PT85235B - Processo de preparacao de derivados do 1h, 3h-pirrolo {1,2-c}tiazol - Google Patents
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Description
66 269
Ref: 3C 4877 LG/MB ne 830/87 -4-
MEMÕRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de novos derivados do 1H, 3H-pirroIo /"l,2-cJ7tiazol de formula geral:
na qual R representa ura átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um radical alquilo, alquiloxi, alquiltio, trifluorometilc, a-mino, alquilarnino, dialquilamino, hidroxi, ciano, carboxi, al-quilsulfinilo, alquilsulfonllo, sulfamido, alquilsulfamido, dialquilsulfamido, carbamoílo, alquilearbamoílo, dialquilcar-bamoilo, fenilcarbamoílo, difenilearbamoilo, piridilcarbamoí-lo, dipiridilcarbamoílo, benzilo, alquilearbonilo, benzoílo, alquiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, alquilearboniloxi, benzo iloxi, alquilcarbonilamino, benzamido, fenilo, fenoxi ou fe-niltio, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um radical imino, alquilimino, fenilimino, benzilimino, suifinilo, sulfonilo, carbcnilo, carbonilmetileno, metilenocarbonilo, carbonilvinileno ou vinilenocarbonilo ou então representa uma ligação de valência ou um radical alquileno contendo 1 a 4 á-tomos de carbono em cadeia linear e Ar representa um radical fenilo, naftilo, piridilo, quinolílo , isoquinolilo , tie-nilo, benzotienilo, tieno /~3>2-b_7 tienilo-2 ou tieno /“2,3--bJ7tienilo-2, estes radicais podendo ser não substituídos ou ter um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogénio ou os radicais alquilo, alquiloxi, alquiltio, trifluorometilo, amino, alquilarnino, dialquilamino, hidroxi, ciano, carboxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamido, alquilsulfamido, dialquilsulfamido, carbamoílo, alquilcarba-moílo, dialquilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, difenilearbamoilo, -5-
Ref: 3C 4877 LG/MB ηδ 830/87 piridilcarbaraoílo, dipiridilcarbanoílo, benzilo, alquilcarboni lo, benzoílo, alquiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, alquilcar-boniloxi, benzoíloxi, alquilcarbonilamino, benzamiao, estando entendido que os radicais alquilo e porções alquilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada e que c invento se refere aos produtos raeémicos,aos enantiómeros originados pela presença dum carbono assimétrico na posição 3 co anel pirrolotiazol e as misturas destes enantiómeros, assim como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) podem ser preparados por reacção duma amina de fórmula geral:
na qual R, X e Ar são definidos como anteriormente, com um á-cido de fórmula:
ou com um derivado reactivo deste ácido. E com efeito, particularmente vantajoso utilizar o ácido de fórmula (III) sob uma forma activada tal como o cloreto de ácido ou fazê-lo reagir com o !í,lí•-carbonil-diimidazol ou um cloroforraiato de alquilo antes de condensar a amina de fórmula (II).
Geralraente, é preferível usar o cloreto de ácido e efec-tuar a reacção num solvente orgânico tal como o clorofórmio, o cloreto de metileno ou o dioxano a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccic 66 269
Ref: SC 4377
LG/MB n* 830/87 nal, em presença dum aceitador de ácido como a trietilamina. 0 ácido de fórmula (III) raeémico pode ser preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ne 0 115 979 As aminas de fórmula geral (II) podem ser preparadas por aplicação ou adaptação de processos já descritos na literatura. A presença na posição 3 do anel pirrolo/”l,2-cJ7tiazol, dum carbono assimétrico faz com que os produtos de fórmula geral (I) de acordo com o invento possam existir sob a forma de racematos ou sob a forma de enantiómeros. Geralmente, c processo descrito ant^ricrmente conduz aos produtos racémicos mas é evidente que se podem obter directamente os enantiómeros cor respondentes se se realizar o processo trabalhando com un ácido de fórmula (III) opticamente activo. 0 ácido de fórmula (III) opticamente activo pode ser pre parado de acordo com um ou outro dos seguintes processosí A - Primeiro processo: saponifica-se un éster opticamente activo de poder rotatório correspondente, de fórmula geral: CGOR'
(IV) na qual R‘ representa um radical alquilo contende 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada e o símbolo * representa o sinal + ou o sinal -, consoante o produto em questão é dextrógiro ou levógiro.
Geralmente, a saponif icação efectua-se por qualquer processo sueve conhecido do especialista para transformar un éster em ácido sem racemizar os centros quirais presentes na molécula. Ê particularmente vantajoso, efectuar a saponificação por meio dum hidróxido de metal alcalino tal como a soda ou a potassa a uma temperatura compreendida entre 20 e 5d°C. 0 éster de fórmula(IV) pode ser obtido, fazendo reagir o produto de reacção do cloreto de p-toiueno-sulfonilo, da trietilamina e do ácido de.fórmula: 66 269
Ref: 3G 4877 LG/Iffi ns 830/87
V
(V) na qual o símbolo * tem o mesmo significado que para 0 éster (IV) correspondente definido anteriorrnente, com o produto de reacção da trietilamina e dum 2,3-dieloroprcpionato de alquilo de fórmula geral: (VI) C1CH0— CH-COGR1 2 1
Cl na qual R' é definido como anteriorrnente, no seic dum solvente orgânico tal como o 1,2-dicloroetano ou 0 cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. 0 ácido de fórmula geral (V) pode ser obtido por reacção duma mistura de ácido fórmico e anidrido acético, com um ácido de fórmula:
(VII) e separação ulterior das formas dextrógira e levógira, operando de acordo com os processos habituais, por exemplo por re-cristalização e/ou formação de sais com bases cpticamente ac-tivas corno a χ-metilbenzilamina, separação desses sais e libertação do ácido correspondente. B - Segundo processo: separam-se cs enantiómeros do ácido de fórmula (III) por qualquer processo conhecido do especialista, noneadamente, por formação dum sal com uma base opticaraente activa tal como as formas opticamente activas da j>(-metilbenzi-lamina, recristalizações do sal obtido e decomposição deste com um ácido tal como o ácido clorídrico.
De acordo cora o invento, os produtos de fórmula geral (I), dextrógiros, levógiros ou racémicos podem ser igualmente
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Ref: 3C 4877
Xfi/MB ne 830/87 preparados fazendo reagir o produto de reacção do cloreto de p-tolueno-sulfonilo, da trietilanina e do ácido dextrógiro, le vógiro ou racémico correspondente de formula (V), com 0 produto de reacção da trietilamina e dum produto de fórmula geral:
X - Ar (VIII) na qual os símbolos são definidos como anteriormente.
Trabalha-se geralmente no seio dum solvente orgânico tal como 1,2-dicloroetano ou 0 cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mis tura reaccional.
Os produtos de fórmula geral (VIII) podem ser preparados por aplicação ou adaptação de processos conhecidos na literatura, nomeadamente per reacção do cloreto de 2,3-dicloro-pro-pionilo com una amina de fórmula geral (II) definida como anteriormente, trabalhando em tolueno, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. t evidente para o especialista que para a realização dos processos descritos anteriormente, pode ser necessário introduzir grupos protectores ao nivel de certas funções presentes nos radicais R e Ar aos diferentes produtos com que se trabalha. C grupo protector poderá ser em seguida eliminado no momento mais propicio da sintese. Assim, quando no radical Ar e/ou R está presente uma função amino ou alquilamino, esta pode ser protegiaa por exemple por um radical terc- butiloxicar-bonilo e em seguida libertado depois da reacção por meio dum ácido aquoso, por exemplo por meio duma solução aquosa de ácido clorídrico ou melhor por meio duma solução acética de gás clorídrico. Quando no radical Ar e/ou R está presente uma fim ção hiaróxi, esta pode ser vaiitajosamente protegida sob a forma de radical tetra-hidropiraniloxi ou metoximetiloxi, depois jf <* 66 269
Ref: SC 4877 LG/MB ηδ 830/87 libertado após reacção por hidrólise. Quando no radical Ar e/ /ou R está presente uma função carboxílica, esta pode ser vantajosamente protegida sob a forma de éster de alquilo que pode ser saponificado para dar o ácido correspondente, de acordo com os processos habituais.
Os novos produtos ae formula (I) podem ser transformados em sal de adição com os ácidos por reacção com un ácido, num solvente orgânico tal como um álcool, um éter ou um solvente clorado. 0 sal precipita geralmente após concentração da solução senco separado por filtração cu decantação.
Os novos produtos de fórmula geral (I) contendo nas suas moléculas um grupo ácido podem ser transformados em sais metálicos ou em sais de adição com bases azotadas, por qualquer processo conhecido do especialista para efectuar essa salifi-cação sem tocar no resto da molécula.
Quando, na presente descrição, nos referimos a um determinado produto identificado pelo seu nome químico, é evidente que na ausência de especificações particulares relativas à natureza dos isómeros, nos referimos sempre ao produto raeénico corre spond ent e.
Os novos produtos de acordo com o invento assim como os seus sais de adição apresentam propriedades farmacológicas interessantes em associação com uma toxicidade fraca. Eles mostraram-se activos a concentrações inibidoras (Cl,-·,,) compreen- pu didas entre 1 e 1000 raM no teste de antagonismo da fixação do /f3Hj7 l-0-octadecil-2-C—acetil-3-ns-glicerofosforilcolina (P.A.F.-acéter tritiado) em Centros Receptores das plaquetas sanguíneas, de acordo ccm a seguinte técnica: a) Preparação das plaquetas de coelho lavadas Puncionam-se na artéria da orelha, coelhos macho neoze-landeses (hibrido HY 2000) pesando cerca de 2,5 kg. Recolhe--se 0 sangue numa mistura de ácido cítrico (1,9 mH), de citrato trissódico (9 mH), de fosfato monossodico (1,75 ml/I) e de dextrose (5,6 mH). 0 sangue é centrifugado a 120 g durante 20 minutos a 15°C. Obtém-se assim o plasma rico em plaquetas (PRP). Este plasma é centrifugaao a ICCOg durante 15 minutos
Ref: SC 4877 - - - LG/MB ns 830/87 15 ' -10- a 15°C. 0 extracto plaquetário assim obtido é lavado uma pri meira vez com uma solução de Tyrode modificada contendo 0,35$ de albumina de soro de bovino (Β3Λ), 2mIcle por litro de MgCl^ 0,2 miíole por litro de EGTA e em seguida ccin uma solução de Tyrode sem EGTA. As plaquetas são finalmente recolocadas em suspensão num tampão de ensaio (tampão A) possuindo a seguinte composição: NaCl (140 mM), KC1 (2,7 mm), líalI^PO^ (0,4 mm),
MgC^ (2míí), IfalíCO^ (12 ml.í) tampão tris, HC1 (10 mM), dextrose (6,2mI*I) e B3A (0,25/0· A concentração final da solução é ajus-tada a 4 x 10 plaquetas / cm·3, com este tampão. b) Realização, propriamente dita, do teste. ITum tubo de 5 cm'5, introduz-se sucessivamente o tampão A descrito anterior- mente, o produto a estudar, o PAF-acéter tritiado (0,5 nlíole - - Actividade especifica: 80 Ci/mlíole) e as plaquetas obtidas 3 do modo descrito anteriormente (0,5 x 10 plaquetas), de manei ra a obter um volume final de 0,5 cm·^ e deixa-se a mistura incubar durante uma hora a 20°G. Adiciona.-se então 2cnr* de tampão A arrefecido a 4°C, filtra-se rapidamente o conteúdo do tubo sobre filtro V/HATMillí CF/C (marca registada) e lava-se o filtro, muito rapidamente, três vezes com 2 cm0 de tampão A arrefecido a 4°C. 0 filtre é seco e colocado num frasco de gargalo estreito contendo líquido cintilante READY 3GLV. MP (N.D. BECKMAN) e mede-se a radioactividade por meio dum contador universal RACK BETA 1213 LKB. Determina-se assim a radioactividade associada total. A fixação especifica do PÂF -acéter tritiado é determinada descontando da radioactividade associada total, a radioactividade que ficou no filtro após adição de 10 mMole de E-G-metoxifenil )-3-(3- piridil)-lH, 3H--pirrolo Γ1,2-CJ tiazolcarboxamida-7. Por caaa produto a estudar, reproduz-se o ensaio 3 vezes com concentrações crescen-—10 —4 tes de 10 até 10 ií. Determina-se graficamente a CI^q para cada produto por análise em log "Probit" da curva de inibição.
Sabe-se que o PAF-acéter intervém num grande número de doenças e de perturbações ais como as reacções alérgicas (asma ou bronquite) ou as reacções inflamatórias das mucosas gástricas e intestinais, de diferentes origens e nomeadamente as -11- 66 2Ó9
Ref: SC 4877 LG/MB ns 830/87 reacções inflamatórias devidas a radiações e a choques endoto-xínicos, assim como de perturbações associadas à agregação das plaquetas. 0 PAF-acéter libertado nodecurso dessas desordens fixa-se sobre receptores específicos deste mediador. 0 teste de ligação aos receptores das plaquetas sanguíneas, descrito anteriormente, é um dos modelos experimentais possíveis para estudar a capacidade dos produtos se fixarem nesses receptores.
