NO864599L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyalkarboksylsyrer og estere derav. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstillingen av fenoksyalkyl-karboksylsyrer og esterforbindelser samt farmasøytiske preparater som inneholder disse, og deres medisinske anvendelse.

Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen har god tromboksan A2så vel som prostaglandin G2og H2antagonist-virkning og hindrer spesielt blodplateaggregasjon, bronkokonstriksjon og vasokonstriksjon. De nye forbindelsene har således spesiell interesse ved behandling av astma og okklusive vaskulære sykdommer.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (1)

hvor

R<1>er et hydrogenatom eller en Ci - * alkylgruppe; ;R<2>er en naftyl-, tienyl- eller (3-styrylgruppe eller en gruppe Ar(CH2)P- hvor p er null eller et heltall fra 1 til 3 og Ar er fenyl eller fenyl substituert med én eller flere halogenatomer eller Ci - 4alkyl, Ci - 4alkoksy-, hydroksyl-, trifluormetyl-, nitro- eller aminogrupper; ;m er tallet 1 eller 2; ;n er et heltall fra 1 til 4; ;og fysiologisk akseptable salter derav.;Passende fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med den generelle formel (1) inkluderer salter dannet med baser når R<1>er et hydrogenatom. Eksempler på slike salter er alkalimetall (f.eks. natrium eller kalium), jordalkalimetall (f.eks. kalsium eller magnesium), ammonium og substituert ammonium (f.eks. trietylammonium og piperidin). Når R<2>er fenyl substituert med amino, kan saltene også være dannet med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydroklorider. ;I den generelle formel (1) kan gruppen R<1>for eksempel være en metyl- eller etylgruppe. R<1>er imidlertid fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe, spesielt et hydrogenatom. Kjeden -(CH2)n- i forbindelser med formel (1) kan være -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- eller -(CH2 )<-. I alminnelighet foretrekkes forbindelser med formel (1) hvor ~( CHz) a- er (CH2)2-eller -(CH2)3-, spesielt -(CH2)3-. ;Forbindelser med formel (1) hvor kjeden -(CH2)m- er -CH2- er i alminnelighet foretrukket. ;Når R<2>i forbindelser med formel (1) står for gruppen Ar(CH2)p, kan p være 1, 2 eller 3, men er fortrinnsvis null. Gruppen Ar kan for eksempel være fenyl eller fenyl substituert med én, to eller tre substituenter, spesielt én substituent. Når Ar er en substituert fenylgruppe kan substituentene ha orto-, meta- eller parastilling i forhold til den stilling som binder gruppen til resten av molekylet. Forekommer bare én substituent, er det i alminnelighet å foretrekke at denne er i parastillingen. ;Eksempler på substituenter som kan forekomme på fenyl-gruppene Ar, innbefatter fluor-, klor-, brom- eller jodatomer eller metyl-, etyl-, metoksy-, etoksy-, hydroksyl-, trifluormetyl-, nitro- eller aminogrupper. ;Spesielle eksempler på substituerte fenylgrupper, Ar, innbefatter fenyl substituert med et brom-, klor- eller jodatom, eller en metyl-, metoksy-, hydroksyl-, trifluormetyl-, nitro-eller aminogruppe. I henhold til et annet eksempel kan Ar være 2,4,6-trimetylfenyl. ;Når R<2>i forbindelse (1) er en naftylgruppe, kan den være 1-eller 2-naftyl. ;En generell preferanse for gruppen R<2>i forbindelsen med formel (1) er en fenylgruppe. En annen generell preferanse for gruppen R<2>i forbindelser med formel (1) er en 2-naftylgruppe. ;Spesielt nyttige forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er ;[3-[3-[{fenylsulfonyl)amino]propyl]fenoksy]eddiksyre; [3-[3-[(2-naftalensulfonyl)amino]propyl]fenoksy]eddiksyre; ;og deres fysiologisk akseptable salter.;Forbindelser med formel (1) inhiberer blodplateaggregasjon, bronkokonstriksjon og vasokonstriksjon. En undersøkelsesteknikk for å bestemme inhibering av blodplateaggregasjon er beskrevet av Lumley & Humphrey (J. Pharmacol. Methods, 1981, 6, 153-166) hvor Collagen benyttes som det pro-aggregatoriske middel. ;De nye forbindelsers evne til å inhibere vasokonstriksjon og bronkokonstriksjon bestemmes ved å benytte relevant isolert vev, (f.eks. spiralt utskårne rotteaorta-strimler eller lungeparenkym-strimler fra marsvin) ved å måle testforbindelsenes effekt på kontraksjonen av vevet ved behandling med ;[IR-[la,4a,5p(Z),6a(1E,3S<*>)]]-7-[6-(3-hydroksy-l-oktenyl)-2-oksabicykio[2,2,1]hept-5-yl]-5-heptensyre (U-46619).

Forbindelsene er derfor av interesse ved behandling av astma og ved behandling og profylakse av okklusive vaskulære lidelser, innbefattet myokardieinfarkt, fatale hjerteanfall, angina, transiente ischemiske anfall og cerebrale infarkt, aterosklerose og karveggslidelser, perifere vaskulære lidelser, diabetisk nefropati og retinopati, postoperative tromboser og lungeemboli samt til bruk ved renal dialyse. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen anses dessuten anvendelige innen pro-fylaksen av peri- og postoperative komplikasjoner etter organ-transplantasjon (spesielt av hjerte og nyre), koronararterie "bypass" angioplastikk, trombolyse og endarteriektomi.

Forbindelsene er dessuten potensielt anvendelige ved behandling av utviklet respiratorisk distress syndrome og hindring av tilbakefall av tilhelede mavesår.

Forbindelsene kan formuleres på vanlig måte for bruk sammen med ett eller flere farmasøytiske bæremidler.

For oral administrasjon kan de farmasøytiske preparatene for eksempel ha form av tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, siruper eller suspensjoner, fremstillet på konvensjonell måte med akseptable hjelpemidler.

