FI64597B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karbox ylyror av motsvarande nya nitriler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karbox ylyror av motsvarande nya nitriler Download PDFInfo
- Publication number
- FI64597B FI64597B FI782307A FI782307A FI64597B FI 64597 B FI64597 B FI 64597B FI 782307 A FI782307 A FI 782307A FI 782307 A FI782307 A FI 782307A FI 64597 B FI64597 B FI 64597B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrrolo
- dihydro
- pyrrole
- nitrile
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
! t !
- —---- ri, .... KUULUTUSJULK.AISU
UTLÄCGNINGSSKRIFT 64 597 5¾¾ jc Patent '-Λ r: tty 12 12 1923 5l2 ' ' ^ Patent seddelat 'S v ^ (51) Kv.ik.^int.ci.3 C 07 D 487/04 SUOMI—FINLAND (21) PtMnttlhtkwmn — Patantvweknlng 7 823 07 (22) HtkwnliplM —Amaknlnftdag 21.07.70 * ' (23) AlkupUvl—GiM(h«tsdac 21.07.7Ö (41) Tullut ]ulklMksl — Btlvlt offentllj 26.01.79,
Patentti- ja rekisterihallitut ________ ._. . „.. . ' _ _ · . (44) NlhtMkilpenon ]· kuuL|ulkalnn pvm. — .Q a?
Patent· och registerstyrelsen v · Antfikan uttafd och utUkrtftun publkered 31 · 0Ö. 03 (32)(33)(31) Pyr4*tty •tuolksu*— Bujird priority 25.07.77 USA(US) 818377 (71) 5yntex (U.S.A.) INC., 3^01 Hillview Avenue, Palo Alto, California 9^30^, USA(US) (72) Albert R. Van Horn, Los Altos, California^ Pasquale G. Gallegra,
San Jose, California, USA(US) (7I4) Oy Kolster Ab (5I1) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoitujen 1,2-dihydro-"3H-pyrrolo/I,2-a7purroli-l-karboksyylihappojen valmistamiseksi vastaavista uusista nitriileistä - Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 5-substituerade l,2-dihydro-3H-pyrrolo£I ,2-a7pyrrol-l-karboxylsyror av motsvarande nya nitriler Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoitujen 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-1-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava 6 7 y ii 1 m
C-^-N "^CnOH
Il 41 1 Π '3 · I 2 2 64597 jossa Y on "-ξΙ -’-CX gl l
R
(IA), (IB) tai (IC) joissa R on vety, metyyli, kloori tai bromi, joka voi olla tiofeenirenkaan 3-, 4- tai 5-asemassa, R on vety, alempi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, alempi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alk- oksi, kloori, fluori tai bromi, joka voi olla aroyyliryhmän o-, 2 m- tai p-asemassa, R on vety tai alempi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan uudella menetelmällä siten, että vastaavat 5-substituoidut 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/*1,2-a7pyrroli-1-nitriilit, joilla on kaava 6_7 v Γ1 un li Ί_l ° 3 jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan hydrolysoimalla kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden reaktiota kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla 3 64597 6_7 6 7
γ II Happo-tai I I
NvC/5vN/\^ CN emäs- Y\c N'^N^ C00H
II 4| 2 hydrolyysi || 4 j }\ 0 3 0 3- (II] (1]
Kaavan (1] mukaisia lopputuotteita on aikaisemmin kuvattu FI-patenttihakemuksissa 772 153 ja 772 154.
Kaavan (I] mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehdu ksenvasta is ia , analgeettisia ja sileitä lihaksia rentouttavia aineita. Niitä voidaan käyttää sekä ennaltaehkäisyyn että terapeuttisesti .
Kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan jäljempänä esitetyillä menetelmillä.
Keksinnön mukainen menetelmä, so. kaavan II mukaisten yhdisteiden muuttaminen hydrolyysin avulla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi voidaan suorittaa erilaisissa happamissa tai emäksisissä olosuhteissa, yleensä sellaisissa olosuhteissa, joita on yleisestä tapana käyttää nitriilien muuttamiseen karboksyylihapoiksi.
Jos hydrolyysi suoritetaan happamissa olosuhteissa, niin yleensä on edullista käyttää vahvaa mineraalihappoa, esim. fosfo-rihappoa, rikkihappoa, kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa ym., veden läsnäollessa ja mahdollisesti käyttäen mukana orgaanista happoa, esim. etikkahappoa, muurahaishappoa, propionihappoa tms. Haluttaessa voidaan käyttää muita orgaanisia liuottimia, jotka sekoittuvat mineraalihapon kanssa (ja veden ja orgaanisen hapon kanssa, jos viimeksi mainittua käytetään]. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat metanoli, etanoli, etyleeniglykoli, dimetyylisulfoksidi, dioksaani, tetrahydrofuraani, etyleeniglykolidimetyylieetteri (glyymi], di-etyleeniglykolidimetyylieetteri (diglyymi] ym. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä kaasussa, esim. typessä, argonissa tms., joista typpi on edullinen. Reaktioaika ja reaktiolämpö-tila eivät ole kriittisiä, ja ne riippuvat, ymmärrettävästi, käy- 4 64597 tetyistä reaktanteista (ja muista reaktioseoksen sisältämistä aineosista). Reaktioaika voi siten olla noin yhdestä minuutista noin 10 tuntiin, edullisesti noin viidestä minuutista noin kolmeen tuntiin, ja reaktiolämpötila voi olla noin 60 - noin 200°C, edullisesti noin Θ0 - noin 120°C.
