PT89492B

PT89492B - Processo de preparacao de novos derivados de tioformamida terapeuticamente activos

Info

Publication number: PT89492B
Application number: PT89492A
Authority: PT
Inventors: Jean-Claude Aloup; Terance William Hart; Roger John Aitchison Walsh; Malcolm Norman Palfreyman; David Charles Cook; Iain Mcfarlane Mclay
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1988-01-21
Filing date: 1989-01-20
Publication date: 1994-03-31
Also published as: GR3004363T3; DK23089A; US4959385A; JPH01308275A; EP0326297A1; CA1335672C; FI890293L; FI890293A0; DE68900990D1; FI890293A7; HU202517B; NZ227682A; HUT49340A; GB8801300D0; ES2033523T3; KR890011871A; OA09032A; ATE73795T1; ZA89479B; PT89492A

Description

Este invento refere-se a processos de preparação de novos derivados de tioformamida terapeuticamente úteis e de composiçães farmacêuticas que os contêm.

Os novos derivados de tioformamida do presente invento são os compostos de fórmula geral (I) adiante representada, onde R re presenta um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada conten do de 1 a 4 átomos de carbono» de preferência metilo, Ar represeji ta um grupo fenilo opcionalmente substituído, Y representa uma l_i gação de valência ou um radical etileno ou de preferência metileno, e n representa 0 ou de preferência o inteiro 1, os seus bioprecursores farmaceuticamente aceitáveis e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

grupo Ar está de preferência substituído nas posiçães

3- e/ou 5- com um grupo removedor de electrOes por exemplo um grjj po ciano, nitro, trifluorometilo, carbamoílo, carboxilo, alcanoilo em C^ alcoxicarbonilo em C? ou alquilsulfonilo em ou um átomo de flúor, cloro ou bromo e ainda opci onal mente substitu_I do com átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo em C^ ou arilo em C^ (p· ^ex· fenilo) ou/grupo Ar pode estar substituído com átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo em C . ou arilo em C — 4 6 — 1 z (p. ex. fenilo) ou com substituintes que juntos formam um anel fundido, por exemplo um grupo 2-naftilo.

grupo Ar pode representar, por exemplo, o grupo fenilo,

4- clorofenilo, 4-fenilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-carbamoilfenilo, 3,4-dicl orofenilo, 3,5-diclorofenilo ou 2-naftilo.

A presença de um átomo de oxigénio no átomo de enxofre do anel cria uma assimetria na molécula que, em associação com o áto mo de carbono assimétrico adjacente, conduz a 4 estereoisómeros que opcionalmente podem ser separados em 2 pares racémicos. Prefere-se o par racémico e os seus enantiómeros de fórmula geral (II), em que R, Ar e Y são definidos como atrás, isto é, os compostos em que o átomo de oxigénio do grupo sulfóxido está em posi.

718

PAT/BQ/I085/E CASE 1121/PT

-4ção trans em relação ao grupo -CSNHR. Além disso, em certos casos, os substituintes R contribuem para o estereo-isomerismo. Todas estas formas estão abrangidas pelo presente invento.

Os compostos de fórmula geral (i) em que n representa 0 são transformados in vivo nos compostos correspondentes de fórmula geral (i) em que n representa 1 e são portanto bioprecursores pref eridos.

Com a expressão bioprecursor farm2ceuticamente aceitável como aqui usada pretende-se significar um composto que é con vertido in vivo num composto de fórmula geral (I).

São compostos preferidos de fórmula geral (i) os seguintes :

A (_+ ) - trans -N-me ti 1-2 - fenil tetra-hi dro tiopi rano-2-carbotioamida-1-óxi do

B (+_)-trans-2-(4-clorof enil) -N-met il tetra-hidra tiopi rano-2 -ca rbo tioamida-l-óxido

C (+_)-trans-N-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-tetra-hidrotiopira^ no-2-carbotioamida-l-óxido

D (j;)-trans-N-metil-2-(2-naftil)tetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido

E (+_)-trans-2-( 3,4-diclorofenil)-N-me til-tetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido

F (Ό-trans-N-me til-2-(4-f enilf enil) tetra-hi dro tiopi rano-2-carbo tioamida-l-6xido

G (+_)-trans-2-( 3-cianof enil)-N-me til t et ra-hi dro tiopi rano-2-car bo tioamida-l-óxido

H (+. )-2-(3,4-di cl orofenil)- N-me tiltetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida

I (+_)- trans-2- ( 3-carbamoilfenil)-N-metiltetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido □ (±)-N-metil-2-feniltetra-hidrotiofeno-2-carbotioamida

K (+_) -N-me til-2 - fenil tetra-hidrotiof eno-2-carbotioamida-l-óxi do ^{69 719} , PAT/BQ/l08 5/Ε

CASE 1121/ΡΤ < - —

V :, ·'

-5L (.+ ) - trans-2-( 3 -fluorofenil)-N-me til tetra-hidro ti opirano-2-carbotioamida-l-óxido

M (+_)-trans-2-(3,5-diclorofenil)-N-metiltetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido bem como as suas formas de diastereoisómeros e enantiómeros.

As letras A a M são atribuídas aos compostos para mais fácil referência posteriormente na especificação, isto é, no Quadro e Exemplos.

Os compostos têm propriedades farmacológicas valiosas, em particular propriedades que são indicadoras de utilidade no trata mento e/ou profilaxia de distúrbios associados a:

(1) contracção do músculo liso vascular incluindo a hipertensão e outros distúrbios cardiovasculares como a insuficiência cardíaca congestiva e condiçães associadas à isquemia dos te eidos, como a angina, doença vascular periférica e doença ce rebrovascular;

(2) contracção do músculo liso respiratório incluindo obstrução reversível da árvore respiratória e asma;

(3) contracção do músculo liso do tracto gastrintestinal, bexiga urinária e útero, incluindo úlceras pépticas, síndroma do iri testino irritável e doença diverticular; síndroma da bexiga irritável; e parto prematuro.

Os compostos têm também utilidade na inibição da perda do cabelo associada à calvície masculina, por aplicação tópica.

Por exemplo, os compostos de fórmula geral (I) foram subme tidos a:

Ensaios de actividade vaso-relaxante

Os métodos de ensaio usados foram adaptados dos descritos por Winslou et al /~Eur. 0. Pharmacol., 131, 219-228 (l98ó)_7 e Karaki 0. Pharmacol. Methods, 18 , 1-21 (l987)_7 para diferenciar a actividade vaso-relaxante.

