KR790001233B1 - 헤테로싸이클 화합물의 제법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

헤테로싸이클 화합물의 제법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 항고혈압계로서 유용한 다음 일반 식(1)로 표시된 신규의 6-아릴피롤로 [1,2-a]이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

식중,

R¹, R², R³, 및 R⁵는 동일하거나 상이한 치환기로서 각각 수소원자 또는 탄소원자수 4개까지의 알킬기를 표시하고.

R⁴는 수소원자를 표시하거나 또는 탄소원자수 4개까지의 알킬기를 표시하며,

Ar는 1개 또는 그 이상의 치환기를 임의로 내포한 방향족핵을 표시하거나 또는 치환기가 R⁴와의 결합위치에 인접하여 이와 함께 탄소원자수 3개까지의 알킬렌기를 형성하는 치환기를 내포하고, 또 1개 또는 그 이상의 치환기를 임의로 더 내포한 방향족 핵을 표시한다.

일반식(1)의 화합물은 적어도 1개의 비대칭탄소원자를 갖는바, 즉 피롤로 [1, 2-a]이미다졸의 6-위치가 다음과 같은 순위를 가지며, 치환기 R¹, R², R³및 R⁵중의 어느 하나가 알킬기를 표시하는 경우에는 1개 이상의 비대칭탄소원자를 갖는다.

따라서 일반식(1)의 화합물은 적어도 1개의 라세미체와 적어도 1쌍의 광활성체로 존재한다.

그러므로 본 발명은 항고혈압제로서 유용한 일반식(1)로 표시된 화합물의 라세미체와 광활성체를 포함한다. 라세미화합물이 그광활성체로 분리될 수 있으며, 이와같이 분리된 특정한 형태의 어느 것이나 항고 혈압작용을 갖는다는 것은 통상의 일반적인 지식으로 알 수 있는 당연한 일이다.

R¹, R², R³, R⁴또는 R⁵가 알킬기를 표시하는 경우에 알킬기로서 적합한 것은 예컨대 메틸기이다.

방향족핵으로서는 예컨대 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리틸 또는 푸릴핵등이 있으며, 이러한 방향족핵은 치환되지 않거나 1개 또는 그 이상의 치환기, 예컨대 할로겐원자 예컨대 불소, 염소, 브롬원자, 아미노니트로 및 트리플루오로메틸 및 각각 6까지의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 디알킬아미노기, 예컨대 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세트아미트, 디에틸아미노 및 디에틸아미노기로 부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 내포할 수 있다.

방향족핵 Ar의 치환기와 함께 R⁴에 의해 형성된 알킬렌기로서 적합한 것은 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴 또는 트리메틸렌기이다.

일반식(1)의 화합물로서 적합한 것은 다음과 같은 치환기를 갖는 화합물이다.

(가). R¹, R², R³, R⁴및 R⁵의 모두가 수소원자를 표시하고, Ar가 2-위치에 불소, 염소 또는 브롬원자 또는 탄소원자수 4개까지의 알킬기와 같은 치환기를 내포하며, 6-위치에 불소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸기 또는 각각 4개까지의 탄소원자를 갖는 알킬이나 알콕시기와 같은 치환기를 내포하고, 또 3-위치에 불소, 염소 또는 브롬원자, 아미노기 또는 각각 4개까지의 탄소원자를 갖는 알킬이나 알콕시와 같은 치환기를 임의로 내포한 페닐기를 표시하는 일반식(1)의 화합물, 또는

(나). R¹, R², R³, R⁴및 R⁵의 모두가 수소원자를 표시하고, Ar가 2-위치에 불소, 염소 또는 브롬원자 또는 탄소원자수 4개까지의 알킬기와 같은 치환기를 내포한 1-나프틸기를 표시하는 일반식(1)의 화합물, 또는

(다). R¹, R², R³및 R⁵의 모두가 수소원자를 표시하며, Ar가 페닐을 표시하고, 또 페닐기의 2-위치에 있는 치환기와 함께 R⁴가 에틸렌기를 형성하되, 페닐기 Ar가 3-또는 6-위치에 염소, 불소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 또는 각각 탄소원자를 4개까지 갖는 알킬이나 알콕시와 같은 치환기를 임의로 더내포하는 일반식(1)의 화합물 또는 이의 산부가염.

일반식(1)의 화합물중에서 특히 적합한 것은 R¹, R², R³, R⁴및 R⁵의 모두가 수소를 표시하고, Ar가 2-위치에 클로로 또는 메틸치환기를 내포하고, 또 6-위치에 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 메톡시치환기를 내포하는 페닐기를 표시하는 화합물 및 이의 산부가염이다.

일반식(1)의 특수한 화합물은 후술된 실시예에서 기술된 바와 같으며, 일반식(1)의 화합물중에서 특히 적합한 특수 화합물은 6-(2, 6-디클로로페닐(-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 1, 2-이미다졸 또는 6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 또는 이의 산부가염이다.

일반식(1)로 표시된 화합물의 산부가염으로서 적합한 것은 예컨대, 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 인산 또는 황산으로 부터 유도된 염 또는 유기산 예컨대, 수산, 유산(lactic acid), 주석산, 초산, 살리실산, 구연산, 벤조산, β-나프토산, 아디프산 또는 1, 1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)으로 부터 유도된 산, 또는 산성 합성수지, 예컨대 설폰화된 폴리스티렌 수지로 부터 유도된 염이다.

본 발명의 방법은 다음 일반식(2)의 화합물이나 다음 일반식(2가)의 화합물 또는 다음 일반식(2가)의 화합물을 환화하여 일반식(1)의 목적하는 화합물을 제조하는 것으로 되어 있다.

식중, Ar, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 상술한 바와 같으며, X는 치환 가능한 기를 표시한다.

치환기 X로서 적합한 것은 예컨대 할로겐원자, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 하이드록실기 또는 설포닐옥시기 예컨대, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-P-설포닐옥시기이다.

X가 할로겐원자 또는 설포닐옥시기를 표시하는 경우, 반응은 염기성조건, 예컨대 알카리금속탄산염이나 중탄산염의 존재하에 행하는 것이 좋다.

X가 하이드록실기를 표시하는 경우, 반응은 상승된 온도에서 산성조건하에 행하는 것이 좋다. 출발물질로서 아지리딘(Aziridine)을 사용하는 경우에 반응은 상승된 온도에서 약산성조건하에 행하는 것이 좋다.

일반식(2), (2가) 또는 (2나)의 출발물질은 다음 일반식(3)의 피롤린유도체를 다음 일반식(4) 또는 (4가)의 화합물과 반응시켜 제조한다.

식중, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 X는상술한 바와 같으며, Z는 치환 가능한 기, 예컨대 할로겐원자 또는 알콕시나 알킬티오기, 예컨대, 에톡시 또는 메틸티오기를 표시한다.

