JPH04352742A - 新規アセチレン系化合物類および該アセチレン系化合物類を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、人参［オタネニンジン
（Ｐａｎａｘ　　ｇｉｎｓｅｎｇ　　Ｃ．Ａ．Ｍｅｙｅ
ｒ）］より単離された新規アセチレン系化合物、その誘
導体およびそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】わが国の死因の第一位は、脳卒中がとっ
て変わったが、依然として癌に対する社会的関心は高く
、癌の予防、治療のためにあらゆる面からのアプローチ
が行われ、総合的に研究がなされている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】これらの研究成果は、
着実に癌撲滅のために貢献しているが、さらにより抗腫
瘍活性が高く、副作用の少ない抗腫瘍剤の開発が望まれ
ていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、より抗腫
瘍活性が高く、副作用の少ない抗腫瘍剤を開発すべく鋭
意研究を重ねた結果、臨床的にも広く用いられている生
薬人参（Ｇｉｎｓｅｎｇ　　Ｒａｄｉｘ）、その原植物
であるオタネニンジン（Ｐａｎａｘ　　ｇｉｎｓｅｎｇ
　　Ｃ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ）、またはその他同属植物に含
有されるアセチレン系化合物類に優れた抗腫瘍作用を有
するものがあることを見いだし本発明を完成するに至っ
た。

【０００５】すなわち、本発明は、以下に示すごとくで
ある。

【０００６】下記式Ｉ で表される新規アセチレン系化合物。

【０００７】下記式ＩＩ で表される新規アセチレン系化合物。

【０００８】下記式ＩＩＩ で表される新規アセチレン系化合物。

【０００９】下記式ＩＶ で表される新規アセチレン系化合物誘導体。

【００１０】下記式Ｉ で表される新規アセチレン系化合物、 下記式ＩＩ で表される新規アセチレン系化合物、 下記式ＩＩＩ で表される新規アセチレン系化合物または下記式ＩＶ で表される新規アセチレン系化合物誘導体の少なくとも
一つを有効成分とする抗腫瘍剤。

【００１１】以下、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表
される化合物をまとめて本発明の化合物という。

【００１２】本発明の化合物を得るには例えば次のよう
な方法が挙げられる。

【００１３】本発明の化合物は人参を、ヘキサン、ジエ
チルエーテル、石油エーテル、酢酸エチル、クロロホル
ム、アセトン、メタノール、エタノールより選ばれる少
なくとも一つの溶媒で抽出し、得られた抽出液から溶媒
を除去して得た残渣をヘキサン、ジエチルエーテル、石
油エーテル、ベンゼン、酢酸エチル、クロロホルム、ア
セトン、メタノール、エタノール、水より選ばれる少な
くとも一つの溶媒を溶出溶媒として、ダイヤイオンＨＰ
−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐなどのポーラスポリマ
ー、セファデックスＬＨ−２０などのセファデックス、
逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミドまたはセル
ロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフィー、中
圧分取クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラ
フィーに１回または数回付し、薄層クロマトグラフィー
または高速液体クロマトグラフィーで目的成分を確認し
ながら分画することによりアセチレン系化合物を得るこ
とができる。

【００１４】このような方法で得られた化合物はヘキサ
ン、石油エーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水溶媒
などより選ばれる少なくとも一つに溶解ないし懸濁させ
、温度０〜１１０℃の反応条件において各種試薬を反応
させることにより、種々の誘導体を作ることができる。

【００１５】たとえば酸化クロム（◆）、酸化マンガン
（◆）などの一般的酸化剤で処理することによりカルボ
ニル誘導体を得、硫酸、酢酸ナトリウム、ピリジン、ト
リエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン及び４−
ピロリジルピリジンより選ばれる少なくとも一つを触媒
に酸無水物、酸ハロゲン化物など一般的アシル化剤によ
りエステル誘導体を得ることができる。また、コバルト
ヘキサカルボニルなどの有機金属化合物と反応させるこ
とによりπ錯体誘導体を得ることができる。

