JPH0341076A - ビス―テトラヒドロフラン型新規化合物類および該化合物類を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗腫瘍作用を有する新規化合物類であり、抗
腫瘍剤としての用途が期待される化合物に関するもので
ある。

［従来の技術および課Ｍ］ わが国の死因の第−位は、脳卒中がとって変わったが、
依然として癌に対する社会的関心は高く、癌の予防、治
療のためにあらゆる面からのアプローチが行われ、総合
的に研究がなされている。これらの研究成果は、着実に
癌撲滅のために貢献しているが、さらにより抗腫瘍活性
の高く、副作用の少ない抗腫瘍剤の開発が望まれていた
。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、より抗腫瘍活性が高く、副作用の少ない
抗腫瘍剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、バンレイ
シ科（Ａｎｎｏｎａｃｅａｅ）植物であるパンレイン（
Ａｎｎｏｎａ　５ｑｕａＩＩｌｏｓａ　Ｌ、）に含有さ
れるビステトラヒドロフラン型化合物類に抗腫瘍作用が
あることを見いだし本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下に示すごとくである。

（ただし、式中Ｒ１およびＲ６は同じまたは異なって水
素原子、水酸基、アルコキシル基またはアシロキシル基
を示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時あるいは異なって
水酸基、アルコキシル基またはアシロキシル基を示す。

） で表されるビス−テトラヒドロフラン型新規化合物（以
下、本発明の化合物という）および該新規化合物を有効
成分としてなる抗腫瘍剤である。

本発明の化合物は、例えば次のようにして得ることがで
きる。

本発明の化合物は、バンレイシ科の植物であるパンレイ
ンまたはその他同属植物の種子を破砕、圧搾して得られ
た種子油をｎ−ヘキサン、石油エーテル、クロロホルム
、酢酸エチル、ｎ−ブタノール等の有機溶媒で抽出し、
該抽出液から溶媒を除去して得た残渣を水、メタノール
、エタノール、酢酸、クロロホルム、ベンゼン、アセト
ン、酢酸エヂル、ｎ−ヘキサン、石油エーテルまたはこ
れらの混合溶媒を溶出溶媒として、ダイアイオンＨＰ２
Ｏ、ＭＣＩゲルＣＨＰ　２０　Ｐ等のポーラスポリマー
　セファデックスＬＨ−２０等のセファデックス、逆相
系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミドまたはセルロー
ス等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに１回ま
たは数回付し、薄層クロマトグラフィーで目的酸分を確
認しながら分画することにより得ることができる。

また、得られた分画成分をさらにアセチル化することに
よっても、本発明の化合物を得ることができる。

アセチル化は、従来用いられている一般的なアセチル化
剤を用いて、常法に従って行うことができ、例えばピリ
ジン中、無水酢酸を用いて反応を行えばよい。

さらに必要に応じてメタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、水等の適当な溶媒を用いて再結晶することもできる
。

なお、本発明の化合物は、種子油に多く含まれるが、バ
ンレンノ科植物であるパンレインまたはその他同属植物
であれば、葉、根あるいは全草からも単離することがで
きる。

さらに本発明の化合物には幾つかの立体異性体の存在が
可能であるが、本発明においては、実施例に示した特定
の立体化学を有する化合物のみならず、他の可能な立体
異性体をも包含する。

次に、本発明の化合物が抗腫瘍作用を有することについ
て実験例を挙げて説明する。

実験例１ マウスＬＩ２１０腫瘍細胞をあらかじめ無血清のイーグ
ル最小培地に分散し、コースタ−３５９６プレートに一
穴あたり３ＸＩＯ’個（１００成）まき、３時間後、後
記実施例１で得た化合物を農度を変化させて無血清のイ
ーグル最小培地に溶解し、腫瘍細胞に添加した。この腫
瘍細胞を２日間培養した後、生存している腫瘍細胞に特
異的に反応し、発色する性質を有するＭＴ　Ｔ　［３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフヱニルテトラゾリウムブロミド］を加え、４時間後
に反応を停止し、吸光度を測定することによって、ＩＩ
Ｉ瘍細胞に対する本発明の化合物の５０％有効！（Ｅｏ
ｓ。）を求めたところ、後記実施例１で得た化合物のＥ
Ｄ、。は０．５麿／−であった。

実験例２ 本発明の化合物を１００−のメタノールに溶解し、１０
％牛脂仔血清（Ｆ　Ｂ　Ｓ　）含有のＲＰＩＭ−１６４
０培地で継代培養されている白血球細胞Ｌ−５１７８Ｙ
をｌＸｌ０’個／ｄになるように０．９５７を取り、本
発明の化合物を溶解した溶液０．０５７を添加して均一
になるようにした後、３７℃で４８時間培養した。

