HU178354B - Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles - Google Patents

Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles Download PDF

Info

Publication number
HU178354B
HU178354B HU78SI1640A HUSI001640A HU178354B HU 178354 B HU178354 B HU 178354B HU 78SI1640 A HU78SI1640 A HU 78SI1640A HU SI001640 A HUSI001640 A HU SI001640A HU 178354 B HU178354 B HU 178354B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
pyrrolo
pyrrole
nitrile
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU78SI1640A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Horn Albert R Van
Pasquale G Gallegra
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25225403&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU178354(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU178354B publication Critical patent/HU178354B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, I általános képletű
5-helyettesített-I,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-származékok előállítására, ahol az I általános képletben
Y jelentése valamely ΙΑ, IB vagy IC általános képletű csoport, amelyben
ÍLhidrogénatomot, metilcsoportot, klór- vagy brómatomot jelent, és az R helyettesítő a tiofén-gyűrű
3-, 4- vagy 5-helyzetében kapcsolódhat,
R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, klór-, fluor- vagy brómatom, és az R* helyettesítő az aroilcsoport orto-, méta- vagy para-helyzetében kapcsolódhat, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány értelmében az új. I általános képletű vegyületek, a képletben Y, R, R1 és R2 a fenti jelentésű, előállítása úgy történik, hogy a megfelelő II általános képletű 5-heIyettesített-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-aJpirrol-l-nitrileket, a képletben Y a fenti jelentésű, hidrolizáljuk.
A találmány szerinti reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti.
Az előállított I általános képletű vegyületek gyuílalásgátió, fájdalomcsillapító és simaizom relaxáns hatásai rendelkeznek. A belőlük készült gyógyszerkészítmények betegség megelőzésre és gyógykezelésre egyaránt ^használhatók.
A II általános képletű kiindulási vegyületek előállítását az I Ili. példákban ismertetjük.
A találmány szerinti eljárás, azaz a II általános képletű vegyületek hidrolitikus átalakítása az I általános 5 képletű vegyületekké, a képletekben Y a korábban megadott jelentésű, savas vagy bázisos közegben hajtható végre.a nitrilek karbonsavvá alakításánál általában használt, szakember számára ismert körülmények között.
Ha a hidrolízist savas körülmények kozott hajtjuk végre, általában előnyös, ha erős ásványi savakat, például foszforsavat, kensavat. sósavat, brómhidrogénsavat használunk, víz jelenlétében, és adott esetben valamely szerves sav, például ecet sav, hangyasav, propionsav egyidejű felhasználásával. Kívánt esetben 15 más, az ásványi savval (és vízzel, valamint az esetlegesen jelenlevő szerves savval) elegyedő szerves oldószereket is felhasználhatunk. Alkalmas szerves oldószer például a metanol, etanol, etilénglikol. dimetilszulfoxid, dioxán, tetrahidrofurán, etilénglikol-dimetiléter (glim), 20 dietilénglikol-dimetiléter (diglim). A reakciót előnyösen inért atmoszférában, azaz például nitrogén- vagy argonatmoszférában hajtjuk végre. Legelőnyösebben nitrogénatmoszférában dolgozunk- A reakcióidő és a hőmérséklet nem kritikus, és szakember számára nyilván25 valóan függ az alkalmazott reagensektől és a reakcióelegy egyéb összetevőitől. így a reakcióidő néhány perc és 10 óra. előnyösen 5 pere és 3 óra között változhat, míg a hőmérséklet 60—200 °C, előnyösen
80—120 'C között van.
Ha a hidrolitikus átalakítást lúgos körülmények
78354 között hajtjuk végre, általában előnyösen valamely erős bázissal, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal dolgozunk. Ilyenek például: a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, lítium-hidroxid. A reakciót víz jelenlétében, adott esetben egyéb, vízzel elegyedő szerves oldószerek, így például 2-metoxi-etanol, metanol, etanol, etilén-glikol, dimetilszulfoxid egyidejű felhasználásával hajtjuk végre, amelyek a reagensek feloldódásának elősegítésére szolgálnak. A reagáltatást előnyösen inért atmoszférában, így például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük, legelőnyösebben nitrogénatmoszférában dolgozunk. A reakcióidő és hőmérséklet nem kritikus, és szakember számára nyilvánvalóan függ az alkalmazott reagensektől és a reakcióelegy egyéb összetevőitől. így a reakcióidő 5 perc és 2 óra, előnyösen 30 perc és 1 óra között változhat, míg a reagáltatás hőmérséklete 60 °C és a visszafolyatás hőmérséklete, előnyösen 70 °C és a visszafolyatás hőmérséklete között van.