【００１６】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれによりなんら制限されるもの
ではない。

【００１７】実施例１ 粉砕した人参１５ｋｇをヘキサン２００ｌで抽出し、得
れた抽出液より溶媒を除去してヘキサン抽出エキス１４
０ｇを得た。

【００１８】ヘキサン抽出エキス１４０ｇをシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、最初はヘキ
サン、逐次酢酸エチルを増やして溶出し、ヘキサン：酢
酸エチル（４：１）で溶出したフラクション（以下フラ
クションＡとする。）１４．０ｇ、およびヘキサン：酢
酸エチル（７：３）で溶出したフラクション（以下フラ
クションＢとする。）２９ｇを得た。

【００１９】このうちフラクションＡを数回に分け、シ
リカゲルを用いた中圧分取クロマトグラフィーに付し、
ヘキサン：アセトン（６：１）で０．８５ｌから１．０
０ｌまで溶出したフラクションをベンゼン：酢酸エチル
（２８：１）で溶出し、その１．６０ｌから１．８０ｌ
まで溶出したフラクションをさらにクロロホルムで０．
０４ｌから０．０６ｌで溶出したフラクションより無色
油状物質（４Ｅ，９Ｚ）−１，４，９−ヘプタデカトリ
エン−６−イン−３−オール６０ｍｇを得た。

【００２０】この無色油状物質１４ｍｇをジクロロメタ
ン２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１５μｌおよび触
媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えて撹拌した。 反応終了後、１％塩酸／ジクロロメタンで分配し、ジク
ロロメタン層をシリカゲルを用いた中圧分取クロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン：アセトン（５０：１）で溶
出し、無色油状物質１１ｍｇを得た。この無色油状物質
の下記に示す理化学的性質より式Ｉで表される（４Ｅ，
９Ｚ）−３−アセトキシ−１，４，９−ヘプタデカトリ
エン−６−インと決定した。 比旋光度：［α］Ｄ　　＋２７．３°（ｃ＝０．５２，
クロロホルム）マススペクトル ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ： 計算値　　２８８．２０８９ Ｃ１９Ｈ２８Ｏ２　　［Ｍ］＋ 実測値　　２８８．２１００ 赤外線吸収スペクトル　ν　ＣＨＣｌ３　ｍａｘ　ｃｍ
−１　：２９２８，２２１６，１７３８，９５６ 紫外線吸収スペクトル　λ　ＥｔＯＨ　ｍａｘ　ｎｍ（
ｌｏｇε）　：２３２（３．５３），２４０（ｉｎｆｌ
．　　３．４９）プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　
ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：０．８８（３Ｈ，ｂｒ　
　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３〜１．３２（８Ｈ，ｍ）
，１．３６（２Ｈ，ｂｒ　　ｑｕｉ，Ｊ＝７Ｈｚ），２
．０４（２Ｈ，ｂｒ　　ｑｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ
），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｂｒ　　
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２
，１０．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２
，１７．２Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝１．
２，６．７，１０．６Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄｔｔ
，Ｊ＝１．６，７．２，１０．６Ｈｚ），５．７１（１
Ｈ，ｂｒ　　ｔｑ，Ｊ＝１．１，７．０Ｈｚ），５．７
２（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１．１，２．２，１５．７Ｈｚ
），５．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．４，
１７．２Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ　　ｄｄ，Ｊ＝
６．０，１５．７Ｈｚ）１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル
（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：１４．１（ｑ），
１７．８（ｔ），２１．１（ｑ），２２．７（ｔ），２
７．２（ｔ），２９．１（ｔ），２９．２（ｔ），２９
．４（ｔ），３１．９（ｔ），７４．２（ｄ），７７．
７（ｓ），９０．８（ｓ），１１３．５（ｄ），１１７
．９（ｔ），１２３．６（ｄ），１３２．２（ｄ），１
３４．６（ｄ），１３７．９（ｄ），１６９．８（ｓ）

