NO864599L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyalkarboksylsyrer og estere derav. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyalkarboksylsyrer og estere derav.Info
- Publication number
- NO864599L NO864599L NO864599A NO864599A NO864599L NO 864599 L NO864599 L NO 864599L NO 864599 A NO864599 A NO 864599A NO 864599 A NO864599 A NO 864599A NO 864599 L NO864599 L NO 864599L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- amino
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- -1 PHENOXYL CARBOXYL ACIDS Chemical class 0.000 title description 34
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HNUSZMZNZXUPAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCCNS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 HNUSZMZNZXUPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- QFBVCIVQMMBPNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(benzenesulfonamido)propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCCNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QFBVCIVQMMBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 abstract description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 abstract description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 3-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC(I)=C1 FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- AUSDMZUIKMAAEN-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylbenzenesulfonamide Chemical compound C=CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AUSDMZUIKMAAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CCN)=C1 WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBCIZDYUXMRKU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound NCCC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 AWBCIZDYUXMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPFOININRXARRO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(benzenesulfonamidomethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DPFOININRXARRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTHMVQRRJRUZRA-SOFGYWHQSA-N 2-[3-[(e)-3-(benzenesulfonamido)prop-1-enyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC(\C=C\CNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 OTHMVQRRJRUZRA-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- BGBOITIPKDLLES-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 BGBOITIPKDLLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXJFPZIYOUMKE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(sulfonylamino)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC(CCN=S(=O)=O)=C1 UKXJFPZIYOUMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDLGSLYOYSRTJK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(4-aminophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 BDLGSLYOYSRTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPSDIVAQPRGOB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(benzenesulfonamido)propyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC(CCCNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 BEPSDIVAQPRGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAMGMFQNIZQFN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(naphthalen-1-ylsulfonylamino)propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCCNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 PIAMGMFQNIZQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOULLLBZIIRTMN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCCNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MOULLLBZIIRTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXSNLWCSSLANN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(benzenesulfonamido)butyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCCCNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FNXSNLWCSSLANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOCUOZXUALWQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 GUOCUOZXUALWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- MHHGQWMCVNQHLG-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC=C)C(=O)C2=C1 MHHGQWMCVNQHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSSMMARERXYBBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FSSMMARERXYBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N hydron;prop-2-yn-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC#C IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPHYUYCJZVEDV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-bromophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC(Br)=C1 MYPHYUYCJZVEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPOYXMRWAUQVML-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-iodophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC(I)=C1 RPOYXMRWAUQVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNAUJSXBLQLMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-iodophenoxy)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)OC1=CC=CC(I)=C1 WJNAUJSXBLQLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEXGPKWKSBOCR-FNORWQNLSA-N methyl 2-[3-[(E)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)prop-1-enyl]phenoxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C/C=C/C=1C=C(OCC(=O)OC)C=CC=1 FVEXGPKWKSBOCR-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- SZOZRNAMOPEJAX-SOFGYWHQSA-N methyl 2-[3-[(E)-3-(naphthalen-1-ylsulfonylamino)prop-1-enyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)NC/C=C/C=1C=C(OCC(=O)OC)C=CC=1 SZOZRNAMOPEJAX-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- AHFDJZBPULQQSB-HWKANZROSA-N methyl 2-[3-[(E)-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]prop-1-enyl]phenoxy]acetate Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC/C=C/C=1C=C(OCC(=O)OC)C=CC=1)(F)F AHFDJZBPULQQSB-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- NYKOAAKVVPDLPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[3-(benzenesulfonamido)prop-1-ynyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NCC#CC=1C=C(OCC(=O)OC)C=CC=1 NYKOAAKVVPDLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UGGUEOUDLODZKH-UHFFFAOYSA-N n-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound OC1=CC=CC(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 UGGUEOUDLODZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLRVVUQNCIMMLA-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(CNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 NLRVVUQNCIMMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZXBBVXJAFCNG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=CC(CCNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 HCZXBBVXJAFCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLQKHXOLAWJKS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound OC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CWLQKHXOLAWJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWWHBAOWCRQQIA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(CCNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DWWHBAOWCRQQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORDTQVQOFDUDX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 YORDTQVQOFDUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKVQABWGKPGLB-UHFFFAOYSA-N n-but-3-enylbenzenesulfonamide Chemical compound C=CCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VTKVQABWGKPGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKNDYQTOPYHPO-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynylbenzenesulfonamide Chemical compound C#CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UBKNDYQTOPYHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000328 pro-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstillingen av fenoksyalkyl-karboksylsyrer og esterforbindelser samt farmasøytiske preparater som inneholder disse, og deres medisinske anvendelse.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen har god tromboksan A2så vel som prostaglandin G2og H2antagonist-virkning og hindrer spesielt blodplateaggregasjon, bronkokonstriksjon og vasokonstriksjon. De nye forbindelsene har således spesiell interesse ved behandling av astma og okklusive vaskulære sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (1)
hvor
R<1>er et hydrogenatom eller en Ci - * alkylgruppe; ;R<2>er en naftyl-, tienyl- eller (3-styrylgruppe eller en gruppe Ar(CH2)P- hvor p er null eller et heltall fra 1 til 3 og Ar er fenyl eller fenyl substituert med én eller flere halogenatomer eller Ci - 4alkyl, Ci - 4alkoksy-, hydroksyl-, trifluormetyl-, nitro- eller aminogrupper; ;m er tallet 1 eller 2; ;n er et heltall fra 1 til 4; ;og fysiologisk akseptable salter derav.;Passende fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med den generelle formel (1) inkluderer salter dannet med baser når R<1>er et hydrogenatom. Eksempler på slike salter er alkalimetall (f.eks. natrium eller kalium), jordalkalimetall (f.eks. kalsium eller magnesium), ammonium og substituert ammonium (f.eks. trietylammonium og piperidin). Når R<2>er fenyl substituert med amino, kan saltene også være dannet med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydroklorider. ;I den generelle formel (1) kan gruppen R<1>for eksempel være en metyl- eller etylgruppe. R<1>er imidlertid fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe, spesielt et hydrogenatom. Kjeden -(CH2)n- i forbindelser med formel (1) kan være -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- eller -(CH2 )<-. I alminnelighet foretrekkes forbindelser med formel (1) hvor ~( CHz) a- er (CH2)2-eller -(CH2)3-, spesielt -(CH2)3-. ;Forbindelser med formel (1) hvor kjeden -(CH2)m- er -CH2- er i alminnelighet foretrukket. ;Når R<2>i forbindelser med formel (1) står for gruppen Ar(CH2)p, kan p være 1, 2 eller 3, men er fortrinnsvis null. Gruppen Ar kan for eksempel være fenyl eller fenyl substituert med én, to eller tre substituenter, spesielt én substituent. Når Ar er en substituert fenylgruppe kan substituentene ha orto-, meta- eller parastilling i forhold til den stilling som binder gruppen til resten av molekylet. Forekommer bare én substituent, er det i alminnelighet å foretrekke at denne er i parastillingen. ;Eksempler på substituenter som kan forekomme på fenyl-gruppene Ar, innbefatter fluor-, klor-, brom- eller jodatomer eller metyl-, etyl-, metoksy-, etoksy-, hydroksyl-, trifluormetyl-, nitro- eller aminogrupper. ;Spesielle eksempler på substituerte fenylgrupper, Ar, innbefatter fenyl substituert med et brom-, klor- eller jodatom, eller en metyl-, metoksy-, hydroksyl-, trifluormetyl-, nitro-eller aminogruppe. I henhold til et annet eksempel kan Ar være 2,4,6-trimetylfenyl. ;Når R<2>i forbindelse (1) er en naftylgruppe, kan den være 1-eller 2-naftyl. ;En generell preferanse for gruppen R<2>i forbindelsen med formel (1) er en fenylgruppe. En annen generell preferanse for gruppen R<2>i forbindelser med formel (1) er en 2-naftylgruppe. ;Spesielt nyttige forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er ;[3-[3-[{fenylsulfonyl)amino]propyl]fenoksy]eddiksyre; [3-[3-[(2-naftalensulfonyl)amino]propyl]fenoksy]eddiksyre; ;og deres fysiologisk akseptable salter.;Forbindelser med formel (1) inhiberer blodplateaggregasjon, bronkokonstriksjon og vasokonstriksjon. En undersøkelsesteknikk for å bestemme inhibering av blodplateaggregasjon er beskrevet av Lumley & Humphrey (J. Pharmacol. Methods, 1981, 6, 153-166) hvor Collagen benyttes som det pro-aggregatoriske middel. ;De nye forbindelsers evne til å inhibere vasokonstriksjon og bronkokonstriksjon bestemmes ved å benytte relevant isolert vev, (f.eks. spiralt utskårne rotteaorta-strimler eller lungeparenkym-strimler fra marsvin) ved å måle testforbindelsenes effekt på kontraksjonen av vevet ved behandling med ;[IR-[la,4a,5p(Z),6a(1E,3S<*>)]]-7-[6-(3-hydroksy-l-oktenyl)-2-oksabicykio[2,2,1]hept-5-yl]-5-heptensyre (U-46619).