일반식(3)의 피롤린유도체는 다음 일반식(5)의 피롤리디논 유도체를 산성조건하에 일반식 Z-H(여기서 Z는 상술한 바와 같음)의 화합물과 통상의 방법으로 반응시켜 제조한다.

식중, Ar, R³, R⁴및 R⁵는 상술한 바와 같다.

일반식(5)에서 Ar가 페닐 또는 치환된 페닐이고, R³, R⁴및 R⁵가 모두 수소인 화합물은 영국특허 제 1140188호 및 이 특허에서 인용된 각종의 문헌에서 알려져 있으며, 이러한 형의 기타 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 중간화합물의 제조에 대한 상세한 설명은 후술된 실시예에서 기술된 바와 같다.

본 발명의 다른 방법은 다음 일반식(6)의 화합물을 환화하여 일반식(1)의 목적하는 화합물을 제조하는 것으로 되어 있다.

식중, Ar, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 상술한 바와 같다.

환화반응은 산성조건, 바람직하기로는 탈수제, 예컨대 옥시염화인의 존재하에 행하는 것이 좋으며, 이 반응은 실험실온에서 행한다.

일반식(6)의 출발물질은 일반식(5)의 피롤리디논 유도체를 다음 일반식(4) 또는 (4가)의 화합물과 반응시켜 제조한다.

식중, R¹, R²및 X는 상술한 바와 같다.

이와달리 R¹이 수소원자를 표시하는 경우, 일반식(6)의 출발물질은 일반식(5)의 피롤리디논 유도체를 일반식 CN-CHR²-X의 화합물과 반응시킨 다음에 시아노기를 환원시켜 제조할 수 있다. 상기 일반식 CN-CHR²-X에서 R²및 X는 상술한 바와같다.

본 발명의 또 다른 방법은 다음 일반식(7)의 화합물을 환화하여 일반식(1)의 목적하는 화합물을 제조하는 것으로 되어 있다.

식중, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 X는 상술한 바와 같다.

X가 할로겐원자를 표시하는 경우, 반응은 염기성 조건, 예컨대 알카리금속 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 행하는 것이 좋다.

본 발명의 또 다른 방법은 다음 일반식(8)의 화합물을 환화하여 일반식(1)의 목적하는 화합물을 제조하는 것으로 되어 있다.

식중, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 X는 상술한 바와 같다.

환화반응은 강염기, 예컨대 리티움 디-이소프로필아미드 또는 소디움 하이드라이드에 의해서 행하는 것이 좋다.

이외에 본 발명의 또 다른 방법은 다음 일반식(9) 또는 (10)의 에스테르를 가수분해 및 탈카르복실화하여 일반식(1)의 목적하는 화합물을 제조하는 것으로 되어 있다.

식중, Ar, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 상술한 바와 같으며, R⁶는 탄소원자수 6개까지의 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸기를 표시한다.

가수분해는 염기, 예컨대 알카리금속 탄산염의 존재하에 알콜성 또는 수성 알콜성조건에서 행하고, 다음에 탈카르복실화 및 필요에 따라 이중결합의 전위는 동시에 행하여 지도록 한다.

일반식(1)의 화합물에서 치환기 Ar가 니트로기를 내포한 경우의 화합물일 때는 이 화합물을 환원시켜서 Ar가 아미노치환기를 내포한 일반식(1)의 해당하는 화합물로 전환할 수 있으며 이와같이 전환된 화합물을 아실화하면 Ar가 아실아미노치환기를 내포한 일반식(1)의 화합물로 전환된다.

일반식(1)로 표시된 화합물의 광학적 대칭체(enantiomorphs)는 일반식(1)의 해당하는 라세미화합물을 통상의 방법으로 분활하여 제조한다. 이와달리, 본 발명의 방법은 광활성 출발물질을 사용하여 행할 수 있다.

일반식(1)의 화합물이 유리염기일 때는 통상의 방법으로 산과의 반응에 의해서 산 부가염으로 전환될 수 있다.

상술한 바와같이, 본 발명에 의한 일반식(1)의 화합물은 항고혈압작용이 있다.

일반식(1)로 표시된 화합물의 항고혈압작용은 경구 또는 정맥투여후에 신장성고혈압의 개 또는 쥐의 혈압을 강하시키는 것으로 그 효과가 입증될 수 있다. 이 시험법은 항고혈압작용의 측정을 위한 표준동물시험법이다. 또한 일반식(1)의 화합물은 개의 측부뇌수에 직접 투여할 때 개의 혈압을 강하시키는데 유효하다. 개 또는 쥐에서 혈압을 강하시키는데 유효한 용량은 전체 독성의 증상을 나타내지 않는다.

일반식(1)의 화합물은 공지의 임상적으로 유효한 항고혈압제인 클로니딘(clonidine)의 효과와 질적으로 유사한 항고혈압작용을 갖는다. 그러나 일반식(1)의 화합물로서 적합한 것은 클로니딘 보다 진정효과가 아주 적다. 클로니딘의 진정효과는 알려진 바와같이 그 화합물의 임상적으로 바람직하지 못한 부작용이다.

본 발명에 의한 일반식(1)로 표시된 화합물의 선택적인 항고혈압작용과 진정작용은 다음과 같은 시험에 의하여 측정할 수 있다.

[항고혈압작용]

쥐를 페노바비톤으로 마취시키고 우축 외부외경(頸)정맥과 좌측 경동맥에 카테터(catheter)를 꽂는다. 경동맥카테터는 혈압을 측정하기 위하여 트랜스듀스 (transducer)에 연결하고 피시험 화합물을 체중 ㎏당 10 또는 30㎍의 용량으로 정맥투여한다. 화합물을 투여하고 15분후에 최초혈압으로 부터 확장기 혈압이 떨어지는 것을 ㎜Hg으로 기록한다.

[진정작용]

(가) 경직도(Agility)

한 그룹이 6마리의 쥐로 구성된 여러구룹의 쥐에게 피시험 화합물을 경구투여하고, 1시간후에 각 쥐를 길이 40㎝, 직경 1㎝의 로드위에 20초간 방치하면, 각 쥐는 로드의 단부에서 적어도 꼬리를 놓게 된다. 이러한 시도를 각 쥐에 대하여 4번씩 행하고, 성공적인 시도의 수를 기록한다. 기록이 13보다 적거나 같으면 화합물은 유효한 것으로 간주한다. 모든 쥐에게 체중 ㎏당 0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30㎎의 용량으로 투여하고 최소유효량을 기록한다.

(나)활동도

한 그룹이 6마리의 쥐로 구성된 여러 그룹의 쥐에게 피시험 화합물을 경구적으로 투여하고 30분후에 중앙수평의 주사(走査)광선이 조사되는 케이지(Cage)에 개별적으로 넣은 다음, 처음 45분간에 주사 광선차단의 수를 기록하고, 화합물을 투여 하지 않은 대조용 쥐의 평균운동에 대한 운동의 평균 억제율을 계산한다. 운동량이 대조용 쥐에 비하여 1/3이상으로 감소되면 화합물은 유효한 것으로 간주한다. 모든 쥐에게 체중 ㎏당 0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30㎎의 용량으로 투여하고, 최소유효량을 기록한다.