【００２１】実施例２ 実施例１で得た（４Ｅ，９Ｚ）−１，４，９−ヘプタデ
カトリエン−６−イン−３−オール１４ｍｇをジクロロ
メタンに溶解し、活性酸化マンガン（◆）１４ｍｇを加
えて４０分間撹拌した。反応終了後、活性酸化マンガン
（◆）を瀘過した。瀘液はシリカゲルを用いた中圧分取
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン：アセトン（４０
：１）で溶出させ微黄色油状物質１０ｍｇを得た。この
微黄色油状物質の下記に示す理化学的性質より式Ｉで表
される（４Ｅ，９Ｚ）−１，４，９−ヘプタデカトリエ
ン−６−イン−３−オンと決定した。 マススペクトル ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ： 計算値　　２４５．１９０５ Ｃ１７Ｈ２５Ｏ　　［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値　　２４５．１９０３ 赤外線吸収スペクトル　ν　ＣＨＣｌ３　ｍａｘ　ｃｍ
−１　：２９２８，２２１２，１６６０，１６１６，１
５８８，９８４紫外線吸収スペクトル　λ　ＥｔＯＨ　
ｍａｘ　ｎｍ（ｌｏｇε）　：２８７（４．２０） プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　Ｃ
ＤＣｌ３）：０．８８（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ
），１．２４〜１．３２（８Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ
，ｂｒ　　ｑｕｉ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０６（２Ｈ
，ｑｄｔ，Ｊ＝０．８，１．６，７．２Ｈｚ），３．１
５（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝０．８，１．６，６．９Ｈｚ）
，５．４２（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝１．６，６．９，１０
．６Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝１．６，７
．３，１０．６Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
．１，１０．７Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
．１，１７．５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．７，１７．５Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ
）１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　
ＣＤＣｌ３）：１４．１（ｑ），１８．３（ｔ），２２
．７（ｔ），２７．２（ｔ），２９．１（ｔ），２９．
２（ｔ），２９．３（ｔ），３１．９（ｔ），７８．５
（ｓ），１００．１（ｓ），１２２．６（ｄ），１２５
．４（ｄ），１２９．１（ｔ），１３２．９（ｄ），１
３４．４（ｄ），１３５．４（ｄ），１８８．５（ｓ）

【００２２】実施例３ 実施例１で得たフラクションＢを数回に分け、シリカゲ
ルを用いた中圧分取クロマトグラフィーに次に記した順
に付した。ヘキサン：酢酸エチル（７：３）で０．９５
ｌ〜１．２０ｌで溶出したフラクションを、ヘキサン：
アセトン（５：１）にて溶出させ、１．１１ｌ〜１．４
０ｌ溶出フラクション（以下フラクションＣとする）９
ｇを得た。このフラクションをベンゼン：酢酸エチル（
３：１）で２．００ｌ溶出した後、１００％酢酸エチル
で溶出したフラクションより無色油状物質（４Ｅ）−９
，１０−エポキシ−１，４−ヘプタデカジエン−６−イ
ン−３−オールを４０ｍｇ得た。

【００２３】この無色油状物質１４ｍｇをジクロロメタ
ン２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１５μｌおよび触
媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えて撹拌した。 反応終了後、１％ＨＣｌ／ジクロロメタンで分配し、ジ
クロロメタン層をシリカゲルを用いた中圧分取クロマト
グラフィーに付し、ヘキサン：アセトン（１７：１）で
溶出し、無色油状物質１０ｍｇを得た。この無色油状物
質の下記に示す理化学的性質より式ＩＩで表される（４
Ｅ）−３−アセトキシ−９，１０−エポキシ−１，４−
ヘプタデカジエン−６−インと決定した。 比旋光度：［α］Ｄ　　−３３．７°（ｃ＝０．８３，
クロロホルム）マススペクトル ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ： 計算値　　３０４．２０３９ Ｃ１９Ｈ２８Ｏ３　　［Ｍ］＋ 実測値　　３０４．２０１３ 赤外線吸収スペクトル　ν　ＣＨＣｌ３　ｍａｘ　ｃｍ
−１　：２９２８，１７３８，１６０４，９５６ 紫外線吸収スペクトル　λ　ＥｔＯＨ　ｍａｘ　ｎｍ（
ｌｏｇε）　：２３０（４．２２），２３８（ｉｎｆｌ
．　　４．１８）プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　
ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：０．８９（３Ｈ，ｂｒ　
　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５〜１．４０（６Ｈ，ｍ）
，１．４４〜１．５７（６Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，
ｓ），２．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，７．０，
１７．３Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２
，５．６，１７．３Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｂｒ　　
ｔｄ，Ｊ＝４．１，７．０Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝４．１，５．６，７．０Ｈｚ），５．２４（
１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，１０．４Ｈｚ），５．３１（
１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，１７．０Ｈｚ），５．７１（
１Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝１．２，６．０Ｈｚ），５．７３（１
Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１．２，２．２，１６．０Ｈｚ），５
．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．４，１７．
０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ　　ｄｄ，Ｊ＝６．０
，１６．０Ｈｚ）１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　
ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：１４．１（ｑ），１９．
６（ｔ），２１．２（ｑ），２２．６（ｔ），２６．６
（ｔ），２７．６（ｔ），２９．３（ｔ），２９．５（
ｔ），３１．８（ｔ），５５．０（ｄ），５７．１（ｄ
），７４．１（ｄ），７９．９（ｓ），８７．１（ｓ）
，１１３．０（ｄ），１１８．１（ｔ），１３４．５（
ｄ），１３８．７（ｄ），１６９．８（ｓ）

