PL149434B1 - The method of manufacture of new derivatives of 1-pyro/2-c/thiazole - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

149 434

POLSKA

RZECZPOSPOLITA

LUDOWA

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 87 07 02 /p. 266582/ Pierwszeństwo: 86 07 04 Francja

CZYTELNIA ^Urzędu ^pafentowe^go htu*#!

Int. Cl.4 C07D 513/04

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 01

Opis patentowy opublikowano: 1990 05 31

Twórca wymlazku

Uprawniony z patentu: Rhone-Pouienc Sante, Courbevoie /Francja/

SPOSOB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH 1H,,3-piroOo/1,2-ę7tiazolu

Przedmiotem w^lazku jest sposób w^twa rzania nowych pochodnych 1H,3H-pirrOo01,2-c7tiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę aUtoksylową, dialkilomminową, X oznacza atom tlenu, siarki, grupę iminową, karbonylową, karbonylowinylenową albo metylenową, Ar oznacza grupę_ fenylową, naftylową, piiyrdylową lub tienylową. Wymienione grupy mogą być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik taki Jak atom chlmwca, grupa: alkUowa, alkoksylowa lub di^a^lió^oamnnnc^wa, przy czym podstawniki alkUowe lub fragmenty alkUowe zawierają 1- 4 atomów w^f^^a w łańcuchu prosty lub rozgałęzinym· Wynalazek obejmuje również pro dukty racemiczne i enancjomery wnikające z obecności w położeniu-³ pierścienia pirolotizll0owego węgla asymetrycznego.

Sposobem według wynlazku, związki o worze ogólnym 1 wywarza się działaneem aminy o wzorze 2, w którym R, X i Ar mją w<^^j podane znaczenie, na kwas o wzorze 3 w postaci jego chlorku kwasowego. Na ogół, korzystnie stosuje się chlorek kasowy i reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorofoim, chlorek metylenu lub dioksan w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, w obecności akceptora kwasu, takiego jak treetylaamiia. Racemiczny kwas o wzorze 3 w^w^za się sposobem według europejskiego opisu patentowego nr 0 115 979. Aminy o worze ogólnym 2 sporządza się metodami opisanymi w literaturze lub odpowidnio zaakceptowanymi.

Obecność w położeniu-3 pierścienia pirolo/I,--c_7-tialolowego węgla asymetrycznego powoduje, że produkty o worze ogólnym 1 otrzymane sposobem według w/mlazku mogą wstępować w postaciach racemicznych lub enancjomerycznych. Na ogół powyższy sposób do produktów racemicznych, jednakże można również otrzymać bezpośrednio odpowiednie enancjomery, Jeśli do reakcji zastosuje się kwasy o wzorze 3, optycznie czynne. Optycznie czynny kwas o wzorze 3 sporządza się według jednego z dwóch następujących sposobów:

149 434

149 434

A - Pierwszy sposób: Zmydla się optycznie czynny ester o ogólnym wzorze 4, w którym r' oznacza grupę alkioową zawierającą 1-4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. symbol*oznacza znak ♦ lub znak -, zależnie od tego czy produkt jest prawoskrętny czy lewo skrętny. .

Na ogół, zmydlanie pro^dzi się dowolnym, znanym sposobem celem przekształcenia estru w kwas bez racemizacji obecnych w cząsteczce centrów chLralbiych. Zwłaszcza korzystnie prowadzi się zmydlanie za pomocą woddoooienku meealu αlaαlCzznegi, takiego jak sód lub potas w temperraurze, 20 - 50°C. Ester o ^orze ogólnym 4 sporządza się działaniem produktu reakeci chlorku tosylu z tΓittylaominą i kwasu o wzorze 5, w któym///ma takie samo znaczenie jak przy estrze o wzorze 4, na produkt reakcci tΓredylaaminy i 2,3-ZichlOΓiproprionianu alkilu o ogólnym wzorze 6, w którym R*oc w^żej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak 1,2-dichloroetan lub clhLorek meeylenu, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. Kwas o wzorze 5 można otzzmać działaneem mieszaniny kwasu mrówkowego i bezwodnika kwasu octowego na kwas o wzorze 7, a rozdzielenie postaci prawoskiętnej i lewoskrętnej dokonuje się zwykłymi sposobami, na przykład przez rekrystalizację i/lub tworzenie soli z optycznie czynnymi zasadami, jak £, -metylobenzyloamina, ich rozdzielenie i ^wonienie aZpowOeZnich kwasów.

B - drugi sposób: RozdzZela się enancjimerd kwasu o wzorze 3 znanym sposobem, zwłaszcza przez tworzenie soli z optycznie czynną zasadą, jak ot -mettlobenrtliaminą, rekrystalizację tych soli i ich rozkład za pomocą krosu, na przykład krosu solnego.

Jeśli w n^lejzym opisie, produkt charakteryzowany jest jego nazwą chemiczną, bez podawania szczegółowych danych fZtyczntch izomerów - to dotyczy on w każdym przypadku produktu rαjemicanegi. Nowe związki otrtyπαne sposobem według wynalazku, posiadają interesujące właściwości· farmakologiczne w połączeniu z młą toksycznością. Wyyaaują one aktywność przy stężeniu czynnika hamującego /ΟΙ^θ/ od 1 do 1000 nM w antagonistycznej próbie wiązania /3_HJ7 0-oktadeijtlil-0-acetylo-2-ns-glicrrynofosfortlichilint-3 /P.A.F/, w miejscach receptorowych płytek krwi, przy stosowaniu następującej techniki:

a/ oczyszczonych płytek krwi królika. Samce królika nowozelandzkiego /hybryda HY 2000/ o wadze około 2,5 kg nakłuwa się w miejscu tętnicy usznej. Krew łączy się z mieszaniną kwasu jytdnnowigi /1,9 nM/, cytrynianu ^sod^wego /9 mM, fosforanu moniSoZioegi /1,75 mM i dekstrozy /5,6 nM/. Krew odwirowuje się do 120 g w ciągu 20 minut w temperaturze 15°C. Otrzymuje się w ten sposób plazmę bogatą w toombocyty /PRP/. Plazmę tę odwirowuje się z szybkością 1000 g w ciągu 15 minut w temperaturze 15°C. Otrzymany w ten sposób osad płytek krwi /tioobijttów/ przemywa się naprzód rot worem mooyfikowanego Tyrodu, zawierającego 0,3% surowiczej albuminy bydlęcej /BSA/, 2 mnole na litr chlorku magnezowego MgC^, 0,2 mola na litr EGTA, a następnie roztworem Tyroda bez EGTA. W końcu płytki ponownie przeprowadza się w zawiesinę w próbnym Ośrodku buforowym /aampon A/ o następującym składzie: NaCl /140 mM, KC1 /2,7 mM, NcH₂P0z /0*4 mM, MgC^ /2 md/, NcHCO·^ /12 mM, bufor Tris, HC1 /10 mM, dekstra^a /6,2 mM i BSA /0,25%/. Ostateczne stężenie

Q 2 zawiesiny doprowadza się do rortości 4,10 płytek/cn^ za pomocą ośrodka buforowego.

^b/ Dokłatoy ^opi^s t^estu. Do protówki o pojemności 5 cm\ wprawa^a się kolejno: opisany w^^ej bufor A, badany związek, P.A.F. /0,5 mMla - aktywność właściwa: 80 Ci/mMooa/

Q i płytki sporządzone w sposób uprzednio opisany /0,5*10° płytek krwi/. Otrzymuje się w t^en ^sp^osób mi^zanj-nę ^o ^jjęt^ci 0,5 cm\ ^którą umieszcza si^ę na ^e^^dn^{ą g}odzinę w temperaturze ²⁰°C. ^Dodaj^{e si}ę następnie 2 cm^ tam^ponu A ochłodzonego do te^perat^y ⁴°C, filtruje szybko za^^rtość probówki na fitrrze WAT MA NA OF/C i przemywa probówkę bardzo szybko ³ x 2 ^cm^ ^Wodzonym ^{do 4}°^C tamponem A. ^Filtrat sujz^y si^ę i umieszcza w Molce zawierającej ^4,5 cm³ scyntylującej jiecz^y READY SOLV. MP /N.D. BECIUMA/^{, a rc}Zioakd^wmiść się za pomocą uniwersalnego lccznUai RACK BETA 1218 LKB. Oznacza się w ten sposób radioaktywność całkowitą. Wiązanie swoiste P^-u oznacza się odliczając od radioaktywności jałkiwOteJ, radioaktywność resztkową na filtzze po dodaniu 10 jumU N-/meeoksyt3-fenyto/

149 434

-/pirydylo-3/-3 1H, 3H-pirolo/T,2-c_7'^tiazol°karboksyamidu-7. Dla każdego badanego związku, —10 — Zi próby powtarzano 3-krotnie w nasyconych stężeniach od 10 do 10 mooa. Wartości CI^₀ oznacza się graficznie dla każdego związku jako logarytm krzywej inhibitowania.

Wiadomym jest, że PAF odgrywa rolę w przypadkach wielu chorób i schorzeń, takich jak odczyny alergiczne /astma lub bronchit/, reakcje zapalne śluzówek żołądka i jelit, a zwłaszcza reakcje zapalne spowodowane promieniowaniem i Szokiem endotoksynowym, jak rówiież zakłóceń związanych z agregacją płytek krwi. PAF uwalniany w trakcie tych zaburzeń wiąże się z receptorami swoistymi gospodarza. Opisane uprzednio próba wiązania na receptorach płytek krwi Jest jednym z moHiwych doświadczalnych mooeei badania zdolności związków do łączenia się z tymi receptorami.

Związki otrzymane sposobem wtedtug wynalazku zastępują PAF w miejscach wiązania. Współzawodniczą one z nim antagonizując jego działanie. W ten sposób można przewidzieć, które z produktów otrzymanych sposobem w«dług wynlazku wizują aktywność terapeutyczną w leczeniu chorób i stanów uprzednio wr^mtenionych. Z europejskiego opisu patentowego nr 0 115 979 wiadomo, że pirolotiazole wyczują pewne działanie inhibitujące w stosunku do PAF - ale związki otrzymane sposobem według wynlazku wiążą się z receptorami płytek krwi w dawkach dużo słabszych, są więc zdolne do inhibitowania działania PAF.

Związki otrzymane sposobem według wynlazku wTnzują niską toksyczność. Na ogół ich DL^o wnosi 300 - 900 m>/kg ciała myszy przy podawaniu doustnym. Najkorzyytniejsze są następujące związki:

p/+/Np/3prenzoilOpfenyll/-3-33ipiΓdyyl//-lH .3H-prlolp-ll, 2-C77tiazolo-7-rarlokaamid pN-/3pbemzoio-f enylo/p3-/3-pirydylo/-H, 3H-pirolo £l₉ 2-c_7tiazolo-7-kabboksamid pN-/3-fenoksy-f enylo/p3p/3-pirydylo/H, 3H-pirolo £ 1, 2-c^-trill0p7p-rarloksamid pN-^’3-/2-metylofenoksyr-fenylo^73_/3-pirydylo/p3H,3H-pirolo/“1,2-c/tazlolp7p-rablokramid pN-//3-/3-pirydyloksy/pfenylo^/^-z^ppirydyl^-H, 3H-piroloOΊ, 2-c iazolo^-kabboksamid pNpj~3-/3pmetylofenoksyr-fenylo_73/3_pi_Γydylo/plH,3H-pirolOl^l,pcC77tialolo-7-raΓlokrtmid pN-/~3-/3-meeylobenzzilo/-fenyloJ7-3-/3-pirydylo/-W,3H-pirolo/~ 1,2-c ^tiazolo^-karboksamid pN-_j£~3-/4-chlorofenoksy/pfenylop7p3p/3-piyyyyoo/1^IH?3H-pirt}lol^l,2pC ] tiazolo-7-karboksamid pN-/3-nikot5ylOllo-fenylo/-3-/3-iiΓydylo/yH,3H-piro0llPΪ,2pc ytrzoo0p7p-rarloksamid.

Na ogół najkorzystniejsze związki otrzymane sposobem wcedług wynlazku wstępują w postaci racemicznej i prawoskrętnej izomerów optycznych. Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać produkt o wzorze ogólnym 1, w postaci wolnej lub w formie soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwa sami, bez domieszek lub w postaci mieszaniny z innym farmaceutycznie dopuszczanym produktem, który może być obojętny lub fizjologicznie aktywny, Preparaty farmaceutyczne mogą być stosowane doustnie, pozajelioowo, doodbytniczo lub miejscowo. Jako stałe, doustne preparaty farmaceutyczne można stosować tabletki, pigułki, proszki /zwłaszcza w kapsułkach żelayynowych lub opłatkach lekowyc^lub granuLki. Przy sporządzaniu preparatów farmaceutycznych zawierających produkt aktywny otrzymany wiedług wynalazku, można go mieszać z jednym lub kilkoma zarobkami, takimi jak: skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka. Preparaty te mogą zawierać również inne substancje, na przykład jeden lub kilka środków poślizg twych, takich jak stearynian ragnezowy lub talk, barwnik, środek powlekający lub pokost.

Jako ciekłe, doustne preparaty farmaceutyczne można stosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne, zawierające obojętne rozcieńczalniki takie jakie woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne i parafinowe. Preparaty te mogą zawierać również inne dodatki, jak na przykład środki zwilżające, słodzące, zagęszczające, zapachowe i stabilizujące. Jako stery lne preparaty farmaceutyczne do podawania pozajeli^ow^e^go można stosować korzystnie roztwory wodne lub nio-wodne, zawiesiny lub emuusje.