718

PAT/BQ/í085/E

CASE 1121/PT

-6Cnsaio A: Actividade contra contracções induzidas por baixas concentrações de K + na aorta isolada de ratazana

Removeu-se de ratazanas a aorta toráxica e suspenderam-se tiras transversais, privadas de endotélio, num banho contendo solução de Krebs. Registou-se a tensão e induziu-se uma contracção por adição de K ⁺ (ião potássio) 20 mM à solução do banho. 0u_n tou-se o composto de ensaio do banho sob a forma da solução numa concentração cumulativa crescente. A concentração do composto de ensaio, na solução do banho, que reduziu a contracção induzida por K⁺ em 90% foi determinada e expressa em como concentração eficaz (EC^g), indicada no Quadro I.

Ensaio B: Actividade contra contracções induzidas por elevadas concentrações de K+ na aorta isolada de ratazanas método de ensaio foi o do Ensaio A excepto por as contracções serem induzidas por adição de K ⁺ 60 mM à solução do banho. A adição cumulativa de soluções do composto de ensaio foi realizada e verificou-se que a concentração do banho que reduzia em 90% a contracção induzida pelo K foi superior a 30 para os Compostos C e G, e muito maior do que 30 yuM para os Compostos A, Β, E e I.

Quadro I

Composto

A

B

C

E

G

I

Ensaio de actividade A ^EC90

9.5 2,8 0,8 0,3

1.6 12

0s compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados p_e la aplicação ou adaptação de processos conhecidos, por exemplo c_o mo aqui adiante identificados. Pelo termo processos conhecidos usado nesta especificação entendem-se processos anteriormente usa ^{63 718}

PhT/BQ/1085/E

CASE 1121/PT

-7dos ou descritos na literatura.

^e acordo com uma caracteristica do presente invento, os compostos de fórmula geral (i) podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula geral (iii), onde Ar, Yen são definidos como atrás, com uma base inorgânica como a sodamida ou com uma base orgânica como o terc-butóxido de potássio ou de preferên cia um derivado de organo-litio, seguida da reacção do composto resultante com um isotiocianato de fórmula geral (IV)

R-N=C=S (IV) onde R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificja da contendo de 1 a 4 átomos de carbono.

Os derivados de organo-litio que são particularmente adequados são, de preferência, os compostos de alquil-litio como o butil-lltio e isopropil-litio ou o fenil-lítio, dissolvidos num solvente orgânico inerte como o hexano, ou amidas de lítio como a dietilamida de litio ou a diisopropilamida de litio.

A reacção realiza-se em geral num solvente orgânico anidro inerte como o tetra-hidrofurano ou n hcxa.T.etil fosforamida, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura entre -809C e 0°C, de preferência numa atmosfera inerte.

Oe acordo com uma caracteristica do presente invento, os compostos de fórmula geral (i) onde n representa 0 podem ser preparados pela redução de um composto de fórmula geral (i) onde n representa 1.

A redução realiza-se geralmente num solvente orgânico ani dro inerte como o cloreto de metileno a uma temperatura entre -209C e +50SC, usando pentassulfureto de fósforo.

De acordo com uma caracteristica do presente invento, os compostos de fórmula geral (li) podem ser preparados por oxidação electroquímica do átomo de enxofre do anel de um composto de fórmula geral (I) onde n representa 0, sendo a oxidação realizada num electrólíto com um elevado teor de água, a um pH de 7 a 7,5 e na presença de um agente oxidante específico X⁺, obtido in situ a

718

PAT/3Q/1085/Ε

CASE 1121/ΡΤ

-8partir de um halogeneto X por um processo electroquímico e a um potencial de eléctrodo imposto próximo do potencial de oxidação de X^-, de modo semelhante ao descrito na Publicação da Patente Europeia N9. 135638.

A fim de produzir o agente oxidante X⁺, pode usar-se um iodeto de metal alcalino como o iodeto de potássio, ou um halogeneto de amónio como o iodeto de amónio, iodeto de trietil-n-prop_il amónio ou brometo de tetraetilamónio, ou um iodeto de arilo como o iodeto de fenilo, realizando-se a reacção a um potencial de eléctrodo imposto de 0,6 a 0,8 V em relação ao eléctrodo de referência de calomelanos saturado.

electrólito no qual se realiza a oxidação consiste em geral em:

um solvente orgânico miscível em água, capaz de dissolver o sulfureto de fórmula geral (i) a ser oxidado, como acetonitrilo ou um álcool p. ex. o metanol ou o etanol, água destilada ou desionizada, e uma solução aquosa tampão a pH 7, consistindo em geral numa mistura de soluçoes aquosas O,1M de hidrogenofosfato de amónio e cis di-hi dro geno r os fato de amónio.

As proporçães relativas de água e solvente orgânico depe_n dem da solubilidade na água do sulfureto de fórmula geral (i) a ser oxidado. A percentagem total de água no electrólito pode variar entre 10 e 99%; é de preferência de 40% a 80% em volume.

De acordo com uma caracteristica do invento, os derivados de tioformamida de fórmula geral (i) podem ser preparados pelo processo que compreende a reacção de uma amina de fórmula geral:

r-nh₂ (V) (onde R é definido como atrás), com um ditioéster de fórmula geral (UI) onde os símbolos Ar, Yen são definidos como atrás, e R’ re presenta um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada conteri do 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical benzilo ou carboximeti1 o.

718

PAT/BQ/1085/E

CASE 1121/PT

-9Em geral a reacção realiza-se com um excesso de uma amina de fórmula geral (v), sem solvente ou num solvente orgânico tal como um hidrocarboneto aromático, um éter ou um álcool de baixo peso molecular, ou numa mistura destes solventes, a uma temperatu^ ra de 209 a 1309C, opcionalmente sob pressão.

E particularmente vantajoso que o tiol formado durante a reacção seja fixado sob a forma de um sal de metal pesado, usando um aceitador de tiol como o cloreto mercúrico.

ditioéster de fórmula geral (VI) pode ser obtido pelos seguintes processos:

(1) por reacção de uma base forte com um composto heterocíclico de fórmula geral (III) (onde Ar, Yen são definidos c£ mo atrás), seguida pela reacção do produto resultante com dissulfci reto de carbono e depois com um composto de fórmula geral:

R’-Z (VII) onde R' é definida como atrás e Z representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um radical éster reactivo, de preferência um radical mesilóxilo ou tosi1 óxi1 o.

A reacção realiza-se em geral num éter como o tetra-hidr£ furano, ao qual em geral se juntou hexametilfosforamida, a uma temperatura de -209 a +509C.

E particularmente vantajoso usar terc-butóxido de potássio como base forte.

Em alternativa podem usar-se os derivados de organo-lítio acima descritos.