Forbindelsene kan formuleres for parenteral administrasjon ved kontinuerlig infusjon. Injeksjonsformuleringer kan tilberedes i form av enhetsdoser på ampuller eller hetteglass med tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje- eller vannbaserte bæremidler og kan inneholde hjelpestoffer så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt, kan de virksomme bestanddeler foreligge i form av pulvere for rekon- stitusjon med et passende bæremiddel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk

For inhalasjonsadministrasjon kan forbindelsene hensiktsmessig avgis som aerosolspray fra trykkbeholdere eller fra en nebulisator, eller fra en patron som pulverpreparater kan inhaleres fra ved hjelp av et egnet apparat. Når det gjelder aerosolbeholdere, kan dosen innstilles ved å sørge for en ventil som avgir en avmålt mengde.

Ved bruk som antitrombotiske midler gis forbindelsene fortrinnsvis peroralt, for eksempel i mengder på 0,05-10 mg/kg legemsvekt, én til fire ganger daglig, eller intravenøst, for eksempel i mengder på 0,01-25 mg/kg legemsvekt, én til fire ganger daglig.

Ved anvendelse i astmabehandlingen kan forbindelsen også gis peroralt i mengder på 0,05-10 mg/kg legemsvekt, én til fire ganger daglig. Foretrukket administrasjonsmåte er imidlertid ved inhalasjon i doser fra 0,02-30 mg, fortrinnsvis 0,02-3,0 mg, én til fire ganger daglig. Forbindelsene kan benyttes i kombinasjon med andre antastmatiske midler.

Den nøyaktige dose vil selvsagt avhenge av pasientens alder

og tilstand.

Egnede fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (1) er beskrevet i det følgende, hvorunder gruppene R<1>,

R<2>, -(CH2)n- og -(CH2)m- er som ovenfor definert, om intet annet

er angitt. De etterfølgende reaksjoner kan fordre bruk av, eller anvendes på, utgangsmaterialer som har beskyttede funksjonelle grupper, og avspaltning av beskyttelsesgruppene kan derfor være et nødvendig slutt-trinn for å oppnå de nye forbindelser. Beskyttelse av, og fjerning av beskyttelsesgrupper fra, funksjonelle grupper kan foretas ved bruk av konvensjonell teknikk. Således kan for eksempel aminogrupper beskyttes ved acylering og senere kan eventuelt deacylering foretas ved sur hydrolyse, f.eks. med saltsyre.

(a) Forbindelser med formel (1) kan fremstilles ved alkylering

av en fenol med formel (2)

ved å benytte et alkyieringsmiddel L (CH2 ) m COOR1 [hvor L er en utgående gruppe, for eksempel et halogenatom så som klor, brom eller jod, eller en hydrokarbylsulfonyloksygruppe, så som metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy] og deretter eventuelt foreta hydrolyse som beskrevet under (c) nedenfor.

Alkyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base så som kaliumkarbonat i et opp-løsningsmiddel, for eksempel en alkohol, så som etanol, eller en vandig alkohol, for eksempel vandig etanol, eller natriumhydrid i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid. Reaksjonen kan foretas ved temperaturer opp til, og innbefattet, tilbakeløpstemperatur.

Alkyleringen er spesielt egnet for fremstilling av forbindelser med formel (1) hvor m er 1 og R<2>er forskjellig fra hydroksylsubstituert fenyl.

Alkyleringsmidlene L(CH2)mCOOR<1>som herunder benyttes er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter.

(b) Etter en annen fremgangsmåte kan forbindelser med formel (1) hvor R<1>er Ci-^alkyl fremstilles ved sulfonering av et amin med formel (3)

(hvor R<1>er Ci - 4 alkyl) med et reaktivt derivat av en sulfonsyre

R<2>S03H, så som sulfonylhalogenid, for eksempel et klorid som R<2>S02 Cl.

Sulfoneringen foretas fortrinnsvis i nærvær av et passende syre-fangende middel, for eksempel en organisk base så som trietylamin eller pyridin, enten ufortynnet eller i et passende oppløsningsmiddel så som acetonitril. (c) Forbindelser med formel (1) hvor R<1>er -H kan fremstilles ved hydrolyse av en korresponderende ester (for eksempel hvor R<1>er en Ci- 4 alkyl) .

Hydrolysen kan i alminnelighet foretas ved konvensjonelle metoder under sure eller basiske betingelser, avhengig av hva som passer, i et polart oppløsningsmiddel så som vann eller en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, eller et keton, f.eks. aceton ved passende temperaturer opp til, og innbefattet, tilbakeløpstemperaturer. Egnede baser inkluderer uorganiske baser (f.eks. alkalimetallhydroksyder så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd). Esterne kan alternativt spaltes ved å benytte en syre, f.eks. saltsyre. (d) Forbindelser med formel (1) hvor R<1>er Ci-4alkyl, kan fremstilles ved forestring av den korresponderende karboksylsyre (hvor R<1>er -H).

Konvensjonelle forestringsteknikker kan benyttes, for eksempel omsetning med en passende alkohol i nærvær av en mineralsyre så som saltsyre eller svovelsyre.

(e) Etter en annen fremgangsmåte kan forbindelser med formel (1) hvor -(CH2)n- er -(CH2)3- eller -(CHz)4- og R<2>er forskjellig fra tienyl, nitrosubstituert fenyl eller p-styryl, fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (4)

(hvor q er tallet 1 eller 2, Y er -CH=CH- eller -CsC- og R<2>er som nylig nevnt) ved for eksempel å benytte hydrogen i nærvær av

en metallkatalysator, for eksempel palladium på en bærer, så som karbon, i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel, så som en ester, f.eks. etylacetat.

Mellomproduktene med formel (4) er nye forbindelser og utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse. (f) Forbindelser med formel (1) hvor R<2>er fenyl substituert med en hydroksylgruppe, kan fremstilles ved demetylering av en korresponderende forbindelse med formel (1) hvor R<2>er fenyl substituert med en metoksygruppe. Reaksjonen kan utføres for eksempel med bortribromid i et oppløsningsmiddel så som diklor-metan, ved en temperatur fra 0°C til romtemperatur. (g) Når det er behov for salter av de nye forbindelsene, kan disse dannes på konvensjonell måte. Således kan for eksempel salter av baser fremstilles ved at forbindelsen behandles med en base i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. eter eller en alkohol, så som etanol. Salter av syrer kan fremstilles ved å tilsette syren (f.eks. saltsyre) til en oppløsning av forbindelsen med formel (1) i et organisk oppløsningsmiddel så som eter.

