NO166863B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer ut fra deres tilsvarende nitriler. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer ut fra deres tilsvarende nitriler. Download PDF

Info

Publication number
NO166863B
NO166863B NO78782545A NO782545A NO166863B NO 166863 B NO166863 B NO 166863B NO 78782545 A NO78782545 A NO 78782545A NO 782545 A NO782545 A NO 782545A NO 166863 B NO166863 B NO 166863B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrrole
dihydro
added
mixture
nitrile
Prior art date
Application number
NO78782545A
Other languages
English (en)
Other versions
NO782545L (no
NO166863C (no
Inventor
Albert R Van Horn
Pasquale G Gallegra
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25225403&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO166863(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO782545L publication Critical patent/NO782545L/no
Publication of NO166863B publication Critical patent/NO166863B/no
Publication of NO166863C publication Critical patent/NO166863C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive 5-subsituert-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-l-carboxylsyrer med den generelle formel: hvor Y er
hvor R er hydrogen, methyl, klor eller brom, idet R-substitusjonen er i 3-, 4- eller 5-stilling på thiofenringen,
og R^ er hydrogen, en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en lavere alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, klor, fluor eller brom, idet R 1-substitusjonen er i ortho-, meta- eller para-st illing på aroylgruppen.
Forbindelsene med formel (I) er anvendelige som anti-inflammatoriske midler, som smertestillende midler og som av-slappende midler for glatte muskler. De kan benyttes både profylaktisk og terapeutisk.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved at man hydrolyserer et 5-substituert-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-l-nitril med den generelle formel:
hvor Y (og R og R<1>) har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsene med den ovenstående formel (I) er også beskrevet i norske patentskrifter nr. 147 563 og 147 564, hvor de fremstilles ved hjelp av andre fremgangsmåter enn den som her beskrives.
Utgangsforbindelsene med formel II fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er angitt nedenfor.
Den nye fremgangsmåte, det vil si hydrolyseomdannelsen av forbindelsene med formel (II) til forbindelsene med formel (I), kan utføres under en rekke sure eller basiske betingelser, og man vil vanligvis bruke slike betingelser som brukes for omdannelsen av nitriler til carboxylsyrer.
Hvis hydrolyseomdannelsen utføres under sure betingelser, er det vanligvis foretrukket at den utføres med en sterk mineralsyre, f.eks. fosforsyre, svovelsyre, saltsyre, hydro-bromsyre og lignende, i nærvær av vann, med eller uten nærvær av en organisk syre, så som eddiksyre, maursyre, propionsyre og lignende. Hvis det er ønskelig kan man bruke andre orga-iske oppløsningsmidler som er blandbare med mineralsyre (og vannet og den organiske syre, hvis sistnevnte brukes). Egnede organiske oppløsningsmidler i så henseende er methanol, ethanol, ethylenglycol, dimethylsulfoxyd, dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycoldimethylether (glym), diethylenglycoldimethyl-ether (diglym) og lignende. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen, argon og lignende, av hvilke nitrogen er mest foretrukket. Reaksjonstidene og temperaturen er ikke kritiske og vil være avhengige av reaktantene og eventuelle andre ingredienser i reaksjonsblandingen. Således kan reaksjonstiden være fra ett minutt til 10 timer, idet det er foretrukket at den strekker seg fra 5 minutter til tre timer og reaksjonstemperaturen fra 60 til 200°C, aller helst fra 80 til 120°C.
Hvis hydrolyseomdannelsen utføres under basiske.betingelser, så er det foretrukket at denne utføres med en sterk base, fortrinnsvis en mineralbase, så som kaliumhydroxyd, natriumhydroxyd, lithiumhydroxyd og lignende, i nærvær av vann. Fortrinnsvis bør man bruke vannblandbare organiske oppløsnings-midler, såsom 2-methoxyethanol,methanol, ethanol,' ethylenglycol, dimethylsulfoxyd og lignende, for å lette oppløsningen av reaktantene. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen, argon og lignende, av hvilke nitrogen er mest foretrukket. Reaksjonstiden og temperaturen er ikke kritiske og vil blant annet være avhengige av de anvendte reaktanter. Således kan reaksjonstiden variere fra 5 minutter til to timer, mest foretrukket fra 30 minutter til en time og reaksjonstemperaturen fra 60°C til kokepunktet for reak-tanten, mest foretrukket fra 70°C til tilbakeløpstemperaturen.