Os compostos heterocíclicos de fórmula geral (lil) podem ser preparados por um dos processos seguintes:

(a) pela ciclização de um composto de fórmula geral:

Ar-CH₂S(0)_n(CH₂)_mX (VIII) onde Ar e n são definidos como atrás, m representa 3, 4 ou 5 e X representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cio68 718

PAT/BQ/l085/E

CASE 1121/PT

-10ro ou bromo, ou um radical éster reactivo, de preferência um radi. cal mesilóxilo ou tosiléxilo.

A reacção realiza-se em geral num solvente orgânico anidro como o tetra-hidrofurano ou a hexametilfosforamida ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura de -2G5 a +5090, na presença de uma base orgânica como o terc-butéxido de potássio.

Na prática é possível preparar o ditioéster de fórmula geral (VI) a partir do composto de fórmula geral (V111) sem isolar o composto de fórmula geral (ill). Neste caso o composto de fórmula geral (VIII) é ciclizado nas condições acima indicadas, usando pelo menos dois equivalentes do derivado de organo-1íti o, e juntam-se então o dissulfureto de carbono e o composto de fórrmj la geral (Vil) à mistura reaccional seguindo o procedimento acima indicado.

Os compostos de fórmula geral (l/IIl) onde η = 1 podem ser obtidos por oxidação de um sulfureto de fórmula geral (VIII) onde Ar, m e X são definidos como atrás e n = 0.

A oxidação realiza-se usando um equivalente de um reagente utilizado para converter um sulfureto num sulfóxido, sendo a reacçãr conduzida num solvente adequaria. ⁿrr exemaio í possível usar peróxido de hidrogénio em acetona ou em ácido acético, um pje riodato de metal alcalino num solvente orgânico aquoso como a água/etanol ou água/acetonitrilo ou um ácido peroxicarboxílico (p ex. ácido peracético, perbenzóico, m-cloroperbenzoico, £-nitrope_r benzoico ou perftálico) num solvente clorado (p. ex. cloreto de metileno ou dicloroetano), em ácido acético ou numa mistura destes solventes. Em geral a reacção realiza-se a uma temperatura de -109 _a +3090.

Na prática é particularmente vantajoso usar o ácido m-cl_o roperbenzoico, realizando-se a reacção em cloreto de metileno a uma temperatura de cerca de 20SC.

(b) Pela oxidação de um composto de fórmula geral (III) onde n = 0.

A oxidação realiza-se nas condições acima descritas para a preparação dos compostos de fórmula geral (VIII) onde n = 1.

718

PAT/BQ/l085/E CASE 1121/PT

-11Em alternativa, o ditioéster da fórmula geral (l/l) onde η = 1 pode ser obtido.

(2) Pela oxidaç/So de um ditioéster de fórmula geral (VI) onde n = 0.

A oxidação dos ditioésteres de fórmula geral (l/I) onde n = 0 pode realizar-se nas condições acima descritas para a prepa^ ração de compostos de fórmula geral (VIII) onde n = 1.

Os compostos ditioésteres de fórmula geral (VI) onde n = 1, obtidos pelos processos (l) e (2) acima descritos, podem ser usados quer directamente na forma de uma mistura das formas diastereoisoméricas quer após separação destas formas (p. ex. por cristalização fraccionada ou cromatografia).

Note-se que pode ser desejável mudar um ou mais substitui_n tes numa etapa adequada da síntese dos compostos do invento; por exemplo, os compostos de fórmula geral (i) onde Ar representa um grupo fenilo substituído por um grupo carbamoílo pode, em alterna tiva, ser preparado a partir dos compostos correspondentes de fó_r mula geral (i) onde Ar represente um grupo fenilo substituído por um grupo ciano, pela aplicação ou adaptação de processos já conhe eidos para esta ccnversão.

Os derivados de tioformamida de fórmula geral (i) obtidos pelos processos acima referidos, podem ser purificados pelos processos físicos usuais, em particular por cristalização e cromatografia, especialmente para resolver misturas de enantiómeros usan do uma coluna quiral.

□s compostos de fórmula geral (VIII) podem ser preparados por processos conhecidos.

Com o termo sais farmaceuticamente aceitáveis, usado nes ta especificação, entendem-se sais de catioes que são relativamen te inócuos para o organismo animal quando usados em doses terapêjj ticas de modo que as propriedades farmacêuticas benéficas dos com postos progenitores de fórmula geral (I) capazes de formarem sais, não sejam prejudicadas por efeitos secundários atribuíveis a esses catiães.

718 . .

PAΤ/θθ/l085/Ε CASE 1121/PT Γ

-12Qs Exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos de acordo com o presente invento.

EXEMPLO 1

Composto fl

Uma solução agitada de diisopropilamina (2,15 g) em tetr_a -hidrofurano anidro (50 ml), sob árgon, foi arrefecida a -60SC e tratada com uma solução de butil-lítio em hexano (1,6 M; 13,84 ml). Deixou-se a soluçSo aquecer até 20SC, agitou-se a esta temperatura durante 10 minutos e depois arrefeceu-se até -60SC. Tra tou-se a solução, gota a gota, durante 5 minutos a -6090, com uma solução de (Í)-2-feniltetra-hidrotiopirano-l-óxido (mistura de is^ meros cis / trans) (3,36 g) em tetra-hidrofurano anidro (35 ml) e continuou-se a agitar durante 15 minutos a -6090. A solução amarela resultante foi tratada gota a gota, durante 5 minutos, a -60SC, com uma solução de isotiocianato de metilo (l,62 g) em tetra-hidrj3 furano anidro (25 ml) e continuou-se a agitar durante 2 horas a -609C.

Tratou-se a mistura reaccional com água (45 ml) e acetato de etilo (45 ml), deixou-se aquecer até 09C e manteve-se a esta temperatura durante 18 horas ao longo das quais criscaiizuu um s_ó lido incolor. Este sólido foi separado por filtração e recristalizado em etanol, obtendo-se o (+_)-trans-N-metil-2-f eniltetra-hi_ drotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido, cristais incolores (l,25 g), ponto de fusão 241-2439C.

EXEMPLO 2

Compostos 8 a F

Uma solução de (+_)-2-(4-clorof enil) tetra-hidrotiopirano-1-óxido (mistura de isómeros cis/trans) (3,42 g) em tetra-hidrofurano anidro (40 ml), sob árgon, foi tratada, gota a gota durante 5 minutos a -609C, com uma solução de butil-litio em hexano (1,6 M; 9,38 ml). Agitou-se durante 30 minutos a -609C e depois tratou-se, a esta temperatura, com uma solução de isotiocianato de metilo (l,10 g) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até 09C e agitou-se durante 2 ho ras a esta temperatura.