Os produtos de acordo com o invento desalojam o PAF-acé-ter dos seus centros de ligação. Entram então em competição com ele e antagonizam-lhe os efeitos. Assim é previsível que os produtos de acordo com o invento desempenhem um papel terapêutico no tratamento das doenças e dos estados enumerados a-cima.
Conhecem-se já, através da Patente Europeia 0 115 979? pirrolotiazois que possuem uma certa acção inibidora relativamente ao PAF - acéter, mas os produtos de acordo com o presente invento fixam-se aos receptores das plaquetas a doses bastante mais baixas e estãG portanto mais aptos a inibir os efei tos do PAF-acéter.
Por outro lado, os produtos de acordo com c invento apre sentam uma toxicidade fraca, 0 seu está geralmente com preendido entre 300 e 900 mg/kg para o ratinho por via oral. São particularmente interessantes os produtos de fórmula geral (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um radical alquiloxi ou dialquilamino, X represen ta um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um radical imino, car bonilo, carbonilmetileno, vinilenocarbonilo ou então representa um radical metileno, Ar representa um radical fenilo, naf-tilo, piridilo, 2-tienilo, estes radicais podendo ser não substituídos ou substituídos por um átomo de halogeneo ou ura radical alquilo, alquiloxi, dialquilamino, carboxi ou alquiloxi-carbonilo, estando pressuposto que os radicais alquilo e porções alquilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada e que os produtos considerados são os produtos racéinicos, os enantiómeros devidos à presença dum carbono assimétrico na posição 3 do anel pirrolotiazol e as misturas destes enantiómeros. 66 269
Ref: SC 4877
LG/MB ηδ 830/87 -12- São mais particularmente interessantes os produtos de fór mula geral (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio, X representa um átcmo ae oxigénio, ou um radical carbonilo e Ar representa um radical fenilo ou piridilc, podendo estes radicais ser não substituídos ou substituídos por urn átomo de ha-logeneo ou um radical alquilo ou alquiloxi, estando pressuposto que os radicais alquile e porções alquilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia l?*near cu ramificada e que os produtos considerados são os produtos racémicos, os enantiémeros ocasionados pela presença dum carbono assimétrico na posição 3 do anel pirrolotiazol e as misturas destes enantiémeros. Têm ura interesse muito particular os seguintes produtos: - ( + )lí-(3-benzoílfenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo /""l,2-c_7 tiazolcarboxamida-7 - U-(3-benzoílfenil)-3-(3-piridil)-Hí, 3H-pirrolo /“l,2-c_7tia zolcarboxamida-7 - N-(3-fenoxifenil)-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo /“l,2-c_7tia-zolcarboxamida-7 - N-/"3-(2-metilfenoxi)fenil_7-3“(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo Γ 1,2-C_7tiazolcarboxamida-7 - N-/"3-(3“Piridiloxi)fenil__7-3“(3-pÍ2?idil)-lH, 3H-pirrolo/“l, 2- C_71 i azo 1 c arboxami d a- 7 - lT-/7"3“(3”ínetilfenoxi)fenili_7-3-(3“PÍriáil)-lH, 3H-pirrolo Γl,2-c_7-tiazolcarboxaraida-7 - IT-/~3- (3-met ilbenzoil) f enil_T-3-(3-pirid il)-III, 3H-pirrolo /“ 1,2- c_7t iazolcarboxamida-7 - IT-/~3-(4-clorofenoxi)fenil_T3-(3-piriái.l)-lH, 3H-pirrolo Γ1,2-cJTtiazolcarboxamida-7 - IÍ-(3-nicotinoílfenil)-3-(3-piridil)-lH, 3íI-pirrolo/“l,2-cJ7tia zolcarboxanida-7
Duma forma geral, os produtos de acordo com o invento mais interessantes são os que se apresentam sob a forma racé-mica e os isómeros ópticos da forma dextrégira.
Para uso terapêutico, podem utilizar-se os novos produtos de fórmula geral (I), tal como estão ou se for caso disso, no estado de sais farmaceuticamente aceitáveis, cu seja, não tóxicos nas doses de utilização. 66 269
Refí 3C 4377 LG/MB n$ 830/87
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Como sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser citados os sais de adição com ácidos inorgânicos tais como cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos ou orgânicos tais como acetatos, propionatos, succionatos, benzoatos, fumaratos, maleatos, metanos sulfonatos, isetionatos, teofilinoaeetatos, salicilatos, fe-nolftalinatos, metileno-bis- £ -oxinaftoatos ou derivados de substituição desses compostos. Quando puderem existir, podem ainda citar-se os sais com metais alcalinos tais como os sais de sódio, potássio ou litio, com metais alcalino-terrosos tais como os sais de cálcio cu de magnésio e os sais de adição com bases orgânicas tais como os sais de etanolamina ou de lisina.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, mostram como se pode concretizar o invento.
Exemplo 1 A uma solução de 2,8 g de 3-fenoxianilina e de 3>05 g de Λ trietilamina em 100 cm-* de dioxano, aquecida a uma temperatura próxima de 60°C, adiciona-se durante 5 minutos, a uma temperatura compreendida entre 60°G e 68°C, 4,5 g de cloridrato de 7--cloroformil-3-(3~piridil)-lH, 3H-pirrolo/"'l,2-C_7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de aproximadamente 100°C durante ó horas e 15 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 6o°C. 0 residuo é dissolvido em 250 cm^ de cloreto de metilenc e a solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 200 cnr* de água destilada, 2 vezes com um total de 200 c:nr duma solução aquosa de soda caustica 4N e 2 vezes com um total de 200 caP de água destilada, depois é seco com sulfato de magnésio anidro, adicionado com 0,5 g de negro descorante, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 50°G. Obtêm-se assim 6,7 g de produto bruto . Este produto é dissolvido em 25 cnr* de iso-propanol ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefe- 66 269
£ -14-
Ref: SC 4377 LG/MB ns 330/87 eido a uma temperatura de aproximadamente 4°C durante 3 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 4 vezes com um total de 20 enr de isopropanol, depois 3 vezes com um total de 75 cnP de éter dietílico e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de petassa caustica em pastilhas. Obtêm-se assim 2,1 g de íT-(3~fencxifenil)-3-(3-piridil)-lH, 3K-pirrolo/“l,2-c_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme funaindo a 144 C. A 3-í’enoxianilina pode ser preparada de acordo com o pro cesso descrito por F.ULLMAIilí e P. 3P01TAG3L, Annalen, 350, 83 (1906). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/fl^-cj^tiazol é preparado de acordo com 0 processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979·
Exemplo 2 A uma solução de 16,1 g de 3-arad.nobenzofenona e de 16,5g de trietilamina em 420 cmJ de dioxano aquecido a uma tejnpera-tura de aproximadamente 60°C, adicionam-se em 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 60 e 72°C, 24,5 g de cloridrato de cloreto de ácido derivado do ácido ( + ) 3“(3-piz*idil)-lH, 3H-pirrolo/"’l,2-c_7tiazolcarbcxílico-7. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de aproximadamente 100°C durante 6 horas e 30 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2.7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 resíduo é dis solvido em 75o cm^ de acetato de etilo. A solução obtida é lavada 3 vezes com 800 cm·^ no total, de água destilada, 2 vezes com ura total de ÓOQ cm^ duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 2 vezes coui um total de 600 cm^ de água destilada, em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro adiciona-se-lhe 0,5 g de negro desccrante e ê fi3.trada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio 2.7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 6C°G. Obtêm-se
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Ref: SC 4877
Ifi/MB ne 830/87 -15- assim 36 g de produto bruto que se dissolvem em 200 cm3 ãuraa mistura ebuliente de etanol e água (85-15 em volume). I solução obtida adiciona-se 0,5 g de negro descorante e filtra-se a quente. 0 filtrado é arrefecido até una temperatura próxima de 20°C durante 3 beras. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 75 cm3 duna mistura de etanol e água (85-15 em volume) e 4 vezes com um total de 200 cmr de éter dietílico, em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de a-proximadamente 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtêm-se assim 20,7 g de ( + ) I\T-(3-benzoílfenil)-3(3-pi-ridil)-lH, 3b-pirrolo/“l,2-c__7tiazolcarboxamida-7 no estado de hidrato sob a forma de cristais creme fundindo a 109°C. /7\7q° - +87,5° + 1° (c = 1,02; uimetilformamida). 0 cloriarato do cloreto de ácido derivado do ácido ( + )3--(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-c_J7tiazolcarboxílico-7 é preparado da seguinte forma: una suspensão de 20,9 g de ácido (+) 3-(3-pi^idil)-lH, 3H“PÍrrolo/“l,2-c_7tiazolcarboxílico-7 numa mistura de 52,1 g de cloreto de tionilo, de 0,1 cm3 de dimetil-formamida e de 290 cm3 de 1,2-dicloroetano é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 3o°C durante 3 heras. Λρ-ós arrefecimento até uma temperatura de aproximadamente 20°C, os cristais são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 150 cm3 de 1,2-dicloroetano, 3 vezes com 150 cm3 de éter dietílico e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C. Obtêm- se assim 24,5 g de cloriarato do cloreto de ácido derivado do ácido (+) 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/~l,2-e_7tiazolcarbo-xílico-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 175°C. 0 ácido ( + ) 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/f"l,2-c_7tiazcl-carboxílico-7 pode ser obtido da seguinte forma de acordo com um ou outro dos seguintes processos: Λ - Primeiro processe: Aquece-se a uma temperatura de aproximadamente 40°C, durante 14 horas, uma solução de 19,5 g de ( + ) 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo /fl,2-o_7tiazolcarboxila-to-7 de etilo e de 11,9 g de potassa caustica em pastilhas numa mistura de 70 cm3 de etanol e de 70 cm3 de água destilada. 66 269 ,
Ref: 3C 4877 ; LG/I.IB n2 830/37 ,· - · »< * -ló-
0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio: 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 40°C. G resíduo é dis-solvido em 200 cnr de água destilada e a solução obtida é levada a um pH próximo de 4, per adição de 250 cm^ duma solução aquosa de ácido clorídrico II e é agitada a uma temperatura pró xima de 20°C, durante 1 hora. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 9 vezes com um total de 250 cm^ de água destilada, 5 vezes com um total de 150 cnP de eta-nol e 3 vezes com um total de 90 em^ de éter dietilico e depois secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtêm-se 14,1 g de produto bruto fundindo a 210°C. Este produto é dissolvido em 420 cm^ de etano1 ebuliente; a solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C durante 16 horas. 0s cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 90 cm^ de etanol e 3 vezes por um total de 150 cm^ de éter dietilico e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C. Obtêm-se assim 10,3 g de ácido (+) 3-(3-piridil)-lH, 3H -pirrolo/~l,2-c_7tiazolcarbox.ílico-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 210°C /\7^° = +163° + 1,6° (c = 1,08; soda caustica). 0 (+) 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/~l,2-c_7tiazolcarbo-xilato-7 de etilo pode ser preparado da seguinte forma: a uma suspensão de 23,3 g de ácido N-formil-2-(3-piridil)tiazolidi-nocarboxílico-4-(2R, 4R) em 90 ern^ de 1,2-dicioroetano, adicionara-se em 2 minutos, a uma temperatura compreendida entre 20 e 27°G, 11,2 g de trietilamina. A suspensão obtida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 1 hora e a solução obtida é adicionada, durante 50 minutos a uma temperatura de aproximadamente 20°C, a uma solução de 21 g de cloreto de para-toluenossulfonilo em 110 cnr de 1,2-dicloroetano.
Obtém-se uma solução turva (solução A). Por outro lado, a uma solução de 18,6 g de 2,3“dicloropropionato de etilo em 100 ern^ de 1,2-dicloroetano, adicionam-se em 15 minutos, a ama tempe- 66 269 -
Refs SC 4877 LG/MB ns 830/87 ; 'V* -17- ratura compreendida entre 20 e 30°C, 3354· g de trietilamina. A suspensão obtida (suspensão B), agitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 50 minutos, adiciona-se durante 50 minutos a uma temperatura compreendida entre 20 e 36°C, a suspensão A preparada anteriormente. A suspensão obtida é agi tada durante 1 hora e 40 minutos a uma temperatura próxima de 40°C e em seguida durante 20 minutos a uma temperatura de apro ximadamente 60°C. Após arrefecimento até uma temperatura de aproximadamente 20°C, a suspensão obtida é adicionada com 100 enP de água destilada. A fase orgânica é separada, lavada 3 vezes com 300 enr^, no total, de água destilada, 2 vezes com um total de 300 cm^ duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, em seguida 2 vezes com um total de 300 cnP de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 EPa) a uma temperatura próxima de 60°C. Obtêm-se 25,6 g de produto bruto que se dissolvem em 250 cm^ ae acetato de etilo, A solução obtida é extractada 3 vezes com um total de 300 cnrn duma solução aquosa de ácido clorídrico 2TT. 03 extractos aquosos são reunidos, lavados com 250 crP de acetatc de etilo e levados a um pH próximo de 8 per adição ue bicarbonato de sódio. A suspensão obtida é extractada uma primeira vez com uma mistura de 250 cmJ de éter dietílico e de 250 emr de acetato de etilo e em seguida 3 vezes com um total de 450 erm* de acetato de eti lo. Os extractos orgânicos são reunidos, lavados 2 vezes com um total de 3C0 cm^ de água destilada, secos sobre sulfato de magnésio anidro, adicionados com 0,5 g de negro descorante, filtrados, adicionados com 30 g de silica (0,020 - 0,045 mm), filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de Ó0°C Obtêm-se assim 19,6 g/f+) 3“(3-pirid.il)-lH, 3H-pirrolo-/"l,2-c7 tiazolcarboxilato-7 de etilo sob a forma dum óleo laranja.