6-(2, 6-디클로로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라-하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 화합물은 개에게 체중 ㎏당 250㎍의 용량으로 4시간마다 5일간 경구투여하는 경우, 수축기혈압을 152㎜-125㎜Hg으로 강하시키고, 확장기 혈압을 103㎜-75㎜Hg으로 강하시킨다.

이와 유사한 조건으로 6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 화합물은 수축기혈압을 149㎜-115㎜Hg으로 강하시키고, 확장기 혈압을 109㎜-65㎜Hg으로 강하시킨다. 이와 유사한 시험에 클로니딘을 사용하면 개가 너무 진정되기 때문에 24시간후에 시험을 끝내야 했다. 양자의 경우, 본 발명에 의한 일반식(1)에 속하는 화합물을 투약을 중지하고, 3일후에 혈압이 본래의 수준으로 복구되였다.

일반식(1)의 화합물 또는 이의 산부가염은 이를 최소한 1종의 유효성분으로서 함유한 약제 조성물의 형태로 인체를 포함한 온혈동물에 투여 할 수 있다.

약제조성물로서 적당한 것은 정제, 캡슐제, 수성 또는 유성액제 또는 현탁제, 유제, 주사용 수성 또는 유성액 또는 현탁액, 분산성분말, 분무제 또는 에어로솔제등이다.

약제조성물은 일반식(1)의 화합물 이외에 혈관확장제, 예컨대 글리세릴 트리나이트레이트, 펜타에리트리톨, 테트라나이트레이트 및 이소소르바이드 디나이트레이트; 예컨대, 클로로디아짓드; 기타의 항고혈압제, 예컨대 레세르핀 베타니딘 및 구아네티딘; 및 β-아드레날린효능차단제, 예컨대 프로프라노롤등으로 부터 선택된 1종 또는 그 이상의 약제를 함유할 수 있다. 일반식(1)의 화합물을 인체의 고혈압치료에 사용하는 경우에는 6-8시간의 간격으로 수회 1일 총 경구투여량을 0.1-0.5㎜Hg범위로 하여 투여하거나 정맥투여량으로서 0.01-1㎎범위로 사용한다. 특히 경구투여형태로서 적합한 것은 유효성분 0.1-1㎎을 함유한 정제 도는 캡슐제이다. 정맥투여형태로서 적합한 것은 유효성분으로서 일반식(1)의 화합물 또는 그 비독성 산부가염 0.05-0.1w/v%를 함유한 멸균 수 용액이다.

본 발명을 실시예에 의하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

물(50㎖)에 용해시킨 2-β-브로모에틸이미노-4-(2, 6-디클로로페닐)피롤리딘 ㅡ브롬산염(1.8g)의 용액을 물(50㎖)에 용해시켜 교반한 탄산칼리움(1.38g)의 용액에 실험실 온도에서 교반하면서 적가하고, 적가 완료후에 혼합물을 15분간 교반하여 에틸아세테이트(매회 50㎖)로 3회 추출한 다음, 합친 추출액을 건조후 증발 건고하여 잔사를 에틸아세테이트(15㎖)에 용해시킨다. 다음, 여기에 에테르성 염화수소용액을 과량으로 가하고 혼합물을 여과하여 고체잔사를 에탄올과 에틸아세테이트의 혼합물로 부터 결정시키면 6-(2, 6-디클로로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 염산염이 얻어진다.

융점 : 287-288℃

출발물질로서 사용된 피롤리딘유도체는 다음과 같이 제조한다.

에탄올(50㎖)에 용해시킨 4-(2, 6-디클로로페닐)-2-에톡시-1-피롤린의 용액에 2-브로모 에틸아민브롬산염(4.1g)을 가하고, 이 혼합물을 10시간동안 환류하에 가열하여 증발 건고시킨 후 잔사를 에탄올로부터 재결정시키면 2-β-브로모에틸이미노-4-(2, 6-디클로로페닐)피롤리딘 브롬산염이 얻어진다.

융점 : 244-246℃

[실시예 2]

실시예 1의 출발물질 제법에 따라 제조된 2-β-브로모에틸이미노-4-(2, 6-디메틸페닐)피롤리딘 브롬산염(융점 : 208-211℃)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 의하여 6-(2, 6-디메틸페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a] 이미다졸 염산염이 얻어진다.

융점 : 226-227℃

[실시예 3]

출발물질로서 적당한 2-β-브로모에틸이미노-4-아릴피롤리딘 브롬산염을 사용하고 실시예 1에 기술된 방법에 의하면 다음표에 기재된 화합물이 얻어진다.

6-아릴-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 브롬산염

출발물질로서 사용된 각종의 2-β-브로모-에틸이미노-4-아릴피롤리딘 브롬산염은 실시예 1에 기술된 출발물질의 제법에 따라 적당한 4-아릴-2-에톡시-1-피롤린 유도체로 부터 제조할 수 있으며, 이들화합물은 다음 표에 기재된 바와 같다.

2-β-브로모에틸이미노-4-아릴피롤리단브롬산염

[실시예 4]

2-β-브로모에틸아미노-4-(2, 6-디클로로페닐)-1-피롤린 브롬산염 (46 .35g), 무수 중탄산나트륨(9.3g)및 건조 이소프로판올(350㎖)의 교반한 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열하여 습기를 제거하고, 뜨거운 혼합물을 여과하여 고체잔사를 교반한 후 건조 이소프로판올(350㎖)과 함께 1시간동안 환류하에 가열하고, 뜨거운 혼합물을 여과하여 합친 이소프로판올 여액을 감압하에 증발건고시킨 다음, 잔사를 비등하는 에탄올(200㎖)에 용해시키고, 이 용액을 125㎖로 농축하여 냉각한 후 혼합물을 여과하면 고체 잔사로서 6-(2, 6-디클로로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 브롬산염이 얻어진다.

융점 : 297 : 299℃

출발물질로서 사용된 2-β-브로모에틸아미노-4-(2, 6-디클로로페닐)-1-피롤린 브롬산염은 2, 6-디클로로벤즈알데히드로 부터 다음과 같이 제조한다.