Isolering, separasjon og rensing av forbindelsene med formel (I) fra reaksjonsblandingen kan utføres på enhver egnet måte, f.eks. ved ekstraksjon, filtrering, fordampning, destil-lasjon, utkrystallisering, tynnskiktkromatografi eller søyle-kromatografi, høytrykks væskekromatografi og lignende eller en kombinasjon av disse fremgangsmåter. Egnede metoder for isolering, separasjon og rensing er angitt i eksemplene. Man kan også selvsagt bruke andre metoder hvis dette er ønskelig.
Nedenfor illustreres først fremstillingen av noen ut-gangsmaterialer som er anvendelige for fremstilling av repre-sentative forbindelser med den generelle formel (I) (Fremstil-linger 1-3) og deretter fremstillingen av noen forbindelser med formel (I) etter analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Dersom intet annet er angitt, er temperaturene romtemperaturer (fra 20°C til 30°C).
Fremstilling 1
A. En blanding av 8,21 g formaldehyd-oppløsning (37% vandig) og 8,84 g dimethylaminhydroklorid ble tilsatt 11,5 g N-hydroxyethylpyrrol (se Shun-Ichi Murahashi et al., J.S.C. Chem Comm., 1974, 931-932) i løpet av 8 minutter, mens man holdt temperaturen under 60°C, eventuelt med kjøling. Man lot temperaturen falle til romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 timer, hvoretter man tilsatte 15 ml av 25% vandig natriumhydroxydoppløsning, om-rørte denne i 5 minutter og tilsatte 19 ml methylenklorid og 20 ml vann. Det organiske lag ble utskilt og det vandige lag ekstrahert med 19 ml methylenklorid. De organiske deler ble slått sammen og vasket med en blanding av 11 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning og 8 ml vann. Det vandige organiske lag ble tørket: over vannfritt natriumsulfat, og oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum, noe som ga 17,2 g av en orange-gul olje som ved rensing på en siliciumdioxydgelkromatografikolonne (idet man brukte 10% methanol i methylenklorid som oppløsningsmiddel), ga 12,9 g l-hydroxyethyl-2-((N,N-dimethylamino)-methyl)-pyrrol med følgende ana-
lyse:
Beregnet: C, 65,25%; H, 9,59%; N, 16,65%
Funnet: C, 63,39% H,10,14%; N, 16,46%
B. 100 ml aceton ble tilsatt 21,5 g l-hydroxyethyl-2-[(N,N-dimethylamino)-methyl] 7pyrrol, og denne blandingen ble ved 0°C tilsatt 16,4 g dimethylsulfat, mens man holdt temperaturen under 2°C under tilsetningen. Man lot så temperaturen stige til romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble så omrørt i 1 time. Den ble så tilsatt en varm (ca. 90°C) oppløsning av 12,6 g natriumcyanid i 27 ml vann, og tilsetningen ble utført så langsomt at man samtidig fikk avdestillert oppløsningsmidler, og den indre kolbetemperatur ble holdt på 90 - 95°C. Etter ansluttet tilsetning ble blandingen kokt under tilbakeløp i ca. 15 minutter. Den ble så avkjølt til 25°C og tilsatt 40
ml vann og 60 ml methylklorid. Det organiske lag ble utskilt, vasket med 30 ml av en blanding av 50:50 mettet vandig nat-riumklorid: vann, og vannlaget ble ekstrahert to ganger med 30 ml methylklorid og de samlede organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og man fikk 21 g av en brun olje som ved rensing på en siliciumdioxydkromatografikolonne (idet man brukte 50:50-etyl-acetat: hexan som oppløsningsmiddel) ga 13 g 1-hydroxyethylpyrrol-2-acetonitril med følgende elementæranalyse:
Beregnet: C, 63,98% H, 6,71%; N, 18,66%.
