CS262692B2 - Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu obecného vzorce I

(!) kde

R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu nebo dialkylaminoskupinu,

X znamená atom kyslíku, atom síry, iminoskuplnu, karbonylovou skupinu, vinylenkarbonylovou skupinu nebo methylenový zbytek,

Ar znamená fenyl, pyridyl nebo thienyl, přičemž tyto zbytky mohou být substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, alkoxýkarbonylová skupina, přičemž alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a mají přímý nebo rozvětvený řetězec. Vynález se rovněž týká způsobu «výroby racemických produktů, enanciomerů, ‘vznikajících v důsledku přítomnosti asymetrického atomu uhlíku v poloze 3 pyrrolothiazolového kruhu a také směsí těchto enanciomerů, jako i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska.

Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu tak, že se působí aminem obecného vzorce II

R (JO kde

R, popřípadě chráněný, X a Ar mají svrchu uvedený význam, na kyselinu vzorce III

COGH

(íH) nebo na reaktivní derivát této kyseliny.

Je zvláště výhodné užít kyselinu vzorce III v aktivované formě před uskutečněním kondenzace kyseliny vzorce III a aminem obecného vzorce II.

Obvykle je výhodné užít chlorid kyseliny a uskutečnit reakci v organickém rozpouštědle, například chloroformu, v methylenchloridu (nebo v dioxanu při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu reakční směsi pod zpětným chladičem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například triethylaminu.

Racemickou kyselinu vzorce III je možno připravit způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.

Aminy obecného vzorce II je možno získat použitím nebo úpravou způsobu, které již byly v literatuře popsány.

Přítomnost asymetrického atomu uhlíku v poloze 3 pyrrolo [ 1,2-c jthiazolového kruhu znamená, že sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, mohou existovat v racemické formě nebo ve formě enanciomerů. Způsob podle vynálezu obvykle podpisuje přípravu racemických výsledných produktů, je však samozřejmé, že je možno získat přímo odpovídající enanciomery v případě, že se při provádění způsobu podle vynálezu užije opticky aktivní formy kyseliny vzorce III.

Opticky aktivní kyselinu vzorce III je možno získat některým z následujících způsobů:

A — je možno podrobit zmýdelnění opticky aktivní ester obecného vzorce IV

kde

R‘ znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a (x) znamená, že jde o pravotočivý nebo levotočivý produkt.

Zmýdelnění se obvykle provádí jakýmkoliv známým způsobem pro šetrnou transformaci esterů na kyselinu bez současné racemizace chirálních center, přítomných v molekule. Zvláště výhodné je uskutečnit zmýdelnění působením hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidem sodným nebo draselným při teplotě 20 až 50 °C.

Ester obecného vzorce IV je možno získat tak, že se uvede do reakce reakční produkt p-toluensulfonylchloridu, triethylaminu a kyseliny vzorce V

^.COOH

Л/—л s

СНу-Ь-сно (V)

'kde symbol (xj má stejný význam jako v esteru vzorce IV, s reakčním produktem triethylaminu a

2,3-dichIoralkylpropionátu obecného vzorce VI

CICH2— CH—COOR‘

Cl (VI) kde R‘ má svrchu uvedený význam, v prostředí organického rozpouštědla, například 1,2-dichlorethanu nebo methylenchloridu při teplotě 20 °C áž teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Kyselinu obecného vzorce V je možno získat působením směsi kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové na kyselinu vzorce VII

s následným oddělením pravotočiivé formy obvyklým způsobem, například překrystalováním a/nebo tvorbou solí s opticky aktivními zásadami, například s a-methylbenzylaminem, načež se soli izolují a odpovídá jílci kyselina se uvolní.

В — Enanciomery kyseliny vzorce III je možno od sebe oddělit jakýmkoliv známým způsobem, zejména tvorbou soli s opticky aktivní zásadou, například s opticky aktivní formou a-methylbenzylaminu s následným překrystalováním takto získané· soli a s jejím rozkladem působením silné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.

Je nutno uvést, že jak bude odborníkovi zřejmé, může být zapotřebí při provádění svrchu uvedených postupů zavést do některých funkcí ve zbytcích R a Ar různých výchozích látek příslušné ochranné skupiny. Tyto ochranné skupiny je možno později odstranit ve výhodném okamžiku postupu. Například v- případě, že zbytky R obsahují karboxylovou skupinu, je možno tuto skupinu s výhodou chránit vytvořením příslušného alkylesteru, který je možno po ukončení reakce běžným způsobem zmýdeLnit za vzniku odpovídající volné kyseliny.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na jejich adiční soli s kyselinami působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například v alkoholu,, v ketonu, v etheru nebo v chlorovaném rozpouštědle. Získaná sůl se obvykle vysráží, obvykle po zahuštění rozpouštědla a je pak možno ji oddělit filtrací nebo dekantací.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují ve své molekule kyselou funk d, je; awižmjo převést ina soli s kovy neboj na solí s dusíkatými zásadami,. jakýmkoliv způsobem, který je: v oboru znám pno uskutečnění tvorby so>Ir bez ovlivněni zbytku celé molekuly.

Pokud se mluví, o· určitém produktu,, který je identifikován svým ohemiokým názvem, rozumí se,, že v případě,, že není uvedeno jinak, jde vždy o odpovídající raeemický výsledný podukt.

Ndvé sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, a jjejidaj adiční soli mají velmi zajímavé farmakotogiieké vlastnosti, které jsoo současně spojeny s velmi nízkou toxicitou těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou, účinné při inhibičníclii koncentracích (CIsoJ již v množství 1 až 1 000? nM při zkoušce na antagonismus fixace pHJ O-l-oktadeeyl-O-2racetyl-3-ns-glyeerofosfocylchalinu (triciovaný acerether)· na recepčních místech krevních destiček. Pokua se provádí následujícím způsobem:

a) Příprava promytých destiček králíka

Samci novozélandských králíků (hybrid H¥ 2 000) s průměrnou hmotností 2,5 kg se užijí к pokusu. Krev se jim odebere z ušní tepny při použití 1,9 mM kyseliny citrónové, 9 mM citranonu sodného, 1,75 mM dihydrogenfosforečnanu sodného a 5,6 mM dextrézy. Odebraná krev se odstřeďuje 20 minut při 120 g při teplotě 15 ^CC. Tímto způsobem, se získá krevní plasma, bohatá na krevní destičku (PRP). Tato plasma se dále odstřeďuje 15 minut při 1 000 g a při teplotě. 15 °C. Usazenina destiček, která se tímto. způsobem získá, se nejprve promyje modifikovaným Tyrodovým roztokem s obsahem 0,35 % sériového albuminu skotu (BSA), 2 mM chloridu horečnatého v 1 litru, 0,2 mM 3,12-bis(.kaa?boxymethyl )-6,9-dioxa-3,12-diazatetradekandioátu (dále

EGTA.J na 1 litr a pak Tynodovým roztokem bez EGTA. Nakonec se krevní destičky znovu uvedou do suspenze v pufru, určené к provádění vlastního pokusu (pufr A) s následujícím složením: 140 mM NaCl, 2,7 mM; KC1, 0,4 mM NaHaPCk, 2 mM MgCh,

12. mM· NaHCO3, 10 mM tria pufru s kyselinou chlorovodíkovou, 6,2 mM dextrózy a 0,25> % sérového albuminu skotu. Konečná koncentrace destiček v suspenzi se upraví na hodnotu 4 x 10⁸ destiček/ml při použití téhož pufru.

bj Vlastní provedení pokusu

Do zkumavky o objemu 5 ml se postupně přidá svrchu uvedený pufr A,, triciovaný acetether (0,5 mmoltr, specifická aktivita

296.10¹⁰ s“¹.mmol“¹) a destičky, získané svrchu uvedeným způsobem v množství

0,5 x 10⁸, konečný objem má být 0,5 ml. Pak se výsledná směs inkubuje 1 hodinu při teplotě 20 ^QC. Po této době se přidají 2 ml pufru A, zchlazené na teplotu 4°C a obsah zkumavky se rychle zfiltruje filtrem Whatman GF/C (obchodní značka) a zkumavka se velmi rychle třikrát promyje 2 ml pufru A, zchlazeného na teplotu 4 °C. Filtr se usuší a uloží se do scintilační baňky s obsahem

4,5 ml scintilační kapaliny (Ready Solv. MP (N. D. Beckman)] a radioaktivita se měří univerzálním počítačem [RACK BETA 1218 LKB). Tímto způsobem se stanoví celková vázaná radioaktivita. Specifická fixace triciovaného PAF-acetetheru se stanoví tak, že se od sebe odliší celková vázaná radioaktivita a radioaktivita, která zbývá na filtru po přidání 10 μΜ N-(3-methoxyfenyl )-2-

- (3-pyridyl) -1Н,ЗН-ругго1ю [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu. Pro Ikaždý studovaný produkt se tento pokus třikrát opakuje při zvyšujících se koncentracích v rozmezí 10¹⁰ až 10⁴ M. Odečtením svrchu uvedených hodnot je možno graficky stanovit

CIso pro každý produkt analýzou log-probitu inhibiční křviky.

Je známo, že PAF-acetether hraje velkou úlohu ve velkém počtu onemocnění a různých potíží, jako jsou alergické reakce (bronchiální astma a záněty průdušek), jakož i při zánětlivých reakcích žaludeční a střevní sliznice nejrůznějšího původu a zejména také při zánětlivých reakcích, které vznikají po ozáření a po endotoxinovém šoku, jakož i při potížích, které jsou spojeny s poruchami ve shlukování krevních destiček. Tato látka, uvolňující se v průběhu svrchu uvedených obtíží, se fixuje na své specifické receptory. Srchu uvedený test na množství látky, které se naváže na receptory v krevních destičkách, je modelovým pokusem, kterého je možno využít ke studování afinity různých produktů к fixaci na tytéž receptory.

Výsledky těchto zkoušek se sloučeninami, získanými způsobem podle vynálezu budou uvedeny v následující tabulce:

Výsledky biologických zkoušek

Číslo příkladu

DL50

Toxicita (mg/kg p. o.)