Saltene kan også dannes ved å omdanne et salt av en forbindelse (1) til et annet salt, for eksempel ved ionebytting etter konvensjonelle metoder.

Mellomproduktene med formel (2) kan fremstilles ved demetylering av forbindelser med formel (5)

ved for eksempel å benytte bortribromid som beskrevet ovenfor under (f). Mellomproduktene med formel (5) kan fremstilles ved sulfonering av aminer med formel (6)

ved å benytte et passende sulfonylklorid R<2>SO2Cl i nærvær av en organisk base, så som trietylamin, og et inert oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril.

Aminene med formel (6) er enten kjente forbindelser (se for eksempel D.S. Kashdan et al., J. Org. Chem., 1982, 47_, 2638) eller forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med syntesen av kjente forbindelser.

Amin-mellomproduktene med formel (3) kan fremstilles fra aminer med formel (6) etter følgende reaksjonsskjerna:

(hvor Z er en beskyttelsesgruppe, for eksempel en acetyl- eller benzoylgruppe). Beskyttelse av et amin (6), for eksempel ved omsetning med acetyl eller benzoylklorid, etterfulgt av demetylering (f.eks. med bortribromid som beskrevet ovenfor eller et nukleofil så som -SC2H5) fører til en fenol med formel (7). Alkylering av en fenol (7) med et alkyleringsmiddel L(CH2)mCOOR<1>som beskrevet ovenfor under prosess (a), fører til en forbindelse med formel (3) hvor aminofunksjonen er beskyttet. Påfølgende avspaltning av beskyt-telslesgruppen i henhold til konvensjonell praksis, og eventuell etterfølgende forestring for å reetablere karboksylestergruppen, fører til en forbindelse med formel (3). Syre-mellomproduktene med formel (4) hvor R<1>er et hydrogenatom, kan fremstilles ved hydrolyse av en korresponderende ester med formel (4) , hvor R<1>er Ci - 4 alkyl, ved å benytte den teknikk som er beskrevet ovenfor under (c). Ester-mellomproduktene med formel (4) kan fremstilles ved sulfonering av et amin med formel (8)

(hvor R<1>er en Ci - a alkylgruppe) ved å benytte de fremgangsmåter som ovenfor er beskrevet under (b). Aminene med formel (8) kan fremstilles ved omsetning av et fenylhalogenid med formel (9)

(hvor Hal er et halogenatom så som brom eller jod) med et beskyttet amin W(CH2>qYH (hvor W er en beskyttet aminogruppe, så som en ftalimidogruppe), om nødvendig med påfølgende fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper. Reaksjonen utføres i nærvær av en metallkatalysator (f.eks. palladiumacetat), et fosfin så som tri(o-tolyl)-fosfin eller et kompleks av en metallkatalysator og fosfin, så som bis(trifenylfosfino)palladium(II)klorid, og en base som for eksempel et organisk amin, f.eks. trietylamin. I reaksjoner av denne type hvor Y er -C=C-, foretrekkes dessuten nærvær av et kobberhalogenid, f.eks. kobberjodid.

Om ønsket, kan ester-mellomproduktene med formel (4) fremstilles direkte ved å benytte et halogenid med formel (9) og et sulfonamid R2 SO2 NH(CH2)q YH. Eksempelvis kan en ester med formel (4) hvor R<2>er fenyl, fremstilles ved å benytte et halogenid med formel (9) og et sulfonamid R<2>S02NH(CH2)qYH (hvor R<2>er fenyl) ved å benytte de nettopp beskrevne reaksjons-betingelser.

Halogenider med formel (9) kan fremstilles ved alkylering av de korresponderende kjente fenoler ved for eksempel å benytte en metode beskrevet ovenfor under prosess (a).

De beskyttede aminene W(CH2)qYH og sulfonamidene R<2>SO2NH(CH2)qYH er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles etter fremgangsmåter som er analoge med de som benyttes for fremstilling av de kjente forbindelsene.

De etterfølgende forbindelser belyser oppfinnelsen ytterligere .

Temperaturer er angitt i °C. "Tørket" står for tørking med MgSO^ . Kromatografi og tynnskiktkromatografi (TLC) er foretatt på silikagel. "Hyflo" er et filtrerings-hjelpemiddel.

De følgende forkortelser er benyttet:

ER-eter, EA-etylacetat, PE-petroleter (kp. 40-60°C), DMF-dimetylformamid, THF-tetrahydrofuran, NaH-natriumhydrid dispergert i olje, Et3N-trietylamin.

Mellomprodukt 1

N- [ 2-( 3- hydroksyfenyl) etyl] benzamid

En oppløsning av N-[2-(3-metoksyfenyl)etyl]benzamid (1 g) i tørr DMF (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 60% NaH (480 mg) i DMF (20 ml) inneholdende etantiol (0,9 ml) under nitrogen, og blandingen ble oppvarmet til 120°i 5 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann, justert til pH 2 med 2N HC1 og ekstrahert med EA. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet og residuet krystallisert fra etanol-ER-cykloheksan for å gi tittelforbindelsen (0,69 g). En omkrystallisert del hadde smp. 123,5-125°.

Mellomprodukt 2

[ 3-[ 2-[( benzoyl) aminojetyl] fenoksy] eddiksyre

En blanding av Mellomprodukt 1 (230 mg), etylbromacetat (0,12 ml) og K2C03(238 mg) i 19:1 etanol-vann (4 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 20 timer. Etterat blandingen hadde fått avkjøles, ble den tilsatt vann og justert til pH 2 med 2N HC1. Oppløsningen ble ekstrahert med ER og de kombinerte ekstraktene ekstrahert med 8% NaHCOa . De kombinerte NaHC03-ekstraktene ble justert til pH 2 med 2N HC1 og ekstrahert med ER. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi et faststoff som ble renset ved krystallisasjon fra etanol-ER-cykloheksan for å gi tittelforbindelsen (180 mg), smp. 141,5-142° .

