.
25
Anvendelseseksempel 3
En opløsning af 18 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothio- 3 pyran-2-carbomtril i 180 cm 12 N saltsyre opvarmes til 80°C under omrøring i 20 timer. Efter afkøling til en tempe-30 ratur nær 20°C koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 70°C. Det fremkomne o råprodukt opløses i 50 cm destilleret vand, og til den således fremstillede opløsning sættes 0,1 g affarvningskul, hvorefter der filtreres, tilsættes 7,5 N ammoniakopløsning 35 (ca. 17,5 cm^) til en pH-værdi på 3,7 og henstilles i 1 time ved en temperatur nær 5°C. Det fremkomne bundfald fraskilles 16
O
DK 158949 B
ved filtrering, vaskes 3 gange med i alt 30 αη~* iskoldt destilleret vand og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg) ved en temperatur nær 20°C i nærværelse af kaliumhydroxidpastiller og derefter i luft. Der fås på denne måde 16,6 g 5 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carboxylsyre med smp. 193-194°C.
16,4 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carboxylsyre, der er fremstillet på denne måde, sættes i små portioner i løbet af 30 minutter til 25 cm3 thionylchlorid, hvortil der er 3 10 sat 0,05 cm dimethylformamid. Reaktionsblandingen omrøres derefter under kogning i 2 timer og 30 minutter, afkøles til en temperatur nær 20°C og koncentreres derpå til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 70°C. Der fås på denne måde 26 g råt 2-chlorformyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-hydro-15 chlorid i form af en orange olie, der anvendes straks uden anden rensning.
Dette produkt opløses i 70 cm methylenchlorid. Den fremkomne opløsning mættes (2 timer) med en strøm af vandfri monomethylamin, idet reaktionsblandingens temperatur holdes 20 på ca. 20°C. Efter 16 timers omrøring ved denne temperatur fraskilles det fremkomne bundfald ved filtrering og vaskes 3 3 gange med i alt 90 cm methylenchlorid. De organiske filtrater forenes, vaskes 5 gange med i alt 250 cm destilleret vand, tørres over vandfrit magnesiumsulat, tilsættes 25 0,2 g affarvningskul, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 60°C. Der fås på denne måde en olieagtig remanens (16,3 g), der chromatograferes på en søjle med en diameter på 3,4 cm indeholdende 165 g silicagel (0,063-0,2 mm), idet der elueres med ethylacetat og opsamles Λ 30 fraktioner på 100 cm . De første 4 fraktioner bortkastes.
De følgende 10 fraktioner forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 60°C’. Der fås på denne måde 14 g råprodukt, der opløses i 20 cm kogende acetonitril. Efter afkøling henstilles denne opløsning i 1 time ved en 35 temperatur nær 5°C. De fremkomne krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes 3 gange med i alt 20 cm isopropylether,
O
i? DK 158949 B
der er afkølet til ca. 5°C, og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg) ved en temperatur nær 20°Ci nærværelse af kaliumhydroxidpastiller. Der fås på denne måde 11,3 g N-methyl-2-(3--pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carboxamid med smp. 109°C.
5 Til en suspension af 5,9 g af det således fremstillede N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carboxamid i
O
75 cm toluen sættes 7,5 g 2,4-bis-(4-methoxyphenyl)-2,4--dithioxo-1,3-dithia-2,4-diphosphaetan. Den fremkomne suspension opvarmes til- kogning under omrøring i 6 timer.
10 Efter 16 timers yderligere omrøring ved en temperatur nær 20°C sættes der 80 cm^ destilleret vand, 80 cm^ ethylacetat og 3 8 cm 15 N ammoniakopløsning til reaktionsblandingen. Efter dekantering ekstraheres den vandige fase 3 gange med i alt 300 cm^ ethylacetat. De organiske ekstrakter forenes og 3 15 vaskes 4 gange med i alt 320 cm destilleret vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, tilsættes 0,5 g affarvningskul, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 70°C; Det fremkomne produkt (6,4 g) opløses i 3 15 cm kogende ethanol. Efter afkøling henstilles denne opløs-20 ning i 30 minutter ved en temperatur nær 5°C. De fremkomne krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes 2 gange med i alt 14 cm^ ethanol, der er afkølet til en temperatur nær 5°C, og derefter 2 gange med i alt 20 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg) ved en tempera-25 tur nær 20°C i nærværelse af kaliumhydroxidpastiller.