Rf = 0,5 (cromotografia em camada fina de gel de silica; eluen te i acetato de etilo); r*jf ~ +115° + Io (c = 1,51? dimetilformamida). -18- 66 2ό9
Ref: BC 4877 LG/MB n9 830/87 «· 0 2,3-dicloropropionato de etilo pode ser preparado com base no processo descrito na Patente Japonesa n9 8l 87531 /“Chem. Abstr., 9g 203335, (198l)J7. 0 ácido N-formil-2-(3-piridil)tiazolidinocarboxilico-4--(2R,4R) pode ser obtido da seguinte forma: A 420 cm^ de ácido fórmico adicionam-se durante 25 minutos a uma temperatura próxima de 10°C, 340 g de anidrido acético. A solução obtida é agitada a uma temperatura de aproximadamente 10°C durante 30 minutos e em seguida adiciona-se-lhe durante 50 minutos, a uma temperatura de aproximadamente 10°C, 233 g de ácido 2-(3-ρίι·ί-dil)tiazolidinocarboxílico-4-(2R3, 4R). A solução obtida é agitada a uma temperatura próxima de 10°C durante 30 minutos e depois a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 resíduo obtido é suspenso em 2600 cnP de etanol ebuliente. A suspensão obtida é arrefecida até uma temperatura próxima de 4°C durante 2 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 530 cm^ de etanol arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C e secos ao ar. Obtêm--se assim 245 g de produto fundindo a 230°C. 60 g deste pro duto são dissolvidos em 540 cm^ de etanol aquoso a 50^,em ebulição. A solução obtida é arrefecida até uma temperatura próxima de 10°C durante 2 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 300 cm^ de etanol e 3 vezes com um total de 45o cm^ de éter dietl-lico e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mia de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtêm-se assim 48,3 g de ácido N-formil-2-(3~piridil)tiazolidino carboxílico-4-(2R, 4R) sob a forma de cristais brancos fundindo a 250°C. /og2° =: + 100° + Io (C = 1,37; soda caustica II). 0 ácido 2-(3-piridil)tiazolidino carboxíiico-4(2RS,4R) pode ser preparado de acordo com A.BANASHEK e 1JÍ.I. 3HCHUKINA, J. Gen. Chem. U.3.S.R., 31, 1374 (1961); Chem. Abstr. 55» 24739h, (1961). ) 66 269
Ref: SC 4877 LG/MB ne 830/87
-19- » B - Segundo processo: 200gde ácido ( + ) 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/""l,2-C 7tiazolcarboxilico-7 e 147 g Je L (-)ck-me-tilbenzilamina são dissolvidos era 1000 cnr de isopropanol ebu-liente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro des-corante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido até uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. Os cristais que aparecera são separados por filtração, lavados 3 vezes cora um total de 450 cnr de isopropanol arrefecido até uma temperatura de aproximadamente 4°C e 3 vezes cora ura total de 600 cm^ de é-ter dietílico e em seguida secos sob pressão reduzida (20 ram de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C, em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtêm-se 134,6 g
O de produto que se dissolve em 500 cnr de isopropanol ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante ló horas. Os cristais que sur gem são separados por filtração, lavados 3 vezes com ura total de 300 cnr de isopropanol arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 2 vezes com um total de 400 cm^ de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2.7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtêm-se 88,3 g de produto que se dissolvem em 500 crn^ de isopropanol ebuliente; a solução obtida é filtrada a quente e o filtrado é arrefecido até uma temperatura próxima de 4°C durante 16 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 100 cnr de isopropanol arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C e 3 vezes com um total de 300 em^ de éter dietílico, secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2.7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtêm-se assim 77,3 g de sal de L (-) ftL-metilbenzilaraina do ácido ( + ) 2-(3-piridil)-lH, 3H-pir rolo/“l,2-c 7tiazolcarboxilico-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 154°C. fptff = +110° + 2° (c = 1;01; água). 0 produto é dissolvido em 600 crn^ de água destilada a uma temperatura próxima de 65°C. A solução obtida é filtrada 66 269
Ref: SC 4877 LG/MB ns 830/87
-20-a quente e arrefecida até uma temperatura de aproximadaraente 10°C e levada a um pH próximo de 3,5 por adição de ácido clori-drico concentrado, a uma temperatura compreendida entre 10 e 15°C. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 600 crn^ de água destilada, 2 vezes com um total de lóO cm^ de etanol e 2 vezes cora um total de 200 ca^ de éter dietílico e em seguida secos sob pressão re duzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtêm-
O -se 43 g de produto que se dissolvem em 1000 cm-3 de etanol e-buliente; a solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro des corante e filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido até uma temperatura de aproximadaraente 4°C durante 2 horas.
Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com 200 cm^ de éter dietílico e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtêm-se assim, 42,5 g de ácido (+) 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/~l,2-Cj7tiazolcarboxamida-7 sofe a forma de cristais amarelos fundindo a 210°C. /fôcjg0 = + 168° + 2*; (c = 1,02; NaOH N). 0 ácido (+) 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-C_J7tiazol-carboxilico-7 pode ser preparado de acordo com 0 processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979·
Exemplo 3 A uma suspensão de 14,3 g de ácido hT-formil-2-(3-piri-dil)tiazolidinocarboxílico-4-(2R, 4fí) em 60 cbt* de 1,2-diclo-roetano, adicionam-se em 3 minutos, a uma temperatura compreendida entre 20 e 27°C, 6,7 g de trietilamina. A suspensão obtida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 20 minutos e a solução obtida é adicionada numa hora, a uma temperatura compreendida entre 22 e 2ó°C, a uma solução de 12,6g de cloreto de para-toluenossulfonilo em 70 cm^ de 1,2 - diclo roetano. Obtêm-se uma suspensão fina (suspensão A). Por ou- 66 269
Ref: SC 4877
LG/MB n® 830/87 tro lado, a uma solução de 19*3 g de R-(3“kenzoílfenil)-2,3-di· cloropropionamida em 100 cm^ de 1,2-dicloroetano, adicionam-se em 15 minutos a uma temperatura compreendida entre 20 e 30°C, 20 g de trietilamina. Obtêm-se assim uma suspensão (suspensão B) que se agita a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. A esta suspensão B adiciona-se durante 10 minutos, a uma temperatura compreendida entre 22 e 40 °C, a suspensão A pre parada anteriormente. A nova suspensão obtida é aquecida a uma temperatura próxima de 86 C durante 1 hora. Após arrefecimento a uma temperatura de aproximadamente 20 °C, a mistura , o reaccional é lavada 3 vezes com um total de 600 cmJ de água destilada. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. Obtem-se 29*3 g de produto que se dissolve em 500 cnP de acetato de etilo; a solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro des corante e com 30 g de sílica (0,020-0,045 mm) filtrada e concentrada até â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. Obtem-se 25,5 g 5 de produto bruto que se dissolvera em 130 cor duma mistura ebu-liente de etanol e de água (85-15 em volume). A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido até uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0s cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 60 cm^ du ma mistura de etanol e água (85 - 15 em volume) e 3 vezes com um total de 150 cm^ de éter dietílico e em seguida seca sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtêm-se assim 13,75 g de (+) N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo/‘"l,2-c_7tiazolcarboxamida-7 no estado de hidrato sob a forma de cristais creme fundindo a 110°C. = +88,2° + Io (c = 1,02; dimetilformamida). 0 ácido N-formil-2-(3-pii'idil)tiazolidinocarboxílico-4--(2R,4R) pode ser preparado como se indica no exemplo 2. A R-(3-benzoílfenil)-2,3-dicloropropionamida pode ser
Ref: SC 4877 LG/Iffi n» 830/87
-22-preparada da seguinte forma: a uma solução de 29,6g de 3-amino •3 , . benzofenona em 400 cnr de tolueno, adiciona-se, durante 20 minutos a uma temperatura compreendida entre 60 e 105°C, uma solução de 24,2 g de cloreto de 2,3-dicloropropionilo em 80 cra^ de tolueno. A solução obtida é aquecida a uma temperatura pró xima de 110°C durante 3 horas e em seguida á agitada a uma tem peratura de aproximadamente 20°G durante ló horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 resíduo é dissolvido em 250 cm^ de óxido de isopropilo ebuliente. A solução obtida é arrefecida até uma temperatura próxima de 20°C durante ló horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, la vados 3 vezes com um total de 300 cnP de óxido de isopropilo e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtem-se assim 38,9 S de II-(3-benzoílfenil)2,3"di-cloropropionamida sob a forma de cristais creme fundindo a 92¾ A 3-aminobenzofenona pode ser preparada de acordo com R. Geigy e W. Koenigs, Ber. 18, 2400 (1885).
Exemplo 4 A uma solução de 6,6 g de 3”(4-clorofenoxi)anilina e de 6,1 g de trietilamina em 200 cm^ de dioxano aquecido a uma temperatura de aproximadamente 6o°C, adicionara-se durante 25 minutos a uma temperatura próxima de 6G°C, 9 g de cloridrato de 7-cloroformil-3~(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-C—7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação até uma temperatura de aproximadamente 100°C durante 5 horas e em seguida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio, 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 65°C. 0 resíduo é dis- solvido em 400 crr de cloreto de metileno e a solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 200 cm^ de água destilada, 2 vezes com um total de 200 cm^ de solução aquosa de soda cáustica N e 5 vezes com um total de 500 cm^ de água destilada e em seguida é seco sobre sulfato de magnésio anidro, adiciona- V' 66 269
Ref: SC 4877
LG/MB nfi 830/87 -23- do eoxn 0,5 g de negro descorante, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente $0°C. Obtêm-se assim 13 g de produto que se cromatografa numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo 120 g de silica (0,003-0,2 mm). Elui-se com misturas de cloreto de metileno e metanol, recolhendo fracções de 300cm3 As 5 primeiras fracções provenientes da eluição com cloreto de metileno puro são eliminadas. As 9 fracções seguintes, provenientes da eluição com uma mistura de cloreto de metileno e me tanol (99-1 em volume) são reunidas e concentradas até à. secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma tem peratura próxima de 50°C. Obtêm-se assim 9,4 g de produto bru to que se dissolve em 100 em·^ de isopropanol ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido para uma tempe ratura próxima de 4°C durante ló horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um to--tal de 20 cnr de isopropanol, arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 2 vezes com um total de 40 cm^ de éter dieti-lico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mer cúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtem-se assim 6,5 g de N-/“3“(4-clorofenoxi)fenil_7-3-(3-piridil)-lH, 3H--pirrolo/~l,2-c>_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme fundido a 140°C. A 3~(4-clorofenoxi)anilina pode ser preparada de acordo com K. IKAWA J. Pharm. 3oc. Jap., 79, 269 (1959). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirro lo/~l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979.