Az I általános képletű vegyületek bármely szokásos eljárással elkülöníthetők a reakcióelegyből, illetve tisztíthatok. Ilyen eljárás például az extrakció, szűrés, bepárlás, desztillálás, kristályosítás, vékonyréteg-kromatografálás vagy oszlopkromatografálás, nagynyomású folyadék kromatografálás vagy a felsorolt eljárások kombinációi. Az alkalmas izolálást elkülönítési és tisztítási eljárások részletesen szemléltetésre kerülnek a példákban. Hangsúlyozzuk azonban, hogy más izolálást, elkülönítési és tisztítási eljárások is használhatók.
Amennyiben szükséges, a példákban, illetve a kiindulási anyagok előállítását bemutató példákban leírt eljárások többször egymás után megismételhetők, és így további anyagot állíthatunk elő.
Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük anélkül azonban, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A reagáltatást, amennyiben másként nem említjük, szobahőmérsékleten, azaz 20—30 °C-on végezzük.
I. példa
Af 8,21 g 37 0-os vizes formaldehid-oldat és 8,84 g dimetilamin-hidroklorid elegyéhez körülbelül 8 perc alatt, állandó keverés mellett 11,5 g N-hidroxietil-pirrolt (Shun-lchi Murahashi és mtsai: J. S. C. Chem. Comm., 1974, 931—932) adunk, miközben, szükség esetén hűtéssel gondoskodunk arról, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 60 °C alatt maradjon. A reakcióclegyct hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 órán át, majd hozzáadunk 16 ml 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezt követően a keverést további 5 percen át folytatjuk, majd 19 ml metilénkloridot és 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. A szerves réteget elkülönítjük, majd a vizes réteget 19 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd 11 ml telített vizes nátriumklorid-oldat és 8 ml víz elegyével mossuk. A vizes szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk.
17,2 g narancssárga olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, oldószerként metanol 10%-os metilénkloridos oldatát használva.
12,9 g l-hidroxietil-2-[(N,N-dimetilamino)-metil]pirrol-t kapunk.
Analíziseredmények:
Számított: C=64,25%; H=9t59%; N=I6,65%;
Talált: € = 63,39%: H= 10,14%; N= 16,46%.
B) 100 ml acetonhoz 21,5 g l-hidroxietil-2-[(N,N-dimetilamino)-metil]-pirrolt adunk. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra is hozzáadunk 16,4 g dimetilszulfátot, ügyelve, hogy az adagolás alatt a hőmérséklet ne emel- kedjék 2 °C fölé. A reakcióelegyet ezután hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy ótán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet ezután hozzáadjuk 12,6 g nátrium-cianid 27 ml vízzel készült, körülbelül 90 °C-os 5 oldatához. Az adagolást olyan ütemben végezzük, hogy közben a lombik belső hőmérséklete 90—95 °C legyen, és ezzel egyidejűleg az oldószert ledesztilláljuk. Az adagolás befejeztével az elegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és visszafolyatás mellett 15 0 percen át forraljuk. Az elegyet lehűtjük 25 °C-ra és hozzáadunk 40 ml vizet és 60 ml metilénkloridot. A szerves réteget elkülönítjük, 30 ml 1: 1 arányú telített vizes nátriumklorid-oldat/víz eleggyel mossuk, majd a vizes réteget kétszer 30 ml metilénkloriddal extraháljuk.
Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 21 g barna olajos anyagot kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, oldószerként etilacetát és hexán 1 : 1 arányú elegyét használva. 0 13 g l-hidroxietil-pirroI-2-acetonitrilt kapunk.
Analíziseredmények:
Számított: C = 63,98%; H = 6,71%; N = 18,66%; Talált: C=63,91%; H = 6,76%; N = 18,91%.