에탄올(100㎖)에 용해시켜 교반한 2, 6-디클로로벤즈알데히드(17.0g)의 용액에 가하고, 이 혼합물을-10℃로 유지하여 냉각용액에 물(20㎖)과 에탄올(30㎖)의 혼합액에 용해시킨 수산화칼리움(11.2g)의 용액을 30분간에 걸쳐 첨가한 후 혼합물을-10℃에서 2시간동안 더 교반하고, 50v/v% 초산수용액(25㎖)를 첨가하여 혼합물을 35℃이하의 온도에서 감압하에 증발 건고시킨 다음잔사를 에테르(100㎖)및 물(100㎖)과 함께 진탕하여 에테르용액을 분리 건조하여 증발 건고한다. 이와같이하여 얻어진 1-(2, 6-디클로로페닐)-2-니트로에탄올(9.45g), 무수초산나트륨(13.2g)및 초산무수물(61.5g)의 혼합물을 5분간 환류하에 가열한 후 얼음과 물(400㎖)의 교반한 혼합물에 주입하고, 혼합물을 여과하여 고체잔사를 물로 세척, 건조한 후 에탄올로 부터 재결정시키면 1-(2, 6-디클로로페닐)-2-니트로에틸렌이 얻어진다.

융점 : 62-63℃

다음, 디메틸 말로네이트(42g)와 1-(2, 6-디클로로페닐) -2-니트로 에틸렌 (66g)을 무수메탄올(200㎖)에 용해시켜 교반한 나트륨(0.3g)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 3시간동안 실험실온도에서 교반한 후 에테르성 염화수소용액으로 약간 산성화하여 혼합물을 24시간동안 0℃로 유지하고 여과하여 고체잔사를 메탄올로 부터 재결정시키면 메틸 3-(2, 6-디클로로페닐)-2-메톡시카르보닐-4-니트로부티레이트가 얻어진다.

융점 : 87-89℃

메탄올(1ℓ)에 용해시킨 상기 에스테르(95.5g)의 용액을 50℃에서 10기압하에 라네이닉켈촉매(15g)의 존재하에서 니트로기의 환원에 요하는 이론양의 수소가 흡수될 때까지 수소와 함께 진탕하고, 이 혼합물을 가온하여 침전된 유기고형물을 용해시킨후 여과하여 여액을 감압하에 증발 건고하고, 잔사를 빙냉 메탄올과 연합하여 혼합물을 여과한 후 고체잔사를 메탄올로 부터 재결정시키면 4-(2, 6-디클로로페닐)-3-메톡시카르보닐피롤리딘-2-은이 얻어진다.

융점 : 175-177℃

상기 피롤리디논(51.1g), 수산화칼리움(20g) 및 물(200㎖)의 교반한 혼합물을 완전히 용액으로 되였을 때 2시간동안 40℃로 가열하고, 이 혼합물을 여과하여 여액을 농염산수용액으로 산성화한 후 혼합물을 여과하여 4-(2, 6-디클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산으로 조성된 고체잔사를 물로 세척 건조후 미세한 분말로 분쇄하여 이 분말을 용융물질로 부터 가스방출이 중단될때까지 건조질소의 기류하에 200℃로 가열하고, 생성물을 냉각시켜 비등하는 에틸아세테이트(700㎖)에 용해시켜 뜨거운 용액을 여과한 후 여액을 결정이 생기기 시작할때까지 증발 농축하여 혼합물을 냉각여과하고 고체생성물을 에틸아세테이트로 부터 결정시키면 4-(2, 6-디클로로페닐)-피롤리딘-2-은이 얻어진다.

융점 : 164-166℃

디클로로메탄(50㎖, 약 0.5g/㎖)에 용해시켜 새로 조제한 트리에틸옥소니움플루오로 보레이트의 용액을 질소기류하에 디클로로메탄(200㎖)에 용해시켜 교반한 4-(2, 6-디클로로페닐)피롤리딘-2-은(30g)의 용액에 15분간에 걸쳐 주사기로 가하고 이 혼합물을 18시간동안 실험실온도로 유지 한후 50w/v% 탄산칼리움 수용액(50㎖)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하여 여과한다. 다음, 디클로로메탄용액을 수층으로 부터 분리, 건조하여 감압하에 증발 건고하면 유성잔사가 얻어지면, 이 유성잔사는 4-(2, 6-디클로로페닐)-2-에톡시-1-피롤린으로 조성된 것으로 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에 그대로 사용된다.

상기 화합물(36g)을 무수에탄올(150㎖)에 용해시켜 교반한 용액에 β-브로모에틸아민 브롬산염(26.7g)을 가하고, 이 혼합물을 18시간동안 실험실온도로 유지하여 냉각, 여과한 후 여액을 50㎖로 증발 농축하고 에테르(50㎖)를 가하여 혼합물을 여과한 고음, 합친 고체잔사를 에탄올로부터 결정시키면 2-β-브로모에틸아미노-4-(2, 6-디클로로페닐)-1-피롤린 브롬산염이 얻어진다.

융점 : 244-246℃

[실시예 5]

출발물질로서 적당한 2-β-브로모에틸아미노-4-아릴-1-피롤린 브롬산염을 사용하고 실시예 4에 기술된 방법에 의하면 다음 표에 기재된 화합물이 얻어진다.

6-아릴-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a] 이미다졸 브롬산염

출발물질로서 사용된 각종의 2-β-브로모에틸아미노-4-아릴-1-피롤린 브롬산염은 실시예 4에 기술된 출발물질의 제법에 의하면 다음 표에 기재된 출발물질이 얻어진다.

2-β-브로모에틸아미노-4-아릴-1-피롤린 브롬산염

2-이미노피롤리딘의 제조에 사용된 각종의 중간물질이나 실시예 1-5에서 사용된 2-아미노-1-피롤린 출발물질들은 실시예 4의 출발물질 제법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 화합물의 특정한 예를 들면 다음 표에 기재된 바와 같다.

주해 : + 표는 5-10℃에서 질산 황산과의 반응에 의해 질산화되지 않은 화합물로 부터 제조된 것임.

* 는 0-5℃에서 4염화탄소중에서 브롬과의 반응에 의해 브롬산화되지 않은 화합물로 부터 제조된것임.

처음에 출발물질로서 사용된 벤즈알데히드 유도체 또는 동족체의 대부분은 공지의 화합물이다. 신규 화합물은 Roe et alia Journal of Medicinal Chemistry, 1968, 11, 814에 기술된 것과 유사한 방법으로 적당한 벤젠 유도체 또는 동족체를 금속화 및 포르밀화하여 제조할 수 있으며, 이러한 화합물의 특정한 예를 들면 다음과 같다.

[실시예 6]

출발물질로서 (인단-1)스피로〔4-(2-β-브로모에틸이미노)피롤리딘〕브롬산염을 사용하고 실시예 1에 기재된 방법에 의하면 (인단-1)스피로 〔6-(2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로〕〔1,2-a〕이미다졸) 브롬산염이 얻어지며, 이소프로판올과 디에틸에테르의 혼합물로 부터 결정시킨 후 융점은 205-207℃이다.

출발물질로서 사용된 (인단-1)스피로〔4-(2-β-브로모에틸이미노)피롤리딘〕의 제법은 다음과 같다.