Jako rozpuszczalnik lub vehicuLhm stosować można wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, zwłaszcza olej oliwny, estry organiczne do iniekcji Jak oleinian

149 434 etylu i irrne dogodne rozpuszczalniki organiczne.

Preparaty te mogą zawierać również środki pomocnicze, zwłaszcza zwilżające, izotonizu· jące, emmlgujące, dyspergujące i stabiizzujące. Sterylizację można przeprowadzić kilkoma sposobami., takimi jak aseptyczna filtracja, wprowadzenie do preparatu środka sterylizującego, naświeeienie lub ogrzewanie. Preparaty te mogą być również sporządzane w postaci stałej, które można rozpuścić w oomoniie stosowania w stery^nm ośrodku do iniekcji. Preparaty farmaceutyczne do podawania doodbytniczego można sporządzić w postaci czopków lub kapsułek doodbytniczych, które zawwerają prócz substaniZi aktywnej zaróbki, takie jak masło kakaowe, Huszcze półsyntetyczne lub glikole polietylmowe. Preparaty farmaceutyczne do podawania miejscowego można sporządzić w postaci kremów, oIśc, płynów do przemywania, środków do przemywania oczu, płynów do płukania ust, kropli nosowych lub aerozod.

W lecznictwie, produkty otrzymane sposobem według wynalazku stosuje się w leczeniu wszysskich stanów chorobowych, w których odgrywa rolę bezpośrednio lub pośrednio P.A.F., zwłaszcza schorzeń alergicznych, stanów zapalnych i chorobach układu taawiemego, takich Jak wrzody żołądka, zapalenia okrężnicy oraz zmianach jelitowych spowodowanych iaświellenlem lub wstrząsem endotoksynowym. Dawki zależą od pożądanego działania i czasu twania leczenia. Na ogół mogą one wynosić 25 - 300 mg dziennie przy poda w niu doustnym, dożylnym lub przez inhalację dla osób dorosłych, jednorazowo lub w kilku porcjach. Najwłaściwszy sposób dawkowania leku, zależny od wieku, wagi i irnych parametrów pacjenta winien być określony przez lekarza. Poniższe przykłady ilustrują wynaLazek.

Przykład I. Do roztworu 2,8 g 3-flnkksyaliliny i 3,05 g trettylamminy w 100 ml dioksanu, ogrzanego do tem>eiritury około 60°C, dodano w ciągu 5 minut w tempera aturze 60°C - 68°C, 4,5 g chlorowodorku 7-clhlOΓkflnyto-3-/3-pirydyto/-lH,3H-piΓolo/”l,2-c_7 taazolu. Zawiesinę ogrzewano stosując mieszanie, w temperaturze około 100°C przez 6 godzin i 15 minut, a następnie mieszano w temperaturze około 20°C przez 16 godzin, Rozpuszczalnik odparowano pod ZImiej szonym ciśnieneem/2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozplszczoik w 250 O. chlorku metylenu, a otrzymany roztwór przemyto dwurotnie 200 ml wody destylowanej, daUkr^kliie 200 ml 4N roztworu sody i ponowiie dwukoonie 200 O. . wody destylowanej. Warstwę organiczną suszono bezwodnym siarzaanem ^guzowym, dodano 0,5 g węgla aktywnego, odsączono i zatężono pod coΊiejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano w ten sposób 6,7 g surowego prodUktu. Produk ten rozpuszczono w 25 m wrzącego izopropanolu. Do otctomanlgo roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Filtrat ochłodzono do około 4°C w ciągu 3 godzin, a otrzymane kryształy odsączono, przemyto czterokrotnie 20 ml izopropanolu, trzykrotnie 75 ml eteru dietyowwego i suszono pod zmiejszonym ciśnienjem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C, w obecności pastylek wodorotlenku potasowego. Otrzymano 2,1 g N-/3-fenoksytenntok-3--3-pirydyto/-lH,3H-pirolo-/” 1.2-c_7ta^azoookarboksyamidu-7 w postaci kremowych kryształw o temperaturze topnienia 144°C.

3-fenoksyanilinę można otrzymać metodą opisaną przez F. UL MANNA i P,SPONAGELA, Annalen 350, 83 /1906/.

Chlorowodorek 7-chlorofenntOk--//-pirrtddto0-lH,3H-piro0okl,2-Cz7tiazolu otctmlio w sposób podany w europejskim opisie patentowym nr 115 979·

Przykład II. Do roztworu 16,1 g 3-aminoblnckfeiknu i 16^5 g tΓjetyOlominy w 420 m. ogrzanego do temp ero aury około 60°C dioksanu dodano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C - 72°C, 24,5 g chloro wodorku chlorku kwasu /+/ 3-/3-pirfOylo/-H,3H-pirolo^tiacolo7-karboksylowego. Zawiesinę ogrzewano stosując mieszanie w temperaturze około 100°C przez 6,4 godzin, a następnie mieszano w temperaturze około 20°C przez 16 godzin. Rozpulzzccanik odparowano pód ciśnieniem/2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 750 O. octanu etylu. Roztwór przemyto trzykrotnie 800 m wody destylowanej, dwukrotnie 600 O. nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego i ponowiie dwukotnie 600 ol wody destylowane. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarzaanem ^grerow^, dodano 0,5 g węgla aktywnego, odsączono i zatężono do sucha pod zmiejszonym ciśnienjem

147 434 /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 36 g surowego produktu, który następnie rozpuszczono w 200 m. wrzącej mieszaniny etanol/woda /85 - 15 objętościowo/, Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Filtrat ochłodzono do temperatury około 20°C w ciągu 3 godzin, a otrzymane kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie 75 ml mieszaniny metafiol/woda /85 - 15 objętościowo/ i czterokrotnie 200 m. eteru dietylowego i suszono pod zmiiejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około

20°C w obecności wodorcoienku potasowego. Otrzymano 20,7 g A/ N-/3-benzooiofenylo/-3-/ 3-pirydylo/-H, 3H-pirolo/T,2-c_7t.iazolo-7-karboksamidu /wodzian/ w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 109°C θ« * 87,5° « 1° /c = 1,02, dimetyloformamid/·

Chlorowodorek chlorku kwasu /+/ 3-/3-pirydylo/-llH,3H-piir)lo/*,2-c Jt,iazolo^-karboksylowego otrzymano w sposób następujący: zawiesinę 20;9 g kwasu /+/ 3-/3-plrydylb/-H, 3H-pirolo/l,2cc^7liObllo-7-karbokll0/wego, 52,1 g chlorku tionylu, 0,1 ml dimetyloformamidu w 290 mL 1,2-dichJ.or^oet^a^^u ogrzewano w temperaturze około 80°C w ciągu 3 godzin.

Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C, wybielone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie 150 ml 1,2-dichloroetanu i trzykrotnie 150 ϋ eteru dietyO/wego i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C. Otrzymano 24,5 g chloro wodorku chlorku kwasu /+/ 3-/3-piryOylo/-LH,3H-pirolo/”^_l,2cc7tiool0o-7-kaΓboksyb/·wegb w postaci kremowych krysztaóów o temperaturze topnienia 175°C. Kwas /+/ 3-/3-piiydylo/H, 3H-pirooo~ 1,2-c^tiaoblo-7-karboksybo/y można otrzymać jednym z dwóch podanych niżej sposobów.

A. Sposób pierwszy: Roztwór 19,5 g 3-/3-piiydylo/-H,3H-pirolo2~l,2-c_7tiazolo-7karboksylanu etylu i 11,9 g wodobotlinku potasowego w mieszaninie 70 m. etanolu i 70 mL wody destylowanej ogrzewano do temperatury około 40°C przez 14 godzin. Rozpussczalnik odparowano ' pod zmniejszonym ciśnieniim /2,7 kPa/ w temperaturze około 40°C. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody destylowanej i pH otrzymanego roztworu doprowadzono do wrtości bliskiej 4, przez dodanie 250 ml IN roztworu kwasu solnego. Całość mieszano w temperaturze około 20°C przez 1 godzinę. Wy^óilone kryształy odsączono, przemyto pięciokrotnie 250 m. wody destylowanej, pięciokrotnie 150 ml etanolu i trzykrotnie 90 ml eteru etylowego i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze 20°C w obecności pastylek w^^oootlenku potasowego. Otrzymano 14,1 g surowego produktu o temperaturze topnienia 210°C. Produkt ten rozpuszczono w 420 mL wrzącego etanolu, a do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, po czym całość przesączono na ciepło. Przesącz ochłodzono do temperatury około 4°C w ciągu 16 godzin^ kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie 90· ml etanolu, trzykrotnie 150 ml eteru diityOowego, po czym suszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C. Otrzymano 10,3 g kwasu /+/ 3-/3-pirydylo/-H,3H-pirolb-2T,2-c^tlazolo-7-kabbokyy0/wegb w postaci kremo^ch kryszta^w o temperaturze ^to^pz¹ez¹a ²¹°°C. +1⁶3° + 1^,6° ^/c=l,08^, IN roztwór sody/.

3-/3-piiydylo/-lH,3H-pirolo/^- 1,2-c_/tiazolo-7-karboksylan etylu otrzymano w sposób następujący: Do zawiesiny 23,8 g kwasu N-ί'enylo-7-/3-pirydylo/-tizbol0yzno-^karboksylowego /2R, 4r/ w 90 mL 1,2-dichloroetanu dodano 11,2 g trittyOaiminy w ciągu 2 minut, w temperaturze 20°C - 27°C. Zawiesinę, mieszano w temperaturze około 20°C przez 1 godzinę i otrzymany roztwór dodawano przez 50 minut w temperaturze około 20°C do roztworu 21 g chlorku tosylu w 110 ml 1,2-0ichloroitazs. Otrzymano roztwór zmącony /roztwór A. Ponadto do roztworu 18,6 g 2,3-dichloroirbiioniazu etylu w 100 ϋ 1,2-dichloroetanu, dodano w ciągu 15 minut, w temperaturze 20° - 30°C 33,4 g trietyOaiiizy. Otrzymaną w ten sposób zawiesinę /zawiesina b/ mieszano w temperaturze około 20°C przez 50 minut i dodano do niej w ciągu 50 minut w tempera turze 20° - 36°C uprzednio przyrządzony roztwór A. Całość mieszano 1 godzinę 40 minut w temperaturze około 40°C, a następnie 20 minut w temperaturze około 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C, do zawiesiny dodano 100 m wody destylowanej. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto trzy krotnie 300 ml wody

149 434 destylowanej, dwikrotnie 300 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, ponownie dwikrotnie 300 ml wody destylowanej i suszono bezwodnym siarcaanem magnezowym, Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 25,6 g surowego produktu, który rozpuszczono w 250 ml· octanu etylu. Otrzymany roztwór ekstrahowano trzykrotnie 300 m. 2N roztworu k^su solnego. Ekstrakty wodne połączono, przemyto 250 ml octanu etylu i pH roztworu doprowadzono do wrtości około 8 dodając kwśny węglan sodowy. Zawiesinę ekstrahowano pierwszy raz mieszaniną 250. mL eteru diety^wego i 250 mL octanu etylu, a następnie trzykrotnie 450 ml<octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwUkotnie 300 ml wody destylowanej i suszono bezwodnym siarzzanem mgnezowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono, dodano 30 g żelu krzemionkowego /0,020 - 0,045 mn/ ponownie przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 19,6 g /+/ 3-/3-piiydylo/-H,3H-pirolo/~l,2-c_y-tiaazooo-7^^^abbc^ksylanu etylu w postaci pomarańczowego oleju. Rf « 0,5. /chromaog rafia cierkςoiarsiwowa na silkkażelu; eluent: octan etylu/, βd +115° + 1° /c«l,51, dimetyloformamid/.

2,3-dichloropropionian etylu można otrzymać metodą opisaną w japońskim opisie patentowym nr 8 187 531 /C.A., 95, 203335 /1981/^. Kws N-formylo-2-/33piiyddylt-tiazolidyno^-karboksylowy /2R, 4r/ otrzymano w sposób następujący: 340 g bezwodnika octowego dodano w ciągu 25 minut w temperaturze około 10°C do 420 ml kwasu mrówkowego. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze około 10°C przez 30 minut i dodano w ciągu 50 minut w temperaturze około 10°C 233 g kwasu 2/3-piIydylo/-tiztoliyyt---rZabtrksy0iwego /2RS,

4r/. Roztwór tak przyrządzony mieszano w tempera turze około 10°C przez 30 mimut, a następnie w temperaturze około 20°C przez 16 godzin. RozpLusczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 2500 ml wrzącego etanolu. Powwsałą zawiesinę ochłodzono do około 4°C w ciągu 2 godziny. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto dw.Uro0nii 530 ml ochłodzonego do temperatury 4°C etanolu i suszono na powietrzk. Otrzymano 245 g produktu o temperaturze topnienia 230°C.

g tego produktu rozpuszczono w 540 ml wrzącego 5W wodnego roztworu etanolu. Roztwór ochłodzono do temperatury 10°C w ciągu 2 godzin. Wyyzielone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie 300 ml etanolu i trzykrotnie 450 m eteru etylowego, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/ w obecności wotzfotleirk potasowego. Otrzymano 48,2 g kwisu N-foΓmyllo2/3-piryZylo/-2-tZitolidin---rZrbtrksyOiwego /2R,4r/ w postaci białych krysztaóów o temperaturze topnienia 250°C.