Funnet: C, 63,91% H, 6,76%; N, 18,91%.
C. 1,6 g l-hydroxyethylpyrrol-2-acetonitril ble tilsatt
en blanding av 12 ml methylenklorid og 1,3 g triethylamin, idet kolben var renset med nitrogen og innholdet avkjølt til -10°C.
1,34 g methansulfonylklorid ble tilsatt mens man holdt temperaturen under 0°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Blandingen ble så tilsatt 10 ml av en blan-
ding av 50:50-mettet vandig natriumkloridoppløsning i vann, hvoretter man ekstraherte den 4 ganger med 15 ml methylenklorid og vasket med fortynnet vandig natriumkloridoppløsning. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og opp-løsningsmidlet fjernet under vakuum, noe som ga 2,52 g urent 1-(2<1->methansulfonyl-ethan)-pyrrol-2-acetonitril, som ble tilsatt en blanding av 35 ml acetonitril og 3,76 g natriumjodid. Den fremstilte blanding ble oppvarmet til 77°C i en time og avkjølt til 25°C, hvoretter man tilsatte 15 ml methylenklorid. De organiske saltene ble frafiltrert og vasket med methylenklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under vakuum, idet man fikk et residum som ble oppløst i en blanding av 30 ml fortynnet vandig natriumkloridoppløsning. Det fremstilte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsdmilet ble fjernet under vakuum, noe som ga 2,85 g urent 1-(2-jodethan)-pyrrol-2-acetonitril, og 2,7
g av dette ble oppløst i 10 ml dimethylformamid og ble langsomt tilsatt, idet temperaturen ble holdt under 15°C, en sus-pensjon av 0,24 g natriumhydrid (fremstilt ut fra 0,48 g av en 50%ig oljedispersjon) i 10 ml dimethylformamid. Reaksjons-suspensjonen ble under nitrogenatmosfære omrørt i en time ved 20°C, hvoretter man tilsatte 2 5 ml vann og ekstraherte 5 ganger med 2 0 ml diethylether. De organiske ekstrakter ble slått sammen og tørket over natriumsulfat, hvoretter man fjernet oppløsningsmidlet ved atmosfærisk trykk, noe som ga 1,4 av en brun olje som ved rensing på en siliciumdioxydgelkromatografikolonne (idet man brukte 3:1 hexan: ethylacetat som oppløsningsmiddel) ga 1 g 1,2-dihydro-3H-pyrrol-(1,2-a)-pyr-rol-l-nitril med et smeltepunkt på 44°-45°C (utkrystallisert fra ethanol) og med følgende elementæranalyse:
Beregnet: C, 72,70% H, 6,10% N, 21,20%
Funnet: C, 72,72% H, 6,25%; N, 21,17%.
Fremstilling 2
250 g 2-thenoylklorid (fremstilt som beskrevet av
L.D. Jones og CD. Hurd, J.Am. Chem. Soc, 43, 2444 (1921 )). ble tilsatt 1500 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt til 0°c, og man tilsatte 1217 ml 40%ig vandig dimethylamin— oppløsning, mens temperaturen ble holdt under 20°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et kvarter, hvoretter man fjernet tetrahydrofuran under vakuum, ekstraherte den vandige opp-løsningen med to porsjoner på 1500 ml methylenklorid, tørket methylenkloridet over vannfritt natriumsulfat og fjernet opp-løsningsmidlet under vakuum. Det gjenværende residum ble avdestillert ved 146°C og et trykk på 9 mm Hg, noe som ga 227,5
g N,N-dimethyl-2-thienylcarboxamid med et smeltepunkt på 40°-41,5°C.