Mellomprodukt 3

[ 3-( 2- aminoetyl) fenoksy] eddiksyre, hydroklorid

Mellomprodukt 2 (3,95 g) ble suspendert i 6N HC1 (125 ml) og oppvarmet til 110°under omrøring i 17 timer. Oppløsningen ble avkjølt og ekstrahert med EA (2 x 75 ml). Det vandige lag ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (2,97 g), smp. 212-218°.

Mellomprodukt 4

Metyl [ 3-( 2- aminoetyl) fenoksy] acetat, hydroklorid

Acetylklorid (5 ml) ble dråpevis tilsatt til omrørt metanol (50 ml) under nitrogen. Etter at blandingen var avkjølt til omgivelsestemperatur ble Mellomprodukt 3 (1,049 g) tilsatt og omrøringen fortsatt i 6 timer. Inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum ga et faststoff som ble utgnidd med ER for å gi tittelforbindelsen som et pulver (1,052 g). En porsjon ble krystallisert fra EA-metanol, smp. 117-122°.

Mellomprodukt 5

5a) Metyl 3- jodfenoksyacetat

En kraftig omrørt blanding av 3-jodfenol (14,7 g), K2 CO3 (12,92 g) og metylbromacetat (7,6 ml) i DMF (100 ml) ble holdt ved 20° i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med EA (250 ml) og vasket med vann (3 x 100 ml), 2N HC1 (100 ml), tørket og inn dampet. Residuet ble utgnidd med PE for å gi tittelforbindelsen (16,25 g), smp. 50-52°. Den følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte: 5b) Metyl 3- bromfenoksyacetat, smp. 39-42° fra 3-bromfenol. Rensing ved destillasjon, kp. 130°/0,3torr (luftbad-temperatur).

Mellomprodukt 6

Metyl 2-( 3- jodfenoksy) propionat

En omrørt blanding av 3-jodfenol (4,25 g), metylakrylat

(10 ml) og benzyltrietylammoniumhydroksyd (0,5 ml; 40% oppløsning i metanol) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 timer. Nylig fremstillet benzyltrietylammoniumhydroksyd (0,5 ml) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i ytterligere 24 timer. Over-skuddet av metylakrylat ble fjernet i vakuum og residuet i CH2CI2(50 ml) ble vasket med vann (2 x 20 ml), tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silika deaktivert med EtaN under eluering med 1:1 PE-ER for å gi tittelforbindelsen som en olje (2,72 g).

I.R. (CHBRs) 1730 cm"<1>.

Mellomprodukt 7

N-( 2- propynyl) benzensulfonamid

Benzensulfonylklorid (5,6 ml) i CHC13(10 ml) ble tilsatt til en avkjølt (5°), omrørt oppslemming av propargylamin-hydroklorid (2,67 g) i pyridin (20 ml) under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter fortynnet med EA (150 ml), vasket med 2N HC1 (2 x 75 ml) og 8% NaHC03(75 ml), tørket og inndampet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje som langsomt gikk over i fast form ved henstand (5,196 g), smp. 52-57°.

Mellomprodukt 8

8a) ( E)- metyl [ 3-[ 3- ( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)- 1-propenyl] fenoksy] acetat

En oppløsning av 1,3-dihydro-l,3-diokso-2-(2-propenyl)-2H-isoindol (7,6 g), Mellomprodukt 5a (11,87 g), palladiumacetat (84 mg) og tri(o-tolyl)fosfin (244 mg) i CH3CN (18 ml) og Et3 N (18 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den avkjølte blanding i CHC13(300 ml) ble vasket med 2N HC1 (2 x 150 ml), 8% NaHC03(150 ml) og saltoppløsning (100 ml). Det organiske lag ble tørket og inndampet og residuet utgnidd med ER-PE for å gi tittelforbindelsen (12,1 g), smp. 127-130°.

De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: 8b) Metyl [ 3- [ 3-[( fenylsulfonyl)am ino]- 1- propynyl] fenoksy]-acetat, smp. 56-60° , fra Mellomprodukt 5b og 7. Rensing ved kromatografi under bruk av 3:1 ER-PE som elueringsmiddel fulgt av kromatografi på silika deaktivert med Et3N under eluering med 3:1

ER-PE.

8c) (E)- metyl 2-[ 3-[ 3-[(fen ylsulfonyl)ami no]-1-p ropenyl]-fenoksy] propionat, fra Mellomprodukt 6 og N-(2-propenyl)benzen-sulf onamid. Rensing ved kromatografi under bruk av 4:1 ER-PE som eluent.

I.R. (film) 3280, 1735, 1328, 1160, 970 cm"<1>. 8d) ( E)- metyl [ 3-[ 4-[( fenylsulfonyl) amino]- 1- butenyl] fenoksy]-acetat, fra Mellomprodukt 5a og N-(3-butenyl)benzensulfonamid. Rensing ved kromatografi under bruk av 3:2 ER-PE som eluent. I.R. (film) 3280, 1750, 1325, 1160, 970 cm"<1>.

Mellomprodukt 9

( E)- metyl [ 3-( 3- amino- l- propenyl) fenoksy] acetat, hydroklorid

Hydrazinhydrat (2,2 g) ble tilsatt til av varm (60°) omrørt suspensjon av Mellomprodukt 8a (11,76 g) i metanol (500 ml). Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur i løpet av 19 timer og ble deretter surgjort med konsentrert HC1 og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med vann (500 ml), filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet i metanol (100 ml) inneholdende acetylklorid (4 ml) ble holdt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen (4,6 g). En porsjon krystallisert fra isopropanol hadde smp. 145-155° .

Mellomprodukt 10

10a) N-[ 2-( 3- metoksyfenyl) etyl] benzensulfonamid

En oppløsning av benzensulfonylklorid (12,76 ml) i tørr CH3CN (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-metoksy-(2-fenetylamin) (15,12 g) og Et3 N (14,04 ml) i tørr CH3CN (90 ml) ved 20° . Etter omrøring av den resulterende suspensjon i 4 timer ble noe av CH3CN (ca. 50 ml) fjernet ved inndamping. ER (400 ml) ble tilsatt og blandingen vasket suksessivt med 2N HCl (2 x 50 ml) og saltvann (2 x 50 ml). Eteroppløsningen ble tørket og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kromatografi under eluering med 1:1 PE-ER for å gi tittelforbindelsen som en olje (25,88 g).