헥산(5ml)에 용해시킨 n-부틸-리티움의 15w/v% 용액을 건조 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시켜 교반한 헥사메틸디실라잔(1.77g)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 질소기류하에 0℃로 유지하여 10분후, 여기에 건조 테트라하이드로푸란(5ml)에 용해시킨 1-시아노인단(1.43g)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 실험온도로 가온하여 1시간동안 방치한 다음, 여기에 염화나트륨 포화수용액(25ml)을 가하여 유기층을 분리, 건조, 증발 농축하고, 잔사를 증류하여 비점 120-130℃/0.1mmHg을 갖는 유분을 수집한다. 다음, 에틸 1-시아노인단-1-일아세테이트(8g)으로 조성된 상기 생성물을 에탄올(50ml)에 용해시키고, 이 용액을 실험실온도와 대기압하에서 36간동안 라네이 닉켈촉매(1g)의 존재하에 수소와 함께 진탕하여 여과한후 여액을 증발 건고하여 잔사를 싸이클로헥산(25ml)과 함께 3일간 교반한 다음, 이를 여과하여 고체잔사를 싸이클로헥산과 톨루엔의 혼합물로 부터 결정시킨 후 에탄올로 부터 재결정시키면 (인단-1)스피로[4-(2-옥소피롤리딘)]이 얻어진다.

융점 : 165 : 167℃

이 화합물은 실시예 4의 말미에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해서 해당하는 2-에톡시-1-피롤린 유도체로 전환될 수 있으며, 에톡시화합물은 실시예 1에 기술된 출발물질의 제법에 따라 목적하는 생성물로 전환될 수 있다. 이와같이 하면 (인단-1)스피로[4-(2-

-브로모에틸이미노)피롤리딘] 브롬산염이 얻어진다.

융점 : 212-214℃ (에탄올로 부터 결정후)

[실시예 7]

출발물질로서 적당한 2-

-브로모에틸이미노-4-(2, 6-디클로로페닐)-메틸피롤리딘 브롬산염을 사용하고, 실시예 1에 기술된 방법에 의하면 다음과 같은 화합물이 얻어진다.

6-(2, 6-디클로로페닐)-메틸-2, 3, 6, 7-테르라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 브롬산염

출발물질로서 사용된 각종의 2-

-브로모 에틸이미노-4-(2, 6-디클로로페닐)-메틸피롤리딘 브롬산염은 실시예 1에 기술된 출발물질의 제법에 따라 적당한 4-(2, 6-디클로로페닐(-2-에톡시-메틸-1-피롤린 유도체로부터 제조할 수 있으며 이러한 화합물의 예를들면 다음과 같다.

2-에톡시-1-피롤린 유도체는 실시예4의 말미에 기술된 방법에 따라 해당하는 4-(2, 6-디클로로페닐)메틸피롤리딘-2-은으로부터 제조할 수 있으며 각종의 피롤리딘-2-은 유도체 자체는 다음과 같이 제조 한다.

4-(2, 6-디클로로페닐)-4-메틸피롤리딘-2-은

건조 디메틸설폭사이드(50ml)에 용해시킨 딤실(dimsyl) 나트륨의 2M-용액을 건조 디메틸설폭사이드(200ml)에 용해시켜 교반한 2,6-디클로로벤질 시안나이트(18.6g)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 질소기류하에 25℃로 유지시켜 15분후에 요드화 메틸(14.2g)을 적가하고, 혼합물을 실험실 온도에서 90분간 방치하여 빙수(500ml)에 주입한 다음, 혼합물을 에틸아세테이트(매회 100ml)로 3회 추출하여 합친 추출액을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 2회(매회 100ml), 물로 2회(매회 100ml) 및 포화 염수(100ml)로 1회 세척하고 건조, 증발건고시켜 잔사를 증류하면

-(2, 6-디클로로페닐)에틸시안나이드가 얻어진다. 비점 96-98℃/0.5mmHg.

상기 생성물(16.8g)을 건조 테트라하이드로 푸란(25ml)에 용해시키고, 이 용액을 건조 테트라 하이드로푸란(50ml)에 용해시켜 교반한 리티움 헥사메틸디실라잔 [실시예6에서와 같이 n-부틸리티움(49 ml)과 헥사메틸디실라잔(14.9g)의 12w/v% 용액으로부터 제조된 것임]의 용액에 적가하여 질소기류하에-70℃로 유지시킨 후 혼합물을 -70℃에서 1시간동안 방치한 다음에 에틸 브로모아세테이트(14g)을 5분간에 걸쳐 적가하고 -20℃로 가온하여 빙수(200ml)에 주입한다. 다음 혼합물을 에테르로 추출하여 에테르 추출액을 건조, 증발건고 하고 잔사를 실리카겔 칼럼에서 에틸아세테이트와 톨루엔의 1 : 9v/v 혼합물로 용출하여 크로마토그라피에 의해 정제하면 에틸 3-(2, 6-디클로로페닐)-3-시아노부티레이트가 얻어진다.

융점 : 55-57℃

상기 화합물(10g)을 에탄올 (150ml)에 용해시키고 이 용액을 75℃에서 10기압하에 라네이니켈촉매(2g)의 존재하에서 2당량의 수소가 흡수될때까지 수소와 함께 진탕하여 혼합물을 여과, 여액을 증발건고한 후 잔사를 에틸아세테이트로부터 결정시키면 4-(2, 6-디클로로페닐)-4-메틸피롤리딘-2-온이 얻어진다.

융점 : 154-158℃

4-(2, 6-디클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-2-온

무수 테트라하이드로푸란(50ml)에 현탁시킨광유(0.32g)중 소디움 하이드라이드의 80%분산액의 현탁액에 4-(2, 6-디클로로페닐)-3-메특시카르보닐--2-온(2.88g, 실시예 4)을 가하고, 수소의 방출이 중단된 후에 요오드화 메틸(1.42g)을 가하여 혼합물을 1시간동안 질소기류하에 40℃로 교반하면서 가열한 다음에 증발건고하고, 잔사에 물(100㎖)을 갛여 혼합물을 여과한후 고체 잔사를 메탄올로부터 결정시키면 4-(2,6-디클로로페닐)-3-메톡시카르보닐-3-메틸피롤리딘-2-온이 얻어진다.

융점 : 234-236℃

상기 혼합물(1.8g), 에탄올(40ml), 물(10ml) 및 수산화칼리움(2g)의 혼합물을 4시간동안 환류하에 교반하면서 가열하여 냉각한 후 여기에 물을 가하고 혼합물을 2N-염산수용액으로 산성화하여 여과한 다음 고체잔사를 건조하여 미세한 분말로 분쇄하고 이 분말을 질소기류하에 용융물질로부터 가스 기포가 없어질때까지 200℃로 가열한다. 다음, 생성물을 냉각하여 에틸아세테이트로 부터 결정시키면 4-(2, 6-디클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-2-온이 얻어진다.