Der fås på denne måde 4,6 g råprodukt med smp. 120°C.
3
Dette produkt opløses i 40 cm 0,5 N saltsyre, og opløsningen ekstraheres 3 gange med i alt 75 cm ethylacetat, tilsættes 0,1 g affarvningskul, filtreres og gøres Λ 30 basisk med 12 cnr af en 2 N vandig natriumhydroxidopløsning 3 i nærværelse af 25 cm ethylacetat. Efter dekantering ekstra-
O
heres den vandige fase 2 gange med i alt 50 cm ethylacetat.
O
De organiske ekstrakter forenes, vaskes 3 gange med i alt 60 cm destilleret vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtre-35 res og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 60°C. Det fremkomne produkt (3,3 g ) opløses i 9 cm^ kogende 18
DK 158949 B
ethanol. Denne opløsning henstilles efter afkøling i 30 minutter ved en temperatur nær 5°C. De fremkomne krystaller fra- 3 skilles ved filtrering, vaskes 2 gange med i alt 6 cm ethanol, der er afkølet til en temperatur nær 50°C og tørres under 5 formindsket tryk (1 mm Hg) ved 60°C. Der fås på denne måde 2,6 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothio-amid med smp. 124°C.
Følgende forbindelser fremstilles ved, at der gås frem som i anvendelseseksmpel 1, men gås ud fra de tilsvarende 10 nitriler:
Anvendelseseksempel 4 N-methyl-2-(4-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-carbothio-15 amid med smp. 178°C.
Anvendelseseksempel 5 N-methyl-2-(2-pyrazinyl)-tetrahydrothiophen-2-car-bothioamid med smp. 127°C.
20
Anvendelseseksempel 6 N-methyl-2-(3-pyridaz inyl)-tetrahydrothiophen-2-car-bothioamid med smp. 199°c.
25 Anvendelseseksempel 7 N-methyl-2-(3-quinolyl)-tetrahydrothiophen-2-car-bothioamid med smp. 159°C.
30 35 19
DK 158949 B
Beskrivelse af biologiske forsag Toksicitet
Der bestemmes den dosis af forbindelsen (DL50), som 5 ved oral indgivelse til mus bevirker, at 50% af disse dør.
Antihypertensiv virkning hos rotter
Den antihypertensive virkning bestemmes hos vågne, spontant hypertensive rotter (SHR-rotter af stammen OKAMATO-10 AOKI fra IFFA-CREDO-opdræt).
Målingen af det systoliske arterietryk gennemføres ikke-invasivt på halen af det vågne dyr ved anvendelse af en sphygmomanometrisk metode.
Forbindelse, der skal undersøges, (i vandig opløsning 15 eller i suspension i en vandig 10%'s opløsning af gummi arabicum) indgives oralt.
Hver forbindelse undersøges i 2, 3 eller 4 doser, idet der anvendes 4-8 rotter pr. dosis.
Arterietrykket hos hver af rotterne måles før behand-20 ling og 1, 3 og 6 timer efter indgivelsen af forbindelsen.
Der bestemmes som aktiv dosis (DA30) den dosis, der medfører en sænkning på 30 mm Hg af det systoliske arterietryk (på virknings-højdepunktet) i forhold til udgangsværdien.
25 30 35 20
DK 158949 B
Biologiske resultater med forbindelserne med den almene formel IX
Eksempel TOXICITET ANTIHYPERTENSIV AK- 5 nr. (mus) DL50 TIVITET (SHR-rot- (mg/kg p.o.) ter) DA30 (mg/kg p.o.) 10 1 ugiftig ved 900 mellem 5 og 10 2 ca. 900 100 3 over 900 4 300-900 5 over 900 15 6 ugiftig ved 900 ca. 10 7 450 mellem ca. 0,5 og 1 FR pa- ugiftig ved tent nr. 900 uvirksom ved 100 20 2.100.970 (eks. 11) FR pa- ugiftig ved tent nr. 900 uvirksom ved 100 25 2.258.178 (eks. 4) 30 35 40 45 21
DK 158949 B
De anvendte samenligningsforbindelser er følgende: Γ I, CSNH2 5 /'N\-CH-CSNH2 1^JLch2-ch2-s-ch3 FR 2.100.970 FR 2.258.178 10 (eksempel 11) (eksempel 4)
Det fremgår af forsøgsresultaterne, at forbindelserne med formlen IX har uventede og overlegne egenskaber i forhold til samenligningsforbindelserne. Således udviser 15 forbindelserne med formlen IX antihypertensive egenskaber, medens samenligningsforbindelserne er helt uden sådanne egenskaber (som heller ikke er omtalt i de nævnte patentskrifter) .
