NO155244B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer fra deres tilsvarende nitriler. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer fra deres tilsvarende nitriler. Download PDF

Info

Publication number
NO155244B
NO155244B NO85851935A NO851935A NO155244B NO 155244 B NO155244 B NO 155244B NO 85851935 A NO85851935 A NO 85851935A NO 851935 A NO851935 A NO 851935A NO 155244 B NO155244 B NO 155244B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
pyrrole
pyrrolo
substituted
added
Prior art date
Application number
NO85851935A
Other languages
English (en)
Other versions
NO851935L (no
NO155244C (no
Inventor
Albert R Van Horn
Pasquale G Gallegra
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25225403&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO155244(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO851935L publication Critical patent/NO851935L/no
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO155244B publication Critical patent/NO155244B/no
Publication of NO155244C publication Critical patent/NO155244C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive 5-subsituert-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-l-carboxylsyrer med den generelle formel: hvor Y er
hvor R<2> er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
Forbindelsene med formel (I) er anvendelige som anti-inflammatoriske midler, som smertestillende midler og som av-slappende midler for glatte muskler. De kan benyttes både profylaktisk og terapeutisk.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved at man hydrolyserer et 5-substituert-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-l-nitril méd den generelle formel:
hvor Y (og R ) har den ovenfor angitte betydning.
Utgangsforbindelsene med formel II fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er angitt nedenfor.
Fremgangsmåten , det vil si hydrolyseomdannelsen av forbindelsene med formel (II) til forbindelsene med formel (I), kan utføres under en rekke sure eller basiske betingelser, og man vil vanligvis bruke slike betingelser som brukes for omdannelsen av nitriler til carboxylsyrer.
Hvis hydrolyseomdannelsen utføres under sure betingelser, er det vanligvis foretrukket at den utføres med en sterk mineralsyre, f.eks. fosforsyre, svovelsyre, saltsyre, hydro-bromsyre og lignende, i nærvær av vann, med eller uten nærvær av en organisk syre, så som eddiksyre, maursyre, propionsyre og lignende. Hvis det er ønskelig kan man bruke andre orga-iske oppløsningsmidler som er blandbare med mineralsyre (og vannet og den organiske syre, hvis sistnevnte brukes). Egnede organiske oppløsningsmidler i så henseende er methanol, ethanol, ethylenglycol, dimethylsulfoxyd, dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycoldimethylether (glym), diethylenglycoldimethyl-ether (diglym) og lignende. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen, argon og lignende, av hvilke nitrogen er mest .foretrukket. Reaksjonstidene og temperaturen er ikke kritiske og vil være avhengige av reaktantene og eventuelle andre ingredienser i reaksjonsblandingen. Således kan reaksjonstiden være fra ett minutt til 10 timer, idet'det er foretrukket at den strekker seg fra 5 minutter til tre timer og reaksjonstemperaturen fra 60 til 200°C, aller helst fra 80 til 120°C.
Hvis hydrolyseomdannelsen utføres under basiske betingelser, så er det foretrukket at denne utføres med en sterk base, fortrinnsvis en mineralbase, så som kaliumhydroxyd, nat-riumhydroxyd, lithiumhydroxyd og lignende, i nærvær av vann. Fortrinnsvis bør man bruke vannblandbare organiske oppløsnings-midler, såsom 2-methoxyethariol,methanol, ethanol, - ethylenglycol, dimethylsulfoxyd og lignende, for å lette oppløsningen av reaktantene. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen, argon og lignende, av hvilke nitrogen er mest foretrukket. Reaksjonstiden og temperaturen er ikke kritiske og vil blant annet være avhengige av de anvendte reaktanter. Således kan reaksjonstiden variere fra 5 minutter til to timer, mest foretrukket fra 30 minutter til en time og reaksjonstemperaturen fra 60°C til kokepunktet for reak-tanten, mest foretrukket fra 70°C til tilbakeløpstemperaturen.