+100° + 1° /c« 1,37, IN roztwór sody/

Kwas 2-/3-piyzdylo/-tiazoZidyno-4-kartrksy0i>y /2RS, 4r/ można otrzymać metodą opisaną przez A.BANASHEK i M.I.HHUSHUKINA, J.Gen.Chem. USSR., 31, 1374 /1961//; C.A. 55,

739 h /1961/.

B. Sposób drugi: 200 g k^su /+/ 3-/3-piryZylo/-H, 3H-pirolo£“l, 2-cJ tiazolo-7rkaΓtoksy0iwego i 147 g L/-/- d, -metyltbiizyloaminy rozpuszczono w 1000 ml wrzącego izopropanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Przesącz ochłodzono do temperatury około 20°C w ciągu 16 godzin. WyyzZelone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie 450 m. ochłodzonego do temperatury około 4°C izopropanolu i trzykrotnie 600 ml eteru etylowego, po czym suszono je pod zmniejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności woddrotlenku potasowego. Otrzymano 134,6 g produktu, który rozpuszczono w 500 ml wrzącego izopropαnolk.

Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Przeszącz ochłodzono do temperatury około 20°C w ciągu 16 godzin. WydzZeloie kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie 300 ml ochłodzonego do temperatury 4°C izopropanolu i dwkkoonie 400 ml eteru dietyoowego, po czym osuszono je pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności wodorotlenku potasowego. Otrzymano 88,3 g produktu, który rozpuszczono w 500 ml wzącego izopropanolu. Roztwór przesączono na ciepło i przesącz ochłodzono do temperatury 4°C w ciągu 16 godzin. W/ydZelone kryształy odsączono, przey—_ 7^0

L ^_7_d

149 434 myto dwUrotnie 100 Z. ochłodzonego do temperatury około 4°C izopropanolu i trzykrotnie 300 Z. eteru diętyoowego, po czym osuszono je pod zmniejszonym ciśnienemm /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności wodoooolenku potasowego. Otrzymano 77,3 g soli L/-/ <^>metylobenzyloaminy z kwasem /+/ 3/3-p irydy lo/-H ,3H-piralo/l, 2-C-7tiazolo-7-karboksylowego w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 154°C.

+110° + 2° /c«l,01 woda/

Produkt ten rozpuszczono w 600 mL wody destylowanej w temperaturze około 65°C. Roztwór przesączono na ciepło, ochłodzono do temperatury oko-ło 1O°C i jego pH doprowadzono do 3,5 przez dodanie stężdnego kwasu solnego w temperaturze od 10° do 15°C. Wyydielone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie 600 mL wody destylowanej, dwukrotnie etanolem /160 ml/ i dwukrotnie eterem etyoowym /200 ml/, po czym osuszono pod zmiiejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad wod oto tlenkiem potaowymm*. Otrzymano 48 g produktu, ktłry rozpuszczono w 1000 ml wrzącego etanolu. Do roztworu dodano 0t5 g węgla aktywnego .i całość przesączono na ciepło. Przesącz ochłodzono do temperatury około 4°C w ciągu 2 godzin. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto dwnUkoonie ochłodzonym do około 4°C etanolem /60 m./, 0wUrotnie eterem dietyooiym /200 m/, po czym suszono je pod zmniejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad wotototlenriem potasowym. Otrzymano 42,5 g kwasu /+/ 3/3-pirydylo/-3H,3H-pirolo/”l,2-ciazolo-7-kabboksytowigo w postaci żłłtych kryształów o temperaturze topnienia 210°C.

oL_7Q⁰ . +168° + 2°, /c=l,02, IN NaOH/

Kws /+/ 3/3-pirydylo/-H,3H-pirolo/^ 1,2-c_7tiazolo-7rkabboksy0ooy można otrzymać metodą opisaną w europejskim opisie pa^i^nowym nr 0 115 979· .

Przykład III. Roztwór 9 g 3-/naftoilo-l/aniliny i 7,35 g tΓietyOaaminy w 150 ml dioksanu ogrzano do temperatury około 40°C i w ciągu 10 minut w temperaturze 40 - 50°C dodano chloro wodorku 7-chloroformylo-3-/pirydylo-3/-H, 3H-pirOlo/1,2-c_7tiazoiu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury około 85°C na okres 8 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Pozostałość rozproszono przy mieszaniu w mieszaninie 500 ml wody i 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną erstratooant dwutonie łączną ilością 400 ml octanu etalu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto trzykrotnie łączną ilością 300 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezu, dodano 0,9 g węgla aktywnego, przesączono i zagęszczono w temperaturze około 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Surowy produkt w ilości 16,5 g rozpuszczono w 150 ml octanu etylu. Do uzyskanego roztworu dodano 20 g krzemionki /0,063 - 0,2 mn/, przesączono, zatężono w temperaturze około 40°C pod zmniejszonym ^έηίβηίθπι /2,7 kPa/. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 16 ml octanu etylu. Wy-ttącił się prodiUt. Wyyoieloni kryształy odsączono, po czym ponownie rozpuszczono w 250 ml octanu etylu w obecności 0,25 g węgla aktywnego. Otrzymaną zawiesinę przesączono, a roz^włr mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Wydoieloni kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie łączną ilością 15 ml octanu etylu i wysuszono w temperaturze około 20°C pod zmii.ej^^(^i^^m ciśnieni// /2,7 kPa/. Otrzymano 3,1 g N--^3--naatoilo-l/-fenylo J -3-/piyy0ylo-3/-H,3H-pirolotf~l,2-C-7-tiztlto-7rkaΓtrks//idu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 166°C. ClhLtItoodorek 7-chlorofoΓmylo---/pi3ydylo-3/-H^,3H-pirolo^1,2-c_7tiazolu ·wytworzono metodą opisaną w Europejskim Patencie nr 0 115 979.

3-/naftoilo-l/anilinę wytworzono następująco: Do zawiesiny 10,2 g 3-/naftoilo-l/nitrobenzenu w 50 ml etanolu w temperaturze 45 - 50°C wprowadzono w ciągu 35 minut roztwłr 27,45 dwuwotoiaiu chlorku cynowego w mieszaninie 11 ml stężonego kwasu solnego i 30 ml etanolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzano do temperatury około 85°C na okres 1 godziny, po czym do otrzymanego roztworu dodano 300 ml wody destylowanej i doprowadzono pH do wartości około 10 przez dodanie 60 ml, normalnego roztworu sody i ekstrahowano trzykrotnie łączną ilością 600 ml acetonu etylu. Połączone ekstrakty organiczne połączono, przemyto trzykrotnie łączną ilością 300 ml wody destylowanej, wysuszono nad siaczzanem mgnezu, przesączono i zatężono w temperaturze około 40°C pod zmiiejszonym ciśnienieπl /2,7 .

β

149 434 kPa/. Otrzymano 9 g 3-/raftoilo-l/aniliny w postaci brunatnego oleju /R^ « 0,7 - chromatografia cienkowarstwowa na silikażelu - eluent mieszania 50 - 50 olej cykloheksanu i octanu etylu/.

3-/naftli0o-l/ni0robiazen wytworzono metodą opisaną przez I.S.Joffe i S.S.Bravino w J.Gen.Chem. USSR, 1939, 9, 1133.

Przykład IV. Do roztworu 6,6 g //4-rhloro-fenoksyl-aniliny i. 6,1 g trretyloaminy w 200 mL dioksanu ogrzanego do tempera aury około 60°C dodano .w ciągu 25 minut w temperaturze około 60°C chlorowodorek 7-dhLorotormylo-333-pirydylo/-]H,3H-pirolo/'~l,2-c/tiazolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 5 godzin stosując mieszanie, a następnie w 20°C przez 16 godzin. Rozpusszcaanik odparowano pod zmiejszonym ciśnieniee /2,7 kPa/ w temperaturze 65°C. Pozostałość rozpuszczono w 400 m. chlorku meTylenu, ot^zymnany roztwór przemyto dwkkotnie wodą destyoowaną /200 m/, dwkrotnie wodnym IN roztworem sody /200 //, pięciokrotnie wodą destylowaną /500 // i suszono siarzaanem /gnezowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i zatężono do sucha pod zronej szonym ciśnieneem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 13 g produktu, który oczyszczano na kolumnie rhroImatlΓaficanrj o średnicy 3 cm wycenionej 120 g żelu krzemionkowego /0,063 - 0,2 me/. Jako eluent stosowano mieszaninę chlorku meeylenu i meetanolu zbierając frakcje po 300 ml. Pierwszych 5 trakcji eOuowanych chlorkree meTylenu usunięto. Następnych 9 trakcji eluowanych mieszaniną chLorku m^etyLL^enu i meeanolu /99-1 objętościowo/ połączono i zwężono pod zmniejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 9,4 g surowego produktu,. który rozpuszczono w 100 ml wrzącego izopropanols. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Otrzymany przesącz ochłodzono do temperatury 4°C w ciągu 16 godzin. WyyzieOone kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie ochłodzonym do temperatury 4°C izopropanolem /20 //, dwukrotnie eterem dirtylowye /40 //, po czym suszono je pod zmniejszonym ciśniLenrem /2,7 w temperaturze około 20°C nad wodzlOtlenkeem potasowym. Otrzymano 6,5 g N-/“3 -/4- chlorofe noksy/f enylo_7-3/3- p iiydylo/-H,3H-pirolo/-!,2-c ^-tialolo-7-farlikfamidu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 140°C.

3-/4-chlorofenoksy/anilinę można otrzymać w sposób opisany przez I.IAWE, J.Pharm, Soc.Jap., 79, 269 /1959/. Chlorowodorek 7-cłhLorotoΓmylo-3/3-piΓydyll/-H.3H-piroOo^“l,2-c/ t iat olu można otrz/ać w sposób opisany w europejskim opisie patentowym nr 0 115 979.

Przykład V. Do roztworu 6 g 3-/2-merylltenokiyl-aniljJll i 6,1 g tr^tyla/miny 150 /1 dioksanu ogrzanego do temperatury około 60°C dodano w ciągu 35 minut w tr/peraturzr 61° - 65°C, 9 g chloro wodorku 7-rω.OΓOtormylOo333-piΓydyll/-H,/H-pirolo/~ 1,2-c _7taazolu. Zawiesinę ogrzewano stosując mieszanie w temperaturze około 100°C przez 6 godzin, a następnie w temperaturze około 10°C przez 16 godzin. Rozpuszzcafnik odparowano pod amϊieJszonym ciśnienTem /2,7 kPa/, w temperaturze około 60°C. Pozootałość rozpuszczono w 400 /. chlorku meTylenu. Otrzymany roztwór prze/yto dwukrotnie’ wodą destyoowaną /200 /1/, dwukrotnie IN roztworem sody /200 /// pięciokrotnie wodą destylowaną /500 //, suszono bezwodnym siarcaane/ mgnezowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, mieszaninę przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnienTem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 7 g surowego prodUktu, który rozpuszczono w 100 /L wrzącego aceTon^nlu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Przesącz ochłodzono do temperatury około 4°C w ciągu 1 godziny. Wy^ze^ne kryształy odsączono, przemyto dwSi^,(^C;nir ochłodzonym do temperatury około 4°C acetmitiyrem /20 ml/, dwkrotnie eterem etyowym /20 //, po czym suszono je pod zmniejszonym ciśnienTem /2,7 kPa/, w temperaturze około 20°C nad wodorotlenkom potasowym. Otrzymano 3,6 g N-/“3-/2-metyOofenoksy/ _-3/3-ρί^<^^Ι.^^-Η^^piroloo:^,2-ciaaolo-7ifabloksamidu w postaci bezbarwnych krysztaóów o tr/peraturze topnienia 180°C.

/-/2-metylltrnoksylanilinę można otrz/ać metodą opiMną w holenderskim opisie patentowym nr 66/2994. C^d.orowlZorek 7-rω.orofOΓmmyoo-//3ρiΓydylo/-LIH,/H-pirolo^!, 2-c_-tiaaolu można otrzymać metodą opisaną w europejski/ opisie patentowym nr 0 115 979·

149 434

Przykład VI. 9 g chloro wodorku 7-clh.oroformylo-3-/3-pirydylo/-H,3H-pirolo [β 1,2-c^tiazolO dodano w ciągu 15 minut w tempera aturze 60° - 64°C do roztworu 6 g 3/3/metylofenoksylaniliny i 6,1 g tretlylamminy w 200 m dioksanu ogrzanego do tempeeatury około 60°C. Zawiesinę ogrzewano 4,5 godziny w temperaturze około 100°C stosując mieszanie, a następnie przez 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozpusszczanik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w tempera aturze około 60°C, pozostałość rozpuszczono w 350 ml chlorku m^yle-nu i otrzymany roztwór przemyto dwukrotnie wodą dest^^aną /200 m/, dwurotnie IN roztworem sody /200’ ml!, pięciokrotnie wodą destylowaną /500 m/ i suszono bezwodnym siarcaanem magnezowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i zatężono do sucha pod drniejszonym ciśnieneem /2,7 w temperaturze około 50°C. Otrzymano 13 g surowego produktu, który rozpuszczono w 50 ml wrzącego acetonMi-ylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i zawiesinę przesączono na ciepło. Następnie przesącz ochłodzono do temperatury 4°C w cięgu 2 godzin. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto dwSr^(^^iie ochłodzonym do temperatury około 4°C a c etonitiyieeni /10 m./ i suszono Je pod zmniejszonym riśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad oolzrotleiLkiem potasowym. Otrzymano 6,6 g produktu o temperaturze topnienia 148°C, który rozpuszczono w 100 m wrzącego izopropanolu. Roztwór ochłodzono do temperatury około 4°C w ciągu 2 godzin. Wydzielone kryształy przesączono, przemyto dwukrotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C izopropanolem /20 m/, eterem dietylowm /40 m./ i suszono pod zmniejszonym ciśnieneem /2,7 w temperaturze około 20°C nad wodzrotleiLkiem potasowym, Otrzymano 5,5 g N-/5/3/metylofenoksylfenylo__-/333piΓydylo/-H^,3H/pirolo/~ l,2-c_2 tnazoO/73-naΓloynamidu w postaci kremo^ch kryształów o temperaturze topnienia 149°C.

