HU190029B - Process for preparing new heterocylic nitriles - Google Patents

Process for preparing new heterocylic nitriles Download PDF

Info

Publication number
HU190029B
HU190029B HU822584A HU258482A HU190029B HU 190029 B HU190029 B HU 190029B HU 822584 A HU822584 A HU 822584A HU 258482 A HU258482 A HU 258482A HU 190029 B HU190029 B HU 190029B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
reduced pressure
kpa
under reduced
total
Prior art date
Application number
HU822584A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
Jean Bouchaudon
Daniel Farge
Claude James
Original Assignee
Rhone-Poulenc Sante,Fr
Les Miroirs",Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Sante,Fr, Les Miroirs",Fr filed Critical Rhone-Poulenc Sante,Fr
Publication of HU190029B publication Critical patent/HU190029B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új heterociklusos nitrilek előállítására.
Az I általános képletben
Hét jelentése 3-piridil-csoport;
X jelentése kén- vagy oxigénatom és
Y jelentése vegyértékkötés vagy metiléncsoport.
a) A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket — ha a képletben
Hét jelentése 3-piridil-csoport;
X jelentése kénatom és
Y jelentése vegyértékkötés vagy metiléncsoport — oly módon állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet - e képletben
Z jelentése halogénatom, mint klór-, brómvagy jódatom, vagy egy reakcióképes észtercsoport, így meziloxí- vagy toziloxi-csoport és n értéke 3 vagy 4, vagy
Z jelentése tiocianát-csoport és n = 3 — egy III általános képletű nitrillel reagáltatunk, amelyben Hét jelentése az előbbiekben megadott.
A műveleteket szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben (amilyen a benzol, toluol, xilol) vagy klórozott oldószerben (pl. metilénkloridban) végezzük, fázisátvivő reagens, pl. tetraalkíl-ammóniumhidroxíd, trialkil-benzil-ammóniumhidroxid vagy ezek valamely sója jelenlétében, vizes alkálihidroxid oldatban, 20 és 70 °C közötti hőmérsékleten, erőteljes kevertetés mellett. A gyakorlatban előnyösen trietilbenzil-ammóniumkloridot alkalmazunk, 50%-os vizes nátriumhidroxid oldatban.
A II általános képletű tiodanátok R. Adams és J. B. Campbell [J. Am. Chem. Soc. 72, 128 (1950)] vagy L. Hagelbert [Chem. Bér. 23, 1083 (1890)] módszere szerint állíthatók elő.
A III általános képletű termékek a S. Okuda és Μ. M. Robinson által leírt módszer [J. Am. Chem. Soc. 81, 740 (1959)] szerint állíthatók elő.
b) A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket egy IV általános képletű vegyület ciklizálásával is előállíthatjuk; a képletben X és Hét jelentése az előbbiekben megadott, és m értéke 3 vagy 4.
Általában szerves oldószerben, így aromás szénhidrogénben - amilyen a benzol, toluol, xilol — vagy klórozott oldószerben (pl. metilénkloridban) dolgozunk, széntetraklorid és egy fázisátvivő reagens — pl. egy tetraalkíl-ammóniumhidroxíd vagy trialkil-benzil-ammóniumhidroxid vagy ezek egy sója jelenlétében, egy alkálihidroxid vizes oldatában, 20—70 °C közötti hőmérsékleten, erőteljes keverés mellett. A gyakorlatban előnyösen trietil-benzU-ammóniumkloridot alkalmazunk, 50%-os vizes nátriumhidroxid oldatban.
A IV általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy egy V általános képletű vegyületet — e képletben
Zi jelentése halogénatom (mint klór-, bróm- vágy jódatom) vagy egy reakcióképes észter-maradék (mint meziloxí vagy toziloxi csoport) és
X és m jelentése a fent megadott — egy III általános képletű nitrillel reagáltatunk.
Magától értetődően az V általános képletű termékek tio’ vagy hidroxi csoportjait előzetesen egy labilis védőcsoporttal blokkolhatjuk, majd a III általános képletű nitrillel való kondenzáltatás után felszabadíthatjuk.
Védőcsoportként minden olyan csoportot alkalmazhatunk, amely lúgos közegben stabil és könnyen eltávolíttató, a molekula fennmaradó részének reakcióba lépése nélkül. Különösen előnyösen hajthatjuk végre a blokkolást a tetrahidropiranil csoporttal (L. A. Paquette és Μ. K. Scott - J. Am. Chem. Soc. 94, 6751, 1972 — eljárása szerint).