Isolering, separasjon og rensing av forbindelsene med formel (I) fra reaksjonsblandingen kan utføres på enhver egnet måte, f.eks. ved ekstraksjon, filtrering, fordampning, destil-lasjon, utkrystallisering, tynnskiktkromatografi eller søyle-kromatografi, høytrykks væskekromatografi og lignende eller en kombinasjon av disse fremgangsmåter. Egnede metoder for isolering, separasjon og rensing er angitt i eksemplene. Man kan også selvsagt bruke andre metoder hvis dette er ønskelig.
Nedenfor illustreres først fremstillingen av et par utgangsmaterialer for anvendelse ved analogifremgangsmåten og deretter fremstillingen av et par representative forbin-delser med formel (I) ut fra disse utgangsmaterialer etter analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Dersom intet annet er angitt, er temperaturene romtemperaturer (fra 20°C til 30°C) .
Fremstilling av utgangsmaterialer.
Del A. En blanding av 8,21 g formaldehyd-oppløsning (37% vandig) og 8,84 g dimethylaminhydroklorid ble tilsatt 11,5 g N-hydroxyethylpyrrol (se Shun-Ichi Murahashi et al., J.S.C. Chem Comm., 1974, 931-932) i løpet av 8 minutter, mens man holdt temperaturen under 60°C, eventuelt med kjøling. Man lot temperaturen falle til romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 timer, hvoretter man tilsatte 15 ml av 25% vandig natriumhydroxydoppløsning, om-rørte denne i 5 minutter og tilsatte 19 ml methylenklorid og 20 ml vann. Det organiske lag ble utskilt og det vandige lag ekstrahert med 19 ml methylenklorid. De organiske deler ble slått sammen og vasket med en blanding av 11 mi mettet vandig natriumkloridoppløsning og 8 ml vann. Det vandige organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum, noe som ga 17,2 g av en orange-gul olje som ved rensing på en siliciumdioxydgel-kromatografikolonne (idet man brukte 10% methanol i methylenklorid som oppløsningsmiddel), ga 12,9 g l-hydroxyethyl-2-((N,N-dimethylamino)-methyl)-pyrrol med følgende ana-
lyse :
Del B. 100 ml aceton ble tilsatt 21,5 g l-hydroxyethyl-2-[(N ,N-dimethylamino)-methyl]-pyrrol, og denne blandingen ble ved 0°C tilsatt 16,4 g dimethylsulfat, mens man holdt temperaturen under 2°C under tilsetningen. Man lot så temperaturen stige til romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble så omrørt i 1 time. Den ble så tilsatt en varm (ca. 90°C) oppløsning av 12,6 g natriumcyanid i 27 ml vann, og tilsetningen ble utført så langsomt at man samtidig fikk avdestillert oppløsningsmidler, og den indre kolbetemperatur ble holdt på 90 - 95°C. Etter ansluttet tilsetning ble blandingen kokt under tilbakeløp i ca. 15 minutter. Den ble så avkjølt til 25°C og tilsatt 40
ml vann og 60 ml methylklorid. Det organiske lag ble utskilt, vasket med 30 ml av en blanding av 50:50 mettet vandig nat-riumklorid: vann, og vannlaget ble ekstrahert to ganger med 30 ml methylklorid og de samlede organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og man fikk 21 g av en brun olje som ved rensing på en siliciumdioxydkromatografikolonne (idet man brukte 50:50-etyl-acetat: hexan som oppløsningsmiddel) ga 13 g 1-hydroxyethylpyrrol-2-acetonitril med følgende elementæranalyse:
Del C. 1,6 g l-hydroxyethylpyrrol-2-acetonitril ble tilsatt
en blanding av 12 ml methylenklorid og 1,3 g triethylamin, idet kolben var renset med nitrogen og innholdet avkjølt til -10°C.