【００２４
】実施例４ 実施例３で得た（４Ｅ）−９，１０−エポキシ−１，４
−ヘプタデカジエン−６−イン−３−オール１４ｍｇを
ジクロロメタン４ｍｌに溶解し、活性酸化マンガン（◆
）６６ｍｇを加えて３０分間撹拌した。反応終了後、活
性酸化マンガン（◆）を瀘過した。瀘液はシリカゲルを
用いた中圧分取クロマトグラフィーに付し、ヘキサン：
アセトン（１８：１）で溶出させ微黄色油状物質１０ｍ
ｇを得た。この微黄色油状物質の下記に示す理化学的性
質より式ＩＩで表される（４Ｅ）−９，１０−エポキシ
−１，４−ヘプタデカジエン−６−イン−３−オンと決
定した。 比旋光度：［α］Ｄ　　−７４．４°（ｃ＝０．８５，
クロロホルム）マススペクトル ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ： 計算値　　２６１．１８５５ Ｃ１７Ｈ２５Ｏ２　　［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値　　２６１．１８６７ 赤外線吸収スペクトル　ν　ＣＨＣｌ３　ｍａｘ　ｃｍ
−１　：２９２８，２２１６，１６６０，１６１８，１
５９２，９８６紫外線吸収スペクトル　λ　ＥｔＯＨ　
ｍａｘ　ｎｍ（ｌｏｇε）　：２８３（４．１９） プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　Ｃ
ＤＣｌ３）：０．８８（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ
），１．２４〜１．３４（６Ｈ，ｍ），１．４３〜１．
５６（４Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｂｒ　　ｑｕｉ，
Ｊ＝６Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，
６．８，１７．７Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝２．０，５．７，１７．７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，
ｂｒ　　ｔｄ，Ｊ＝４．１，６．０Ｈｚ），３．１７（
１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，５．７，６．８Ｈｚ），５
．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，１０．６Ｈｚ），６
．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，１７．５Ｈｚ），６
．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．５Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，１５．８，Ｈｚ）
，６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ） １３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　Ｃ
ＤＣｌ３）：１４．１（ｑ），２０．０（ｔ），２２．
６（ｔ），２６．５（ｔ），２７．６（ｔ），２９．２
（ｔ），２９．４（ｔ），３１．８（ｔ），５４．６（
ｄ），５７．０（ｄ），８０．５（ｓ），９６．１（ｓ
），１２４．６（ｄ），１２９．３（ｔ），１３４．９
（ｄ），１３５．４（ｄ），１８８．４（ｓ）

