Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5-podstawionych kwasów l,2-dihydro-3H- -pirolo-[l,2-a]pirolokarboksyIowych-1 o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze 2, 3 lub 4, gdzie R oznacza atom wodoru, grupe metylo¬ wa, atom chloru lub bromu, przy czym podstawnik R znajduje sie w polozeniu 3, 4 lub 5 pierscienia tiofenu, R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe alkoksyIo¬ wa o 1—4 atomach wegla, atom chloru, fluoru lub bromu, przy czym podstawnik Rj znajduje sie w polozeniu orto, meta lub para grupy aroilowej,a R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne jako srodki przeciwzapalne, srodki przeciwbólowe i rozkurcza¬ jace miesnie. Moga byc one stosowane zarówno w profilaktyce jak i w terapii.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze poddaje sie hydro¬ lizie odpowiednie l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- karbonitryle-1 o ogólnym wzorze 5, w którym Y oraz R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie.Nowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 otrzymuje sie w sposób opisany w przykladach I—III.Hydrolize zwiazków o wzorze 5 do zwiazków o wzorze 1 prowadzi sie w srodowisku kwasnym lub zasadowym, w typowych warunkach reakcji hydro¬ lizy nitryli do kwasów karboksylowych.W przypadku hydrolizy w srodowisku kwasnym, 10 15 25 30 korzystnie stosuje sie mocny kwas nieorganiczny, np. kwas fosforowy, siarkowy, solny, bromowodo- rowy lub tym podobny, w obecnosci wody i ewen¬ tualnie kwasu organicznego, jak np. kwas octowy, mrówkowy, propionowy lub tym podobny. W razie potrzeby mozna stosowac inne organiczne rozpusz¬ czalniki mieszajace sie z kwasem nieorganicznym (oraz woda i kwasem organicznym, o ile ten ostat¬ ni jest stosowany). Odpowiednimi organicznymi roz¬ puszczalnikami sa metanol, etanol, glikol etylenowy, dwumetylosulfotlenek,dioksan, tetrahydrofuran, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, eter dwumety- lowy glikolu dwuetylenowego oraz tym podobne.Reakcje korzystnie prowadzi sie w atmosferze obo¬ jetnej, np. azotu, argonu itp., zwlaszcza jednak azotu. Czas i temperatura reakcji zaleza od rodzaju stosowanych reagentów (i innych skladników mie¬ szaniny reakcyjnej). I tak czas trwania reakcji wy¬ nosi od okolo jednej minuty do okolo 10 godzin, korzystnie od okolo 5 minut do okolo 3 godzin.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 60°C do okolo 200°C, korzystnie od okolo 80°C do okolo 120°C.W przypadku hydrolizy w srodowisku zasado¬ wym, korzystnie stosuje sie mocna zasade nieorga¬ niczna, np. wodorotlenek potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek litowy i tym podobne, w obecnosci wody. Dla ulatwienia rozpuszczenia sie skladników reakcji dogodne jest stosowanie mie¬ szajacych sie z woda rozpuszczalników organicz¬ ni 419111 419 nych, jak np. 2-metoksyetanol, metanol, etanol, gli¬ kol etylenowy, dwumetylosulfotlenek i tym podob¬ ne. Reakcje korzystnie prowadzi sie w atmosferze obojetnej, np. azotu, argonu itp., zwlaszcza jednak azotu. Czas i temperatura reakcji zaleza od stoso¬ wanych reagentów (i innych skladników mieszaniny reakcyjnej). I tak czas trwania reakcji wynosi od okolo 5 minut do okolo 2 godzin, korzystnie od okolo 30 minut do okolo 1 godziny. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze od okolo 60°C do tempe¬ ratury wrzenia, korzystnie od okolo 70°C do tempe¬ ratury wrzenia.Wyodrebnianie, oddzielanie i oczyszczanie pozada¬ nych zwiazków o wzprze 1 z mieszaniny reakcyjnej o lania lub oczyszczania, takiego jak na przyklad ekstrakcja, filtracja, odparowanie, destylacja, kry¬ stalizacja,, chromatografia cienkowarstwowa czy chromatografia 'kbfumnowa, chromatografia cieczo¬ wa pod wysokim cisnieniem, i podobne, badz tez kombinacja tych metod. Ilustracja odpowiednich metod wyodrebniania, rozdzielania i oczyszczania sa metody w ponizszych przykladach, aczkolwiek mozna oczywiscie stosowac w tym celu innego ro¬ dzaju metody.Przedstawione ponizej przyklady ilustruja wyna¬ lazek, przy czym przyklady I—III dotycza wytwa¬ rzania substatów o wzorze 5 a przyklady IV—VIII dotycza wytwarzania produktów o wzorze 1. Jesli nie zaznaczono inaczej, temperatury odnosza sie do temperatury pokojowej lub otoczenia (okolo 20° do okolo 30°C).Przyklad I. A. Do mieszaniny 8,21 g roztworu formaldehydu (37% roztwór wodny) i 8,84 g chloro¬ wodorku dwumetyloaminy dodaje sie 11,5 g N-hy- droksyetylopirolu (patrz Shun-Ichi Murahashi i inni, J.S,C. Chem.Comm., 1974, 931—932) w ciagu 8 minut, mieszajac i utrzymujac temperature ponizej 60°C, chlodzac w miare potrzeby. Gdy mieszanina reak¬ cyjna ochlodzi sie do temperatury pokojowej, mie¬ sza sie ja w tej temperaturze w ciagu 15 godzin, nastepnie dodaje sie 16 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, miesza sie w ciagu 5 mi¬ nut i dodaje 19 ml chlorku metylenu oraz 20 ml wody. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje 19 ml chlorku metylenu. Po¬ laczone ekstrakty organiczne przemywa sie miesza¬ nina 11 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i 8 ml wody. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym a rozpusz¬ czalnik usuwa pod próznia, uzyskujac 17,2 g oleju o barwie zólto-pomaranczowej. Olej oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym (stosujac jako rozpuszczalnik 10% roztwór metanolu w chlorku metylenu). Otrzymuje sie 12,9 g l-hydroksyetylo-2-[(N,N-dwumetyloami- no)-metylo]-pirolu, którego analiza wykazuje za¬ wartosc: obliczona: C 64,25%, H 9,59%, N 16,65% oznaczona: C 63,39%, H 10,14%, N 16,46%.B. Do 100 ml acetonu dodaje sie 21,5 g 1-hydro- ksyetylo-2^[(N,N-dwumetyloamino)metylo]-pirolu i do tej mieszaniny, utrzymywanej w temperaturze Q°C, dodaje sie 16,4 g siarczanu dwumetylowego, zachowujac podczas tego dodawania temperature ponizej 2°C. Gdy mieszanina reakcyjna ogrzeje sie do temperatury pokojowej, miesza sie ja w tej temperaturze w ciagu jednej godziny. Tak otrzy- 5 mana mieszanine reakcyjna dodaje sie do goracego (okolo 90°C) roztworu 12,6 g cyjanku sodowego w 27 ml wody, przy czym dodawanie odbywa sie z taka szybkoscia, przy jednoczesnym oddestylowaniu rozpuszczalnika, ze temperatura wewnatrz kolby io utrzymuje sie na poziomie okolo 90—95°C. Po za¬ konczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do temperatury wrzenia i utrzy¬ muje w tej temperaturze w ciagu 15 minut. Miesza¬ nine ochladza sie do temperatury 25°C, a nastepnie 15 dodaje sie do niej 40 ml wody i 60 ml chlorku me¬ tylenu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 30 ml mieszaniny nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i wody w stosunku 50 : 50, wars¬ twe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie 30 ml chlor- 20 ku metylenu a polaczone warstwy organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpusz¬ czalnik usuwa sie pod próznia, uzyskujac 21 g oleju o barwie brazowej. Olej oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemion- 25 kowym (stosujac jako rozpuszczalnik roztwór octa¬ nu etylu i heksanu