1,34 g methansulfonylklorid ble tilsatt mens man holdt temperaturen under 0°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Blandingen ble så tilsatt 10 ml av en blanding av 50:50-mettet vandig natriumkloridoppløsning i vann, hvoretter" man ekstraherte den 4 ganger med 15 ml methylenklorid og vasket med fortynnet vandig natriumkloridoppløsning. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og opp-løsningsmidlet fjernet under vakuum, noe som ga 2,52 g urent 1-(2'-methansulfonyl-ethan)-pyrrol-2-acetonitril, som ble tilsatt en blanding av 35 ml acetonitril og 3,76 g natriumjodid. Den fremstilte blanding ble oppvarmet til 77°C i en time og avkjølt til 25°C, hvoretter man tilsatte 15 ml methylenklorid. De organiske saltene ble frafiltrert og vasket med methylenklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under
vakuum, idet man fikk et residum som ble oppløst i en blanding av 30 ml fortynnet vandig natriumkloridoppløsning. Det fremstilte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsdmilet ble fjernet under vakuum, noe som ga 2,85 g urent 1 -(2-jodethan)-pyrrol-2-acetonitril, og 2,7
g av dette ble oppløst i 10 ml dimethylformamid og ble langsomt tilsatt, idet temperaturen ble holdt under 15°C, en sus-pensjon av 0,24 g natriumhydrid (fremstilt ut fra 0,48 g av en 50%ig oljedispersjon) i 10 ml dimethylformamid. Reaksjons-suspensjonen ble under nitrogenatmosfære omrørt i en time ved 20°C, hvoretter man tilsatte 25 ml vann og ekstraherte 5 ganger med 2 0 ml diethylether. De organiske ekstrakter ble slått sammen og tørket over natriumsulfat, hvoretter man fjernet oppløsningsmidlet ved atmosfærisk trykk, noe som ga 1,4 av en brun olje som ved rensing på en siliciumdioxydgelkroma-tografikolonne (idet man brukte 3:1 hexan: ethylacetat som oppløsningsmiddel) ga 1 g 1,2-dihydro-3H-pyrrol-(1,2-a)-pyr-rol-l-nitril med et smeltepunkt på 44°-45°C (utkrystallisert fra ethanol) og med følgende elementæranalyse:
Del D. 220 g 2-pyrroylklorid ble tilsatt til 1500 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og man tilsatte 1217 ml 40%ig vandig dimethylaminoppløsning, mens temperaturen ble holdt under 20°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et kvarter, hvoretter man fjernet tetrahydrofuran under vakuum, ekstraherte den vandige oppløsning med to porsjoner på 1500
ml methylenklorid, tørket methylenkloridet over vannfritt natriumsulfat og fjernet oppløsningsmidlet under vakuum. Re-siduet ble destillert, hvorved det ble erholdt 202,9 g N,N-dimethyl-2-(2-pyrroyl)-carboxamid.
På tilsvarende måte, ved å anvende en støkiometrisk mengde N-methyl-2-pyrroylklorid, istedenfor nevnte 2-pyrroylklorid, fikk man fremstilt N,N-dimethyl-2-(N-methyl-2-pyrroyl)-carboxamid.
i
/i
Del E. 1,66 g N,N-dimethyl-2-(2-pyrroyl)-carboxamid ble tilsatt til en blanding av 12,2 ml 1,2-diklorethan og 1,74 g fosfor-oxyklorid. Blandingen ble renset med nitrogen og kokt under tilbakeløp i 1 1/2 time. Etter avkjøling til 25°C tilsatte
man en oppløsning av 0,95 g 1, 2-dihydro-3H-pyrrol-£l, 2-a] - pyrrol-l-nitril i 4,4 ml 1,2-diklorethan, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 10 timer og deretter avkjølt til 25°C. Til den avkjølte oppløsning ble så tilsatt en oppløsning av 5,12 natriumacetat i 48 ml vann, hvoretter man foretok koking under tilbakeløp i 1 time under kraftig røring, av-kjølte oppløsningen til romtemperatur og utskilte det organiske lag. Vannlaget ble ekstrahert to ganger med 20 ml methylenklorid, og hvert organisk lag ble vasket med 20 ml fortynnet vandig natriumcarbonatoppløsning og så med 20 ml fortynnet vandig natriumkloridioppløsning. De samlede organiske oppløs-ninger ble tørret over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Man fikk 2,25
g av en brun olje som ved rensing på en siliciumoxydgelkromato-grafikolonne (idet man brukte 2,5:1-hexan:ethylacetat som oppløsningsmiddel) ga 1,35 g 5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-£l,2-a]-pyrrol-l-nitril.