C) 12 ml metilénklorid és 1,3 g trietilamin elegyéhez
1,6 g l-hidroxietiI-pirrol-2-acetonitrilt adunk, a fenti anyagokat tartalmazó lombikot nitrogénnel átmossuk, majd lehűtjük—10 °C-ra. Hozzáadunk 1,34 g metán-szulfonilkloridot, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk, és a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadjuk telített vizes nátriumklorid-oldat és víz 1:1 arányú elegyének 10 ml-ét, majd a reakcióelegyet négyszer egymás után 15 ml metilénkloriddal extraháljuk, végül híg vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az elegyet vízmentes nátrium- szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 2,52 g nyers l-(2'-metánszulfoniloxi-etil)-pírrol-2-acetonitrilt kapunk, amelyet hozzáadunk 35 ml acetonitril és 3,76 g nátriumjodid elegyéhez. Az így kapott elegyet egy órán át 77 °C-on ) tartjuk, lehűtjük 25 °C-ra és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 15 ml metilénkloridot. A szerves sókat kiszűrjük és metilénkloriddal mossuk. A szürletböl az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot fel' vesszük 30 ml vizes nátriumkloiid-oldatban. A kapott í szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. 2,85 g nyers l-(2-jód-etil)-pirrol-2-acetonitrilt kapunk. A kapott termék 2,7 g-nyi mennyiségét feloldjuk 10 ml dimetilformamidban, majd a kapott oldatot lassan, a hőmérI sékletet adagolás közben 15 °C alatt tartva, hozzáadjuk
0,24 g nátrium-hidrid (előállítása 0,48 g 50%-os olajos diszperzióból történik) és 10 ml dimetilformamid szuszpenziójához. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában· °C-on 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 35 ml vizet és 5 x 20 ml dimetiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat összegyűjtjük és nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert atmoszferikus nyomáson lepároljuk. 1,4 g barna olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon, oldószerként hexán és etilacetát 3 : 1 arányú elegyét használva tisztítunk. 1 g l,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]-pirrol-l-nitrilt kapunk, melynek olvadáspontja 44—45 C (etanolból végzett átkristályositás után). Analíziseredmények:
Számított: C=72,70%; H=6,10%; N = 21,10%: Talált: C = 72,72%; H = 6,25%; N = 21,17%.
2. példa
250 g 2-teno-kloridot [L. D. Jones és C. D. Hurd, J. Am. Chem. Soc., 43, 2444 (1921)] hozzáadunk 100 ml tetrahidrofuránhoz. Az elegyet lehűtjük 0 C-ra és hozzáadjuk 40%-os vizes dimetilamin-oldat 1217 ml-ét, ügyelve, hogy a hőmérséklet 20 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A vizes oldatot 2x1500 ml metilénkloriddal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 146 °C-on, 9 Hgmm nyomáson desztillálva 227,3 g N,N-dimetil-2-ticnil-karboxamid marad vissza, melynek olvadáspontja 40—41,5 “C.
A fenti eljárást követve, de 2-tenoil-klorid helyett benzoilklorid, o-toluoil-klorid, m-toluoil-klorid, p-toiuoil-klorid, p-metoxi-benzoil-klorid, p-etoxi-benzoil-klorid, o-klór-benzoil-klorid, m-klór-benzoil-klorid, p-k I ór-benzoi 1-k lórid, o-fluor-benzoil-klorid, m-fluor-benzoil-klorid, p-fluor-benzoi!-klorid,
3- klór-2-tenoil-klorid,
4- klór-2-tenoil-klorid,
5- klór-2-tenoil-klorid,
3- brom-2-tcnoil-klorid,
4- bróm-2-tenoil-klorid,
5- bróm-2-tenoil-klorid,
3- mcti1-2-tenoil-klorid,
4- metil-2-tenoil-klorid,
5- metil-2-tenoil-klorid, 2-pirroil-klorid, N-metiI-2-pirroil-klorid és N-(n-butil)-2-pirroil-klorid sztöchiometrikus mennyiségeit használva Ν,Ν-dimetil-benzoesavamidot, N,N-dimetil-2-metil-benzoesavamidot, N,N-dimeti1-3-metil-benzoesavamidot, N,N-dimetil-4-metil-benzoesavamidot, N ,N-d i met i 1-4-met ox i-benzoesa va m id ot, N,N-dimetil-4-etoxi-benzoesavamidot, N,N-dimetil-2-klór-benzoesavamidot, N,N-dimetil-3-klór-benzoesavamidot, N,N-dimetil-4-klór-benzoesavamidot, N,N-dimetil-2-fluor-benzoesavamidot, N,N-dimetil-3-fluor-bcnzoesavamidot, N,N-dimetil-4-fluor-benzoesavamidot,
N,N-dimetil-(3-klór-2-tienil)-karboxamidot, N,N-dimetil-(4-klór-2-ticnil)-karboxainidot, N.N-dimetil-(5-klór-2-tienil)-karboxamidof. N,N-dinieiil-(3-bróm-2-ticnil)-karboxamidot. N,N-dimetil-(4-bróm-2-ticni1)-karboxamidot. N.N-dimctil-(5-bróm-2-ticnil)-karboxainidot, N.N-dimetil-(3-mctil-2-tienil)-karbox;!midot. Ν,Ν-όίιτκ:π1-(4-ιΐϊοηΙ-2-ΐίοηίΙ)-ΐ£;ΐΓΗοχαηιίΰοΙ. N,N-dimetil-(5-mctil-2-ticnil)-karboxamidot. N,N-dimetil-(2-pirrolil)-karboxamidot, N,N-dimetil-(N-mctil-2-pirrolil)-karboxamidoi, illetve N,N-dimetil-[N-(n-butil)-2-pirro!il]-karboxaniidot kapunk.