Antagonizace triciovaného PAF-acetetheru CI50 (nM)

1	atoxicita při 900 (b)	2,1
2	atoxicita při 250 (a)	0,93
3	atoxicita při 900 (bj	6
4	atoxicita při 900 (b)	0,32
5	atoxicita při 900 (b)	3,2
6	atoxicita při 900 (bj	8,3
7	atoxicita při 900 (b)	3,3
8	atoxicita při 900 (bj	5,6
9	atoxicita při 900 (b)	7,9
10	atoxicita při 900 (bj	5,4
11	atoxicita při 900 (bj	11
12	> 300 (a)	2
13	atoxicita při 900 (b)	2,25
14	atoxicita při 900 (bj	10
15	atoxicita pří 900 (b)	3,5
16	atoxicita při 900 (b)	14
17	> 300 (a)	7
18	ž 300 (a)	10
19	atoxicita při 900 (b)	6,6
20	atoxicita při 900 (bj	12
21	atoxicita při 900 (bj	2.7
22	atoxicita při 900 (b)	5,7
23	atoxicita při 900 (bj	31,6
24	atoxicita při 900 (bj	5,2
25	atoxicita při 900 (bj	1,9
26	atoxicita při 900 (bj	13,8
27	atoxicita při 900 (b)	15,1
28	atoxicita při 900 (bj	36,3
29	atoxicita při 900 (b)	8 700
30	atoxicita při 900 (b)	9,5

(a) Produkt v roztoku v kyselině chlorovodíkové.

(b) Produkt v suspenzi v methyletheru celulózy (Methocelu).

Sloučeniny, získané způsobem· podle vynálezu jsou schopny vyilačit PAF-acetether z míst jeho vazby. Dostávají se tedy do kompetice s uvedenou látkou a jsou schopny antagonizovát její účinky; je proto možno předpokládat, že sloučeniny* získané způsobem podle vynálezu, by mohly hrát svou roli v léčbě svrchu uvedených poruch a onemocnění. ' · . ’ ·.·

V evropském, patentovém spisu číslo 0115 979 pž byly popsány pyrrolothiazolově der tvá ív_r které měly určitou inhibiční schopnost vn· svrchu uvedeném významu, avšak sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, se fixují na receptóryw krevřréh destičkách již v daleko nižších koncentracích a jé tedy možno je bez nebezpečí použít к inhiblci svrchu uvedených chorob a o,nemocněn^r. / : '

Mimoto mají sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu velmi nízkou toxicitu. Jejich DL50 se obvykle pohybuje v rozmezí 300 až 900 mg/kg při perorálirm podání u myší. . .

Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, X znamená atom kyslíku nebo karbonylovou skupinu a Ar znamená fenylový nebo pyr.idylový zbytek, přičemž tyto zbytky mohou popřípadě být substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem nebo álkoxyskupinou, pričmnž s.lkylové zbyt.ky^: a allkyliové části jiných zbytků moboii obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku a mají přímý nebo rozvětvený řetězec, jde přitom o racemické produkty, enantioměry, vznikající v důsledku přítomnosti asymetrického atomu. uhlíku· v poloze 3 pyrrolotlilszólového kruhu a o směsi těchto enantiomeřů. ' . Zvláště důležité jsou následující sloučeniny: . ' . -:· ' ' ( I - ]N-(3-benzofeny] )-3-(3-pyridyl)' -1H.3E pyrro.lo[ 1,2-c 1-7-thiazol-......

· karboxamid, - ' - — N-(3-benžuyll’enyl (3-pyridyl) - ' ' -·1Ι·Ι,3Η-ργϊτο1ο[ 1,2-cf-7^;thiazol-'.' karboxamid;

— N-( 2-f enoxyf enyl]-3-( 3-pyridyl]'-lH,3H-pyr-rolo[ 1,2-c] -7-thia.zol- . karboxamid, .....

— N- [ 3 - (2-methylf enoxy ] ] -3- {3-pyridyl) -1Н,ЗН-ругго1о[1,2-c J-7-thiazolkarboxamid, — N- [ 3- {3-pyridyIoxy ] f enyl ] -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c], — N- [ 3- (3-methylfenoxy ] f enyl ] -3- (3-pyridyl]-lI!,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxamid, — N- [ 3- (3-methylbenzy 1 ] -I enyl ] -3-

- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamid, — N-[3-[4-ch!crfepoxy.)fenyl]-3- .

-•(3-руг10^тП-1Н.ЗНфугго1о[1,2С].- . ·

-7-thiažoikabcxamid, ' — N- (aniikotino-ylfenyl} -3- [3-pyridyl) -/;.....

-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c j-7-thiazolkarboxamid.,

Obecně je možno uvést, že. sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, jsou nejúčinnější ve své racemické formě a ve formě svého pravotočivého isomeřu. ;; >

Pro léčebné použití je možno užít sloučeniny obecného vzorce I, jako takového nebo ve formě netóxických solí, přijatelných z farmaceutického hlediska. , /

Ze solí, přijatelných z. farmaceutického hlediska, je možno uvést adiční soli s anorganickými kyselinami, například hy.drochlioridv, sírany, dusičnany, fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, například octa.ny, propionany, jantarany, benzoany, fumaráty, maláty, metliansulfonáty, isothmnátv, thiof у lina^etáty, salicylaty, fenoftalcináty* methylen-bis-^-oxynaftóá^ : ty, nebo substituční deriváty těchto látek. V případě, že existují, je možno užít i soli s alkalickými kovy, například soli sodné* draselné nebo lithné, soli s alkalickými zeminami, například vápenaté nebo horečnaté a adiční soli s Organickými bázemi, např klaď o othanolamlnem nebo s lysinem:

Vynález bude osvětlen následujícími pří? klady. V : ? ; Λ \

Pří к Ta d 1 : \

К roztoku 2,8 g B^fenoxyanilihu a 3,05 g triethylaminu ve 100 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 6O:^CC se ύ průběhu 5 minut při teplotním rozmezí 80 až 68 ^CC přidá celkem 4,5 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3- (3-pyridyl J-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c JthiazdlUi Takto získaná suspenze se pak zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližně 100 °C celkem 6 hodin a 15 minut, načež se, dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 ^CC. Pak se rozpouštědlo ódparí za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Takto získaný odparek se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se promyje dvakrát celkovým množstvím 200 ml destilované vody,, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu, sodného o koncentrací 4N a. nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým a pak se к roztoku přidá 0,5 g aktivního uhlí, roztok se zfiltruje a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 ^ÓC. Tímto způsobem sé získá 6,7 g surového výsledného přodhiktu. Tento produkt se rozpustí ve 25 ml vroucího isopropanolu а к získanému produktu, se přidá 0,5 g aktivního uhlí, načež se směs za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na tep11 lotu přibližně 4 °C iv průběhu tří hodin. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml isopropanolu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá

2,1 g N- (3-f enoxyf enyl) -3- (3-pyridyl) -1Н,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazollkarboxamidu ve formě krémově zbarvených krystalů s teplotou tání 144 °C.

3-fenoanilin je možno získat způsobem, popsaným v publikaci F. Ullmann a P. Sponagel, Annalen, 350, 83 (1906).

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.

Příklad 2

К roztoku 16,1 g 3-aminobenzofenonu a

16,5 g triethylaminu ve 420 ml dioxanu, předehřátého na teplotu přibližně 60 °C, se v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 60 až 72 °C přidá 24,5 g hydrochloridu chloridu kyseliny (4-)-3-( 3-pyrjdyl) -H,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylové. Vzniklá suspenze se zahřívá za stálého míchání 6 hodin a 30 minut na teplotu 100 °C a pak se míchá dalších 16 hodin při teplotě 20 ^CC. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí v 750 ml ethylacetátu, vzniklý roztolk se třikrát promyje celkovým množstvím 800 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 600 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 600 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým za přidání 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení. Pak se filtrát odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 36 g surového poduktu, který se rozpustí ve 200 ml vroucí směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 85 :15. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního- uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí v průběhu 3 hodin na teplotu přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 75 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 85 : 15 a pak ještě čtyřikrát celkovým množstvím 200 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 20.7 g (4-)N-(3-benzoylf enyl) -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxyamidu ve formě hydrátu jako krémově zbarvené krystaly s teplotou tání 109 °C.

Optická otáčivost [a]o²⁰ - 4-87,5° ± Г (c = 1,02, dimethylformamid).

Hydrochlorid chloridu kyseliny (1-)-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c) -77-thiazolkarboxylové je možno získat následujícím způsobem:

Suspenze 20,9 g kyseliny (4- )-3-(3-pyridyl ) -lH,3H-pyrr olo [ 1,2-c ] -77- thiazolkarboxylové ve směsi 52,1 g thionylchloridu, 0,1 mililitru dimethylformamidu a 290 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá 3 hodiny na teplotu přibližně 80 °C. Po zchlazení na teplotu 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 mililitrů 1,2-dichlorethanu a třikrát 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC. Tímto způsobem se získá 24,5 g hydrochloridu chloridu kyseliny (4-)-3-( 3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylové ve formě krémově zbarvených krystalů s teplotou tání 175 ^CC.

Kyselinu ( l-) -3-(3-pyridyl )-lI4,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazol'karboxylovou je možno z'skat jedním z následujících dvou způsobů:

A — první postup: 14 hodin se zahřívá na teplotu přibližně 40 °C roztok 19,5 g (4-)-3- (3-pyridyl) -lH.3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolethylkarboxylátu a 11,9 g hydroxidu draselného ve formě pelet ve směsi 70 mililitrů a 70 ml destilované vody. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Odiparek se rozpustí ve 200 ml destilované vody a získaný roztok se upraví na pH přibližně 4 přidáním 250 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N a pak se míchá 1 hodinu při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří so krystaly, které se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 250 mililitrů destilované vody, pak pětkrát celkovým množstvím 150 ml ethanolu a nakonec ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 17,1 g surového produktu s teplotou tání 210 °C. Tento produkt se rozpustí ve 420 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyií celkovým množstvím 90 ml ethanolu a pak ještě třikrát celkovým hnožstvím 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá celkem 10,3 g kyseliny (4-)-3-[3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c |-7-thiazolkarboxylové ve formě krémově zbarvených krystalů s teplotou tání 210 ^CC.

Optická otáčivost [_α]_υ20 _ g-163° ± 1д>

(c --- 1,08, hydroxid sodný o koncentraci IN).