【００２
５】実施例５ 実施例１で得たフラクションＡを数回に分けシリカゲル
を担体とした中圧分取クロマトグラフィに付し、ヘキサ
ン：アセトン（６：１） １．０３ｌ〜１．２１ｌで溶出したフラクションをさら
にベンゼン：酢酸エチル（２８：１）１．２ｌで溶出後
、１００％酢酸エチルで溶出させたフラクション０．９
４ｇを得た。このフラクションをさらにシリカゲルを担
体とした中圧分取クロマトグラフィーに付しベンゼン：
酢酸エチル（１０：１）で溶出させ（８Ｅ）−１，８−
ヘプタデカジエン−４，６−ジイン−３，１０−ジオー
ル９０ｍｇおよび無色油状物質２４０ｍｇを得た。この
無色油状物質の下記に示す理化学的性質より式ＩＩＩで
表される（８Ｅ）−１０−ヒドロペルオキシ−１，８−
ヘプタデカジエン−４，６−ジイン−３−オールと決定
した。 比旋光度：［α］Ｄ　　−２７．２°（ｃ＝３．７８，
クロロホルム）マススペクトル ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：２７６［Ｍ］＋，２５９，２４
３ＨＲ−ＣＩ−ＭＳ　　ｍ／ｚ： 計算値　　２７７．１８０４ Ｃ１７Ｈ２５Ｏ３　　［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値　　２７７．１８４１ 赤外線吸収スペクトル　ν　ＣＨＣｌ３　ｍａｘ　ｃｍ
−１　：３４００，２２３２，２２１２，１６４４，９
８４，９５４ 紫外線吸収スペクトル　λ　ＥｔＯＨ　ｍａｘ　ｎｍ（
ｌｏｇε）　：２０９（４．５８），２１５（４．６６
），２４２（３．８２），２５５（４．０９），２６９
（４．２４），２８５（４．１４） プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　Ｃ
ＤＣｌ３）：０．８８（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ），１．２０〜１．２９（１０Ｈ，ｍ），１．６２
（１Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ
，ｄｔｄ，Ｊ＝１．０，６．７，７．６Ｈｚ），４．９
９（１Ｈ，ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２７（
１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，１０．１Ｈｚ），５．４７（
１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．５，１７．０Ｈｚ），
５．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，１６．０Ｈｚ），
５．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．１，１７
．０Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６
．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ） １３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　Ｃ
ＤＣｌ３）：１４．１（ｑ），２２．６（ｔ），２９．
２（ｔ），２９．４（ｔ），３０．９（ｔ），３１．７
（ｔ），３２．２（ｔ），６３．６（ｄ），７０．０（
ｓ），７０．８（ｓ），７４．２（ｓ），８０．９（ｓ
），８５．７（ｄ），１１１．７（ｄ），１１７．３（
ｔ），１３５．９（ｄ），１４６．２（ｄ）

【００２６
】実施例６ 実施例５で得た無色油状物質１６ｍｇをジクロロメタン
３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１５μｌ、無水酢酸
２０μｌおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを
加えて撹拌した。 反応終了後、１％塩酸／ジクロロメタンで分配し、ジク
ロロメタン層をシリカゲルを用いた中圧分取クロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン：アセトン（１５：１）で溶
出し、黄色油状物質６ｍｇを得た。この黄色油状物質の
下記に示す理化学的性質より、式ＩＩＩで表される（８
Ｅ）−３−アセトキシ−１，８−ヘプタデカジエン−４
，６−ジイン−１０−オンと決定した。 比旋光度：［α］Ｄ　　＋４７．７° （ｃ＝０．６０，クロロホルム） マススペクトル ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ： 計算値　　３０１．１８０４ Ｃ１９Ｈ２５Ｏ３　　［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値　　３０１．１８０３ 赤外線吸収スペクトル　ν　ＣＨＣｌ３　ｍａｘ　ｃｍ
−１　：２９２８，２８５６，２１４０，１７４２，１
６９２，１５９０，９７４紫外線吸収スペクトル　λ　
ＥｔＯＨ　ｍａｘ　ｎｍ（ｌｏｇε）　：２２４（ｓｈ
　　４．３４），２３０（４．３９），２５８（ｉｎｆ
ｌ．　　３．７５），２７４（ｓｈ　　４．０５），２
９０（４．２７），３０８（４．２５）プロトン核磁気
共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：０
．８８（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４〜
１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｂｒ　　ｑｕ
ｉ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．５２（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄｄｄ
，Ｊ＝０．６，１．２，１０．１Ｈｚ），５．５６（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．６，１．２，１６．９Ｈｚ），５
．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．１，１６．
９Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，５．７
Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｓ） １３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　Ｃ
ＤＣｌ３）：１４．１（ｑ），２０．９（ｑ），２２．
７（ｔ），２４．０（ｔ），２９．１（ｔ），２９．２
（ｔ），３１．７（ｔ），４１．６（ｔ），６４．６（
ｄ），７０．９（ｓ），７６．６（ｓ），８１．２（ｓ
），８１．６（ｓ），１２０．０（ｔ），１２０．９（
ｄ），１３１．８（ｄ），１４０．２（ｄ），１６９．
５（ｓ），１９８．６（ｓ）