Forbindelserne med fonalen IX har således uventede 20 og overlegne egenskaber, som ikke er forgrebet af den kendte teknik.
Claims (2)
1. Heterocyclisk substituerede, oxygen- eller svovlholdige heterocycliske nitriler med den almene formel I 5 \_NHet i1) hvori Het betyder 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, pyrazinyl 10 eller 3-quinolyl, og X betyder et svovl- eller oxygenatom og Y betyder en valensbinding eller en methylengruppe, eller X og Y betyder et svovlatom.
2. Anvendelse af et heterocyclisk nitril ifølge krav 15. til fremstilling af en tilsvarende heterocyclisk thio- formamidforbindelse med formlen IX CY CSNHR ,TV* y (ix) X^Het 20 hvori Het, X og Y har den i krav 1 angivne betydning, og R betyder et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at et nitril ifølge krav 1 hydrolyseres til den til-25 svarende syre, der kondenseres med ammoniak eller med en amin med den almene formel XI R* - NH2 (XI) hvori R' betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe 30 med 1-4 carbonatomer, til dannelse af et tilsvarende heterocyclisk formamid med den almene formel XII __Y CONHR (XII) \_Het 35 DK 158949 B hvori Het, X, Y og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter dette omsættes med et thioneringsmiddel, og det fremkomne produkt isoleres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115527 | 1981-08-11 | ||
| FR8115527A FR2511371A1 (fr) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK359482A DK359482A (da) | 1983-02-12 |
| DK158949B true DK158949B (da) | 1990-08-06 |
| DK158949C DK158949C (da) | 1991-03-11 |
Family
ID=9261374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK359482A DK158949C (da) | 1981-08-11 | 1982-08-10 | Heterocyclisk substituerede, oxygen- eller svovlholdige heterocycliske nitriler og deres anvendelse til fremstilling af tilsvarende heterocycliske thioformamidforbindelser |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4456758A (da) |
| EP (1) | EP0073704B1 (da) |
| JP (1) | JPS5838281A (da) |
| KR (1) | KR840001163A (da) |
| AT (1) | ATE23530T1 (da) |
| AU (1) | AU8702282A (da) |
| CA (1) | CA1206149A (da) |
| DE (1) | DE3274237D1 (da) |
| DK (1) | DK158949C (da) |
| ES (1) | ES514906A0 (da) |
| FI (1) | FI822801L (da) |
| FR (1) | FR2511371A1 (da) |
| HU (1) | HU190029B (da) |
| ZA (1) | ZA825798B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528849B1 (fr) * | 1982-06-17 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2573428B1 (fr) * | 1984-11-20 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| JPH04211048A (ja) * | 1990-03-05 | 1992-08-03 | Mitsubishi Kasei Corp | チオカルバモイルアセトニトリル誘導体 |
| US8785848B2 (en) * | 2007-07-11 | 2014-07-22 | Excellims Corporation | Parallel ion mass and ion mobility analysis |
| EP2040824A2 (en) * | 2006-07-11 | 2009-04-01 | Excellims Corporation | Methods and apparatus for the ion mobility based separation and collection of molecules |
| KR101303868B1 (ko) | 2011-10-13 | 2013-09-04 | 한국과학기술연구원 | 컬러 이미지 센서 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1458902A (fr) * | 1958-07-05 | 1966-04-29 | Nl Combinatie Chem Ind | Procédé de fabrication de dérivés de l'acide phénylacétique |
| FR2100970B1 (da) * | 1970-07-30 | 1975-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| DK627174A (da) * | 1974-01-17 | 1975-09-08 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2452488A1 (fr) * | 1979-03-30 | 1980-10-24 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| IE49570B1 (en) * | 1979-03-30 | 1985-10-30 | Rhone Poulenc Ind | 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives |
| FR2488609A1 (fr) * | 1980-08-18 | 1982-02-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
-
1981
- 1981-08-11 FR FR8115527A patent/FR2511371A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-08-06 AT AT82401501T patent/ATE23530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 EP EP82401501A patent/EP0073704B1/fr not_active Expired