På lignende måte, ved å anvende en støkiometrisk mengde av benzoylklorid,
o-toluoylklorid,
p-toluoylklorid,
p-methoxybenzoylklorid,
p-ethoxybenzoylklorid,
m-klorbenzoylklorid,
p-klorbenzoylklorid og
p-fluorbenzoylklorid,
istedenfor nevnte 2-thenoylklorid, fikk man fremstilt henholdvis: N,N-dimethyl-2-benzoylcarboxamid,
N,N-dimethyl-2-o-toluoylcarboxamid,
N,N-dimethy1-2-p-toluoylcarboxamid,
N,N-dimethyl-2-p-methoxybenzoylcarboxamid. N,N-dimethy1-2-p-ethoxybenzoylearboxamid, N,N-dimethyl-2-m-klorbenzoylcarboxamid, N,N-dimethy1-2-p-klorbenzoylcarboxamid, N,N-dimethy1-2-p-fluorbenzoylcarboxamid.
Fremstilling 3
1,77 g N,N-diraethyl-2-thienylcarboxamid ble tilsatt
en blanding av 12,2 ml 1,2-diklorethan og 1,74 g fosforoxy-klorid. Blandingen ble renset med nitrogen og kokt under til-bakeløp i 11 time. Etter avkjøling til 25°C tilsatte man en oppløsning av 0,95 g 1,2-dihydro-3H-pyrrol-^1 ,2-a)-pyrrol-1-nitril i 4,4 ml 1,2-diklorethan, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 10 timer og deretter avkjølt til 25°C.
Den ble så tilsatt en oppløsning av 5,12 g natriumacetat i
48 ml vann, hvoretter man igjen foretok koking under tilbake-løp i 1 time under kraftig røring, avkjølte oppløsningen til romtemperatur og utskilte det organiske lag. Vannlaget ble ekstrahert to ganger med 20 ml methylenklorid, og hvert organisk lag ble vasket med 20 ml fortynnet vandig natriumcar-bonatoppløsning og så med 20 ml fortynnet vandig natriumklo-ridoppløsning. De samlede organiske oppløsninger ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble f jernet under vakuum. Man fikk 2,4 g av en brun olje som ved rensing på en siliciumdioxydgelkromatografikolonne (idet man brukte 2,5:1-hexan:acetat som oppløsningsmiddel) ga 1,45 g 5-(2-thenoyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrol-["l , 2-a]-pyrrol-l-nitril med et smeltepunkt på 106°-107°C, (utkrystallisert fra ethanol) og med følgende analyse: Beregnet: C, 64,44%; H. 4,16%; N. 11,56%; S. 13,24%. Funnet: C. 64,54%; H. 4,10%; N. 11,48%; S. 13,46%.
På lignende måte, ved å bruke en støkiometrisk ekvivalent mengde av: N,N-dimethyl-2-benzoylcarboxamid, N,N-dimethyl-2-o-toluoylcarboxamid, N,N-dimethy1-2-p-toluoylcarboxamid, N,N-dimethy1-2-p-methoxybenzoylcarboxamid, N,N-dimethy1-2-p-ethoxybenzoylcarboxamid, N,N-dimethyl-2-m-klorbenzoylcarboxamid, N,N-dimethy1-2-p-klorbenzoylearboxamid og
N,N-dimethy1-2-p-fluorbenzoylcarboxamid, istedenfor N,N-dimethy1-2-thienylcarboxamid, fikk man fremstilt henholdsvis: 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[i,2-a] -pyrrol-l-nitril,
5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-£l,2-aJ-pyrrol-l-nitril ,
5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-£l,2-a] -pyrrol-nitril,
5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[l,2-a]-pyrrol-l-nitril,
5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[i,2-a] - pyrrol-l-nitril,
5-m-klorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[l,2-a]-pyrrol-l-nitril,
5-p-klorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-£l, 2- aj-pyrrol-l-nitril og
5-p-f luorbenzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrol- £l ,2-a] - pyrrol-l-nitril.
Eksempel 1
3,5 g konsentrert saltsyre (3 7% vandig) ble ved romtemperatur tilsatt 0,3 g 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[i,2-a]-pyrrol-l-nitril. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen og oppvarmet til 100°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 minutter, mens den ble holdt under nitrogenatmosfære og deretter av kjølt til romtemperatur og tilsatt 10 ml kaldt vann ved 4°C. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med to 5 ml porsjoner ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble slått sammen, tørket over vannfritt natriumsulfat og for-dampet, noe som ga 0,32 g (102%) av et urent produkt ~(93% rent, noe man kunne måle ved høytrykks væskekromatografi) inneholdende 5-2-(thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol-£l,2^-pyr-rol-l-carboxylsyre.