【００２７】実施例７ 実施例６で得た（８Ｅ）−１，８−ヘプタデカジエン−
４，６−ジイン３，１０−ジオール２２ｍｇをジクロロ
メタン３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０μｌ、無
水酢酸２０μｌおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリ
ジンを加えて撹拌した。反応終了後、１％塩酸／ジクロ
ロメタンで分配し、ジクロロメタン層をシリカゲルを用
いた中圧分取クロマトグラフィーに付し、ヘキサン：ア
セトン（１５：１）で溶出し、無色油状物質１７ｍｇを
得た。この無色油状物質の下記に示す理化学的性質より
、式ＩＩＩで表される（８Ｅ）−３，１０−ジアセトキ
シ−１，８−ヘプタデカジエン−４，６−ジインと決定
した。 比旋光度：［α］Ｄ　　＋３９．６°（ｃ＝１．６０，
クロロホルム）マススペクトル ＨＲ−ＣＩ−ＭＳ　　ｍ／ｚ： 計算値　　３４４．１９８８ Ｃ２１Ｈ２８Ｏ４　　［Ｍ］＋ 実測値　　３４４．１９８６ 赤外線吸収スペクトル　ν　ＣＨＣｌ３　ｍａｘ　ｃｍ
−１　：２９２８，２２３６，１７３８，９７４，９５
２ 紫外線吸収スペクトル　λ　ＥｔＯＨ　ｍａｘ　ｎｍ（
ｌｏｇε）　：２０９（ｓｈ　　４．５３），２１６（
４．５５），２４３（３．７７），２５５（４．０６）
，２７０（４．２１），２８６（４．１０） プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　Ｃ
ＤＣｌ３）：０．８８（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ
），１．２０〜１．３３（１０Ｈ，ｍ），１．６０（２
Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ
）５．２７（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１．３，６．４，７．
０Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，１０．
０Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．
３，１６．９Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
．０，１．３，１６．０Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝５．８，１０．０，１６．９Ｈｚ），５．９５
（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．０，５．８Ｈｚ），６．２１（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．０Ｈｚ） １３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　Ｃ
ＤＣｌ３）：１４．１（ｑ），２０．９（ｑ），２１．
１（ｑ），２２．６（ｔ），２４．９（ｔ），２９．１
（ｔ），２９．３（ｔ），３１．３（ｔ），３４．０（
ｔ），６４．０（ｄ），７１．４（ｓ），７３．４（ｄ
），７４．１（ｓ），７７．２（ｓ），７７．４（ｓ）
，１１０．１（ｄ），１１９．６（ｔ），１３２．１（
ｄ），１４５．５（ｄ），１６９．４（ｓ），１７０．
１（ｓ）