(-i-)-3- (3-pyridyl )-lH,3H-pýrrqlo[ 1,2-c ] -7-thiazolethylkarboxylát je možno získat následujícím způsobem:

К suspenzi 23,8 g kyseliny N-formyl-2- (3-pyridyl) -4-thiazolidinkarboxylové-(2R,4R) v 90 ml 1,2-dichlorethanu se přidá v průběhu 2 minut při. teplotě v rozmezí 20 až 27 °C celkem 11,2 g triethylaminn. Vzniklá sušpenze se 1 hodinu míchá při teplotě přibližně 20 °C a vzniklý roztok se přidá v průběhu 50 minut při teplotě přibližně 20 ^CC Ik roztoku 21 g p-toluensulfonylchloridu ve 110 ml 1,2-dichlorethanu. Tímto způsobem se získá zakalený roztok (roztok А). К roztoku 18,6 g 2,3-dichloreťhylpropionátu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 20 až 30 ^CC přidá 33,4 g triethylaminu. Vznikne suspenze (suspenze B), která se míchá 50 minut při teplotě přibližně 20 °C, načež se к ní v průběhu 50 minut při teplotě v rozmezí 20 až 36 °C přidá roztok A, získaný v předchozím stupni. Vznikne suspenze, která se míchá 1 hodinu, a 40 minut při teplotě přibližně 40 C .a pak ještě 20 minut při teplotě přibližně 60 ^QC. Pak se směs zchladí na teplotu přibližně 20 ^f'C a ke vzniklé suspenzi se přidá 100 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí, třikrát se promyje celkovým množstvím 300 mililitrů destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, ke směsi. ’se přidá 0.5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě .-přibližně 60-C. Tímto způsobem se z ská 25,6 g-surového produktu, který se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu. Získaný roztek. se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku* kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2N. Vodné extrakty se .slijí, promyjí se 250 ml ethylacetátu a pak se pH upraví na hodnotu přibližně 8 přidáním ’ hydrogenuhličitanu sodného. Vznikne suspenze, která se nejprve extrahuje směsí 250 ml diethyletheru a 250 ml ethylacetátu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 450 'ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml destilované vody, vysuší se Uranem hořečnatým, načež se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje, přidá se к ní 30 g oxidu (křemičitého se středním průměrem částic 0,020 až 0,.045 mm, směs se zfiltruje a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně

1Л °C. Tímto způsobem se získá 19,6 g ( + ]-3- (3-pvridyl )-llí3H-pyrrolo-[ 1,2-c! -7-thiazolethylharhoxylátu ve formě oranžového oleje. R_f -·= 0,5 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití ethylacetátu jako elučního činidla. .

Optická otáčivost [a]n^2í) = 4115^е ± 1? (c == 1,51, dimethylformamid).

2,3-díchlorethylpropionát je možmo : získat způsobem podle japonského patentového spisu č. 81 87531 (Chem. Abstr., 95, 203 335, 1981). _r

Kyselinu N-formyl-2-(3-pyridyl)-4- (2R,- r 4R)-thiazolidmkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem:

Ke 420 ml kyseliny mravenčí se v průběhu 25 minut při teplotě přibližně 10 °C přidá 340 g anhydridu kyseliny octové. Získaný roztok se míchá 30 minut při teplotě přibližně 10 ^CC a pak so v průběhu 50 minut к němu přidá při teplotě přibližně 10 ^c Celsia celkem 233 g kyseliny 2-(3-pyridyl)-4-(2RS,4R)-thiazolidmkarboxylátu. Získaný r áz‘ok se irí chá 30 minut při teplotě přibližně 10 °C a pak se mehá jesle 16 hodin při teplotě přibližně 20 ^CC. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 ^CC. Získaný odparek se uvede do suspenze ve 2 600 ml vroucího ethanolu. Vzniklá suspenze se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 ^QC. Vytvoří se· krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyj celkovým množstvím 530 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 ^CC, načež se usuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 245 g produktu s teplotou tání 230 C. 60 g tohoto produktu se rozpustí v 540 ml 50% vodného ethanolu při teplotě varu* Získaný.roztok· se zchladí na teplotu přibližně 10 °C na 2 hodiny. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml ethanolu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 450 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 48,2 g kyseliny N-formy 1-2-(3-pyridyl )-4-( 2R,4R)-thia zolidinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 250 °C.

Optická otáčivost [a]_D ²⁰ = -1-100° ± 1° (c = 1,37, IN hydroxid sodný). .

Kyselinu 2-(3-pyridyl)-4-(2RS.4R)-thiazondinkartoxylovou je. možno získat způsobem podle publikace A. Banashek a Μ. I. Shchukina, J. Gen. Chem. USSR, 31, 1374 (1861), Chem. Abstr. 55, 24 739h, (1961).

В — druhý postup: 200 g kyseliny. ( ± )>

-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c J -7-thiazolkarboxylové a 147 g L-( — )-a-methylbenzylaminu se· rozpustí v 1 000 ml vroucího isopropanolu. Vzniklý roztok se smísí s

0,5 g aktivního .uhlí к odbarvení a pak se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 450 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 600 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 134,6 g produktu, který se rozpustí v 500 ml vroucího isopropanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě dvakrát 400 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 IkPa při teplotě přibližně 20 ^cC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 88,3 g výsledného produktu, který se rozpustí v 500 ml vroucího isopropanolu. Získaný roztok se za horka zfiltruje a filtrát se pak chladí 16 hodin na teplotu přibližně 4 ^QC. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosi hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá celíkem 77,3 g soli L-(—) -a-methylbenzylaminu s kyselinou ( + )-3-( 3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylovou ve formě krémově zbarvených krystalů s teplotou tání 154 °C.

Optická otáčivost [a]_D ²⁰ = +110° ± 2^C (c = 1,0, ivoda).

Tento produkt se rozpustí v 600 ml destilované vody při teplotě přibližně 65 °C. Získaný roztok se zfiltruje za horka, pak se zchladí na teplotu přibližně 10 ^CC a pH se upraví na hodnotu 3,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 10 až 15 ^QC. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 600 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 160 mililitrů ethanolu a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml diethyletheru, načež se vysuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 48 g produktu, který se rozpustí v 1 000 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 ^C'C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, pak se dvakrát promyjí celkovým množstvím 60 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 mililitrů diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá celkem 42,5 g kyseliny (+ )-3-(3-pyridyl ) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu jako žlutá krystalická látka s teplotou tání 210 C.

Optická otáčivost [a]_D ²⁰ = +168° ± 2⁷, [c = 1,02, IN hydroxid sodný).

Kyselinu ( )-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c j -7-thiazolkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 3

К roztoku 6,6 g 3-(4-chlorfenoxy) anilinu a 6,1 g triethylaminu ve 200 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 60 ^CC se v průběhu 25 minut při teplotě přibližně 60 ° Celsia přidá 9 g hydrochloridu 7-chlorfenyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 5 hodin na teplotu přibližně 100 ^CC a pak se míchá celkem 16 hodin za teploty přibližně 20 ^C|C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 65 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu a. vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci IN a pak ještě pětkrát celkvým množstvím 500 ml destilované vady, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 ^CC. Tímto způsobem se získá 13 g produktu, který se podrobí chromatografii na sloupci s průměrem 3 cm a s náplní 120 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,063 až 0,2 mm. Sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu a odebírají se frakce s objemem 300 ml. Pět prvních frakcí, získaných při vymývání sloupce methylenchloridem se odloží. Dalších devět frakc·, které se získají promýváním sloupce směsí rnethylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1 se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 9,4 g surového produktu, který se rozpustí ve 100 ml vroucího isopropainolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a roztok se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se zchladí na celkem 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvín) ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližné 4°C a pak ještě dvakrát celkovým miDOžstvím 40 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 6,5 g N-[3-(4-chlorfenoxy )f enyl ] -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidud ve formě krémově zbarvených krystalů s teplotou tání 140 C.

3-(4-chlorfenoxy)anilin je možno získat způsobem podle publikace K. Ikawa, J. Pharm. Soc. Jap., 79, 269 (1959).

Hydrochlorid 7-chlorfe.nyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-thiazolu je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 4

К roztoku 6 g 3-(2-methylfenoxy)-anilinu a 6.1 g triethylaminu ve 150 ml dioxanu, zahřátcmu na teplotu, přibližně 60 ~C se přidá v průběhu 35 minut při teplotě v rozmezí 61 až 65 °C celkem 9 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-thia.zolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 6 hodin na teplotu přibližně 100 °C a pak se míchá dalších 16 hodin při teplotě přibližně 20° Celsia. Pak se rozpouštědlo odpaří za strženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 400 mililitrech methylenchloridu. Vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci IN a nakonec ještě pětkrát celkovým množstvem 500 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 7 g surového produktu, který se rozpustí ve 100 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se za horka, zfiltruje. Filtrát se zchlaídí na hodinu na. teplotu přibližně 4^C'C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 20 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa a při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 3,6 g N-[3-(2-methylfenoxy) f enyl ] -3- (3-pyridyl j -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu jako bílá krystalická látka s teplotou tání 180 °C.

3-(2-methylfenoxy)anilin je možno získat způsobem, popsaným v nizozemském patentovém spisu č. 66/2 994.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrclo[ 1,2-c Ithiazol je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příkladu

К roztoku 6 g 3-(3-methylFenoxy)anilinu a 6,1 g triethylaminu ve 200 ml dioxanu, ‘zahřátého na teplotu přibližně 60 °C se přidá v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 60 až 64 °C celkem 9 g hydrochloridu 7-chlorfor my 1-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazolu. Vzniklá suspenze se zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližné 100 ^CC celkem 4,5 hodiny a pa;k se dále míchá celkem 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 IkPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 250 mililitrech methylenchloridu a vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celtovým množstvem 200 ml vodného roztek i hydroxidu sodného o koncentraci IN a naknec pětkrát celkovým množstvím 500 ml destilované vody, pak se vysuší bezvodým s^rranem hořečnatým, přidá se 0.5 .v aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 KPa při teplotě přibližně 50 *C. Tímto způsobem se získá 13 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí v 50 miJ.nrrech vrouc Tm acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 6,6 g produktu s teplotou tání 148 °C. Tento produlkt se rozpustí ve 100 ml ivroucího isopropanolu. Vzniklý roztok se chladí 2 hodiny na teplotu přibližně 4 ^CC. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml isopropamolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°0 a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 40 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2.7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 5,5 g N- [ 3- (3-methylf эпоху) -f enyl 1 -3- (3-pyridyl )-lH.3H-pyrrolo [ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 149 °C.