0,3 g av det således fremstilte urene produkt ble oppløst i 3 ml varmt ethylacetat, avkjølt til o°C og oppsamlet ved filtrering, noe som ga 0,2 g (66,6%) 5-2-(thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol- [i,2-aJ-pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt på 154-155°C. Ytterligere mengder av produktet kan oppnås fra moderluten.
0,2 g 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[i,2-aJ-pyrrol-l-carboxylsyre fremstilt som beskrevet ovenfor ble opp-løst i 3 ml ethylacetat og 1 ml methanol og 0,2 g avfargende trekull. Blandingen ble oppvarmet til 50°C, hvoretter man fjernet trekullet ved filtrering og methanolen ved destillering. Volumet av den gjenværende oppløsning ble justert til ca. 2
ml ved tilsetning av ethylacetat, hvoretter det hele ble av-kjølt til 0°C og produktet oppsamlet ved filtrering. Dette ga
0,17 g (85%) av 95% rent (kontrollert ved høytrykks væske-kromatograf i) 5- (2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-fl,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre med et smeltepunkt på 154-155°C. Ytterligere mengder av produktet kan fremstilles fra moderluten på vanlig måte.
På lignende måe kan man ved å erstatte den konsent-rerte saltsyre (37% vandig) med en støkiometrisk ekvivalent mengde av svovelsyre (40% vandig) få fremstilt 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-£l,2-a] -pyrrol-l-carboxylsyre.
Eksempel 2
3,5 g 60% vandig svovelsyre ble tilsatt 0,5 g 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-£l,2-a]-pyrrol-l-nitril. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen og oppvarmet til 100°c. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 20 minutter, og under nitrogenatmosfære ble det tilsatt 10 ml kaldt vann (4°C). Blandingen ble så ekstrahert med to 5 ml porsjoner av ethylacetat. Ethylenacetatekstraktene ble slått sammen, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet, noe som ga 0,5 g (92,7%) av et råprodukt (56% rent, slik det kunne måles ved høytrykks væskekromatografi) inneholdende 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-f1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre.
0,4 g av det således fremstilte råprodukt ble oppløst
i 4 ml methanol, og 4 ml vann ble så tilsatt. Blandingen ble omrørt og filtrert. Det faste stoff ble oppløst i 5 ml ethylacetat, og man tilsatte 1 ml methanol og 0,5 g avfargende trekull. Blandingen ble oppvarmet til 50°C, trekullet ble frafiltrert og methanolen fjernet. Volumet ble så justert til ca. 2 ml ved å tilsette ethylacetat og avkjøle blandingen til 0°C. Filtrering ga 0,2 g (50%) 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-/"l, 2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre med et smeltepunkt på 147°-148°C. Smeltepunktet forble det samme etter en ytterligere omkrystallisering fra ethylacetat, og høytrykksvæskekro-matografi indikerte en renhet på 79,8%.
Eksempel 3
En blanding av 8 ml iseddik og 8 ml 85% fosforsyre
ble tilsatt 1,6 g 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-fl ,2-a]-
pyrrol-l-nitril. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen og holdt under nitrogenatmosfære ved 110-115°C i to timer og 20 minutter. Blandingen ble så avkjølt og tilsatt 50 ml av en blanding av 70% vandig mettet natriumkloridoppløsning og 30% vann. Det utfelte materiale ble ekstrahert med 10 ml ethylacetat, og ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å fjerne nesten alt oppløsningsmiddel. Deretter tilsatte man 20 ml hexan, filtrerte og vakuumtørket produktet ved 45°C. Totalt fikk man 1,66 g (96,3%) av et råprodukt (79% rent, slik det kunne måles ved høytrykks væskekromatografi) inneholdende 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[1,2-a] -pyrrol-l-carboxylsyre.