718

ΡΑΤ/Β3/1085/Ε CASE 1121/ΡΤ

-13Tratou-se a mistura reaccional com água (20 ml) e acetato de etilo (15 ml). Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. 0 sólido residual amarelo-acastanhado foi triturado com tolueno obtendo-se o (+J-trans-2-(4-clorofenil)-N-metiltetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óx_i do, um sólido incolor (0,77 g), ponto de fusão 238-23990.

Procedendo de modo semelhante ao acima descrito mas substituindo o (+.)-2-(4-cl orof enil) tetra-hidrotiopi rano-l-óxi do (mistura de isómeros cis/trans) pelo tetra-hidrotiopirano-l-óxido apropriado, prepararam-se:

(j;)-trans-N-metil-2-(3-trifluorometilfenil)tetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido, um sólido incolor, ponto de fusão 210-212SC depois de ser purificado por trituração em acetato de etilo, a partir de (-2-(3-trifluorometilfenil)tetra-hidrotiopirano -1-óxido (mistura de isómeros cis/trans).

(i)-trans-N-metil-2-(2-naftil)tetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido, um sólido incolor, ponto de fusão 240-242SC, depois de ser purificado por trituração com tolueno, a partir de (+_)-2-(2-naftil)tetra-hidrotiopirano-l-óxido (mistura de isómeros cis / / trans).

(+_)-trans-2-(3,4-diclorofenil)-N-metiltetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido, um sólido incolor, ponto de fusão 239-240SC, depois de ser triturado com tolueno, a partir de (4_)-2-( 3,4-dicljg rofenil)tetra-hidrotiopirano-l-óxido (mistura de isómeros cis / / trans).

(i)-trans-N-metil-2-(4-fenilfenil)tetra-hidrotiopirano-2-carbotio amida-l-óxido, sob a forma de cristais incolores, ponto de fusão 235-2369C, depois de ser triturado com acetona e cristalizado em etanol/dimetilformamida, a partir de (jJ-2-(4-fenilfenil)tetra-hi drotiopirano-l-óxido (mistura de isómeros cis/trans). A mistura reaccional foi acabada por tratamento com água (200 ml) e por extracção com cloreto de metileno (2 x 200 ml). Os extractos combi nados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados.

t.B

718

ΡΑΤ/θθ/l 08 5/Ε CASE 1121/ΡΤ

-14EXEMPLO 3

Composta G

Uma solução de (+.)-2-( 3-cianofenil) tetra-hidrotiopirano-1-óxido (mistura de isómeros cis/trans) (2 g) em tetra-hidrofura no anidro (60 ml) e hexametilfosforamida (20 ml), sob árgon, foi tratada gota a gota a -759C com uma solução de butil-lítio em hexano (1,6 M; 7,32 ml). A solução vermelho-escuro/castanho resul. tante foi agitada por mais 1 hora a -759C antes da adição gota a gota de uma solução de isotiocianato de metilo (0,84 g) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml) a -60SC. Deixou-se a mistura reaccio nal aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas a esta temperatura.

A mistura reaccional foi tratada com solução salina saturada (20 ml) e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquo sa com aceta.to de etilo (50 ml) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina saturada (50 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se in va cu o, obtendo-se um óleo castanho-escuro. Submeteu-se o óleo a cromatografia líquida de pressão média, usando como eluente 5% de metanol em acetato de etilo. 0 (j+)-trans-2-( 3-cianofenil )-N-metiltetra-hirirotiooiranc-2-carbotioamida-l-óxido resultante foi cristalizado em isopropanol obtendo-se um sólido creme (0,9 g), ponto de fusão 227-2289C.

EXEMPLO 4

Composto H

Uma suspensão de (+.)-trans-2-( 3,4-dicl orofenil )-N-metiltetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido (2,0 g) em cloreto de metileno seco (70 ml) foi tratada com pentassulfureto de fôsfo ro (l,32 g) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. F i 1. trou-se a mistura e evaporou-se o filtrado obtendo-se um óleo incolor. Purificou-se o óleo por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com tolueno, obtendo-se cristais incolores (1,01 g). Este sólido foi recristalizado em ciclo-hexano obtendo-se a (+)-2-(3,4-diclorofenil)-l\l-metiltetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida (0,70 g) sob a forma de cristais incolores, ponto de fusão 116-1179C.

718

PAT/BQ/1085/E CASE 1121/PT

-15EXEF.PLO DE REFERENCIA 1

Uma solução de terc-butóxido de potássio (5,26 g) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml), sob árgon, foi tratada a 1Q-159C, durante 20 minutos, com uma solução de (+.)-(4-cl orobutil) sul fi nil_ metilbenzeno (5,4 g) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml). Agitojj -se à temperatura ambiente durante 1 hora.

Diluiu-se a mistura reaccional com água (100 ml) e extraíu-se com cloreto de metileno (3 x 50 ml). 0s extractos combinados foram lavados com água (2 x 50 ml), secos sobre sulfato de magnésio e evaporados (45SC/10 mmHg). 0 residuo sélido foi seco (45SC/8,4 mmHg) obtendo-se (+.)-2-f eniltetra-hidrotiopirano-l-óxido (mistura de isómeros cis/trans), um sélido incolor (4,11 g; 90/δ) , ponto de fusão 118-1209C.

Procedendo de modo semelhante ao acima descrito mas substituindo o (+.)-(4-cl orobutil) sul finilme tilbenzeno pelo l-/^-(4-cljo robutil )sul finilmetil_7benzeno apropriadamente substituído, prep_a raram-s e:

(+.)-2-(4-clorofenil)tetra-hidrotiopirano-l-éxido (mistura de isómeros cis e trans), um sólido incolor, ponto de fusão 116-141SC, oartir do ( +_) - à -cl· cr o -1 - — d c r o b ’J b i 1 ) s { j I f ; r, 11 rr ' b b r r τ .

(+.)-2-( 3-tri fluorometilfenil )tetra-hidrotiopirano-l-óxido ( mis tura de isómeros cis / trans), um sólido incolor, ponto de fusão 108 -1199C, após purificação por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de etilo/metanol, 9:1, a partir de (^)-l-/” (4-clorobutil)sul f inilme til__7- 3-1 ri f 1 uorome til benze no.

(±.)-2-(2-naf til ) tetra-hidrotiopirano-l-óxido (mistura de isómeros cis / trans), um sólido incolor, ponto de fusão 131-140SC, depois de ser purificado por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de etilo/metanol, 9:1, a partir de (+J-2(ê-clorobutil)sulfinilmeti1_/ naftaleno.

2-(3,4-diclorofenil)tetra-hidrotiopirano-l-óxido (mistura de isómeros cis / trans), um sólido incolor, ponto de fusão 104-1069C, após ser purificado por cromatograf ia flash sobre sílica, elui_n do com acetato de etilo/metanol, 95:5, a partir de (.+ )-1-/-(4-01^ robutil)sulfinilmetil_7-3,4-diclorobenzeno.