Analyse beregnet for Ci 5 Hi 7 NO:i S : C, 61,8; H, 5,9; N, 4,8% Funnet: C, 61,9; H, 5,9; N, 4,8.

De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: 10b) Metyl [ 3 - [ 2 - [ [ [ 4-( acetylamino) fenyl] sulfonyl] amino] etyl]-fenoksy] acetat, smp. 117-127° fra Mellomprodukt 4 og 4-(acetylamino)benzensulfonylklorid i pyridin. Rensing ved kromatografi under bruk av EA som eluent.

10c) N-[( 3- metoksyfenyl) metyl] benzensulfonamid, smp. 76,5-78°fra 3-metoksybenzylamin og benzensulfonylklorid. Rensing ved kromatografi under bruk av 1:1 PE-ER fulgt av ER som eluent etterfulgt av krystallisasjon fra EA-PE.

10d) N-[( 3- metoksyfenyl) metyl]- 4-( trifluormetyl) benzensulfonamid, smp. 89-91°, fra 3-metoksybenzylamin og 4-(trifluormetyl)benzen-sulf onylklorid .

10 e) ( E)- metyl [ 3[ 3[[[ 4-( trifluormetyl) feny l] sulfonyl] amino]- 1-propenyl] fenoksy] acetat, smp. 90-92° , fra Mellomprodukt 9 og 4-(trifluormetyl)benzensulfonylklorid. Rensing ved kromatografi under bruk av 2:1 ER-PE som eluent. 10 f) ( E)- metyl [ 3-[3-[[( 1- naftalenyl) sulfonyl] amino]- 1- propenyl]-fenoksy] acetat, fra Mellomprodukt 9 og 1-naftalensulfonylklorid. Rensing ved kromatografi under bruk av 2:1 ER-PE som eluent. TLC. 2:1 ER-PE, Rf = 0,3. 10 g) ( E)- metyl [ 3-[3-[[( 2- naftalenyl) sulfonyl] amino]- 1- propenyl]-fenoksy] acetat, smp. 78,5-79,5° , fra Mellomprodukt 9 og 2-naftalensulfonylklorid. Rensing ved kromatografi under bruk av 2:1 ER-PE som eluent. 10 h) ( E)- metyl [ 3-[3-[[(4- klorfenyl) sulfonyl] amino]- 1- propenyl]-fenoksy] acetat, fra Mellomprodukt 9 og 4-klorbenzensulfonyl-klorid. Rensing ved kromatografi under bruk av 3:2 ER-PE som eluent. TLC. ER Rf = 0,42.

Mellomprodukt 11

lia) N-[ 2-( 3- hydroksyfenyl) etyl] benzensulfonamid

En oppløsning av BBr3(25 g) i tørr CH2 Cl2 (80 ml) ble dråpevis tilsatt til en kald (5°) oppløsning av Mellomprodukt 10a (14,45 g) i tørr CH2Cl2(200 ml). Kjølebadet ble fjernet og opp-løsningen omrørt i 2 timer. Metanol (200 ml) ble forsiktig tilsatt og etter ytterligere 1 time ble oppløsningsmidlene inndampet og residuet renset ved kromatografi under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen som en olje (14,01 g).

Analyse beregnet for Ci4Hi3NOaS: C, 60,6; H, 5,45; N, 5,05% Funnet: C, 60,3; H, 5,4; N, 5,0.

De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: 11b) N-[( 3- hydroksyfenyl) metyl] benzensulfonamid, smp. 107-110°fra Mellomprodukt 10c. Rensing ved kromatografi under bruk av 1:1 PE-ER og deretter ER som elueringsmidler.

lic N-[( 3- hydroksyfenyl) metyl]- 4-(tri fluormetyl) benzensulfonamid , smp. 132-134° fra Mellomprodukt 10d. Rensing ved kromatografi under bruk av ER som eluent.

Mellomprodukt 12

12a) ( E)-[ 3-[ 3-[[( 1- naftalenyl) sulfonyl] amin o]- 1- propenyl]-fenoksy] eddiksyre

En oppløsning av Mellomprodukt 10f (0,7 g) i metanol

(11,5 ml), THF (5 ml) og 5N NaOH (11,5 ml) ble holdt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (150 ml) og ekstrahert med ER (150 ml). Det vandige lag ble fortynnet med 2N HC1 (100 ml) og ekstrahert med CH2Cl2(2 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen (0,37 g), smp. 101,5-102,5°.

De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: 12b) ( E)-[ 3-[ 3-[[( 2- naftalenyl) sulfonyl] amino]- 1- propenyl]-fenoksyeddiksyre, smp. 121-122° , fra Mellomprodukt 10g.

12c) ( E)- 2-[ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino]-1- propenyl] fenoksy]-propionsyre, smp. 117-121° , fra Mellomprodukt 8c under bruk av 5N NaOH og etanol. Rensing ved kromatografi under bruk av ER fulgt av 99:1 Er-AcOH som elueringsmidler.

12 d) ( E)-[ 3-[ 4-[( fenylsulfonyl) amino]- 1- butenyl] fenoksy] eddiksyre, dicykloheksylaminsalt, smp. 139-143° , fra Mellomprodukt 8d under bruk av KOH i metanol-vann. En porsjon av syren ble omdannet til dicykloheksylaminsalt i ER.

Mellompro dukt 13

( E)- metyl [ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino]- 1- propenyl] fenoksy] acetat

En oppløsning av N-(2-propenyl)benzensulfonamid (19,3 g), Mellomprodukt 5a (28,0 g), palladiumacetat (217 mg) og tri(o-tolyl)fosfin (620 mg) i CH3CN (30 ml) og Et3N (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3,5 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert gjennom Hyflo og inndampet. Residuet ble igjen oppløst i CH2 Cl2 (300 ml) og vasket med 2M HC1 (2 x 75 ml), og deretter med 8% NaHCOa (75 ml), tørket og inndampet for å gi en orange gummi (36,0 g). En porsjon (2,1 g) av denne gummi ble renset ved kromatografi på silika under eluering med 9:1 CH2Cl2-ER for å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (950 mg).