w stosunku 50 : 50). Otrzymuje sie 13 g l-hydroksyetylopirolo-2-acetonitrylu, któ¬ rego analiza wykazuje zawartosc: 30 obliczona: C 63,98%, H 6,71%, N 18,66% oznaczona: C 63,91%, H 6,76%, N 18,91%.C. 1,6 g l-hydroksyetylopirolo-2-acetonitrylu wprowadza sie do mieszaniny 12 ml chlorku mety¬ lenu i 1,3 g trójetyloaminy. Zawartosc kolby, w 35 atmosferze azotu, ochladza sie do temperatury —10°C. Nastepnie, utrzymujac temperature ponizej 0°C, dodaje sie 1,34 g chlorku metanosulfonylu i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej do- 40 daje sie 10 ml mieszaniny roztworu nasyconego chlorku sodowego i wody w stosunku 50 : 50 i czte¬ rokrotnie ekstrahuje 15 ml porcjami chlorku mety¬ lenu oraz przemywa rozcienczonym wodnym roz¬ tworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym 45 siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod próznia uzyskujac 2,52 g surowego l-(2'-metanosul- fonyloetylo)-pirolo-2-acetonitrylu, który dodaje sie do mieszaniny 35 ml acetonitrylu i 3,79 g jodku sodowego. Tak otrzymana mieszanine ogrzewa sie 50 do temperatury 77?C w ciagu jednej godziny, ochla¬ dza do temperatury 25°C i dodaje do niej 15 ml chlorku metylenu. Sole organiczne odsacza sie i przemywa chlorkiem metylenu. Rozpuszczalnik usuwa sie z przesaczu pod próznia, a pozostalosc 55 przenosi sie do 30 ml rozcienczonego wodnego roz¬ tworu chlorku sodowego. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, a roz¬ puszczalnik usuwa sie pod próznia, otrzymujac 2,85 g surowego l-(2-jodoetylo)-pirolo-2-acetonitrylu. eo 2,7 g tego zwiazku rozpuszczonego w 10 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie stopniowo, przy zacho¬ waniu temperatury ponizej 15°C, do zawiesiny 0,24 g wodorku sodowego (otrzymanego z 0,48 g 50% dyspersji olejowej) w 10 ml dwumetyloformamidu. 65 Zawiesine reakcyjna, w atmosferze azotu, miesza111 419 6 sie w temperaturze 2G°C w ciagu jednej godziny, nastepnie dodaje do niej 35 ml wody i ekstrahuje piecioma 20 ml porcjami eteru dwuetylowego.Polaczone ekstrakty organiczne suszy nad siar¬ czanem sodu i usuwa rozpuszczalnik, pod cisnie¬ niem atmosferycznym, otrzymujac 1,4 g oleju o bar¬ wie brazowej. Olej oczyszcza sie na kolumnie chro¬ matograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym (stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine heksanu i octanu etylu w stosunku 3 :1). Otrzymuje sie 1 g l,2-dihydro-3H-pirolo-[l,2-a]-pirolokarbonitrylu-l o temperaturze topnienia 44—45°C (krystalizowany z etanolu), którego analiza wykazuje zawartosc: obliczona: C 72,70%., H 6,10%, N 21,20% oznaczona: C 72,72%, H 6,25%, N 21,17%.Przyklad II. 250 g chlorku 2-tienoilu [otrzy¬ manego wedlug metody L. D. Jonesa i C. D. Hurd'a, J.Am.ChemJSoc. 43, 2444 (1921)] dodaje sie do 1500 ml tetrahydrofuranu. Mieszanine oziebia sie do tem¬ peratury 0PC i dodaje do niej 1217 ml wodnego roz* tworu dwumetyloaminy, utrzymujac temperature ponizej 20°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 minut, € nastepnie usuwa sie tetrahydro- furan pod próznia^ wodny roztwór ekstrahuje dwie¬ ma 1500 ml porcjami clilorku metylenu* suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i usuwa rozpusz¬ czalnik pod próznia. Pozostalosc oddestylowuje sie w temperaturze 146°C, po cisnieniem 8 mm Hg, otrzymujac 227,3 g N,N-dwumetylotiofenokarbon- amidu-2 o temperaturze topnienia 40—41,5°C.W podobny sposób stosujac zamiast chlorku 2-tie- noilu stechiometrycznie równowazna ilosc chlorku benzoilu, chlorku o-toluilu, chlorku