3/3/meeylofenoksylanilinę można otrzmać w sposób opisany przez I.IAWE, J.Phmm. Soc.Jap. 75, 457 /1955/ C.A. 50, 2480 /1956/. Chlorowodorek 7-chloroflΓ/ylo-3/3-pirydylo/ 1H,3H-3irolo/~l, 2-c^tinzolu można otrzmać w sposób opisany w europejskim opisie patentowym nr 0 115 979.

Przykład VII. 12 g chlorowodorku 7-rlh.oroflΓmylOo/3/-3iΓydylo//|W,3H-pirolo C1,2-c^tiazolu dodano w ciągu 5 minut, w temperaturze 60° - 70°C do roztworu 8 g 3/4meeylofenoksyl/niliny i 8,1 g trerty laminy w 200 m ogrzanego do temperatury około 60°C dioksanu. Zawiesinę ogrzewano 7 godzin w temperaturze około 100°C stosując mieszanie, a następnie przez 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozcpssccznnik odparowano pod zm^ń^^szmym ciśnieneem /2,7 w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszc zono w 300 ml chlorku meeylenu i roztwór przemyto ^^-ui^o^^ie wodą desty^^ną /500 m/, dwukrotnie 2N roztworem sody /300 m./ i ponowiie dwukrotnie wodą dey^^o^^aną /500 m./. Po osuszeniu bezwodnym siarcaanem magnezowym, do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym riśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 16,8 g prodUktu, który oczyszczono chroImaooraairznie na kolumnie o średnicy 8 cm, wycenionej 640 g żelu krzemionkowego /0*02 - 0,045 mn/. Jako eluent, stosowano pod ci^śn^^n^^m 40 kPa octan etylLu, zbierając frakcje po 500 ml. Pierwsze pięć frakcji odrzucono, a następne cztery frakcje połączono i zatęźoil pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano .13 g surowego produktu, który rozpuszczono w 40 ml wrzącej mieszaniny: cykloheksan/octan etylu /50 - 50 objętościowo/, Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i zawiesinę przesączono na ciepło. Przesącz ochłodzono w ciągu 16 godzin do temperatury około 4°C. WyyzCellne kryształy odsączono, przemyto doLUrotnie ochłodzoną do temperatury około 4°C mieszaniną równych objętości cykloheksanu i octanu etylu /50 Zj/, dwukrotnie eterem Ziitylovym /50 m/, po czym osuszono je pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad oodzrotlenkie/ potasowym. Otrzymano 8,9 g N-/3-/4-meeylofenolsy/-3ennlo^-3-/3-piΓydylo/-JH,3H-pirolo^”l, 2-c_7tiazolo-7-karboksa/ midu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 110°C.

3-/4-meeylofenoksylanilinę można otrzmać w sposób opisany w holenderskim opisie pat^^nowiym nr 66/2994. Chlorowodorek 7-chLoroformylOl333-pirydylo/-lH,3H-piroll£”l,2-c^ taazolo można otnmać w sposób opisany w europejskim opisie patentowym nr 0 115 979.

149 434

Przykład VIII· 10 g chloro wodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-H,3H-piro1,2-c ^tiazolu dodawano w ciągu 30 w tempera turze 61° - 65 °C do roztworu 7,1 g

3/2-metoksyfenoksylaniliny i 6,7 g treelylamminy w 160 mL dioksanu ogrzanego do temperatury około 60°C. Zawiesinę ogrzewano 6 godzin w temperaturze około 100°C stosując mieszanie, a następnie 16 godzin w tempera aturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml chlorku metylenu, a otrzymany roztwór przemyto wodą destylowaną /100 ml/, dwkroonie IN roztworem sody /200 m./, ponowiie wodą destylowaną /600 m./, po czym suszono bezwodnym siarcaanem magnezowym. Następnie do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w tempera turze około 50°C. Otrzymano 7,8 g surowego produktu, który rozpuszczono w 50 ml wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Przesącz ochłodzono w ciągu 1 godziny do tempera tury około 4°C. Wybielone kryształy odsączono, przemyto dwurotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C acetonityemm /15 ml/, dwurotnie eterem di omowym /30 mm/ i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad wodorotlenkiem potasowym. Otrzymano 3,9 g N-/~3-/2-eeiokrylfnalryl-fennllo-33-pirydylo/lH,3H-piΓOlo/-l,2cc-/tialy0--7rkablrkiaeidu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 163°C.

3/2-meeoksyf enc^s/anilinę można otrzymać w sposób opisany przez K.IKAWE, J.Pharm. Soc.Jap, 79, 1493 /1959/; C,A. 54, 10922 /1960/. Chlorowodorek 7-chloroforeylo-3/3-pirydy lo/-lH, 3H-pirolo/^1, 2-c^t lasolu można otrzymać w sposób opisany w europejskim opisie patn^wym nr 0 115 979.

Przykład IX. 9 g chloro wodorku 7-chlorlforeylo-3/5-pirldllo/-—, 3H-pirlll j£i,2-c^t:iazolu dodawano w ciągu 15 minut w temperaturze 60° do 65°C do roztworu 6,45 g 2/3-metoksyfenokryl-aniliay i 6,1 g trielyOieminl w 200 ml dioksanu ogrzanego do temperatury około 60°C. Zawiesinę ogrzewano 4,5 godziny w temperaturze około 100°C stosując mieszanie, a następnie mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C. Rozpussccalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w tempera aturze około 65°C. Pozostałość rozpuszczono w 350 ml chlorku meeylenu. Otrzymany roztwór przemyto dwurotnie wodą /200 ml/, dwukrotnie IN roztworem sody /200 ml/, pięciokrotnie ponownie wodą destylowaną /750 m/ i suszono bezwodnym siarcianee magnezowym. Następnie do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono i zatężono do sucha pod ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 12 g surowego produktu, który rozpuszczono w 50 ml wrzącego acetlnitIylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Filtrat ochłodzono w ciągu 2 godzin do temperatury 4°C. Wy^zalone kryształy odsączono, przemyto dwUk^^nie ochłodzonym do temperatury około 4°C aceton^ty^H! i suszono pod zmnńejszonym ciśnienemu! /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad wodorotlenkiem potasoym. Otrzymano 4,5 g N-/3-/5-metoksyfiaoksy/fenylo ^-33/3pirydylo/-IH, 3H-piroOol/3L 2-c_tiizoll--7~ karboksamidu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 130°C.

3-/3-metlksyfinoksylanilinę można otrzymać w sposób opisany przez K.IIAW:, J.Phaim. Soc.Japan. 70, 1493 /1959/ C.A. 54, 10922 /1960/. Chlorowodorek 7-chllroforeylo-3/3”piydylo/-LH,3HHpiro0ollL2-c^/tiazolu można otrzymać w sposób opisany w europejskim opisie patenowym nr 0 115 979·

Przykład X, 9 g chloro wodorku 7-chloroflrmylo-3/3-pirydllo/-H, 3H-pirolo /3^2-0_/tiazolu dodawano w ciągu 15 minut w temperaturze około 60°C do roztworu 6,45 g 3-/4-metoksyfenoksy/aniliny i 6,1 g trielylaeminy w 200 ml dioksanu ogrzanego do około 60°C. Zawiesinę ogrzewano w 5 godzin, jednocześnie mieszając w temperaturze około 100°C, a następnie 12 godzin w tempera turze ,20°C. Rozpuszczalnir odparowano pod zmiiejszonym ciśnieniee /2,7 kPa/ w tempera aturze około 65°C. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przemyto dwuroonie wodą destylowaną /200 ml/, dwurotnie IN roztworem sody /200 m/, pięciokrotnie wodą destylowaną /500 ml/ i suszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie dodano 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i zatężono

149 434 11 do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 12,5 g produktu, który, oczyszczano na kolumnie chromaograficznej o średnicy 3 cm wycenionej 120 g żelu krzemionkowego /0,063 - 0,2 mn/. Jako eluent stosowano mieszaninę chlorku metylenu i meeanolu, zbierając frakcje po 300 ml. Pierwszych pięć frakcji eluowanych chlorke// metylenu odrzucono, a‘następnych 10 frakcji eluowanych mieszaniną chlorku metylenu i metanolu /99-1 objętościowo/ połączono i zatężono .do sucha pod zmniejszonym οΙΑ^^// /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 9,2 g surowego produktu, który rozpuszczono w 85 ml wrzącego izopropanolu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i przesączono zawiesinę na ciepło. Przesącz ochłodzono w ciągu 16 godzin do temperatury około 4°C. Wyyzielone kryształy odsączono, przemyto dwUkroonie ochłodzonym do temperatury około 4°C izopropanolem /20 ml/, dwukrotnie eterem dietyoowm /40 ml/ i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze 20°C nad wodorotlenkiem potasowym. Otrzymano 5 g N--/”3-/4-/etoksyfenotry/-fenylo^-3-/3-piΓydylo/-HI,3H-pit^Oo27l, 2-r_7ti3i°l°-7-kZΓboksamids w postaci kremowych krysitaóów o temperaturze topnienia 120°C.

3-/4-metoksy-fenokry/aniliię można otrzymać w sposób opisany przez K.I1AWE, J.Phaim. Soc.Jap. 79, 1493 /1959/. Chlorowodorek 7-chltroformylot333-piΓyyyloO/lH,3H-piroOot~l,2-cJ tiazolu można otrzymać w sposób opisany w europejskim opisie patentowy/ nr 0 115 979.

Przykład XI. 0,4 g chloro wodorku 7-chlortftr/yllt-33-pirydylo/llH, /“l^-C-Jtlazolu dodawano w ciągu 30 minut w temperaturze 60° - 65°C do roztworu 6 g 3-/2metoksyfenotry/aniliny i 5,6 g tiieetlroamii^^y w 100 ml dioksanu ogrzanego do temperatury około 60°C. Zawiesinę ogrzewano, mieszając Jednocześnie w temperaturze około 100°C przez 6 godzin, a następnie przez 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość roztworzono w mieszaninie 150 / IN roztworu sody i 350 ml chlorku //eylenu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto pięciokrotnie wodą destyOooaną /500 /1/ i suszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie dodano 0,5 węgla aktywnego, całość przesączono i zatężono do sucha pod zm^iej^^c^ry^m ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 9 g surowego produktu, który roztworzono w 30 ml mieszaniny: cykloheksan-octan etylu /50-50 objętościowo/. Wydzzelone kryształy odsączono, przemyto dwurotnie mieszaniną równych objętości /50 - 50/ cykloheksanu i octanu etylu /10 ml/ i suszono pod zmniejszonym ciśniene// /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad wodorotlenkiem potasowym. Otrzymano 6,6 g produktu o tempera aturze topnienia 148°C, który rozpuszczono w 50 / wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i zawiesinę odsączono na ciepło. Filtrat ochłodzono do temperatury około 4°C w ciągu 16 godzin. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C acettnityyi///20 // i suszono pod zmniejszonym ciśnieni/πl /2,7 kPa/ w tempera turze około 20°C nad wo^ogo lenkiem potasowym. Otrzymano 5 g N-/~5/2-/etoksyf enoksy/-f inylo_7-3/3-pirydylo/lń,3H-pirolo/~l, 2-c7t la^lo^-karboksamidu w postaci bezbarwnych krysztaóów o temperaturze topnienia 158°C.

5-/2-/etoksyfenokry/anilinę można otrzymać w sposób opisany przez C.SCHIEIMNNA i W.WINKELEULUSRA, J.Prakt.Chem. 135, 101 /1932/. Chlorowodorek 7-chloroformylo-5/3-pirydylo/-H ,3H-pirolo/~l, 2-c^tiazolu można otrzymać w sposób opisany w europejskim opisie pateno^ym nr 0 115 979.

Przykład XII. 12 g chloro wodorku 7-chlortftr/ylOt-33-pirydylo/-LH ,3H-pirolo /Ί, 2~c_/tiazolu dodano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°-68°C do roztworu 7,4 g 3-/2-pirydyloksy/aniliny i 8,1 g trietyOa/miny w 200 /1 dioksanu ogrzanego do temperatury około 60°C. Zawiesinę ogrzewano, z jednoczesnym mieszaniem 7 godzin w temperaturze 100°C, a następnie przez 16 godzin w temperaturze 20°C. Rkzpuszczaliir odparowano pod zmniejszonym ciśniene/m /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu. Roztwór przemyto dwukrotnie wodą destyoowaną 300 ml, dwuroonie IN roztworem sody /500 π./ i ponownie dwJSro0nie wodą destyOowaią /500 m/. Warstwę organiczną suszono bezwodnym siarzzanem magnezowy/ i dodano 0,5 g węgla aktywnego. Całość przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnienie/ /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzy12

149 434 mano 15,8 g surowego produktu, który rozpuszczono w 100 ml wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Filtrat ochłodzono w ciągu 3 godzin do temperatury około 20°C. Wyyzielone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie acetonitiyeem /4^5 m/, trzykrotnie eterem dietyoo\ym /90 ml/ i suszono pod zmniej szonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad wodorotlenkiem potasowym. Otrzy mano 8,5 g N-/~3/2-pirydyloksy/fenylo J-3/3-piydylo/-H, 3H-pirolo/~l, 2-c_/t iazolo-7-^rboksamidu w postaci kremowych krysztaów o tempera turze topnienia 132°C.