1,4 g av det fremstilte råprodukt ble oppløst i 15 ml methanol, og 0,5 g avfargende trekull ble tilsatt, hvoretter blandingen ble omrørt i 15 minutter, filtrert for å fjerne trekullet og deretter konsentrert til et volum på 5 ml, hvoretter 5 ml vann ble tilsatt. Den vandige blanding ble rørt i 10 minutter og deretter filtrert, noe som ga 1,1 g(78,5%) produkt inneholdende 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre.
1,0 g av produktet fremstilt som beskrevet ovenfor ble oppløst i 6 ml varmt ethylacetat, hvoretter blandingen ble avkjølt til 0°C, omrørt i 15 minutter og deretter filtrert og vasket med 2 ml kaldt ethylacetat, hvorved man fikk 0,6 g (60%) 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[i ,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre med et smeltepunkt på 158°-159°C. Ytterligere mengder av produktet kan oppnås fra ethylacetatvæskene ved standard utkrystalliseringsmetoder.
Eksempel 4
7,8 g 2-methoxyethanol ble tilsatt til 0,8 g 5-(2-thenoyl) -1 , 2-dihydro-3H-pyrrol-£l ,2-a"]-pyrrol-l-nitril. Etter rensing med nitrogen tilsatte man 1,6 ml 20% vandig kalium-hydroxydoppløsning, og under nitrogenatmosfære ble blandingen kokt under tilbakeløp i 48 minutter. Oppløsningen ble så av-kjølt til 20°C. 10 ml vann ble tilsatt, og deretter ble det utført vasking med 20 ml methylenklorid. Den vandige delen etter ekstraksjonen ble tilsatt konsentrert saltsyre til man
fikk en pH på ca. 3, og det utfelte materiale ble ekstrahert med 20 ml ethylacetat, deretter tørket over vannfritt nat-riumsulf at og konsentrert til tørrhet, noe som ga 0,776 g (90%) av et råprodukt inneholdende 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[i,2-a] -pyrrol-l-carboxylsyre.
0,45 g råprodukt ble oppløst i 5 ml varmt ethylacetat, avkjølt til 0°C,omrørt i 5 minutter og deretter filtrert, vasket med 2 ml av 2:1 ethylacetat-hexanblanding og vakuumtørket ved 45°C. Derved fikk man 0,32 g (71 vekt%) 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre med et smeltepunkt på 157°-159°C. Ytterligere mengder av produktet kan oppnås ved vanlig utkrystalliseringsteknikk.
På lignende måte kan man, ved å erstatte kaliumhydroxy-det med en støkiometrisk ekvivalent mengde natriumhydroxyd eller lithiumhydroxyd, også få 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[i,2-a] -pyrrol-l-carboxylsyre.
Eksempel 5
Ved å bruke de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene 1,2,3 og 4 og ved å anvende støkiometrisk ekvivalente mengder av følgende nitriler: 5-benzoyl-1 , 2-dihydro-3H-pyrrol- jj ,2-a] -pyrrol-l-nitril ,
5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol- jj ,2-a]-pyrrol-l-nitril,
5-p-toluoyl-1 ,-2-dihydro-3H-pyrrol- jj ,2-a] -pyrrol-l-nitril ,
5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol- £l ,2-a]-pyrrol-l-nitril,
5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-jj ,2-a]-pyrrol-l-nitril,
5-m-klorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-p,2-a]-pyrrol-l-nitril,
5-p-klorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol- £l, 2-a] - pyrrol-l-nitril og
5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-{j ,2-a]-pyrrol-l-nitril
istedenfor
5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol- £l ,2-a] -pyrrol-
1-nitril, kan man få fremstilt de respektive forbindelser: 5-benzbyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol- [i ,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, som har et smeltepunkt på 160-161°C,
5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol- £l,2-aJ -pyrrol-l-carboxylsyre, som er en olje,
5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[l,2-a] -pyrrol-l-carboxylsyre, som har et smeltepunkt på 182-183°C,
5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-£1, 2-a] - pyrrol-l-carboxylsyre, som har et smeltepunkt på 187-187,5°C, 5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[i,2-a] - pyrrol-l-carboxylsyre, som har et smeltepunkt på 169,5-170°C,
5-m-klorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol- £l,2-a] - pyrrol-l-carboxylsyre, som har et smeltepunkt på 180-181°C,
5-p-klorbenzoyl-1, 2-dihydro-3H->.pyrrol-{j , 2-a] -pyrrol-l-carboxylsyre, som har et smeltepunkt på 201,5-202,5°C, og
5-p-f luorbenzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolc~£l , 2-a] - pyrrol-l-carboxylsyre, som har et smeltepunkt på 179,5-180,5°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer med den generelle formel:
    hvor Y er hvor R er hydrogen, methyl, klor eller brom, idet R-substitusjonen er i 3-, 4- eller 5-stilling på thiofenringen, og R^ er hydrogen, en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en lavere alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, klor, fluor eller brom, idet R^-substitusjonen er i ortho-, meta- eller para-stilling på aroylgruppen , karakterisert ved at man hydrolyserer et 5-substituert-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-l-nitril med den generelle formel: hvor Y (og R og R<1>) har den ovenfor angitte betydning.