3-( 3-methylf enoxy) anilin je možno z^ťskat způsobem popsaném v núbliikaci K. Ikawa, J. Pharm. Soc. Jap., 75/457 (1955), Chem. Abstr., 50, 2 480 (1956).

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiaziolu je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 6

К roztoku 8 g 3-( 4-methylf enoxy)anilinu a 8,1 g triethylaminu ve 200 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 60 ^CC se přidá v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 60 až 70 °C celkem 12 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl ] -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu. Vzniklá suspenze se zahřívá za míchání na teplotu přibližně 100 °C celkem 7 hodin a pak se míchá dalších 16 hodin při teplotě přibližně 20 ^QC. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 500 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 500 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 16,8 g produktu, který se chromatografuje na sloupci o průměru 8 centimetrů s obsahem 640 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic v rozmezí 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá ethylacetátem za tlaku 40 kPa, přičemž se odebírají frakce o objemu 500 ml. Prvních pět frakcí se odloží. Čtyři následující frakce se slijí a odpaří se do sucha za sníženého· tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 ^CC. Tímto způsobem se získá 13 g surového produktu, který se rozpustí ve 40 ml vroucí směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, zchlazené na teplotu přibližně 4°C a paík ještě dvakrát celkovým množstvím 50 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 8,9 g N-[3- (4-methylf enoxy) f enyl ] -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 110 °C.

3-(4-methylfenoxy)anilin je možno získat způsobem, popsaným v nizozemském patentovém spisu č. 66/2 994.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-[l,2-c]thiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 7

К roztoku 7,1 g 3-(2-methoxyfenoxy)anilinu a 6,7 g triethylaminu ve 160 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 60 T se přidá v průběhu 30 minut při teplotě v rozmezí 61 až 65 ^CC celkem 10 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu. Vzniklá suspenze se zahřívá celkem 6 hodin za stálého míchání na teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 ^CC. Paik se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 ^rC. Získaný odparek se rozpustí ve 400 mililitrech methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 100 ml destilované vody, pak dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1.N a pak ještě šestkrát celkovým množstvím 600 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se zíslká

7,8 g surového produktu, který se rozpustí v 50 ml vroucího acetonitrilu. Vzniklý roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na jednu hodinu na teplotu přibližně 4°C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 15 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 ^CC a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 30 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt zíslká celkem 3,9 g N-[3-(2-methoxyf enoxy J -f enyl ] -3- (3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[ 1,2,-c ] -7-thiazolkarboxamidu, jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 163 °C.

3-(2-methoxyf enoxy)anilin je možno získat způsobem, uvedeným v publikacích K. Ikawa, J. Pharm. Soc. Jap., 79, 1 493 (1959), Chem. Abstr., 54, 10 922 (1960).

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-!H,3H-pyrrolo[ 1,2-c J-thiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 8

К roztoku 6,45 g 3-(3-methoxyfenoxy)anilinu a 6,1 g triethylaminu ve 200 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 60 °C se v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 60 až 65 °C přidá celkem 9 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl) -1H,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližně 100 °C celkem 4 hodiny a 30 mi262692

22 nut a pak se míchá celíkem 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 65 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 350 ml methylenchloridu. Získaný roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N, pak ještě pětkrát celkovým množstvím 750 ml destilované vody, načež se roztok vysuší bezvodým síranem horečnatým, přidá se Ik němu 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 12 g surového výsledného produktu, který se rozpustí v 50 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se pak chladí celkem 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak se suší za sníženého tlalku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá celkem 4,5 g N-[3-(3-methoxyf enoxy) fenyl | -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu jako krémově zbarvená krystalická látka s teplotou tání 130 ^CC.

3-(3-methoxyf enoxy)anilin je možno získat způsobem, popsaným v publikaci K. Ikawa, J. Pharm. Soc. Jap., 79, 1 493 (1959).

Hydrochlorid 7-chlorf ormyl- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazol je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 9

К roztoku 6,45 g 3-(4-methoxyfenoxy)anilinu a 6,1 g triethylaminu ve 200 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 60 °C se přidá v průběhu 15 minut při teplotě přibližně 60 ^qC celíkem 9 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu. Získaná suspenze se za stálého míchání zahřívá celkem 5 hodin na teplotu přibližně 100 ^QC a pak se dále míchá ještě 12 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 65 °C. Odparek se rozpustí v 400 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N a pak ještě pětkrát celkovým množstvím 500 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje, pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se z ská 12,5 g produktu, který se chromatografuje na sloupci o průměru 3 centimetry s obsahem 120 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,063 až 0,2 mm. Sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu a odebírají se frakce s objemem 300 ml. Prvních pět frakcí, které byly získány promytím sloupce čistým methylenchloridem se odloží. Následujících deset frakcí, které byly získány promýváním sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1 se slije a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 9,2 g surového produktu, který se rozpustí v 85 ml vroucího isopropanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se chladí na teplotu přibližně 4 °é celkem na 16 hodin. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 40 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 5 g N- [ 3- (4-methoxyf enoxy )f enyl ] -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c I -7-:hiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvených krystalů s teplotou tání 120 °C.

3-(4-methoxyfenoxy).anili.n je možno získat způsobem, popsaným v publikaci K. Ikawa, J. Pharm. Soc. Jap., 79, 1 493 (1959).

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 10

К roztoku 6 g 2-methoxy-5-fenoxyanilinu a 5,7 g triethylaminu «ve 100 ml dioxanu, předehřátého na teplotu přibližně 60 ^CC, se přidá v průběhu 30 minut při teplotě v rozmezí 60 až 65 °C celkem 8,4 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-cJthiazolu. Vzniklá suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 6 hodin na teplotu přibližně 100 ^CC a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlalku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °С. Odparek se sm'sí. se směsí 150 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N a 350 ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí, pětkrát se promyje celkovým množstvím 500 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0.5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá g surového produktu, který se uvede do suspenze v 30 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Vytvořené krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml směsi cylklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá

6,6 g výsledného produktu s teplotou tání 148 °C, tento produkt se rozpustí v 50 ml vroucího acetonitrilu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C a pak se suší za sníženého tlalku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá g N- (2-methoxy-5-f enoxyf enyl)-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazoIkarboxamidu jako bílá krystalická látka s teplotou tání 158 ^QC.

2-methoxy-5-fenoxyanilin je možno získat způsobem, který byl popsán v publikaci G. Schiemann a W. Winkelmuller, J. Prakt. Chem., 135, 101 (1932).

Hydrochlorid 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 11

К roztoku 7,4 g 3-[2-pyridyloxy) anilinu a 8,1 g triethylaminu ve 200 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 60 ^CC se přidá v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 60 až 68 °C celkem 12 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo-[ 1,2-cjthiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celíkem 7 hodin na teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá celkem 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 300 mililitrech methylenchloridu. Vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 500 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci IN a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 500 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně^ 60 °C. Tímto způsobem se získá 15,8 g surového výsledného produktu, který se rozpustí ve 100 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na 3 hodiny na teplotu přibližně 20 ^C;C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 45 ml acetonitrilu a pak ještě třilkrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá jako výsledný produkt celkem

8,5 g N-[ 3-( 2-pyridyloxy )f enyl ] -3- (3-pyridyl ) -II I,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu jako krémově zbarvená krystalická pevná látka s teplotou tání 132 °C.

3-( 2-pyridyloxy) anilin je možno získat způsobem, který byl popsán v NSR patentovém spisu č. 3 139 457.

Hydrochlorid 7-chlorf enyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazolu je možno získat způsobem podle evropského patentu č. 115 979. .

Příklad 1.2

К roztolku 3,9 g 3-(3-pyridyloxy)anilinu a 4,05 g triethylaminu ve 150 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 65 ^CC se přidá v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 65 až 72 °C celkem 6 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo(1,2-cjthiazolu. Vzniklá suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 6 hodin a 30 minut na teplotu přibližně 100 °C a pak se míchá ještě dalších 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu. Získaný roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci IN a nakonec ještě dvakrát cellkovým množstvím 300 mililitrů destilované vody, načež se roztok vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se к němu 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 8,2 g surového výsledného produktu, který se rozpustí v 50 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí celkem na 2 hodiny na teplotu přibližně 20 ^QC. Vytvoří se krystalky, Ikteré se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml acetonitrilu a pak třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 3,4 g N-[3-(3-pyridyloxy)fenyl]-3-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu jako krémově zbanvená krystalická látka s teplotou tání 154 °C, &

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

3-(3-pyridyloxy) anilin je možno zíslkat následujícím způsobem:

К suspenzi 16,2 g 3^j(3-pyridyloxy)nitrobenzenu a 37,5 g práškovaného železa ve 40 ml destilované vody, zahřátému ina teplotu přibližně 90 ^CC se přidá při teplotě v rozmezí 90 až 98 °C celkem 0,4 g chloridu železitého. Získaná suspenze se zahřívá 1 hodinu a. 15 minut na teplotu přibližně 98 ° Celsia a pak se míchá celkem 16 hodin při teplotě přibližně 20 ^aC, pak se přidá 550 ml metliylenchloridu a 75 ml destilované vody a směs se zfiltruje. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarveni, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá surový produkt jako· 13,1 g olejoví té kapaliny, která se chromatografiije na sloupci o průměru 0 cm s náplní 450 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymýivá směsí ethylacetátu a cyklohexanu při tlalku 40 kPa a odebírají se frakce o objemu 150 mililitrů. 15 prvních frakcí, které byly získány promýváním sloupce směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50 se odloží. Další pět frakcí, které byly získány promýváním sloupce směsí ethylacetátp a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50 a následujících pět frakcí, získaných promýváním chromatografického sloupce čistým ethylacetátem se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 8,4 g 3-(3-pyridyloxy) anilinu jako žlutooranžová (kapalina. R_f = 0,25 při chromáte _;rafii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu .a ethylacetátu v obejmovém poměru 50:50 jako rozpouštědla.