Analyse beregnet for: CiaHigNOsS: C, 59,8; H, 5,3; N, 3,9% Funnet: C, 59,7; H, 5,2; N, 3,8.

Mellomprodukt 14

2-[ N-( 2- propynyl)]na ftalensulfonamid

En oppløsning av 2-naftalensulfonylklorid i CH2Cl2(30 ml) ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (0°), omrørt oppløsning av propargylamin (3,7 ml) i tørr pyridin (20 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time, deretter fortynnet med CH2CI2

(70 ml) og vasket med 2M HC1 (2 x 125 ml), deretter med 8% NaHCOs (75 ml), tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (10,1 g).

Analyse beregnet for Ci3HiiN02S: C, 63,65; H, 4,5; N, 5,7% Funnet: C, 63,65; H, 4,5; N, 5,4.

Mellomprodukt 15

Metyl [ 3-[ 3- C( 2- naftalenylsulfonyl) amino]- 1- propynyl] fenoksy]-acetat

En oppløsning av Mellomprodukt 14 (600 mg), Mellomprodukt 5a (550 mg), bis(trifenylfosfin)palladium-diklorid og kobber(I)jodid i tørr THF (1 ml) og dietylamin (6 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer og deretter helt over i 2M HC1 (30 ml) og ekstrahert med CH2CI2(3 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 2M HC1 (10 ml) og deretter med 8% NaHC03(10 ml), tørket og inndampet for å gi en orange gummi som ble renset ved kromatografi på silika under eluering med 2:1 heksan-EA og deretter med 1:1 heksan-EA for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (495 mg).

Analyse beregnet for C22H19NO3S: C, 64,5; H, 4,7; N, 3,4% Funnet: C, 64,5; H, 4,7; N, 3,5.

Eksempel 1

1a) [ 3-[ 2-[(feny lsulfony l) amino] etyl]fenoksy] eddiksyre

En blanding av Mellomprodukt lia (4,1 g), etylbromacetat (1,8 ml) og KzC03(3,7 g) i 19:1 etanol-vann (60 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 20 timer. Etter at blandingen hadde fått avkjøles ble oppløsningsmidlet avdampet, vann (20 ml) ble tilsatt og oppløsningens pH ble justert til 2 med 2N HC1. Oppløsningen ble ekstrahert med ER (3 x 50 ml) og de kombinerte ekstraktene ble ekstrahert med 8% NaHC03(3 x 20 ml). De kombinerte NaHCOa-ekstraktene ble justert til pH 2 med 2N HC1 og ekstrahert med ER (3 x 40 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kromatografi under eluering med 40:10:1 ER-PE-AcOH for å gi en olje (3,04 g) .

En del av oljen ble oppløst i EA-toluen, avfarvet med kull og oppløsningsmidlene fjernet i vakuum. Residuet ble utgnidd med ER for å gi tittelforbindelsen som et pulver, smp. 92-95° . Analyse beregnet for Ci6Hi 7NOsS: C, 57,3; H, 5,1; N, 4,2% Funnet: C, 57,3; H, 5,15; N, 4,1.

Den følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte: 1b) [ 3-[[( fenyl sulfonyl) amino] metyl] fenoksy] eddiksyre, smp. 12 8-131° fra Mellomprodukt 11b. Første rensing ved kromatografi under bruk av 10:5:1 PE-EA-AcOH og deretter krystallisasjon fra EA. Analyse beregnet for Ci 3 Hi 5N05S: C, 56,1; H, 4,7; N, 4,4% Funnet: C, 55,9; H, 4,7; N, 4,4.

Eksempel 2

Etyl [ 3-[ 2-[( fenylsulfonyl) ami no] etyl] fenoksy] acetat

En oppløsning av produktet fra Eksempel la (0,216 g) i etanol (6 ml) inneholdende konsentrert H2SCU (0,2 ml) ble holdt ved omgivelsestemperatur i 65 timer. Oppløsningen ble fortynnet med 2N Na2C03til pH 7 og ekstrahert med EA (2 x 10 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet renset ved kromatografi under eluering med 1:1 PE-ER for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,184 g). I.R. (film) 3280, 1750, 1325, 1160 cm"<1>.

Analyse beregnet for Ci8H21NOsS: C, 59,5; H, 5,8; N, 3,85% Funnet: C, 59,9; H, 5,8; N, 4,0.

Eksempel 3

Metyl [ 3-[[[[ 4-( trifluormetyl) fenyl] sulfonyl] amino] metyl]-fenoksy] acetat

En oppløsning av Mellomprodukt lic (344 mg) i tørr DMF

(8 ml) ble omrørt under nitrogen i 1,5 timer med 80% NaH (78 mg). Metylbromacetat (175 mg) i DMF (8 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med pH 6,5 fosfatbuffer (100 ml) og ekstrahert med EA (4 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kromatografi på silika, deaktivert med Et3N under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen (132 mg), smp. 83-85° .

Analyse beregnet for Ci 7 Hi6F3NOsS: C, 50,6; H, 4,0; N, 3,5% Funnet: C, 50,8; H, 3,9; N, 3,4.

Eksempel 4- 18

Metyl [ 3-[ 2-[( sulfonyl) amino] etyl] fenoksy] acetater

Tabell 1 oppsummerer fremstillingen av tittelforbindelsene etter den følgende metode.

En blanding av Mellomprodukt 4 og et overskudd av sulfonyl-kloridet ble omrørt i pyridin under nitrogen inntil reaksjonen ifølge TLC var fullført. Blandingen ble fortynnet med 2N HC1 ved 0°og ekstrahert med EA. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet og residuet ble renset ved kromatografi som angitt i

tabellen.