NO78782545A 1977-07-25 1978-07-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer ut fra deres tilsvarende nitriler. NO166863C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81837777A 1977-07-25 1977-07-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO782545L NO782545L (no) 1979-01-26
NO166863B true NO166863B (no) 1991-06-03
NO166863C NO166863C (no) 1991-09-11

Family

ID=25225403

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO78782545A NO166863C (no) 1977-07-25 1978-07-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer ut fra deres tilsvarende nitriler.
NO85851935A NO155244C (no) 1977-07-25 1985-05-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer fra deres tilsvarende nitriler.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO85851935A NO155244C (no) 1977-07-25 1985-05-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer fra deres tilsvarende nitriler.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4140698A (no)
EP (1) EP0000649B1 (no)
JP (1) JPS5424889A (no)
AT (1) AT364843B (no)
AU (1) AU515352B2 (no)
CA (1) CA1111431A (no)
CS (1) CS201015B2 (no)
DD (1) DD137229A5 (no)
DE (1) DE2860560D1 (no)
DK (1) DK146720C (no)
ES (1) ES472002A1 (no)
FI (1) FI64597C (no)
GR (1) GR63733B (no)
HK (1) HK17186A (no)
HU (1) HU178354B (no)
IE (1) IE47138B1 (no)
IL (1) IL55181A (no)
IT (1) IT1160443B (no)
MY (1) MY8800142A (no)
NO (2) NO166863C (no)
NZ (1) NZ187924A (no)
PL (1) PL111419B1 (no)
PT (1) PT68328A (no)
SG (1) SG31884G (no)
SU (1) SU1138029A3 (no)
YU (1) YU40717B (no)
ZA (1) ZA784216B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
EP0034481B1 (en) * 1980-02-14 1984-05-30 Grigg, Ronald Ernest 2-methyl-5-thiazole-methylamine and carboxamide derivatives
US4344943A (en) * 1980-06-09 1982-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4353829A (en) * 1980-11-21 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters
US4397862A (en) * 1981-10-13 1983-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Gastrointestinal sparing thioester drugs
WO1983001382A1 (en) * 1981-10-13 1983-04-28 Mroszczak, Edward Gastrointestinal sparing thioester pro-drugs
US4457941A (en) * 1982-03-22 1984-07-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo-pyrrole in treating microvascular diseases associated with diabetes
US4454151A (en) * 1982-03-22 1984-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases
EP0117675B1 (en) * 1983-02-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives
US4874871A (en) * 1987-03-25 1989-10-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds
JP2649168B2 (ja) * 1988-02-25 1997-09-03 久光製薬株式会社 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体
JPH09503997A (ja) * 1993-07-08 1997-04-22 シグナス，インコーポレイテッド モノリシックなマトリックス経皮送達システム
US5621115A (en) * 1996-02-21 1997-04-15 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids
US6191285B1 (en) 1997-07-03 2001-02-20 Abbott Laboratories Process for the preparation of ketorolac tromethamine
JP2002520313A (ja) * 1998-07-10 2002-07-09 マリンクロッド・インコーポレイテッド ケトロラクの製造に有用な化合物の合成

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS539789A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative
US4087539A (en) * 1976-07-14 1978-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