Az előzetesen blokkolt V általános képletű termék és a III általános képletű nitril kondenzációs reakcióját bármely ismert eljárás szerint végezhetjük, amely alkalmas egy halogénezett származék vagy egy reakcióképes észter (mezilát vagy tozilát) és egy aktív metilén csoportot tartalmazó származék kondenzáltatására. Különösen előnyösen dolgozhatunk egy szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben (amilyen a benzol, toluol, xilol) vagy egy klórozott oldószerben (pl. metilénkloridban) egy fázisátvivő reagens - pl. egy tetraalkil-ammóniumhidroxid vagy trialkil-benzil-ammóniumhidroxid vagy ezek egy sója — jelenlétében, vizes alkálihidroxid oldatba í, 20—70 °C közötti hőmérsékleten, erőteljes kevertetés mellett. A gyakorlatban előnyösen trietil-benzil-arnmóniumkloridot alkalmazunk 50%-os vizes nátriumhidroxid oldatban.
Az I általános képletű új termékek közti termékként alkalmazhatók IX általános képletű tioformamidok előállítására; a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és
Ht t,X és Y jelentése a fent meghatározott.
A IX általános képletű termékek előállítására a találm.íny szerinti termékeket a következő módon használhatjuk fel:
— Az I általános képletű nitrilt egy X általános képlerű savvá hidrolizáljuk bármely olyan ismert módszerrel, amely alkalmas egy nitril savvá való átalakítására, anélkül, hogy a molekula fennmaradó része reakcióba lépne.
— A X általános képletű savat — e képletben a helyettesítők meghatározása az előbbivel azonos — ammóniával vagy egy XI általános képletű aminnal - e képletben R' jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport — kondenzáltatjuk, XII általános képletű formamid előállítására.
A gyakorlatban az ammónia vagy a XI általános képierű amin és a X általános képletű sav reakcióját N,N'-karbonil-diimidazol vagy didklohexil-karbiimid jelenlétében hajtjuk végre, 20 °C körüli hőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben (amilyen az acetonitril, metilénklorid, dimetilformamid vagy etilacetát). A X általános képletű sav halogenidjével végzett reakciót 0 -50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, oldószerben, pl. éterben, tetrahidrofuránban vagy klórozott oldószerben, savakceptor jelenlétében. Ez utóbbi lehet a: ammónia vagy a XI általános képletű amin feleslege, vr gy piridin, vagy trietilamin.
-2190029 — Α ΧΠ általános képletű formamidot egy tionáló reagens segítségével IX általános képletű tioformanüddá alakítjuk át.
Tionáló reagensként különösen előnyösen alkalmazható a P2S5 vagy még inkább a Pedersen-Lawesson reagens, a 2,4-bisz(4-metoxi-fönil)-2,4-ditioxo-l,3-ditia-2,4-difoszfa-etán, amely B. S. Pedersen és társai módszere szerint (BuU. Soc. Chim. Be Ige, 87, 223, 1978) állítható elő. Általában a tionáló reagenssel szemben közömbös szerves oldószerben dolgozunk, így aromás szénhidrogénben (amilyen a benzol, toluol, xilol) vagy éterben (dioxánban), klórozott oldószerben (klórbenzol) vagy piridinben, 50 °C és a reakcióelegy visszafolyatási pontja közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti új termékeket, valamint az ezekből kiindulva előállított termékeket a szokásos fizikai módszerekkel, így kristályosítással és kromatografálással tisztíthatjuk.
, A találmány szerinti termékekből előállított IX általános képletű termékek rendkívül érdekes farmakológiai tulajdonságokat kutatnak, amelyekhez alacsony toxicitás járul. Fekély-gátló, savkiválasztást gátló hatást fejtenek ki, és/vagy szabályozó hatást gyakorolnak a keringési rendszerre (vérnyomáscsökkentők).
A következő példák, amelyeket nem korlátozó jelleggel adunk meg, a találmány gyakorlati alkalmazásának lehetőségeit mutatják be.