3. példa
1.77 g N.N-dimetil-2-tieml-karboxamidot hozzáadunk 12.2 g 1.2-diklóretán és 17,4 g foszforoxiklorid clegychcz. Az elegyet tartalmazó edényt átöblftjük nitrogénnel és v issza folyatás mellett 1.5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük 25 C-ra. majd hozzáadjuk 0.95 g 1.2-dihidro-3H-pirro!o[1.2-a]-pirrol-l-nitril 4,4 ml 1.2-diklórctánn;: 1 készült oldatát és az így kapott oldatot visszafolyatás mellett 10 órán át forraljuk, majd lehűtjük 25 C-ra. Λ lehűtött oldathoz hozzáadjuk 5.12 g nátriumacctát 48 ml vízzel készült oldatát, majd az elegyet visszafolyatás mellett egy órán át forraljuk, erőteljes keverés mellett, majd ezt kővetően lehűtjük szobahőmérsékletre és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget 2 · 20 ml mctilénkloridda! extraháljuk cs minden szerves extraktumot 20 ml híg vizes nátriumkarbonál-oldattal, majd 20 ml híg vizes nátriumklorid-oldattal mosunk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkenteti nyomáson eltávolítjuk. 2,4 g barna olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk, oldószerként hexán és etilacetát 2,5 : 1 arányú elegyét használva. 1,45 g 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolof1,2-a]pirrol-1 -nitril-t kapunk, melynek olvadáspontja 106
107,5 C (etanolból végzett átkristályositás után). Analíziseredmények:
Számított: C =64.44%; H 4.16„; N 11.56,,;
S’· 13.46%; *
Talált: C =--64,54%; H 4.10.,; N 11,48’,,.
S= 13,46%.
Ugyanezzel az eljárással, N.N-dimctil-2-1icnil-karboxamid helyett a 11. példa többi amidjának ekvivalens mennyiségeit használva, sorrendben
5-bcnzÁaiJ-1.2-dihidro-3H-pirro1o[1.2-a]pirrol-l-nitrilt.
5-(o-toluoil)-l.2-dihidro-3H-pirro1o[l,2-a]pirrol-1-nitrilt,
54m-toJuoi))-1,2-dihidro-3H-pirroloí1,2-aJpirroJ-J-nitrilt,
5-(p-to)uoi1)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[1.2-a]pirrol-l-nitrilt,
54p-metoxi-bcnzoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1.2-a )pirroí-f-nitrilt,
5-(p-etoxi-benzoil)-1,2-dthidro-3H-pirrolo( 1,2-a]pirrol-1 -nitrilt,
5-(o-klórbenzoil)-l ,2-dihidro-3H-pirroH 1.2-a)pirro1-1-nítrílt,
5-(m-klórbenzoíl>-l ,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a)pirro1-1-nitrilt.
5-(p-klórbenzoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a)pirrol-1-nitrilt,
5-(o-fluorbenzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-nitrilt,
5-(m-fluorbenzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]-pirrol-1-nitrilt,
5-(p-fluorbenzoi!)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-nitrilt,
5-(3-klór-2-tenoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]-pirrol-
-1 -nitrilt,
5-(4-klór-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]-pirrol-
-1-nitrilt,
5-(5-klór-2-tcnoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-
-1 -nitrilt.
5-(3-bróm-2-tcnoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a)-pirrol-
- 1-nitrilt,
5-(4-bróm-2-tcnoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-
- 1-nitrilt, 545-bróm-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-
-1 -nitrilt.
5<3-mctil-2-tcnoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1 -nitrilt,
5-(4-metil-2-tcnoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-
-1-nitrilt,
5-(5-niitil-2-tcnoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolfl,2-a]pirrol-
-1 -nitrilt.
5-(2-pinoi!)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitrilt,
5-(N-inctil-2-pii roil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitrilt. illetve
5-(N-(n-butil)-2-pirroil)-l,2-dihidro-JH-pirrolo[1.2-a] pírról-1 -nitrilt kapunk.
I. példa
3.5 g tömény (37%-os) vizes sósav-oldathoz szobahőmérsékleten 0.3 g 5-(2-tcnoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l.2-a]pirrol-l-nitiilt adunk. Az edényt nitrogénnel átoblítjük és a reakcióelegyet l'clmelcgitjük 100 C-ra. A reakcióelegyet ezután 7 percen át nitrogénatmoszferában keverjük, lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 10 ml hideg (4 C-os) vizet. Λ reakcióelegyet
5 ml etilacetáttal •xtraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert teljesen Icpároljuk, 0,32 g (102 „) nyers terméket kapunk, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás mérések szerint 93%
5-(2-tcnoil)-1.2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l -karbonsavat tartalmaz.