Forbindelsene er derfor av interesse ved behandling av astma og ved behandling og profylakse av okklusive vaskulære lidelser, innbefattet myokardieinfarkt, fatale hjerteanfall, angina, transiente ischemiske anfall og cerebrale infarkt, aterosklerose og karveggslidelser, perifere vaskulære lidelser, diabetisk nefropati og retinopati, postoperative tromboser og lungeemboli samt til bruk ved renal dialyse. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen anses dessuten anvendelige innen pro-fylaksen av peri- og postoperative komplikasjoner etter organ-transplantasjon (spesielt av hjerte og nyre), koronararterie "bypass" angioplastikk, trombolyse og endarteriektomi.
Forbindelsene er dessuten potensielt anvendelige ved behandling av utviklet respiratorisk distress syndrome og hindring av tilbakefall av tilhelede mavesår.
Forbindelsene kan formuleres på vanlig måte for bruk sammen med ett eller flere farmasøytiske bæremidler.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske preparatene for eksempel ha form av tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, siruper eller suspensjoner, fremstillet på konvensjonell måte med akseptable hjelpemidler.
Forbindelsene kan formuleres for parenteral administrasjon ved kontinuerlig infusjon. Injeksjonsformuleringer kan tilberedes i form av enhetsdoser på ampuller eller hetteglass med tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje- eller vannbaserte bæremidler og kan inneholde hjelpestoffer så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt, kan de virksomme bestanddeler foreligge i form av pulvere for rekon- stitusjon med et passende bæremiddel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk
For inhalasjonsadministrasjon kan forbindelsene hensiktsmessig avgis som aerosolspray fra trykkbeholdere eller fra en nebulisator, eller fra en patron som pulverpreparater kan inhaleres fra ved hjelp av et egnet apparat. Når det gjelder aerosolbeholdere, kan dosen innstilles ved å sørge for en ventil som avgir en avmålt mengde.
Ved bruk som antitrombotiske midler gis forbindelsene fortrinnsvis peroralt, for eksempel i mengder på 0,05-10 mg/kg legemsvekt, én til fire ganger daglig, eller intravenøst, for eksempel i mengder på 0,01-25 mg/kg legemsvekt, én til fire ganger daglig.
Ved anvendelse i astmabehandlingen kan forbindelsen også gis peroralt i mengder på 0,05-10 mg/kg legemsvekt, én til fire ganger daglig. Foretrukket administrasjonsmåte er imidlertid ved inhalasjon i doser fra 0,02-30 mg, fortrinnsvis 0,02-3,0 mg, én til fire ganger daglig. Forbindelsene kan benyttes i kombinasjon med andre antastmatiske midler.
Den nøyaktige dose vil selvsagt avhenge av pasientens alder
og tilstand.
Egnede fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (1) er beskrevet i det følgende, hvorunder gruppene R<1>,
R<2>, -(CH2)n- og -(CH2)m- er som ovenfor definert, om intet annet
er angitt. De etterfølgende reaksjoner kan fordre bruk av, eller anvendes på, utgangsmaterialer som har beskyttede funksjonelle grupper, og avspaltning av beskyttelsesgruppene kan derfor være et nødvendig slutt-trinn for å oppnå de nye forbindelser. Beskyttelse av, og fjerning av beskyttelsesgrupper fra, funksjonelle grupper kan foretas ved bruk av konvensjonell teknikk. Således kan for eksempel aminogrupper beskyttes ved acylering og senere kan eventuelt deacylering foretas ved sur hydrolyse, f.eks. med saltsyre.
(a) Forbindelser med formel (1) kan fremstilles ved alkylering
av en fenol med formel (2)
ved å benytte et alkyieringsmiddel L (CH2 ) m COOR1 [hvor L er en utgående gruppe, for eksempel et halogenatom så som klor, brom eller jod, eller en hydrokarbylsulfonyloksygruppe, så som metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy] og deretter eventuelt foreta hydrolyse som beskrevet under (c) nedenfor.
Alkyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base så som kaliumkarbonat i et opp-løsningsmiddel, for eksempel en alkohol, så som etanol, eller en vandig alkohol, for eksempel vandig etanol, eller natriumhydrid i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid. Reaksjonen kan foretas ved temperaturer opp til, og innbefattet, tilbakeløpstemperatur.
Alkyleringen er spesielt egnet for fremstilling av forbindelser med formel (1) hvor m er 1 og R<2>er forskjellig fra hydroksylsubstituert fenyl.
Alkyleringsmidlene L(CH2)mCOOR<1>som herunder benyttes er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter.
(b) Etter en annen fremgangsmåte kan forbindelser med formel (1) hvor R<1>er Ci-^alkyl fremstilles ved sulfonering av et amin med formel (3)
(hvor R<1>er Ci - 4 alkyl) med et reaktivt derivat av en sulfonsyre
R<2>S03H, så som sulfonylhalogenid, for eksempel et klorid som R<2>S02 Cl.
Sulfoneringen foretas fortrinnsvis i nærvær av et passende syre-fangende middel, for eksempel en organisk base så som trietylamin eller pyridin, enten ufortynnet eller i et passende oppløsningsmiddel så som acetonitril. (c) Forbindelser med formel (1) hvor R<1>er -H kan fremstilles ved hydrolyse av en korresponderende ester (for eksempel hvor R<1>er en Ci- 4 alkyl) .
Hydrolysen kan i alminnelighet foretas ved konvensjonelle metoder under sure eller basiske betingelser, avhengig av hva som passer, i et polart oppløsningsmiddel så som vann eller en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, eller et keton, f.eks. aceton ved passende temperaturer opp til, og innbefattet, tilbakeløpstemperaturer. Egnede baser inkluderer uorganiske baser (f.eks. alkalimetallhydroksyder så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd). Esterne kan alternativt spaltes ved å benytte en syre, f.eks. saltsyre. (d) Forbindelser med formel (1) hvor R<1>er Ci-4alkyl, kan fremstilles ved forestring av den korresponderende karboksylsyre (hvor R<1>er -H).