培養後、無添加対照群と各濃度の本発明の化合物添加群
についてトリパンブルー染色によって染色した後、検鏡
してその生細胞数を算出したところ、実施例１で得た化
合物は０．１５７／ｄで６０胞増殖阻止率を示した。

以上の結果より、本発明の化合物に優れた抗腫瘍活性が
認められ抗腫瘍剤として有用であることが確認された。

さらに本発明の化合物０．５９７に９をｄｄＹ系マウス
に１日１回、５日間腹腔内投与したところ、死亡例は認
められず、本発明の化合物の安全性が確認された。

次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説
明する。

本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒、細粒剤、散剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として５０ｍ９〜Ｉ９を、１日数回に
分けての服用が適当と思われる。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用
いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。

それぞれの具体例は以下に示すごとくである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキンメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキノプロピルスターチ、カルメチルセ
ルロースカルノウム、カルボキンメチルセルロース、低
置換ヒドロキンプロピルセルロース。

［界面活性剤コ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ンヨ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤コ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ノヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルノウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキノル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、通常成
人で本発明の化合物の重量として１日０．５〜＋　００
　！１９までの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が
適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶族、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コン油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用酸剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

以下に、本発明の化合物の製造の実施例を示し、さらに
詳しく説明するが、本発明はこれにより何等制限される
ものではない。

実施例１ パンレインの種子１　ｋｇを破砕し、圧搾することによ
って油分２１０ｇを得た。これを石油エーテル１００１
ｄを用いて３回抽出し、溶媒を留去することにより、石
油エーテル可溶物質２００９を得た。この中から５２を
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール９７：３）に付し、各フラクション
をＴ　Ｌ　Ｃ（薄層クロマトグラフィー）で目的成分を
確認することにより、フラクションＡおよびＢを得た。

フラクションＡの溶媒を減圧下留去し、白色粉末を得、
これを酢酸エチル−メタノールを用いて再結晶すること
により、白色結晶３００１１９を得た。

この白色結晶の理化学的性質は、以下に示すごとくであ
り、これによりＲ１が水素原子、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４およ
びＲ６が水酸基で表される化合物であると決定された。

融　　　点＋８７−８９　℃ 比旋光度：［α］″乙　＋１１．０゜ （ｃ　　＝　０．４　　、ＭｅＯＨ） マススペクトルＦ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　　１ｌｌＨｚ：
６３９　（Ｃ，７Ｈ，，０７）、６２１．６０３　。

５８５．５６７．５４９，５３１．４３３゜４１５．３
６３，３４５，２９３，２７５プロトン核磁気共鳴スペ
クトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ０．８９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）。

１．４１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

２．２６（２Ｈ，ｔｔ、Ｊ＝７．７／Ｉ　、４Ｈｚ）。

３．４１　（２Ｈ、ｍ）、３．６０　（ｌ　Ｈ、ｍ）。

３．７７−３．９０（５１（、ｍ、）。

４．９９（Ｉ　Ｈ，ｑｑ、Ｊ　＝６．８／１．４　Ｈｚ
）。

６．９８（Ｉ　Ｈ，ｓ） ロＣ−核磁気共鳴スベクトル （δ　ｌ）ｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ、）：１４．１（ｑ）
、１９．２（Ｑ）、７１．６（ｄ）。

７１．８（ｄ）、７４．５（ｄ）、７７．４（ｄ）。

７９．３（ｄ）、８２．０（ｄ）、８２．２（ｄ）。

８　２．４（ｄ）、１　３　４　．３（ｓ）。

１　４　８．９（ｄ）、１　７　３．９（ｓ）実施例２ 実施例１で得たフラクションＢの溶媒を減圧下留去し、
白色粉末を得、これを酢酸エチル−メタノールを用いて
再結晶することにより、白色結晶５０句を得た。この白
色結晶の理化学的性質は、以下に示すごとくてあり、こ
れによりＲＩ　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水酸基、Ｒ５が
水素原子で表される化合物であると決定された。

マススペクトル　ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ６３９　（Ｃ
３？Ｈ８８０？）、６２１．６０３　。

５８５．５６７．５４９，５３１．４４９゜３７９．３
６１，２９３，２７５，２６７プロトン核磁気共鳴スペ
クトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）： ０．８８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）１．４３（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

２．４　　０　　（Ｉ　　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　　　＝　　
　１　　５　　．０／８　　．４　　　Ｈｚ）。