3-/2piiryZyloksy/-anilinę można otrzymać w sposób opisany w niemieckim /RFN/ op-isie pa^e^nowy^m nr 3 139 457. Chlorowodorek 7-chlorofsrmylo-3/3-piry^,Zylo_τlH,3H-piΓOlo/~l,2-c7 tiazolu można otrzymać w sposób opisany w europejskim opisie pat^e^nowy^m nr 0 115 979.

Przykład XIII. 6 g chloro wodorku 7-chlsroforeylo-3/3-pirydylo/-H,3H-pirolo /~1,2-c_7tiazslu dodano w ciągu 5 minut w temperaturze 65° - 72°C do roztworu 3,9 g 3-/3-pi rydyloksy/aniliny i 4,05 g tΓittlOoeminy w 150 m dioksanu ogrzanego do temperatury około 65°C. Zawiesinę ogrzewano, z jednoczesnym mieszaniem 6,5 godzin w temperaturze około 100°C, a następnie przez 16 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniee /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 300 m. chlorku metylenu. Roztwór przemyto ZwkroOnii wodą destylowaną /300 m./, dwkrotnie IN roztworem sody /300 m./ i ponowiie dwkroonie wodą destylowaną /300 m./. Warstwę organiczną suszono bezwodnym siarzzanem a następnie dodano 0,5 g węgla aktywnego. Całość przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym riśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 8,2 g surowego produktu, który rozpuszczono w 50 ml wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i zawiesinę przesączono na ciepło. Przesącz ochłodzono w ciągu 2 godzin do temperatury około 20°C. WydZ^ilone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie aritonit]yiem /30 m./, trzykrotnie eterem ZieZyOowym /90 ml/ i suszono pod zmniejszonym riśiieniem /2,7 *dPa/ w temperaturze około 20°C w obecności woSzro01enku potasowego. Otrzymano 3,4 g N-/~3/3-pirydyloksy/fenylo _-3/3-pirydylo/-]Η,3Η-ρϊγο1ο/”1,2-ο ./tiazolo-7-karboksamidu w postaci kremowych krysitaóóo o temperaturze topnienia 154°C. Chlorowodorek 7-rhloroformyZoo3/3-pirydylo/-JH,3H-pirolo/-1,2-c ] tiazolu można otrzymać metodą opisaną w europejskim opisie pateno^ym nr 0 115 979.

3/3-pirydylsksy/anilinę otrzymano w sposób następujący: Do zawiesiny 16,2 g 3/3-piryZyloksy/piitsobenzenu i 37,5 g sproszkowanego żelaza w 40 ml· ogrzanej do temperatury około 90°C wody destylowanej dodano 0,4 g chlorku żelazowego w temperaturze od 90 do 98°C. Całość ogrzewano 1 godzinę i 15 minut w temperaturze około 98°C, a następnie mieszano 16 godzin w temperaturze około 20°C. Do otrzymanego roztworu dodano 550 ml chlorku mme/lenu i 75 ml wody destylowanej. Po przesączeniu, warstwę organiczną oddzielono i suszono bezwodnym siarzzanem ragnezowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 13,1 g surowego oleju, który oczyszczono na kolumnie chrormaoggaf icznej o średnicy 6 cm wypełnionej 450 g żelu krzemionkowego /0,02 - 0,045 mm/. Jako eluent stosowano mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu pod ciśiieniem 40 kPa zbierając frakcje po 150 ml. 15 pierwszych frakcji e^cwanych mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu /50 - 50 objętościowo/ i 5 frakcji eluooanzch octanem etylu połączono i zatężono do sucha pod zmliejszonye ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 8,4 g 3-/3ppi3ydyloksz/ziiliny w postaci żółtopoeaΓańczooego oleju ^R^ = 0,25, chromaografia rieikooars0wooa na żelu krzemionkowym, eluent: cykloheksan-octan etylu /50 - 50 objętościowo/ J.

3-/3-pirydyloksy/nitsobenzii otrzymano w sposób następujący: Roztwór 47,5 g 3-hydroksyiilydznly i 33 g oodzsotlenku potasowego w 400 ml etanolu ogrzewano w temperaturze około 80°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym riśnieniee /2,7 kPa/ w temperaturze około 70°C, a pozostałość rozpuszczono w 350 ώ. dimetylosuLfotlenku. Do stzzymznegs roztworu dodano 101 g 3-bromositrsbenzenu i 0,1 g sproszkowanej miedzi i całość ogrzewano w atmosferze suchego azotu 1 godzinę w temperaturze około 160°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury około 20°C i dodano do niej 2500 m wody destylowa149 434 nej oraz 500 m. chlorku metylenu. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano dwkrotnie chlorkiem meeylenu /1000 my/. Eks trakty organiczne połączono, przemyto trzykrotnie wodą destyoowaną /1500 m/ i suszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego całość przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Surowy olej /77 g/ destyoowano pod zmiejszonym ciśnieniem. Otrzymano 41,8 g 3-/3-pi]ydyloksy/nittobenzenu w postaci pomrańczowej substancji ciekłej o temperaturze wrzenia 165 - 176°C pod ciśnienecH 13,5 Pa.

Przykład XIV. 24 g chloro wodorku 7-rh.lortformylo-3/3-pirydylo/-H,3H-pirolo /“1,2-c/tiazolu dodawano w ciągu 15 minut w temperaturze około 65°C do roztworu 15,7 g 3-aminobenzofenonu i 16,1 g t^retti^oamij^ny w 400 m dioksanu ogrzanego do temperatury około 65°C. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze około 100°C w ciągu 16 godzin, stosując jednocześnie mieszanie, a następnie w temperaturze około 20°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano -do sucha pod zmiiejszonym ciśiieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml chlorku ^^^^lenu. Roztwór przemyto dwukrotnie wodą destylowaną /200 m./, czterokrotnie IN roztworem sody /800 ml/ i pięciokrotnie - ponownie wodą destylowaną /500 Następnie suszono bezwodnym siarzzanem ragnezowym, dodano 0,5 g wgla aktywnego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymany produkt oczyszczono na kolumnie chromaZotraficziej o średnicy 8,5 cm wyeenionej 1 kg żelu krzemionkowego /0,02 - 0,045 mn/. Jako eluent stosowano mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu pod ciśiienie/ 40 kPa zbierając frakcje po 500 mL.

Piejwszych 10 frakcji eluowanych mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu /60 - 60 objętoścoowo/ i 5 następnych frakcji eluowanych mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu /80 20 objętościowo/ usunięto. Kooejne 10 frakcji eluowanych mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu / 80 - 20 objętościowo/ i 2 frakcje eluowane mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu /90 - 10 objętoścoowo/ połączono i zatężono do sucha pod zmiiejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Otrzymano 26,5 g surowego produktu, który rozpuszczono w 150 mL wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i zawiesinę przesączono na ciepło. Filtrat ochłodzono w ciągu 16 godzin do temperatury około 45°C. Wyyzielone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C acitOiityLe/m /90 mi/, trzykrotnie eterem diety^^-ym /90 ml/, po czym suszono pod zm^l.ej^^c^l^y^m riśnieni// /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad wodorotlenkiem potasowym. Otrzymano 14 g N-/3-benzoilofeiylt/ -3/3-piiydyloAHI^H-pirolo-/ 1,2-c ytZztot--7rZabtrkz//idu w postaci kremowych kryształów o tempera aturze topnienia 154°C.

3-aminobenzofenon można otrzymać w sposób opisany przez R.GEIGY i W.KOENIOSA, Ber.,

18, 24000 /1985/· ChLorowodorek 7-chloroforaylo-3/3-ei]ydlylt/-H^, 3H-pirtlo3~l, 2-c^ta^olu można otrzymać w sposób opisany w europejskim opisie patenoo^ym nr 0 115 979·

Przykład XV. 6 g chloro wodorku 7-rhloroformylo-3/3-piΓyZylo/-H,3H“pirolt /“1,2-c/tiazolu dodawano w cięgu 5 minut, w temperaturze 66° - 72°C do roztworu 4,6 g

3- α/ino-4-rhlort-benzofenonu i 4,05 g trietlOa/miny w 150 ml· dioksanu ogrzanego do temperatury około 66°C. Zawiesinę ogrzewano 8 godzin, mieszając w temperaturze około 100°C, z następnie 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieni/m /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 300 mL chlorku metylenu. Roztwór przemyto dwkkotnii wodą destylowaną /300 mi/, Zwkrotnie 2N roztworem sody /300 ml/, dwukrotnie - ponownie wodą destylowaną /300 m/ i suszono bezwodnym siarczanem mgnezowym. Następnie dodano 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieni/m /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 9,8 g surowego produktu, który rozpuszczono w 250 ml wrzącego acettnitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, przesączono zawiesinę na ciepło i ochłodzono w ciągu 3 godzin do temperatury 10°C. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie acetonitrylem /45 ml/, trzykrotnie eterem diet/owym /90 m/ i suszono pod zmiiejszonym /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°c nad wod ro tlenkiem potasowym. Otrzymano 3,2 g N-£“3-/

4- chlortbenzotlo/-fenylo <-3-/3-piryZylo/-ω,3H-pirolo/~l,2-c_7tiazolo-7rkabtoksamidu w

149 434 postaci jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 17ó°C.

3-Amino-4-ćhlorc>benzofenon można otrzymać w sposób opisany przez F.E.KIIGA, T.J.KIGA i I.M.MMUIRA, J.Chem.Soc., 5, /1946/. Chlorowodorek 7-clhLoroformylo-3/3-piiy^rdylo/Hi_f3H-pirooo^lj-cc^tiazolu można otrzymać w sposób opisany w europejskim opisie patentowym nr 0 115 979.

Przykła-d XVI. 6 g chlorowodorku 7-chllrof0Γmmloo-3/3-p irydy lo/-H,3H-p irolo /^1,2-c Jtiazolu dodawano w ciągu 5 minut, w temperaturze 64° - 70°C do roztworu 4,25 g 3-amino-3^z-metyoobenzofenonu i 4,05 g trietytaaminy w 150 m dioksanu, ogrzewanego do tem peratury około 64°Ć. Zawiesinę ogrzewano 8-.godzin, mieszając w temperaturze około 100°C, a następnie 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozppsszzaanik odparowano pod zmiejszonym ciśnienimm /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 300 m. chlorku mseylenu. Roztwór przemyto dwUkrotnie wodą destylowaną /300 m./, dwukrotnie II roztworem sody /300 m./, dwUkrotnie wodą destylowaną /300 m/ i suszono nad bezwodnym siarozanem magnezowym. Następnie dodano 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i zatęźono do sucha pod zmniejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 9 g surowego produktu, który rozpuszczono w 75 ml wrzącego acetonńtrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono na ciepło i przesącz ochłodzono w ciągu 3 godziny do temperatury około 4°C. Wylzaelone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C acetonitiyemm /30 ml/, trzykrotnie eterem dietyoowro /90 m./ i suszono pod zmniejszonym riśiieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad wodorotierrkiem potasowym. Otrzymano 2,4 g I-/”3/3-mmeylobbnzoiloo/fenyloC--3/3pirydyl₀/lH,3H-pirolo/~ 1,2-Cc7tiazo0o-4rktblrksamid.u w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 164°C. ClhLorooldoΓer 7-clhLorofoΓmylOo3/3-pirydylo/-LlH,3H-piroll£“l, 2-c ^tiazolu można otrzymać w sposób opisany w europejskim opisie patentowym nr 0 115 979.

3-Amino-3*-metylobeiaofenon otomano w sposób następujący: Do zawiesiny 6,8 g 3^z-metylo-^3-nitoobenzo:fenonu w mieszaninie 80 ml etanolu i 30 m stężonego kwasu solnego dodano w ciągu 10 minut w temperaturze od 40° do 80°C 19 g dw^i^^^s^JLanu chlorku cynawego. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 85°C przez 3 godziny, a następnie mieszano 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozppsszrzlnir odparowano pod zmiiejszonym riśnieniem /2,7 w temperaturze około 60°C. Pozostałość ratworzono w 300 ϋ wody destylowanej i do zawiesiny dodawano mieszając w temperaturze około 20°C 100 ml 10I roztworu sody /100 ml/. Całość ekstrahowano trzykrotnie eterem dietylowym /550 ml/. Eterowe ekstrakty połączono, przemyto dwUkoonie wodą destylowaną /300 ml/ i suszono bezwodnym siarzaanem magnezowym. Naatępnie dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmiejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 5,7 g 3-amino-3^z-metylo-benzofenonu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 110°C. 3^z-Meeylo-3-nitrobenzofenon można otrzymać w sposób opisany przez K.DEY'a, C.EABORNA i D.R.M.WALTONA, Organoment Chem. syn. 1, 151 /1971/.