1. példa
156 g 3-piridil-acetonitrilt 430 cm3 toluolban oldunk, keverés közben hozzáadjuk 216 g nátriumhidroxid pasztilla 216 cm3 desztillált vízzel elkészített oldatát, majd
6,5 g trietil-benzil-ammóniumkloridot. Ezután csepegtetve, 20 perc alatt, a hőmérsékletet 52 °C alatt tartva hozzáadjuk 282 g 3-bróm-propil-tiocianát 420 cm3 toluollal elkészített oldatát. 1 órán át 67 °C-on való kevertetés és 30 °C-ra való lehűtés után a reakcióelegyet dekantáljuk, és a vizes fázist 200 cm3 desztillált vízzel hígítjuk, majd 2 X 600 cm3 etílacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és kétszer mossuk összesen 600 cm3 desztillált vízzel, majd kétszer összesen 500 cm3 vizes 5N sósav oldattal. A sósavas kivonatokat egyesítjük, kétszer mossuk összesen 600 cm3 etílacetáttal, és 500 cm3 ION ammónia oldat hozzáadásával 500 cm3 etilacetát jelenlétében semlegesítjük. Dekantálás után a vizes fázist kétszer extraháljuk összesen 500 cm3 etílacetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk összesen 600 cm3 desztillált vízzel, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C-on betöményítjük. A kapott terméket (215 g) 1600 cm3 fonó izopropiloxidban oldjuk, és az oldatot 2 g színmentesítő szén hozzáadása után melegen szűrjük, majd 3 órán át 0 °C-on tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, 150 cm3 izopropiloxiddal mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Dy módon 145 g, 45 °C-on olvadó 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2-karbonitrilt kapunk.
A 3-bróm-propil-tiocianát az irodalomban R. Adams és J. B. Campbell által leírt eljárással áUítható elő (J, Am. Chem. Soc. 72,128,1950).
A 3-piridil-acetonitríl az irodalomban S. Okuda és Μ. M. Robinson által leírt módszer szerint (J. Am. Chem. Soc. 81,740,1959) állítható elő.
2. példa
27,5 g alfa-(3-hidroxi-propil)-3-piridil-acetonitrilt 30 cm3 toluolban oldunk, és az oldatot 10 perc alatt 40 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten hozzáadjuk egy olyan reakcióelegyhez kevertetés közben, amely 120 cm3 széntetrakloridot, 100 g, előzetesen 100 cm3 desztillált vízben (pasztilla alakjában) oldott nátriumhidroxidot és 2 g trietil-benzil-ammóniumkloridot tartalmaz. 1 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten végzett kevertetés után hozzáadunk 250 cm3 desztillált vizet, és a reakcióelegyet háromszor extraháljuk összesen 600 cm3 metilénkloriddal. A szerves kivonatokat egyesítjük, kétszer mossuk összesen 400 cm3 desztiDált vízzel, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárítva pároljuk. A kapott terméket (13 g) 75 g semleges szilikagélen kromatografáljuk
3,4 cm átmérőjű oszlopban. Az eluálást 70:30 térfogat arányú dklohexán-etílacetát eleggyel végezzük egy 200 cm3-es és egy 3,5 literes frakció felfogása mellett. Ez utóbbit csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk, Hy módon 10 g 2-(3-piridil)-tetrahidrofurán-2-karbonitrilt kapunk sárga olaj alakjában.
(Rf =: 0,6; kromatográfia szilikagél vékonyrétegen, oldószer: etilacetát.)
Az alfa-(3-hidroxi-propil)-3-piridü-acetonitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:
g alfa-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-3-piridil-acetonitrilt 800 cm3 IN vizes sósav oldatban oldunk, és az oldatot kb. 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet háromszor extraháljuk összesen 750 cm3 etílacetáttal, majd lassan, a hőmérsékletet 20 °C alatt tartva ION vizes nátriumhidroxid oldatot adagolunk a közeg pH-jának 8 és 9 közé való beállítására. Az elegyet háromszor extraháljuk összesen 900 cm3 etílacetáttal, és a szerves kivonatokat egyesítjük, 250 cm3 desztiDált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. Dy módon 27,5 g alfa-(3-hidroxi-propü)-3-piridil-acetonitrilt kapunk sárga olaj alakjában.
(Rf = 0,35; vékonyréteg-kromatográfla szilikagélen; oldószer: etilacetát.)
Az alfa-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-3-piridil-acetonitrü a következő módon állítható elő:
23,9 g 3-piridil-acetonitrilt 50 cm3 toluolban oldunk, hozzáadunk 40 g, 40 cm3 desztiDált vízben oldott (pasztiDázott) nátriumhidroxidot, majd 2,5 g trietil-benzU-ammóniumkloridot. Az elegyet kevretetjük, és csepegtetve, 15 perc alatt, a hőmérsékletet 50 °C alatt tartva hozzáadjuk 51,3 g l-bróm-3-(2-tetrahidropiraniIoxi)-propán 30 cm3 toluollal elkészített oldatát. Az elegyet
-3190029
Ί
1,5 órán át kevertetjük 40 °C körüli hőmérsékleten, majd 15 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten, hozzáadunk 200 cm3 desztillált vizet, és az elegyet háromszor extraháljuk összesen 450 cm3 metilénkloriddal. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk összesen 450 cm3 desztillált vízzel, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (56,7 g) 500 g semleges szilikagélen kromatografáljuk 5 cm átmérőjű oszlopban. Az eluálást egymás után 3 liter 80:20 térfogat arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel és 9 liter 30 :70 térfogat arányú ciklohexán-.etilacetát eleggyel végezzük; egy 3 literes és egy 9 literes frakciót fogunk fel. Ez utóbbit csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-orí szárazra pároljuk. Ily módon 43 g alfa-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-3-piridil-acetonitrilt kapunk sárga olaj alakjában.