På tilsvarende måte, ved å bruke en støkiometrisk ekvivalent mengde N,N-dimetyl-2-(N-methyl-2-pyrroyl)-carboxamid istedenfor N,N-dimethyl-2-(2-pyrroyl)-carboxamid, fikk man fremstilt 5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[l,2-aj - pyrrol-l-nitril.
Eksempel 1
3,5 g konsentrert saltsyre (37% vandig) ble ved romtemperatur tilsatt 0,29 g 5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[ l,2-aj -pyrrol-l-nitril. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen og oppvarmet til 100°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 minutter, mens den ble holdt under nitrogenatmosfære og deretter avkjølt til romtemperatur og tilsatt 10 ml kaldt vann av 4°C. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med to 5 ml porsjoner ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble slått sammen, tørret over vannfritt natriumsulfat og fordampet.
noe som ga 0,31 g av et urent produkt inneholdende 5-2-(pyr-royl )-1,2-dihydro-3H-pyrrol- fl,2-a] -pyrrol-l-carboxylsyre.
Det således fremstilte urene produkt ble omkrystallisert fra ethylacetat-ethylether, hvorved det ble erholdt 0,21 g (69,5%) 5-2-(pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol-[ l,2-a] -pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt på 217-218°C.
Eksempel 2
Ved å bruke fremgangsmåten angitt i eksempel 1 og ved
å anvende en støkiometrxsk ekvivalent mengde 5-(N-methyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol- [ l,2-a]-pyrrol-l-nitril istedenfor 5-( 2-pyrroyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrol-£l, 2-a] -pyrrol-l-nit-ril fikk man 5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[ l, 2-aj-pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 161-161, 5°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer med den generelle formel:
    hvor Y er
    hvor R oer hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, karakterisert ved at man hydrolyserer et 5-substituert-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-l-nitril med den generelle formel:
    hvor Y (og R 2) har den ovenfor angitte betydning.
NO85851935A 1977-07-25 1985-05-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer fra deres tilsvarende nitriler. NO155244C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81837777A 1977-07-25 1977-07-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851935L NO851935L (no) 1979-01-26
NO155244B true NO155244B (no) 1986-11-24
NO155244C NO155244C (no) 1987-03-04

Family

ID=25225403

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO78782545A NO166863C (no) 1977-07-25 1978-07-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer ut fra deres tilsvarende nitriler.
NO85851935A NO155244C (no) 1977-07-25 1985-05-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer fra deres tilsvarende nitriler.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO78782545A NO166863C (no) 1977-07-25 1978-07-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer ut fra deres tilsvarende nitriler.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4140698A (no)
EP (1) EP0000649B1 (no)
JP (1) JPS5424889A (no)
AT (1) AT364843B (no)
AU (1) AU515352B2 (no)
CA (1) CA1111431A (no)
CS (1) CS201015B2 (no)
DD (1) DD137229A5 (no)
DE (1) DE2860560D1 (no)
DK (1) DK146720C (no)
ES (1) ES472002A1 (no)
FI (1) FI64597C (no)
GR (1) GR63733B (no)
HK (1) HK17186A (no)
HU (1) HU178354B (no)
IE (1) IE47138B1 (no)
IL (1) IL55181A (no)
IT (1) IT1160443B (no)
MY (1) MY8800142A (no)
NO (2) NO166863C (no)
NZ (1) NZ187924A (no)
PL (1) PL111419B1 (no)
PT (1) PT68328A (no)
SG (1) SG31884G (no)
SU (1) SU1138029A3 (no)
YU (1) YU40717B (no)
ZA (1) ZA784216B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
ATE7694T1 (de) * 1980-02-14 1984-06-15 Grigg, Ronald Ernest Derivate von 2-methyl-5-thiazolmethylamin und carboxamid.