Przykład XVII. 6 g chloro wodorku 7-chloroformytOo3-/3-pirydyll/-H,3H-pirolo/~l,2-c_7tiazolu dodawano w ciągu 15 w temperaturze 62° - 65°C, do roztworu

4,55 g 3-amino-4- metoksybinzofenonu i 4,05 g trietyOa/miny w 100 mi dioksanu ogrzanego do temperatury około 62°C. Zawóesinę ogrzewano 5 godzin, mieszając w temperaturze około 100°C, a następnie 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmiejszonym ^πίθηίβπι /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml chlorku meeylenu, a roztwór przemyto dwjkroonie wodą destylowaną /200 ml/, dwUkrotnie IN roztworem sody /200 ml/ i trzykrotnie - ponownie wodą destylowaną /300 m/. Po osuszeniu bezwodnym siarczanem magnezowym, do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 6,7 g produktu, który oczyszczono chromaograficznie na kolumnie o średnicy 5,5 cm wycenionej 500 g żelu krzemionkowego /0,02 - 0,045 mn/. Jako eluent stosowano pod ciśnie^em 40 kPa octan etylu, zbierając frakcje po 250 m. Pierw149 434 szych 9 frakcji usunięto. Następnych 6 frakcji połączono i zatężono do sucha pod zmiejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 5 g surowego produktu, który rozpuszczono w 40 m wrzącego aceionntrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Przesącz ochłodzono w ciągu 2 godzin do temperatury około 4°C. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto dwkkotnie ochłodzonym do temperatury 4°C acetonitryeem /15 ώι/,· dwukrotnie eterem dietylowym /20 m/ i . suszono pod zmniejszonym ciśnieniem . /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad wodorotlenkiem potasowym. Otrzymano 3,9 g N-/~3-/4-metoksybeniillo/-ferlylo37“3/3-pirydylo/-H,3H-piro.lo/* 1,2-c zttiilolo-7riabloksi · midu w postaci. kremowych kryształów o temperaturze topnienia 140^OC.

3-Amino-4'-metoksybrniofenon można otrz/ać w sposób opisany przez H.0BISCHIAGERA, Arzneim. Forsch., 8, 532 /1958/· Chlorowodorek 7-chLorlformyZo-333-pirydylo/-H,3H-pirolo 2*1,2-c^ytiazolu można o^zymać w sposób podany w europejskim opisie patentowym nr 0 115 979.

Przykład XVII. 6,9 g chloro wodorku 7-rhLoroformyZOl333-pirydylo/-]H,3H-pirllo/“l,2-c-/tiazolu dodano w ciągu 25 minut w temperaturze 50° - 85°C do roztworu 5,75 g 3-/3-amiiOberii01o/pi]ydyiz i 4,65 g treeZyli/miny w 120 m. dioksanu ogrzanego do temperatury około 50°C. Zawiesinę ogrzewano 6 godzin, mieszając w temperaturze około 100°C, a następnie 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozp^szcz^ńk odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 350 ml chlorku m^e^^Lenu, roztwór przemyto dwiukotnie wodą destyOowiią /200 ml/, dwukrotnie 2N roztworem sody /200 m./, trzykrotnie - ponownie wodą destylowaną /450 ml/ i suszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zwężono do sucha pod zmliejszonye ci^ś^ni^^r^^^m /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymany produkt oczyszczono chruMatorraicznie na kolumnie o średnicy 8 cm wypełnionej żelem krzemionkowym /0,02 - 0,045 mm/. Jako el^uent stosowano mieszaninę octanu etylu i meeanolu pod ciśni^^n^^m 40 kPa zbierając frakcje po 500 mL. 19 piewszych frakcji eluowanych octanem etylu usunięto. D^ie następne frakcje eluowane octanem etylu i dwie kolejne frakcje eluooanr mieszaniną octanu etylu i /90 - 10 objętościowo/ połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnienee/ /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 8 g surowego produktu, który rozpuszczono w 50 mL wrzącego acetonntrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i zawiesinę przesączono na ciepło. Filtrat ochłodzono w ciągu 1 godziny do temperatury około 4°C. Wyyoielone kryształy odsączono, przemyto dw^krr^o^:Le ochłodzon/ do temperatury około 4°C acetlnitrye// /20 ml/, dwukrotnie eterem /40 ml/ i suszono pod imlie^£^i^(^r^^e ci^śni^^^^^m /2,7 kPa/ w tempera turze około 20°C, pod oodoro>tlinkiem potasowym. Otrzymano 4,9 g N--^3-nikrOyyoiOolfrylz/-3/3-pirydylz/olH,3H-Hiłrolo^oiw2-cctiazoL,o-7rlαibboksami0u w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 16O°C.

3-/3-αeinlbenii01o/piyydynę można otrzymać w sposób opisany przez T.HOGBERGA, B.UIFFA, A.L.FENYI i I.B. ROSSA, J.Med.Chem. 24, 1499 /1981/. ChLorowodorek 7-ch;iorofo^m^lo^3/3piryOzlo/-Ή,3H-pirlll/~l,2-c7tiazllu można otrzymać w sposób podany w europejskim opisie patenowwym nr 0 115 979·

Przykład XIX. 6 g chlorowodorku 7-chlorofor/yZo-3/3-pirzdylo/-.H,3H-pirolo /~1, 2-c J^taszolu dodawano w ciągu 15 minut w temperaturze 60 - 65°C do roztworu 3,95 g 2-/3-aminlbeniilll/piyodznz i 4,05 g trieZyOaeminy w 100 mL dioksanu ogrzanego do temperatury około 60°C. Zawiesinę ogrzewano 5 godzin, mieszając w temperaturze około 100°C i następnie 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozp^szcza^k. oOpirooαnl pod zmniejszon/ ciśnieniee /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml chlorku eeeylriu, roztwór przemyto dwurożnie wodą destyoowaną /200 m/, dwurożnie IN roztworem sody /200 m* i trzykrotnie - ponownie wodą destyOooαιną /300 ml/. Następnie roztwór suszono bezwodnym siarzaanem magnezowym, dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszon/ ciśnieneem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 3,7 g produktu, który oczyszczono na kolumnie chΓOImatlraaicziej' o średnicy 5 cm wypełnionej 400 g żelu krzemionkowego /0,02 - 0,045 mm/. Jako eluent stosowano pod ciśnie16

149 434 niem 40 kPa octan etylu, zbierając frakcje po 400 ml. 8 pierwszych frakcji usunięto, a 5 następnych połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 1,9 g surowego produktu, który rozpuszczono w 13 ml· wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i zawiesinę odsączono na ciepło. Filtrat ochłodzono w ciągu 16 godzin w temperaturze około 4°C. Wyyzielone kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C acetonityflem /6 m/, dwukrotnie eterem etyoovym /20 ml/ 1 suszono pod zmniejszonym ^έπΐβη^πι /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nJad wodorooienkiem potasowym. Otrzymano 1,4 g N-^^^-piyrdylokarbonylo/ -f^enyl^o_7-3/3- pirydy^-H^-pirolo /~1,2-c_7-tiiol0--7riabrrkαemidu w postaci kranowych krysztaóów o temperaturze topnienia 165°C. Chlorowodorek 7-chloroformyto-3/3-pirydylr/

-1H,3H-pirolo /^~1,2-cJ7tiazolu można otrzymać w sposób podany w europejskim opisie paten^ym nr 0 115 979.

2-/3-Aminobelizrto/-piydtnę otrzymano w sposób następujący: Do zawiesiny 19 g 2-£nttrobenioilo/pitydyny w 360 ml etanolowego roztworu chlorowodoru /7N/ dodano w ciągu 45 minut, w temperaturze około 3°C, 63 g chlorku cynawego w postaci dwswordZanu. Zawiesinę mieszano 1,5 godziny w temperaturze 4°C, 1,5 godziny w temperaturze około 20°C i następnie 1,5 godziny w tempera turze około 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmiiejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Pozostałość roztworzono w 200 zL wody destyloronej. pH roztworu doprowadzono do wartości około 11 przez dodanie 10N roztworu sody w temperaturze około 25°C, nasycono chlorkiem sodowym i następnie ekstrahowano trzykrotnie eterem /600 m/. Ekstrakty eterowe połączono, przemyto trzykrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego /300 m/ i suszono bezwodnym siarczanem ragnezowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 40°C. Otrzymano 15,8 g surowego produktu, który oczyszczono chromat^^g^fficznie na kolumnie o średnicy 8 cm ^yeenionej 500 g żelu krzemionkowego /0,02 - 0,045 mn/. Jako eluent stosowano mieszaninę cykloheksanu oraz octanu etylu /50 - 50 objętościowo/ pod ciśnienlem /4^0 kPa/, zbierając frakcje po 400 π.. 7 pierwszych frakcji usunięto, a 7 następnych połączono i zatężono do sucha pod zmliejszrnym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 12 g 2-/3-aminobenzono/pirydyny w postaci czerwonego oleju, który bez dalszego oczyszczania użyto do następnych syntez. 2-/3-Nitrobenzoilo/piyydynę można otrzymać w sposób opisany przez A. R. AND SA i A.R.1ATRITZKIEGO, J.Chem.Soc., 1754 /1958/.

Przykład XX. 6 g chlorowodorku 7-chloroforeylo-3/3-pirydylo/-HH,3H-pirolr /”1,2-c^tiazolu dodawano w ciągu 10 minut, ' w temperaturze 70° - 82°C do roztworu 4,1 g 3/2-tienoilr/-aniliny i 4,05 g tΓletlOrπeiny w 150 ml dioksanu ogrzanego do temperatury około 70°C. Otrzymany roztwór ogrzewano 7 godzin, mieszając w temperaturze około 100°C, a następnie 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozpussczalnik odparowano pod zeniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 350 ml chlorku metylenu, otrzymany roztwór przemyto dwurotnie wodą destylowaną /3500 ml/ dwukrotnie 2N roztworem sody /300 ml/ i dw^^kc^l^^^e - ponownie wodą destylowaną /300 m/. Po osuszeniu siarczanem ragiezooym, dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ^^πΙ// /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 10 g surowego produktu, który rozpuszczono w 250 ml wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i zawiesinę przesączono na ciepło. Filtrat ochłodzono w ciągu 16 godzin do temperatury około 4°C. Wyć-dielone kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie acetrnityeπm /50 ml/ trzykrotnie eterem dietlowym /90 ml/ i suszono pod zmiiejszonym ciś^θ^θ/ /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad woda ro tlenkiem potasoym. Otrzymano 5 g N-/~3-/2-tienoilo/-lenylo 7-^^-//^^r3-rvd^^].c^/-lH.3H-pirolo/” 1,2-c /--tiazolo-7-karbrkiπmi0u w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 172°C.

Chlorowodorek 7-chloroforeyto-3/3-piryOylo/-H,3H-pirolo^“l,2-c Jtizzolu można otrzymać w sposób opisany w europejskim opisie paten^ym nr 0 115 979.

149 434

3-/2-tienoilo/-anilinę otrzyrano w sposób następujący: Do zawiesiny 6,8 g 3/2-tienoilo/nitrobenzenu w 130 yl etanolowego roztworu chlorowodoru /7N/, dodano w ciągu 40 yinut w teyperaturze około 4°C, 22,8 g chlorku cynawego w postaci dw^u^o^zr^^nu. Całość yiesrano 1 godzinę w teyperaturze około 4°C, 1 godzinę w teyperaturze około 20°C i 1 godzinę w teyperaturze około 78°C. Rozppsszczanik odparowano pod zyniejszonyy ciśnieniey /2,7 kPa/ w teyperaturze około 50°C. Pozostałość roztworzono w yieszaninie 50 yl wody destylowanej i 100 y eteru etylowego, do , której dodano w teyperaturze około 15°C - 130 yl 10N roztworu sody.War stwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano czterokrotnie eterem dietyOozyy /400 yl/. Ekstrakty eterowe połączono, prz^^^^o trzykrotnie wodą destyoowaną /300 yl/ i suszono bezooZizm siarzzaney ragnezowyy. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i zatężono do sucha pod nMiiejszonyy ci^śn:^^n^^y /2,7 kPa/ w teypera turze około 40°C.

Ο^ζζ/ζ^ 5,7 g 2-/3-^0^1^/a nil iny w postaci żółtych kryształów, o t^^^^i^e^-tur^ze topnienia 105^OC. 2-/3-tienoiro/ini0bOiinzei yożna otrzyać w sposób opisany przez R.C0NCALVESA, M.R.KEGEIMIANA i E.V.RROWNA, J.Org.Chey., 17, 705 /1952/.