Exemplo 5 A uma solução de 6 g de 3-(2-metilfenoxi)anilina e de 6,1 g de trietilamina em 150 cm^ de dioxano aquecido a uma temperatura de aproximadamente 6o°C, adicionam-se em 35 minutos a uma temperatura compreendida entre 6l e 65°C, 9 g de cio
Ref: SC 4877 LG/MB ηδ 830/87 « -24- ridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lIi, 3H-pirrolo/~l,2-cJ7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação até uma tem peratura de aproximadamente 100°C durante 6 horas e em seguida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 resíduo é dissol vido em 400 cm^ de cloreto de metileno. A solução obtida é la-vada 2 vezes com um total de 200 car de agua destilada, 2 vezes com um total de 200 cm^ de solução aquosa de soda cáustica Ν' e
O 5 vezes com um total de $00 enr de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C. Obtêm-se assim 7 g de produto bruto que se dissolve em 100 cm^ de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido até uma temperatura próxima de 4°C durante 1 hora. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 20 cm^ de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 2 vezes com um total de 20 cm-^ de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtem-se assim 3)8 g de N-/"*3“(2-metil fenoxi)fenil_7-3-(3“Piridil)-lH, 3H-pirrolo /”l)2-c_7tiazolcar boxamida-7 sob a forma de cristais brancos fundindo a l8o°C. A 3“(2-metilfenoxi)anilina pode ser preparada de acordo com o processo descrito na Patente Holandesa n® 66/2994. 0 cloridrato de 7-cloroformil-3~(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/~l,2-cJTtiazol é preparado de acordo com o processo descrito na patente Europeia n® 0 115 979·
Exemplo 6 A uma solução de 6 g de 3-(3-metilfenoxi)anilina e de 6,1 g de trietilamina em 200 cm^ de dioxano aquecido a uma tem peratura próxima de 60°C adicionam-se durante 15 minutos, a -25- 66 269
Ref: SC/4877 m/m n2 830/87 uma temperatura compreendida entre 60 e 64°C, 9 g de cloridra-to de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/~l,2-c_7tia-zol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação até uma temperatura próxima de 100°C durante 4 horas e 30 minutos e em se guida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 60°C. 3 0 resíduo obtido é dissolvido em 350 cnr de cloreto de metile-no e a solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 200 cnr* de água destilada, 2 vezes com um total duma solução aquosa de soda caustica N e 5 vezes com um total de 500 cm3 4gUa ç[es.. tilada e em seguida é seco sobre sulfato de magnésio anidro adicionado com 0,5 g de negro descorante,filtrado e concentrado até a secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 5o°C. Obtêm-se assim 13 g de produto bruto. Este produto é dissolvido em 50 cnr de ace-tonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido até uma temperatura próxima de 4°C durante 2 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 10 cmJ de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. 0btem-se assim 6,6 g de produto fundindo a 148°C que se dissolve em 100 cnr de isopropanol ebuliente. A solução obtida é arrefecida até uma temperatura próxima de 4°C durante 2 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com 20 cnr* de isopropanol arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e em seguida 2 vezes com um total de 40 cnr* de éter dietílico e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C, em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtem-se assim 5,5 g de N-/""3--(3-metilfenoxi)fenil_7-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo-/~~ 1,2-c 7 tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 149°C. A 3-(3-Bietilfenoxi)anilina pode ser preparada de acordo
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Refi SC 4877 LG/MB ne 830/87 -26- com K. IKAWA, J. Pharm. Soc. Jap., 2£, 457 (1955)? Chem. Abstr. £0, 2480 (1956). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3“(3”Plridil)-lH, 3H-pir-rolo/~l,2-cJ7tiazol é preparado de acordo com 0 processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979.
Exemplo 7 A uma solução de 8 g de 3-(4-metilfenoxi)anilina e de 8,1 g de trietilamina em 200 cm^ de dioxano aquecido a uma tem peratura próxima de 60°C, adicionam-se durante 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 60 e 70°C, 12 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3"PÍridil)-lH, 3H-pirrolo/”l,2-cJI7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação para uma temperatura de aproximadamente 100°C durante 7 horas e em seguida é agi tada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio: 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 resíduo é dis- 3 solvido em 300 cnr de cloreto de metileno e a solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 500 cm^ de água destilada, 2 o vezes com um total de 300 emJ duma solução aquosa de soda caus tica 2N e 2 vezes com um total de $00 cm^ de água destilada, em seguida é seca sob sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 6o°C. Obtêm-se assim, 16,8 g de produto que se cromatografam sobre uma coluna de 8 cm de diâmetro contendo 640 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se cora acetato de etilo sob uma pressão de 0,4 bar (40 KPa), recolhendo frac-
O ções de 500 cor. As 5 primeiras fracções são eliminadas. As 4 fracções seguintes são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 60°C. Obtem-se assim 13 g de produto bruto que se dissolvem em 40 cm^ duma mistura ebuliente de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50-50 em volume). A solução obtida é adicionada com 0,5 g ae negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido para uma tem- 66 269
Refí SC 4877
4"
V LG/MB n« 830/87 -27-peratura de aproxiraaaamente 4°C durante 16 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 50 cin^ duma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (50-50 em volume) arrefecida a uma temperatura próxima de 4°C e 2 vezes com um total de 50 cm^ de éter dietílico e era seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de po-tassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim 8,9 g de N-/“3--(4-metilfenoxi)fenil_7-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/""l,2-c_7 tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais brancos fundindo a 110°C. A 3“(4-metilfenoxi)anilina pode ser preparada de acordo com o processo descrito na Patente Holandesa n2 66/2994. 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirro-lo/~l,2-cJ7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979.
Exemplo 8 A uma solução de 7,1 g de 3-(2-metoxifenoxi)anilina e de 6,7 g de trietilamina era I60 cm^ de dioxano aquecido a uma tem peratura próxima de 60°C, adicionam-se durante 30 minutos a uma temperatura compreendida entre 6l e 65°C, 10 g de cloridra to de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-cJ7tia-zol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação para uma temperatura próxima de 100°C durante 6 horas e em seguida é agitada a uma temperatura de aprcximadamente 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de Ó0°C. 0 re síduo é dissolvido em 400 cm^ de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada com 100 cm^ de água destilada, 2 vezes com um total de 200 cnP duma solução aquosa de soda cáustica N e 6 vezes com um total de 600 cm^ de água destilada, em seguida é seco sobre sulfato de magnésio anidro, adicionado com 0,5 g de negro descorante, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 5o°C. Obtem-se assim 7,8 g de produto bruto que -28-
Ref: SC 4877 iG/m ui» 830/87 se dissolvem em 50 cm^ de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido para uma temperatura próxima de 4°C durante 1 hora. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 15 cnP de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C e 2 vezes cora um total de 30 cm·^ de éter dietilico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Cbtem-se assim 3,9 g de F-/~3-(2-metoxife-noxi)fenil_7-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-cJ7tiazolcarbo-xamida-7 sob a forma de cristais brancos fundindo a 1Ó3°C. A 3-(2-metoxifenoxi)anilina é preparada de acordo com K. IKAWA, J. Pharra. Soc. Jap., 29» 1493 (1959); Chem. Abstr., 54, 10922 (1960). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3“PÍ-£’idil)-lH, 3H-pir-rolo/“l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979.
Exemplo 9 A uma solução de 6,45 g de 3-(3-aetoxifenoxi)anilina e de 6,1 g de trietilamina em 200 cm^ de dioxano aquecido a uma temperatura próxima de 6o°C, adicionam-se em 15 minutos a uma temperatura compreendida entre όϋ e 65°C, 9 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2~c__7tÍ azol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação para uma temperatura de aproximadamente 100°G durante 4 horas e 30 minutos e em seguida 4 agitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 65°C. 0 resíduo é dissolvido em 350 cra^ de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com ura total de 200 cm^ de água destilada, 2 vezes com um total de 200 cm^ duma solução aquosa de soda caustica N e 5 vezes com 750 enP na totalidade de água destilada, em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro desco- -29- 66 269
Refí SC 4877 * LG/MB ns 830/87 rante filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C Obtem-se assim 12 g de produto bruto que se dissolvera em $0 cra^ de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido para uma temperatura próxima de 4°C durante 2 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes cora um total de 10 car de acetanitrilo arrefecido para uma temperatura próxima de 4°C e em seguida são secos sob pres são reduzida (20 rara de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C na presença de potassa caustica em pastilhas. Obtem-se assim 4,5 g de IT-/“3-(3-metoxifenoxi)fenil_7--3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/™l,2-c_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 130°C. A 3-(3-metoxifenoxi)anilina pode ser preparada de acordo com K. IKAWA, J. Pharm. 80c. Jap., 79, 1493 (1959). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/“l,2-eJ7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979*
Exemplo 10 A uma solução de 6,45 g de 3-(4-raetoxifenoxi)anilina e de 6,1 g de trietilamina em 200 cra·^ de dioxano aquecido a uma temperatura próxima de 60°C, adicionam-se durante 15 minutos a uma temperatura de aproximadamente 60°C, 9 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/~l,2-c_7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação para uma temperatura próxima de 100°C, durante 5 horas e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 12 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 65°C. 0 resíduo é dissolvido em 400 cra^ de cloreto de metileno e a solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 200 cnr de água destilada, 2 vezes com um total de 200 cnr duma solução aquosa de soda caustica Jí e 5 vezes com ura total de 500 cm^ de água destilada e em seguida é seco sobre sulfato de magnésio anidro, adicionado com 0,5 g » 66 269
Ref: SC 4877
LG/MB ns 830/87 -30- » de negro descorante, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de $0 C. Obtem-se assim 12,5 g de produto que se cromatografam sobre uma coluna de 3 cm de diâmetro contendo 120 g de silica (0,063-0,2 mm). Elui-se com misturas de clore to de metileno e metanol, recolhendo fracções de 30Q cnP. As 5 primeiras fracções provenientes da eluição com cloreto de me tileno puro são eliminadas. As 10 fracções seguintes provenientes da eluição com uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (99-1 em volume) são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C. Obtem-se assim 9,2 g de produto o bruto que se dissolvem era 85 cur de isopropanol ebuliente. A, solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido para uma temperatura de aproximadamente 4°C durante 16 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com 20 cm^ de isopropanol arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 2 vezes cora um total de 40 cm^ de éter dietilico e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtem-se assim 5 g de IÍ-/“3-(4-metoxifeno-χ1)ίβη11_7-3-(3“Ρ^1ύ11)-1Η, 3H-pirrolo/“l,2-e_7tiazolcarboxa-mida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 120°C. A 3-(4-iaetoxifenoxi)anilina pode ser preparada de acordo com K. IKAWA, J. Pharm. 3oc., Jap., 79, 1493 (1959). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/“l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descritora Patente Europeia ns 0 115 979.
Exemplo 11 A uma solução de 6 g de 2-metóxi-5-fenoxi-anilina e de 5,7g de trietilamina era 100 cra^ de dioxano aquecido a uma tem peratura de aproximadamente 6o°, adicionam-se durante 30 minutos a uma temperatura compreendida entre 60 e 65°C, 8,4 g de cloridrato de 7-cloroforrail-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo
66 269 ^ S ·* __
Ref: SC 4877 LG/MB ηδ 830/87 -31- /“l,2-c 7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação para uma temperatura de aproximaaamente 100 C durante 6 horas, sendo em seguida agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 resíduo é retomado por uma mistura de 150 crer duma solução aquosa de soda caustica N e de 350 cm^ de cloreto de metileno. A fase orgânica é separada, lavada 5 vezes com um total de 500 caP de água destilada, em seguida seca sobre sulfato ae magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 56¾ Obtem-se assim 9 g de produto bruto que se suspendem em 30 cm·^ duma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (50-50 em volume). Os cristais que aparecera são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 10 cnr duma mistura de ciclo--hexano e acetato de etilo (50-50 em volumes) e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20 C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtem-se assim 6,6 g de produto fundindo a 148°C que se dissolvem em 50 cm^ de acetonitrilo ebuliente; a solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtra da a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de a-proximadamente 4°C durante ló horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtem-se assim 5 g de lí-(2--metoxi-5-fenoxifenil)-3-(3-pii‘idil)--lH, 3H-pirrolo/“l,2-c 7-tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais brancos fundindo a 158°C. A 2-metoxi-5-fenoxi-anilina pode ser obtida de acordo com G. SCHIEMANN e W. WINKELMULLER, J. Prakt. Chera., 1^5, 101 (1932) 0 cloridrato de 7-cloroforrail-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirra lo/~l,2-c_7tiazol é preparado de acordo cora 0 processo descrito
66 269
Ref: SC 4877 LG/MB ηδ 830/87 -32- na Patente Europeia ns 0 115 979·
Exemplo 12 A uma solução de 7»4 g de 3-(2-piridiloxi)anilina e de
O 8,1 g de trietilamina em 200 cnr de dioxano aquecido a uma tem- peratura de cerca de 60 C, adicionam-se em 5 minutos, a uma temperatura compreendida entre 6ϋ e 68°C, 12 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-c_7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura próxima de 100UC durante 7 horas e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. 0 resíduo é dissolvido em •3 300 cnr de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 500 cm^ de água destilada, 2 vezes com um total de solução aquosa de soda caustica I! e 2 vezes com um total de 500 cm^ de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro des-corante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPA) a uma temperatura próxima de 60°C. Obtem-se assim 15,8 g de produto bruto que se dissolve em 100 cnr de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de cerca de 20°C duran te 3 horas. Os cristais que surgem são separados por filtra-
O ção, lavados 3 vezes com um total de 45 cm-3 de acetonitrilo e 3 vezes com um total de 90 cm^ de éter aietilico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtem-se assim 8,5 g de IT-/"~3-(2-piridilo-xi)fenilJ/-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-c__7tiazolcarboxa-mida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 132°C. A 3-(2-piridiloxi)anilina pode ser preparada de acordo com o processo descrito na Patente Alemã ns 3 139 457. 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/~l,2-c _7tiazol é preparado de acordo com 0 processo des- jf 66 269
Ref: SC 4877 LG/Iffi n2 830/87 -33- crito na Patente Europeia n2 0 115 979.