Jos hydrolyysi suoritetaan emäksisissä olosuhteissa, niin se suoritetaan edullisesti vahvalla emäksellä, kuten alkalimetallihydr-oksidilla, esim. kaliumhydroksidilla, natriumhydroksidilla, litium-hydroksidilla ym., veden läsnäollessa. Reaktanttien liukenemisen helpottamiseksi käytetään edullisesti mukana veden kanssa sekoittu- / s' via orgaanisia liuottimia, kuten 2-metoksietanolia, metanolia, etanolia, etyleeniglykolia, dimetyylisulfoksidia ym. Reaktio suoritetaan edullisesti inerttikaasussa, esim. typessä tai argonissa, typen ollessa edullinen. Reaktioaika ja -lämpötila eivät ole kriittisiä, ja ne riippuvat, ymmärrettävästi käytetyistä reaktanteista (ja muista reaktioseoksessa olevista aineosista) . Reaktioaika voi siten olla noin viidestä minuutista noin kahteen tuntiin, edullisesti noin 30 minuutista noin yhteen tuntiin, ja reaktiolämpötila on noin 60°C:sta palautusjäähdy-tyslämpötilaan, edullisesti noin 70°C:sta palautusjäähdytyslämpö-tilaan.
Kaavan I mukaisen yhdisteen eristäminen, erottaminen ja puhdistus reaktioseoksesta voidaan suorittaa millä tahansa sopivalla erotus- ja puhdistusmenetelmällä, kuten esim. uuttamalla, suodattamalla, haihduttamalla, kiteyttämällä, ohutkerroskromatografiällä tai pylväskromatografialla, suurpainenestekromatografiällä, tms. tai näiden yhdistelmällä. Sopivia eristys-, erotus- ja puhdistusmenetelmiä on esitetty esimerkeissä (ja valmistuksissa). Voidaan tietenkin käyttää myös muita eristys-, erotus- ja puhdistusmenetelmiä.
Seuraavat esimerkit (ja valmistukset) valaisevat keksinnön mukaista menetelmää. Jollei muuta ilmoiteta, niin lämpötila on huoneen lämpötila tai ympäristön lämpötila (noin 20 - noin 30°C).
64597 \ 'l
Valmistus 1 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a,7pyrroli-l-nitriilin valmistus A. Seokseen, jossa on 8,21 g formaldehydiliuosta (37 % vedessä) ja 8,84 g dimetyyliamiinihydrokloridia, lisätään sekoittaen noin kahdeksan minuutin aikana 11,5 g N-hydroksietyy1ipyrrolia (ks. Shun-Ichi Murahashi et ai., J.S.C. Chem. Comm., 1974, 931-932), jolloin lämpötila pidetään 60°C:n alapuolella, tarvittaessa jäähdyttäen. Lämpötilan annetaan laskea huoneen lämpötilaan, ja reak-tioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 tuntia, minkä jälkeen siihen lisätään 16 ml 25-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, sitä sekoitetaan viisi minuuttia, ja sitten lisätään 19 ml metyleeni-kloridia ja 20 ml vettä. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros uutetaan 19 mlrlla metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja pestään kyllästetyn natriumkloridiliuoksen (11 ml) ja veden (8 ml) seoksella. Vesipitoinen orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaati11a ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 17,2 g oranssinkeltaista öljyä, josta puhdistettaessa silikageelikromatografiapylväällä (liuottimena 10 % metanolia mety-leenikloridissa) saadaan 12,9 g 1-hydroksietyyli-2-/’(N,N-dimetyyli-amino)metyyl17pyrrol ia.
Analyysi, laskettu: C 64,25 H 9,59 N 16,65 % saatu: C 63,39 H 10,14 N 16,46 %.
B. 100 ml:aan asetonia lisätään 21,5 g 1-hydroksietyyli-2-/(N,IM-dimetyyliamino)metyyli7pyrrolia, ja tähän seokseen lisätään 0°C:ssa 16,4 g dimetyylisulfaattia, jolloin lämpötila lisäyksen aikana pidetään 2°C:n alapuolella. Sitten lämpötilan annetaan kohota huoneen lämpötilaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Näin saatu reaktioseos lisätään sitten kuumaan (noin 90°C) natriumsyanidin (12,6 g) liuokseen 27 ml:ssa vettä, jolloin lisäys suoritetaan sellaisella nopeudella, että liuoksen tis-lautuessa pois lämpötila reaktiopullossa pysyy noin 90-95°C:ssa.
Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta keitetään palautusjäähdyt-täen 15 minuuttia. Seos jäähdytetään 25°C:seen, sitten siihen lisätään 40 ml vettä ja 60 ml metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään 30 ml:11a kyllästetyn natriumkloridivesi1iuoksen ja veden 50:50-seoksella, vesikerros uutetaan 2 kertaa 30 ml :11a 6 64597 metyleenikloridia, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, liuottimet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 21 g ruskeaa öljyä, josta puhdistamalla silikagee-lipylväskromatografiällä (liuottimena etyyliasetaatti-heksaani 50:50) saadaan 13 g 1-hydroksietyylipyrroli-2-asetonitriiliä.
Analyysi, laskettu: C 63,98 H 6,71 N 18,66 % saatu: C 63,91 H 6,76 N 18,91 %.
C. 1,6 g 1-hydroksietyylipyrroli-2-asetonitriiliä lisätään metyleenikloridin (12 ml) ja trietyyliamiinin (1,3 g) seokseen, jolloin lisäyksen aikana lämpötila pidetään -10°C:ssa ja pulloon johdetaan typpeä. Sitten lisätään 1,34 g metyyli sulfonyylikloridia, jolloin lämpötila pidetään 0°C:ssa, ja reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään 10 ml kyllästetyn natriumkloridivesiliuoksen ja veden 50:50-seosta, sitten seos uutetaan 4:llä 15 ml:n annoksella metyleenikloridia, uute pestään laimealla natriumkloridivesiliuoksella, kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,52 g raakaa 1 -(2’-metyyli su Ifonyy1ietaani) pyrroli-2-asetonitriiliä, joka lisätään asetonitriilin (35 ml) ja natriumjodidin (3,76 g)seok-seen. Saatua seosta kuumennetaan 77°C:ssa tunnin ajan, se jäähdytetään 25°C:seen, ja siihen lisätään 15 ml metyleenikloridia. Orgaaniset suolat suodatetaan ja pestään metyleenikloridilla.
Liuotin haihdutetaan suodoksecta tyhjössä, jäännökseen lisätään laimeaa natriumkloridivesiliuosta (30 ml). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,85 g raakaa 1 -(2-jodietaa-ni)-pyrroli-2-asetonitriiliä, josta 2,7 g liuotetaan 10 ml:aan di-metyyliformamidia ja lisätään hitaasti alle 15°C:n lämpötilassa natriumhydridin (0,24 g natriumhydridiä, saatu 0,48 g:sta 50-%:is-ta öljydispersiota) suspensioon dimetyyliformamidissa. Reaktioseosta sekoitetaan typpikehässä tunnin ajan 20°C:ssa, sitten lisätään 35 ml vettä, ja seos uutetaan viidellä 20 ml:n annoksella dietyyli-eetteriä. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja kuivataan natriumsulfaatilla, sitten liuottimet haihdutetaan normaalipaineessa, jolloin saadaan 1,4 g ruskeaa öljyä, josta puhdistamalla silikageelipyl- 7 64597 väskromatografiällä Cliuotin heksaani-etyyliasetaatti 3:1) saadaan 1 g l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-nitriiliä, sp. 44-45° (kiteytetty etanolista).
Analyysi, laskettu: C 72,70 H 6,10 N 21,20 % saatu: C 72,72 H 6,25 N 21,17 %.
Valmistus 2 N,N-dimetyyli-2-tienyylikarboksamidin valmistus 250 g 2-tenoyylikloridia /valmistettu L.D. Jones’in ja C.D. Hurd’in, 3. Am. Chem. Soc., 43, 2444 (1921) kuvaamalla menetelmällä/ viedään 1 500 ml:aan tetrahydrofuraania. Seos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 1 217 ml 40-%:ista dimetyy1iamiini-liuosta pitäen lämpötila 20°C:n alapuolella. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia, sitten tetrahydrofuraani poistetaan tyhjössä, vesiliuos uutetaan 2:11a 1 500 ml:n annoksella metyleenikloridia, uute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös tislataan 146°C:ssa 9 mm Hg paineessa, jolloin saadaan 227,3 g N,N-dimetyyli-2-tienyylikarboksamidia, sp.
40 - 41,5°C.
Samalla tavalla käyttäen 2-tienoyylikloridin sijasta ekviva-lenttista määrää seuraavia: bentsoyylikloridi, o-tolyoyylikloridi, p-toluoyyli kloridi, p-metoksibentsoyylikloridi, p-etoksibentsoyyli kloridi, m-klooribentsoyyli kloridi , p-klooribentsoyylikloridi , p-fluoribentsoyylikloridi, 4- kloori-2-tenoyylikloridi, 5- metyyli-2-tenoyylikloridi, 2-pyrroyylikloridi ja N-metyyli-2-pyrroyylikloridi saadaan vastaavasti seuraavat yhdisteet: N,N-dimetyyli-2-bentsoyylikarboksamidi, N,N-dimetyy li-2-o-toluoyylikarboksamidi , N,N-d i me tyy1i- 2-p- to 1uoyy1i karboksamid i, N , N-dimetyy 1 i -2-p-rnotokr: i huntnnyy J. j karho k m ami d i , 8 64597 N,N-dimetyyli-2-p-etoksibentsoyylikarboksamidi, N,N-dimetyyli-2-m-klooribentsoyylikarboksamidi, N,N-dimetyyli-2-p-klooribentsoyylikarboksamidi, N , !\l - d imety y 1 i - 2-p-fluori ben tsoyy likarboksamidi , N,N-dimetyyli-2-(4-kloori-2-1ienyy1i)karboksamidi , N,N-dimetyyli-2-(5-metyy1i-2-1ienyyli)karboksamidi , N,N-dimetyyli-2-(2-pyrroyyli)karboksamidi ja N,N-dimetyyli-2-(N-metyyli-2-pyrroyy1i)karboksamidi.
Valmistus 3 5-(2-tenoyy1i)-1,2-dihydro-3H~pyrrolo^l,2~a7pyrroli-l-nitriilin valmistus l,77g N,N-dimetyyli-2-tienyylikarboksamidia viedään 1,2 di-kloorietaanin (12,2 ml) ja fosforioksikloridin (1,74 g) seokseen. Seokseen johdetaan typpeä ja sitä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos jäähdytetään 25°C:seen ja siihen lisätään 0,95 g 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2 - a^pyrroli-2-nitrilliä liuotettuna 4,4 ml:aan 1,2 - di kloorietaania, ja saatua liuosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 10 tuntia, minkä jälkeen liuos jäähdytetään 25°C:seen. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään 5,12 g natriumasetaattia liuotettuna 48 ml:aan vettä, seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan samalla sekoittaen voimakkaasti, seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja orgaaninen kerros erotetaan. Vesikerros uutetaan kahdella 20 ml:n annoksella metyleenikloridia, ja kumpikin orgaaninen uute pestään 20 mlilla laimeaa natriumkarbonaatin vesi-liuosta ja sitten 20 ml:lla laimeaa natriumkloridin vesiliuosta. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan natriumsuIfaati1la ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,4 g ruskeaa öljyä, josta puhdistamalla silikageelipylväskromatografiällä (liuotin: heksaani-etyyliasetaatti 2,5:1) saadaan 1,45 g 5-(2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-nitriiliä, sp. 106 - 107,5°C (kiteytetty etanolista).
Analyysi, laskettu: C 64,44 H 4,16 N 11,56 S 13,24 % saatu: C 64,54 H 4,10 N 11,46 S 13,46 %.
Samalla tavalla käyttäen N,N-dimetyyli-2-tienyylikarboksami-din sijasta ekvivalenttista määrää seuraavia: N,N-dimetyyli- 2-buntsoyy1i karboksamid i, Ν,Ν-dimetyyli-2-o-toiuoyylikarboksamidi, 9 ; 64597 N ,N-dimetyy1i-2-p-toluoyy1i karboksamidi, Ν,Ν-dimetyyli-2-p-metoksibentsayy1i karboksamidi, N,N-dimetyyli-2-p-etoksibentsoyylikarboksamidi, N,N-dimetyyli-2-m-kloori bentsoyylikarboksamidi, N,N -dimetyyli- 2-p-klooribentsoyylikarboksamidi, N,N-dimetyyli-2-p-fluoribentsoyylikarboksamidi, N,N-dimetyyli-2-(4-kloori - 2-1ienyy1i)karboksamidi, N,N-dimetyyli-2-(5-metyyli-2-1 ienyyli)karboksamidi, N,N-dimetyyli-2-(2-pyrroyy1i)karboksamidi ja N,N-dimetyyli-2~(N-metyyli-2-pyrroyyli)karboksamidi, saadaan vastaavasti seuraavat yhdisteet: 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-nitriili, 5-o-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/ l,2-a/pyrroli-1-nitr- riili, 5-p-toluoyyli-l,2-di hydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli ni tri i1i, 5-p-metoksibentosyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-nitriili, 5-p-etoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2- a/pyrroli-l-nitriili, 5-m-kloori bentsoyy1i-1,2-di hydro-3H-pyrroli/1,2-a7pyrroli-1-nitriili, 5-p-klooribentsoyy1i-1,2-di hydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-nitriili, 5-p-f lu ori bentsoyy li - 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/“l, 2-a/py rro li-l-nitriili, 5-(4-kloori-2-teonyyli)-l,2-di hydro-3H-pyrrolo/l,2-a/-pyrroli-1-nitriili, 5-(5-metyy1i- 2-tionyyli)- 1,2-di hydro-3H-pyrrolo/l, 2-a/-pyrroli-1-nitriili, 5-(2-pyrroyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroii-1-nitriili ja 5-(N-metyyli-2-pyrroyyli)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/-pyrroli-1-nitriili.
Esimerkki 1 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli - 1-karboksyylihap-po 3,5 g:aan väkevää kloorivetyhappoa (37 % vedessä) lisätään huoneen lämpötilassa 0,3 g 5-(2-tenoyy1i)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- 10 64597 /*l,2-a_7pyrroli-l-nitriiliä. Reaktioseokseen johdetaan typpeä ja sitä kuumennetaan 100°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan typpikehäs-sä seitsemän minuuttia, se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään 10 ml kylmää vettä (4°C). Sitten seos uutetaan kahdella 5 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuuteet yhdistetään, kuivataan vedettömällä natriumsuIfaati1la ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,32 g (102 %) raakatuotetta (93-%:is-ta, mitattu suurpainenestekromatografialla), joka sisältää 5-(2-tenoyy li) - 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a./pyrrol i -1- karboksyyl i happoa .
0,3 g näin saatua raakatuotetta liuotetaan 3 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia, liuos jäähdytetään 0°C:seen, suodatetaan, jolloin saadaan 0,2 g (66,6 %) 5-(2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7-pyrroli-l-karboksyylihappoa, sp. 154-155°C. Emäliuoksesta saadaan lisämäärä tuotetta.
Edellä saatuun 0,2 g:aan 5-(2-tenoyy1i)-1,2-dihydro-3H-pyr-rolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappoa lisätään 3 ml etyyliasetaattia, 1 ml metanolia ja 0,2 g värinpoistohiiItä. Seos kuumennetaan 50°C:seen, värinpoistohii1i suodatetaan pois ja metanoli tislataan. Jäljelle jääneen liuoksen tilavuus säädetään noin 2 ml:ksi lisäämällä etyyliasetaattia, liuos jäähdytetään 0°C:seen ja suodatetaan, jolloin saadaan 0,17 g (85 %) 95-%:isen puhdasta (määritetty suurpa i ne neste kromatograf iällä) 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/’l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa, sp. 154-155°C. Lisämääriä tuotetta voidaan saada emäliuoksesta tavallisilla kiteytysmenetelmi1lä.
Samalla tavalla käyttämällä väkevän (37 % vedessä) kloorive-tyhapon sijasta stökiometristä määrää rikkihappoa (40 % vedessä), saadaan 5-(2-tenoyy1i)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-1-karb-oksyylihappoa.
Esimerkki 2 5-(2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a_/pyrrol i -1- karboksyy li hap- ££ 3,5 g:aan vesipitoista rikkihappoa lisätään 0,5 g 5-(2-te-noyyli) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a.7pyrroli- 1-nitri iliä . Reaktio-seokseen johdetaan typpeä ja se kuumennetaan 100°C:seen. Reaktio-seosta sekoitetaan 12 minuuttia typpi kehässä, sitten siihen lisätään 10 ml kylmää (4°C) vettä. Reaktioseos uutetaan kahdella 5 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteet yhdistetään, kuivataan vedettömällä natriumsulfaati1 la ja haihdutetaan kuiviin.
11 64597 jolloin saadaan 0,5 g (92,7 %) raakatuotetta (56-%:ista suurpaine-nestekromatografiällä mitattuna), joka sisältää 5-(2-tenoyyli)-l,2-dihdyro-3H-pyrrolo/i,2-a7pyrro-li-l-karboksyylihappoa.
0,4 g näin saatua raakatuotetta liuotetaan 4 mlraan metano-lia ja liuokseen lisätään 4 ml vettä. Seosta sekoitetaan, sitten se suodatetaan. Saatu kiinteä aine liuotetaan etyyliasetaatin (5 ml) ja metanolin (1 ml) seokseen ja liuokseen lisätään 0,5 g värinpois-tohiiltä. Seos kuumennetaan 50°C:seen, värinpoistohii1i suodatetaan ja metanoli haihdutetaan. Liuoksen tilavuus säädetään noin 2 ml:ksi lisäämällä siihen etyyliasetaattia, sitten liuos jäähdytetään 0°C:seen ja suodatetaan, jolloin saadaan 0,2 g (50 %) 5-(2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo£1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa, sp. 147-148°C. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista sulamispiste pysyi samana. Suurpainenestekromatografia osoitti puhtausasteeksi 79.Θ %.
Esimerkki 3 5-(2-tenoyyli)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-1-karboksyylihap-£°
Seokseen, jossa on Θ ml jääetikkaa ja Θ ml 85-%:ista fosfo-rihappoa, lisätään 1,6 g 5-(2-tenoyyli)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-£1 ,2-a7pyrroli-1-nitriiliä. Reaktioseokseen johdetaan typpeä, ja seos saa seistä typpikehässä 110-115°C:ssa kaksi tuntia 20 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään ja se lisätään kyllästetyn natrium-kloridivesiliuoksen ja veden 70:30-seokseen. Saostunut aines uutetaan 10 ml:11a etyyliasetaattia, ja uute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan lähes kuiviin. Sitten lisätään 20 ml heksaania, suodatetaan ja sakka kuivataan tyhjössä 45°C:ssa, jolloin saadaan 1,66 g (96,3 %) raakatuotetta (79-%:ista suurpainenestekromatograf iän mukaan), joka sisältää 5-(2-tenoyyli)-l,2-di-hydro-3H-pyrro lo/*l ,2-a?pyrroli - 1-karboksyy li happoa.
1,4 g saatua raakatuotetta liuotetaan 15 mlsaan metanolia, liuokseen lisätään 0,5 g värinpoistohiiltä, sitten sekoitetaan 15 minuuttia, suodatetaan hiilen poistamiseksi ja suodos haihdutetaan 5 mlsksi, johon lisätään 5 ml vettä. Vesiseosta sekoitetaan 10 minuuttia, sitten se suodatetaan, jolloin saadaan 1,1 g (78,6 %) tuotetta, joka sisältää 5-(2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/-pyrroli-1-karboksyyli happoa.
1 g edellä saatua tuutatta liuotetaan 6 mlraan kuurnaa etyyliasetaattia ja seos jäähdytetään sitten (Inisseen, sitä sekoitetaan 12 64597 15 minuuttia, se suodatetaan ja sakka pestään 2 ml:lla kylmää (0°C) etyyliasetaattia, jolloin saadaan 0,6 g (60 I) 5-(2~tenoyy-li)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2- a/pyrro li-l-karboksyylihappoa, sp. 158-159°C. Lisää tuotetta saadaan tavallisilla kiteytysmeneteImi 1-la etyyliasetaatti emä liuoksista.
Esimerkki 4 5-(2-tenoyyli)-l,2-di hydro-3H~pyrrolo/l,2~ a/pyrrolo~1-karboksyyli-happo 7,8 ml:aan 2-metoksietano 1 ia lisätään 0,8 g 5-(2-tenoyyli)- 1,2-di hydro-3H-pyrrolo/l, 2-a./py rrol i- 1-nitriiliä. Liuokseen johdetaan typpeä ja siihen lisätään 1,6 ml 20-%:ista kaliumhydroksidin vesiliuosta, sitten reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen typ-pikehässä 48 minuuttia. Seos jäähdytetään 20°C:seen, siihen lisätään 10 ml vettä ja se uutetaan 20 mlrlla metyleenikloridia. Uuton jälkeen saatuun vesifaasiin lisätään väkevää kloorivetyhappoa noin pH 3:een, ja saostunut aines uutetaan 20 mlrlla etyyliasetaattia, uute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatil1 a ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,776 g (90 %) raakatuotetta, joka sisältää 5-(2-tenoyyli)-l, 2-di hydro - 3H- pyrrol o/ 1,2-a_/py rro li-l-karboksyylihappoa .
0,45 g raakatuotetta liuotetaan 5 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia, liuos jäähdytetään 0°C:seen, sitä sekoitetaan viisi minuuttia, se suodatetaan, pestään 2 mlrlla etyy1iasetaatti-heksaania 2:1 ja kuivataan tyhjössä 45°C:ssa, jolloin saadaan 0,32 g (71 5-(2-tenoyyli)-l,2-di hydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappoa, sp. 157-159°C. Lisää tuotetta voidaan saada tavallisilla ki-teytysmenetelmillä.
Vastaavasti korvaamalla kaliumhydroksidi stökiometrisi1lä määrillä natriumhydroksidia tai 1i t iumhydroks idia, saadaan 5-C 2-tenoyyli]-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-§7pyrroli-1-karboksyylihappoa.
Esimerkki 5
Noudattamalla esimerkkien 1, 2 , 3 ja 4 menetelmiä ja käyttäen 5 - (2-tenoyyli) -l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a/pyrro li-l-nitrii-lin sijasta stökiometristä määrää seuraavia yhdisteitä: 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2- a/py rro li-l-nitriili, 5-o-toluoyyli-i,2-di hydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-nitriili, 5- p-toluoyyli-l,2-dihyriro-3H-pyrrolo/"l, 2- a/py rro li-l-nit- rilli, 6- p -mu Luk:, :i bun tsny y J j - 1 , 2 - d t hyd ru 311- py rro Ι.π/Ί , 2 - a/py ττη.1 i 13 64597 l-nitriili, 5-p-etoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrrolo-l-nitriili, 5-m-klooribentsoyy1i- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-§7pyrroli-l-nitriili, 5-p-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2~37pyrro1i-l-nitriili, 5-p-fluoribentsoyy1i-1,2-di hydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-nitriili, 5-(4-kloori-2-tenoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrola/1,2- aj pyro li-l-nitriili, 5- ( 5-metyy li-2-tenoyyli)-l,2-di hydro-3H-pyrrola/l, 2-a/py γ-γο li-l-nitriili, 5-(2-pyrroyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/"l,2-a/pyrroli-l-nitriili, 5-([\|-metyyli-2-pyrroyyli)-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a/-pyrroli-l-nitriili, saadaan vastaavasti seuraavat yhdisteet: 5-bentsoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-1-karb-oksyy1ihappo, sp. 160-161°C, 5-0-to lyönyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karb-oksyyli happo, öljy, 5-p-toluoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrro1i- 1-karb-oksyylihappo, sp. 182-183°C, 5-p-metoksibentsoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 187 - 107,5°C, 5-p-etoksibuntsoyyli- 1,2-di hydro-3H-pyrrolo/l,2-^/pyrroli-1-karboksyylihappo, sp. 169,5 - 170°C, 5-m-klooribentsoyyli-1,2-di hydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-1-karboksyylihappo, sp. 180-181°C, 5-p-klooribentsoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-1-karboksyylihappo, sp. 201,5 - 202,5°c, 5-p-fluoribentsoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli -1-karboksyylihappo, sp. 179,5 - 180,5°C, 5-(4-kloori-2-tenoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l ,2-a/pyrro-li-1-karboksyylihappo, sp. 169 - 169,5°C, 5-C5-metyyli-2-tenoyyli)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyr- 64597 14 roli-l-karboksyylihappo, sp. 169 - 170°C, 5-(2-pyrroli)-1,2-d ihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-1-karb-oksyylihappo, sp. 217-218°C ja 5-(N-metyyli-2-pyrroyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyr-roli-l-karboksyylihappo, sp. 161 - 161,5°C.
Claims (1)
15 64597 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoitujen 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a.7-pyrroli - 1-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava 6 7 li i y i! 1 m 'x vs ^ \ CDOH "C 5 ' N γ.Luuri I! 4 1 0 ........- 2 3 jossa Y on R-rn r1......il i x X S \ X · n/x i R2 (IA), (IB) tai (IC) joissa kaavoissa R on vety, metyyli, kloori tai bromi, joka voi olla tiofeenirenkaan 3-, 4- tai 5-asemassa, on vety, 1-4 hiili- atomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi- ryhmä, kloori, fluori tai bromi, joka voi olla aroyyliryhmän o-, 2 m- tai p-asemassa, ja R on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava 6 7 y (I li cm \ c /5"· NX'' ''-. , " CN ϋ 4 l......r, 3 1 2 jossa Y, R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81837777A | 1977-07-25 | 1977-07-25 | |
| US81837777 | 1977-07-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782307A FI782307A (fi) | 1979-01-26 |
| FI64597B true FI64597B (fi) | 1983-08-31 |
| FI64597C FI64597C (fi) | 1983-12-12 |
Family
ID=25225403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782307A FI64597C (fi) | 1977-07-25 | 1978-07-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karbox ylyror av motsvarande nya nitriler |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4140698A (fi) |
| EP (1) | EP0000649B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5424889A (fi) |
| AT (1) | AT364843B (fi) |
| AU (1) | AU515352B2 (fi) |
| CA (1) | CA1111431A (fi) |
| CS (1) | CS201015B2 (fi) |
| DD (1) | DD137229A5 (fi) |
| DE (1) | DE2860560D1 (fi) |
| DK (1) | DK146720C (fi) |
| ES (1) | ES472002A1 (fi) |
| FI (1) | FI64597C (fi) |
| GR (1) | GR63733B (fi) |
| HK (1) | HK17186A (fi) |
| HU (1) | HU178354B (fi) |
| IE (1) | IE47138B1 (fi) |
| IL (1) | IL55181A (fi) |
| IT (1) | IT1160443B (fi) |
| MY (1) | MY8800142A (fi) |
| NO (2) | NO166863C (fi) |
| NZ (1) | NZ187924A (fi) |
| PL (1) | PL111419B1 (fi) |
| PT (1) | PT68328A (fi) |
| SG (1) | SG31884G (fi) |
| SU (1) | SU1138029A3 (fi) |
| YU (1) | YU40717B (fi) |
| ZA (1) | ZA784216B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4232038A (en) * | 1979-08-31 | 1980-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids |
| ATE7694T1 (de) * | 1980-02-14 | 1984-06-15 | Grigg, Ronald Ernest | Derivate von 2-methyl-5-thiazolmethylamin und carboxamid. |
| US4344943A (en) * | 1980-06-09 | 1982-08-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4353829A (en) * | 1980-11-21 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
| WO1983001382A1 (en) * | 1981-10-13 | 1983-04-28 | Mroszczak, Edward | Gastrointestinal sparing thioester pro-drugs |
| US4397862A (en) * | 1981-10-13 | 1983-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Gastrointestinal sparing thioester drugs |
| US4454151A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases |
| US4457941A (en) * | 1982-03-22 | 1984-07-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of pyrrolo-pyrrole in treating microvascular diseases associated with diabetes |
| DE3460315D1 (en) * | 1983-02-19 | 1986-08-28 | Beecham Group Plc | Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives |
| US4874871A (en) * | 1987-03-25 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds |
| JP2649168B2 (ja) * | 1988-02-25 | 1997-09-03 | 久光製薬株式会社 | 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体 |
| US5804214A (en) * | 1993-07-08 | 1998-09-08 | Cygnus, Inc. | Monolithic matrix transdermal delivery system for delivering ketorolac tromethamine |
| US5621115A (en) * | 1996-02-21 | 1997-04-15 | Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. | Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids |
| US6191285B1 (en) | 1997-07-03 | 2001-02-20 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of ketorolac tromethamine |
| JP2002520313A (ja) * | 1998-07-10 | 2002-07-09 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | ケトロラクの製造に有用な化合物の合成 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087539A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US4089969A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| JPS539789A (en) * | 1976-07-14 | 1978-01-28 | Syntex Inc | Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative |
| JPS539788A (en) * | 1976-07-14 | 1978-01-28 | Syntex Inc | 55aloyll1*22dihydroo3hh pyroro *1*22a* pyroll11 carboxylic acid derivative |
| US4097579A (en) * | 1977-03-31 | 1978-06-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
-
1978
- 1978-05-30 US US05/910,979 patent/US4140698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-20 PT PT68328A patent/PT68328A/pt unknown
- 1978-07-20 CS CS784851A patent/CS201015B2/cs unknown
- 1978-07-20 DK DK325078A patent/DK146720C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 CA CA307,762A patent/CA1111431A/en not_active Expired
- 1978-07-20 DE DE7878300174T patent/DE2860560D1/de not_active Expired
- 1978-07-20 EP EP78300174A patent/EP0000649B1/en not_active Expired
- 1978-07-20 YU YU1741/78A patent/YU40717B/xx unknown
- 1978-07-20 AT AT0528978A patent/AT364843B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 IL IL55181A patent/IL55181A/xx active IP Right Grant
- 1978-07-21 DD DD78206857A patent/DD137229A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 FI FI782307A patent/FI64597C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 IE IE1473/78A patent/IE47138B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 NZ NZ187924A patent/NZ187924A/xx unknown
- 1978-07-21 PL PL1978208576A patent/PL111419B1/pl unknown
- 1978-07-21 HU HU78SI1640A patent/HU178354B/hu unknown
- 1978-07-21 JP JP8852578A patent/JPS5424889A/ja active Granted
- 1978-07-24 SU SU782641055A patent/SU1138029A3/ru active
- 1978-07-24 ES ES472002A patent/ES472002A1/es not_active Expired
- 1978-07-24 NO NO78782545A patent/NO166863C/no unknown
- 1978-07-24 IT IT68765/78A patent/IT1160443B/it active
- 1978-07-24 GR GR56852A patent/GR63733B/el unknown
- 1978-07-24 AU AU38269/78A patent/AU515352B2/en not_active Expired
- 1978-07-25 ZA ZA784216A patent/ZA784216B/xx unknown
-
1984
- 1984-04-19 SG SG318/84A patent/SG31884G/en unknown
-
1985
- 1985-05-14 NO NO85851935A patent/NO155244C/no unknown
-
1986
- 1986-03-13 HK HK171/86A patent/HK17186A/xx not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-30 MY MY78300174.6A patent/MY8800142A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64597B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karbox ylyror av motsvarande nya nitriler | |
| EP1257553B1 (en) | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use | |
| AU2001236140A1 (en) | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use | |
| CA1248532A (en) | Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them | |
| WO2014203275A2 (en) | An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof | |
| WO2004072030A2 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| US20080009634A1 (en) | Process for synthesizing beta-lactamase inhibitor intermediates | |
| US20210292329A1 (en) | Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives | |
| Yao et al. | Total syntheses of (+)-agelastatin A and (+)-agelastatin B through cationic cyclizations | |
| Rashid et al. | Synthesis of novel 3, 4-fused pyrazolidinone γ-lactam bicyclic moieties from 2, 3-dioxo-4-carboxy-5-(substituted) pyrrolidines | |
| IE42626B1 (en) | 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2- )-imidazole derivatives, processes for their manufacture and compositions containing them | |
| CA2413761C (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| Prešeren et al. | Oxidative ring‐opening of rel‐(2R, 3R, 5S)‐5‐aryl‐2‐benzoylamino‐6, 7‐bis (methoxycarbonyl)‐2, 3‐dihydro‐1‐oxo‐3‐phenyl‐1H, 5H‐pyrazolo [1, 2‐a]‐pyrazoles. Synthesis of rel‐(2R, 3R)‐3‐phenyl‐3‐[5‐aryl‐3, 4‐bis (methoxycarbonyl) pyrazolyl‐1] alanine esters | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| KR20210092768A (ko) | 1-((3s,4r)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐우레아의 제조를 위한 합성 방법 | |
| AU2001258896A1 (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| Zubkov et al. | Short approach to pyrrolopyrazino-, pyrrolodiazepino-isoindoles and their benzo analogues via the IMDAF reaction | |
| EP2488527A1 (en) | Pyrrolo [3, 2 -e][1,2,4]triazolo [1,5 -a]pyrimidines derivatives as inhibitors of microglia activation | |
| Bric et al. | Facile synthesis of 2-substituted ethyl 2-(2-amino-5-ethoxycarbonylthiazol-4-yl) ethanoates | |
| FI85480B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara b-karbolinderivat. | |
| JPH072859A (ja) | ピラゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC. |