Konvensjonelle forestringsteknikker kan benyttes, for eksempel omsetning med en passende alkohol i nærvær av en mineralsyre så som saltsyre eller svovelsyre.
(e) Etter en annen fremgangsmåte kan forbindelser med formel (1) hvor -(CH2)n- er -(CH2)3- eller -(CHz)4- og R<2>er forskjellig fra tienyl, nitrosubstituert fenyl eller p-styryl, fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (4)
(hvor q er tallet 1 eller 2, Y er -CH=CH- eller -CsC- og R<2>er som nylig nevnt) ved for eksempel å benytte hydrogen i nærvær av
en metallkatalysator, for eksempel palladium på en bærer, så som karbon, i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel, så som en ester, f.eks. etylacetat.
Mellomproduktene med formel (4) er nye forbindelser og utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse. (f) Forbindelser med formel (1) hvor R<2>er fenyl substituert med en hydroksylgruppe, kan fremstilles ved demetylering av en korresponderende forbindelse med formel (1) hvor R<2>er fenyl substituert med en metoksygruppe. Reaksjonen kan utføres for eksempel med bortribromid i et oppløsningsmiddel så som diklor-metan, ved en temperatur fra 0°C til romtemperatur. (g) Når det er behov for salter av de nye forbindelsene, kan disse dannes på konvensjonell måte. Således kan for eksempel salter av baser fremstilles ved at forbindelsen behandles med en base i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. eter eller en alkohol, så som etanol. Salter av syrer kan fremstilles ved å tilsette syren (f.eks. saltsyre) til en oppløsning av forbindelsen med formel (1) i et organisk oppløsningsmiddel så som eter.
Saltene kan også dannes ved å omdanne et salt av en forbindelse (1) til et annet salt, for eksempel ved ionebytting etter konvensjonelle metoder.
Mellomproduktene med formel (2) kan fremstilles ved demetylering av forbindelser med formel (5)
ved for eksempel å benytte bortribromid som beskrevet ovenfor under (f). Mellomproduktene med formel (5) kan fremstilles ved sulfonering av aminer med formel (6)
ved å benytte et passende sulfonylklorid R<2>SO2Cl i nærvær av en organisk base, så som trietylamin, og et inert oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril.
Aminene med formel (6) er enten kjente forbindelser (se for eksempel D.S. Kashdan et al., J. Org. Chem., 1982, 47_, 2638) eller forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med syntesen av kjente forbindelser.
Amin-mellomproduktene med formel (3) kan fremstilles fra aminer med formel (6) etter følgende reaksjonsskjerna:
(hvor Z er en beskyttelsesgruppe, for eksempel en acetyl- eller benzoylgruppe). Beskyttelse av et amin (6), for eksempel ved omsetning med acetyl eller benzoylklorid, etterfulgt av demetylering (f.eks. med bortribromid som beskrevet ovenfor eller et nukleofil så som -SC2H5) fører til en fenol med formel (7). Alkylering av en fenol (7) med et alkyleringsmiddel L(CH2)mCOOR<1>som beskrevet ovenfor under prosess (a), fører til en forbindelse med formel (3) hvor aminofunksjonen er beskyttet. Påfølgende avspaltning av beskyt-telslesgruppen i henhold til konvensjonell praksis, og eventuell etterfølgende forestring for å reetablere karboksylestergruppen, fører til en forbindelse med formel (3). Syre-mellomproduktene med formel (4) hvor R<1>er et hydrogenatom, kan fremstilles ved hydrolyse av en korresponderende ester med formel (4) , hvor R<1>er Ci - 4 alkyl, ved å benytte den teknikk som er beskrevet ovenfor under (c). Ester-mellomproduktene med formel (4) kan fremstilles ved sulfonering av et amin med formel (8)
(hvor R<1>er en Ci - a alkylgruppe) ved å benytte de fremgangsmåter som ovenfor er beskrevet under (b). Aminene med formel (8) kan fremstilles ved omsetning av et
fenylhalogenid med formel (9)
(hvor Hal er et halogenatom så som brom eller jod) med et beskyttet amin W(CH2>qYH (hvor W er en beskyttet aminogruppe, så som en ftalimidogruppe), om nødvendig med påfølgende fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper. Reaksjonen utføres i nærvær av en metallkatalysator (f.eks. palladiumacetat), et fosfin så som tri(o-tolyl)-fosfin eller et kompleks av en metallkatalysator og fosfin, så som bis(trifenylfosfino)palladium(II)klorid, og en base som for eksempel et organisk amin, f.eks. trietylamin. I reaksjoner av denne type hvor Y er -C=C-, foretrekkes dessuten nærvær av et kobberhalogenid, f.eks. kobberjodid.
Om ønsket, kan ester-mellomproduktene med formel (4) fremstilles direkte ved å benytte et halogenid med formel (9) og et sulfonamid R2 SO2 NH(CH2)q YH. Eksempelvis kan en ester med formel (4) hvor R<2>er fenyl, fremstilles ved å benytte et halogenid med formel (9) og et sulfonamid R<2>S02NH(CH2)qYH (hvor R<2>er fenyl) ved å benytte de nettopp beskrevne reaksjons-betingelser.
Halogenider med formel (9) kan fremstilles ved alkylering av de korresponderende kjente fenoler ved for eksempel å benytte en metode beskrevet ovenfor under prosess (a).
De beskyttede aminene W(CH2)qYH og sulfonamidene R<2>SO2NH(CH2)qYH er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles etter fremgangsmåter som er analoge med de som benyttes for fremstilling av de kjente forbindelsene.
De etterfølgende forbindelser belyser oppfinnelsen ytterligere .
Temperaturer er angitt i °C. "Tørket" står for tørking med MgSO^ . Kromatografi og tynnskiktkromatografi (TLC) er foretatt på silikagel. "Hyflo" er et filtrerings-hjelpemiddel.
De følgende forkortelser er benyttet:
ER-eter, EA-etylacetat, PE-petroleter (kp. 40-60°C), DMF-dimetylformamid, THF-tetrahydrofuran, NaH-natriumhydrid dispergert i olje, Et3N-trietylamin.
Mellomprodukt 1
N- [ 2-( 3- hydroksyfenyl) etyl] benzamid
En oppløsning av N-[2-(3-metoksyfenyl)etyl]benzamid (1 g) i tørr DMF (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 60% NaH (480 mg) i DMF (20 ml) inneholdende etantiol (0,9 ml) under nitrogen, og blandingen ble oppvarmet til 120°i 5 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann, justert til pH 2 med 2N HC1 og ekstrahert med EA. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet og residuet krystallisert fra etanol-ER-cykloheksan for å gi tittelforbindelsen (0,69 g). En omkrystallisert del hadde smp. 123,5-125°.
Mellomprodukt 2
[ 3-[ 2-[( benzoyl) aminojetyl] fenoksy] eddiksyre
En blanding av Mellomprodukt 1 (230 mg), etylbromacetat (0,12 ml) og K2C03(238 mg) i 19:1 etanol-vann (4 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 20 timer. Etterat blandingen hadde fått avkjøles, ble den tilsatt vann og justert til pH 2 med 2N HC1. Oppløsningen ble ekstrahert med ER og de kombinerte ekstraktene ekstrahert med 8% NaHCOa . De kombinerte NaHC03-ekstraktene ble justert til pH 2 med 2N HC1 og ekstrahert med ER. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi et faststoff som ble renset ved krystallisasjon fra etanol-ER-cykloheksan for å gi tittelforbindelsen (180 mg), smp. 141,5-142° .