Przykład MCI. 6 g chlorowodorku 7-chloΓoforeyZor-/33perydylo/-1L4, 3H-pirolo /^1,2-0-^1^0^ dodawano w ciągu 5 yinut w teypera aturze 65°C - 70°C, do roztworu 3,7 g 3-anilino-aniliny i 4,05 g tiietyi^lzyi^ny w 150 y dioksanu ogrzanego do teypera tury około 65°C. Zawiesinę ogrzewano 7 godzin, yieszając w teyperaturze około 100°C, a następnie 16 godzin w tempeΓatsrre około 20°C. RozpuszzcrZnik odparowano pod ryniejszonzm οίΒ^βηίβπι /2,7 kPa/ w teypera turze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 300 y. chlorku yseylenu. Roztwór przernyto dwUkotnie wodą ZestyOooαną /300 yl/, Zwkrotnie 2N roztworcy sody /300 yl/ i dwkrc^oi^:Le - ponownie wodą distyOoozną /300 y/ i suszono bezwodny siaΓrzaney ragnerowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i zatężono do sucha pod zy^i.e^^^0I^^ ciśnieniee /2,7 kPa/ w teypera turze około 60°C. Οϊτζ^ήζ^ 8,4 g surowego produktu, który rozpuszczono w 50 y wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono na ciepło i filtrat ochłodzono w ciągu 16 godzin w teyperaturze około 4°C. Wydz^flone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie ac^trn^t^^ey /45 yl/, trzykrotnie eterey dietyoowy /90 y/ i suszono pod rmniejszonzy ciśnieniem /2,7 kPa/, w teyperaturze około 20°C nad oodzrotlenkiey potasowyrn. OtrzTyano 0,3 g produktu o teyperaturze topnienia 14O⁰C. Pokrystalizacyjne ługi yzcerzyste zatężono do sucha pod zrn^:Lej^^:^^r^]y c^ś^^^^neey /2,7 w teyperaturze około 60°C. O trzy rano 7,5 g produktu, który oczyszczano na ^Ιυ^^^ chΓryaoggaZicznij o średnicy 6 cy, zawierającej 480 g żelu rrzeyiOircooego /0,02 - 0,045 rny/. Jako eluent stosowano pod ciśnieniee 40 kPa y.eszaninę octanu etylu i cykloheksanu /80 - 20 objętościowo/, zbierając frakcje po 200 y. Pierwszych 9 frakcji odrzucono. Następnych 9 frakcji połączono i zatężono do sucha pod ryniejszonye ciśnieniey /2,7 kPa/ w teyperaturze około 50°C. 5,2 g produktu, który połączono z porcją pochodzącą z pierwszej krystalizacji i całość rozpuszczono w 55 yl wrzącego zcetonttrylu· Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono na ciepło i filtrat ochłodzono w ciągu 16 godzin do teyperaZury około 4°C. WyZzre1oie kryształy odsączono, przeżyto trzykrotnie ochłodzonym do teyperatury około 4°C acetoniϊ^// /30 yl/ trzykrotnie eterey dietyo^yy /90 y/ i suszono pod ryliej^^r^^ze ci^ś^n^^n^^y / 2,7 kPa / w teyperaturre około 20°C nad oodzootleikiey potasowym. Otrzymano

2,4 g N-/3-anilino-feiylo/-3-/3-piIydylr/-HI,3H-pirolr/~l,2-c_7tiazolo-7-kabboksayidu w postaci bezbarwnych kryształów o teeperaturre topnienia 158°C.

3-4^11^-^11^ yożna otrzyyać w sposób opisany przez W.RffiINHEIMERA, Arnalen, 423, /1931/. ChLorowodorek 7-chloroforyyZo-3/3-piΓydylo/-.lH,3H-pirolo^“l,2-c^tZazolu otrzyyano yetodą opisaną w europejskiy opisie pztenootyy nr 0 115 979.

Przykład MCII. 5,7 g chloro wodorku 7-chLorofoΓm/Zor-/33peΓydyZo/-1H, 3H-pirolo£l,2-c_7tiazolu dodawano w ciągu 25 yinut, w teypera turze 60° - 65°C do roztworu 3,5 g 3-benzrZorziliiy i 3,9 g trieZylα/mIny w 100 y dioksanu ogrzanego do teypera tury 60°C. Zawiesinę ogrzewano 6 godzin, stosując yieszanie, w teyperaturze około 100°C, a następnie yieszano 16 godzin w teyperaturze około 20°C. Rozppszzzranir odparowano pod zrn^:Le^^^c^]^^

149 434 ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Roztwór przemyto dwurożnie wodą destylowaną /160 ml/, dwukrotnie IN rozt worem sody /200 m/, pięciokrotnie - ponowiie wodą destylowaną /500 ml/ i suszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Po. dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym -iśnieniem /2,7 kPa/ w tempera turze około 50°C. Otrzymano 5 g surowego produktu, który rozpuszczono w 50 ml wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i zawiesinę przesączono na ciepło. Przesącz ochłodzono w ciągu 1 godziny do temperatury 4°C. Wydzzelone kryształy odsączono, przemyto ochłodzonym do temperatury około 4°C acetonityemm /10 ml/, dwjkkoonie eterem ZiedySowm /20 ml/ i suszono pod zmniejszonym οίΣ^ηίοηί^ /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad potasowym. Otrzymano 2,4 g N-/3-benzydlSeiydo0/3-/3-pirddylo/-lH,3H-pirolO23l» 2-cT'^ti^aoo0o-7-kabSokaamidu w postaci bezbarwnych kyształów o temperaturze topnienia 139,5°C.

3-Benzydoanilinę można otrzymać w sposób opisany przez OELSCHLAGERA, ChenmBee·, 89, 2025, /1956/. Chlorowodorek 7-chlOΓOfsrmmdOo2-23-piydydlO-lH,3H-p-ΓoSlS~l,2-c_7tiazolu można otrzymać w sposób podany w europejskim opisie pat^^nowym nr 0 115 979·

Przykład XIII. 9 g chloro wodorku 7-chlorofsrmydOo33/3_pirydylo/-H, 3H-pirolo /*1,2-c^7tiazolo dodawano w ciągu 5 minut, w temperaturze 60° - 68°C do roztworu 6 g 3-feny lotioaniliny i 6,1 g tΓiedyOaeeiny w 200 mL dioksanu ogrzanego do temperatuy około 60 C. Zawiesinę ogrzewano 7 godzin, stosując mieszanie, w temperaturze około 100°C, a następnie mieszano 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu. Roztwór przemyto dwukoonie wodą destylowaną /300 m/, dwkrotnie 2N roztworem wody, dwjkkoonie - ponownie wodą destylowaną /300 ml/ i suszono bezwodnym Siarczanem magnezowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym -iśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 60°C. Otrzymano 11,5 g surowego produktu, który rozpuszczono w 110 m. wrzącego acetonitylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Filtrat ochłodzono w ciągu 1 godziny do temperatuy około 10°C. Wydzieloni kyształy odsączono, przemyto trzykrotnie acitonityiem /45 m/, trzykrotnie eterem dietyooTym /90 m/ i suszono pod zmiiejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w tempera turze około 20°C nad ooSzsotlenkiem potasoodm· Otrzymano 7,2 g N^-fenylotOo-iedyOo/-3/3-pdrydylo^-lH,-H-piocHo!,2-c_7tiazolo-7-karSoksemidu w postaci kremowych krysztaóów, o temperaturze topnienia 152°C.

3-Fenyyotio-anilinę można otrzymać w sposób podany w belgijskim opisie pate nowym nr 765 558. CłhLorowcdorek 7-chlsisformydcs--/3-piydylo/-CH,3H-p-Γolo^l,2-cJTtiazolu można otrzymać w sposób podany w europejskim opisie pate nowym nr 0 115 979.

Przykład XIV. 6 g chloro wodorku 7-chlorofsrmydo-3-/3-piyZdCo/-.H, 3H-pirolo /^1,2-c2/tiaz°lu dodawano w ciągu 20 minut, w temperaturze 67-75°C do roztworu 4,8 g 3amino-3i-dimitdloamino-binzofensnu i 4,05 g triedy02“eminy w 100 ml dioksanu ogrzanego do temperatuy około 67°C. Zawiesinę ogrzano w ciągu 5,5 godziny, stosując w temperaturze około 100°C, a następnie mieszano 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmnej^^c^rym -iśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml chlorku meeylenu. Roztwór przemyto wodą destylowaną /100 m/, 4N roztworem sody /100 ml/, trzykrotnie - ponownie wodą destylowaną /450 ml/ i suszono bezwodnym siarczanem m gazowym. Po dodaniu 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę odsączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym -iśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 50°C. Otrzymano 8,2 g surowego produktu, który rozpuszczono w 250 ml wrzącego butanolu-K Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na -ie-ło· Filtrat ochłodzono w ciągu 16 godzin do temperatuy około 4°C. Wydzielone kyształy odsączono, przemyto dwkroSnii butanolem-1 /20 m/, trzykrotnie eterem diety0oym /60 m/ i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C, nad wodorotlenkiem potascym. Otrzymano 2,8g produktu o temperaturze topnienia 204°C. Pokystalizacdjne ługi mccerzyste i rOztwoy po przemywtniu połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ^έπίθ^βπι /2,7 kPa/, w tempe149 434 raturze około 50°C. Otrzymano 5,5 g produktu, który roztworzono w 50 m wrzącego etanolu· Zawiesinę ochłodzono w ciągu 30 minut do temperatury około 4°C. WyddZelone kryształy odsączono, przemyto dwkkotnie etanolem /20 m./, dw-kratnie eterem dietyoowm /20 m./ i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C, nad wodorotlenkiem potasowym. Otrzymano 2,5 g produktu o temperaturze topnienia 204°C, który połączono z 2,8 g produktu uprzednio otzymnanego i całość roztworzono w 70 ml wrzącego acetonitrylu. Zawiesinę ochłodzono do tempera aury około 20°C, osad odsączono, przemyto dwkratnie acetonitrylem /30 ml/, dw-krotnie /40 ml/, i suszono pod z^^e,^s^^^n^m· cJL^n^€^neem /2,7 kPa/ w ten^peraturze około ²°0 ia^o woddrotlerktom ^-tasowym. Otrzymano ^4,9 ^g pro^duktu o -temperaturze topnienia 205°C. Produkt ten rozpuszczono w 150 m. wrzącego butanolu-1. Roztwór przesączono na ciepło, filtrat ochłodzono w ci£gu 16 godzin do temperatury 20°C, a następnie w ciągu 48 godzin do temperatury około 4°C. ^Wydaelom kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C butanolem-1 /10 m./, trzykrotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C etanolem /30 m./, trzykrotnie eterem dietyrowym /60 m./ i suszono pod zmiiejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/, w temperaturze około 20°C, nad wodorotlenkiee potasowym. Otrzymano 4,6 g N-/73-/4-dimetylraminirbnzii0o/-felnlOr7-33//3pirydylo/-lH, 3H-pirolo/“ 1,2-c_7‘^tiazrro-7rrabrokramiOu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 208^OC. '·

Chlorowodorek 7-chloroformmZor-3-3_pi_ΓydyZo/-lH,3H-piΓo0o^l,2-c_-^tiazolu można otrzymać w sposób podany w europejskim opisie patentowym nr 0 115 979.

3-Amino-4-dieetyloaeinr-benzofenon otrzmano w sposób następujący: Do zawiesiny 11,4 g 4'-dimety0oamiiO-3-nitrolinzolenonu w mieszaninie 45 ml stężonego kwasu solnego i 120 ml etanolu, dodawano w cisgu 35 minut, w temperaturze od 44° do 79°C, 29,3 g 0wwiroianu chlorku cynawego. Otrzymany roztwór ogrzewano 3 godziny w temperaturze około 79°C. Zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 50°C. Pozostałość roztworzono w 350 ml wody destylowanej, i do zawiesiny dodano w temperaturze około 5°C, 100 ml 10N roztworu sody. Całość mieszano 30 minut, w temperaturze około 20°C. W^Z^o^ż.1lone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie wodą destylowaną /60 m/ i suszono na powietrzu. Produkt rozpuszczono w 30 ml wrzącego izopropanolu i roztwór ochłodzono w ciągu 2 godzin do temperaaury około 4°C. Wyyoielone kryształy odsączono, przemyto 0wkro0nii ochłodzonym .do temperatury około 4°C izopropylem /20 m./, dwkroonie eterem diety^^y^ i suszono pod zmniejszonym ciśiieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 20°C nad wonoro01enkiem potasowym. Otrzymano 8,4 g 3-aeiiO-3*-dimity0oaeinr-benzofenoiu w postaci beżowych kryształów, o temperaturze topnienia 110°C. 4'-Dimetyloamino-3-nitro-linzofenon otrzyerć można w sposób opisany przez R.C.SHAHE'a, R.K.DESHPANDE*a i J .S.CFAURALA, J.Chem.Soc.,

642 /1932/.

Przykład XXV. 6 g c^n^c^^oworku 7-chlorofoΓmyZoo-3/3_pi_rydylo/-HH,3H-pirrlo /~1,2-c^7tiazolu dodawano w ciągu 5 minut, w temperaturze 65° - 70°C do roztworu 4 g 4-/3rminobelizrlo/pirydyny i 4,05 g tΓitZyOraminy w 100 mL dioksanu ogrzanego do temperatury około 65°C. Zawiesinę ogrzewano 6,5 godzin, mieszając w temperaturze około 100°C, a następnie mieszano- 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozppssccaanik odparowano pod 2^ϊιίszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 60°C, a pozostałość rozpuszczono w 300 ml chlorku meeyleiu. Otrzymany roztwór przemyto wodą destylowaną /100 ml/, IN roztworem sody /100 m./, pięciokrotnie - - ponownie wodą OestyOowαną /500 ml/ i suszono bezwodnym siarzaanem mgnezrwye. Następnie dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym /2,7 kPa/, w temperaturze około 50°C. Otrzymano 6,5 g surowego produktu, który rozpuszczono w 300 m. wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano. 0,5 g węgla aktywnego i zawiesinę przesączono na ciepło. Filtrat ochłodzono w ciągu 16 godzin do temperatury około 4°C. W^^dj^^^o^e kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C acel;o^:Lt^^em /20 ml/, dwkrotnie eterem dietyowym /40 m/ i suszono pod cmiiejszonym riśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 20°C, nad wodorΌtlenkiem potasowym. Otrpzzmlrno 5»5 g N-/3-izoniko0tyi01o-fenyZo/-3-/3-piΓy20

149 434 dylo/-H,3H-pirolo/l,2-cJttiazolo-7-karboksamidu, w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 186°C.