Exemplo 13 A uraa solução de 3,9 g de 3-(3-piz*idiloxi)anilina é de 4,05 g de trietilamina em 150 cm^ de dioxano aquecida a uma temperatura de cerca de 65°C, adicionam-se em 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 65 e 72°C, 6 g de cloridrato de 7-cloroformil-3(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-c_7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatuta de cerca de 100 C durante 6 horas e 30 minutos e em seguida é a-gitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 16 ho ras. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 6o°C. 0 re- síduo é dissolvido em 300 cnr de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes cora um total de 300 cm·^ de água destilada, 2 vezes com um total de 300 cm^ duma solução aquosa de soda caustica II e 2 vezes com um total de 300 cra^ de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro aescorante, filtrada e concentra da até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. Obtem-se assim 8,2 g de produto bruto que se dissolvem em 5o cm^ de acetonitrilo ebuiiente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante/filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de cerca de 20°C durante 2 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 30 crn^ de acetonitrilo e 3 vezes com um total de 90cm^ de éter dietilico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa caustica em pastilhas. Obtem-se assim 3,4 g de N-/“3-(3-piridiloxi)fenilJ7-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/~l,2-c_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 154°C. 0 cloridrato de 7-eloroformil-3-(3-piridil)-líI, 3H-pir-rolo/“l,2-c_7tiazolcarboxamida-7 é preparado de acordo com 0 .4 66 269
Ref: SC 4877 m/MB ns 830/87
-34- processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979· A 3”(3-piridiloxi)anilina é preparada da forma seguinte: a uma suspensão de 16,2 g de 3-(3-piz’idiloxi)nitrobenzeno e de 37,5 g de ferro em pó em 40 cnr de água destilada aquecida a uma temperatura de cerca de 90°C, adiciona-se a uma temperatura compreendida entre 90 e 98°C, 0,4 g de cloreto férrico. A suspensão obtida é aquecida a uma temperatura próxima de 98°C durante 1 hora e 15 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante lò horas, adicionada com 5 55o cm^ de cloreto de metileno e com 75 cm^ de água destilada e filtrada. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato ue magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2C mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 6o°C. Obtem--se assim 13,1 g de óleo bruto que se cromatografam numa coluna de 6 cm de diâmetro contendo 450 g de silica (0,02-0,045 mm) Elui-se com misturas de acetato de etilo e de ciclo-hexano sob uma pressão de 0,4 bar (40 KPa), recolhendo fracções de 150 cnr* As 15 primeiras fracções resultantes da eluiç-ão com misturas de acetato de etilo e de ciclo-hexano (50-50 em volume) são e-liminadas. As 5 fracções seguintes resultantes da eluição com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (50-50 em vo lume) e as 5 fracções seglntes resultantes da eluição com acetato de etilo puro são reunidas e concentradas até a secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. 0btem-se assim 8,4 g de 3“(3-piz,idiloxi) anilina sob a forma de um liquido amarelo alaranjado /~R^ = = 0,25; eromatografia em camada fina de gel de silica eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (50 - 50 cm em volume)_7· 0 3-(3*-piriúiloxi)nitrobenzeno é preparado da seguinte forma: uma solução de 47,5 g de 3“hidroxipiridina e de 33 g de potassa caustica em pastilhas em 400 cm^ de etanol é aquecida a uma temperatura de cerca de 80°C durante 1 hora. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 70°C e o resíduo é dissolvido em 35o cnP de dimetilsulfôxido. Δ solução obtida ê adicionada 66 269
Ref: SC 4877 LG/MB ηδ 830/87
-35 com 101 g de 3-brcmonitrobenzeno e com 0,1 g de pó de cobre e em seguida é aquecida sob corrente de azoto seco a uma temperatura de cerca de 160°C durante 1 hora. A mistura reaccicnal obtida é arrefecida a uma temperatura próxima de 20°C, adicionada com 2^00 cm^ de água destilada e com 500 cm^ de cloreto de metileno. A fase orgânica ê separada e a fase aquosa é ex-tractada 2 vezes com 1000 cm^ no total, de cloreto de metileno Os extractos orgânicos são reunidos, lavados 3 vezes com um to tal de 1500 cm^ de água destilada, secos sob sulfato de magnésio anidro, adicionados com 0,5 g de negro descorante, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. 0 óleo bruto obtido (77 g) é destilado sob pressão reduzida. Obtêm-se assim 41,8 g de 3-(3-piridiloxi)nitrobenzeno sob^forma de líquido laranja ebuliente a 1ó5-175°C, sob 0,1 mm de mercúrio (13,5 Pa).
Exemplo 14 A uma solução de 15,7 g de 3-aminobenzenofenona e de 16,1 g de trietilamina em 400 cm^ de dioxano aquecido a uma temperatura de cerca de 65°C, adicionam-se em 15 minutos a uma temperatura de cerca de 65°C, 24 g de cloridrato de 7-cloro-formil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-C_7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cerca de 100°C durante 6 horas e em seguida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 Kpa) a uma temperatura de cerca de 60°C. 0 resíduo é dissolvido em 500 cm^ de cloreto de metileno e a solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 200 cm·^ de água destilada, 4 vezes com um total de 800 cnr duma solução aquosa de soda cáustica N e 5 vezes com
O um total de 500 cm0 de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. 0 pro- 66 269 fí *
Ref: SC 4877 m/MB ηδ 830/87 -36- duto obtido é cromatografado sobre uma coluna de 8,5 cm de diâmetro contendo 1 kg de sílica (0,02-0,045 mm). Eluiu-se com misturas de ciclo-hexano e acetato de etilo sob uma pressão de 0,4 bar (40 KPa), recolhendo fracções de 500 cm^. As 10 primei ras fracções, resultantes da eluição cora uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (60-40 era volume), e as 5 fracções seguintes resultantes da eluição com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (80-20 era volume), são eliminadas. As 10 fracções seguintes resultantes da eluição com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (80-20 em volume) e as 2 fracções seguintes resultantes da eluição com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (90-10 em volume) são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm--se assim 26,5 g de produto bruto que se dissolvem em 150 cm^ de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido a uma temperatura próxima de 45°C durante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 90 cnP de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°C e 3 vezes com um total de
O 90 cor de éter dietílico e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtem-se assim 14 g de N-(3-benzoílfenil)-3-(3-piridil)-iH, 3H-pirrclo /"~l,2-c_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 154°C. A 3-amin°kenzofenona pode ser preparada de acordo com R. GEIGY e W. KQENIGS, Ber., 18, 2400 (1885). 0 eloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirro-lo/“l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ne 0 115 979·
Exemplo 15 A uma solução de 4,6 g de 3-amino-4'-clorobenzofenona e de 4,05 g de trietilamina em 150 cm^ de dioxano aquecido a uma
66 269
Refi SC 4877 LG/MB ns 830/87 -37- temperatura de cerca de 66°C, adicionam-se em 5 minutos, a uma temperatura compreendida entre 66 e 72°C, 6 g de cloriarato de 7-cloroformil-3(3-piridiX)-lH, 3H-pirrolo/"l,2-c_7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cerca de 100°C durante 8 horas e em seguida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 6o°C. 0 resíduo é dissolvido em 3 300 cnr de cloreto de metileno, A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada, 2 vezes com
O um total de 300 cm. duma solução aquosa de soda cáustica 2N e 2 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada, em seguida é seca sobre sulfato cie magnésio anidro adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pres são reuuzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. Obtêm-se assim 9?8 g de produto bruto que se dissolvem em 250 cm^ de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 10°C durante 3 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 45 cnP de acetonitrilo e 3 vezes com um total de 90 cm^ de éter dietílico e era seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de po-tassa cáustica em pastilhas. Obtém-se assim 3>2 g de N-/“3--<4-clorobenzoíl)fenil_7-3-(3-Piridil)- 1H, 3H-pirrolo/” 1,2-c 7 tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais amarelo claro fundindo a 176°C. A 3**2imino“4,-clorobenzofenona pode ser obtida de acordo com F. E. KING, T. J. KING e I. Η. M. MUIR, J. Chem. 3oc., 5, (1946). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirro lo/”l,2-c__7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia nfi 0 115 979·
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Ref: SC 4877 LG/MB n® 830/87
Exemplo 16 A uma solução de 4,25 g de 3-amino-3'-metilbenzofenona e de 4,05 g de trietilamina em 150 cm^ de dioxano aquecido a uma temperatura próxima de 64°C, adicionam-se em 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 64 e 70°C, 6 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piriail)-lH, 3H-pirrclo/~l,2-c_7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cerca de 100°C durante 8 horas e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas, 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de Ó0°C, 0 resíduo é dissolvido em 300 cnr de cloreto de metileno, A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada, 2 vezes com um total de 300 cm^ duma solução aquosa de soda cáustica N e 2 Vezes com um total de 300 cnr de água destilada, em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C, Obtêm-se assim 9 g de produto bruto que se dissolvem em 75> cnr de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 10°C durante 3 horas. Os cristais que aparecem são separados o por filtração , lavados 3 vezes com um total de 30 cnr de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°C e 3 ve- 5 zes com um total de 90 cor de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim^4 g de N-/~3-(3-metilbenzoil) fenil_7-3-(3-Piridil)-1H, 3H-pirrolo/~1,2-c_71iazolcarboxamida -7 sob a forma de cristais bege fundindo a 164°C. 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piriddl)-lH, 3H-pir-rolo/""l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com 0 processo descrito na Patente Europeia n® 0 115 979· A 3-amino-3'-metilbenzofenona pode ser preparada da se- 66 269
Ref: SC 4877
LG/MB ne 830/87 39- guinte forma: a uma suspensão cie 6,8 g de 3 ‘-metil^-nitroben-zofenona numa mistura de 80 cra^ de etanol e de 30 cnP de ácido clorídrico concentrado, adiciona-se em 10 minutos a uma temperatura compreendida entre 40 e 80°C, 19 g de cloreto estanoso no estado de di-hidrato. A solução obtida é aquecida a uma temperatura de cerca de 85°C durante 3 horas e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas, 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. 0 resíduo é sus penso em 300 cra^ de água destilada. A suspensão obtida é adicionada sob agitação a uma temperatura próxima de 20°C, com 100 cm^ duma solução aquosa de soda cáustica 10 N e é extracta da 3 vezes com um total de 55o cm^ de éter dietílico. Os ex-tractos etéreos são reunidos, lavados 2 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada, em seguida são secos sob sulfato de magnésio anidro, adicionados com 0,5 g de negro descorante, filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50¾ Obtem-se assim 5>7 g de 3-amim>-3'-metilbenzofenona sob a forma de cristais amarelos fundindo a 110°C. A 3'-2ietil-3-nitrobenzofenona pode ser obtida de acordo com K. DEY, C. EA30RN e D.R.M. WALT0N, Organometal Chem. 3yn. 1, 151 (197D.
Exemplo 17 A uma solução de 4,55 g de 3-amino-4*-metoxibenzofenona e de 4,o5 g de trietilamina em 100 cm^ de dioxano aquecido a uma temperatura de cerca de 62°C, adicionam-se em 15 minutos a uma temperatura compreendida entre Ó2 e 65°C, 6 g de clori-drato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/""l,2-c_7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cerca de 100°C durante 5 horas e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 60°C. 0 resíduo 66 269 Jf
Ref: SC 4877 / - m/m n2 830/87 -40- é dissolvido em 200 cm^ de cloreto de metileno e a solução obtida I lavada 2 vezes com um total de 200 crn^ de água destilada, 2 vezes com um total de 200 cm^ de solução aquosa de soda caustica N e 3 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada, em seguida é secos sobre sulfato de magnésio anidro, adicionado com 0,5 g de negro descorante, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtem-se assim 6,7 g de pro duto que se cromatografa sobre uma coluna de 5,5 cm de diâmetro contendo 500 g de silica (0,02-0,045 mm). Elui-se com acetato de etilo sob uma pressão de 0,4 bar (40 KPa) recolhen-do fracções de 25o cm. As 9 primeiras fracções sõa eliminadas. As 6 fracções seguintes são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 5°°C. Obtêm-se assim 5 g de produto bruto. 0 produto é dissolvido em 40 cnP de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°C durante 2 horas. Os cris tais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 15 citr de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 2 vezes com um total de 20 cm^ de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim 3,9 g de N-(3-(4-metoxibenzoíl)fenil_7-3-(3-piridil)-lH, 3H--pirrolo/“l,2-c_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 140°C. A 3-amino-4'-metoxibenzofenona pode ser preparada de a-cordo com H. 0ELSCHLAGER, Arzneim, Forsch. 8 532 (1958). 0 cloridrato de 7-cloroforrail-3-(3“PÍridil)-lH, 3H-pir-rolo/”l,2-c_J7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito no Fedido de Patente Europeia n2 0 115 979.