Az így kapott termék 0.3 g-nyi mennyiségét feloldjuk ml forró etilacetátban, az oldatot lehűtjük 0 C-ra és a kivált anyagot szűréssel összegyűjtjük. 0,2 g (66,67O)
5-(2-tenoil)-1.2-diliidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 154—155 “C. Az anyalúgból további termék mennyi ség nyerhető ki.
A fenti lépésben kapott 0,2 g 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirroiofl.2-a]pirrol-l-karbonsavat felvesszük 3 ml etilacetátban, majd hozzáadunk 1 ml metanolt és 0,2 g aktív szenet derítés céljából. Az elegyet felmelegítjük 50 C-ra, majd az aktív szenet kiszűrjük és a metanolt ledcsztilláljuk. A visszamaradó oldathoz körülbelül 2 ml térfogatig ctilacctátot adunk, majd lehűtjük 0 C-ra és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük.
0,17 g (85%) 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapunk 95%-os tisztaságban (nagynyomású folyadék-kromatográfiás mérés szerint). A termék olvadáspontja 154—155 C. További termékmennyiség kapható az anyalúgból szokásos kristályosítási és egyéb feldolgozási lépésekkel.
Hasonlóan, a tömény (37%-os) vizes sósav-oldatot sztöchiometrikus mennyiségű 40%-os kénsavval helyettesítve 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-karbonsavat kapunk.
2. példa
3,5 g 60%-os vizes kénsav-oldathoz 0,5 g 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitrilt adunk. Az edényt nitrogénnel átöblítjük, majd a reakcióelegyet felmelegítjük 100 °C-ra. A reakcióelegyet 12 percen át nitrogénatmoszférában keverjük, majd hozzáadunk 10 ml hideg (körülbelül 4 °C-os) vizet. Ezután az elegyet etilacetáttal extraháljuk 5 ml-es adagokban. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,5 g (92,7%) nyers terméket kapunk, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás mérések szerint 56% 5-(2-tenoi 1)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsavat tartalmaz.
0,4 g így nyert terméket feloldunk 4 ml etanolban és az oldathoz 4 ml vizet adunk. Az elegyet keverjük, majd szűrjük. A kapott szilárd anyagot felvesszük 5 ml etilacetátban, majd hozzáadunk 1 ml metanolt és derítés céljából 0,5 g aktív szenet. Az elegyet felmelegítjük 50 °C-ra, majd az aktív szenet kiszűrjük és a metanolt lepároljuk. Az elegyet ezután etilacetáttal körülbelül 2 ml térfogatra egészítjük ki, majd lehűtjük 0 'C-ra és a kivált anyagot kiszűrjük. 0,2 g (50%) 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 147—148 °C. A terméket etilacetátból átkristályositva a kapott termék nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés szerint 79,8%-os tisztaságú, olvadáspontja változatlan.
3. példa ml jégecct és 8 ml foszforsav elegyéhez 1,6 g 542-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-nitrilt adunk. Az edényt nitrogénnel átöblítjük és az elegyet nitrogénatmoszférában 110—115 °C-ra melegítjük és 2 óra 20 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 70% telített vizes nátriumkloridoldat és 30% viz elegyének 50 ml-éhez adjuk. A kivált anyagot 10 ml etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárolással csaknem a teljes oldószertérfogatot eltávolítjuk. Ezután a koncentrátumhoz hozzáadunk 20 ml hexánt, a kivált anyagot kiszűrjük, vákuumban szárítjuk 45 °C-os hőmérsékleten. 1,66 g (96,3%) nyers terméket kapunk, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés szerint 79%-os tisztaságú, azaz 79%-ban
5-(2-tenoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapunk.
A kapott termék 1,4 g-nyi mennyiségét felvesszük ml metanolban és az oldathoz hozzáadunk 0,5 g faszenet derítés céljából. Az elegyet 15 percen át kever178354 jük, a derítő szenet szűréssel eltávolítjuk és az elegyet 5 ml térfogatra koncentráljuk, majd 5 ml vizet adunk hozzá. A vizes elegyet 10 percen át keverjük, majd a terméket kiszűrjük. 1,1 g (78,6%) 5-(2-tenoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrolt kapunk.
A kapott termék 1,0 g-ját felvesszük 6 ml forró etilacetátban és az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, 15 percen át keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt terméket 2 ml hideg (0 °C-os) etilacetáttal mossuk. 0,6 g (60%) 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pírrol-l-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 158—159 °C. További termékmennyiségeket kaphatunk az etilacetátos anyalúgokból szokásos kristályosítási és további feldolgozási lépésekkel.