m-toluilu, chlor¬ ku p-toluilu, chlorku p-metoksybenzoilu, chlorku p-etoksybenzoilu, chlorku o-chlorobenzoilu, chlorku m-chlorobenzoilu, chlorku p-chlorobenzoilu, chlor¬ ku o-fluorobenzoilu, chlorku m-fluorobenzoilu, chlorku p-fluorobenzoilu, chlorku 3-chloro-2-tieno- ilu, chlorku 4-chloro-2-tienoilu, chlorku 5-chloro- -2-tienoilu, chlorku 3-bromo-2-tienoilu, chlorku 4- -bromo-2-tienolu, chlorku 5-bromo-2-tienoilu, chlorku 3-metylo-2-tienoilu, chlorku 4-metylo-2-tie- noilu, chlorku 5-metylo-2-tienoilu, chlorku 2-pirolu, clorku N-metylo-2-pirolu lub chlorku N-n-butylo- -2-pirolu, otrzymuje sie odpowiednio N,N-dwume- tylo-benzenokarbonamid, N,N-dwumetylo-o-tolueno- karbonamid, N,N-dwumetylo-m-toluenokarbonamid, N,N-dwumetylo-p-toluenokarbonamid, N,N-dwume- tylo-p-metoksybenzenokarbonamid, N,N-dwumetylo- -p-etoksybenzenokarbonamid, N,N-dwumetylo-o- -chtorobenzenokarbonamid, N,N-dwumetylo-m-chlo- robenzenokarbonamid, N,N-dwumetylo-p-chloroben- zenokarbonamid, N,N-dwumetylo-o-fluoroben*eno- karbonamid, N,N-dwumetylo-n-fluorobenzenokarbo- namid, N,N-dwumetylo-p-fluorobenzenokarbonamid, N,N-dwumetylo-3-chloro-tiofenokarbonamid-2, N,N- -dwumetylo-4-chlorotiofenokarbonamid-2, N,N-dwu- metyIo-5-chloro-tiofenokarbonamid-2, N,N-dwume- tylo-S^bromo-tiofenokarbonamid-2, N,N-dwumetylo- -4-brpmo-tiofenokarbonamid-2, N,N-dwumetyIo-5- -bromo-tiofenokarbonamid-2, N,N-dwumetylo-3-me- tyIo-tiofenokarbonamid-2, N,N-dwumetylo-4-mety- lotiofenokarbonamid-2, N,N-dwumetylo-5-metyIo- tiofenokarbonamid-2, N,N dwumetylo-pirolokarbo- namid-2, N,N-dwumetylo-N-metylopirolokarbona- mid-2 oraz N,N-dwumetylo-N-n-butylopirolokarbo- namid-2.Przyklad III. 1,77 g N,N-dwumetylo-tiofeno- 5 karbonamidu-2 dodaje sie do mieszaniny 12,2 ml 1,2-dwuchloroetanu i 1,74 g tlenochlorku fosforu.Mieszanine ogrzewa sie, w atmosferze azotu, w tem¬ peraturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Po ochlodzeniu do temperatury 25°C io dodaje sie roztwór 0,95 g l,2-dihydro-3H-pirolo- [l,2-a]-pirolokarbonitrylu-l w 4,4 ml 1,2-dwuchloro¬ etanu i tak otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, a nastepnie ochladza do temperatury 25°C. Do ochlodzonego 15 roztworu dodaje sie roztwór 5,12 g octanu sodowego w 48 ml wody, a nastepnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej go¬ dziny, intensywnie mieszajac, ochladza do tempera¬ tury pokojowej i oddziela warstwe organiczna. 20 Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie 20 ml porcjami chlorku metylenu i kazda warstwe orga¬ niczna przemywa sie 20 ml rozcienczonego wodnego roztworu weglanu wapniowego, a nastepnie 20 ml rozcienczonego wodnego roztworu chlorku sodo* 25 wego. Polaczone organiczne roztwory suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik usuwa sie pod próznia, uzyskujac 2*4 g oleju o bar¬ wie brazowej. Olej oczyszcza na kolumnie chroma¬ tograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym 30 (stosujac jako rozpuszczalnik roztwór heksanu i octanu etylu w stosunku 2,5:1). Otrzymuje sie 1,45 g 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-pirold[l,2-a]-pi- rolokarbonitrylu-1 o temperaturze topnienia 106— 107,5°C (krystalizowany z etanolu), a analiza wyka- 35 zala nastepujaca zawartosc: obliczona: C 64,44%, H 4,16%-, N 11,56%, S 13,24% oznaczona: C 64,54%, H 4,10%, N 11,48%, S 13,46%.W podobny sposób, stosujac zamiast N,N-dwmne- 40 tylotiofenokarbonamidu-2 stechiometrycznie równo¬ wazna ilosc