Exemplo 18 A uma solução/1,75 g de 3-(3-aminobenzoíl)piridina e de -41- 66 269
Rf: SC 4877
Ifí/MB nQ 830/87 o 4,65 g de trietilamina em 120 cnr de dioxano aquecido a uma temperatura de cerca de 50°C, adicionam-se durante 25 minutos a uma temperatura compreendida entre 5o e 85°C, 6,9 g de clo-ridrato de 7“Cloroformil-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo/“l,2-cJ7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura próxima de 100°G durante 6 horas e em seguida é agita da a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 sol vente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente Ó0°C. 0 resíduo o é dissolvido em 350 cnr de cloreto de metileno e a solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 200 cm^ de água destilais da, 2 vezes com um total de 200 cor duma solução aquosa de soda cáustica 2N e 3 vezes com um total de 450 cnP de água desti lada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adi cionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 5o°G. Cromatografa-se o produto numa coluna com um diâmetro de 8 cm contendo 500 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com misturas de acetato de etilo e metanol sob uma pressão de 0,4 bar (40 KPa), recolhendo frac-ções de 500 cm. As 19 primeiras fraeções, resultantes da e-luição com acetato de etilo puro, são eliminadas. As 2 fraeções seguintes, resultantes da eluição com acetato de etilo puro, e as duas fraeções seguintes, resultantes da eluição com uma mistura de acetato de etilo e metanol (90-10 em volume), são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 5&C Obtem-se assim, 8 g de produto bruto. Este produto é dissol-
O vido em 50 cur* de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C durante 1 hora. 0s cristais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com ura total de 20 cm^ de acetonitrilo, arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°C e 2 vezes com um total de 40 cm^ de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C era presença de potassa cáustica 66 269
Ref: SC 4877
Ifi/MB ns 830/87
em pastilhas. Obtêm-se assim 4,9 g de N-(3-nicotinoilfenil)-3--(piridil)-lH, 3H-pirrolo/""l,2~c_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a l6o°C. A 3“(3“2min°kenzoíl)piridina pode ser obtida de acordo com T. HOGBERfi, B. ULFF, A.L. ΗΕΝΪΙ e 3.B. R03S, J. LÊed. Chem., 24, 1499 (I98I). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/“l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979.
Exemplo 19 A uma solução de 3,95 g de 2-(3-aminobenzoíl)piridina e de 4,05 g de trietilamina em 100 cra^ de dioxano aquecido a uma temperatura de cerca de 60°C, adicionam-se durante 15 minutos a uma temperatura compreendida entre 60 e 67°C, 6 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-c_7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura próxima de 100°C durante 5 horas e era seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 sol a» vente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de Ó0°C. 0 resíduo é dis solvido em 200 cm^ de cloreto de metileno e a solução obtida é lavada 2 vezes com ura total de 200 cm^ de agua destilada, 2 Vezes com um total de 200 cm^ de solução aquosa de soda cáustica lí e 3 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada, em seguida é seco sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 3,7 g de produto que se cromatografa numa coluna de 5 cm de diâmetro contendo 400 g de silica (0,02-0,045 mm). Elui-se com acetato de etilo sob uma pressão de 0,4 bar (40 KPa), recolhendo fracções de 400 cm^. As 8 primeiras fracções são eliminadas. As 5 fracções seguintes são reunidas e concentradas até k secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C. Obtêm-se assim 1,9 g de produto bruto. 66 269 Ref s SC 4877 LG/MB ηδ 830/87 -43- <!*
Ο
Este produto é dissolvido em 13 cmr de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°C durante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total 6 cir* de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 2 vezes com um total de 20 cm^ de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de po-tassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim 1,4 g de N-/”3--(2-piridilcarbonil)fenilJ7-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-c7 tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 165°C. 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/“l,2-e_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia n® 0 115 979· A 2-(3-aminobenzoíl)piridina pode ser preparada da seguinte formas a uma suspensão de 19 g de 2-(3-nitrobenzoíl)pi-ridina em 360 cm·^ duma solução de etanol clorídrico 3,7 N, a-dicionam-se em 45 minutos a uma temperatura próxima de 3°C, 63 g de cloreto estanoso, no estado de di-hiarato. A suspensão obtida é agitada a uma temperatura de cerca de 4°G durante 1 hora e 30 minutos, a uma temperatura de cerca de 20°C durante 1 hora e 30 minutos e em seguida a uma temperatura próxima de 8o°C durante 1 hora e 30 minutos. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 50°C. 0 resíduo é retomado com 200 caP de água destilada. A solução aquosa é levada a um pH de cerca de 11, por adição duma solução aquosa de soda cáustica 10 N a uma temperatura próxima de 25°C, saturada com cloreto de sódio e em seguida extractada 3 vezes com um total de 600 cm^ de éter dietílico. Os extractos etéreos são reunidos lavados 3 vezes com um total de 300 cnr duma solução aquosa saturada de cloreto de sódio,secos sobre sulfato de magnésio anidro, adicionados com 0,5 g ae negro descorante, filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mer 66 269
Ref: SC 4877 LG/MB ns 830/87
-44- cúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 40 °C. Obtêm-se assim, 15,8 g de produto bruto que se eromatografa numa coluna de 8 cm de diâmetro contendo 500 g de silica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50-50 em volume) sob uma pressão de 0,4 bar (40 KPa), reco- 'i lhendo fracções de 400 cm. As 7 primeiras fracçoes são eliminadas. As 7 fracções seguintes são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reauzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C. Obtêm-se assim 12 g de 2--(3-aminobenzoíl)piridina sob a forma dum óleo vermelho empregue em bruto nas sínteses ulteriores. A 2-(3“nitrobenzoil)piridina pode ser preparada segundo A.R. HANDS e A. R. KATRITZKY, J. Chem. 3oc., 1754 (1958).
Exemplo 20 A uma solução de 4,1 g de 3“(2-tenoíl)anilina e de 4,05g de trietilamina em 150 cm^ de dioxano aquecido a uma temperatura próxima de 70°C, adicionam-se durante 10 minutos a uma temperatura compreendida entre 70 e 82°C, 6 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/fl,2-oJ7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cerca de 100°C durante 7 horas e depois é agitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 6o°C. 0 resíduo é dissolvido em
O 350 cnr de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 3CQ em·^ de água destilada, 2 vezes com um total de 300 cmr duma solução aquosa de soda cáustica 2 N e 2 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada, em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. Obtêm-se assim 10 g de prouuto bruto que o se dissolvem em 250 crr de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de
Refs SC 4877
LG/MB ns 830/87 -45- 4°C durante ló horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 50 cm^ de ace-tonitrilo e 3 vezes com um total de 90 cm^ de éter dietílico e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 Kpa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de po~ tassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim 5 g de íT-/“"3-(2--tenoíl)fenilJ7-3-(3“PÍridil)-lH, 3K-pirrolo/fl,2-c_7tiazolcar boxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 172°C. 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/""l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979. A 3-(2-tenoíl)anilina pode ser preparada da seguinte for ma: a uma suspensão de 6,8 g de 3-(2-tenoíl)nitrobenzeno em I30 cnP duma solução de etanoi clorídrico 3,7 lí, adicionam-se durante 40 minutos, a uma temperatura de cerca de 4°C, 22,8 g de cloreto estanoso no estado de di-hidrato. Após agitação a uma temperatura próxima de 4°C durante 1 hora e em seguida a uma temperatura de cerca de 20°C durante 1 hora, a solução obtida é aquecida a uma temperatura de cerca de 78°C durante 1 hora. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. 0 re síduo obtido é retomado com uma mistura de 50 cm^ de água destilada e de 100 cm^ de éter dietílico, ao qual se adicionam, a uma temperatura próxima de 15°C, 130-cnr^ duma solução aquosa de soda cáustica 10 N. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extractada 4 vezes com um total de 300 cm^ de éter dietílico. Os extractos etéreos são reunidos, lavados 3 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada, secos sobre sulfato de magnésio anidro, adicionados com 0,5 g de negro des corante e concentrados até à secura sob pressão reduzida (20mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 40°G. Obtêm-se assim 5*7 g de 2-(3-tenoíl)anilina sob a forma de cristais amarelos fundindo a lo5°C. 0 2-(3“tenoíl)nitrobenzeno pode ser preparado de acordo com R. GONÇALVES, M.R. KEGELMAN et E.V. BR0WN, J. Org. Chem., 17, 705 (1952). 66 269
Ref: SC 4877 LG/MB ηδ 83C/87
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Exemplo 21
I A uma solução de 3,7 g de 3-anilinoanilina e de 4,05 g de trietilaxaino em 150 cm·^ de dicxano aquecido a uma temperatura compreendida entre 65 e 70°C, 6 g de cloridrato de 7-clc-roformil-3-(3-piridil)-lK, 3H-pirrolo/“l,2-c_7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cer ca de 100°C durante 7 boras e em seguida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 6o°C. 0 resíduo é dissolvido em 300
I cnr de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 300 cnr* de água destilada, 2 vezes com um to-tal de 300 cnr de uma solução aquosa de soda cáustica 2 N e 2 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. Obtêm-se assim 8,4 g de produto bruto que se dissolvem em 50 cnr* de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtra da a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de cer ca de 4°C durante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração lavados 3 vezes com um total de 45 cnP de acetonitrilo e 3 vezes com um total de 90 cnr* de éter dietíli-co e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2.7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de po-tassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim 0,3 g de produto que funde a 140°C. As águas-mães de cristalização são concentradas até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2.7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. Obtêm-se assim, 7,5 g de produto que se cromatografa numa coluna com 6 cm de diâmetro, contendo 480 g de silica (0,02-0,045 mm) eluíndo com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (80-20 em volume) sob uma pressão de 0,4 bar (40 KPa), recolhendo fracções de 200 cm^. As 9 primeiras fracções são eliminadas. As 9 fracções seguintes são reunidas e concentradas até à se- -47- 66 269
Ref: SC 4877
Ifi/MB ns 830/87 cura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima ue 50°C. obtêm-se assim 5» 2 g de produto que se reune ao lote proveniente da primeira cristalização e que se dissolve em 55 cm^ de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtra da a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de cer ca de 4°C durante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 30 cm^ de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°C e 3 vezes com um total de 90 cm^ de éter dietílico em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20 C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim, 2,4 g de N-(3-anilinofenil)-3-(3--piridil)-lH, 3H-pirrolo/~l,2-c_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais brancos fundindo a 158°C. A 3-anilinoanilina pode ser preparada de acordo com H. WIELAND e W. EHEINHEIMER, Annalen, 42^, 1 (1931). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-pii'iúil)-lH, 3H-pir-rolo/~l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ηδ 0 115 979·
Exemplo 22 A uma solução de 3>5 g de 3-benzilanilina e de 3,9 g de trietilamina em 100 cm~^ de dioxano aquecido a uma temperatura de cerca de 60°C, adicionam-se durante 25 minutos a uma temperatura compreendida entre 60 e 65°C, 5»7 g de cloridrato de 7--cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrole/"l,2-c_7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma cemperatura pró xima de 100°C durante 6 horas e em seguida é agitada a uma tem peratura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 residuo é dissolvido em 250 cirr^ de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 160 cm^ de água destilada, 2 vezes com um total de 200 crn^ de uma solução aquosa de soda cáustica N e 5 vezes com um total de 500 cnr de água destilada e em seguida é seca so- -48-
66 269
Refí 3C 4877 LG/MB n2 830/87 bre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 5 g úe produto bruto que se dissolvem em acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C durante 1 hora.
Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados com 10 cm^ de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura de cer ca de 4°C e duas vezes com um total de 20 cnP de éter dietíli-co e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C, em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim, 2,4 g de N-(3-benzilfenil)-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrclo/“l,2--c_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais brancos fundin do a 139,5°C. A 3“benzilanÍHna pode ser preparada de acordo com H. OELSCHLAGER, Chem. Ber., 89, 2025 (1956). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/“l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia n2 0 115 979.
Exemplo 23 A uma solução de 6 g de 3-feniltioanilina e de 6,1 g de trietilamina em 200 cm*^ de dioxano aquecido a uma temperatura de cerca de 60°C, adicionam-se durante 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 60 e 68°C, 9 g de cloridrato de 7--cloroformil~3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-c_7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cerca de 100°C durante 7 horas e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas, 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio: 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 6o°C. 0 resíduo é dissolvido em 3 300 cnr de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 300 em·^ de água destilada, 2 vezes com um total de 300 cm^ duma solução aquosa de soda cáustica 2EF e 66 269
Refj SC 4877
I/}/MB nfi 830/87 -49- 2 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro,adicionada com 0*5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reauzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. Obtêm-se assim 11,5 g de produto bruto que se dissolvem em 110 cra^ de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a una temperatura de 10°C durante 1 hora . Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 45 cm^ de acetonitrilo e 3 vezes com um total de 90 cm^ de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C, em presença de po-tassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim 7,2 g de N-(3-fe-niltiofenil)-3-(3-piridil)-lH-3H-pirrolo /“l,2-c_7tiazolcarbo-xamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 152°C. A 3“íeniltioanilina pode ser preparada de acordo com o processo descrito na Patente Belga n2 765 558· 0 cloridrato de 7-cloroformil~3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/~l,2-c_7tiazol ê preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia na 0 115 979.
Exemplo 24 A uma solução de 4,8 g de 3-amino-4,-dimetilaminobenzo-fenona e de 4,05 g de trietilamina e 100 cm^ ae dioxano aquecido a uma temperatura próxima de 67°C, adicionam-se durante 20 minutos a uma temperatura compreendida entre 67 e 75°C, 6g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo-/“1,2-ÇjTtiazol. A suspensão obtida é aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 100°C durante 5 horas e 45 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uraa temperatura de cerca de 50°C. 0 resíduo é dissolvido em 400 cra^ de cloreto de metile- no. A solução obtida é lavada cora 100 cm^ de água destilada, com 100 cm^ de uraa solução aquosa de soda cáustica 4N e 3 ve- 66 269
Ref: Sc 4877
Ifi/MB n9 830/87
-5ο-zes com um total de 450 cm^ de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pres são reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa)a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 8,2 g de proauto bruto que se dissolvem em 25o cm^ de outanol-1 ébuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro uescorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°C durante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração lavados 2 vezes com um total de 20 cm^ de butanol-1 e 3 vezes com ura total de 60 cm^ de eter dietílico e em seguiaa são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa em pas tilhas. Obtêm-se assim, 2,3 g de produto fundindo a 204°C.