【００２８】実施例８ 実施例３で得たフラクションＣをベンゼン：酢酸エチル
（２０：１） １．４０ｌ〜１．６２ｌで溶出したフラクションよりパ
ナキシドール３．５ｇを得た。このパナキシドール１９
ｍｇを石油エーテルに溶解し、コバルトオクタカルボニ
ル［Ｃｏ２（ＣＯ）８］５２ｍｇを加えて撹拌した。反
応終了後セップパックで処理し、黒紫色粉末５８ｍｇを
得た。この黒紫色粉末の下記に示す理化学的性質より、
式ＩＶで表されるドデシルカルボニル（９，１０−エポ
キシ−１−ヘプタデセン−４，６−ジイン−３−オール
）テトラコバルトと決定した。 マススペクトル ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ： 計算値　　８３０．８４１６［Ｍ−Ｈ］−Ｃ２９Ｈ２３
Ｏ１４Ｃｏ４ 実測値　　８３０．８４３４ 赤外線吸収スペクトル　ν　ＫＢｒ　ｍａｘ　ｃｍ−１
　：３４５０，２８５６，２９２８，２０８０，２０５
２，２０１２，１６４２紫外線吸収スペクトル　λ　Ｅ
ｔＯＨ　ｍａｘ　ｎｍ（ｌｏｇε）　：２０４（４．９
０），３１０（ｉｎｆｌ．　　４．２４），４３０（３
．３３），５５０（３．０７）プロトン核磁気共鳴スペ
クトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：０．８８（
３Ｈ，ｂｒ　　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２〜１．３２
（８Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｂｒ　　ｑｕｉ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．４２〜１．６３（２Ｈ，ｍ），２．６０
（１Ｈ，ｂｒ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，
１６．２Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．２Ｈｚ），３．３０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．３，７．６Ｈｚ），５．３０（１Ｈ
，ｄｔ，Ｊ＝１．２，１０．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ
，ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，），５．４９（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１．２，１６．９Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．３，１６．９Ｈｚ）１３Ｃ
−核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ
３）：１４．１（ｑ），２２．６（ｔ），２６．５（ｔ
），２８．１（ｔ），２９．１（ｔ），２９．４（ｔ）
，３１．８（ｔ），３２．２（ｔ），５７．２（ｄ），
５７．６（ｄ），７２．９（ｄ），９１．０（ｓ），９
１．５（ｓ），１００．７（ｓ），１０４．８（ｓ），
１１６．５（ｔ），１３９．２（ｄ），１９９．０（ｂ
ｒ）

【００２９】次に本発明の化合物が抗腫瘍作用を有
し、抗腫瘍剤として有用であることについて実験例を挙
げて説明する。

【００３０】実験例１ Ｌ１２１０マウス白血病細胞およびヒーラ（Ｈｅｌａ）
子宮頸癌細胞を１０％牛胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４
０（Ｌ１２１０）またはイーグル（Ｅａｇｌｅ）培地（
Ｈｅｌａ）に懸濁して、９６穴マルチプレートに１穴当
たり３×１０３個播種し、実施例で得た化合物（以下、
試験薬物と称する。）をジメチルスルホオキシド（ＤＭ
ＳＯ）に溶解後、生理食塩水に希釈し、種々の濃度とな
るように添加した（ＤＭＳＯは０．５％）。これを二酸
化炭素インキュベーター中で３７°Ｃ、４８時間培養後
、細胞の増殖をＭＴＴ法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔ
ｈｏｄ　　６５，５５，１９８３）にて測定した。アッ
セイ時の各濃度での吸光度をＡ、アッセイ時のコントロ
ールの吸光度をＢ、試験薬物を添加前の吸光度をＣとし
て、各濃度での増殖反応率Ｄを以下の式より求め、試験
薬物濃度と増殖反応率の曲線からコントロールの５０％
になる試験薬物濃度（ＩＣ５０値）を求めた。

【００３１】結果を第１表に示した。

【００３２】上記の結果から試験薬物のマウスおよびヒ
ト癌細胞増殖抑制作用が確認された。

【００３３】次に、本発明の化合物の投与量および製剤
化について説明する。

【００３４】本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用
の製剤担体と共に動物および人に投与することができる
。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜
選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤
、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げら
れる。

【００３５】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として１００〜６０００
ｍｇを、１日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００３６】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００３７】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に
、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤
、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。 それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００３８】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース
、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴ
ール。

【００３９】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００４０】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００４１】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム
、ポリエチレングリコール。

【００４２】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００４３】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有してもよい。

【００４４】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の化合物の重量として１日１〜１００
ｍｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当
と思われる。

【００４５】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また
、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後
冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用
直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。 さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤
、無痛化剤等を加えても良い。

【００４６】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００４７】次に本発明の製剤例を挙げる。

【００４８】［製剤例１］

【００４９】上記の処方に従って■〜■を均一に混合し
、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た
。

【００５０】この錠剤一錠には、実施例１で得られた化
合物２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０錠を
数回にわけて服用する。