4. példa
7,8 ml 2-metoxi-etanolhoz 0,8 g 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-l -nitrilt adunk.
Az edényt átöblítjük nitrogénnel, majd 1,6 ml 20%-os vizes káliumhidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez nitrogénatmoszférában, majd az elegyet 48 percen át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 20 °C-ra, hozzáadunk 10 ml vizet, majd 20 ml metilénkloriddal mossuk. Az extrakciót követően a vizes réteghez annyi sósavat adunk, hogy a pH 3-as legyen, majd a kivált anyagot 20 ml etilacetáttal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,776 g (90%) nyers terméket kapunk, amely 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-ajpirrol-1 -karbonsavat tartalmaz.
A nyers termék 0,45 g-nyi mennyiségét felvesszük 5 ml forró etilacetátban, lehűtjük 0 °C-ra, 5 percen át keverjük, majd a kivált anyagot kiszűrjük és etilacetát és hexán 2: 1 arányú elegyének 2 ml-nyi mennyiségével mossuk. 45 °C-on végzett vákuumszárítás után 0,32 g (71%) 5-(2-tenoÍl)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 157—159 °C. További termékmennyiséget kaphatunk az anyalúg ismert kristályosítási és egyéb ismert lépésekkel való feldolgozásával.
Hasonlóan, ha káliumhidroxid helyett sztöchiometrikus mennyiségű nátriumhidroxidot vagy lítiumhidroxidot használunk, 5-(2-tenoil)-1,2-dihidro-3H-pirJO!o[l,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapunk.
5. példa
Az 1., 2., 3. és 4. példákban leírt eljárásokkal, de az
5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitril helyett a következő kiindulási anyagokat használva:
5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitrilt.
5-Co-toluoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitrilt,
5-(m-toluoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitrilt,
5-(p-toluoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitrilt,
5-(p-metoxibenzoil>l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l .2-a)pirrol-1-nitrilt,
5-(p-etoxibenzoil)-l ,2-dihidro-3H-ptrrolo[l ,2-a]pirrol-1-nitrilt,
5-(o-klórbenzoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirroI-l -nitrilt,
5-(m-klórbenzoil)-l,2'dihidro-3H-pirroIo[l,2-aJpirrol-l-nitrilt,
5-(p-klórbenzoil)-l,2-dihidrO'3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitrilt,
5-(o-fluorbenzoil)-l,2~dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-nitrilt,
5-(m-fluorbenzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-
-1-nitrilt,
5-(p-fluorbenzoil)-l ,2-dihídro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirroi-
-1-nitrilt,
5-(3-klór-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrok>[l,2-a]pirrol-1-nitrilt,
5-(4-klór-2-tenoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo(l ,2-a]pirrol-1-nitrilt,
5-(5-klór-2-tenoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l -nitrilt,
5-(3-bróm-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-nitrilt,
5-(4-bróm-2-tenoil)-1.2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-nitriit,
5-(5-bróm-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol·
-1-nitrilt,
5-(3-metil-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-ptrrolo[1,2-a]pirrol-1-nitrilt.
5-(4-metil-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-nitrilt,
5-(5-mctil-2-tenoil)-1.2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-:i]pirrol- 1-nitriit,
5-(2-pirroil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pinol-l-nitrilt.
5-(N-metil-2-pirroil)-1.2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-nitrilt,
5-[N-(n-butil)-2-pirroil]-1.2-dihidro-3H-pirrolo[1.2-a]pirrol-1-nitrilt, sorrendben a következő termékek keletkeznek:
5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-karbonsav, op.: 160—161 C,
5-(o-toluoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-karbonsav, amely olajos vegyület.
5-(m-toIuoiI)-l,2-dihídro-3H-pirrolofI,2-a]pirrol-l-karbonsav,
5-(p-toluoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[E2-a]pirrol-l-karbonsav, op.: 182—183 C,
5-(p-metoxi-benzoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrcl-l-karbonsav, op.: 187—187.5 C,
5-(p-etoxi-benzoiI)-1.2-dihidro-3H-pirrolo[1.2-a]pirrol-1-karbonsav, op.: 169,5 170 C,
5-(o-klór-benzoil)-1.2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pírrol-1-karbonsav.
5-(m-klór-bcnzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[!.2-a]pirrol-1-karbonsav, op.: 180-181
5-(p-klór-bcnzoil)-1.2-dihidro-3H-pirroio[1.2-a]pirrol·
-1-karbonsav, op.: 201.5—202.5 C.