(Rf = 0,55; vékonyréteg-kromatográfia szilikagélen; oldószer: etilacetát.)
Az l-bróm-3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propánt az irodalomban L. A. Paquette és Μ. K. Scott által leírt módszenei (J. Am. Chem. Soc. 94, 6751, 1971) állíthatjuk elő.
3. példa g 3-piridil-acetonitrilt 120 cm3 toluolban oldunk, és az oldathoz kevertetés közben, a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva hozzáadjuk 65,3 g pasztillázott nátriumhidroxid 65 cm3 desztillált vízzel elkészített oldatát, majd 1,63 g trietil-benzil-ammóniumkloridot. Végül csepegtetve, 25 perc alatt, a hőmérsékletet 45 °C alatt tartva hozzáadjuk 73,5 g 4-bróm-butil-tiocianát 120 cm3 toluollal elkészített oldatát. 1,5 órán át 54 °C-on végzett kevertetés és 25 °C-ra való hűtés után a reakcióelegyet dekantáljuk. A szerves fázist ötször mossuk összesen 750 cm3 desztillált vízzel, majd 250 cm3 2N vizes sósavoldattal. A sósavas kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk összesen 450 cm3 etiléterrel, hozzáadunk 0,7 g színmentesítő szenet, szűrjük, és a szűrletet 60 cm3 ION vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A vizes fázist négyszer extraháljuk összesen 800 cm3 etiléterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk összesen 450 cm3 desztillált vízzel, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, hozzáadunk 1 g szinte lenítő szenet, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (35 g) 3,6 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, amely 180 g (0,063-0,2 mm szemcsenagyságú) szilikagélt tartalmaz. Az eluálást 3 liter metilénkloriddal, majd 500 cm3 99,5:0,5 térfogatarányú metilénklorid-metanol eleggyel végezzük, és 500 cm3 frakciókat fogunk fel. Az első frakciót elvetjük. A következő 6 frakciót egyesítjük, és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on. Ily módon 18,3 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbonitrilt kapunk narancssárga olaj alakjában, amelyet izopropiloxidból kristályosítunk (o.p.:75°C).
(Rf = 0,47; kromatográfia szilikagél vékonyrétegen;
oldószer: 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát elegy.)
A 4-bróm-butil-tiocianát az irodalomban R. Adams és
D. C. Blomstrom (J. Am. Chem. Soc. 75, 2375, 1953) által leírt módszer szerint állíthatjuk elő.
A 3-piridil-acetonitril az irodalomban S. Okuda és Μ. M. Robinson (J. Am. Chem. Soc. 81, 740, 1959) által leírt módszerrel állítható elő.
Az I általános képletű termékek a IX általános képletű termékek előállítására használhatók fel. a műveleteket a következő példákban leírt módon végezzük.
1. felhasználási példa g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2-karbonitrilt' 320 cm3 ION vizes sósavoldatban oldunk, és az oldatot 3 órán át, kevertetés mellett 70 °C-on tartjuk. A kevertetést további 15 órán át 20 °C közelében folytatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson-(0,13 kPa), 70 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (48 g) 150 cm3 desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz 20 cm3 ION ammónia oldatot adunk. A megjelent csapadékot szűréssel elkülönítjük, 25 cm3 desztillált vízzel, majd kétszer összesen 100 cm3 izopropiloxiddal mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 31 g terméket kapunk, amelyet 210 cm3 forró etanolban oldunk. Az oldathoz 0,5 g színmentesítő szenet adunk, majd melegen szűrjük, és 1 órán át 0 °C-on tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, 20 cm3 etanollal, majd kétszer, összesen 40 cm3 izopropiloxiddal mossuk, és csökkentéit nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten szírítjuk. A kapott terméket (18 g) 87 cm3 IN vizes nátriumhidroxid oldatban újra feloldjuk. Az oldatot háromszor mossuk összesen 150 cm3 kloroformmal, hozzáadunk 0,5 g színmentesítő szenet, és szűrjük. A szűrlethez kb. 6 cm3 ION vizes sósav oldatot adunk annak érdekében, hogy a pH-t 4-re állítsuk be. A megjelenő kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10 cm3 desztillált vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson (0,13 kPa), 2C °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. A kapott terméket (13,9 g) 130 cm3 forró etanolban oldjuk, és az oldatot melegen szűrjük, majd 3 órán át 5 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, kétszer mossuk összesen 40 cm3 izopropiloxiddal,' és csökkentett nyomáson (0,13 kPa), 60 °C-on szárítjuk. Végül 11,5 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2-karbonsavat kapunk, amelynek o. p.-ja 184 °C.