3-(3-pyridyloxy)nitrobenzen je možno získat následujícím způsobem:

Roztok 47,5 g 3-hydroxypyridinu a 33 g hydroxidu draselného ve formě pelet ve 400 ml ethanolu se zahřívá na teplotu přibližně 80 ^CC celkem 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 70 °C a získaný odparek se rozpustí ve 350 ml dimethylsulfoxidu. К získanému roztoku se přidá 101 g 3-bromnitrobenzenu a 0,1 g práškované mědi, načež se směs zahřívá v proudu bezvodého dusíku celkem 1 hodinu na teplotu přibližně 160 °C. Pak se získaná realkční směs zchladí na teplotu přibližně 20 ^CC, načež se к ní přidá 2 500 ml destilované vody a 500 ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 1 000 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 mililitrů destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 60 ^C. Získá se 77 g výsledného produktu ve formě surového oleje, který se destiluje za sníženého tlaku. Tnuto způsobem se získá jako výsledný produkt celkem 41,8 g 3-(3-pyridyloxyjnitrobenzenu ve formě oranžově zbarvené kapaliny s teplotou varu 165 až 175 °C při tlaku 13,5 Pa.

Příklad 13

К roztoku 15,7 g 3-aminobenzofenonu a

16,1 g triethylaminu ve 400 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 65 ^CC se v průběhu 15 minut při teplotě přibližně 65 ⁰ Celsia přidá 24 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 6 hodin na teplotu přibližně 100 °C a pak se míchá ještě dalších 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě čtyřikrát celkovým množstvím 800 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci IN, pak pětkrát celkovým množstvím 500 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým stanem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje .a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Získaný produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 8,5 cm s obsahem 1 kg oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu pod tlakem 40 IkPa a odebírají se frakce s objemem 500 mililitrů. Deset prvních frakcí, získaných promytím sloupce směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 60:40 a dalších pět frakcí, získaných promýváním sloupce směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 80:20 se odloží. Následujících deset frakcí, získaných promýváním sloupce směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 80:20 a dvě následující frakce, získané promýváním sloupce směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 90:10 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 ^CC. Tímto způsobem se získá 26,5 g surového produktu, který se rozpustí ve 150 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se zchladí celkem na 16 hodin na teplotu přibližně 45 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací*

282692 třikrát se promyjí celkovým množstvím 90 mililitrů acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 14 g N-(3-benzoylfenyl)-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu jako krémově zbarvená (krystalická látka s teplotou tání 154 °C.

3-aminobenzofenon je možno získat způsobem, popsaným v publikaci R. Geigy a W. Koenigs, Ber., 18, 2 400 (1885).

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu se získá způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 14

К roztoku 4,6 g 3-amino-4^t-chlorbenzofenonu a 4,05 g triethylaminu ve 150 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 66 ° Celsia se v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 66 až 72 ^CC přidá 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c] thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližně 100 °C celkem na 8 hodin a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 300 mililitrech methylenchloridu. Získaný roztok se dvalkrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se roztok vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se к němu 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 9,8 g surového výsledného produktu, který se rozpustí ve 250 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se zchladí na teplotu přibližně 10 °C na dobu 3 hodin. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 45 ml acetonitrilu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se zíslká 3,2 g N-[3- (4-chlorbenzoyl )f enyl ] -3- (3-pyridyl) -1Н,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě bledě žluté krystalické látky s teplotou tání 176 °C.

3-amino-4‘-chlorbenzofenon je možno získat způsobem, který byl popsán v publikaci F. E. King, T. J. King а I. Η. M. Muir, J.

Chem. Soc., 5, (1946).

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 15

К roztoku 4,25 g 3-amino-3‘-methylbenzofenonu a 4,05 g triethylaminu ve 150 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 64 ° Celsia se přidá v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 64 až 70 °C celkem 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3- (3-pyridyl )-1Н,3H-pyrrolo[ 1,2-c]thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 8 hodin na teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá při teplotě přibližně 20 °C ještě 16 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 ^CC. Takto získaný odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje nejprve dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 IkPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 9,0 g surového výsledného, produktu, který se rozpustí ve 75 ml vroucího acetonitrilu. Takto získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za horka zfiltruje. Filtrát se chladí celkem 3 hodiny na teplotu přibližně 10 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třilkrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 2,4 g N-[3-(3-methylbenzoyl) f enyl ] -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu jako béžové zbarvená krystalická pevná látka s teplotou tání 164 °C.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c] thiazolu je možno připravit způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

3-amino-3‘-methylbenzofenon je možno získat následujícím způsobem:

К suspenzi 6,8 g 3‘-methyl-3-hydrobenzofenonu ve směsi 80 ml ethanolu a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá v průběhu 10 minut při teplotě v rozmezí 40 až 80 ^CC celkem 19 g chloridu cínatého ve formě dihydrátu. Získaný roztok se zahřívá celíkem 3 hodiny na teplotu při29 bližně 85 °C a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Vzniklý odparek se uvede do suspenze ve 300 ml destilované vody. Získaná suspenze se za stálého míchání při teplotě přibližně 20 °C smísí se 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N a pak se třikrát extrahuje celkovým množstvím 550 ml diethylcthcru. Etherové extrakty se slijí, .dvakrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 IkPa při teplotě přibližně 50 °'C. Tímto způsobem se získá 5,7 g B-amino-B^methylbenzofenonu jako žlutá krystalická pevná látka s teplotou tání 110 °C.

3‘-methyl-3-nitrobenzofenon je možno získat způsobem, popsaným v publikaci K. Dey, C. Eaborn a D. R. M. Walto»n, Organometal Chem., Syn., 1, 151 (1971).

Příklad 16

К roztoku 4,55 g 3-amino-4‘-methoxybenzofenonu a 4,05 g triethylaminu ve 100 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 62 °C se v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 62 až 65 °C přidá celkem 6 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl) -1Н,3H-pyrrolo[ 1,2-cj thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližně 100 °C celkem 5 hodin, načež se dále míchá při teplotě přibližně 20 ° Celsia ještě 16 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Takto získaný odparek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 mililitrů vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci IN a pak ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se к němu celkem 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 6,7 g výsledného produktu, který se podrobí chromatografii na sloupci o průměru 5,5 cm s obsahem 500 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se promývá ethylacetátem pod tlakem 40 kPa a odebírají se frakce s objemem 250 ml. Devět prvních frakcí se odloží. Následujících šest frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 5 g surového výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí ve 40 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se zfiltru je za horlka. Získaný filtrát se chladí celkem 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, promyjí se dvakrát celkovým množstvím 15 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 20 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 3,9 g N-[3-(4-methoxybenzoyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxamidu jako krémová krystalická látka s teplotou tání 140 ^CC.

3-amino-4‘-methoxybenzofenon je možno zíslkat způsobem podle publikace H. Oelschlager, Arzneim. Forsch., 8, 532 (1958).

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c] thiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 17

К roztoku 6,75 g 3-(3-aminobenzoyl)-pyridinu a 4,65 g triethylaminu ve 120 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 50° Celsia se přidá v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí 50 až 85 °C celkem 6,9 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl) -1Н,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]thiazolu. Získaná suspenze sc zahřívá za stálého míchání celkem 6 hodin na teplotu přibližně 100 °C a pak se míchá ještě dalších 16 hodin při teplotě přibližně 20 °'C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 350 ml methylenchloridu a získaný roztok se promývá nejprve dvakrát celkovým množstvím 200 ml destilované vody, palk ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N a nakonec ještě třikrát celkovým množstvím 450 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 ^C,C. Takto získaný produkt se pak podrobí chromatografii na sloupci o průměru 8 cm s obsahem 500 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,02 až 0,045 milimetru. Pak se sloupec promývá směsí ethylacetátu a methanolu pod tlakem 40 kPa a odebírají se fralkce s objemem 500 mililitrů. Prvních 19 frakcí, získaných promýváním sloupce čistým ethylacetátem se odloží. Dvě následující frakce, získané promýváním sloupce čistým ethylacetátem a dvě další frakce, získané promýváním sloupce směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10 se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 8 g surového výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí v 50 ml vroucí31 h«o acetonítrilu. Vzniklý roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a pak se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se chladí celíkem 1 hodinu na teplotu přibližně 4°C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonítrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 ^CC a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 40 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá ’4,9 g N- (3-nikotinoylfenyll )-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [1,2-c ]-7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky s teplotou tání 160 °C.

3-( 3-aminobenzoyl jpyridin je možno zísIkat způsobem, který byl popsán v publikaci T .Hogeberg, B. Ulff, A. L. Renyi a S. B. Ross, J. Med. Chem., 24, 1 499 (1981).

Hydrochlorid 7-chlorfenyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 115 979.

Příklad 18

К roztoku 3,95 g 2-(3-aminobenzoyl)pyridinu a 4,05 g triethylaminu ve 100 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 60⁰ Celsia se v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 60 až 67 °C přidá 6 g hydrochloridu 7-chlorfenyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiaziolu. Získaná suspenze se pak zahřívá celkem 5 hodin za stálého míchání na teplotu přibližně 100 ^CC a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.

Získaný odparek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se pak dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci IN .a pak ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, «načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 3,7 g produktu, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 5 cm a s obsahem 400 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se pak promývá ethylacetátem pod tlaikem 40 k-Pa a odebírají se frakce s objemem 400 ml. Osm počátečních frakcí se odloží. Následujících pět frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaiku

2,7 kPa při teplotě přibližně 50 ^CC. Tímto způsobem se získá 1,9 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 13 ml vroucího acetonítrilu. Ke vzniklému roztoku. se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se chladí celkem 16 hodin na teplotu přibližně 4°C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 6 ml acetonítrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 ^CC, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 20 ml diethyletheru a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá celkem 1,4 g N-[3-(2-pyridylkarbonyl)fenyl]-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxamidu jako krémově zbarvená krystalická látka s teplotou tání 165 °C.

Hydrochlorid 7-chlorf enyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.