Mellomprodukt 3
[ 3-( 2- aminoetyl) fenoksy] eddiksyre, hydroklorid
Mellomprodukt 2 (3,95 g) ble suspendert i 6N HC1 (125 ml) og oppvarmet til 110°under omrøring i 17 timer. Oppløsningen ble avkjølt og ekstrahert med EA (2 x 75 ml). Det vandige lag ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (2,97 g), smp. 212-218°.
Mellomprodukt 4
Metyl [ 3-( 2- aminoetyl) fenoksy] acetat, hydroklorid
Acetylklorid (5 ml) ble dråpevis tilsatt til omrørt metanol (50 ml) under nitrogen. Etter at blandingen var avkjølt til omgivelsestemperatur ble Mellomprodukt 3 (1,049 g) tilsatt og omrøringen fortsatt i 6 timer. Inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum ga et faststoff som ble utgnidd med ER for å gi tittelforbindelsen som et pulver (1,052 g). En porsjon ble krystallisert fra EA-metanol, smp. 117-122°.
Mellomprodukt 5
5a) Metyl 3- jodfenoksyacetat
En kraftig omrørt blanding av 3-jodfenol (14,7 g), K2 CO3 (12,92 g) og metylbromacetat (7,6 ml) i DMF (100 ml) ble holdt ved 20° i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med EA (250 ml) og vasket med vann (3 x 100 ml), 2N HC1 (100 ml), tørket og inn dampet. Residuet ble utgnidd med PE for å gi tittelforbindelsen (16,25 g), smp. 50-52°. Den følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte: 5b) Metyl 3- bromfenoksyacetat, smp. 39-42° fra 3-bromfenol. Rensing ved destillasjon, kp. 130°/0,3torr (luftbad-temperatur).
Mellomprodukt 6
Metyl 2-( 3- jodfenoksy) propionat
En omrørt blanding av 3-jodfenol (4,25 g), metylakrylat
(10 ml) og benzyltrietylammoniumhydroksyd (0,5 ml; 40% oppløsning i metanol) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 timer. Nylig fremstillet benzyltrietylammoniumhydroksyd (0,5 ml) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i ytterligere 24 timer. Over-skuddet av metylakrylat ble fjernet i vakuum og residuet i CH2CI2(50 ml) ble vasket med vann (2 x 20 ml), tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silika deaktivert med EtaN under eluering med 1:1 PE-ER for å gi tittelforbindelsen som en olje (2,72 g).
I.R. (CHBRs) 1730 cm"<1>.
Mellomprodukt 7
N-( 2- propynyl) benzensulfonamid
Benzensulfonylklorid (5,6 ml) i CHC13(10 ml) ble tilsatt til en avkjølt (5°), omrørt oppslemming av propargylamin-hydroklorid (2,67 g) i pyridin (20 ml) under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter fortynnet med EA (150 ml), vasket med 2N HC1 (2 x 75 ml) og 8% NaHC03(75 ml), tørket og inndampet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje som langsomt gikk over i fast form ved henstand (5,196 g), smp. 52-57°.
Mellomprodukt 8
8a) ( E)- metyl [ 3-[ 3- ( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)- 1-propenyl] fenoksy] acetat
En oppløsning av 1,3-dihydro-l,3-diokso-2-(2-propenyl)-2H-isoindol (7,6 g), Mellomprodukt 5a (11,87 g), palladiumacetat (84 mg) og tri(o-tolyl)fosfin (244 mg) i CH3CN (18 ml) og Et3 N (18 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den avkjølte blanding i CHC13(300 ml) ble vasket med 2N HC1 (2 x 150 ml), 8% NaHC03(150 ml) og saltoppløsning (100 ml). Det organiske lag ble tørket og inndampet og residuet utgnidd med ER-PE for å gi tittelforbindelsen (12,1 g), smp. 127-130°.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: 8b) Metyl [ 3- [ 3-[( fenylsulfonyl)am ino]- 1- propynyl] fenoksy]-acetat, smp. 56-60° , fra Mellomprodukt 5b og 7. Rensing ved kromatografi under bruk av 3:1 ER-PE som elueringsmiddel fulgt av kromatografi på silika deaktivert med Et3N under eluering med 3:1
ER-PE.
8c) (E)- metyl 2-[ 3-[ 3-[(fen ylsulfonyl)ami no]-1-p ropenyl]-fenoksy] propionat, fra Mellomprodukt 6 og N-(2-propenyl)benzen-sulf onamid. Rensing ved kromatografi under bruk av 4:1 ER-PE som eluent.
I.R. (film) 3280, 1735, 1328, 1160, 970 cm"<1>.
8d) ( E)- metyl [ 3-[ 4-[( fenylsulfonyl) amino]- 1- butenyl] fenoksy]-acetat, fra Mellomprodukt 5a og N-(3-butenyl)benzensulfonamid. Rensing ved kromatografi under bruk av 3:2 ER-PE som eluent. I.R. (film) 3280, 1750, 1325, 1160, 970 cm"<1>.
Mellomprodukt 9
( E)- metyl [ 3-( 3- amino- l- propenyl) fenoksy] acetat, hydroklorid
Hydrazinhydrat (2,2 g) ble tilsatt til av varm (60°) omrørt suspensjon av Mellomprodukt 8a (11,76 g) i metanol (500 ml). Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur i løpet av 19 timer og ble deretter surgjort med konsentrert HC1 og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med vann (500 ml), filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet i metanol (100 ml) inneholdende acetylklorid (4 ml) ble holdt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen (4,6 g). En porsjon krystallisert fra isopropanol hadde smp. 145-155° .
Mellomprodukt 10
10a) N-[ 2-( 3- metoksyfenyl) etyl] benzensulfonamid
En oppløsning av benzensulfonylklorid (12,76 ml) i tørr CH3CN (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-metoksy-(2-fenetylamin) (15,12 g) og Et3 N (14,04 ml) i tørr CH3CN (90 ml) ved 20° . Etter omrøring av den resulterende suspensjon i 4 timer ble noe av CH3CN (ca. 50 ml) fjernet ved inndamping. ER (400 ml) ble tilsatt og blandingen vasket suksessivt med 2N HCl (2 x 50 ml) og saltvann (2 x 50 ml). Eteroppløsningen ble tørket og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kromatografi under eluering med 1:1 PE-ER for å gi tittelforbindelsen som en olje (25,88 g).
Analyse beregnet for Ci 5 Hi 7 NO:i S : C, 61,8; H, 5,9; N, 4,8% Funnet: C, 61,9; H, 5,9; N, 4,8.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: 10b) Metyl [ 3 - [ 2 - [ [ [ 4-( acetylamino) fenyl] sulfonyl] amino] etyl]-fenoksy] acetat, smp. 117-127° fra Mellomprodukt 4 og 4-(acetylamino)benzensulfonylklorid i pyridin. Rensing ved kromatografi under bruk av EA som eluent.
10c) N-[( 3- metoksyfenyl) metyl] benzensulfonamid, smp. 76,5-78°fra 3-metoksybenzylamin og benzensulfonylklorid. Rensing ved kromatografi under bruk av 1:1 PE-ER fulgt av ER som eluent etterfulgt av krystallisasjon fra EA-PE.
10d) N-[( 3- metoksyfenyl) metyl]- 4-( trifluormetyl) benzensulfonamid, smp. 89-91°, fra 3-metoksybenzylamin og 4-(trifluormetyl)benzen-sulf onylklorid .