718

PAT/BQ/1085/Ε

CASE 1121/PT

-16(+)_2-(4-fenilfenil)tetra-hidrotiopirano-l-óxido (mistura de isómeros cis / trans), um sólido amarelo-claro, ponto de fusão 155-158?C, a partir de (jg)-1-/~(4-cl o robu til) s ul f i nil me t il_7-4-f enilbenzeno.

(j+)-2-( 3-cia nofenil) tetra-hidro tiopirano-l-óx i do (mistura de isómeros cis / trans), um sólido incolor, ponto de fusão 116-1179C, a partir de (+_) -3-ciano-l-7~(4-clorobutil) sul f inil metil_/benzeno .

EXEMPLO DE REFERENCIA 2

Uma solução de hidróxido de sódio (l,60 g) em água (25 ml) foi tratada com cloreto de benziltio-urónio (8,51 g) e agitou-se a 709C durante 20 minutos. Arrefeceu-se a solução até 209C, tratou-se com uma solução de hidróxido de sódio (2,02 g) em água (5 ml) seguida de l-bromo-4-clorobutano (7,20 g). Agitou-se à tempj3 ratura ambiente durante 18 horas.

Extraíu-se a mistura com cloreto de metileno (2 x 100 ml). Lavaram-se os extractos com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se o (4-clorobutil)ti orne til benze no em bruto, como um óleo incolor (9,0 g).

Uma solução deste sulfureto em Druto (9,0 g) em cloreto de metileno (88 ml) foi tratada gota a gota durante 2 horas a 29C com uma solução de ácido m-cloroperbenzóico a 85% (9,02 g) em cl_g reto de metileno (88 ml). Agitou-se durante 1 hora a 209C. Tratou-se com mais ácido m-cloroperbenzóico a 85% (0,90 g) em cloreto de metileno (9 ml) e agitou-se a 209C durante 18 horas.

Lavou-se a mistura reaccional com solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 35 ml) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 x 35 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. 0 resíduo sólido (9,6 g) foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de etilo/metanol, 95:5, obtendo-se o (+_)-(4-clorobutil )sulf inilmetil. benzeno, um sólido incolor (5,4 g, 56%), ponto de fusão 48-5D9C.

718

PAT/9Q/1085/E CASE 1121/PT

-17EXEMPLO QE REFERENCIA 3

Uma solução de 4-cloro-l-/^-(4-clorobutil)tiometil_7benzeno (5,0 g) em cloreto de metileno (50 ml), foi tratada gota a gota durante 1 hora, a Q9C, com uma solução de ácido m-cloroperbenzcico (3,45 g) em cloreto de metileno (50 ml).

Lavou-se a mistura reaccional com solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 50 ml) e com salmoura saturada (3 x 50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. 0 óleo residual foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de et il o/metanol, 97,5:2,5, obtendo-se o 4-cloro-l-/^—(4-clorobutil)sulfinilmetil)benzeno, um sólido incolor (4,42 g, 83%), ponto de fusão 56-589C.

Procedendo de modo semelhante ao acima descrito mas substituindo o 4-cloro-l-/^-(4-clorobutil)tiometil_7benzeno pelo 1-/~(4-clorobutil)tiometil_7benzeno apropriadamente substituído, prepararam-se:

(+J-l-/^- (4-clorobutil)sulf inilmetil_7-3-trifluorometilbenzeno, um óleo incolor, omitindo a purificação por cromatografia flash, a partir de l-/~(4-clorobutil)tiometil/7-3-trifluorometilbenzeno.

( 4-ci o robu til) sui f inil metil _/naftaleno , um sólido incolor de ponto de fusão 88-909C, após purificação por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de etilo/metanol, 95:5, obtendo-se o 2-/~(4-clorobutil) tiometil_J7naf tal eno ;

(+.)-l-/~( 4-cl orobutil ) sul f inilmetil_7- 3,4-dicl orobsnzeno , um sói_i do incolor, ponto de fusão 47-49SC, omitindo a purificação por cromatografia flash; a partir do l-/7( 4-cl o robutil) tiometil_7-3,4-diclorobenzeno;

(±)-l-/~(4-clorobutil)sulfinilmetil_7-4-fenilbenzeno, um sólido incolor, ponto de fusão 121-1229C, após purificação por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de etilo/metanol, 95:5, a partir de l-/~(4-clorobutil)tiometil_7-4-fenilbenzeno ;

(±)-3-ciano-1-/—(4-clorobutil)sulfinilmetil_/benzeno como um óleo incolor, após purificação por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de etilo/metanol, 95:5, a partir do 3-ciano(4-clorobutil) tioraetil_7benzeno.

718

PAT/30/1085/E	. ___·. o.'
CASE 1121/PT	-18-
	EXEMPLO DE REFERENCIA 4

Uma solução de hidróxido de sódio (2,0 g) em água (50 ml), sob árgon, foi tratada com cloreto de 4-clorobenziltio-urânio (ll,86 g) e agitada a 7090 durante 20 minutos. Ountou-se o catalisador de transferência de fase tris(3,6-dioxa-heptil)amina (TDA-l) (5 gotas) e manteve-se o aquecimento a 7090 durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura até 2090 e tratou-se com uma solução de hidróxido de sódio (2,4 g) em água (10 ml) seguida de 1-bromo-4-clorobutano (8,57 g). Agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas.

Extraíu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno (3 x 75 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 50 ml), secos sobre sulfato de magnésio e evaporados (4590/ /10 mmHg), obtendo-se o 4-cloro-l-/~( 4-cl orobu ti 1) ti orne ti l/7benz_e no, um óleo incolor (11,03 g).

EXEMPLO DE REFERENCIA 5

Uma solução de sódio (l,04 g) em metanol anidro (50 ml) foi tratada com 3-trifluorometilbenzilmercaptano (8,7 g) e juntojj -se gota a gota durante 30 minutos, à temperatura ambiente, sob

-· ¹ ? - - u., j ·.. .. . — - ί.· u 1 — b r o m u — *4 \ ι , / > j e í i ’ π... t a π u ± anidro (50 ml). Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minu tos.

A solução foi evaporada in vacuo. Tratou-se o resíduo com água (60 ml) e extraíu-se com cloreto de metileno (3 x 25 ml). Cs extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados obtendo-se l-/~(4-clorobutil)tiometil_7-3-trifluorometilbenzeno, um óleo amarelo-claro (12,4 g; 97/).