2-(3-aminobenzoyl jpyridin je možno získat následujícím způsobem:

К suspenzi 19 g 2-(3-nitrobenzoyl)pyridinu ve 360 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3,7 N se v průběhu 45 minut při teplotě přibližně 3 ^CC přidá 63 g chloridu cínatého ve formě dihydrátu. Získaná suspenze se míchá 1 hodinu a 30 minut při teplotě přibližně 4 °C, pak se míchá ještě 1 hodinu a 30 minut při teplotě přibližně 20 °C a nakonec ještě 1 hodinu a 30 minut při teplotě přibližně 80° Celcia. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 ikPa při teplotě přibližně 50 ~C. Vzniklý odparek se smísí s 200 ml destilované vody. Vodný roztok se upraví na hodnotu pH přibližně 11 přidáváním 10 N vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě přibližně 25 ^CC, pak se noztok nasytí chloridem sodným, načež se třikrát extrahuje celkovým množstvím 600 ml diethyletheru. Etherové extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivn ho uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 ^CC. T mto způsobem se získá 15,8 g surového výsledného produktu, který se podrobí chromatografii na sloupci o průměru 8 cm s obsahem 1500 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,2 až 0,045 mm. Sloupec se promývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50: 50 pod tlakem 40 kPa a odebírají se frakce po 400 mililitrech. Prvních sedm frakcí se odloží. Následujících sedm frakcí se slije a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa pří teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se z ská 12 g 2-(3-aminobenzoyl)pyridinu ve formě červené olejovité kapaliny, která se užívá v surovém stavu pro následující stupně syntézy.

2-(3-nitrobenzoyljpyridin je možno připravit způsobem, který byl popsán v pub34 llikaci A. R. Hands a A. R. Katritzky, J. Chem. Soc., 1754 (195(3).

P ř í к 1 .a d 19

К roztoku 4,1 g 3-(2-thenoyl) anilinu a 4,05 g triothylaminu ve 150 ml· di-oxanu, zahřátému na teplotu přibližné 70 °C se přidá v průběhu 10 minut při teplotě v rozmezí 70 až 82 °C celkem 0 g hydrochloridu 7-chlorhbrmyl-3- (3-pyridyl) -1H,3H -pyrrolo[ 1,2-cJ-thiazolu. Vzniklá suspenze se zahřívá celkem 7 hodin na teplotu přibližně 100° Celsia, pak se míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 350 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a nakonec dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilováno vody, načež se vysuší bezvodým s’íranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60° Celsia. Tímto způsobem se získá 10 g slinového produktu, který se rozpustí ve 250 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktovního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladlí na 16 hodin na teplotu přibližně 4°C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí. celkovým množstvím 50 ml acetonitrilu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 5 g N-[3-(2-thenoyl)fenyl]-3-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrnolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky s teplotou tání 172' Celsia.

Hydrochlorid 7~chlorfiormyl-3-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo| 1.2-cJthiazolu je možno připravit způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.

3-( 2-themoyl) anilin je možno připravit následujícím způsobem:

К suspenzi 6,8 g 3-(2-then>oyl)nitrobenzenu ve 130 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3,7 N se v průběhu 40 minut při teplotě přibližně 4 °C přidá 22,8 g chloridu cínatého ve formě dihydrátu. Směs se .1 hodinu míchá při teplotě přibližně 4 °C a pak ještě 1 hodinu při teplotě přibližně 20 °C, načež se zahřívá 1 hodinu na teplotu přibližně 78 ^CC. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku

2,7 IkPa při teplotě přibližně 50 °C. Získaný odparek se smísí s 50 ml destilované vody a 100 ml diethyletheru a pak se přidá při teplotě přibližně 15 °C celkem 130 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o kon centraci 10 N. Organická fáze se odloží a vodná fáze se pak čtyřikrát extrahuje celkovým množství 400 ml diethyletheru. Etherové extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se zíslká

5,7 g 2-(3-thenoyl) anilinu jako žlutá krystalická látka s teplotou tání 105 ^C'C.

2-(3-thenoyl)nitrobenzen je možno připravit způsobem, který byl popsán v publikaci R. Goncalves, M. R. Kegelman a E. V. Brown, J. Org. Chem., 17, 705 (1952).

Příklad 20

К roztoka 3,7 g 3-anilinoanilinu a 4,05 g triethylaminu ve 150 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 65 °C se v průběhu 5 minut a při teplotě v rozmezí 65 až 70 ^QC přidá celkem 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-( 3-pyridyl ]-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 7 hodin na teplotu přibližně 100 ^CC a pak se míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu. Vzniklý roztek se pak dvakrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 mililitrů vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 8,4 g surového produktu, který se rozpustí v 50 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se chladí celkem 16 hodin na teplotu přibližně 4°C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 45 ml acetonitrilu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethvleihervg načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 0,3 g výsledného produktu s teplotou tání 140 °C. Matečný louh po krysíalizaci se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 IkPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem, se získá 7,5 g výsledného produktu, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 6 cm a s obsahem 480 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0_s045 mm, sloupec se promývá směsí ethylacetátu. a cyklohexanu v objemovém poměru 80 :20 pod tlakem kPa a odebírají se frakce s objemem 200 ml. Devět prvních frakcí se odloží. Následujících devět frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 5,2 g výsledného produktu, který se přidá к podílu, získanému při první Ikrystalizaci a veškeré množství výsledného produktu se pak rozpustí v 55 ml vroucího асеtonitrilu. К získanému noztoku se přidá 0_;5 gramu aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se chladí 16 hodin na teplotu přibližně 4^CC. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 ikPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se toská 2,4 g N- (3-anilinof enyl )-3-( 3-pyridyl) -1H,3H-pyrrolof 1,2-c j-7-tliiazolkarboxamidu jako bílá krystalická látka s teplotou tání 158 °C.

3-anilinoanilin je možno připravit způsobem, který byl popsán v publikaci H. Wieland a W. Rheinheimer, Annalen, 423, 1 (1931).

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3- (3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.

Příklad 21

К roztoku 3,5 g 3-benzylanilinu a 3,9 g triethvlaminu ve 100 ml dioxanu, zahřátém na teplotu přibližně 60 °C se v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí 60 až 65 °C přidá 5,7 g hydrochloridu 7 chlorformyl-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c] thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá celkem 6 hodin za stálého míchání na teplotu přibližně 100 ^CC a pak se míchá ještě dalších 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 ikPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 160 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N a pak ještě pětkrát celkovým množstvím 500 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 ^CC. Tímto způsobem se získá celkem 5 g surového výsledného produktu, který se rozpustí v 50 ml vroucího acetonitrilu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, promyjí se 10 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně °C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 20 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za pří tomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá celkem 2,4 gramu N- (3-nemzylf enyl) -3- (3-pyridyl) -

-lI-I,3H-pyr rolo [ 1,2-c ] -7-thiazollkarboxamidu ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 139,5 °C.

3-benzylanilin je možno získat způsobem, který byl popsán v publikaci H. Oelschlager, Chem. Ber., 2 025 (1956).

Hydrochlorid 7-chlorfenyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu je možno připravit způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.

Příklad 22

К roztoku 6 g 3-fenylthioa.nilinu a 6,1 g trieťhylamimi ve 200 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 60 °C se v průběhu 5 minut při teplotě iv rozmezí 60 až 68° Celsia přidá 9 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl) <1 H,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 7 hodin na teplotu přibližně 100 °C, pak se dáe míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kl?a. při teplotě přibližně 60 ^C'C. Získá se odparek, který se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu. Získaný roztok se dvakrát promyie celkovým množstvím 300 ml destilované védy, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N, a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvem ’ 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým sTonem, horečnatým, přidá se 0,5 g aktivn ho uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 ^CC. Tímto způsobem se zx-ká 1J_;5 g surového produktu, který se rozpustí ve 110 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje za horka a filtrát se na 1 hodinu zchladí na teplotu přibližně 10 °C. Vytvoř' se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým nmožslvšn 45 ml acetonitrilu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za snaženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti bvdroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá celkem 7.2 g N-(3-fenylthiofmiyl)-3- (3- p ridy 1)-1H,3II-pyrrolo[ 1,2-c]-7-ihiazoj.j;a..rři3Xúinidu jako krémově zbarvená krystalická látka s teplotou tání 152° Celsia,.

3-fenylthioanilin je možno získat způsobem, který byl popsán v belgickém patentovém spisu č. 765 558.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyri38 dyl)-lH,3I-I-pyrnolof 1,2-cJthiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.

Příklad 2 3

К roztoku 4,8 g 3-amino-4‘-dimethylaminobenzofononu a 4.05 g triethylaminu ve 100 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 67 °C se v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí 67 až 75 ^CC přidá celkem 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3- (3-pyridyl ) -lH,3H-pvrrolo11,2-c í thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého irnchání celkem 5 hodin a. 45 minut na teplotu přibližně 100 °C a pak se dála míchá ještě 16 hodin na teplotu přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok so promyje 100 ml destilované vody, pak 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 4 N a nakonec ještě třikrát celkovým množstvím 450 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým, к roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltrúje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50° Celsia. Tímto způsobem se získá 8,2 g surového výsledného produktu, který se rozpustí ve 250 ml vroucího 1-butanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka z filtruje. Filtrát se pak chladí celkem 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí fUtram, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml 1-butanolu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 60 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku ?,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 2,8 g výsledného produktu s teplo tou tání 204 °C. Matečné louhy po krystalizaci a po promování se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 5,5 g výsledného produktu, který se uvede do suspenze v 50 ml vroucího ethanolu. Vzniklá suspenze se chladí 30 minut na teplotě přibližně 4°C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 20 rul diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 2,5 g výsledného produktu s teplotou tání 204 °C. Tento produkt se spojí s 2,8 g produktu, získaného svrchu při první Ikrystalizaci a oba produkty se uvedou do suspenze v 70 mililitrech vroucího acetonitrilu. Získaná suspenze se zchladí na teplotu přibližně 20 ^CC. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množ ml 1-butanolu, stvím 30 ml acetonitrilu a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 40 ml ethanolu, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 4,9 g výsledného produktu s teplotou tání 205 °C. Tento produkt se rozpustí v 150 ml vroucího 1-butanolu. Vzniklý roztok se za horka zfiltruje a filtrát se chladí 16 hodin na teplotu přibližně 20 °C a pak ještě dalších 48 hodin na teplotu přibližně 4 ^CC. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím zchlazeného ,na teplotu přibližně 4 °C, pak ještě třikrát celkovým množstvím 30 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 60 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 4,6 g N-[3-(4-dimethylaminobenzoyl)fenyl ] -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky s teplotou tání 208 °C.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3- (3-pyridyl) -i H_?3H-pyrrolo[ 2,1-c jthiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.