10 e) ( E)- metyl [ 3[ 3[[[ 4-( trifluormetyl) feny l] sulfonyl] amino]- 1-propenyl] fenoksy] acetat, smp. 90-92° , fra Mellomprodukt 9 og 4-(trifluormetyl)benzensulfonylklorid. Rensing ved kromatografi under bruk av 2:1 ER-PE som eluent. 10 f) ( E)- metyl [ 3-[3-[[( 1- naftalenyl) sulfonyl] amino]- 1- propenyl]-fenoksy] acetat, fra Mellomprodukt 9 og 1-naftalensulfonylklorid. Rensing ved kromatografi under bruk av 2:1 ER-PE som eluent. TLC. 2:1 ER-PE, Rf = 0,3. 10 g) ( E)- metyl [ 3-[3-[[( 2- naftalenyl) sulfonyl] amino]- 1- propenyl]-fenoksy] acetat, smp. 78,5-79,5° , fra Mellomprodukt 9 og 2-naftalensulfonylklorid. Rensing ved kromatografi under bruk av 2:1 ER-PE som eluent. 10 h) ( E)- metyl [ 3-[3-[[(4- klorfenyl) sulfonyl] amino]- 1- propenyl]-fenoksy] acetat, fra Mellomprodukt 9 og 4-klorbenzensulfonyl-klorid. Rensing ved kromatografi under bruk av 3:2 ER-PE som eluent. TLC. ER Rf = 0,42.
Mellomprodukt 11
lia) N-[ 2-( 3- hydroksyfenyl) etyl] benzensulfonamid
En oppløsning av BBr3(25 g) i tørr CH2 Cl2 (80 ml) ble dråpevis tilsatt til en kald (5°) oppløsning av Mellomprodukt 10a (14,45 g) i tørr CH2Cl2(200 ml). Kjølebadet ble fjernet og opp-løsningen omrørt i 2 timer. Metanol (200 ml) ble forsiktig tilsatt og etter ytterligere 1 time ble oppløsningsmidlene inndampet og residuet renset ved kromatografi under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen som en olje (14,01 g).
Analyse beregnet for Ci4Hi3NOaS: C, 60,6; H, 5,45; N, 5,05% Funnet: C, 60,3; H, 5,4; N, 5,0.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: 11b) N-[( 3- hydroksyfenyl) metyl] benzensulfonamid, smp. 107-110°fra Mellomprodukt 10c. Rensing ved kromatografi under bruk av 1:1 PE-ER og deretter ER som elueringsmidler.
lic N-[( 3- hydroksyfenyl) metyl]- 4-(tri fluormetyl) benzensulfonamid , smp. 132-134° fra Mellomprodukt 10d. Rensing ved kromatografi under bruk av ER som eluent.
Mellomprodukt 12
12a) ( E)-[ 3-[ 3-[[( 1- naftalenyl) sulfonyl] amin o]- 1- propenyl]-fenoksy] eddiksyre
En oppløsning av Mellomprodukt 10f (0,7 g) i metanol
(11,5 ml), THF (5 ml) og 5N NaOH (11,5 ml) ble holdt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (150 ml) og ekstrahert med ER (150 ml). Det vandige lag ble fortynnet med 2N HC1 (100 ml) og ekstrahert med CH2Cl2(2 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen (0,37 g), smp. 101,5-102,5°.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: 12b) ( E)-[ 3-[ 3-[[( 2- naftalenyl) sulfonyl] amino]- 1- propenyl]-fenoksyeddiksyre, smp. 121-122° , fra Mellomprodukt 10g.
12c) ( E)- 2-[ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino]-1- propenyl] fenoksy]-propionsyre, smp. 117-121° , fra Mellomprodukt 8c under bruk av 5N NaOH og etanol. Rensing ved kromatografi under bruk av ER fulgt av 99:1 Er-AcOH som elueringsmidler.
12 d) ( E)-[ 3-[ 4-[( fenylsulfonyl) amino]- 1- butenyl] fenoksy] eddiksyre, dicykloheksylaminsalt, smp. 139-143° , fra Mellomprodukt 8d under bruk av KOH i metanol-vann. En porsjon av syren ble omdannet til dicykloheksylaminsalt i ER.
Mellompro dukt 13
( E)- metyl [ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino]- 1- propenyl] fenoksy] acetat
En oppløsning av N-(2-propenyl)benzensulfonamid (19,3 g), Mellomprodukt 5a (28,0 g), palladiumacetat (217 mg) og tri(o-tolyl)fosfin (620 mg) i CH3CN (30 ml) og Et3N (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3,5 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert gjennom Hyflo og inndampet. Residuet ble igjen oppløst i CH2 Cl2 (300 ml) og vasket med 2M HC1 (2 x 75 ml), og deretter med 8% NaHCOa (75 ml), tørket og inndampet for å gi en orange gummi (36,0 g). En porsjon (2,1 g) av denne gummi ble renset ved kromatografi på silika under eluering med 9:1 CH2Cl2-ER for å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (950 mg).
Analyse beregnet for: CiaHigNOsS: C, 59,8; H, 5,3; N, 3,9% Funnet: C, 59,7; H, 5,2; N, 3,8.
Mellomprodukt 14
2-[ N-( 2- propynyl)]na ftalensulfonamid
En oppløsning av 2-naftalensulfonylklorid i CH2Cl2(30 ml) ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (0°), omrørt oppløsning av propargylamin (3,7 ml) i tørr pyridin (20 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time, deretter fortynnet med CH2CI2
(70 ml) og vasket med 2M HC1 (2 x 125 ml), deretter med 8% NaHCOs (75 ml), tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (10,1 g).
Analyse beregnet for Ci3HiiN02S: C, 63,65; H, 4,5; N, 5,7% Funnet: C, 63,65; H, 4,5; N, 5,4.
Mellomprodukt 15
Metyl [ 3-[ 3- C( 2- naftalenylsulfonyl) amino]- 1- propynyl] fenoksy]-acetat
En oppløsning av Mellomprodukt 14 (600 mg), Mellomprodukt 5a (550 mg), bis(trifenylfosfin)palladium-diklorid og kobber(I)jodid i tørr THF (1 ml) og dietylamin (6 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer og deretter helt over i 2M HC1 (30 ml) og ekstrahert med CH2CI2(3 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 2M HC1 (10 ml) og deretter med 8% NaHC03(10 ml), tørket og inndampet for å gi en orange gummi som ble renset ved kromatografi på silika under eluering med 2:1 heksan-EA og deretter med 1:1 heksan-EA for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (495 mg).
Analyse beregnet for C22H19NO3S: C, 64,5; H, 4,7; N, 3,4% Funnet: C, 64,5; H, 4,7; N, 3,5.
Eksempel 1
1a) [ 3-[ 2-[(feny lsulfony l) amino] etyl]fenoksy] eddiksyre
En blanding av Mellomprodukt lia (4,1 g), etylbromacetat (1,8 ml) og KzC03(3,7 g) i 19:1 etanol-vann (60 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 20 timer. Etter at blandingen hadde fått avkjøles ble oppløsningsmidlet avdampet, vann (20 ml) ble tilsatt og oppløsningens pH ble justert til 2 med 2N HC1. Oppløsningen ble ekstrahert med ER (3 x 50 ml) og de kombinerte ekstraktene ble ekstrahert med 8% NaHC03(3 x 20 ml). De kombinerte NaHCOa-ekstraktene ble justert til pH 2 med 2N HC1 og ekstrahert med ER (3 x 40 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kromatografi under eluering med 40:10:1 ER-PE-AcOH for å gi en olje (3,04 g) .