N,N-dwumetylo-benzenokarbonamidu, N,N-dwumetylo-o-toluenokarbonamidu, N,N-dwu- metylo-m-toluenokarbonamidu, N,N-dwumetylo-p- toluenokarbonamidu, N,N-dwumetyIo-p-metoksy- 45 benzenokarbonamidu, N,N-dwumetylo-p-etoksyben- zenokarbonamidu, N,N-dwumetylo-o-chIorobenzeno- karbonamidu, N,N-dwumetylo-m-ehlorobenzonokar- bonamilu, N,N-dwumetyIo-p^chlorobenzenokarbe-na- midu, N,N-dwumetylo-o-fluorobenzenokarbonami- 50 du, N,N-dwumetylo-m-fluorobenzenokarbonamidu, N,N-dwumetyIo-p-fluorobenzenokarbonamidu, N,N- -dwumetylo-3-chloro-tiofenokarbónamidu-2, N^!N- -dwumetylo-4-chIorotiofenokarbonamidu-2, N,N- -dwumetylo-5-chloro-tiofenokarbonamidu-2, N,N- 55 -dwumetylo-3-bromo-tiofenokarbonamidu-2, N,N- -dwumetylo-4'bromo-tiofenokarbonamidu-2 N,N- -dwumetylo-5-bromo-tiofenokarbonamidu-2, N,N- dwumetylo-3-metylo-tiofeiK)karbonamidu-2, N,N- -dwumetylo-4-metylo-tiofenokarbonamidu-2-, N,N- «o -dwumetylo-5-metylo-tiofenokarbonamidu-2, N,N- -dwumetyIo-pirolokarbonamidu-2, N,N-dwumetylo- -N-n-butylopirolokarbonamidu-2, otrzymuje sie od¬ powiednio 5-benzoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-alpi- rolokarbonitryl-1, 5-o-toluilo-l,2-dihydro-3H-pirolo es [l,2-a)pirolokarbonitryl-l, 5-m-toluilo-l^-dihydro-111 419 8 -3H-pirolq[l ,2-a]pirolokarbonitryl-1, 5-p-toluilo-l,2- -dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbonitryl-l,5-p- -metoksybenzoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]piro- lokarbonitryl-1, 5-p-etoksybenzoilo-l,2-dihydro-3H- -pirolo-[l,2-a]pirolokarbonitry1-1,5-o-chlorobenzoilo- 5 -1,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbonitryl-1,5-m- -chlorobenzoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo{l,2-a]pirolo¬ karbonitryl-1,5^p-chlorobenzoilo-1,2-dihydro-3H- -pirololl^-alpirolokarbonitry1-1, 5-o-fluorobenzoilo- l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbonitryl-l, 5-m- 10 -fluorobenzoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo-[l,2-a]pirolo¬ karbonitryl-1, 5-p-fluorobenzoilo-1.2-dihydro-H-pi- rolo[l,2-a]pirolokarbanitryl, 5-(3-chloro-2-tienoilo)- rl,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a] -pirolokarbonitryl-1, 5- -(4-chloro-Mienoilo)-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pi- 15 rplokarbonitry1-1, 5-(5-chloro-2-tienoilo)-l,2-dihyd- ro-3HrPirolo{l,2-a]-pirolokarbonitryH, 5-(3-bromo- -2-tienoilo)-1,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbo- niiryl-1, 5-(4-bromo-2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-piro- la[1,2-a]pirolokarbonitryl-1, 5-(5*-bromo-2-tienoilo- 20 -lf3^dihydro-3H-pirola[l,2-a]pirolokarbonitryl-1, 5- -(3-metylo-2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-pirolo(l,2-a] pi¬ rolokarbonitryl-1,5-(4-metylo^2-tienoilo)*l^-dihydro- -3H-pirolot[l,2-a]pirolokarbonitry1-1,5-(5-metylo-2- -tienoilo)-!,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboni- 25 tryl-1, 5»(2-pirQlo)-l,2«Kiihydro-3H*pirolo-{l,2-a]piro- lokarboaitryl-l,5*(N-metylo-2-piroló)-l,2-dihydro- -3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbonitryl-l oraz 5-(N-n-bu- tylo^2-pirolo)-l,2-dihydro-3H-pirólo-(l,2-a]pirolokar- bonitryl-1. 30 Przyklad IV. Do 3,5 g stezonego kwasu solne¬ go (37°/o roztwór wodny) dodaje sie w temperaturze pokojowej Ó,fc g 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-pirolo- Il,i-a]ptroiokarbonitrylu-l. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie, w atmosferze azotu, do temperatury 100°C, miesza w ciagu 7 minut, ochladza do tempe¬ ratury pokojowej i dodaje do niej 10 ml zimnej wody (o temperaturze 4°C). Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie dwiema 5 ml porcjami octanu etylu.Polaczone ekstrakty suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i calkowicie odparowuje rozpusz¬ czalnik, otrzymujac 0,32 g (102%) surowego produktu (o czystosci 93% oznaczonej metoda wysokocisnie¬ niowej chromatografii cieczowej), zawierajacego kwas 5-(2-tienoilo)-ll2-dihydro-3H-plrolori,2-a]piro- lpkarboksylowy-1. 03 g tak otrzymanego surowego produktu roz- puszcza sie w 3 ml goracego octanu etylu, oziebia do temperatury 0°C i odsacza, otrzymujac 0,2 g ^ (66,6%) kwasu 5-(3-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-pixolo- [l,Za]pirolokarboksylpwego-l o temperaturze top¬ nienia 154—lp5°C. Z roztworu macierzystego mozna otrzymac dodatkowe ilosci produktu. 0,2 g kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro-&H-pirolo- 55 [l,2-a]pirolokarboksylowego-l wprowadza sie do 3 ml octanu etylu il nn metanolu oraz dodaje sie 0,2 g odbarwiajacego wegla aktywnego (drzewnego).Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 50°C, od¬ sacza sie wegiel aktywny i oddestylowuje metanol, so Pozostala objetosc roztworu uzupelnia sie do 2 ml dodajac octan etylu i oziebia sie do temperatury 0°C. Produkt odsacza sie, Otrzymujac 0,17 g (85%) kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2rdihydro-3H-pirola[l,2-a]pi- rolokarboksylowego-1 o czystosci 95% (okreslonej 85 35 40 metoda wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej) i o temperaturze topnienia 154—155°C. Dodat¬ kowe ilosci produktu mozna uzyskac przez krysta¬ lizacje z roztworu macierzystego.Kwas 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]- pirolokarboksylowy-1 wytwarza sie tez w podobny sposób, stosujac zamiast stezonego kwasu solnego (37% roztwór wodny) stechiometrycznie równowaz¬ na ilosc kwasu siarkowego (40% roztwór wodny).Przyklad V. Do 3,5 g 60% wodnego roztworu kwasu solnego dodaje sie 0,5 g 5-(2-tienoilo)-l,2- di- hydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbonitrylu-l. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie, w atmosferze azotu, do temperatury 100°C, miesza w ciagu 12 minut i do¬ daje do niej 10 ml zimnej wody (o temperaturze 4°C). Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie dwukrot¬ nie 5 ml porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha, otrzymujac 0,5 g (92,7%* surowego produktu (o czystosci 56% okreslonej metoda wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej) zawierajacego kwas 5-(2-tienoiIoM,i2-dihydro- -3H-pirolo[l,2-a|pirolokarboksylowy-l. 0,4 g tak otrzymanego surowego produktu roz¬ puszcza sie w 4 ml metanolu i dodaje do niego 4 ml wody, po czym miesza sie i saczy. Otrzymana stala pozostaLosc wprowadza sie do 5 ml octanu etylu i 1 ml metanolu oraz dodaje sie 0*5 g odbarwiaja¬ cego wegla aktywnego. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 50°C, odsacza sie wegiel aktywny i usuwa metanol. Objetosc uzupelnia sie do okolo 2 ml dodajac octan etylu i oziebia do temperatury 0°C. Produkt odsacza sie otrzymujac 0,2 g (50%) kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-piroloi[l,2-a]pi- rolokarboksylowego o temperaturze topnienia 147— 148°C. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie produkt o tej samej temperaturze topnienia.Badania wykonane metoda wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej wskazuja na czystosc pro¬ duktu 79,8%.Przy-klad VI. Do mieszaniny 8 ml lodowatego kwasu octowego i 8 ml 85% kwasu fosforowego do¬ daje sie 1,6 g 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-pirolO- [l,2-a]pirolokarbonitrylu-l. Mieszanine utrzymuje sie w atmosferze azotu, w temperaturze 110—115°C, w ciagu dwóch godzin i 20 minut. Mieszanine reak¬ cyjna ochladza sie i dodaje 50 ml mieszaniny 70% nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i 30% wody. Wytracony produkt ekstrahuje sie 10 ml octanu etylu, ekstrakt suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza, usuwajac prawie calkowicie rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodaje sie 20 ml heksanu, odsacza i suszy pod próznia w temperaturze 45°, otrzymujac 1,66 g (963%), surowe¬ go produktu (o czystosci 79% wg metody wysoko¬ cisnieniowej chromatografii cieczowej) zawierajace¬ go kwas 5-(2-tierwnlo)-l ,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a] pirolokarboksylowy-1. 14 g tak otrzymanego surowego produktu wpro¬ wadza sie do 15 ml metanolu i dodaje 0,5 g odbar¬ wiajacego wegla aktywnego, po czym miesza sie w ciagu 15 minut, odsacza wegiel i zateza do obje¬ tosci 5 ml, do której dodaje sie 5 ml wody. Wodna mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut, a nastep¬ nie odsacza, otrzymujac 1,1 g (78,6%) produktu za-I 9 wierajacego kwas 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-piro- lolll,2-a]pirolokarboksylowy-1. 1,0 g otrzymanego produktu wprowadza sie do 6 ml goracego octanu etylu, mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C, miesza w ciagu 15 minut, saczy i przemywa 2 ml zimnego (0°C) octanu etylu, otrzy¬ mujac 0,6 g (60%) kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro- -3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego o tempera¬ turze topnienia 158—159°C. Dodatkowe ilosci pro¬ duktu mozna uzyskac przez krystalizacje z macie¬ rzystego roztworu octanu etylu.Przyklad VII. Do 7,8 ml 2-metoksyetanolu do¬ daje sie 0,8 g 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-pirolo [l,2-a]pirolokarbonitrylu-l, po czym w atmosferze azotu dodaje sie 1,6 ml 20% wTodnego roztworu wo¬ dorotlenku potasowego i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 minut. Roztwór reakcyjny oziebia sie do temperatury 20°C, dodaje do niego 10 ml wody, a nastepnie przemywa ZO ml chlorku metylenu.Warstwe wodna zadaje sie stezonym kwasem sol¬ nym do uzyskania wartosci pH równej okolo 3, a wytracony produkt ekstrahuje sie 20 ml octanu etylu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha, otrzymujac 0,776 g (90%) surowego produktu zawierajacego kwas 5-(2-tieno- ilo)-l,2dihydro-3H-pirolo[l,2-]pirolokarboksylo-wy-1. 0,45 g surowego produktu wprowadza sie do 5 ml goracego octanu etylu, oziebia do temperatury 0°C, miesza w ciagu 5 minut, odsacza i przemywa 2 ml mieszaniny octanu etylu i heksanu w stosunku 2:1, a nastepnie suszy pod próznia w temperaturze 45°C, otrzymujac 0,32 g (71% wagowych) kwasu 5-(2-tie- noilo-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylo- wego-1 o temperaturze topnienia 157—159°C. Do¬ datkowe ilosci produktu mozna otrzymac przez krystalizacje z roztworu macierzystego.Kwas 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pi- rolokarboksylowy wytwarza sie tez w podobny sposób, stosujac zamiast wodorotlenku potasowego stechiometrycznie równowazna ilosc wodorotlenku sodowego lub litowego.Przyklad VIII. Postepujac w sposób opisany w przykladach IV—VII, lecz stosujac zamiast 5-(2- -tienolo)-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboni- lu-1 stechiometrycznie równowazna ilosc 5-ben- zoilo-1,2-dihydro-3H-pirolo[l ,2-a]pirolokarbonitry- lu-1, 