3-amino-4‘-dimethylaminobenzofenon je možno získat .následujícím způsobem:

К suspenzi 11,4 g 4‘-dimethylamino-3-nitrobenzofenonu ve směsi 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 120 ml ethanolu se v průběhu 35 minut při teplotě v rozmezí 44 až 79 °C přidá 29,3 g chloridu cínatého ve formě dihydrátu. Získaný roztok se pak zahřívá celkem 3 hodiny na teplotu přibližně 79 °C. Vzniklá suspenze se odpaří do sucha za. sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 ^C'C. Získaný odparek se uvede do suspenze ve 350 ml destilované vody а к suspenzi se přidá při teplotě přibližně 5 °C celkem 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10N, načež se míchá ještě 30 minut při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 60 ml destilované vody a pak se usuší na vzduchu. Tímto· způsobem se získá surový produkt, který se rozpustí ve 30 ml vroucího isopropanolu a získaný roztok se pak chladí celkem 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 40 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 KPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve pelet: Tímto způsobem se získá 8,4 -amino-4‘-dimethylaminobenzofenonu béžové zbarvená krystalická pevná s teplotou tání 110 ^CC.

formě g 3jako látka

4‘-dimethylamino-3-nitrobenzofenon je možno připravit způsobem, který byl popsán v publikaci R. C. Shah, R. K. Deshpande a J. S. Chaubal, J. Chem. Soc., 642 (1932).

Příklad 24

К roztoku 4 g 4-(3-aminobenzoyl) pyridinu a 4,05 g triethylaminu ve 100 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 65 °C se přidá v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 65 až 70 ^GC celkem 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá 6 hodin a 30 minut za stálého míchání na teplotu přibližně 100 ^CC a pak se míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchlioridu. Vzniklý roztok se promyje 100 ml destilované vody, pak 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 N a pak ještě pětkrát celkovým množstvím 500 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 ^CC. Tímto způsobem se získá 6,5 g surového produktu, který se rozpustí ve 300 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje za horka a filtrát se 16 hodin chladí na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se kr' stalkv. které se oddělí filtrací, dvakrát se prcmyjí celkovým množstvím 20 ml acetomÝrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 40 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 IkPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 5,5 g N- (3-isonikotinoylf enyl) -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo- [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu jako bílá krystalická látka s teplotou tání 186 °C.

4-(3-aminobenzoyl)pyridin je možno připravit způsobem, který byl popsán v publikaci F. Sauter, P. Stanetty a A. Mesbah, Nonatsh., 107, 1 449 (1976).

Hydrochlorid 7-chlorfenyl-3-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrol*o[ 1,2-c! thiazolu je možno získat podle evropského patentového spisu č. 0 115 979.

Příklad 25

К roztoku 4,1 g 3-amino-4-chlorbenzofeno.nu a 3,65 g triethylaminu v 80 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 60 °'C se v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 60 až 62 ^CC přidá celkem 5,4 g hydrochloridu kyseliny (4- )-3-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazol-7-karboxylové. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celíkem 5 hodin a 40 minut na teplotu při bližně 100 °C a pak se míchá ještě dalších 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa. při teplotě přibližně 50 ^CC. Získaný odparek se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a pak ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, Ik roztoku se přidá 0,5 gramu aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 8,3 g surového výsledného produktu, který se rozpustí v 50 mililitrech vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se 1 hodinu chladí na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 30 mililitrů acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě dvakrát celíkovým množstvím 60 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 3,7 g (-H)-N-(2-chlor-5-benzoylf enyl) -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c 1 -7-thiazolkarboixaimdu ve formě krémově zbarvené krystalické látky s teplotou tání 154 ^C,C.

Optická otáčivost [a]_D ²⁰ = 4-48,5° ± 0,8° (c ·-= 0,86, dimethylformamid).

Hydrochlorid (4-) -7-chlorfiormyl-3- (3- pyridyl) lH,3H-pyrrolo [1,2-c ] thiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 2.

3-ainino-4-chlorbenzochimon je možno připravit způsobem, popsaným v publikaci D. Maron, a C. Fox, Ber., 47, 2 774 (1914).

Příklad 26

К roztoku 3,4 g 3^č-amino-2-methoxybenzofenonu a 3,5 g triethylaminu v 90 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 62 °C v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 62 až 69 °C přidá 4,5 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-( 3-pyridyl )-1Н,ЗН-руггп1о[ 1,2-c]thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá celkem 6 hodin za stálého míchání na teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá ještě 16 hodin na teplotu přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlalku 2,7 kPa na teplotu přibližně 50 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 250 ml methylenchlcridu. Vzniklý roztok se pnomyje 100 ml destilované vody, pak dvakrát celkovým množstvem 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N a ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se roztok vysuší bezvodým síranem hořečnatým, к roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje β ? $ Q о a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teploto přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 6,8 g surového výsledr-.ého produktu, kierý se rozpustí v 60 ml ve o ucího scetomtrílu. Získaný roztok se smí>· s 0,5 g aktivního uhlí a směs\se za horka /filtruje. Filtrát se chladí na teplotu. přihližuě 4^CC 1 hodinu. Vytvořené krystalky so oddělí filtrac’, dvakrát se promyjí celkovým množství 30 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°С a pak ještě třikrát celkovým množstvím 60 ml dl·· ethyletheru. načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 к Pa při teplotě přibližně 20 ^fC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 4,1 g N- [ 3- (2-meth oxybenzoyl ] fen vl j - 3- (3-pyri dyl )-HT.3H -pyrrolo11,2-c ’ -Y-ihlazolkarboxamidu ve formě mlé krystalické látky s teplotou tání 184 °C.

Hydrochlarid 7-c b orf ormyldk (3-pyridyl )-lH,3H--pyr.roloí 1,2-c jthiazolu je možno připravit způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.

3^c-an.dnn-2-meth(;xybenzofenon je možno získat následujícím způsobem:

К suspenzi 3,9 g Z-methoxy^-mtrobenzofenonu ve směsi 40 mi ethanolu a 15,2 mililitru končen trované kyseliny chlorovodíkové (11,7 M), zahřáté na teplotu přibližně 62 °C se v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 62 až 66 °C přidá 10,3 g chloridu cínatého ve formě dihyrálu. Získaný roztok se pak zahřívá celkem 4 hodiny na teplotu přibližně 80 ^CC, pak se přidá 1 g chloridu cínatébo ve formě dihydrátu a směs se zahřívá ještě další 1 hodinu na teplotu přibližně 80 °C, načež se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Odparek se rozpustí ve 40 ml destilované vody a pH roztoku se upraví na hodnotu 13 při současném udržování teploty na hodnotě přibližně ΙΟ» °C přidáním 50 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N, načež se směs třikrát extrahuje celkovým množstvím 150 ml metli у lem chloridu. Organické extrakty se slijí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 200 ml destilované vody, načež sc vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního' uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 к Pa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá jako výsledný iprodukt 3,4 g 3‘-amino-2methoxybenzofenonu jako· zelenavě žlutá pevná krystalická látka s teplotou tání fíl·³ Celsia.

2-methoxy-3^c-benzofenon je možno získat následujícím způsobem:

Suspenze 3,6 g 2-hydroxy-3‘-nitrobenzofenonu, 4 g uhličitanu draselného a 4,2 g methyljodidu ve 100 ml acetonu se zahřívá celkem 16 hodin na teplotu přibližně 56 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C.

Získá se pevná látka, která se rozpustí ve směsi 80 ml destilované vody a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se odloží a vodná fáze se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 90 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát ;se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 3,8 g surového· výsledného produktu, který se uvede do suspenze ve 25 ml isopropylo-xidu při teplotě přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml isopropyloxidu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 3,3 g 2-теШоху-3‘-пКгоbenzofenonu jako bezově zbarvená krystalická pevná látka s teplotou tání 94 °C.

2-hydroxy-3‘-nitrobenzofenon je možno získat způsobem, který byl popsán v publikaci I. H. Bowen a J. R. Lewis, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 683 (1972).

Příklad 27

К roztoku 6,57 g 3-cinnamoylanilinu a 5,95 g triethylaminu ve 165 ml idioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 60 °C se v průběhu 10 minut při teplotě v rozemzí 60 až 75 °'C přidá 8,8 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá celkem 6 hodin a 30 minut za stálého míchání na teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá ještě 16 hodin na teplotu přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 ^CC. Získaný odparek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se čtyřikrát promyje celkovým množstvím 650 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 13,5 g surového výsledného produktu, který se rozpustí ve 300 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4^C celkem na 16 hodin. Vytvoří se krystalíky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 60 ml acetonitrilu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °’C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 7,1 g N-(3-cinnaímoylfenyl) -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě béžových krystalů s teplotou tání 190 °C.

3-cinnamo.ylanilin je možno připravit způsobem, který byl popsán v publikaci W. Davey, J. R. Gwilt, J. Chem. Soc., 1008 (1957).

Hydrochlorid 7-chlorfenyl-(3-pyridyl)-lH;3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu je možno získat způsobem, který je popsán v evropském patentovém spisu č. 0115 979.

Příklad 28

К roztoku 4,6 g 2-(3‘-aminobenzoyl)ethylbenzoátu a 3,45 g triethylaminu ve 150 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližné 70% se v průběhu 5 minut při teplotě v· rozmezí 70 až 78%! přidá 5,1 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 6 hodin a 45 minut na teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60%. Získaný odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu. Získaný roztok se dvakrát promyje celkovým ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak jetě dvakrát celkovým množstvím 300 .ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 9,0 g surového výsledného produktu, který se pak chromatcgrafuje na sloupci o průměru ’8 cm s obsahem 640 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se promývá ethylacetátem pod tlakem 4'5 kPa a odebírají se frakce po 300 ml. Dvanáct prvních frakcí se odloží. Dalších šest frakcí tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. se slije a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 5,1 g surového výsledného produktu, který se rozpustí ve 30 mililitrech vroucího acetonitrilu. Vzniklý roztok se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se 1 hodinu chladí na teplotu přibližně 4 %. Vytvoří se krystalky, které sé oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20% za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 1,2 g N- [ 3- (2-ethoxykarbonylbenzoyl) -f ényl ]|-3- (3-pyridyl) l'H,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky s teplotou tání 150 °C.