4o/3-Aminobenzzilo/opirydynę można otrzymać w sposób opisany przez F.SAUTERA, P.STANET TY i A.MESBAHA, Nonnash., 107, 1449 /1976/. Chlorowodorek 7-chllrlflrmylOl3-/3-pirydylo/o -1H,3HHpirolo/~ 1,2-c_7tiazoOu można otrzymać w sposób podany w europejskim opisie patentowym nr 0 115 979·

Przykład XXI. 5,4 g chlorowodorku chlorku k^su /♦/ 3-/3opirydylo/oHH,3Ho piroOo^l,Occ^tiazolo^-kabboksyoowego dodawano w ciągu 15 minut w temperaturze 60° 62°C, do roztworu 4,1 g 3oamino-2-chOorobenzofenonu i 3,65 g trittooaaminy w 80 ml dioksanu ogrzanego do temperatury około 60°C. Zawiesinę ogrzewano 5 godzin 40 minut, mieszając w temperaturze około 100°C, a następnie mieszano 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmnżejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 50°C. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml chlorku meeylenu. Otrzymany roztwór przemyto dwkroOnie wodą destylowaną, 2N roztworem sody /100 ml/, trzy kro tnie - ponowiie wodą destylowaną /300 ml/ i suszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnienemm /2,7 kPa/, w temperaturze około 45°C. Otrzymano 8,3 g surowego produktu, który rozpuszczono w 50 ml wrzącego acetonitryOu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono na ciepło i filtrat ochłodzono w ciągu 1 godziny do temperatury około 4°C. Wyyzielone kryształy przesączono, przemyto ochłodzonym do temperatury 4°C acetonowemu! /30 ml/, dwukrotnie - eterem di^eity^o^^m /60 mm/ i suszono pod zmniejszonym ciśnienemu! /2,7 kPa/, w temperaturze około 20°C, nad wolzlOlOenkiea potaoowym. Otrzymano 3,7 g /+/ ^^o^2-chloroo5^beno ioilofizylo/o3o/3_pi₁tZtOo/o]u, 3H-pirooo^l,2-cc^Z-'t;i^aioll^o-7~karboksaaidu w postaci kremowych kryształów, o temperaturze topnienia 154°C.

ChLorowodorek /♦/ 7-c]hLoΓoforrBmlOl33/3-oiiytztol-D-, 3—^roOGO/l^-c ^tiazoOu otrzymano w sposób opisany w przykładzie II. 3oAmanZlO-c^hLorlobeniofezln można otrzymać w sposób opisany przez D.MARONA i C.FOXA, Ber., 47, 2774 /1914/.

Przykład XXII. 4,5 g chloro wodorku 7-chlorofozzylo-3-/3opi:tZtlo/-H^> 3Ho p irolo/~O,2-Cc7tiazolu dodano w ciągu 15 minut, w tempera turze 62° o 69°C do roztworu 3,4 g 3ioaminOo2ometokstobiniofezozu i 3,05 g trietyOaamίnt w 90 ml dioksanu ogrzanego do temperatury około 62°C. Zawiesinę ogrzewano 6 godzin, mieszając w temperaturze około 100°C, a następnie mieszano 16 godzin w tempera aturze około 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnienemu! /2,7 kPa/, w temperaturze około 50°C. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Roztwór przemyto wodą destylowaną /100 m./, dw-krotnie IN roztworem sody /200 ml/, trzykrotnie o ponownie wodą destyoowaną /300 ml/ i suszono bezwodnym siarczanem mlgnezowta. Następnie dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 45°C. Otrzymano 6,8 g surowego produktu, który rozpuszczono w 60 ml wrzącego acetonitryOu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, całość przesączono na ciepło, a filtrat ochłodzono w ciągu 1 godziny do temperatury około 4°C. Wytzielone kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C acetoni^yOemi /30 ml/, trzykrotnie eterem ZietyOwwym /60 ml/ i suszono pod zmniejszonym ciśnienemu! /2,7 kPa/, w tempera turze około 20°C nad wodorotlenkiem potaloota. Otrzymano 4,1 g N-/~'3-/2ometoksybenzillo/fenyOl_7-3/3o pirydylo/-—,3H-piroll/^_O,2-Cc7tiziOlo-7-karboksaaidu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 184°C.

Chlorowodorek 7-chloroflrmytOlO-/3-pirydylo/-H, 3H-piroo2~ 1,2-c^tiazoOu można otrzymać w sposób podany w europejskim opisie patentowym nr 0 115 979. 3oAminzo2-maeoksy-bezo zofe^nm otrzymano w sposób następujący: Do zawiesiny 3,9 g 2ometoksy-3'onitrobenzofenonu w mieszaninie 40 mL etanoO-u i 15,2 ml stężonego kwasu solnego /11,7 N/ ogrzanej do temperatury około 62°C, dodano w tempera aturze 62° o 66° 10,3 g d^iwO^zz ianu chlorku cynawego. Roztwór ogrzewano 4 godziny w temperaturze około 80°C, diZani 1 g d^wo^ienu chlorku cyran

149 434 wego, zawiesinę ogrzewano dodatkowo 1 godzinę w temperaturze około 80°C, a następnie mieszano 16 godzin w temperaturze około 20°C. Rozppsszzzlnik odparowano pod zmiiejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 50°C. Pozostałość rozpuszczono w 40 ml wody destylowanej i pH roztworu doprowadzono, utrzymując temperaturę około 10°C, do wartości około 13, za pomocą 50 m 10N roztworu sody. Całość ekstrahowano następnie trzykrotnie zh^or^^eem metylenu /150 m/, Ekstrakty organiczne połączono, przemyto dw^koonie wodą destyoowaną /200 m//, i suszono, bezwodnym siaczaanem magnezowym. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmiiejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/, w temperaturze około'40°C. Otrzymano 3,4 g 3- amino-2-metoksybenzofenonu w postaci żółto zieoonkawych kryształów, o temperaturze topnienia 81°C.

2-Metok«e·-3*-nitΓO-ienzofenon można otrzymać w sposób następujący: Zawiesinę 3,6 g 2-hydroksy-3'-metoksybenzofenonu, 4 g węglanu potasowego i 4,2 g Jodku meeylu w 100 m acetonu ogrzewano 16 godzin w temperaturze około 56°C. Rozpuszczani odparowano pod ciśnie^em /2,7 kPa/, w temperaturze około 40°C. Otrzymany osad rozpuszczono w mieszanónie 80 ml wody destylowanej i 50 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, natomiast wodną ekstrahowano dwśkc^t^^e octanem etylu /100 m/. Ekstrakty organi czne połączono, przemyto trzykrotnie wodą destyoowaną /90 m/ i suszono bezwodnym siaczzmem magnezowym. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmiiejszonym ciśnieneem /2,7 kPa/, w temperaturze około 50°C. Otrzymano 3,8 g surowego produktu, który roztworzono w 25 ml teenku izopropylenu, w temperaturze około 4°C. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto dwUkrotnie ochłodzonym do temperatury około 4°C tec^ema! izopropylenu i suszono pod zmiiejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 20°C, nad woddro tlenk eem potasowym. Otrzymano 3,3 g nonu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 94°C. 2-Hyydorry-3,-n0trobenzrfiooo można otrzymać w sposób opisany przez I.M.OOWENA i J.R.LEIISA, J.Chem.Soc., Perkin Trans. I, 683 /1972/.

Przykład XCXIII. 8,8 g ClhLoro wodorku 7-clhLoΓofoΓmylor33/3-pirydylo/-Π^,Hpirolo/~l,2-c_/t żazolu dodawano w ciągu 10 minut, w temperaturze 60° - 75°C, do roztworu 6,57 g 3 - cyna mo i lo-aniliny i 5,95 g tΓitlylzyminy, w 165 m dioksanu ogrzanego do temperatury około 60°C. Zawiesinę ogrzewano 6,5 godzin, mieszając, w temperaturze około 100°C, z następnie mieszano 16 godzin, w temperaturze około 20°C. RozpuszizzZnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze 50°C. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml chlorku meeylenu. Roztwór przemyto czterokrotnie wodą ZistyOowzoą /650 ml/ i suszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśoieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 50°C. Otrzymano 13,5 g surowego produktu, który rozpuszczono w 300 ml wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, po czym zawiesinę przesączono na ciepło. Przesącz ochłodzono w ciągu 16 godzin do temperatury około 4°C. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie aceton^y-emm /60 m/ i suszono pod zmniejszonym ziśnieniyy /2,7 kPa/, w temperaturze około 20°C, nad wodoro tleniem potasowym. Otrzymano 7,1 g N-/3-cynamyilorf enylo/-3-/3-p irydy lo/- 1H, 3H-pirooo~~ 1,2-z_7tiziolo-7rkabroksamidu w postaci beżowych kryształów, o temperaturze topnienia 190°C.

3-Cynozyi0or-α01inę można otrzymać w sposób opisany przez W.DAWE'a i J.R.GWILTA, J.Chem.Soc., 1008 /1957/. Chloro wodorek 7-zhLorofrrmylor--/3-pirydylo/-]H,3H-pirolo

1,2-c^tiazolu otomano w sposób podany w europejskim opisie patenoowm nr 0 115 979.

P rzykład XXIX. 6 g chloro wodorku 7-zhloroί^,ormylo-3-/3-p irydy lo/-Hi, 3H-pirolo/“ 1,2-c_ytiazolu dodano w ciągu 5 minut, w temperaturze 70° - 76°C, do roztworu 4,8 g 3-ayioo-4-Zimety0oamino-beozof emu i 4,05 g tΓitlyOaymiΛl w 150 ml ogrzanego do temperatury około 70°C dioksanu. Zawiesinę ogrzewano 7 godzin i 10 minut, mieszając, w temperaturze około 100°C, a następnie mieszano 16 godzin, w temperaturze około 20°C. Rozpuszczzlnik odparowano pod zmLiijszonyy ziśneeniym /2,7 kPa/, w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 300 m. chlorku mseylenu. Roztwór przemyto dwurotnie wodą destyOovzLoą

149 434 /300 dwUrotnie IN roztworem sody /300 m/ i dwkrotnie - ponownie wodą destylowaną /300 m / i suszono bezwodnym siarczanmm magnezowym. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, zawiesinę przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze orolo 60°C. Otrzymano 10,1 g surowego produktu, który rozpuszczono we wrzącym acetonitrylu /80 m/. Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i całość przesączono na ciepło. Filtrat ochłodzono w ciągu 2 godzin do temperatury około 20°C. Wydzżelone kryształy odsączono, przemyto dwkrnonie aceton^n^m /50 ml/, trzykrotnie eterem dietytowm /90 ml/ i suszono pod zmniejszonym ciśnieneee /2,7 kPa/, w temperaturze około 20°C nad woddrotlenkiem potaoowym. Otrzymano 2,4 g N-/2-dieeeyloamino-5-benzoiOo-ffinloO--3/3-pirydylo/-H,3H-pirolo/~l,2cc^ttictl0o-7-krΓtrksemidu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 18ó°C. Chlorowodorek 7-chltroformylOl33/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo/^Γ_l,2-c tiazolu otrz/ano w sposób podany w europejskim opisie patenoovy,m nr 0 115 979.

3- Amΐnot--dimeiyloamino-binzofenon otrz/ano w sposób następujący: Przez zawiesinę 5,4 g 4-dimetyloamino-3-nitt^bercofenonu i 2,7 g niklu Raneya w 100 ml octanu etylu przepuszczono w ciągu 3 godzin, w temperaturze około 20°C wodór. Zawiesinę następnie przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 60°C. Otrzymano 5 g produktu, który rozpuszczono w 200 ml mieszaniny octan etylu/cykloheksan/^ - 60 objętościowo/. Roztwór przeniesiono na kolumnę chroeeaotΓaί‘iczną o średnicy 4 cm wypełnioną 10 g żelu krzemionkowego /0,02 - 0,045 mm/. Eluat zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, w temperaturze około 60°C. Otrzymano 4,8 g 3-amino-4-dieetyloamino-beicofenonu w postaci pomrańczowego oleju /*R^ « 0,6, chromaografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym, eluent: mieszanina cykloheksan i octanu etylu /60-40 objętościowo o_7.

4- Dimeeydoaminio-3nitrt-benzofeion otΓdymano w sposób opisany przez D.MARONA i C.FOXA, Ber. 47, 2774 /1914/.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patenoowe

   Sposób wywarzania nowych pochodnych 1H,3H-pirooo-/“ 1,2-c^tiadlu o wzorze ogólnym 1, w któym R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę alkoksylową lub Zialkitoeminową, X oznacza atom tlerku lub siarki, grupę ieiiową, karbonylową, karbonylowinyle nową lub metylenową, Ar oznacza grupę fenylową, naftylową, pirydylową lub tienylową, przy czym grupy te mogą być niepodstawione lub podstawione jednym podstawnikiem, spośród takich jak atom chlorowca, grupa alkioowa, alkoksylowa lub dialkilaeminowa, przy czym podstawniki alkioowe i fragmenty alkioowe zawierają 1-4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a także produktów racemiccnych, enaicjoeerów wynńka jących z obecności w położeniu-^ pierścienia iiΓolotiztoOowego węgla asymetrycznego, znamienny tym, że aminę o wzorze ogólnym 2, w któym R, X i Ar mją w^ej podane ziaczenie,ioddaje się reakcji z kwasem racemicznym lub optycznie czynnym o wzorze 3 w postaci jego chlorku kwasowego, a następnie wy o rębnia się otrzymany produkt.

   149 434

   S^-y-COOH >(Vn-cho

   Wzór 5

   CICH,-CH-COOR¹

   I

   Cl

   WztQ6

   Wzór 7