JPS539788A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc 55aloyll1*22dihydroo3hh pyroro *1*22a* pyroll11 carboxylic acid derivative
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4097579A (en) * 1977-03-31 1978-06-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
YU174178A (en) 1983-01-21
FI64597C (fi) 1983-12-12
FI64597B (fi) 1983-08-31
GR63733B (en) 1979-12-04
CA1111431A (en) 1981-10-27
AU515352B2 (en) 1981-04-02
HK17186A (en) 1986-03-21
NO155244B (no) 1986-11-24
ES472002A1 (es) 1984-07-16
EP0000649B1 (en) 1981-03-25
DD137229A5 (de) 1979-08-22
AT364843B (de) 1981-11-25
DE2860560D1 (en) 1981-04-16
FI782307A (fi) 1979-01-26
DK146720C (da) 1984-08-20
ATA528978A (de) 1981-04-15
NO851935L (no) 1979-01-26
IL55181A0 (en) 1978-09-29
NO782545L (no) 1979-01-26
AU3826978A (en) 1980-01-31
US4140698A (en) 1979-02-20
MY8800142A (en) 1988-12-31
JPS6337793B2 (no) 1988-07-27
NO166863C (no) 1991-09-11
NZ187924A (en) 1980-03-05
PL111419B1 (en) 1980-08-30
IT1160443B (it) 1987-03-11
ZA784216B (en) 1980-02-27
HU178354B (en) 1982-04-28
IL55181A (en) 1981-12-31
CS201015B2 (en) 1980-10-31
YU40717B (en) 1986-04-30
DK325078A (da) 1979-01-26
IE781473L (en) 1979-01-25
IE47138B1 (en) 1983-12-28
IT7868765A0 (it) 1978-07-24
PL208576A1 (pl) 1979-05-07
EP0000649A1 (en) 1979-02-07
SU1138029A3 (ru) 1985-01-30
NO155244C (no) 1987-03-04
SG31884G (en) 1985-09-13
JPS5424889A (en) 1979-02-24
PT68328A (en) 1978-08-01
DK146720B (da) 1983-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166863B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer ut fra deres tilsvarende nitriler.
EP0916675B1 (en) Process for preparing sildenafil
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
JPS6317886A (ja) スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製法
NO172577B (no) Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater
NO140671B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner
Steiner et al. Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives
US4495187A (en) Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents
US4412075A (en) Process for the preparation of quinolin-4-ones
US3073826A (en) 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones
FI80457B (fi) Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.
AU752967B2 (en) Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative
SU622406A3 (ru) Способ получени замещенных -6-арил4н- -триазоло/3,4-с/тиено /2,3-с/-1,4диазепинов или их солей
CA1146564A (en) Process for producing substituted pyrroles
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
JPS6031823B2 (ja) カルバゾ−ル誘導体の製造方法
CA1327805C (en) Pilocarpine derivatives
EP0033214A2 (en) Process for preparing therapeutically active triazoles
US4816461A (en) 7,8,9,10-tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b] indole, a process for their preparation and medicaments containing them
Harris et al. Synthetic Plant Growth Regulators. The Synthesis of Co-Carboxyphenyl Derivatives of Pyrimidine
CS227020B2 (en) Method of preparing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thiano (3,2-c) pyridin -2-one derivatives
US3346638A (en) Alpha-phenyl-2-amino-benzylmercaptanes
SU1490121A1 (ru) Способ получени 5-гидрокси-5-метил-4-оксо-3-арилпирролидино[1,2- @ ]пиразолов
KR810001173B1 (ko) 신규의 대응 니트릴로부터 5-치환-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]-피롤-1-카르복실 산을 제조하는 방법
NO121342B (no)