- 1982-08-06 DE DE8282401501T patent/DE3274237D1/de not_active Expired
- 1982-08-10 ZA ZA825798A patent/ZA825798B/xx unknown
- 1982-08-10 AU AU87022/82A patent/AU8702282A/en not_active Abandoned
- 1982-08-10 DK DK359482A patent/DK158949C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 HU HU822584A patent/HU190029B/hu unknown
- 1982-08-10 JP JP57138063A patent/JPS5838281A/ja active Granted
- 1982-08-10 CA CA000409078A patent/CA1206149A/fr not_active Expired
- 1982-08-10 US US06/406,998 patent/US4456758A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-10 KR KR1019820003582A patent/KR840001163A/ko unknown
- 1982-08-11 FI FI822801A patent/FI822801L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-08-11 ES ES514906A patent/ES514906A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK158949C (da) | 1991-03-11 |
| FR2511371A1 (fr) | 1983-02-18 |
| ZA825798B (en) | 1983-06-29 |
| FI822801A0 (fi) | 1982-08-11 |
| CA1206149A (fr) | 1986-06-17 |
| AU8702282A (en) | 1983-05-12 |
| US4456758A (en) | 1984-06-26 |
| ES8305757A1 (es) | 1983-04-16 |
| KR840001163A (ko) | 1984-03-28 |
| DK359482A (da) | 1983-02-12 |
| HU190029B (en) | 1986-08-28 |
| DE3274237D1 (en) | 1987-01-02 |
| JPH03394B2 (da) | 1991-01-07 |
| ATE23530T1 (de) | 1986-11-15 |
| EP0073704B1 (fr) | 1986-11-12 |
| FR2511371B1 (da) | 1984-04-27 |
| EP0073704A1 (fr) | 1983-03-09 |
| FI822801L (fi) | 1983-02-12 |
| ES514906A0 (es) | 1983-04-16 |
| JPS5838281A (ja) | 1983-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2874110C (en) | Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles | |
| AU2013272011B2 (en) | Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles | |
| CN101213188A (zh) | 氨基-5-(5元)杂芳基咪唑酮化合物和在β分泌酶调节中的用途 | |
| DE2341753A1 (de) | Neue thiazolderivate | |
| DE69306792T2 (de) | Imidazol-derivate mit angiotensin ii antagonistischer wirkung | |
| DK158949B (da) | Heterocyclisk substituerede, oxygen- eller svovlholdige heterocycliske nitriler og deres anvendelse til fremstilling af tilsvarende heterocycliske thioformamidforbindelser | |
| US4196292A (en) | 6-Substituted amiloride derivatives | |
| EP0171739B1 (en) | Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| DE3850308T2 (de) | Tetrahydroisochinolin-2-yl-Derivate als Thromboxan A2-Antagonisten. | |
| DK169921B1 (da) | 2-Iminobenzothiazolin-forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, lægemidler med indhold deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler. | |
| EP0304534A1 (de) | Dihydropyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DK158735B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede, oxygen- og/eller svovlholdige heterocycliske carbothioamid-derivater | |
| CN106008506B (zh) | 取代嘌呤类衍生物及其制备方法与应用 | |
| DE3424586A1 (de) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3734083A1 (de) | Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3876114T2 (de) | Benzodioxol-derivate, diese enthaltende zusammensetzungen und deren verwendung zur herstellung von medikamenten. | |
| DK156477B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede tetrahydro-thiopyran- eller -thiophen-carbothio-amid-derivater | |
| DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande | |
| DD243024A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate | |
| EP0081719B1 (de) | 2-Nitroimidazole | |
| WO2010113952A1 (ja) | ムスカリン受容体拮抗薬 | |
| SE430503B (sv) | Substituerade 2-fenylaminoimidazolin-(2)-er med speciella teraputiska egenskaper, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dem | |
| NL9000132A (nl) | Nieuwe thiazoolderivaten. | |
| CH493557A (de) | Verfahren zur Herstellung von N1-(2'Tetrahydrofuryl)- und N1-(2'Tetrahydropyranyl)-Derivaten 5-substituierter Urazile und deren Alkalimetallsalzen | |
| CH619954A5 (en) | Process for the preparation of novel thieno- or furo[3,2-c]pyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |