CS201015B2 - Method of producing 1,2-dihydoro-3h-pyrrolo/1,2-/pyrrol--1-carboxylic acids substituted in position 5 - Google Patents

Method of producing 1,2-dihydoro-3h-pyrrolo/1,2-/pyrrol--1-carboxylic acids substituted in position 5 Download PDF

Info

Publication number
CS201015B2
CS201015B2 CS784851A CS485178A CS201015B2 CS 201015 B2 CS201015 B2 CS 201015B2 CS 784851 A CS784851 A CS 784851A CS 485178 A CS485178 A CS 485178A CS 201015 B2 CS201015 B2 CS 201015B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
pyrrolo
pyrrole
dihydro
added
mixture
Prior art date
Application number
CS784851A
Other languages
English (en)
Inventor
Horn Van
Pasquale G Gallegra
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25225403&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS201015(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of CS201015B2 publication Critical patent/CS201015B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby v poloze 5 pyrrol-1-karboxylových kyselin obecného.vzorce substituovaných 1,2-dihydro-3H-pprrooo((,2*a)I '
(I) v němž Ϊ znamená zbytek vzorce
kde
R znamená atom vodíku, metylovou skupinu nebo atom chloru nebo bromu, přičemž subssttuent R je v poloze 3, 4 nebo 5 thiofenového kruhu,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skipinu s i až 4 atomy riťLíku, alkoxylov°u skupinu s 1 až 4 atomy Vilíku nebo atom chloru, fluoru nebo bromu, přičemž ^taditaent r1 je v poloze ortho, meta nebo para arylové skupiny a
R2 zn^ená atom vodíku nebo altylovou skupinu s 1 až 4 at°my ^hHta.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou známé a byly již dříve popsány, mimo jiné v belgických patentových spisech 856 681 a 856 682.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné jako eitizánětlivá činidla, analgetická činidla a jako 'relaxanty hladkých svalů. Mohou být použity jak profylakticky, tak i terapeuticky.
Poddsata výroby shora uvedených sloučenin obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že. se hyddooyzují'odpovíídjící v poloze 5 substituované 1,2pdihydro-3H-pprrolo(1,2pa)pyrгolp1pkarSonntrily obecného vzorce II
(II) v němž Ϊ má shora uvedený význam.
Konverze sloučenin Obecného vzorce II ' na sloučeniny obecného vzorce I může být schematicky znázorněna následujícím způsobem:
7
kysela nebo bazická hydrolýza
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se podle preparací dále zde uvedených.
Nový způsob, to je h^(^r^<^o;^ti^cká konverze sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I, se provádí za rozmirnitých kyselých nebo bázických podmínek, obvykle za takových podmínek, které se pro převádění nitrilů na karboxylové kyseliny běžně ooujivíjí*
Jestliže se. hydOlytická konverze provádí v kyselém prossředí, obvykle se s výhodou provádí sinými minerálními kyselinami, např. kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou a podobiými, v přítomnoosi vidy, za nepřítomnoosi anebo v příoomioosi organických kysslin, např. kyseliny octové, kyseliny mravenní, kyseliny propionové a pidobrých. Jestliže je to nutné, ooojivíjí se jiná organická rozpouštědla mísitelná s minerálními kyselinami, vodou a organickými kyselinami, jestliže se organické kyseliny pioužív)*· Vhodnými organickými rozpouštědly jsou metanol, etanol, etylenglykol, dimtj^yl^u ufixid, diuxan, tetrahydrifuran, dosevy éter etylenglykolu, riieeyléter diety!englykolu a podobně. Reakce se s výhodou provádí v inertní atmoiféře, např. v dusíku, argonu a podobně, nejvýhidnněSí je atmosféra dusíková. Reakční duba a reakční teplota nejsou kritckými ' a závvsí, jak je zřejmé ι^ο^^οΐ, na použitých reakčních služkách (a jirých přísadách v reakční sidísí). Reakční duba pak může být id asi jedné minuty di asi 10 hodin, výhodnou je duba ld asi pěti minut di asi tří hodin. Reakční teplota může být ld asi 60 °C dl asi 200 °C, s výhodou id asi 80 °C dl asi 120 °C.
JessDže se konverze provádí za bázických podmínek, provádí se s výhodou silnými . bázemi, s výhodou bázemi iineeálníii, např. hydroxidem draselným, hydroxidem sodným, hydroxidem ltthiým a podobiým^ za přílomnooti vody. S výhodou se pouϋ™jí s ' vidou mísitelná organická rizpiuutědla, např. 2-mmtoxyytanol, metanol, etanol, etylenglykol, diietyr8ulflxir a podobrni, čímž se usnadňuje uvedení reakcích složek di roztoku. Reakce se s výhodou přivádí v inertní atmoiféře, např. v dusíku, argonu a podobrých, nejvýhitaněl v atmoiféře dusíku. Reakční duba a reakční teplota nejsou kritckými a závvsí, jak je zřejmé ^Ь^^кои^, na piuHtých rea^ních složkách (a jirých přísadách v ' reakční шпПв^. Reakční . doba pak může být id asi 5 minut dl asi 2 hodin, s výhodou ld asi 30 minut di asi ' 201015 hodiny. Reakční teplota může být od asi 60 °C do teploty varu reakční směsi, s výhodou od asi 70 °C do teploty varu reakční směsi.
Izolace, dělení a čištění žádané sloučeniny obecného vzorce I z reakční směsi, která tuto obsahuje, se provádí jakýmkoliv vhodným dělicím nebo čisticím postupem, jakými jsou například extrakce, filtrace, odpaření, destilace, krystalizace, chromatografie na tenké vrstvě, chromatografie na koloně, vysokotlaká kapalinová chromatografie a podobné, nebo kombinací těchto postupů. Ilustrace vhodných izolačních, dělicích a Čisticích postupů jsou v příkladech (a preparacích) dále zde uvedených. Mohou být však použity také jiné izolační, dělicí a čisticí postupy.
Jestliže je to nutné, preparace a příklady se opakují, aby se vyrobil dostatečný materiál pro následující preparace a příklady.
Následující příklady (a preparace) ilustrují vynález, ale neomezují jeho rozsah. Pokud není jinak uvedeno, teplotou se rozumí teplota místnosti (asi 20 °C až asi 30 °C).
Preparace 1
A. Ke směsi 8,21 g roztoku formaldehydu (37% vodný) a 8,84 g hydrochloridu dimetylaminu se přidá 11,5 g N-hydroxyetylpyrrolu (viz Shun-Ichi Murahashi a spol.: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974. 931-932) během asi 8 minut za současného míchání a udržování teploty pod 60 °C, je-li to nutné za chlazení. Teplota se pak nechá klesnout na teplotu místnosti a reakční směs se míchá 15 hodin za této teploty. Následuje přidání 16 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá 5 minut, přidá se 19 ml metylenchloridu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 19 ml metylenchloridu. Organické podíly se spojí a promyjí směsí 11 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 8 ml vody. Vodná organická vrstva se vysuěí bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 17,2 g oranžově žlutého oleje, který po vyčistění chromatografií na koloně silikagelu (za použití 10% roztoku metanolu v metylenchloridu) poskytne 12,9 g 1-hydroxyetyl-2-(/N,N-dimetylamino/-metyl)pyrrolu, který má následující analýzu:
vypočteno: 64,25 % C, 9,59 % H, 16,65 % N; nalezeno: 63,39 % C, 10,14 % H, 16,46 % N.
B. Ke 100 ml acetonu se přidá 21,5 g 1-hydroxyetyl-2-(/N,N-dimetylamino/metyl)pyrrolu а к této směsi se při O °C přidá 16,4 g dimetylsulfátu, přičemž se teplota během přidávání udržuje pod 2 °C. Teplota se nechá potom vystoupit na teplotu místnosti a reakční směs se za této teploty míchá po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs se potom přidá к horkému (asi 90 °C) roztoku 12,6 g kyanidu sodného ve 27 ml vody. Přidávání se děje takovou rychlostí, aby při současném oddestilování rozpouštědla se teplota uvnitř reakční nádoby udržovala na asi 90 až 95 °C. Když je přidávání ukončeno, teplota se zvýší na teplotu varu reakční směsi a směs se zahřívá 15 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na 25 °C, následuje přidání 40 ml vody a 60 ml metylenchloridu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 30 ml směsi nasyceného vodného chloridu sodného a vody (50:50), vodná vrstva se dvakrát extrahuje 30 ml metylenchloridu a spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 21 g hnědého oleje, který vyčištěním chromatografií na koloně silikagelu (za použití směsi etylacetátu s hexanem v poměru 50:50 jako rozpouštědla) poskytuje 13 g 1-hydroxy-etylpyrrol-2-acetonitrilu, který má následující analýzu:
vypočteno: 63,98 % C, 6,71 % H, 18,66 % Nj
nalezeno: 63,91 % C, 6,76 % H, 18,91 % N.
C. 1,6 g l-hydroxyetylpyrrol-^-acetonitrilu se přidá ke směsi 12 ml metylenchloridu a 1,3 ' ' g trielylminu, nádoba se profoukne dusíkem a její obsah se pak ochladí na -10 °C. Potom se přidá 1,34 g me 160^110^10hloridu, přičemž se teplota udržuje pod O °C, reakční směs se míchá 15 minut při O °C. K reakční směsi se ' ' přidá 10 ml směsi nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 50:50, následuje čtyčnásobná extrakce dávkami - 15 ml metylencH.oridu, promlí zředěrýfa vodným roztokem chloridu sodného, vysušení nad bezvodým síranem sodným a odstranění rozpouštědla ve vakuu, čímž se získá 2,52 g surového 1-(2'-шetшlis1ffnn1etanipprrQl-2-acetooitr011, který se přidá ke směsi 35 ml acetooitril1 a 3,76 g jodidu sodného. Takto získaná směs se zahřívá jednu hodinu na 77 °C, ochLadí se . na 25 °C a přidá se k ní 15 ml metyltnchloriiu. Organické sooi ee odstru! a promlí metyltnchlnridem. RozpouHědlo se od filtrátu odstraní ve vakuu, čímž - se získá zbytek, který se převede do směsi 30 ml zředěného vodného roztoku chordu sodného. Získaná organická vrstva se vysuší s bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 2,85 g surového 1-(2-joittanipy1ooU-2-acetountriP1, jehož 2,7 g rozpuštěné v 10 m dimθtylformgmid1 se pomalu přidají za udržování teploty pod 15 °C k suspenzi' 0,24 g ЦгОdu sodného (získaného z 0,48 g 50% olejové suspenze) v 10 ml dimetylloraamidu.
Reakční suspenze ' se míchá jednu hodinu pod dusíkovou atmosférou při 20 °C, pak se přidá 35 ml vody a následuje extrahování pětlorát 20 ml dávkami iittrPéttO1. Organické extrakty se spooí a vysuší se sírinem sodným, následuje odpaření rozpouštědla za atmoosérického tlaku, čímž se dosáhne získání 1,4 g hnědého oleje, který po vyčištění chromatooraffí na- koloně siliktgtP1 (za pooHií si^ěi lexali-tyPtcetát v . poměru 3:1 jako rozpouHědla) postytne 1 g 1,2-iilrdrooЗH-pyrroOo(112-a)pyyooO-1-kctΌonitr011, který má b. t. 44 až 45 °C (krystalizací z etanoH a - násPedduící analýzu:
vypočteno: 72,70 % C, 6,10- % H, 21,20 % N; nalezeno: 72,72 % .C-, 6,5 % H, 21J7 % N.
Preparace 2
250 g tltnoylchlurii1 (vyrobeného podle metody L. D. Jonese a C. D. Hurda: J. Шг. Chem. Soc. £1, 2 444 /1921/) se přidá k 1 500 ml 111Г(1гГг of uranu. Směs se odhodí na - O °C a za - udržování teploty pod 20 °C se přidá 1 217 ml 40% vodného roztoku diaθtyleainu. Reakční směs se míchá 15 Pak následuje odstranění tetní-hydrofuranu ve vakuu, extrakce vodného roztoku dvěma dávkami aetyPtnchPorii1 po 1 500 ml, vysušení bezvodým síranem sodným a odstranění rozpouštědla ve vakuu. Zbytek ee Γοι^ΙΡ^ι při 146 °C za tlaku 1,2 kPa, čímž poskytne N,N-iiaatyl-2-lhtilrpltorbox(mii 227,3 g, který má teplotu tání 40 až 41,5 °C.
Preparace 3
1,77 g N,N-iiaetyl-2-lhtrrpltorboxmid1 se smíchá se směsí 12,2 ml 1,2-iiellorttanu a 1,74 - g oiKychloridu fosforečného. Směs se propláchne dusíkem a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení na 25 °C se přidá 0,95 g 1,2-iilriro-IH-ppiooooo- 1 ,2-t)pyroool-1-ktrbooitriP1 ve 4,4 ml 1,2-dielPuretanu a takto získaný roztok se zářívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Po této době se roztok ochladí, na 25 - °C. K ochlazenému roztoku se přidá roztok 5,12 g octanu sodného ve 48 mP vody a směs se zadívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny za intenzivního míchán, ochladí se na teplotu místnossi a o^di^lí se organická vrstva. Vodná vrstva se extrahuje dvěma ivateeiaiiiliruvvýai dávkami aetyPtnchlorii1, každá organická vrstva se pro^je 20 - mL zředěného vodného roztoku uiPičiainu sodného a pak 20 ml zředěného vodného roztoku chloridu sodného. Spojené organické roztoky se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 2,4 g hnědého oleje, který vyčištěnm chromátografií na koloně siliktgtP1 (za pooHtí sama i 11x^x^1^1006 tát v poměru 2,5:1 jako rozpouštědla) poskytuje 1,45 ’g 5-(2-thtnuyl)-1,2-dhrdru-3H-pyrroUo(1,2-t)pyrrol-1-ktrbouittil1, který má teplotu tání 106 až 107,5 °C vypočteno: 64,44 % C, 4,16 % H, nalezeno: 64,54 % C- 4,,10 % H, (krystalizován z etanolu) a následující analýzu:
11,56% N, 13,24'% S;
11,48% N, 13,46 % S.
Přikladl
Ke 3,5 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové (vodné 37%) se za teploty místnosti přidají 0,3 g 5-(2-thenoyl)-1,2-dhřyrdro-3H-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karbonitrilu. Reakční směs se propláchne dusíkem a zaseje na 100 °C. Reakční směs, která se udržuje pod dusíkovou atmoofému, se sedm minut míchá, ochladí na teplotu místooosi a přidá se k ní 10 ml studené vody (teploty 4 °C). Reatční směs se pak extrahuje dvěma dávkami etylacetátu po 5 ml. Etylacetátové extrakty se spcoí, vysuší bezvodýfa sírioeem sodným a následující úplné odpaření rozpouštědla po slétne 0,32 g (102 %) surového produktu (o čistotě -93 % podle vysoko 'tl^e^k^é kapalinové chromátooraaie), který obsahuje 5-(2-tteoonr)-1,2-UityUrn-3H-pyrrnlo(1,2-a)orrrol-1kkarOoJyrnovnu kyselinu.
0,3 g takto získaného surového produktu se rozpussí ve 3 ml horkého etylacetátu a ochladí se na 0 °C. Odsátím se získej 0,2 g (66,6 %) 5-(2-theooyl)-1,2ddtlrUr'n-3H-o;rrrnln(1>2-t)orrrnl-1-tarboxylové kyseHny, která má teplotu táni 154 až 155 °C. Další mn^ž^í produktu se může získat z matečných louhů.
0,2 g výše získané 5-(2-hieooyl)-1,2-dt^yrdrn-3H-oyrrtolo(1,2-α)oyrгnl-1-krrOoэy,lové kyseliny se rozpustí ve 3 ml ι^Ιιο^^ a 1 ml metanolu a ke směsi se přidají 0,2 g aktivního uh.í. Směs se zaseje na 50 °C, následuje odstranění aktivního uihí- filtrací a metanolu (destlicí. Objem zbývajícího roztoku se upraví přidám eryLaceráru na asi 2 ml. Po ochlazení na O °C se odsátím získá 0,17 g (85 %) 5-(2-theooyl)-1 ,2-dt^rUrn-3H-0Jr'rolo(1,2-t)0yrrnl-1-karboxrlové kyseliny o 95% čistotě (podle vysokotlaké kapalinové ctatnma'tonraαfe), která má teplotu tání 154 až 155 °C. Další moožsví produktu se může získat zpracováním standardními krystaliztčoími postupy·
Příklad 2
Ke 3,5 g 60% vodné kyseliny sírové se přidá 0,5 g 5-(2-ttenoor)-1,2-Uitydrn-3H-poyrtolo(1,2-t)oyrrol-1-kωtbooiirilj· Reakční směs se propláchne dusíkem a zalhieje oa 100 °C. Reakční směs, která se udržuje pod dusíkovou atmoofému, se dvanáct minut míchá a přidá se k oí 10 ml studené vody (teploty 4 °C). Reakční směs se pak extrahuje dvěma dávkami etylacetátu po 5 ml. Etylacetátové extrakty se spcoí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaaí dosucha· Získá se 0,5 g (92,7 , %) surového produktu (56 % = čistota podle vysokotlaké kapalinové clυtnmatonraffe), který obsahuje 5-(2-theooyl)-1,2-dilydrn-3H-porrrno((12-a)oзr‘rol-1-kaгbnxrlovns kyselinu.
0,4 g takto získaného surového produktu se rozpučí ve 4 ml metanolu a ke směsi se p^:LU^Í^:í 4 ml vody. Směs se míchá, potom se zfiltruje. Takto získaný pevný matnišl se rozpustí v 5 ml e^lto^tu a 1 ml metanolu a k roztoku se přidá 0,5 g aktivního uh.í. Směs se zahřeje oa 50 °C, aktivní uh.í se oddiltruje a metanol se oddsraní. Objem se pak upraví přidáním ι^Ιιο^^ oa asi 2 ml, vše se ochladí oa 0 °C a odsátím se získá , 0,2 g (50 %) 5-(2-tteooor)-1,2-di^rUrn-3H-pprrolo( 1,2-α)orr“rnl-1-αrrboxylové kys^Hny, která má teplotu táoí 147 až 148 °C. Datší krystalizací z e^ice^tu se teplota táoí , oeměni, vysokotlaká kappaioová chromattorraie prokazuje, že mattriál má čletotu 79,8 %.
P Píkl ad 3
Ke směsi 8 ml ledové kyseliny octové a 8 ml 85% kyseliny fosforečné se přidá 1,6 g 5-(2-thenoyl)-1,2-dilydro-3H-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karbonitrilu. Reakční směs se propláchne dusíkem a pod dusíkovou atmosférou se udržuje na 110 až 115 °C po dobu . dvou hodin a dvaceti minut. Reakční směs se ochLadí a přidá se ke směsi 70 % vodného nasyceného roztoku chloridu sodného a 30 % vody. Vysrážený matreiál se extrahuje 10 ml etylacetátu a extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným. Extrakt se odpstfř tak, aby se odstrčilo téměř všechno rozpouštědlo, potom se přidá 20 ml hexanu a po odsáti a vysušení ve vakuu při 45 °C se získá 1,66 g (96,3 %) surového produktu (o čistotě 79 % podle vysokotlaké kapalinové chromatogrisrfie), který obepluje 5-(2-theioyl)-1,2s(1ityrSrn-3H-pyrroln(1,21a)ptrro1-1ktronoxynovou kyselinu.
1,4 g takto získaného surového produktu se rozpussí v 15 ml metanolu, k roztoku se přidá 0,5 g aktivního ЫпИ, směs se 15 minut míchá, uh.í se oddiltruje a roztok se zkoncentruje na objem 5 ml, k tomuto se pak přidá 5 ml vody. Vodná směe se 10 minut míchá. Po odesá! se získá 1,1 g (78,6%) produktu, který obsahuje 5-(2-theinyl)-1,2sdiys<irn-ЗH-pyrrn]^o(12^-^a) pymol-1 ktfibnx:yιnovou kyselinu.
1,0 . g produktu, který byl získán v předchozím odstavec, se rozpustí v 6 . ml horkého e^^ceHá^, směs se ocH-adí na O °C a 15 minut se míchá. Po odesá! a prostí 2 ml studeného (O °C) ο^Ι.οο^^ se získá 0,6 g (60 %) 5-(2-ihrinyl)11,2-di^yrSrn13H-pytrono [ ,2-ajpyri rol-1-karboxylové ky sliny, která má teplotu táni 158 až 159 °C. Další množní produktu se může získat z rtylacrtánoeýci matečných, louhů zpracováním standardními krystal!začnimi postupy.
Příklad 4
K 7,8 ml 2-^0^3^tanolu se přidá 0,8 g 5-(2-theinyl)-1,2sditydro-ЗH1ptrroln [1 ,2iajpyri roLl1lkarOooittilu. Po propláctoiutí dusíkem, se přidá 1,6 ml 20% vodného roztoku hydroxidu draselného a reakční směs, která je pod dusíkovou atmosférou, . se vaří . 48 . minut pod zpětným chladičem. Realc^nl roztok se ochladí na 20 _ °C, přidá se k němu 10 ml vody a následuje proвдЧ! 20 ml metylenchioriSt. K vodné části, po extrakci, se přidá tolik koncentrované kyseliny chlorovodíková, aby pH roztoku bylo asi 3« Vysrážený ma^rtá! se extrahuje 20 ml etylacetátu, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha, čímž se získá 0,776 g (90 %) surového produktu, který obsahuje 5-(2-tirioot)-1,2-SiiySrn-3H-p^yrrnln bo^^vou kyselinu.
0,45 g surového produktu se rozpussí v 5 ml horkého ettltcrtáru, roztok se ochladí na O °C, míchá se pět minut a po následujícím ods^í, promy^ 2 ml směsi rttltcrtát-hextn v poměru 2:1 a vysušení ve vakuu při 45 °C se získá 0,32 g (71 imo0nintních procent) 5-(2ltienont)-1,2-SiiySг0l3H-pyrroln [1,2lt]ptrrnl-1ktaoЫxtrlneé kyseliny, která má teplotu tání 157 až 159 °C. DaiSi množní produktu se může získat zpracováním standardními krtsttliztčními ' postupy.
PPíklad 5
Podle postupů uvedených v příkladech 1 až 4 se náhradou trrciinmerricky ekvivalentních množsví příslušných nitrilů ^у^ЬО!!:
5-OeniOot-1,2-SiitSrn-3H-pэτrolo[1,2la]ptrrnl11ktaoboxylneá kyselina,. teplota tání 160 až 161 OC,
5-n-tnluoyt-1,2-SiiySrn·-3H-p)t·roln[ 1,2-a]pyrml-1 ktroboxyloeá kyselina, olej,
5-p-toluoyl,1,2-dihydro-3H-pyrrolo [i,2-a]pyrrol-1-karboxylová kyselina, teplota tání 182 až 183 °C,
5-p-metoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-1-karboxylová kyselina, teplota tání 187 až 187,5 °C,
5-p-etoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karboxylová kyselina, teplota tání 169,5 až 170 °C,
5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karboxylová kyselina, teplota tání 180 až 181 °C,
5-p-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karboxylová kyselina, teplota tání 201,5až 202,5 °C,
5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a]pyrrol-1-karboxylová kyselina, teplota tání 179,5 až 180,5 °C,
5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-1-karboxylová kyselina, teplota tání 217 až 218 °C a
5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-1-karboxylová kyselina, teplota tání 161 až 161,5 °C.

Claims (6)

1. Způsob výroby v poloze 5 substituovaných 1,2-dihydro-3H-pyrrola[i,2-a]pyrrol-1-karboxylových kyselin obecného vzorce I (I) v němž Y znamená zbytek kde
R znamená atom vodíku, skupinu metylovou nebo atom chloru nebo bromu, přičemž substituent R je v poloze 3, 4 nebo 5 thiofenového kruhu, r! znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom chloru, fluoru nebo bromu, přičemž substituent R1 je v poloze ortho, meta nebo para arylové skupiny, a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se hydrolyzují v poloze 5 substituované 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-karbonitrily obecného vzorce II
6 7 v němž Y má shora uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí za kyselých podmínek.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí za bázických podmínek.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, pro výrobu 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[i,2-a]* pyrrol-1-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [i,2-a]pyrrol-1-karbonitril.
5. Způsob podle bodů 1 až 3, pro výrobu 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-1-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karbonitril.
6. Způsob podle bodů 1 až 3, pro výrobu 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje 5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-1-karbonitril.
CS784851A 1977-07-25 1978-07-20 Method of producing 1,2-dihydoro-3h-pyrrolo/1,2-/pyrrol--1-carboxylic acids substituted in position 5 CS201015B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81837777A 1977-07-25 1977-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS201015B2 true CS201015B2 (en) 1980-10-31

Family

ID=25225403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS784851A CS201015B2 (en) 1977-07-25 1978-07-20 Method of producing 1,2-dihydoro-3h-pyrrolo/1,2-/pyrrol--1-carboxylic acids substituted in position 5

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4140698A (cs)
EP (1) EP0000649B1 (cs)
JP (1) JPS5424889A (cs)
AT (1) AT364843B (cs)
AU (1) AU515352B2 (cs)
CA (1) CA1111431A (cs)
CS (1) CS201015B2 (cs)
DD (1) DD137229A5 (cs)
DE (1) DE2860560D1 (cs)
DK (1) DK146720C (cs)
ES (1) ES472002A1 (cs)
FI (1) FI64597C (cs)
GR (1) GR63733B (cs)
HK (1) HK17186A (cs)
HU (1) HU178354B (cs)
IE (1) IE47138B1 (cs)
IL (1) IL55181A (cs)
IT (1) IT1160443B (cs)
MY (1) MY8800142A (cs)
NO (2) NO166863C (cs)
NZ (1) NZ187924A (cs)
PL (1) PL111419B1 (cs)
PT (1) PT68328A (cs)
SG (1) SG31884G (cs)
SU (1) SU1138029A3 (cs)
YU (1) YU40717B (cs)
ZA (1) ZA784216B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
EP0034481B1 (en) * 1980-02-14 1984-05-30 Grigg, Ronald Ernest 2-methyl-5-thiazole-methylamine and carboxamide derivatives
US4344943A (en) * 1980-06-09 1982-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4353829A (en) * 1980-11-21 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters
US4397862A (en) * 1981-10-13 1983-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Gastrointestinal sparing thioester drugs
WO1983001382A1 (en) * 1981-10-13 1983-04-28 Mroszczak, Edward Gastrointestinal sparing thioester pro-drugs
US4454151A (en) * 1982-03-22 1984-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases
US4457941A (en) * 1982-03-22 1984-07-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo-pyrrole in treating microvascular diseases associated with diabetes
DE3460315D1 (en) * 1983-02-19 1986-08-28 Beecham Group Plc Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives
US4874871A (en) * 1987-03-25 1989-10-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds
JP2649168B2 (ja) * 1988-02-25 1997-09-03 久光製薬株式会社 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体
WO1995001767A1 (en) * 1993-07-08 1995-01-19 Cygnus Therapeutic Systems Monolithic matrix transdermal delivery system
US5621115A (en) * 1996-02-21 1997-04-15 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids
US6191285B1 (en) 1997-07-03 2001-02-20 Abbott Laboratories Process for the preparation of ketorolac tromethamine
DE69930940T2 (de) * 1998-07-10 2006-12-14 Mallinckrodt, Inc. Synthese von verbindungen die zur herstellung von ketorolac dienen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087539A (en) * 1976-07-14 1978-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
JPS539789A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative
JPS539788A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc 55aloyll1*22dihydroo3hh pyroro *1*22a* pyroll11 carboxylic acid derivative
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4097579A (en) * 1977-03-31 1978-06-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SG31884G (en) 1985-09-13
HU178354B (en) 1982-04-28
NO155244B (no) 1986-11-24
IL55181A0 (en) 1978-09-29
PT68328A (en) 1978-08-01
IL55181A (en) 1981-12-31
JPS6337793B2 (cs) 1988-07-27
DK146720C (da) 1984-08-20
NO782545L (no) 1979-01-26
NO166863C (no) 1991-09-11
YU174178A (en) 1983-01-21
IE47138B1 (en) 1983-12-28
PL208576A1 (pl) 1979-05-07
AU3826978A (en) 1980-01-31
IE781473L (en) 1979-01-25
AT364843B (de) 1981-11-25
US4140698A (en) 1979-02-20
MY8800142A (en) 1988-12-31
IT7868765A0 (it) 1978-07-24
DK325078A (da) 1979-01-26
AU515352B2 (en) 1981-04-02
NO166863B (no) 1991-06-03
DE2860560D1 (en) 1981-04-16
YU40717B (en) 1986-04-30
FI782307A7 (fi) 1979-01-26
PL111419B1 (en) 1980-08-30
ES472002A1 (es) 1984-07-16
NO155244C (no) 1987-03-04
CA1111431A (en) 1981-10-27
FI64597B (fi) 1983-08-31
IT1160443B (it) 1987-03-11
SU1138029A3 (ru) 1985-01-30
ATA528978A (de) 1981-04-15
NZ187924A (en) 1980-03-05
ZA784216B (en) 1980-02-27
GR63733B (en) 1979-12-04
HK17186A (en) 1986-03-21
NO851935L (no) 1979-01-26
EP0000649A1 (en) 1979-02-07
EP0000649B1 (en) 1981-03-25
FI64597C (fi) 1983-12-12
DK146720B (da) 1983-12-12
DD137229A5 (de) 1979-08-22
JPS5424889A (en) 1979-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS201015B2 (en) Method of producing 1,2-dihydoro-3h-pyrrolo/1,2-/pyrrol--1-carboxylic acids substituted in position 5
EP0916675B1 (en) Process for preparing sildenafil
US5808066A (en) Process for the preparation of dihaloazolopyrimidines
IL201407A (en) 1-aryl-3-sulfonyl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-carboxylic acid and esters thereof
FR2563521A1 (fr) Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant
NO311222B1 (no) Ortokondenserte pyrrolderivater, farmasöytiske preparater som inneholder disse, anvendelse av forbindelsene for fremstilling avfarmasöytiske preparater, og mellomprodukter for fremstilling avforbindelsene
US8450360B2 (en) Process for preparing dithiine-tetracarboximides
NZ199014A (en) 5-aroylation of 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-(carboxylic acid esters or nitriles)
JPS62187440A (ja) ４−アミノヘキセ−５−エン酸の製法
CA2100909A1 (en) Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes
US5869684A (en) Method for producing pyrazolinone compounds
EP0008446B1 (en) Process for the preparation of carbazoles and novel carbazole derivatives utilized therein
US4925944A (en) Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones
KR20130129902A (ko) 피라노-[2,3-c]피리딘 유도체를 제조하는 방법
Prešeren et al. Oxidative ring‐opening of rel‐(2R, 3R, 5S)‐5‐aryl‐2‐benzoylamino‐6, 7‐bis (methoxycarbonyl)‐2, 3‐dihydro‐1‐oxo‐3‐phenyl‐1H, 5H‐pyrazolo [1, 2‐a]‐pyrazoles. Synthesis of rel‐(2R, 3R)‐3‐phenyl‐3‐[5‐aryl‐3, 4‐bis (methoxycarbonyl) pyrazolyl‐1] alanine esters
US4988822A (en) Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates
US5371224A (en) Process for preparing 2,5-dibromopyrimidine
US5336780A (en) 5-amino-1-hydroximoyl pyrazoles
US6562979B1 (en) Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds
CA1188306A (en) Process for the preparation of 1-alkyl-or 1,4-dialkyl- 1h-pyrrole-2-acetic acid esters
KR810001173B1 (ko) 신규의 대응 니트릴로부터 5-치환-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]-피롤-1-카르복실 산을 제조하는 방법
US4965356A (en) Resolution process for benzazepine intermediates
EP0133251B1 (en) Process for preparing 4-hydroxy-2-cyclopentenones
Binder et al. Synthesis of thienoimidazothiazoles
IT202100020591A1 (it) Preparazione di un intermedio di un agente per il trattamento dell&#39;anemia