En del av oljen ble oppløst i EA-toluen, avfarvet med kull og oppløsningsmidlene fjernet i vakuum. Residuet ble utgnidd med ER for å gi tittelforbindelsen som et pulver, smp. 92-95° . Analyse beregnet for Ci6Hi 7NOsS: C, 57,3; H, 5,1; N, 4,2% Funnet: C, 57,3; H, 5,15; N, 4,1.
Den følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte: 1b) [ 3-[[( fenyl sulfonyl) amino] metyl] fenoksy] eddiksyre, smp. 12 8-131° fra Mellomprodukt 11b. Første rensing ved kromatografi under bruk av 10:5:1 PE-EA-AcOH og deretter krystallisasjon fra EA. Analyse beregnet for Ci 3 Hi 5N05S: C, 56,1; H, 4,7; N, 4,4% Funnet: C, 55,9; H, 4,7; N, 4,4.
Eksempel 2
Etyl [ 3-[ 2-[( fenylsulfonyl) ami no] etyl] fenoksy] acetat
En oppløsning av produktet fra Eksempel la (0,216 g) i etanol (6 ml) inneholdende konsentrert H2SCU (0,2 ml) ble holdt ved omgivelsestemperatur i 65 timer. Oppløsningen ble fortynnet med 2N Na2C03til pH 7 og ekstrahert med EA (2 x 10 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet renset ved kromatografi under eluering med 1:1 PE-ER for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,184 g). I.R. (film) 3280, 1750, 1325, 1160 cm"<1>.
Analyse beregnet for Ci8H21NOsS: C, 59,5; H, 5,8; N, 3,85% Funnet: C, 59,9; H, 5,8; N, 4,0.
Eksempel 3
Metyl [ 3-[[[[ 4-( trifluormetyl) fenyl] sulfonyl] amino] metyl]-fenoksy] acetat
En oppløsning av Mellomprodukt lic (344 mg) i tørr DMF
(8 ml) ble omrørt under nitrogen i 1,5 timer med 80% NaH (78 mg). Metylbromacetat (175 mg) i DMF (8 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med pH 6,5 fosfatbuffer (100 ml) og ekstrahert med EA (4 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kromatografi på silika, deaktivert med Et3N under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen (132 mg), smp. 83-85° .
Analyse beregnet for Ci 7 Hi6F3NOsS: C, 50,6; H, 4,0; N, 3,5% Funnet: C, 50,8; H, 3,9; N, 3,4.
Eksempel 4- 18
Metyl [ 3-[ 2-[( sulfonyl) amino] etyl] fenoksy] acetater
Tabell 1 oppsummerer fremstillingen av tittelforbindelsene etter den følgende metode.
En blanding av Mellomprodukt 4 og et overskudd av sulfonyl-kloridet ble omrørt i pyridin under nitrogen inntil reaksjonen ifølge TLC var fullført. Blandingen ble fortynnet med 2N HC1 ved 0°og ekstrahert med EA. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet og residuet ble renset ved kromatografi som angitt i
tabellen.
Eksempel 19
Metyl [ 3-[ 2-[[( 2- hydroksyfenyl) sulfonyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
BBr3(1,2 ml) IM i CH2Cl2) ble tilsatt til en omrørt opp-løsning av produktet fra Eksempel 12 (463 mg) i CH2Cl2(4 ml) ved 0° under nitrogen. Etter 16 timer ved omgivelsestemperatur ble metanol (0,7 ml) forsiktig tilsatt og omrøring fortsatt i 0,25 timer. Blandingen ble fortynnet med 8% NaHC03og ekstrahert med EA (3 x 40 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet ble renset ved kromatografi under bruk av ER som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje (302 mg). TLC. ER Rf = 0,41, I.R. (film) 3305 (br.), 1750, 1320, 1157 cm"<1>.
Ek sempel 20
20a) Metyl [ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] acetat
En oppløsning av Mellomprodukt 8b (0,3 g) i EA (10 ml) ble hydrogenert over 5% Pd/C (50 mg) inntil hydrogenopptaket var stanset. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering (Hyflo) og filtratet inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,298 g).
TLC. ER Rf = 0,38, I.R. (film) 3280, 1758, 1325, 1160 er1 .
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: 20b) Metyl [ 3-[ 3-[[[ 4-( trifluormetyl)fenyl]sulfonyl] amino]-p ropyl] fenoksy] acetat, smp. 69-71°, fra Mellomprodukt 10e. Rensing ved utgnidning med 3:1 PE-ER. I.R. (Nujol) 3255, 1746, 1322, 1162 cm"<1>.
20c) [ 3-[ 3-[( 1- naftalenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] eddiksyre, fra Mellomprodukt 12a, TLC. 99:1 ER-AcOH Rf = 0,33. I.R. (film) 3290, 1735 (br.), 1318, 1160 cm"<1>.
20d) Metyl [ 3 - [ 3 - [ [ ( 4- klorfenyl) sulfonyl] amino] propyl] fenoksy]-acetat, fra Mellomprodukt 10h, TLC. ER Rf = 0,41, I.R. (film) 3275, 1750, 1330, 1160 cm"<1>.
20e) 2-[ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] propionsyre, smp. 70-74°, fra Mellomprodukt 12c, I.R. (Nujol) 3280, 1710, 1690, 1330, 1160 cm"<1>.
20f) Metyl [ 3-[ 4-[( fenylsulfonyl) amino] butyl] fenoksy] acetat,
fra Mellomprodukt 8d, TLC. ER-PE Rf = 0,09,
I.R. (film) 3280, 1758, 1325, 1160 cm-<1>.
2Og) [ 3-[ 4-[( fenylsulfonyl) amino] butyl] fenoksy] eddiksyre, dicykloheksylaminsalt, smp. 112-116°, fra Mellomprodukt 12d. Rensing ved omdannelse til dicykloheksylaminsalt i ER. I.R. (Nujol) 3500-2300, 1630 (br.), 1328, 1160 cm"<1>.
Eksempel 21- 35
[ 3-[ 2-[( sulfony l) amino] etyl] fenoksy] eddiksyrer
Tabell 2 oppsummerer fremstillingen av tittelforbindelsene etter følgende metode:
Hver av esterne (fremstillet som beskrevet i Eksempel 4-19) ble oppløst i vandig NaOH, om nødvendig, tilsatt en alkohol, f.eks. metanol, og fikk stå ved romtemperatur inntil hydrolysen ifølge TLC var fullstendig. Oppløsningen ble helt over i et overskudd av 2N HC1 og ekstrahert med EA eller CH2CI2 . Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet. Hovedmengden av forbindelser ble oppnådd analytisk rene etter denne metode. Om nødvendig, kan en ytterligere forbindelse renses som beskrevet i tabellen.
Eksempel 36
De følgende forbindelser ble fremstillet som beskrevet for forbindelsene i Eksempel 21-35 i Tabell 2.
36a) [ 3-[[[[ 4-( trifluormetyl) fenyl] sulfonyl] amino] metyl]-fenoksy] eddiksyre, smp. 143-146°, fra produktet fra Eksempel 3. Analyse beregnet for Ci6Hi aF3N05S: C, 49,4; H, 3,6; N, 3,6% Funnet: C, 49,3; H, 3,6; N, 3,4. 36b) [ 3-[ 3-[ f[ 4-( triflu ormetyl) fenyl] sulfonyl] amino] propyl]-fenoksy] eddiksyre, smp. 122-125° , fra produktet fra Eksempel 20b. Analyse beregnet for Ci a Hi8FsNOsS: C, 51,8; H, 4,35; N, 3,4% Funnet: C, 54,4; H, 4,2; N, 3,4. 36c) [ 3-[ 3-[[( 4- klorfenyl) sulfonyl] amino] propyl] fenoksy] eddiksyre , smp. 106-110° , fra produktet fra Eksempel 20d. Rensing ved krystallisasjon fra EA-PE. I.R. (Nujol) 3260, 1710, 1700, 1325, 1160 cm"<1>.