A fenti módon előállított 2-(3-piridil)-tetrahidroticfén-2-karbonsavat kis részletekben, 15 perc alatt hozzáadjuk 90 cm3 tionilkloridhoz, amely 0,1 cm3 diinetilformamidot tartalmaz. A reakcióelegyet ezután 2 árán át forrásponton kevertetjük, 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le, majd csökkentett nyomáson, 70°C-on szárazra pároljuk (csökkentett nyomás 2,7 kPa-t jelent). Dy módon 75 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2-karbonilklorid-hidrogénkloridot kapunk, nyers alakban sárga, szilárd anyag alakjában, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk.
-4190029
3,5 g ily módon előállított 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2-karbonilklorid-hidrogénkloridot 35 cm3 metilénkloridban oldunk. A kapott oldaton 2 órán át vízmentes monometilamint áramoltatunk keresztül, a reakcióelegy hőmérsékletét kb. 20 °C-on tartva. Az elegyet 16 órán át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 40 cm3 telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot, dekantáljuk, és a vizes fázist háromszor extraháljuk összesen 75 cm3 metilénkloriddal. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk összesen 60 cm3 desztillált vízzel, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (1,9 g) 175 cm3 forró izopropiloxidban oldjuk, az oldathoz 0,3 g színmentesítő szenet adunk, és melegen szűrjük, majd lehűlés után 3 órán át 5 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, 2 cm3 izopropiloxiddal mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C-on szárítjuk. A kapott terméket (1,2 g), amelyhez hozzáadunk 1,2 g azonos módon, egy másik műveletben előállított terméket, 250 cm3 forró izopropiloxidban oldjuk, az oldathoz 0,2 g színmentesítő szenet adunk, melegen szűrjük, majd lehűlés után 15 órán át 5 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, kétszer mossuk összesen 6 cm3 izopropiloxiddal, és csökkentett nyomáson (0,13 kPa), 60 °C-on szárítjuk. Dy módon 1,95 g N-metil-2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2-karboxamidot kapunk, amely 123 °C-on olvad.
6,8 g ily módon előállított N-metil-2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2-karboxamidot 90 cm3 toluolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 9,3 g 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-2,3-ditia-2,4-difoszfa-etánt. A kapott szuszpenziót 3 órán át forrásban tartjuk. Ezután az elegyet 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le, hozzáadunk 100 cm3 desztillált vizet, 120 cm3 etilacetátot és 10 cm3 vizes ION ammónia oldatot. Dekantálás után a vizes fázist kétszer extraháljuk összesen 240 cm3 etilacetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, és háromszor mossuk összesen 150 cm3 desztiUált vízzel, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C-on betöményítjük. A kapott terméket (7,5 g) 40 cm3 forró etanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 0,1 g színmentesítő szenet, melegen szűrjük, majd lehűlés után 1 órán át 5 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, 4 cm3 etanoUal, majd kétszer összesen 20 cm3 izopropiloxiddal mossuk, és csökkentett nyomáson (0,13 kPa), 60 °C-on szárítjuk. Dy módon 4,9 g N-metü-2-(3-piridil)-tetrahidrotíofén-2-karbo-tio-amid©t kapunk; o. p.: 133 °C.
2. felhasználási példa g 2-(3-piridil)-tetrahidrofurán-2-karbonitrüt 100 cm3 vizes ION sósav oldatban oldunk, az oldatot 3 órán át 6Θ—70 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C-on szárazra pároljuk.
A közti termék sav hidrogénkloridjának és az ammóniumkloridnak az igy kapott elegyét 50 cm3 tioniUdoridban oldjuk, amely 0,1 cm3 dimetilformamidot tartalmaz. Az oldatot 1 óra 15 percen át forráshőmérsékleten tartjuk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk, majd hozzáadunk 200 cm3 metilénkloridot. Az oldhatatlan kristályokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. Dy módon
12,9 g 2-(3-piridil)-tetrahidrofurán-2-karbonilklorid-hidrogénkloridot kapunk világosbarna olaj alakjában.