융점 : 175-177℃

4-(2, 6-디클로로페닐)-5-메틸피롤리딘-2-온

실시예 4에 기술된 방법과 유사한 방법에 의하여 니트로메탄과 2, 6-디클로로벤즈알데히드로부터 1-(2, 6-디클로로페닐)-2-니트로프로필렌(융점 49-50℃, 비점 90-102℃/0.33mmHg)을 제조한 후, 이 화합물을 디메틸 말론네이트와 반응시키고 생성물을 실시예 4에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수소화하여 얻어진 4-(2, 6-디클로로페닐)-3-메톡시카르보닐-5-메틸피롤리딘-2-온을 용출제로서 톨루엔과 에틸아세테이트의 2 : 1v/v혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피의 반복에 의해 2개의 기하학적 이성체로 분리한다. 이와 같이 분리된 2개의 이성체는 융점 : 157-158℃(제 1 이성체) 및 143-144℃(제 2 이성체)을 갖는다.

이러한 2개의 에스테르를 별도로 가수 분해하고 실시예에 기술된 방법과 유사한 방법으로 탈 카르복실화 하면 4-(2, 6-디클로로페닐)-5-메틸피롤리딘-2-온의 제 1 이성체 (융점 182-184℃)와 제 2 이성체(융점 173.5-175℃)가 얻어지며, 이들 이성체는 4-(2, 6-디클로로페닐) 및 5-메틸-치환기의 시스 및 트란스-관계에 의해 구별된다.

[실시예 8]

출발물질로서 2-

-브로모에틸아미노-4-(2, 6-디클로로페닐)-1-피롤린 브롬산염의 (+)-및 (-)-이성체를 사용하고, 실시예 4에 기술된 방법에 의하면 (-)-6-(2, 6-디클로로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라 하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 브롬산염, (융점 304℃(분해)),

=-32.7℃ (H₂O, C=0.11) 및 (+)-6-(2, 6-디클로로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라 하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 브롬산염, 융점 304℃(분해),

=+31.8℃ (H₂O, C=0.11)이 얻어진다.

광활성 출발물질은 4-(2, 6-디클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산(실시예4의 제 6 부분방법)을 에탄올 수용액으로부터 결정시키는 것을 제외하고는 실시예 4의 말미부분에 기술된 방법에 따라 제조한다. 이와같이 하여 얻어진 생성물은 3-위치 및 4-위치에서 순수한 기하학적 이성체이다. 이산(18g)을 뜨거운 에탄올(350ml)에 용해시키고, 이 용액에 d-(+)-

-페닐에틸아민(8.5g)을 신속히 가하여 혼합물을 2일간 실험실온도로 유지시킨 후 여과하여 고체생성물을 에탄올로 부터 결정시키면 산과 아민의 제 1 염이 얻어진다.

융점 : 186-187℃(분해)

처음, 결정시의 모액을 절반의 용량으로 농축하여 2일간 실험실온도로 다시 유지시킨 후 여과하여 고체 생성물을 에탄올로부터 결정시키면 산과 아민의 제 2 염이 얻어진다.

융점 : 170-172℃(분해)

상기에서 얻어진 각 염(1g)을 더운물(600ml)에 별도로 용해시키고, 이 용액을 2N 염산수용 액으로 산성화하여 여과한후 고체 유리산을 실시예 4의 제 6 부분방법에 따라 탈카르복실화하면 4-(2, 6-디클로로페닐) 피롤리딘-2-온의 2개의 광학 이성체가 얻어지는바, (-)이성체 (고융점의 염으로부터 얻어짐)는

(클로로포름, C=0.05)을 가지며 (+)이성체 (저융점의 염으로부터 얻어짐)

(클로로포름, C=0.046)을 갖는다. 양 이성체의 융점은 에틸아세테이트로부터 결정시키는 경우에 153-154℃이다.

각 이성체는 실시예 4의 말미의 두부분에 기술된 방법에 따라 2-에톡시-1-피롤린 유도체로 각각 전환된후에 2-

-브로모에틸아미노-1-피롤린브롬산염으로 전환될 수 있다.

[실시예 9]

4-(2,6-디클로로페닐)피롤리딘-2-온(1.15g)과 에탄올아민 브롬산염(0.71g)의 혼합물을 180-190℃에서 12시간동안 질소기류하에 가열하여 냉각하고, 이 혼합물을 클로로포름 및 2N-염산과 함께 진탕하여 분리된 수성층을 2N-수산화나트륨 용액으로 알카리화 하고 클로로포름으로 추출하여 추출액을 건조 한 후 증발건고하여 잔사를 용출제로서 메탄올중의 수산화암모니움 수용액(s.g. 8.9)의 1v/v% 용액을 사용하여 실리카겔 플레이트(kieselgel GF254)상에서 크로마토그라피에 의해 특정한 유분을 분리하여 에탄올에 용해한 후 과량의 브롬화수소 에테르용액으로 처리하여 혼합물을 증발건고 하고, 잔사를 이소프로판올로부터 결정시키면 6-(2, 6-디클로로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 브롬산염이 얻어진다.

융점 : 297-299℃

[실시예 10]

1-

-아미노에틸-4-(2, 6-디클로로페닐)- 피롤리딘-2-온(0.7g) 및 옥시염화인(10ml)의 혼합물을 18시간동안 실험실온도에서 교반한후 과잉의 옥시염화인을 증류제거하고 잔사의 에탄올 용액에 트리에틸아민(0.5ml)을 첨가하여 혼합물을 30분간 환류하에 가열한 다음에 증발건고하고, 잔사를 클로로포름 및 2N-수산화나트륨 수용액과 함께 진탕하여 분리된 클로로포름층을 건조, 증발건고한후 잔사를 에탄올에 용해시키고, 이 용액에 과잉의 브롬화수소 에테르용액을 가한다음, 혼합물을 증발건고하여 얻어진 브롬산염을 이소프로판올로 부터 결정시키면 6-(2,6-디클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-피롤로[1,2-a] 이미다졸 브롬산염이 얻어진다.

융점 : 297-299℃

출발물질로서 사용된 1-

-아미노에틸-4-(2, 6-디클로로페닐)- 피롤리딘-2-온은 다음과 같이 제조한다. 톨루엔(75ml)에 나트륨(0.575g)을 현탁시켜서 새로 조제하여 교반한 현탁액에 메탄올(10ml)을 가하고, 이 혼합물을 질소기류하에 유지한후 과잉의 메탄올을 공비(共沸)증류에 의해 제거하고, 여기에 4-(2, 6-디클로로페닐)- 피롤리딘-2-온 (5.75g)을 가하여 공비증류를 30분간 더 계속한 다음 혼합물을 교반하여 실험실 온도로 냉각하고 여기에 물(75ml)을 가한후 에틸에세테이트를 충분히 가하여 2개의 투명한층을 형성한다.