Eksempel 19

Metyl [ 3-[ 2-[[( 2- hydroksyfenyl) sulfonyl] amino] etyl] fenoksy] acetat

BBr3(1,2 ml) IM i CH2Cl2) ble tilsatt til en omrørt opp-løsning av produktet fra Eksempel 12 (463 mg) i CH2Cl2(4 ml) ved 0° under nitrogen. Etter 16 timer ved omgivelsestemperatur ble metanol (0,7 ml) forsiktig tilsatt og omrøring fortsatt i 0,25 timer. Blandingen ble fortynnet med 8% NaHC03og ekstrahert med EA (3 x 40 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet ble renset ved kromatografi under bruk av ER som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje (302 mg). TLC. ER Rf = 0,41, I.R. (film) 3305 (br.), 1750, 1320, 1157 cm"<1>.

Ek sempel 20

20a) Metyl [ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] acetat

En oppløsning av Mellomprodukt 8b (0,3 g) i EA (10 ml) ble hydrogenert over 5% Pd/C (50 mg) inntil hydrogenopptaket var stanset. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering (Hyflo) og filtratet inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,298 g).

TLC. ER Rf = 0,38, I.R. (film) 3280, 1758, 1325, 1160 er1 .

De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: 20b) Metyl [ 3-[ 3-[[[ 4-( trifluormetyl)fenyl]sulfonyl] amino]-p ropyl] fenoksy] acetat, smp. 69-71°, fra Mellomprodukt 10e. Rensing ved utgnidning med 3:1 PE-ER. I.R. (Nujol) 3255, 1746, 1322, 1162 cm"<1>. 20c) [ 3-[ 3-[( 1- naftalenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] eddiksyre, fra Mellomprodukt 12a, TLC. 99:1 ER-AcOH Rf = 0,33. I.R. (film) 3290, 1735 (br.), 1318, 1160 cm"<1>. 20d) Metyl [ 3 - [ 3 - [ [ ( 4- klorfenyl) sulfonyl] amino] propyl] fenoksy]-acetat, fra Mellomprodukt 10h, TLC. ER Rf = 0,41, I.R. (film) 3275, 1750, 1330, 1160 cm"<1>. 20e) 2-[ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] propionsyre, smp. 70-74°, fra Mellomprodukt 12c, I.R. (Nujol) 3280, 1710, 1690, 1330, 1160 cm"<1>.

20f) Metyl [ 3-[ 4-[( fenylsulfonyl) amino] butyl] fenoksy] acetat,

fra Mellomprodukt 8d, TLC. ER-PE Rf = 0,09,

I.R. (film) 3280, 1758, 1325, 1160 cm-<1>. 2Og) [ 3-[ 4-[( fenylsulfonyl) amino] butyl] fenoksy] eddiksyre, dicykloheksylaminsalt, smp. 112-116°, fra Mellomprodukt 12d. Rensing ved omdannelse til dicykloheksylaminsalt i ER. I.R. (Nujol) 3500-2300, 1630 (br.), 1328, 1160 cm"<1>.

Eksempel 21- 35

[ 3-[ 2-[( sulfony l) amino] etyl] fenoksy] eddiksyrer

Tabell 2 oppsummerer fremstillingen av tittelforbindelsene etter følgende metode:

Hver av esterne (fremstillet som beskrevet i Eksempel 4-19) ble oppløst i vandig NaOH, om nødvendig, tilsatt en alkohol, f.eks. metanol, og fikk stå ved romtemperatur inntil hydrolysen ifølge TLC var fullstendig. Oppløsningen ble helt over i et overskudd av 2N HC1 og ekstrahert med EA eller CH2CI2 . Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet. Hovedmengden av forbindelser ble oppnådd analytisk rene etter denne metode. Om nødvendig, kan en ytterligere forbindelse renses som beskrevet i tabellen.

Eksempel 36

De følgende forbindelser ble fremstillet som beskrevet for forbindelsene i Eksempel 21-35 i Tabell 2.

36a) [ 3-[[[[ 4-( trifluormetyl) fenyl] sulfonyl] amino] metyl]-fenoksy] eddiksyre, smp. 143-146°, fra produktet fra Eksempel 3. Analyse beregnet for Ci6Hi aF3N05S: C, 49,4; H, 3,6; N, 3,6% Funnet: C, 49,3; H, 3,6; N, 3,4. 36b) [ 3-[ 3-[ f[ 4-( triflu ormetyl) fenyl] sulfonyl] amino] propyl]-fenoksy] eddiksyre, smp. 122-125° , fra produktet fra Eksempel 20b. Analyse beregnet for Ci a Hi8FsNOsS: C, 51,8; H, 4,35; N, 3,4% Funnet: C, 54,4; H, 4,2; N, 3,4. 36c) [ 3-[ 3-[[( 4- klorfenyl) sulfonyl] amino] propyl] fenoksy] eddiksyre , smp. 106-110° , fra produktet fra Eksempel 20d. Rensing ved krystallisasjon fra EA-PE. I.R. (Nujol) 3260, 1710, 1700, 1325, 1160 cm"<1>.

Eksempel 37

Metyl [ 3-[ 2-[[( 4- aminofenyl) sulfonyl] amino] etyl] fenoksy] acetat

En oppløsning av Mellomprodukt 10b (552 mg) i metanol

(10 ml) og 2N HC1 (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Den avkjølte blanding ble justert til pH 8 med 8% NaHC03og ekstrahert med EA (4 x 30 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet ble først renset ved kromatografi under bruk av 99:1 ER-AcOH som elueringsmiddel og deretter ved krystallisasjon fra EA-PE for å gi tittelforbindelsen (246 mg), smp. 82-84° .

Analyse beregnet for C17H20N2O3S: C, 56,0; H, 5,5; N, 7,7% Funnet: C, 55,9; H, 5,5; N, 7,5.

E ksempel 38

[ 3- [ 2-[[( 4- aminofenyl) sulfonyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre

Bikarbonatlaget beskrevet i fremstillingen av forbindelsene

i Eksempel 37 ble justert til pH 2 under bruk av 2N HC1 og ekstrahert grundig med EA. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet ble krystallisert fra EA for å gi tittelforbindelsen (94 mg), smp. 149-152° .

Analyse beregnet for Ci6Hi8N2OsS: C, 54,9; H, 5,2; N, 8,0% Funnet: C, 54,8; H, 5,2; N, 7,9.