5-to-fluor-benzoil)-J2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirroI-1-karbonsav,
5-(m-fluor-benzoil|-1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-karbonsav,
5-(p-fluor-benzoiI)-1.2-dihidro-3H-pirroio[l,2-ajpirrol-1-karbonsav. op.: 179,5—180,5 'C,
5-(3-klór-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[1.2-a]pirrol-1-karbonsav,
5-<4-klór-2-tenoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1-karbonsav, op.: 169—169,5 °C,
5-(5-kIór-2-tenoil)-1,2-dihidro-3H-pirroi[ 1,2-a]pirrol-1-karbonsav,
4- (3-bróm-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pir- rol-1-karbonsav,
5- (4-brónj-2-tenoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l (2-a]pirrol-
-1-karbonsav,
5-(5-bróm-2-tenoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1-karbonsav, 5-(3-metil-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-karbonsav, 5-(4-metil-2-tenoiI)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-karbonsav, 5-(5-metil-2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirroi-1-karbonsav, op.: 169—170 °C, 5-(2-pirroil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav, op.: 217—218 °C, 5-(N-metil-2-pirroil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav, op.: 161—161,5 °C és 5-[N-(n-butil)-2-pirroil]-l,2-díhidro-3H-pirrolo[l,2-aJ pirrol-1 -karbonsav.
A vegyületek hatásának részletes ismertetését jelen bejelentésünk prioritása előtt még nyilvánosságra nem jutott 174 224 és 175 301 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásaink tartalmazzák.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás I általános képletű 5-helyettesített-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavak előállítására, a képletben
    Y jelentése valamely IA, IB vagy IC általános képletű csoport, amelyben
    R hidrogénatomot, metilcsoportot, klór- vagy bróm atomot jelent, és az R helyettesítő a tiofén-gyűrű
    3-, 4. vagy 5-helyzetében kapcsolódhat,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil5 csoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, klór-, fluor- vagy brómatom, és az R1 helyettesítő az aroílcsoport orto-, méta- vagy para-helyzetében kapcsolódhat, és
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil10 csoport, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol Y, R, R1 és R2 a fenti jelentésű, hidrolizálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 15 módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist savas körülmények között hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist bázisos körülmények között hajtjuk végre.
    20
  4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo-[l,2-a]pirrol-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitrilt használunk.
  5. 5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirrolof 1,2-a]pirrol-1 -nitrilt használunk.
    30 6. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 5-(m-klórbenzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-(m-klórbenzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-nitrilt használunk.
HU78SI1640A 1977-07-25 1978-07-21 Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles HU178354B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81837777A 1977-07-25 1977-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU178354B true HU178354B (en) 1982-04-28

Family

ID=25225403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78SI1640A HU178354B (en) 1977-07-25 1978-07-21 Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4140698A (hu)
EP (1) EP0000649B1 (hu)
JP (1) JPS5424889A (hu)
AT (1) AT364843B (hu)
AU (1) AU515352B2 (hu)
CA (1) CA1111431A (hu)
CS (1) CS201015B2 (hu)
DD (1) DD137229A5 (hu)
DE (1) DE2860560D1 (hu)
DK (1) DK146720C (hu)
ES (1) ES472002A1 (hu)
FI (1) FI64597C (hu)
GR (1) GR63733B (hu)
HK (1) HK17186A (hu)
HU (1) HU178354B (hu)
IE (1) IE47138B1 (hu)
IL (1) IL55181A (hu)
IT (1) IT1160443B (hu)
MY (1) MY8800142A (hu)
NO (2) NO166863C (hu)
NZ (1) NZ187924A (hu)
PL (1) PL111419B1 (hu)
PT (1) PT68328A (hu)
SG (1) SG31884G (hu)
SU (1) SU1138029A3 (hu)
YU (1) YU40717B (hu)
ZA (1) ZA784216B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
EP0034481B1 (en) * 1980-02-14 1984-05-30 Grigg, Ronald Ernest 2-methyl-5-thiazole-methylamine and carboxamide derivatives
US4344943A (en) * 1980-06-09 1982-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4353829A (en) * 1980-11-21 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters
US4397862A (en) * 1981-10-13 1983-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Gastrointestinal sparing thioester drugs
WO1983001382A1 (en) * 1981-10-13 1983-04-28 Mroszczak, Edward Gastrointestinal sparing thioester pro-drugs
US4457941A (en) * 1982-03-22 1984-07-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo-pyrrole in treating microvascular diseases associated with diabetes