Ezt a vegyületet 130 cm3 metilénkloridban oldjuk. A kapott oldaton 3 órán át telítésig vízmentes monometilamint buborékoltatunk át, mimeüett a hőmérsékletet kb. 20 °C-on tartjuk. Ezután 100 cm3 desztillált vizet adagolunk, dekantálás után a szerves fázist 100 cm3 desztiUált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (6,8 g) semleges szilikagélen kromatografáljuk, egy 3 cm átmérőjű oszlopban. Az eluálást 3 liter 70:30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát elegygyel, majd 5 liter etilacetáttal végezzük; egy 3 literes és egy 5 literes frakciót fogunk fel; Az utóbbit csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra pároljuk. Dy módon 5,2 g N-metil-2-(3-piridil)-tetrahidrofurán-2-karboxamidot kapunk nyers áUapotban; o. p.: 107 °C
A fenti módon előállított 5 g N-metil-2-(3-piiidil)-tetrahidrofurán-2-karboxamidot 120 cm3 toluolban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 7,7 g 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3-ditia-2,4-difoszfa-etánt, és a szuszpenziót 2 órán át forrásban tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 20 °C körüli hőnérsékletre hűtjük le, majd hozzáadunk 100 cm3 desztillált vizet, 100 cm3 ION vizes ammónia oldatot és 100 cm3 etilacetátot. Dekantálás után a vizes fázist 50 cm3 etilacetáttal extraháljuk, és a szerves kivonatokat egyesítjük, 100 cm3 desztiUált vízben mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (6,7 g) 75 g semleges szilikagélen kromatografáljuk 3 cm átmérőjű oszlopban. Az eluálást egymás után 1500 cm3 80:20 térfogatarányú dklohexán-etUacetát eleggyel és 2400 cm3 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etUacetát eleggyel végezzük; 13 db 300 cm3-es frakciót fogunk fel. A 6-13. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (3,5 g) 50 cm3 metilénkloridban oldjuk, és az oldatot ötször összesen 125 cm3 2N vizes sósav oldattal extraháljuk. A savas kivonatokat egyesítjük, kétszer mossuk 40 cm3 metilénkloriddal, és pH-ját 8 körűUre áUítjuk be 25 cm3 ION vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadásával. Az elegyet ezután négyszer extraháljuk összesen 200 cm3 metüénkloriddal; a szerves kivonatokat egyesítjük, kétszer mossuk összesen 100 cm3 desztiUált vízzel, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (2 g) 40 cm3 80:20 térfogatarányú forró izopropiloxid-etanol elegyben oldjuk, az oldathoz 0,1 g színmentesítő szenet adunk, melegen szűrjük, majd
-5190029 lehűlés után 1 ólán át 0 °C-on tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, kétszer mossuk összesen 10 cm3 Jzopropiloxiddal, és csökkentett nyomáson (0,13 kPa), 60 °C-on szárítjuk. Hy módon 1,5 g N-metil-2-(3-piiidil)-tetrahidrofurán-2-karbotioaniidot kapunk;
o.p.: 128 °C.
3. felhasználási példa g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbonitrilt 180 180 cm3 12N vizes sósav oldatban oldunk, és az oldatot kevertetés mellett 20 órán át 80 °C-on tartjuk. 20 °C körüli hőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson, 70 °C-on szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket 50 cm3 desztillált vízben oldjuk, az így kapott oldathoz 0,1 g színmentesítő szenet adunk, szűrjük (kb. 17,5 cm3), 7,5N ammónia oldatot adagolunk — 3,7 pH eléréséig —, és 1 órán át 5 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelent csapadékot szűréssel eltávolítjuk, háromszor mossuk összesen 30 cm3 jeges desztillált vízzel, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten káliumhidroxid pasztillák jelenlétében szárítjuk. Dy módon 16,6 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbonsavat kapunk; o. p.: 193— 194 °C.
g 2-(3-piridD)-tetrahidrotiopirán-2-karbonsavat — amelyet a fenti módon állítottunk elő — kis részletekben, 30 perc alatt hozzáadunk 25 cm3 tionilkloridhoz, amely 0,05 cm3 dimetilformamidot tartalmaz. A reakcióelegyet ezután 2,5 órán át forrásban tartva kevertetjük, 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 70 °C-on szárazra pároljuk. Dy módon 26 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbonilklorid-hidrogénkloridot kapunk nyers alakban, narancsszínű olajként, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk.