As águas-mães de recristalização e de lavagem são reunidas, lavadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (20mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C. Obtêm-se assim 5»5 g de produto que se retoma com 50 cm^ de eta-nol ebuliente. A suspensão obtiua é arrefecida a uma temperatura próxima de 4°C durante 30 minutos. 0s cristais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 20 cnr de etanol e 2 vezes com um total de 20 cnr de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim, 2,5 g de produto que funde a 204°C que se reune aos 2,8 g de •3 produto obtido anteriormente e que se retomam cora 70 cnr de acetonitrilo ebuliente. À suspensão obtida é arrefecida a uma temperatura próxima de 20°C e os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com ura total de 30 crn^ de
•D acetonitrilo e 2 vezes com um total de 40 cnr de etanol e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa em pastilhas. Obtêm-se assim, 4,9 g de produto que funde a 205°C. Este produto é dissolvido em 150 cra^ de butanol-1 ebuliente. A solução obtida é filtrada a quente e o filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 ho- -51- 66 269
Ref: SC 4877
Kr/MB ns 830/87 ras e em seguida a uma temperatura próxima de 4°C durante 48 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 10 cm^ de butanol-1 arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°C, 3 vezes com um total de 30 cm^ de etanol arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 3 vezes com um total de Ó0 crn^ de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C era presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim 4,6 g de R-/™3-(4-dimetila-minobenzoi)fenil_7-3-(3-piridil)-lH, 3 H-pirrolo/~l,2-cJ7tia-zolcarboxaraida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 20#Ò 0 cloriarato de 7-cloroformil-3-(3"PÍridil)-lH, 31-í-pir-rolo/~l,2-c_7tiazol é preparado de acordo cora o processo descrito na Patente Europeia η8 0 115 979. A 3-araino-41-dimetilarainobenzofenona pode ser preparada da seguinte forma: a uma suspensão de 11,4 g de 4-dimetilamino -3-nitrobenzofenona numa mistura de 45 cm^ de ácido clorídrico 3 concentrado e de 120 cnr de etanol, adicionam-se durante 35 mi nutos a uma temperatura compreendida entre 44 e 79°C, 29,3 g de cloreto estanoso no estado de di-hidrato. A solução obtida é aquecida a uma temperatura próxima de 79°C durante 3 horas. A suspensão obtida é concentrada sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. 0 resíduo obtido é suspenso em 350 cm·^ de água destilada e a suspensão obtida é adicionada, a uma temperatura de cer ca de 5°C, com 100 cm^ duma solução aquosa de soda cáustica 10 N e em seguida é agitada durante 3° minutos a uma temperatura de aproximadamente 20°C. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 60 cra^ de água destilada e secos ao ar. 0 produto bruto obtido é dis solvido em 30 cnP de isopropanol ebuliente e a solução obtida é arrefecida a uma temperatura próxima de 4°C durante 2 horas.
Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados q 2 vezes com um total de 20 cmr de isopropanol arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 2 vezes com 40 cm^ de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mer curio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença 66 269
Ref: SC 4877 * ^ LGr/MB ns 830/87 -52- -· v ' 4 de potassa em pastilhas. Obtêm-se assim 8,4 g de 3-amino-4'--dimetilaminobenzofenona sob a forma de cristais bege fundindo a 110°C. A 4'-dimetilamino-3-nitrobenzofenona pode ser preparada de acordo com R. C. SHAH, R.K. DESHPARDE e J.3. CHAUBAL, J. Chem. Soc., 642 (1932).
Exemplo 25 A uma solução de 4 g de 4-(3-aminobenzoíl)piridina e de 4,05 g de trietilamina em 100 cm^ de dioxano aquecido a uma temperatura próxima de 65°C, adicionam-se durante 19 minutos a uma temperatura compreendida entre 65 e 70°C, 6 g de clori-drato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-c_7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura próxima de 100°C durante 6 horas e 30 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 resíduo é dissolvido em 300 cm de cloreto de metileno. A so-
O lução obtida é lavada com 100 cnr de água destilada, com 100 cm^ duma solução aquosa de soda cáustica N e 5 vezes com um
O total de 500 cnr de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro,adicionada com 0,5 g de negro des-eorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúiio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 6,5g de produto bruto que se dissolvem em 300 cnr* de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C durante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 20 cm^ de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°G e 2 vezes com um total de 40 cm^ de éter dietílico e em seguida sSò secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cer ca de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim, 5»5 g de !í-(3-isonicotinoílfenil)-3-(3“PÍridil)- -53-
Refí SC 4877 LG/MB ns 830/87 -1H, 3H-pirrolo/~l,2-c_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de crás tais brancos fundindo a 186°C. A 4-(3-aminobenzoíl)piridina pode ser preparada de acordo com F. SAUTER, P. 3TANETTY e A. MESBAH, Monatsh., 107, 1449 (1976). 0 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/“l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979.
Exemplo 26 A uma solução de 4,1 g de 3”amino-4-clorobenzofenona e de 3,65 g de trietilamina em 8ϋ cm^ de dioxano aquecido a uma temperatura de aproxiraadamente 6o°C, adicionam-se durante 15 minutos a uma temperatura compreendida entre ÓQ e 62°C, 5»4 g do cloridrato de cloreto de ácido resultante do ácido (+)3-(3--piridil)-lH, 3 H-pirrolo/“l,2-c_7tiazolcarboxílico-7. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura próxima de 100°C durante 5 horas e 40 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 sol vente é evaporado sob pressão reduzida (20 mia de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°G. 0 resíduo é dis solvido em 250 cm^ de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 200 cm^ de água destilada, com 100 cnP duma solução aquosa de soda cáustica 2 N e 3 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 45°G. Obtém-se assim, 8,3 g de produto bruto que se dissolvem em 50 cm^ de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtra da a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma tempei^fcura de cerca de 4UC durante 1 hora. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 30 cm^ de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 2 vezes com um total de 60 cm^ de éter dietílico e em seguida 66 2ό9
Refí SC 4-877 LG/MB nfi 830/87
-54-são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim 3»7 g de (+) N-(2-cloro-5-benzoílfenil)-3-(3-piridil)-lH, 3H“PÍrrolo/“l,2-c_7tiazolcar-boxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 154°C. = + 48, 5° + 0,8° (c = 0,86; aimetilformamida). 0 cloridrato de ( + ) 7-cloroforrail-3-(3-piridil)-lH, 3H--pirrolo/""l,2-c_7tiazol é preparado do modo descrito no exemplo 2. A 3-amino-4-clorobenzofenona pode ser preparada de acordo com D. MAROF e C. FOX, Ber., 47, 2774 (1914).
Exemplo 27 A uma solução de 3*4 g de 3,-amino-2-metoxibenzofenona e o de 3>05 g de trietilamina em 90 cmJ de dioxano aquecido a uma _ o temperatura de cerca de 02 C, adicionam-se durante 15 minutos a uma temperatura compreendida entre 02 e 69°C, 4,5 g de cloridrato de 7-eloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-c_7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cerca de 100°C durante 6 horas e em seguida é agitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. 0 re síduo é dissolvido era 250 cnP de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada com 100 cm^ de água destilada, 2 vezes com um total de 200 cm^ duma solução aquosa de soda cáustica K e 3 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro deseorante, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a una temperatura de cerca de 45 C. Obtêm-se assim 6,8 g de produto bruto que se dissolvem em 60 cnr* de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro deseorante e filtra da a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C durante 1 hora. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 30 αιΡ de -55- 66 269
Ref: SC 4877 Ιβ/ΜΒ ηδ 830/87 'J*»' acetonitrilo arrefecido a una temperatura de cerca de 4°C e 3 vezes com um total de 60 cnP de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a una temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtém-se assim 4,1 g de N-/“3“(2-metoxibenzcíl) fenil_7-3~(3-pi^idil)-lH, 3H-pirrolo/~l,2-c_7tiazol-7-carboxa- Λ mida sob a forma de cristais brancos fundindo a 184 C. 0 clcridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pir-rolo/~l,2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979· A 3,~amino-2-metoxibenzofenona pode ser preparada da seguinte forma: a uma suspensão de 3,9 g de 2-metoxi-3'-nitro-benzofenona numa mistura de 40 cm^ de etanol e de 15,2 cm^ de ácido clorídrico concentrado (11,7 N) aquecida a uma tempera-tura de cerca de 62 C, adicionam-se durante 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 62 e 66°C, 10,3 g de cloreto estanoso no estado de di-hidrato. A solução obtida é aquecida a uma temperatura de cerca de 8o°C durante 4 horas, adicionada com 1 g de cloreto de estanoso no estado de di-hidrato e aquecida a uma temperatura de cerca de 8o°C durante mais 1 hora e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 50°C. 0 resíduo é dissolvido em 40 cm^ de água destilada e a solução obtida é levada, conservando a temperatura próximo de 10°C, a um pH de cerca de 13 por adição de 50 cm^ duma solução aquosa de soda cáustica 10 lí e em seguida é extractada 3 vezes com um total de 150 cm^ de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos são reunidos, lavados 2 vezes com un total de 200cm^ de água destilada, secos sobre sulfato de magnésio anidro, a-dicionados com 0,5 g de negro descorante, filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 Kpa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 3,4 g de 3'-amino-2-metoxibenzofenona sob a forma de cristais amarelo esverdeado fundindo a 8l°C. A 2-metoxi-3'-nitrobenzofenona pode ser preparada da seguinte forma: uma suspensão de 3,6 g de 2-hidroxi-3,-nitroben-
66 269 Ref: SC 4877 Ιβ/MB nc 830/87 zofenona, de 4 g de carbonate de potássio e de 4,2 g de iodeto de metilo em 100 cm^ de acetona é aquecida a uma temperatura de cerca de 56°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 40°C. 0 sólido obtido é dissolvido numa mistura de 80 ern^ de água destilada e de 50 ern^ de acetato de etilo. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extracta-da 2 vezes com um total de 100 cm·^ de acetato de etilo. Os ex-tractos orgânicos são reunidos, lavados 3 vezes com um total
O de 90 enr de água destilada, secos sobre sulfato de magnésio anidro, adicionados com 0,5 g de negro descorante, filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se 3,8 g de produto bruto que se suspendem em 25 enr^ de óxido de isopropilo a uma temperatura de cerca de 4°C. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um 3 total de 10 cm de óxido de isopropilo arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa cáustica era pastilhas. Obtêm-se assim, 3,3 g de 2-metoxi-3'-nitrobenzofenona sob a forma de cristais bege fundindo a 94°C. A 2-hidroxi-3'-nitrobenzofenona pode ser obtida de acordo com I. H. BOYffiN e J.R. LEWI3, J. Chem. 3oc., Perkin Trans. I, 683 (1972).
Exemplo 28 A uma solução de 6,57 g de 3-cinamoil-anilina e de 5,95g de trietilamina em 165 cmJ de dioxano aquecido a uma temperatura de cerca de 6o°C, adicionam-se durante 10 minutos a uma temperatura compreendida entre 60e 75°C, 8,8 g de eloridrato de 7-cloroformil-3-(3“PÍridil)-lH, 3H-pirroio/"l,2-c_7tiazol. A suspensão obtida é aqueciaa sob agitação a uma temperatura de cerca de 100°C durante 6 horas e 30 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de /*-
.....^ * -57- 66 269
Ref: SC 4-877 LG/MB ne 830/87 mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura cie cerca de 50°C. 0 re síduo é dissolvido em 506 cm^ de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 4 vezes com urn total de 650 cm^ de água destilada, em seguida ê seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentra da até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C· Obtêm-se assim 13,5g de produto bruto que se dissolvem em 300 cm^ de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C durante 16 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um o total de 60 crrr de acetonitrilo e em seguida são secos sob pres são reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa cáustica em pastilhas, Obtem-se assim 7,1 g de N-(3**cinamoílfenil)-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo /í,2-C/tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais beges fundindo a 190°C. A 3-cinamoíl-anilina pode ser preparada de acordo com W. DAVEY e J.R.GWILT, J.Chem. Soc., 1008 (1957). 0 cloridrato de 7-cl°^oformil-3-(3“PÍ^idil)-lH,3H-pirrolo / 1,2-C_7 tiazol é preparado de acordo com 0 processo descrito na Patente Europeia ηδ 0115979*
Exemplo 29 A uma solução de 4,6 g de 2-(3‘-aminobenzoíl) benzoato de eti-lo e de 3,45 g de trietllamina em 150 cnr* de dioxano aquecido a uma temperatura próxima de 70o C, adicionando-se durante 5 minutos, a uma temperatura compreendida entre JQ e 78o C, 5,1 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo-/""1,2-07 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cerca de100°C durante 6 horas e 45 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio, 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 60°C.