Procedendo de modo semelhante ao acima descrito mas substituindo o 3-trifluorometilbenzilmercaptano pelo mercaptano apropriado, prepararam-se:

2-/^-(4-clorobutil)tiometil_7naftaleno, um sólido incolor, a partir do 2-naftilmetiltiol;

1-/~(4-clorobutil)tiometil_/-3,4-diclorobenzeno, um óleo amarelo-claro, a partir do 3,4-diclorobenzilmercaptano;

718 /7

PAT/3q/l035/E /'

CASE 1121/PT / '^v

-19(4-cl o robu t il) t iomet il_Z- A-f enilb enze no , um óleo amarelo, a partir do 4-fenilbenzilmercaptano.

EXEMPLO DE REFERENCIA 6

Aqueceram-se, sob refluxo em etanol (300 ml) durante 1,5 horas, oL-bromo-m-toluonitrilo (50 g) e tio-ureia (22,8 g). Depois de arrefecer em gelo recolheu-se o sal de tio-urónio (60 g).

sal de tio-urónio foi suspenso em água (250 ml) e trata, do com hidróxido de sódio (18 g) e agitou-se a 7Q9C durante 1 hora. A solução guase límpida foi arrefecida até à temperatura ambiente e juntou-se l-bromo-4-clαrobutano (37,7 g) e agitou-se a mistura durante 18 horas. Extraíu-se a mistura com diclorometano (3 x 100 ml). 0s extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados obtendo-se 3-ciano-l-/^-(4-clorobutil)tiometil_7benzeno (52 g) como um óleo amarelo-claro.

EXEMPLO 5

Composto I

Uma suspensão de (_+)-trans-2-( 3-cianof enil )-N-metil tetra- hi d ro t i oo i ra no-2-carbot ioami da-1 -óx i dc (i o, C,CC34 m) num* scln ção aquosa 1N de hidróxido de sódio (4 ml), foi aquecida durante a noite sob agitação a 808C. Arrefeceu-se a suspensão, neutralizou-se com ácido clorídrico 2N e recolheu-se o sólida branco, obtendo-se o (+.)-trans-2-(3-carbamoilfenil)-N-metiltetra-hidrotio pirano-2-carbotioamida-l-óxido (0,8 g), ponto de fusão 225-6SC.

Análise elementar: ^Ci4^Hi8^N2°2^S2 ^rB0^{uer C} ~ ^5Z*,2; H - 5,8;

N - 9,0; S - 20,6/. Obteve-se: C - 54,2; H - 5,9; N - 8,7;

S - 21,0/.

EXEMPLO 6

Composto 0

A 135 cc de uma solução 1,6 M de n-butil-1íti o em hexano, mantida numa atmosfera de árgon a uma temperatura de cerca de -60QC, juntou-se, gota a gota, ao longo de 10 minutos, uma solução de 22 g de di-isopropilamina em 125 cc de uma mistura de tri68 718

ΡΑT/BQ/l085/Ε

CASE 1121/ΡΤ

amida hexametilfosf6rica anidra e tetra-hidrofurano anidro (47:53, υ/v) e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois ju_n tou-se gota a gota, ao longo de 20 minutos, uma solução de 28 g de 2-feniltetra-hidrotiofeno em 125 cc da mistura de triamida hexametil fos f órica anidra e tetra-hidrofurano anidro (47:53 v/v) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Depois juntou-se gota a gota, ao longo de 15 minutos, uma solução de 18,3 g de isotioci_a neto de metilo em 62 cc da mistura de triamida hexametilfosfórica anidra e tetra-hidrofurano anidro (47:53 v/v), agitando a mistura à mesma temperatura, inicialmente durante 25 minutos, depois durante 1 hora, deixando a temperatura aumentar progressivamente até +1590. Por último juntaram-se 600 cc de água destilada e 600 cc de acetato de etilo. Após separação, lavou-se a fase orgânica sucessivamente com 600 cc de água destilada, 250 cc de uma solução aquosa de ácido clorídrico JM, duas vezes com 600 cc (1200 cc no total) de água destilada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se até à secura sob pressão reduzida (15 mmHg; 2 kPa) a 45SC. Dissolveu-se o produto obtido (37,5 g) em 100 cc de etanol ebuliente e juntou-se carvão vegetal activado à solução assim obtida; filtrou-se então a solução, arrefeceu-se e pôs-se de parte durante 2 horas a uma temperatura de cerca de 2J9C. Os cristais formados foram separados por filtração, lavados com 15 cc de etanol, depois duas vezes com 20 cc (40 cc no t_o tal) de óxido de di-isopropilo e foram secos sob pressão reduzida (15 mm Hg; 2 kPa) a 20SC. 0 produto obtido (17,7 g) foi mistura do com 1,3 g do mesmo produto anteriormente preparado nas mesmas condições e depois dissolvido em 70 cc de etanol ebuliente. Juntou-se carvão vegetal activado à solução assim obtida; filtrou-se então a solução enquanto quente, arrefeceu-se e pôs-se de pa_r te durante 1 hora a uma temperatura de cerca de 590. 0s cristais formados são separados por filtração, lavados com 10 cc de etanol e duas vezes com 10 cc (20 cc no total) de óxido de di-isopropilo e secos sob pressão reduzida (l mm Hg; 0,13 kPa) a 5390. Obtiveram-se assim 15,5 g de N-metil-2-feniltetra-hidrotiofeno-2-carbotioamida, com um ponto de fusão de 1139C.

718

PAT/BQ/I085/Ε CA5E 112l/PT

-21EXEMPLD 7

Composto Κ

Α 97,5 cc de uma solução 1,6 _Μ de _n-bu t il-1 £ ti ο em hexano mantida numa atmosfera de árgon a uma temperatura de cerca de -602C, juntou-se, gota a gota ao longo de 15 minutos, uma solução de 16 g de di-isopropilamina em 90 cc de uma mistura de triamida hexametilfosfórica anidra e tetra-hidrofurano anidro (47:55 v/v) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Depois juntou-se gota a gota ao longo de 15 minutos uma solução de 22,5 g de 2-feniltetra-hidrotiofeno-l-óxido em 90 cc da mistura de triamida hexametilfosfórica anidra e tetra-hidrofurano anidro (47:55 v/v) e continuou-se a agitar durante 20 minutos. Depois juntou-se, gota a gota ao longo de 15 minutos, uma solução de 15,6 g de isotiociana to de metilo em 55 cc da mistura de triamida hexametilfosfórica anidra e tetra-hidrofurano anidro (47:55 v/v) e continuou-se a agitar a mistura durante 2 horas, deixando a temperatura aumentar progressivamente até 209C. A mistura reaccional foi tomada com 450 cc de água destilada e 225 cc de acetato de etilo. Os cristais formados foram separados por filtração, lavados duas vezes com 50 cc (60 cc no total) de acetato de etilo, com 50 cc de óxido de di-isopropilo e secos sob pressão reduzida (15 mm Hg; 2 kPa) a 2090. Obteve-se assim um primeiro lote de 16,5 g. Separou-se o filtrado e lavou-se a fase orgânica três vezes com 50 cc (150 cc no total) de água destilada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se até à secura sob pressão reduzida (15 mm Hg; 2 kPa) a 5090. Juntaram-se 50 cc de acetato de etilo ao produto obtido e separaram-se os cristais formados por filtração, lavaram-se duas vezes com 5 cc (10 cc no total) de óx_i do de di-isopropilo e secaram-se sob pressão reduzida (15 mm Hg;