US4454151A (en) * 1982-03-22 1984-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases
EP0117675B1 (en) * 1983-02-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives
US4874871A (en) * 1987-03-25 1989-10-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds
JP2649168B2 (ja) * 1988-02-25 1997-09-03 久光製薬株式会社 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体
JPH09503997A (ja) * 1993-07-08 1997-04-22 シグナス，インコーポレイテッド モノリシックなマトリックス経皮送達システム
US5621115A (en) * 1996-02-21 1997-04-15 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids
US6191285B1 (en) 1997-07-03 2001-02-20 Abbott Laboratories Process for the preparation of ketorolac tromethamine
JP2002520313A (ja) * 1998-07-10 2002-07-09 マリンクロッド・インコーポレイテッド ケトロラクの製造に有用な化合物の合成

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS539789A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative
US4087539A (en) * 1976-07-14 1978-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
JPS539788A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc 55aloyll1*22dihydroo3hh pyroro *1*22a* pyroll11 carboxylic acid derivative
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4097579A (en) * 1977-03-31 1978-06-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
YU174178A (en) 1983-01-21
FI64597C (fi) 1983-12-12
FI64597B (fi) 1983-08-31
GR63733B (en) 1979-12-04
CA1111431A (en) 1981-10-27
AU515352B2 (en) 1981-04-02
HK17186A (en) 1986-03-21
NO155244B (no) 1986-11-24
ES472002A1 (es) 1984-07-16
EP0000649B1 (en) 1981-03-25
DD137229A5 (de) 1979-08-22
AT364843B (de) 1981-11-25
DE2860560D1 (en) 1981-04-16
FI782307A (fi) 1979-01-26
DK146720C (da) 1984-08-20
ATA528978A (de) 1981-04-15
NO851935L (no) 1979-01-26
IL55181A0 (en) 1978-09-29
NO782545L (no) 1979-01-26
AU3826978A (en) 1980-01-31
US4140698A (en) 1979-02-20
MY8800142A (en) 1988-12-31
JPS6337793B2 (hu) 1988-07-27
NO166863C (no) 1991-09-11
NZ187924A (en) 1980-03-05
PL111419B1 (en) 1980-08-30
IT1160443B (it) 1987-03-11
ZA784216B (en) 1980-02-27
IL55181A (en) 1981-12-31
NO166863B (no) 1991-06-03
CS201015B2 (en) 1980-10-31
YU40717B (en) 1986-04-30
DK325078A (da) 1979-01-26
IE781473L (en) 1979-01-25
IE47138B1 (en) 1983-12-28
IT7868765A0 (it) 1978-07-24
PL208576A1 (pl) 1979-05-07
EP0000649A1 (en) 1979-02-07
SU1138029A3 (ru) 1985-01-30
NO155244C (no) 1987-03-04
SG31884G (en) 1985-09-13
JPS5424889A (en) 1979-02-24
PT68328A (en) 1978-08-01
DK146720B (da) 1983-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1932833B1 (en) Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
HU178354B (en) Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles
HU210870A9 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
WO2004096781A1 (en) Use of derivatives of 2, 4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thione as inhibitors o fteh enzyme myeloperoxidase (mpo)
FI84727C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-fenyl- 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-tiazol-7-karboxiamider.
CA2055326A1 (fr) Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Lebedev et al. Synthesis of 3-substituted arylpyrazole-4-carboxylic acids
FI81339C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande.
FR2671551A1 (fr) Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US4873340A (en) Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates
EP0304353B1 (fr) Dérivés de benzimidazole et leur préparation
EP0086678A1 (fr) Procédé pour la préparation d&#39;acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2H-pyrazino (2,1-a)isoquinoléinones-4 et intermédiaires
US5936098A (en) Process for producing indoline compounds and intermediates for the production of the same
JPH02178285A (ja) イミダゾキノキサリンの化学的製造方法および該方法に使用する中間体
CA1072957A (fr) Composes heterocycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4988822A (en) Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates
Connor et al. Synthesis of the 3a, 8a-dihydrofuro [2, 3-b] benzofuran-2 (3H)-one and 1, 3, 3a, 8a-tetrahydro-2H-benzofuro [2, 3-b] pyrrol-2-one ring systems from 4-formylcoumarin via acyllactone and iminolactone rearrangements
US4957936A (en) Glycocyamidine derivatives
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
JPH04368375A (ja) イソオキサゾール誘導体
JP4260911B2 (ja) ピロリジノン誘導体のラセミ化方法
US8106189B2 (en) Process for preparation of triazol-benzodiazepine derivatives
WO1999035142A1 (fr) Derives de 4-(3-indolyl)imidazole
HU176005B (en) Process for producing new 2-bracket-1,8-naftiridine-2-yl-bracket closed-3-square bracket-bracket-alkyl-1-piperazinyl-bracket closed-carbonyloxy-square bracket closed-trifluoromethyl-isoindolinones
JPH0283373A (ja) ５員環の複素環化合物及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628