Eksempel 37
Metyl [ 3-[ 2-[[( 4- aminofenyl) sulfonyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
En oppløsning av Mellomprodukt 10b (552 mg) i metanol
(10 ml) og 2N HC1 (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Den avkjølte blanding ble justert til pH 8 med 8% NaHC03og ekstrahert med EA (4 x 30 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet ble først renset ved kromatografi under bruk av 99:1 ER-AcOH som elueringsmiddel og deretter ved krystallisasjon fra EA-PE for å gi tittelforbindelsen (246 mg), smp. 82-84° .
Analyse beregnet for C17H20N2O3S: C, 56,0; H, 5,5; N, 7,7% Funnet: C, 55,9; H, 5,5; N, 7,5.
E ksempel 38
[ 3- [ 2-[[( 4- aminofenyl) sulfonyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
Bikarbonatlaget beskrevet i fremstillingen av forbindelsene
i Eksempel 37 ble justert til pH 2 under bruk av 2N HC1 og ekstrahert grundig med EA. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet ble krystallisert fra EA for å gi tittelforbindelsen (94 mg), smp. 149-152° .
Analyse beregnet for Ci6Hi8N2OsS: C, 54,9; H, 5,2; N, 8,0% Funnet: C, 54,8; H, 5,2; N, 7,9.
Eksempel 39
[ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] eddiksyre
En blanding av produktet fra Eksempel 20a (185 mg) og kaliumhydroksyd (200 mg) i metanol og vann (1:1, 6 ml) ble omrørt ved 20° i 4 timer. Oppløsningen ble fortynnet med vann (40 ml), vasket med ER (25 ml), surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med CH2CI2(2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen (131 mg) som et hvitt faststoff, smp. 100-103°.
Analyse beregnet for Ci 7 Hi 9NOsS: C, 58,4; H, 5,5; N, 4,0% Funnet: C, 57,9; H, 5,5; N, 3,95.
Eksempel 40
[ 3-[ 3-[( 2- naftalenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] eddiksyre
En oppløsning av Mellomprodukt 12b (0,3 g) i etylacetat
(30 ml) ble redusert ved hydrogenering over en pre-redusert 10% palladium-på-kull katalysator (0,1 g). Katalysatoren ble fra-filtrert gjennom "Hyflo" og filtratet inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (0,30 g), smp. 95-97° . I.R. (Nujol) 3700-2500 (br.), 1715 (br.), 1315, 1160 cm"<1>.
Eksempel 41
Metyl [ 3-[ 3-[( fenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] acetat
En oppløsning av Mellomprodukt 13 (935 mg) i metanol (85 ml) ble hydrogenert over 10% Pd/C (350 mg) inntil hydrogenopptaket hadde stanset. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering (Hyflo) og filtratet inndampet for å gi en gul olje (980 mg) som ble renset ved kromatografi på silika under eluering med 2:1 heksan-EA for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (740 mg). TLC. ER Rf = 0,38.
Analyse beregnet for Ci aH21NOsS: C, 59,5; H, 5,8; N, 3,85% Funnet: C, 59,5; H, 6,05; N, 4,0.
Eksempel 42
Metyl [ 3-[ 3-[( 2- naftalenylsulfonyl) amino] propyl] fenoksy] acetat
En oppløsning av Mellomprodukt 15 (470 mg) i metanol (35 ml) ble hydrogenert over 10% Pd/C (200 mg) inntil hydrogenopptaket hadde stanset. Katalysatoren ble fra filtrert (Hyflo) og filtratet ble inndampet for å gi et gult faststoff (400 mg) som ble renset ved kromatografi på silika under eluering med
3:2 heksan-EA for å gi tittelforbindelsen som et blekgult krystallinsk faststoff (330 mg), smp. 78° .
I.R. (Nujol) fimaks = 1760; 3280 cm"<1>.
E ksempel 43
[ 3 - [ 3-[( 2- naftalenylsulfonyl)amino] propyl] fenoksy] eddiksyre
En oppløsning av Eksempel 42 (326 mg) i metanol (3 ml) og 2M NaOH (18 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer og deretter avkjølt og metanolen inndampet i vakuum. Den resulterende vandige suspensjon ble behandlet med 5M HC1 (9 ml) og ekstrahert med EA (4 x 20 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (300 mg), smp. 118-121°.
Analyse beregnet for C21H22NO3S: C, 63,0; H, 5,5; N, 3,5% Funnet: C, 63,3; H, 5,3; N, 3,5.
Det følgende er et eksempel på et farmasøytisk preparat hvor forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen inngår. Uttrykket "virkestoff" benyttet i eksemplet betyr en forbindelse med formel (1) og kan være en forbindelse ifølge eksemplene, spesielt forbindelsen i Eksempel 39 eller Eksempel 40:
Virkestoffet ble siktet gjennom en 250pm sikt, blandet med hjelpestoffene og komprimert ved bruk av 10 mm stanser.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (1)
hvor
R <1> er et hydrogenatom eller en Ci - 4 alkylgruppe;
R <2> er en naftyl-, tienyl- eller p-styrylgruppe eller en gruppe Ar(CH2 )p-, hvor p er null eller et helt tall fra 1 til 3 og Ar er fenyl eller fenyl substituert med én eller flere halogenatomer eller Ci- a alkyl-, Ci - 4alkoksy-, hydroksyl-, trifluormetyl-, nitro- eller aminogrupper;
m er tallet 1 eller 2;
n er et helt tall fra 1 til 4;
og de fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved :(a) alkylering av en forbindelse med formel (2):
ved bruk av et alkyleringsmiddel L(CH2 )mCOOR <1> (hvor L er en utgående gruppe);
(b) for fremstilling av en forbindelse hvor R <1> er en C1 -4 -alkylgruppe, sulfonering av en forbindelse med formel (3):
(hvor R <1> er Ci-4 alkyl) med et reaktivt derivat av en sulfonsyre R2 SO3 H ;
(c) for fremstilling av en forbindelse hvor R <1> er et hydrogenatom, hydrolyse av en korresponderende ester;
(d) for fremstilling av en forbindelse hvor R <1> er en C1 -4 -alkylgruppe, forestring av den korresponderende karboksylsyre;
(e) for fremstilling av en forbindelse hvor -(CH2) n — er-(Crh )3 - eller ~( CB. 2) i- og R <2> er forskjellig fra tienyl, fenyl substituert med nitro, eller (3-styryl, reduksjon av en forbindelse med formel (4):
(hvor q er tallet 1 eller 2, Y er -CH=CH - eller -C^C- og R <2> er som nettopp angitt);
(f) for fremstilling av en forbindelse hvor R <2> er fenyl substituert med en hydroksylgruppe, demetylering av den korresponderende forbindelse hvor R <2> er fenyl substituert med en metoksygruppe; eller
(g) for fremstilling av et salt, behandling av en forbindelse hvor R <1> er et hydrogenatom, med en base eller behandling av en forbindelse hvor R <2> er fenyl substituert med amino, med en syre eller omdannelse av et salt til et annet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at
R <1> i produktet er et hydrogenatom eller en metylgruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at
m i produktet er 1.
4. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-3, karakterisert ved at
n i produktet er 2 eller 3.