２．５３　（ｌ　Ｈ、ｄａｔ。

Ｊ　　＝　　１　５　．０／３　．４　／１　．７　Ｈ
ｚ）。

３．４　１　　（３Ｈ、ｍ）。

３．７　７−３．９　０　（５Ｈ，ｍ、）５．０６（Ｉ
Ｈ，ｑｑ、Ｊ＝６．８／１．４ｌ−１ｚ）。

７．１　９（ｌ　　Ｈ，５） １３０−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： １４．１（ｑ）、１９．１（ｑ）、７０．０（ｄ）。

７１．６（ｄ）、７４．５（ｄ）、７４．６（ｄ）。

７８．０（ｄ）、７９．３（ｄ）、８２．２（ｄ）。

８２．３（ｄ）、８３．３（ｄ）、１３１．２（ｓ）。

１５１．８（ｄ）、１７４．６（ｓ） 実施例３ 実施例１で得た化合物７５廣９をビリノン２ｄに溶解し
、無水酢酸０．５ｄを加え、撹拌しながら一昼夜放置後
、この反応演を氷水中に注ぎ、反応を停止した。これを
エーテルで抽出し、このエーテル層を順次０．ＩＮ塩酸
、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄した後、エーテル層を
減圧留去し、黄色油状物質を得た。これをシリカゲルを
用いた中圧分取りロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル（２＋１）を用いて精製し、淡黄色油状
物質８０ｊ！９を得た。この淡黄色油状物質は、以下に
示すごとくであり、これによりＲ，が水素原子、ＲｈＲ
＊、Ｒ４およびＲ６がアセデルオキシル基で表される化
合物であると決定された。

マススペクトル　Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　ｔａ／ｚ：８
０７（Ｍ’＋　１）、７４７，６８７，６２７　。

５６７．５４９，５３１ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ０．８７　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ　＝　５．９　Ｒ２）。

！、４０（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ）。

２．０３．２．０５．２．０７，２．０８（ｅａｃｈ　
３　Ｈ、ｓ　）。

２．２５（ＩＨ，ｔｔ、Ｊ＝７．７／１．４Ｈｚ）。

３．８９　（２Ｈ、ｍ）。

３．９６　（２Ｈ、ｍ）。

４．８０−４．９１　（４Ｈ，ｍ、）。

４．９９（ＩＨ，Ｑｑ、Ｊ＝６．８／１．４Ｈｚ）６．
９　８（Ｉ　　Ｈ，ｓ） 実施例４ ■コーンスターチ　　　　　　　４４９■結晶セルロー
ス　　　　　　４０９ ■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■実施例１で得た化合物　　　
１０９ 計　　　　　ｌ　００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打鍵機にて
圧縮成型して一部２００３１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例１で得た化合物２０Ｒ９が含
有されており、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５ｇ■カルポキンメチル セルロースカルシウム　　　　５ｇ ■実施例２で得た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００　ｍｇの
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例２で得た化合物２０ｘｇが含
有されており、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例６ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■実施例３で得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００７１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例３で得た化合物２０■が含有
されており、成人１日５〜２０錠を数回にわけて服用す
る。

実施例７ ■コーンスターチ　　　　　　８４９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■カルボキシメ
チル セルロースカルシウム　　　５７ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０５９ ■実施例１で得た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１９には、実施例１で得た化合物１００■が
含有されており、成人１日１＝ＩＯ９を数回にわけて服
用する。

実施例８ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■ｌＯ％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶成３５９ ■実施例２で得た化合物　　　１０９ 計　　　　　＋ｏｏｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１９には、実施例２で得た化合物１００■が
含有されており、成人１日１〜４ｇを数回にわけて服用
する。

実施例９ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０６５９■　施例３で得た化合物　　　
ｔｏｇ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　ｙ
ｑを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、実施例３で得た化合物
２０ｍｇが含有されており、成人１日５〜２０カプセル
を数回にわけて服用する。

実施例１０ ■注射用蒸留水　　　　　　８９．５ｇ■大豆油　　　
　　　　　　　　５９ ■大豆リン脂質　　　　　　　２．５ｇ■グリセリン　
　　　　　　　　２ｇ ■実施例１で得た化合物　　　　１９ 全量　　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I （ただし、式中Ｒ＿１およびＲ＿５は同じまたは異なっ
   て水素原子、水酸基、アルコキシル基またはアシロキシ
   ル基を示し、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同時あるい
   は異なって水酸基、アルコキシル基またはアシロキシル
   基を示す。） で表されるビス−テトラヒドロフラン型新規化合物。
2. （２）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中Ｒ＿１およびＲ＿５は同じまたは異なっ
   て水素原子、水酸基、アルコキシル基またはアシロキシ
   ル基を示し、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同時あるい
   は異なって水酸基、アルコキシル基またはアシロキシル
   基を示す。） で表されるビス−テトラヒドロフラン型新規化合物を有
   効成分とする抗腫瘍剤。