5-p-toluilo-l,2-dihydro-3H-pidolo[l,2-a]pirolo- karbonitrylu-1, 5-p-metoksybenzoilo-l,2-dihydro- -3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbonitrylu-l, 5-p-etoksy- benzoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboni- trylu-1, 5-m-chlorobenzoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo- [1,2-alpirolokarbonitrylu, 5-p-chlorobenzoilo-l,2-di- hydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbonitrylu-l, 5-p-flu- orobenzoilo-1,2-dihydro-3H-pirola[l,2-a]pirolokar- bonitrylu-1, 5-(2-pirolo)-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a] pirolpkarbonitrylu-1 lub 5-(N-metylo-2-pirolo)-l,2- -dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbonitrylu-1, otrzy- 1419 10 muje sie odpowiednio kwas 5-benzoilo-1^2-di- hydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o tem¬ peraturze topnienia 160—161°C, kwas 5-p-toluilo- 1,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-]pirolokarboksylowy-1 o ^5 temperaturze topnienia 182—183°C, kwas 5-p-me- toksybenzoilo-l,2-dihydro-3H-pirold[l,2-a]-piroloka- boksylowy-1 o temperaturze topnienia 187— 187,5°C, kwas 5-p-etoksybenzoilo-l,2-dihydro-3H- -pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o temperaturze 10 topnienia 169,5—170°C, kwas 5-m-chlorobenzoilo-l,2- -dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o temperaturze topnienia 180—181°C, kwas 5-chloro- benzoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo[l ,2-a]pirolokarboksy¬ lowy-1 o temperaturze topnienia 201,5—202,5°C, 15 kwas 5-p-fluorobenzoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a] pirolokarboksylowy-1 o temperaturze topnienia 179,5—180,5°C kwas 5-(2-pirolo)-l,2-dihydro-3H- -pirolo[l,2-a]-pirolokarboksylowy-1 o temperaturze topnienia 217—218°C i kwas 5-(N-metylo-2-pirolo)- 20 -l,2-dihydro-3H-pirola[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o temperaturze topnienia 161—161,5°C.Zastrzezenia patentowe 25 1. Sposób wytwarzania nowych 5-podstawionych kwasów 1,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksy- lowych o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze 2, 3 lub 4, gdzie R oznacza atom 30 wodoru, grupe metylowa, atom chloru lub bromu, przy czym podstawnik R znajduje sie w polozeniu 3, 4 lub 5 pierscienia tiofenu, Rx oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, 35 atom chloru, fluoru lub bromu, przy czym pod¬ stawnik Rx znajduje sie w polozeniu orto, meta lub para grupy aroilowej, a R2oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek 40 o ogólnym wzorze 5, w którym Y oraz R, R2 i R2 maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w srodowisku kwasnym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 hydrolize prowadzi sie w srodowisku zasadowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokar- boksylowego-1 hydrolizuje sie 5-(2-tienoilo)-l,2-di- 50 hydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbonitry1-1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 5-benzoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbo- ksylowego-1 hydrolizuje sie 5-benzoilo-l,2-dihydro- 55 -3H-pirolq[l,2-a]pirolokarbonitryl-l. 6u Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 5-m-chlorobenzoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo[l,2-a]piro- lokarboksylowego-1 hydrolizuje sie 5-m-chloroben- eo zoilo-l,2-dihydro-3H-pirolo([l,2-a]pirolokarbonitryl-l.11 111 419 c II o N COOH mon 1 r^ Wzór 2 Wzór 3 6 7 II jl k 0 Wzór 5 Cena 45 zl ZGK 5, Btm. zam. 9072 — 105 e&z. PL PL PL PL PL PL PL PL PL