Ezt a terméket 70 cm3 metilénkloridban oldjuk. A kapott oldaton 2 órán át vízmentes monometilamint áramoltatunk keresztül, és Dy módon telítjük azt, mimeDett a reakcióelegy hőmérsékletét kb. 20 °C-on tartjuk. 16 órán át ugyanezen a hőmérsékleten végzett kevertetés után a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, és háromszor mossuk összesen 90 cm3 metilénkloriddal. A szerves szűrleteket egyesítjük, ötször mossuk összesen 250 cm3 desztiUált vízzel, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, hozzáadunk 0,2 g színmentesítő szenet, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C-on szárazra pároljuk. Dy módon 16,3 g olajos maradékot kapunk, amelyet 165 g (0,063-0,2 mm szemcseméretű) szilikagélt tartalmazó, 3,4 cm átmérőjű oszlopon kromatografálunk. Az eluálást etilacetáttal végezzük, 100 cm3-es frakciókat fogunk fel. Az első 4 frakciót elvetjük. A következő 10 frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C-on szárazra pároljuk. Dy módon 14 g nyers terméket kapunk, amelyet 20 cm3 fonó acetonitrilben oldunk. Azt az oldatot lehűlés után 1 órán át 5 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, háromszor mossuk összesen 20 cm3 izopropüoxiddál — amelyet előzetesen kb. 5 °C-ra hűtöttünk le és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, káliumhidroxid pasztillák jelenlétében szárítjuk. Dy módon 11,3 g N-metil-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karboxamidot kapunk, amelynek o. p.-ja 109 °C.
7,5 g 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3-ditia-2,4-difoszfa-etánt hozzáadunk egy szuszpenzióhoz, amely 5,9 g, a fenit módon előállított N-metil-2-(3-piridi!)-tetrahidrotiopirán-2-karboxamidot tartalmaz 75 cm3 toluolban. A kapott szuszpenziót kevertetés közben 6 órán át forraljuk, majd 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten végzett további kevertetés után a reakcióelegyhez hozzáadunk 80 cm3 desztillált vizet, 80 cm3 etlacetátot és 8 cm3 15N ammónia oldatot. Dekantálás után a vizes fázist háromszor extraháljuk összesen 300 cm3 etilacetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, és négyszer mossuk összesen 320 cm3 desztiUált vízzel, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g színmentesítő szenet, szüljük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 70 °C-on szárazra pároljuk. A kapott tes méket (6,4 g) 15 cm3 forró etanolban oldjuk. Azt az oldatot lehűlés után 30 percen át 5 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, kétszer mossuk összesen 14 cm3, 5 °C körüli hőmérsékletre lehűtött etanollal, majd kétszer összesen 20 cm3 izopropiloxiddal, és csökkentett nyomáson (2 7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, káliumhidroxid pasztillák jelenlétében szárítjuk. Dy módon 4,6 g nyers terméket kapunk, amely 120 °C-on olvad.
Ezt a terméket 40 cm3 0,5 N vizes sósav oldatban oldjuk. Az így kapott oldatot háromszor extraháljuk összesen 75 cm3 etilacetáttal, hozzáadunk 0,1 g színmentesítő szenet, szűrjük, és 12 cm3 2N vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadásával meglügosítjuk 25 cm3 etilacetát jelentétében. Dekantálás után a vizes fázist kétszer extraháljuk összesen 50 cm3 etilacetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk összesen 60 cm3 desztiUált vízzel, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (3,3 g) 9 cm3 forró etanolban oldjuk. Ezt az oldatot lehűlés után 30 percen át 5 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, kétszer mossuk összesen 6 cm3 5 °C körüli hőmérsékletre lehűtött etanoUal, és csökkentett nyomáson (0,13 kPa), 60 °C-on szárítjuk. Dy módon 2,6 g N-metik 2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamidot kapunk, amelynek o.p.-ja 124 °C.

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypontok
    Eljárás az I általános képletű új heterociklusos nitrUek elő iUítására — a képletben He1 jelentése 3-piridil-csoport;
    X jelentése kén- vagy oxigénatom és
    Y jelentése vegyértékkötés vagy metUéncsoport azzal jeUemezve, hogy
    a) olyan I általános képletű heterociklusos nitrilek 7
    -6190029 előállítására, amelyek képletében Hét jelentése 3-piridil-csoport;
    jelentése kénatom és jelentése vegyértékkötés vagy metiléncsoport, 5 egy II általános képletű vegyület — a képletben
    Z jelentése halogénatom vagy reakcióképes észtercsoport és n értéke 3 vagy 4, vagy ►< X
    Z jelentése tiocianát-csoport és n értéke 3 — egy ΠΙ általános képletű nitrillel — e képletben Hét jelentése az előbbi — reagáltatunk, vagy
    b) egy IV általános képletű vegyületet - a képletben Hét és X jelentése a fent megadott és m értéke 3 vagy 4 széntetraklorid és egy fázisátvivő reagens jelenlétében dklizálunk.