다음, 유기층을 분리하여 물로 세척, 건조한 후 감압하에 증발건고 하고 잔사를 메탄올(100ml)에 용해시켜 용액을 실험실온도에서 대기압하에 라네이니켈 촉매(1.0g)의 존재하에서 수소흡수가 중단될 때까지 수소와 함께 진탕한 다음, 혼합물을 여과하여 여액을 증발건조시키고 잔사를 클로로포름(100ml)에 용해시킨 후 이용액을 2N-염산 수용액(매회 25ml)으로 3회 추출하여 합친 추출액을 2N-수산화나트륨 수용액으로 알카리화하고 혼합물을 클로로 포름(매회 50ml)으로 2회 추출하여 합친 추출액을 건조한 후 증발건고하여 잔사를 에탄올과 에틸아세테이트의 혼합물로부터 결정시키면 -1-

-아미노에틸-4-(2, 6-디클로로페닐) 피롤리딘-2-온이 얻어진다.

융점 : 128-130℃

[실시예 11]

2-(

-클로로-

-2, 6-디클로로페닐프로필)-1-이미다졸린 브롬산염(0.4g) 무수 중탄산나트륨(0.1g)및 이소프로판올(20ml)의 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열하여 증발건고한후 잔사를 클로로포름(10ml) 및 2N-수산화나트륨 수용액과함께 진탕하고, 분리된 수성층을 클로로포름(매회 10ml)으로 3회 추출하여 합친 클로로포름 추출액을 물 (10ml)로 세척, 건조 증발건고한후, 잔사를 에탄올에 용해시키고 이 용액에 과량의 브롬화수소 에테르 용액을 가하여 혼합물을 증발건고시킨 다음 , 고체 잔사를 에탄올로부터 결정시키면 6-(2, 6-디클로로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 브롬산염이 얻어진다.

융점 : 297-299℃

출발물질로서 사용된 2-(

-클로로-

-2, 6-디클로로페닐프로필)-1-이미다졸린 브롬산염은 다음과 같이 제조한다.

4-(2,6-디클로로페닐)피롤리딘-2-온(1.0g)농염산수용액(10ml) 및 물(10ml)의 혼합물을 8시간동안 환류하에 가열하여 감압하에 증발건고하고, 잔사를 이소프로판올로부터 결정시키면 4-아미노-3-(2, 6-디클로로페닐)부티르산 염산염이 얻어진다.

융점 : 105-115℃(분해)

상기 화합물(20g), 물(150ml) 및 빙초산(50ml)의 혼합물을 교반하면서 -20℃로 냉각하고, 이 혼합물에 물(30ml)에 용해시킨 아질산나트륨(12g)의 용액을 혼합물의 온도가 -10℃ 이상으로 상승되지 않는 비율로 적가하여 혼합물을 30분간 더 -10℃로 유지시키고, 1시간동안 더 실험실온도에 이르게한 후 에틸아세테이트(매회 75ml)로 4회 추출하여 합친 추출액을 희박한 수산화 암모니움 수용액으로 세척하고 이어서 2N-염산수용액으로 세척한후 물로 더 세척하여 건조한 다음에 증발건고하면 잔사는 4-(2, 6-디클로로페닐)테트라하이드로푸린-2-온을 함유하며 더 정제하지 않고 다음단계에 그대로 사용된다.

상기 화합물(4g), 에틸렌디아민(15ml)의 혼합물을 15분간 95-100℃에서 가열하여 감압하에 증발건고 하고, 잔사를 고화될때까지 싸이클로헥산(50ml)와 함께 교반한후, 싸이클로헥산을 경주하여 버리고 고체 잔사를 비등하는 에틸 아세테이트(300ml)에 용해시켜 용액을 여과, 여액을 증류에 의해서 130ml로 농축하여 냉각시킨후 혼합물을 여과하면 N-

-아미노에틸-3-(2, 6-디클로로페닐)-4-하이드록시-부티르아미드가 고체잔사로서 얻어진다.

융점 : 127-129℃

상기 혼합물(1.0g)과 옥시염화인(20ml)의 혼합물을 40분간 95-100℃에서 가열하여 감압하에 증발건고시킨후 고진공하에 40℃에서 최종적으로 증발건고시켜 옥시염화인을 극미량까지 제거하고, 잔사를 에탄올(50ml)에 용해시켜 이 용액에 트리에틸아민을 충분히 가하여 용액을 중화한다음 혼합물을 18시간동안 실험실온도에서 유지시켜 클로로포름과 2N-수산화나트륨 수용액사이에 분리하고, 분리된 수성층을 클로로포름으로 3회 추출하여 합친 추출액을 건조시킨 후 감압하에서 증발건고하고 최종적으로 고진공하에 증발건고하여 트리에틸아민을 극미량까지 제거한다음, 잔사를 에탄올에 용해시키고 이 용액에 과량의 브롬화수소에테르 용액을 가하여 혼합물을 증발건고한후 고체잔사를 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 결정시키면 2-(

-클로로-

-2, 6-디클로로페닐프로필)-1-이미다졸린 브롬산염이 얻어진다.

융점 : 233-236℃

[실시예 12]

헥산(7.15ml)에 용해시킨 n-부틸-리티움의 1.6M 용액을 건조 테트라하이드로푸란 (15ml)에 용해시킨디-이소프로필아민(1.52ml)의 용액에가하고, 이 혼합액을 질소기류하에 -40℃에서 유지시켜 20분후에 혼합물을 -60℃로 냉각시킨후 이 혼합물에 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시킨 3-(

-클로로-

-2, 6-디클로로페닐에틸)-2-에틸-1-이미다졸린(2.91g)의 용액을 가하고, 혼합물을 -10℃로 가온하여 이온도에서 2시간동안 유지시킨 다음에 얼음(200g)에 주입하고, 이 혼합물을 에테르로 추출하여 에테르추출액을 건조시킨후 옥살산 포화에테르용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하여 고체 생성물을 에탄올과 에틸아세테이트로부터 결정시키면 6-(2, 6-디클로로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 [1, 2-a]이미다졸 옥살산수소염이 얻어진다.

융점 : 199-200℃

출발물질로서 사용된 3-(

-클로로-

-(2, 6-디클로로페닐에틸)-2-메틸-1-이미다졸린은 다음과 같이 제조한다.

건조 디메틸설폭사이드(375ml)에 현탁시켜 교반한광유(25g)중의 65w/w% 소디움 하이드라이드의 현탁액에 요오드화 트리메틸설폭소니움(150g)을 질소기류하에 가하고 1시간후에 건조디메틸설폭사이드(450ml)에 용해시킨 2, 6-디클로로벤즈알데히드(105g)의 용액을 18℃를 초과하지 않는 속도로 가하여 혼합물을 30분간 더 교반한후 빙수(2

)에 주입하고, 혼합물을 에테르로 3회 추출하여 합친 추출액을 건조, 증발건고시켜 잔사를 증류하면 2, 6-디클로로스티렌 옥사이드가 얻어진다.