Eksempel 39

[ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] eddiksyre

En blanding av produktet fra Eksempel 20a (185 mg) og kaliumhydroksyd (200 mg) i metanol og vann (1:1, 6 ml) ble omrørt ved 20° i 4 timer. Oppløsningen ble fortynnet med vann (40 ml), vasket med ER (25 ml), surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med CH2CI2(2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen (131 mg) som et hvitt faststoff, smp. 100-103°.

Analyse beregnet for Ci 7 Hi 9NOsS: C, 58,4; H, 5,5; N, 4,0% Funnet: C, 57,9; H, 5,5; N, 3,95.

Eksempel 40

[ 3-[ 3-[( 2- naftalenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] eddiksyre

En oppløsning av Mellomprodukt 12b (0,3 g) i etylacetat

(30 ml) ble redusert ved hydrogenering over en pre-redusert 10% palladium-på-kull katalysator (0,1 g). Katalysatoren ble fra-filtrert gjennom "Hyflo" og filtratet inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (0,30 g), smp. 95-97° . I.R. (Nujol) 3700-2500 (br.), 1715 (br.), 1315, 1160 cm"<1>.

Eksempel 41

Metyl [ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] acetat

En oppløsning av Mellomprodukt 13 (935 mg) i metanol (85 ml) ble hydrogenert over 10% Pd/C (350 mg) inntil hydrogenopptaket hadde stanset. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering (Hyflo) og filtratet inndampet for å gi en gul olje (980 mg) som ble renset ved kromatografi på silika under eluering med 2:1 heksan-EA for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (740 mg). TLC. ER Rf = 0,38.

Analyse beregnet for Ci aH21NOsS: C, 59,5; H, 5,8; N, 3,85% Funnet: C, 59,5; H, 6,05; N, 4,0.

Eksempel 42

Metyl [ 3-[ 3-[( 2- naftalenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] acetat

En oppløsning av Mellomprodukt 15 (470 mg) i metanol (35 ml) ble hydrogenert over 10% Pd/C (200 mg) inntil hydrogenopptaket hadde stanset. Katalysatoren ble fra filtrert (Hyflo) og filtratet ble inndampet for å gi et gult faststoff (400 mg) som ble renset ved kromatografi på silika under eluering med

3:2 heksan-EA for å gi tittelforbindelsen som et blekgult krystallinsk faststoff (330 mg), smp. 78° .

I.R. (Nujol) fimaks = 1760; 3280 cm"<1>.

E ksempel 43

[ 3 - [ 3-[( 2- naftalenylsulfonyl)amino] propyl] fenoksy] eddiksyre

En oppløsning av Eksempel 42 (326 mg) i metanol (3 ml) og 2M NaOH (18 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer og deretter avkjølt og metanolen inndampet i vakuum. Den resulterende vandige suspensjon ble behandlet med 5M HC1 (9 ml) og ekstrahert med EA (4 x 20 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (300 mg), smp. 118-121°.

Analyse beregnet for C21H22NO3S: C, 63,0; H, 5,5; N, 3,5% Funnet: C, 63,3; H, 5,3; N, 3,5.

Det følgende er et eksempel på et farmasøytisk preparat hvor forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen inngår. Uttrykket "virkestoff" benyttet i eksemplet betyr en forbindelse med formel (1) og kan være en forbindelse ifølge eksemplene, spesielt forbindelsen i Eksempel 39 eller Eksempel 40:

Virkestoffet ble siktet gjennom en 250pm sikt, blandet med hjelpestoffene og komprimert ved bruk av 10 mm stanser.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (1)

hvor R <1> er et hydrogenatom eller en Ci - 4 alkylgruppe; R <2> er en naftyl-, tienyl- eller p-styrylgruppe eller en gruppe Ar(CH2 )p-, hvor p er null eller et helt tall fra 1 til 3 og Ar er fenyl eller fenyl substituert med én eller flere halogenatomer eller Ci- a alkyl-, Ci - 4alkoksy-, hydroksyl-, trifluormetyl-, nitro- eller aminogrupper; m er tallet 1 eller 2; n er et helt tall fra 1 til 4; og de fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved :(a) alkylering av en forbindelse med formel (2):

ved bruk av et alkyleringsmiddel L(CH2 )mCOOR <1> (hvor L er en utgående gruppe); (b) for fremstilling av en forbindelse hvor R <1> er en C1 -4 -alkylgruppe, sulfonering av en forbindelse med formel (3):

(hvor R <1> er Ci-4 alkyl) med et reaktivt derivat av en sulfonsyre R2 SO3 H ; (c) for fremstilling av en forbindelse hvor R <1> er et hydrogenatom, hydrolyse av en korresponderende ester; (d) for fremstilling av en forbindelse hvor R <1> er en C1 -4 -alkylgruppe, forestring av den korresponderende karboksylsyre; (e) for fremstilling av en forbindelse hvor -(CH2) n — er-(Crh )3 - eller ~( CB. 2) i- og R <2> er forskjellig fra tienyl, fenyl substituert med nitro, eller (3-styryl, reduksjon av en forbindelse med formel (4):

(hvor q er tallet 1 eller 2, Y er -CH=CH - eller -C^C- og R <2> er som nettopp angitt); (f) for fremstilling av en forbindelse hvor R <2> er fenyl substituert med en hydroksylgruppe, demetylering av den korresponderende forbindelse hvor R <2> er fenyl substituert med en metoksygruppe; eller (g) for fremstilling av et salt, behandling av en forbindelse hvor R <1> er et hydrogenatom, med en base eller behandling av en forbindelse hvor R <2> er fenyl substituert med amino, med en syre eller omdannelse av et salt til et annet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> i produktet er et hydrogenatom eller en metylgruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at m i produktet er 1.

4. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-3, karakterisert ved at n i produktet er 2 eller 3.

5. Fremgangsmåte som angitt i av kravene 1-4, karakterisert ved at R <2> i produktet er en naftyl-, fenyl- eller substituert fenylgruppe .

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at R <2> i produktet er en 2-naftyl- eller fenylgruppe.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles [3-[3-[(fenylsulfonyl)amino]propyl]fenoksy]eddiksyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles [3-[3-[(2-naftalenylsulfonyl)amino]propyl]fenoksy]eddiksyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.