kPa) a 2090. Obteve-se assim um segundo lote de 1 g. Ambos os lotes (17,5 g) foram misturados com 0,7 g do mesmo produto ante riormente preparado nas mesmas condições e dissolvidos em 500 cc de etanol ebuliente. Ountou-se carvão vegetal activada à solução assim obtida; filtrou-se a solução enquanto quente, arrefeceu-se, pôs-se de parte durante 15 horas a uma temperatura de cerca de 590 0s cristais formadas foram separados por filtração, lavados com

718

PAT/BQ/1085/E

CASE 1121/PT

-2220 cc de etanol, depois duas vezes com 25 cc (50 cc no total) de óxido de di-isopropilo e secos sob pressão reduzida (i mm Hg;

0,13 kPa) a 5Q2C. Obtiveram-se 15 g de IM-metil-2-feniltetra-hidrotiofeno-2-carbotioamida-l-óxido, com um ponto de fusão de 236°C.

2-feniltetra-hidrotiofeno-l-óxido pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 25,4 g de 2-feniltetra-hidrotiofeno em 1550 cc de cloreto de metileno mantido a uma temperatu ra de cerca de 20QC, juntou-se, gota a gota ao longo de 45 minutos, uma solução de 31,8 g de ácido meta-cloroperbenzóico a 85% em 630 cc de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante 18 horas à mesma temperatura, depois juntou-se gota a gota uma solução de 15,5 g de hidrogenocarbonato de sódio em 150 cc de água e agitou-se até não haver mais libertação de gás. Separou-se então a mistura; lavou-se a fase orgânica por três vezes com 100 cc ( 300 cc no total) de água destilada, secou-se sobre sulfato de sjó dio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida (15 mm Hg; 2 kPa) a 802C. 0 produto obtido (32 g) foi destilado sob pressão reduzida (0,3 mm Hg; 0,04 kPa). Obtiveram-se assim 20 g de 2-feniltetra-hidrotiofeno-l-óxido que destila a 136-138SC.

EXEMPLO 8

Compostos L e M

Procedendo de modo semelhante ao do Exemplo 2, prepararam

-se:

(+_)-trans-2-(3-fluorofenil)-N-metiltetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido, um sólido incolor, ponto de fusão 2289C (com d_e composição), após purificação por trituração com acetona, a partir de (q)-2-(3-fluorofenil)tetra-hidrotiopirano-l-óxido (mistura de isómeros cis / trans);

(±)-trans-2-(3,5-diclorofenil)-N-metil tetra-hidrotiopirano-2-carbotioamida-l-óxido, um sólido incolor, ponto de fusão 235-2375C, após purificação por recristalização em etanol, a partir de (+J-2-( 3,5-di cl o ro f enil) te tra-hidro t iop i rano-1-óxi do (mistura de is_6 meros cis/ trans).

718

PAT/BQ/ID85/Ε

CASE 1121/ΡΤ

-23EXEMPLO DE REFERENCIA 7

Procedendo de modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1 prepararam-se:

(+J-2-( 3-f 1 uoro f e nil ) tetra-hidrotiopirano-l-óxi do (mistura de isj5 meros cis / trans), um sólido incolor, ponto de fusão 95-989C, após purificação por trituração em éter de petróleo (p. eb. 60-80SC), a partir de (+_)-l -clorobutil)sulfinilmeti1_/-3-f1uorobenzeno;

(2.)-2-(3,5-diclorofenil)tetra-hidrotiopirano-l-óxido (mistura de isómeros cis / trans), um sólido incolor, ponto de fusão 122-1249C, após purificação por trituração em éter dietílico, a partir de (+.)-1-/^- (A-clorobutil)sul fi nilmetil_7-3,5 -dicl oro benzeno.

EXEMPLO DE REFERENCIA 8

Procedendo de modo semelhante ao Exemplo de Referência 3 prepararam-se:

(+J-1-/-(4-clorobutil)sulfinilmetil_7~3-fluorobenzeno, um sólido incolor, ponto de fusão 39-40SC, após purificação por cromatografia flash sobre silica, eluindo com acetato de etilo/metanol, 99:1, a partir de l-/~(4-clorobutil)tiometil_/-3-f1uorobenzeno ;

(+.)-1-/^-(4-clorobutil)sulfinilmetil_7-3,5-diclorobenzeno, após p_u rificação por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com ace tato de etilo/metanol, 99/l, a partir de l-/~(4-clorobutil)tiometil_7-3,5-diclorobenzeno.

EXEMPLO DE REFERENCIA 9

Procedendo de modo semelhante ao do Exemplo de Referência 5 prepararam-se:

Ι-/^-(4-clorobutil)tiometil_/-3-fluorobenzeno, um óleo amarelo, a partir de 3-fluorobenzilmercaptano;

l-/~(4-clorabutil)tiometil_7-3,5-diclorobenzeno, um óleo amarelo, a partir de 3,5-diclorobenzilmercaptano.

presente invento inclui no seu âmbito a preparação de composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula geral (I), um seu bioprecursor farmaceuticamente aceitável ou um

718

ΡAT/Sq/lD85/

CASE 1121/PT ssu sal farmaceuticamente aceitável, am associação com um veículo ou revestimento farmaceuticamente aceitáveis. Na prática clínica os compostos preparados pelo presente invento podem ser administrados rectalmente, mas de preferência são administrados por via parentérica, por inalação se for adequada ou, com maior preferência, oral mente.

As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas composições sólidas, um, ou mais, dos compostos activcs á, ou são, misturado com pelo menos um diluente inerte como o amido, sacarose ou lactose. As composições podem também compreender, como é prática normal, subs. tâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, p. ex. agentes lubrificantes como o estearato de magnésio.

As composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes, vulgarmente usados na arte, como a água e a parafina líquida. Além de diluentes inertes, estas composições podem compreender adjuvantes como ageri tes molhantes e de suspensão e agentes edulcorantes, aromatizantes, perfumes e conservantes. As composições de acordo com o invento para administração oral também incluem cápsulas de material absorvível como a gelatina, contendo umaou mais substâncias activas, com ou sem a adição de diluentes ou excipientes.