2-(3‘-aminolbenzoyl)ethylbenzoát je možno získat způsobem, který byl popsán v NSR patentovém spisu č. 279 201 (Beilstein, 14, 661).

Hydrochlorid 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu je možno připravit způsobem, který byl popsán v evproském patentovém spisu č. 0115 979.

Příklad 29

Při teplotě přibližně 20 % se 3 hodiny míchá roztok 4,4 g N-[3-(2-ethoxykarbonyl)f enyl ] -3- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyr roloi[ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu a 1,8 g hydroxidu draselného ve formě pelet ve směsi 100 ml ethanolu a 50 ml destilované vody. Pak se rozpouštědlo· odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 %. Získaný odparek se rozpustí ve 350 ml destilované vody a vzniklý roztok se upraví ,na pH přibližně 4 přidáním vodného roztoku kyseliny octové o koncentraci 4 N. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 500 ml destilované vody a pak se usuší za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 20 % za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet Tímto způsobem se získá 3,5 g výsledného produktu, který se rozpustí ve 200 ml vroucí směsi 1-butanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 36 : 65. К takto získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se pak chladí celkem tři dny na teplotu přibližně 4%. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml směsi 1-butanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 35:65, pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml ethanolu a nakonec třikrát celkovým množstvím 90 .ml diethyletheru, .načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného· ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá celkem 1,8 g N-[3-(2-kanboxybenzoyl)fenyl ]-3- (3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxamidu ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 315 %.

Výchozí N-[3-(2-etho.xykarbonylbenzoyl) fenyl )-3-( 3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxamid je možno připravit způsobem, který bude popsán dále.

Příklad 30

К roztoku 4,8 g 3-amino-4-dimethylamlnobenzofenonu a 4,05 g diethylaminu ve 150 mililitrech dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 70 %, se v průběhu 5 minut při teplotě v· rozmezí 70 až 76 % přidává 6 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyrídyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 7 hodin a 10 minut na teplotu přibližně 100° Celsia a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20%. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60%. Vzniklý odparek se rozpustí ve 300 .ml methylenchloridu. Získaný roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přidá se к němu 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje -a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 кВа při teplotě přibližně 60 °C. Tímto· způsobem se získá

10,1 g surového výsledného produktu, který se rozpustí v 80 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 20 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml acetonitrilu a palk ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 2,4 g N-(5-benzoyl-2-dimethylaminof enyl) -3- (3-pyridyl) -1H,3Hpyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolk.arboxamidu jako žlutá krystalická látka s teplotou tání 186° Celsia.

Hydrochlorid 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl ) -l,H3H-ipyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu je možno připravit způsobem, který byl popsán v evropském, patentovém spisu č. 0 115 979.

3- amino-4-dimethylaminobenzofenon je možno získat následujícím způsobem:

Suspenzí 5,4 g 4-dimethylamino-3-nitrobenzofenonu a 2,7 g aktivovaného· Raneyova niklu ve 100 ml ethylacetátu se nechá probublávat vodík celkem 3 hodiny při teplotě přibližně 20 °C. Pak se suspenze zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto· způsobem se získá 5 g výsledného produktu, který se rozpustí ve 200 ml směsi ethylacetátu a cykloliexanu v objemovém poměru 40 : 60. Získaný roztok se vlije na vrchol sloupce o průměru 4 cm s náplní 10 gramů oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až Os0'45 mm. Eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 4,8 gramu 3-amino-4-dimethylaminobenzofenonu jako o-ranžově zbarvená olejovitá kapalina. R_f je 0,6, při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 40 jako elučního činidla.

4- dimethylamino-3-mtrobenzofenon. je možno připravit způsobem, popsaným v publikaci D. Maron a C. Fos, Ber., 47, 2 774 (1914).

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, tyto lát ky je možno užít v čisté formě nebo ve formě, v níž jsou spojeny s jakýmkoliv jiným produktem, přijatelným z farmaceutického hlediska, a to inertním nebo fyziologicky účinným. Tyto prostředky s obsahem sloučenin obecného vzorce I je možno podávat perorálně, parenterálně, rektálně nebo místně.

Z pevných prostředků, účinných pro perorální podání je možno uvést tablety, pilulky, prášky, zejména uložené do želatinových kapslí ,nebo do oplatek, nebo také granuláty. V těchto prostředcích je účinná látka, z-skaná způsobem podle vynálezu smísena s jedním nebo větším počtem inertních ředidel, jako jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat jiné látky než uvedená ředidla, například jednu nebo větší počet kluzných látek, například stearan hořečnatý nebo mastek, dále barvivo, povlaky, například v případě dražé nebo laky.

Z kapalných prostředků, určených pro perorální podání je možno použít roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry, přijatelné z farmaceutického hlediska. Tyto prostředky obsahují inertní ředidla, například vodu, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou také obsahovat jiné látky než svrchu uvedená ředidla, například zvláčňovadla, sladidla, zahušťovadla, aromatické látky nebo stabilizátory.

Sterilní roztoky pro parenterální podání mohou s výhodou být roztoky vodné nebo nevodné povahy, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosné prostředí je možno použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zvláště olivový olej, organické estery, například ethyloleát a další organická rozpouštědla, která je к tomuto účelu možno použít.

Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocné látky, zvláště zvláčňovadla, sloučeniny, zajišťující isotonicitu, emulgátory, dispergační činidla a stabilizační činidla. Tvto prostředky je možno sterilizovat různým způsobem, například filtrací, včleněním sterilizačních látek, ozářením nebo zahřátím. Tyto prostředky je možno připravit také ve formě sterilních pevných roztoků, které je možno rozpustit těsně před použitím ve sterilním injekčním prostředí.

Prostředky, určené pro rektální podání jsou čípky nebo kapsle pro rektální použití, které obsahují kromě účinné látkv ještě příslušné pomocné látky, například kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo deriváty polvethylenglykolu.

Prostředky pro místní podání mohou být například krémy, pomády, suspenze, mazání, nosní kapky nebo aerosoly.

V lidském lékařství je možno sloučeniny získané způsobem podle vynálezu užít zejména к léčbě všech patologických stavů,

48 při jejichž vzniku se přímo nebo nepřímo účastní PAF-ácetether, zejména alergických stavů, zánětlivých onemocnění a chorob _Ktrávicí soustavy, jako jsou vředy, záněty střevní sliznice a poškození střev, způsobem ozáření nebo endotoxinovým šokem.

Dávky závisí na požadovaném účinku a na trvání léčby. Pohybují se obvykle iv roz^ mezí 25 až 300 mg denně při perorálním nebo nitrožilním podání nebo při inhalaci pro dospělého a mohou být podány najednou nebo v několika dílčích dávkách.

Obecně závisí použitá dávka na věku, na hmotnosti nemocného a na dalších faktorech;

V následujících příkladech budou uvedený některé farmaceuticiké prostředky, v nichž je užito sloučenin obecného vzorce I.

Příklad A

Z následující směsi se běžným způsobem připraví tablety, které obsahují 25 mg účinné látky:

— N-(3-fenoxyfenyl-3-(3-pyřidyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c j-7-thiazolkarboxamid 25 mg

Claims (2)

..... PREDMET

1. Způsob výroby nových derivátů -pyrrolo{l,2^c]thiazolu obecného vzorce I

60 mg

50 mg

2 mg — škrob — laktosa — stearan hořečnatý

Příklad В

Z' následující směsi je možno připravit běžným způsobem tablety, které obsahují 25 mg účinné látky:

— (-t)N-(3-benzoylfenyl)-3-

-{3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-

11,2-c]-7-thiazolkarboxamid 25mg — škrob 60mg — laktosa 50mg — stearan hořečnatý 2mg

Příklad G

Z následující směsi je možno připravit běžným způsobem ihjekční roztok, který Obsahuje S mg účinné látky:

— N-[ {3-pyridyIoxy)fenyl]-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[1.2-c]-7-thiazolkarboxamid 5 mg — 0,1 N roztok kyseliny chlorovodíkové 0,25 ml — injekční rozpouštědlo do 2,0 mí.

VYNALEZU kého hlediska; vyznačující se tím, že se uvede do reakce amin obecného vzorce II (7í) kde

R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu nebo dialkylaminoskupinu,

X znamená atom kyslíku, atom síry, imlnoskupinu, karbonylovou skupinu, vinylenkar.bonylovou skupinu nebo methylenový zbytelk,

Ar znamená fenyl, pyridyl nebo thienyl, přičemž tyto zbytky mohou být substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, přičemž alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a mají přímý nebo rozvětvený řetězec, stejně jako racemiclkých produktů, enanciomerů, vznikajících v důsledku přítomnosti asymetrického atomu uhlíku v poloze 3 pyrrolothiazolového kruhu a také směsí těchto enanciomerů, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutlckde..........

R, popřípadě chráněný, X a Ar mají svrchu uvedený význam, s racemickým nebo s. opticky, aktivním derivátem· kyseliny vzorce lil obvykle s chloridem této kyseliny, s následnou isolací výsledného produktu, případným odstraněním ochranné skupiny na substituentů R, nebo jeho případným převedením na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

hlediska, vyznačující se tím, že se působí aminem obecného vzorce II

262892

2. Způsob podle bodu 1 pró výrobu nových derivátů lH,3H-pyrrolo{ 1,2-c ] thiazolu obecného vzorce I kde

R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu, nebo dialkylaminoskupinu,

X znamená atom kyslíku nebo síry, iminoskupinu nebo methylenový zbytek,

Ar znamená fenyl nebo pyridyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo diallkylaminoskupina, přičemž alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a mají přímý nebo rozvětvený řetězec, jakož i pro výrobu racemátů, enantiomerů těchto látek, vznikajících v důsledku přítomnosti asymetrického uhlíkového atomu v poloze 3 pyrrolothiazolového kruhu a směsí těchto enantiomerů, jakož i adičních solí s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického v němž R, popřípadě chráněný, X a Ar mají svrchu uvedený význam, na racemickou nebo opticky aktivní kyselinu vzorce III

CGOH №

V (III) obvykle ve formě chloridu, produkt se izoluje, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina na substituentu R a produkt se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.