【００５１】［製剤例２］ 　　　　　　　　　　■結晶セルロース　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　８４．５ｇ　　　　　　　
　　　■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　０．５ｇ　　　　　　　　　　■カルボキシメチル　
　　　　　　　　　　　セルロースカルシウム　　　　
　　　　　　　　　　５ｇ　　　　　　　　　　■実施
例２で得られた化合物　　　　　　　　　　１０ｇ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　計　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ

【００５２】上記の処方に従って■、■および■の一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２
００ｍｇの錠剤を得た。

【００５３】この錠剤一錠には、実施例２で得られた化
合物２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０錠を
数回にわけて服用する。

【００５４】［製剤例３］ 　　　　　　　　　　■結晶セルロース　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３４．５ｇ　　　　　　　
　　　■１０％ヒドロキシプロピル　　　　　　　　　
　　　セルロースエタノール溶液　　　　　　　　　　
５０ｇ　　　　　　　　　　■カルボキシメチル　　　
　　　　　　　　　セルロースカルシウム　　　　　　
　　　　　　　　５ｇ　　　　　　　　　　■ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．５ｇ　　　
　　　　　　　■実施例３で得られた化合物　　　　　
　　　　　１０ｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　計　　　　　　　　　　　　　
　　　１００ｇ

【００５５】上記の処方に従って■、■および■を均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、■および■を混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。

【００５６】この錠剤一錠には、実施例３で得られた化
合物２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０錠を
数回にわけて服用する。

【００５７】［製剤例４］ 　　　　　　　　　　■コーンスターチ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　８４ｇ　　　　　　　　　
　■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０
．５ｇ　　　　　　　　　　■カルボキシメチル　　　
　　　　　　　　　セルロースカルシウム　　　　　　
　　　　　　　　５ｇ　　　　　　　　　　■軽質無水
ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
５ｇ　　　　　　　　　　■実施例４で得られた化合物
　　　　　　　　　　１０ｇ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　　　
　　　　　　　　１００ｇ

【００５８】上記の処方に従って■〜■を均一に混合し
、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩
別して顆粒剤を得た。

【００５９】この顆粒剤１ｇには、実施例４で得られた
化合物１００ｍｇが含有されており、成人１日０．６〜
２ｇを数回にわけて服用する。

【００６０】［製剤例５］

【００６１】上記の処方に従って■〜■を均一に混合し
、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００６２】この顆粒剤１ｇには、実施例５で得られた
化合物１００ｍｇが含有されており、成人１日０．６〜
２ｇを数回にわけて服用する。

【００６３】［製剤例６］ 　　　　　　　　　　■コーンスターチ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　８９．５ｇ　　　　　　　
　　　■軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．５ｇ　　　　　　　　　　■実施例６
で得られた化合物　　　　　　　　　　１０ｇ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計
　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ

【００６４】上記の処方に従って■〜■を均一に混合し
、２００ｍｇを２号カプセルに充填した。

【００６５】このカプセル剤１カプセルには、実施例６
で得られた化合物２０ｍｇが含有されており、成人１日
３〜１０カプセルを数回にわけて服用する。

【００６６】［製剤例７］ 　　　　　　　　　　■注射用蒸留水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　８９．５ｇ　　　　　　
　　　　■大豆油　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５ｇ　　　　　　　　　　■大
豆リン脂質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２．５ｇ　　　　　　　　　　■グリセリン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ　　
　　　　　　　　■実施例７で得た化合物　　　　　　
　　　　　　　　１ｇ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　全量　　　　　　　　　　
　　　　１００ｇ

【００６７】上記の処方に従って■を■および■に溶解
し、これに■と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た
。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式Ｉ で表される新規アセチレン系化合物。
2. 【請求項２】下記式ＩＩ で表される新規アセチレン系化合物。
3. 【請求項３】下記式ＩＩＩ で表される新規アセチレン系化合物。
4. 【請求項４】下記式ＩＶ で表される新規アセチレン系化合物誘導体。
5. 【請求項５】下記式Ｉ で表される新規アセチレン系化合物、 下記式ＩＩ で表される新規アセチレン系化合物、 下記式ＩＩＩ で表される新規アセチレン系化合物または下記式ＩＶ で表される新規アセチレン系化合物誘導体の少なくとも
   一つを有効成分とする抗腫瘍剤。