    1 rajz
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 88.021 - Nyomdacoop, Budapest
    -7ΟΓ x—X Hét
    Nemzetközi osztályozás C 07 D 405/04
    409/04
    Z—(CH2)n SCN ||
    Hét—CH2—CN
    Hét—CH —(CH2) —X—Η β/ Z—(CH?) —X—H \/
    CN
HU822584A 1981-08-11 1982-08-10 Process for preparing new heterocylic nitriles HU190029B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8115527A FR2511371A1 (fr) 1981-08-11 1981-08-11 Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190029B true HU190029B (en) 1986-08-28

Family

ID=9261374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822584A HU190029B (en) 1981-08-11 1982-08-10 Process for preparing new heterocylic nitriles

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4456758A (hu)
EP (1) EP0073704B1 (hu)
JP (1) JPS5838281A (hu)
KR (1) KR840001163A (hu)
AT (1) ATE23530T1 (hu)
AU (1) AU8702282A (hu)
CA (1) CA1206149A (hu)
DE (1) DE3274237D1 (hu)
DK (1) DK158949C (hu)
ES (1) ES8305757A1 (hu)
FI (1) FI822801L (hu)
FR (1) FR2511371A1 (hu)
HU (1) HU190029B (hu)
ZA (1) ZA825798B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2528849B1 (fr) * 1982-06-17 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2573428B1 (fr) * 1984-11-20 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JPH04211048A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Mitsubishi Kasei Corp チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
US20080173809A1 (en) * 2006-07-11 2008-07-24 Excellims Corporation Methods and apparatus for the ion mobility based separation and collection of molecules
US8785848B2 (en) * 2007-07-11 2014-07-22 Excellims Corporation Parallel ion mass and ion mobility analysis
KR101303868B1 (ko) 2011-10-13 2013-09-04 한국과학기술연구원 컬러 이미지 센서

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1458902A (fr) * 1958-07-05 1966-04-29 Nl Combinatie Chem Ind Procédé de fabrication de dérivés de l'acide phénylacétique
IT1056205B (it) * 1970-07-30 1982-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto a paste di derivati tioa cetammidici e loro sali procedimento per il suo ottenimento e composizioni che lo contengono
DK627174A (hu) * 1974-01-17 1975-09-08 Ciba Geigy Ag
IE49570B1 (en) * 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
FR2452488A1 (fr) * 1979-03-30 1980-10-24 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2488609A1 (fr) * 1980-08-18 1982-02-19 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
US4456758A (en) 1984-06-26
DK359482A (da) 1983-02-12
AU8702282A (en) 1983-05-12
FR2511371A1 (fr) 1983-02-18
FR2511371B1 (hu) 1984-04-27
ES514906A0 (es) 1983-04-16
ES8305757A1 (es) 1983-04-16
JPH03394B2 (hu) 1991-01-07
ZA825798B (en) 1983-06-29
KR840001163A (ko) 1984-03-28
DK158949B (da) 1990-08-06
CA1206149A (fr) 1986-06-17
EP0073704A1 (fr) 1983-03-09
DK158949C (da) 1991-03-11
FI822801L (fi) 1983-02-12
DE3274237D1 (en) 1987-01-02
ATE23530T1 (de) 1986-11-15
JPS5838281A (ja) 1983-03-05
EP0073704B1 (fr) 1986-11-12
FI822801A0 (fi) 1982-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1263114A (en) Derivatives of 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and 1,1- dioxides as histamine h2-antagonists
JPH0262547B2 (hu)
RU2086542C1 (ru) Серосодержащие производные имидазола, способ их получения, новые промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
SK110096A3 (en) Arylalkyldiazinon derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
AU758325B2 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
NO151876B (no) Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr
CN103880836B (zh) 1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用
RU2197488C2 (ru) Производные пиперазина
SU1232145A3 (ru) Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей
FI76809C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat.
HU190029B (en) Process for preparing new heterocylic nitriles
EP0199845A1 (de) Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL108413B1 (en) Method of producing new thiazolo/3,4-b/isoquinoline derivatives
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
DE69523595T2 (de) Aryl und heteroaryl alkoxynaphtalen derivate
RU2245883C2 (ru) Пиридотиенодиазепины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения
EP0304910A1 (en) Biarylalkylimidazole derivatives as antidepressants
EP0579059A1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
NO146710B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater
HU186944B (en) Process for producing 2-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridine derivatives
FI62664B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat
JPH0115506B2 (hu)
HU188742B (en) Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents
SU1243623A3 (ru) Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628