US4344943A (en) * 1980-06-09 1982-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4353829A (en) * 1980-11-21 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters
WO1983001382A1 (en) * 1981-10-13 1983-04-28 Mroszczak, Edward Gastrointestinal sparing thioester pro-drugs
US4397862A (en) * 1981-10-13 1983-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Gastrointestinal sparing thioester drugs
US4457941A (en) * 1982-03-22 1984-07-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo-pyrrole in treating microvascular diseases associated with diabetes
US4454151A (en) * 1982-03-22 1984-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases
EP0117675B1 (en) * 1983-02-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives
US4874871A (en) * 1987-03-25 1989-10-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds
JP2649168B2 (ja) * 1988-02-25 1997-09-03 久光製薬株式会社 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体
US5804214A (en) * 1993-07-08 1998-09-08 Cygnus, Inc. Monolithic matrix transdermal delivery system for delivering ketorolac tromethamine
US5621115A (en) * 1996-02-21 1997-04-15 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids
US6191285B1 (en) 1997-07-03 2001-02-20 Abbott Laboratories Process for the preparation of ketorolac tromethamine
WO2000002855A2 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Mallinckrodt Inc. Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS539789A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative
US4087539A (en) * 1976-07-14 1978-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
JPS539788A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc 55aloyll1*22dihydroo3hh pyroro *1*22a* pyroll11 carboxylic acid derivative
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4097579A (en) * 1977-03-31 1978-06-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
YU40717B (en) 1986-04-30
NO782545L (no) 1979-01-26
AU3826978A (en) 1980-01-31
US4140698A (en) 1979-02-20
DE2860560D1 (en) 1981-04-16
FI64597B (fi) 1983-08-31
GR63733B (en) 1979-12-04
NZ187924A (en) 1980-03-05
SU1138029A3 (ru) 1985-01-30
IE47138B1 (en) 1983-12-28
YU174178A (en) 1983-01-21
PT68328A (en) 1978-08-01
IT1160443B (it) 1987-03-11
NO166863B (no) 1991-06-03
IL55181A0 (en) 1978-09-29
SG31884G (en) 1985-09-13
ES472002A1 (es) 1984-07-16
IE781473L (en) 1979-01-25
MY8800142A (en) 1988-12-31
DD137229A5 (de) 1979-08-22
AU515352B2 (en) 1981-04-02
JPS5424889A (en) 1979-02-24
PL111419B1 (en) 1980-08-30
HK17186A (en) 1986-03-21
NO851935L (no) 1979-01-26
ATA528978A (de) 1981-04-15
EP0000649A1 (en) 1979-02-07
JPS6337793B2 (no) 1988-07-27
NO166863C (no) 1991-09-11
PL208576A1 (pl) 1979-05-07
NO155244C (no) 1987-03-04
FI64597C (fi) 1983-12-12
CS201015B2 (en) 1980-10-31
ZA784216B (en) 1980-02-27
DK146720C (da) 1984-08-20
DK325078A (da) 1979-01-26
HU178354B (en) 1982-04-28
IT7868765A0 (it) 1978-07-24
DK146720B (da) 1983-12-12
EP0000649B1 (en) 1981-03-25
FI782307A7 (fi) 1979-01-26
IL55181A (en) 1981-12-31
CA1111431A (en) 1981-10-27
AT364843B (de) 1981-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO155244B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer fra deres tilsvarende nitriler.
EP0916675B1 (en) Process for preparing sildenafil
DE68929049T2 (de) 1,4-Diazepin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
NO172577B (no) Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater
NO161562B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater.
NO140671B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
IE42626B1 (en) 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2- )-imidazole derivatives, processes for their manufacture and compositions containing them
US4412075A (en) Process for the preparation of quinolin-4-ones
NO144884B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive lavere alkyl-imiedazolkarboksylater
AU752967B2 (en) Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative
US4031108A (en) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
EP0119091B1 (en) 2,2-diethoxypropionic acid derivatives
NO812527L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tiazolo-(3,2-a)pyrimidin.
CA1327805C (en) Pilocarpine derivatives
EP0033214A2 (en) Process for preparing therapeutically active triazoles
JPH0530835B2 (no)
SU1490121A1 (ru) Способ получени 5-гидрокси-5-метил-4-оксо-3-арилпирролидино[1,2- @ ]пиразолов
FI79324B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat.
CN120665002A (zh) 一种3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法及其应用
ZA200505160B (en) Methods for producing quinazoline alkaloids
IL46953A (en) Triazolo-quinolines and their preparation