As preparações de acordo com o invento para administração parentérica incluem soluções, suspensões e emulsões estéreis aquo sas, aquosas orgânicas e orgânicas. São exemplos de solventes ou meios de suspensão, orgânicos, o prapileno-glicol, polietileno-glicol, óleos vegetais como o azeite e ésteres orgânicos inject_á veis como o oleato de etilo. As composições podem ainda conter adjuvantes como agentes estabilizantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. Podem ser esterilizadas, p. ex., por filtração por um filtro retentor de bactérias, por incorporação nas composições de agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem também ser produzidas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água este ri. lizada ou em outro meio estéril injectável, imediatamente antes de

-2568 718

PRT/3Q/1085/E CASE 1121/PT serem usadas.

As composições para inalação podem ser soluções aquosas estéreis que são depois nebulizadas ou pés secos formulados de acordo com métodos conhecidos.

As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e contêm um ou mais compostos de fórmula (i) , um seu bioprecursor farmacêu, ticamente aceitável ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A percentagem de ingrediente activo nas composições prep,a radas pelo invento pode variar, sendo necessário que constitua uma proporção tal que se obtenha uma dosagem adequada. Obviamente podem ser administradas várias formas de dosagem unitária ao mesmo tempo. A dose utilizada será determinada peio médico e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração, da duração do tratamento e do estado do paciente. No adulto as doses estão geralmente entre 0,001 e 50 mg/kg de peso corporal, por dia, por administração oral. Por inalação, quer como solução nebulizada quer como pó seco formulado, a dosagem diária preferida está entre 0,001 e 5 mg/kg de peso corporal.

Os compostos podem também ser aplicados topicamente para inibirem a perda de cabelo associada à calvície masculina, sendo a dosagem diária preferida de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal aplicada por exemplo em porções de 5 ml, duas ou três vezes por dia.

seguinte Exemplo ilustra composições farmacêuticas preparadas de acordo com o presente invento.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de fórmula geral:

de preparação de um derivado de (D onde R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramifica^ da contendo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar representa um grupo fe nilo opcionalmente substituído, Y representa um radical etileno ou metileno ou uma ligação de valência, e n representa 0 ou 1, ou de um seu bioprecursor ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

(A) a reacção de um composto de fórmula geral:

onde Y, Ar e n são como

H

Ar (III) atrás se definiu, com uma base inorgânica tio, seguida da reacção to de fórmula geral:

ou orgânica, ou um derivado de organolído composto resultante com um isotiociana

R-N=C=S (IV) onde R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramifica da contendo 1 a 4 átomos de carbono;

(B) quando n é 0 e Y, R e Ar são como atrás definidos, a

68 718

PAT/BCj/l 085/E

CASE 1121/PT

-29redução de um composto de fórmula geral (i) onde n é 1, e Y, R e Ar são como atrás definidos;

(C) composto de quando n é 1 fórmula geral

Y, R e Ar são como atrás definidos e o (I) corresponde à fórmula geral:

(II) onde Y, R e Ar são como atrás definidos, a oxidação electroqulmica do átomo de enxofre do anel de um composto de fórmula geral (i) onde n é 0 e Y, R e Ar são como atrás definidos, sendo a oxidação realizada num electrólito com um elevado teor de água, a um pH de 7 a 7,5 e na presença de um agente oxidante X⁺ obtido in situ a partir de um halogeneto X~ por um processo electroquimico, e a um potencial de eléctrodo imposto, próximo do potencial de oxidação de X~; ou (D) a reacção de uma amina de fórmula geral:

r-nh₂ (V) onde R é como atrás se definiu, com um ditioéster de fórmula geral:

(VI) onde Ar, Yen são como atrás definidos e R' representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical benzilo ou earboximetilo; opcionaimente seguida pelo passo de conversão de um derivado de tioformamida

68 718

PAT/Bq/1085/Ε CASE 1121/PT

-30assim obtido num seu bioprecursor ou num seu sal farmaceuticamente aceitável.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por Y representar um radical metiieno.
3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por n ser 1.
4 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por Ar estar substituído nas posições 3 e/ou 5 por um grupo sacador de electrões escolhido de entre um grupo ciano, nitro, trifluorometilo, carbamoílo, carboxilo, alcanoílo em C₂alcoxicarbonilo em C? 5 ou alquilsulfonilo em C^ ou um átomo de flúor, cloro ou bromo e opcionalmente ainda substituído com átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo em ou arilo em ou o grupo Ar pode estar substituído por átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo em C ou arilo em C ou com substituintes que juntos formem um anel fundido.
5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes caracterizado por Ar representar o grupo fenilo, 4-clorofenilo, 4-fenilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-fluorofeni lo, 3-cianofenilo, 3-carbamoilfenilo, 3,4-diclorofenil0, 3,5-diclorofenilo ou 2-naftilo.
6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por R ser metilo.
7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por n ser 1 e o átomo de oxigénio do grupo sulféxido estar na posição trans em relação ao grupo -CSNHR, onde R é definido como na reivindicação 1.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por o composto preparado ser:

(i)-trans-N-metil-2-feniltetra-hidrotiopiran-2-carbotioamida-l-óxido (+.)-trans-2- (4-clorofenil)-N-metiltetra-hidrotiopiran-2-carbotÍ£ amida-l-óxido

68 718

PAR/BQ/l085/E

CASE 1121/PT

-31(j^-trans-N-metil^-O-trifluorometilfeniljtetra-hidrotiopiran-O-carbotioamida-1-óxido (^)-trans-N-metil-2-(2-naftil)tetra-hidrotiopiran-2-carbotioami-1-óxi do (+.)-trans-2-(3,4-diclorofenil)-N-metiltetra-hidrotiopiran-2-carb^ tioamida-l-óxido (+;)-trans-N-metil-2-(4-fenilfenil)tetra-hidratiopiran-2-carbotioamida-l-óx ido (_+) -trans-2-(3-c ianofenil)-N-me til tet ra-hi dro tiopiran-2-carbo tioamida-l-óxido (+.)-2-(3,4-diclorofenil)-N-me tiltetra-hidrotiopiran-2-carbotioam.i da (i)-trans-2-(3-carbamoilfenil)-N-metiltetra-hidrotiopiran-2-carbci tioamida-l-óxido (+.)-N-me ti 1-2 -fenil tetra-hidro tio feno-2-carbotioami da (_;b)_N_m_etil-2-feniltetra-hidrotiofeno-2-carbotioamida-l-6xido (+_)-trans-2-( 3- fluorofenil)-N-me til tetra-hidro tiopiran-2-carboti.o amida-l-óxido (+.)-trans-2-(3,5-diclorofenil)-N-metiltetra-hidrotiopiran-2-carbo tioamida-l-óxido ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.