5. Fremgangsmåte som angitt i av kravene 1-4, karakterisert ved at
R <2> i produktet er en naftyl-, fenyl- eller substituert fenylgruppe .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4,
karakterisert ved at
R <2> i produktet er en 2-naftyl- eller fenylgruppe.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles [3-[3-[(fenylsulfonyl)amino]propyl]fenoksy]eddiksyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles [3-[3-[(2-naftalenylsulfonyl)amino]propyl]fenoksy]eddiksyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858528398A GB8528398D0 (en) | 1985-11-19 | 1985-11-19 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO864599D0 NO864599D0 (no) | 1986-11-18 |
NO864599L true NO864599L (no) | 1987-05-20 |
Family
ID=10588403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO864599A NO864599L (no) | 1985-11-19 | 1986-11-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyalkarboksylsyrer og estere derav. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0223593B1 (no) |
JP (1) | JPS62155250A (no) |
KR (1) | KR870004950A (no) |
AT (1) | ATE65992T1 (no) |
AU (1) | AU593039B2 (no) |
DE (1) | DE3680753D1 (no) |
DK (1) | DK550186A (no) |
FI (1) | FI864692A (no) |
GB (2) | GB8528398D0 (no) |
IL (1) | IL80701A0 (no) |
NO (1) | NO864599L (no) |
PH (1) | PH23837A (no) |
PT (1) | PT83762B (no) |
ZA (1) | ZA868740B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3610643A1 (de) * | 1986-03-29 | 1987-10-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3642105A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
AT396235B (de) * | 1987-02-06 | 1993-07-26 | Tanabe Seiyaku Co | Phenoxyessigsaeurederivate und ihre herstellung |
GB8708233D0 (en) * | 1987-04-07 | 1987-05-13 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
JPH068275B2 (ja) * | 1988-02-04 | 1994-02-02 | 田辺製薬株式会社 | フェノキシ酢酸誘導体 |
EP0325245B1 (en) * | 1988-01-19 | 1993-10-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use |
JPH068274B2 (ja) * | 1988-01-19 | 1994-02-02 | 田辺製薬株式会社 | フェノキシ酢酸誘導体 |
DE3821540A1 (de) * | 1988-06-25 | 1989-12-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel |
DE3829431A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfonamide mit tetrazolylrest, verfahren zur ihrer herstellung sowie arzneimittel |
US5280043A (en) * | 1988-10-10 | 1994-01-18 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists |
US5070099A (en) * | 1988-10-31 | 1991-12-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use |
US4959383A (en) * | 1988-10-31 | 1990-09-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
US5006542A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
DE3942923A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE4031821A1 (de) * | 1990-10-08 | 1992-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von thromboxan-a2-rezeptoren-antagonisten gegen proliferative veraenderungen in der gefaesswand |
ES2117264T3 (es) * | 1993-03-17 | 1998-08-01 | Meiji Seika Co | Nuevo compuesto con actividad inhibitoria de la agregacion plaquetaria. |
US6242493B1 (en) | 1998-03-13 | 2001-06-05 | Merck Frosst Canada & Co. | Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO1999047497A2 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO2001051454A1 (en) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
WO2007008541A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3535167A1 (de) * | 1985-10-02 | 1987-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
DE3610643A1 (de) * | 1986-03-29 | 1987-10-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1985
- 1985-11-19 GB GB858528398A patent/GB8528398D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-18 DE DE8686308992T patent/DE3680753D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-18 EP EP86308992A patent/EP0223593B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-18 GB GB8627512A patent/GB2183234B/en not_active Expired
- 1986-11-18 PT PT83762A patent/PT83762B/pt unknown
- 1986-11-18 DK DK550186A patent/DK550186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-18 FI FI864692A patent/FI864692A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-18 NO NO864599A patent/NO864599L/no unknown
- 1986-11-18 KR KR860009720A patent/KR870004950A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-11-18 AT AT86308992T patent/ATE65992T1/de active
- 1986-11-18 ZA ZA868740A patent/ZA868740B/xx unknown
- 1986-11-18 PH PH34491A patent/PH23837A/en unknown
- 1986-11-18 JP JP61273062A patent/JPS62155250A/ja active Pending
- 1986-11-18 AU AU65505/86A patent/AU593039B2/en not_active Ceased
- 1986-11-19 IL IL80701A patent/IL80701A0/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3680753D1 (de) | 1991-09-12 |
FI864692A (fi) | 1987-05-20 |
GB8528398D0 (en) | 1985-12-24 |
GB8627512D0 (en) | 1986-12-17 |
AU6550586A (en) | 1987-05-21 |
KR870004950A (ko) | 1987-06-02 |
JPS62155250A (ja) | 1987-07-10 |
ATE65992T1 (de) | 1991-08-15 |
ZA868740B (en) | 1987-07-29 |
AU593039B2 (en) | 1990-02-01 |
EP0223593A3 (en) | 1989-01-18 |
DK550186D0 (da) | 1986-11-18 |
PT83762B (en) | 1988-12-07 |
GB2183234A (en) | 1987-06-03 |
PH23837A (en) | 1989-11-23 |
FI864692A0 (fi) | 1986-11-18 |
PT83762A (en) | 1986-12-01 |
GB2183234B (en) | 1989-10-04 |
EP0223593B1 (en) | 1991-08-07 |
DK550186A (da) | 1987-05-20 |
IL80701A0 (en) | 1987-02-27 |
NO864599D0 (no) | 1986-11-18 |
EP0223593A2 (en) | 1987-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO864599L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyalkarboksylsyrer og estere derav. | |
US7915448B2 (en) | Substituted sulfonylaminoarylmethyl cyclopropanecarboxamide as VR1 receptor antagonists | |
CA2600409C (en) | Substituted n-sulfonylaminophenylethyl-2-phenoxy acetamide compounds | |
PL180948B1 (pl) | Nowe inhibitory syntazy prostaglandyny i środek farmaceutyczny | |
FI87769B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull fenoxiaettiksyra | |
EA002740B1 (ru) | Производные гуанидина (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция для ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения, способ ингибирования: протеолиза у млекопитающего, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов и образования сгустков фибриногена в плазме, тромбина в крови, образования агрегатов тромбоцитов в крови, образования тромбов в крови, устройство для сбора, циркуляции и хранения крови | |
JP4290872B2 (ja) | シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬としての2,3,5−トリ置換ピリジン類 | |
AU2002249812A1 (en) | Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use | |
EP1406609A2 (en) | Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use | |
BR112021001881A2 (pt) | compostos de 2,6-diaminopiridina | |
EP3810143A1 (en) | Nadph oxidase inhibitors, pharmaceutical composition comprising the same, and application thereof | |
PT100332B (pt) | Agentes para o tratamento de doencas cardiovasculares derivados de piridina e imidazole | |
PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
CS9200024A3 (en) | Sulfonamide derivatives, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions comprising them | |
US6277839B1 (en) | Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands | |
US3886167A (en) | 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridylcarbinolamine antimalarials | |
HU182257B (en) | Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
PT770082E (pt) | Derivados de acido dioxo-tiopirano-piridinocarboxilico e sua utilizacao como medicamentos | |
CA1335672C (en) | Thioformamide derivatives | |
CZ20012710A3 (cs) | Acetylenické arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE | |
EP2877446A1 (en) | New antifibrinolytic compounds | |
WO2008111794A1 (en) | 4-methylimidazol-5-ylcarbonylguanidine derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of the ischemic heart diseases containing the same as an active ingredient | |
HUT54983A (en) | Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPS63130531A (ja) | トロンボキサンa↓2又は関連プロスタノイド収縮物質により誘起される疾病の治療及び予防用の医薬組成物 |