비점 74-80℃/0.15mmHg. 융점 : 50-52℃

상기 혼합물(56.7g)과 에틸렌디아민(180g)의 혼합물을 18시간동안 90℃에서 가열하여 감압하에 증발건고시키고, 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 이 용액을 여과하여 여액을 감압하에 증발건고 시킨후 잔사, 즉 2-(

-아미노에틸아미노)-1-(2, 6-디클로로페닐) 에탄올을 에탄올(300ml)에 용해시키고, 이 용액에 에틸 아세트이미데이트 염산염(37.1g)을 가하여 혼합물을 2.5시간동안 환류하에 가열한후 감압하에 증발건고시켜 잔사를 에테르(매회 100ml)와 함께 3회 교반하고, 에테르 용액을 경주하여 버린후 고체잔사를 이소프로판올로 부터 결정시키면 3-(

-2, 3-디클로로페닐-

-하이드록시에틸)-2-메틸-1-이미다졸린 염산염이 얻어진다.

융점 : 221-222℃

상기 화합물(15g)과 티오닐 클로라이드(75ml)의 혼합물을 18시간동안 실험실 온도에서 유지하여 감압하에 증발건고시키고, 잔사를 에테르와 연합하여 이소프로판올과 에테르의 혼합물로 부터 결정시키면 3-(

-클로로-

-2, 6-디클로로페닐에틸)-2-메틸-1-이미다졸린 염산염이 얻어진다.

융점 : 161℃

유리염기는 사용전에 통상의 방법의 의해 염산염으로 부터 분리된다.

[실시예 13]

메탄올(3ml)에 용해시킨 6(2, 6-디클로로페닐)-7-에톡시카르보닐-2, 3, 5, 6,-테트라하이드로-1H-피롤로 〔1, 2-a〕이미다졸(0.09g)의 용액에 무수 탄산나트륨(0.35g)을 가하고, 이 혼합물을 90분간 환류하에 가열하여 증발건고시킨 후 잔사를 물에 용해시키고, 이 용액을 2N-염산수용액으로 pH8로 조정하여 에틸 아세테이트로 추출한 다음 추출액을 건조, 증발건고시켜 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 과량의 브롬화수소 에테트용액으로 처리하여 혼합물을 증발건고시켜 잔사를 이소프로판올로부터 결정시키면 6-(2,6-디클로로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 〔1, 2-a〕이미다졸 브롬산염이 얻어진다.

융점 : 297-299℃

출발물질로서 사용된 6-(2, 6-디클로로페닐)-7-에톡시카르보닐-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-1H-피롤로 〔1, 2-a〕 이미다졸은 다음과 같이 제조한다.

2-(

-아미노에틸아미노)-1-(2,6-디클로로페닐)에탄올(2.49g),이소프로필(2-메톡시카르보닐) 아세트이미데이트 염산염(2.5g) 및 에탄올(20ml)의 혼합물을 2시간동안 실험실 온도에서 교반하여 여과하고 여액을 감압하에 증발건고하여 잔사를 2N-염산수용액에 용해시킨후 이 용액을 에테르로 세척하여 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화하고, 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하여 추출액을 건조, 증발건고시키면 에틸 1-(

-2, 6-디클로로페닐-

-하이드록시에틸)이미다졸리딘-2-일리덴아세테이트가 얻어진다.

융점 : 102-105℃

상기 화합물(0.68g), 트리에틸아민(0.42ml) 및 메틸렌클로라이드(10ml)의 교반한 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.172ml)를 5분간에 걸쳐 적가 하고, 이 혼합물을 5℃로 냉각하여 5분간 더 교반한후 혼합물을 빙수로 2회 세척하여 건조, 증발건고 시키고 잔사를 디메틸포름아미드(3ml)에 용해시켜 이 용액을 디메틸포름아미드(3ml)에 현탁시켜 교반한 소디움 하이드라이드(0.15g)의 현탁액에 적가한후 혼합물을 1시간동안 실험실 온도에서 교반하고, 60℃에서 1시간 더 교반하여 물에 주입한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하여 합친 추출액을 건조, 증발건고시키고 잔사를 용출제로서 톨루엔 : 에틸 아세테이트 : 트리에틸아민의 6 : 3 : 1v/v/v 혼합물을 사용하여 실리카겔 플레이트상에서 후층(厚層) 크로마토그라피에 의하여 정제하면 6-(2, 6-디클로로페닐)-7-에톡시카르보닐-2, 3, 5, 6-테트라하이드로- 1H-피롤로 〔1, 2-a〕 이미다졸이 얻어진다.

융점 : 109°-112℃

[실시예 14]

물(70ml)에 용해시킨 6-(2, 6-디클로로-3-니트로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로〔1, 2-a〕이미다졸 브롬산염(2.3g)의 용액을 실험실 온도에서 대기압하에 수소흡수가 중단될때까지 라네이니켈 촉매(0.5g)의 존재하에 수소와 함께 진탕하고, 혼합물을 여과하여 여액을 증발건고시켜 잔사를 뜨거운 에탄올(200ml)에 용해시키고 이 용액을 증류에 의해 20ml로 농축시킨후 냉각, 여과하면 6-(3-아미노-2, 6-디클로로페닐)-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-피롤로 〔1, 2-a〕이미다졸 브롬산염이 고체잔사로서 얻어진다.

융점 : 275-277°

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와같이, 다음 일반식(2), (2가), (2나), (6), (7) 또는 (8)의 화합물을 환화하든가 다음 일반식(9) 또는 (10)의 에스테르를 가수분해 및 탈카르복실화한 다음, Ar가 니트로 치환기를 내포한 화합물일때는 Ar가 아미노 치환기를 내포한 대응하는 화합물로 환원시키거나 Ar가 아미노치환기를 내포한 화합물일 때는 Ar가 아실아미노치환기를 내포한 대응하는 화합물로 아실화하여 일반식(I)로표시된 화합물을 제조하는 방법.

   

   

   식중, R¹, R², R³및R⁵는 동일하거나 상이한 치환기로서 각각 수소원자 또는 탄소원자수 4개 까지의 알킬기를 표시하고, R⁴는 수소원자를 표시하거나 또는 탄소원자수 4개까지의 갖는 아킬기를 표시하며, R⁶는 6개까지의 탄소원자를 갖는 알킬기를 표시하고, X는 할로겐 원자 또는 설포닐옥시기를 표시하며, Ar는 1개 또는 그이상의 치환기를 임의로 내포한 방향족핵을 표시하거나 또는 치환기가 R⁴와의 결합위치에 인접하여 탄소원자수 3개까지의 알킬렌기를 형성하는 치환기를 내포하고 또 1개 또는 그 이상의 치환기를 임의로 더내포한 방향족핵을 표시한다.