ν' / 66 269
Ref: SC 4877 Ιβ/ΜΒ ηδ 830/87 -58-0 resíduo é dissolvido em 300 cm^ de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada, 2 vezes com ura total de 300 cra^ de solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio e 2 vezes cora ura total de 300 cm^ de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de Ó0°C. Obtêm-se assim, 9 g de produto bruto que se cromatografam numa coluna de 8 cm de diâmetro contendo 640 g de silica (0,02--0,045). Elui-se com acetato de etilo sob uma pressão de 0,45 bar (45 KPa), recolhendo fracções de 300 crn^. As 12 primeiras fracções são eliminadas. As 6 fracções seguintes são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim, 5»1 g de produto bruto que se dissolve •3 em 30 cnr de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°C durante 1 hora. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 30cm·^ de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°G e 3 vezes com ura total de 90 cm^ de éter dietílico e era seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura p?óxima de 20°C em presença de potassa em pas tilhas. Obtêm-se assim, 1,2 g de N-/“3-(2-etoxicarbonilben-zoíl)fenil__7“3-(3“PÍ2’idil)-lH, 3H-pirrolo /"*l,2-c_7tiazolcar-boxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 150°C. 0 2—C3'-arainobenzenoiDbenzoato de etilo pode ser obtido de acordo cora 0 processo descrito na Patente Alemã 279 201 (Beilstein 14, 661). 0 cloridrato de 7~cloroformil-3-(3“pÍ£Íuil)~ltí» 3H-pir-rolo/7L,2~c_7tiazol é preparado de acordo cora o processo descrito na Patente Europeia n9 0 115 979.
Exemplo 30
Agita-se a uma temperatura próxima de 20°C, durante 3 Ko -59- 66 269
Eef: SC 4877 LG-/MB ηδ 330/87 ras, uraa solução de 4,4 g de lí-/~3“(2-etoxicarbonilbenzoíl)fe-nil^7-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo /f~l,2-c__7tiazolcarboxamida--7 e de 1,8 g de potassa cáustica em pastilhas numa mistura de 100 cm^ de etanol e de 5o cm^ de água destilada. 0 solvente ê evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de Ó0°C. 0 resíduo é dissolvido em 350 cm^ de água destilada e a solução obtida é levada a um pH de cerca de 4 por adição duma solução aquosa de ácido acético 4 N. Os cristais qúe aparecem são separados por filtração, lavados 5 vezes com um total de 500 cm^ de água destilada e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20 C em presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtêm-se assim 3»5 g de produto bruto que se dissolve era 200 cm^ duma mistura ebuliente de butanol-1 e de dimetilformamida (35-65 em volume). A solução obtida é adicio nada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 fil trado é arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C durante 3 dias. Os cristais que surgem são separados por filtração, la-vados 3 vezes com um total de 30 cnr duma mistura de butanol--1 e dimetilformamida (35-65 em volume), 3 vezes com um total de 90 cm de etanol e 3 vezes com um total de 90 cnr de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C era pre sença de potassa cáustica em pastilhas. Obtém-se assim 1,8 g de N-/~3-(2-carboxibenzoíl)fenil_7-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirro-lo/“l,2-c_7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais brancos fundindo a 315°C. A N-/~3-(2-etoxicarbonilbenzoíl)fenil_7-3-(3-piridil)-lH 3H-pirrolo/~l,2~cJ7tiazolcarboxamida-7 6 preparada como no E-xemplo 29.
Exemplos 31 A uma solução de 4,8 g de 3-amino-4-diraetilaminobenzofe-nona e de 4,05 g de trietilamina em 150 cm^ de dioxano aquecido a uma temperatura de cerca de 70°C, adicionam-se durante 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 70 e 7ó°C, 6 g de -60 66 269
Ref: SC 4877
Ifi/MB ns 830/37 cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo/f 1,2--cJ7tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura próxima de 100°C durante 7 horas e 10 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de Ó0°C. 0 resíduo I dissolvido em 300 cra^ de cloreto de raetileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada, 2 vezes com um total de 300 cm^ duna solução aquosa de soda cáustica N e 2 vezes com um total de 300 cm^ de água destilada e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro adicionada com 0,5 g de negro deseorante, filtrada e concentra da até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. Obtêm-se assim, 10,lg de produto bruto que se dissolve em 80 ceP ue acetonitrilo e-buliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro deseorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de cerca de 20°C durante 2 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 50 cur* de acetonitrilo e 3 vezes com um total de
O 90 enr de éter dietílico e em seguida são secos sob pressão re duzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C era presença de potassa cáustica em pastilhas. Obtêm--se assim, 2,4 g de H'-C5-'benzoíl-2-dimetilaminofenil)-3-,(3-pi-' ridil)-lH, 3H-pirrolo/“l,2-c__7tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais amarelos fundindo a 186°C. 0 cloridrato de 7-cloroformii-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirro lo/~lj2-c_7tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia ns 0 115 979· A 3“araino-4-dimetilaminobenzofenona é preparada da seguín te forma: faz-se borbulhar hidrogénio durante 3 horas a uma tem peratura de cerca de 20°C, numa suspensão de 5»4 g de 4-dime-tilamino-3-nitrobenzofenona e de 2,7 g de niquel Raney activa-do em 100 cm^ de acetato deetilo. A suspensão é filtrada e o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (20mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 6o°C,
O
Obtêm-se assim, 5 g de produto que se dissolvem em 200 cur du- 66 269
Ref: SC 4877
LG/MB ηδ 830/87 -61- ma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (40-60 em volume). A soluçáò obtida é deitada numa coluna de 4 cm de diâmetro contendo lOg de sílica (0,02-0,045 mm). 0 eluído é concentrado até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2.7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. Obtêm-se assim, 4.8 g de 3-amino-4-dimetilaminobenzofenona sob a forma dum ó-leo laranja /“R^ = 0,6; cromatografia em camada fina de sílica gel; eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (60-40 em volume )__7. A 4-dimetilamino-3-nitrobenzofenona é preparada de acordo com D. MARON e C. FOX, Ber., 47, 2774 (1914). 0 presente invento refere-se igualmente aos medicamentos constituídos por um produto de fórmula geral (I), sob a forma livre ou sob forma de sal de adição com um ácido farmaceutica-mente aceitável, no estado puro ou sob a forma duma composição na qual ele está associado com qualquer outro produto farmaceu-ticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos de acordo com o invento podem ser uti lizados por via oral, parentérica, rectal ou tópica.
Como composições sólidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pilulas, pós (nomeadamente em cápsulas de gelatina ou hóstias) ou grânulos. Nestas composições o produto activo de acordo com 0 invento é misturado com ura ou vários diluentes inertes, tal como amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica. Estas composições podem compreender igualmente substâncias diferentes dos diluentes, por exemplo um ou vários lubrificantes tal como o estearato de magnésio ou o tal co, um corante, um revestimento (drageias) ou um vernis.
Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes tal como água,oetanol, o glicerol, os óleos vegetais ou o óleo de parafina. Estas composições podem igualmente compreender subs tâncias diferentes dos diluentes, por exemplo produtos molhan-tes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizan-tes.
As composições estéreis para administração parentérica podem ser, de preferência, soluções aquosas ou não aquosas, 66 269
Refs SC 4877 LOr/MB nô 830/87 -Ó2- suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se uti lizar a água, o propileno-glicol, um polietileno-glicol, os óleos vegetais, em particular, o óleo de oliva, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes.
Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer-se de várias formas, por exemplo, por filtração asseptizante, incorporando na composição agentes esterilizantes, por radiação ou por aquecimento. Estas podem ser igualmente, preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento de utilização em meio liquido injectável.
As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais, que contêm além do produto acti vo, excipientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi- sintéticos ou polietileno-glicóis.
As composições para administração tópica podem ser por exemplo, cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis.
Em terapêutica humana, os produtos de acordo com o inven to são particularmente úteis no tratamento de todas as situações patológicas às quais o PAF-acéter possa estar ligado di-recta ou indirectamente, nomeadamente às afecções alérgicas, inflamatórias e as afecções do sistema digestivo tais como as úlceras, as colites e as lesões intestinais provocadas por radiações ou por choques endotoxínicos.
As doses dependem do efeito procurado e da duração do tratamento; estão geralmente compreendidas entre 25 e 300 mg por dia, por via oral, intravenosa ou por inalação, para um adulto, uma ou várias vezes ao dia.
De uma maneira geral, o médico determinará a posologia que ele pense ser a mais adequada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do paciente a tratar.
Os exemplos que se seguem, dados a título não limitativo, ilustram as composições de acordo com o invento. 66 269 Ref: SC 4877 LG/MB n® 830/87
-63-
EXEMPLO A
Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, comprimidos doseados com 25 mg de produto activo possuindo a seguinte composição: - N-(3-fenoxifenil)-3-(3-pA**idil)-lH, 3H-pirrolo /“1,2-e 7 tiazolcarboxamida-7 ................................. 25 mg - amido............................................. 60 mg - lactose......... 50 mg - estearato de magnésio............................. 2 mg
EXEMPLO B
Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, comprimidos doseados com 25 mg de produto activo tendo a seguinte composição: - (+)N-(3-benzoílfenil)-3“(3“PÍi*idil)lH, 3H-pirrolo /“l,2-C__7tiazolcarboxamida-7 ...................... 25 mg - amido......................... 60 mg - lactose........................................... 50 mg - estearato de magnésio............................. 2 mg
EXEMPLO C
Prepara-se, de acordo com a técnica habitual, uma solução injectável contendo 5 mg de produto activo e tendo a seguinte composição: - N-/~(3-piridiloxi)fenilJ7-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo /“l,2-C_7tiazolcarboxamida-7................ 5 mg
- solução de ácido clorídrico .......... 0,25 cm·' soluto injectável
Claims (1)
- 66 269 Ref: SC 4877 LG/MB ns 830/87 -64- - R K I ΐ I K D I C A _Ç Ã 0 - Processo de preparação dun novo derivado do 1H, 3K-pirro lo /”l,2-C_7tiazol de fórmula:Ar (D na qual R representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um radical alquilo, alquiloxi, alquiltio, trifluorometilo, a-raino, alquilamino, dialquilamino, hiaroxi, ciano, carboxi, al-quilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamiao, alquilsulfamido, dialquilsulfamido, carbamoilo, alquilcarbamoílo, dialquilcar-bamoílo, fenilcarbamoílo, difenilcarbamoílo, piridilcarbamoí-lo, dipiridilcarbamoílo, benzilo, alquilcarbonilo, benzoílo, alquiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, benzo íloxi, alquilcarbonilamino, benzamido, fenilo, fenoxi ou fe-niltio, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um radical imino, alquilimino, fenilimino, benzilimino, sulfini-lo, sulfonilo, carbonilo, carbonilmetileno, metilenocarbonilo, carbonilvinileno ou vinilenocarbonilo ou então representa uma ligação de valência ou um radical alquileno contendo 1 a 4 áto mos de carbono em cadeia linear e Ar representa um radical fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, ben zotienilo, tieno /”3,2-b_7tienilo-2 ou tieno /f2,3~8_7tienilo--2, estes radicais podendo ser não substituídos ou então conter um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogénio ou os radicais alquilo, alquiloxi, alquiltio, trifluorametilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, carboxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamido, alquilsulfamido, dialquilsulfamido, carbamoilo, alquilcarba-moilo, dialquilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, difenilcarbamoílo, piridilcarbamoílo, dipiridilcarbamoílo, benzilo, alquilcarba- 66 269 Ref: SC 4877 m/MB ηδ 830/87-65- bonilo, benzoílo, alquilcxiearbonilo, fenoxicarbonilo, alquil-carboniloxi, benzoíloxi, alquilcarbonilamino, benzamido, sendo pressuposto que os radicais alquilo e porções alquilo contên 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada e que o invento se refere também ao processo de preparação de produtos racémieos, enantiómeros resultantes da presença dum carbono assimétrico na posição 3 do anel pirrolotiazol e de misturas desses enantiómeros, assim como dos seus sais de adição com á-cidos farmaceuticamente aceitáveis, processo caracterizado por: A - se fazer reagir uma amina de fórmula geral:R na qual R, X e Ar são definidos como anteriormente, com um á-cido racémico ou opticamente activo de fórmula:ou com um derivado reactivo deste aóido, em seguida isolar o produto obtido e transformá-lo, eventualmente, num sal farmaceuticamente compatível; ou por B - se fazer reagir o produto de reacção do cloreto de p-toluenc-sulfónieo, a trietilamina e o ácido de fórmula:na qual o símbolo * representa o sinal +, o sinal - ou sinal + consoante se trabalha com o produto dextrógiro, levógiro ou -66- I 66 269 Ref: 3G 4877 Ιύ/ΜΒ ηδ 830/87 racémico, com o produto de reacção da trietilamina e dum produto de fórmula geral: C lCHn - ÇH - CONH_y\_X - Ar Cl X/ (VIII) R na qual os símbolos são definidos comc antericrmente, em segui da isolar o produto obtido e transformá-lo, eventualmente, num sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, -7 a? trt WWi·· 7 Por RHONE-PGULENC SANTE - 0 AGENTE OFICIAL -»
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