JP2009529517A - 細胞保護剤を得るための3,5−セコ−4−ノル−コレスタン誘導体の使用 - Google Patents
細胞保護剤を得るための3,5−セコ−4−ノル−コレスタン誘導体の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009529517A JP2009529517A JP2008557788A JP2008557788A JP2009529517A JP 2009529517 A JP2009529517 A JP 2009529517A JP 2008557788 A JP2008557788 A JP 2008557788A JP 2008557788 A JP2008557788 A JP 2008557788A JP 2009529517 A JP2009529517 A JP 2009529517A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seco
- diseases
- formula
- oxime
- cholestan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methyl alcohol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 27
- OBKBVSFXEIFOMS-YVABUZGXSA-N CC(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC\C(=N/O)[C@](C)(CCCO)[C@H]3CC[C@]12C Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC\C(=N/O)[C@](C)(CCCO)[C@H]3CC[C@]12C OBKBVSFXEIFOMS-YVABUZGXSA-N 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 13
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 7
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 claims description 4
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000021597 necroptosis Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 claims description 2
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 50
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 22
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 13
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 13
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 9
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 7
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 4
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- NPWGWQRXHVJJRD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamino-methan-carbonsaeure Natural products ONCC(O)=O NPWGWQRXHVJJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014413 Maternally-inherited diabetes and deafness Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 2
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKASAVXZZLJTNX-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(O)=O FKASAVXZZLJTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHRCFGDFESIFRG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound ClCCN(CC)CC1=CC=CC=C1C XHRCFGDFESIFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 0 C[C@@](CC1)([C@@](*)CC2)[C@]2[C@@](CC2)[C@]1[C@@](C)(CCC(OC)=O)C2=O Chemical compound C[C@@](CC1)([C@@](*)CC2)[C@]2[C@@](CC2)[C@]1[C@@](C)(CCC(OC)=O)C2=O 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000012437 Copper-Transporting ATPases Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100022745 Laminin subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009035 MERRF syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010069825 Myoclonic epilepsy and ragged-red fibres Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000012905 Myotonic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 239000004792 Prolene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038897 Retinal tear Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010802 Wolfram syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000421 anti-necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 201000006815 congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009091 contractile dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 231100000317 environmental toxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AXMOZGKEVIBBCF-UHFFFAOYSA-M lithium;propanoate Chemical compound [Li+].CCC([O-])=O AXMOZGKEVIBBCF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000007625 mitochondrial abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- AJAZMOFONMJGNP-WMZOPIPTSA-N n-[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-3-oxo-4-(pyridin-2-ylsulfonylamino)butan-2-yl]amino]pentan-2-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1OC2=CC=CC=C2C=1)CC(C)C)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 AJAZMOFONMJGNP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004987 nonapoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010033103 otosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 231100001229 severe poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Virology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Abstract
Description
骨、関節、結合組織の疾患、軟骨の疾患、例えば、骨粗鬆症、骨髄炎、例えば骨関節炎、関節リウマチ及び乾癬性関節炎を含む関節炎、虚血壊死、進行性骨化性線維形成異常症、くる病、クッシング症候群;
心臓血管疾患、例えば心虚血及び/又は血管虚血、心筋梗塞、虚血性心臓病、慢性又は急性うっ血性心不全、不整脈、心房細動、心室細動、発作性頻脈、うっ血性心不全、肥大性心臓病、酸素欠乏症、低酸素症、抗癌剤を用いた治療による副次的効果;
胃腸管疾患、例えば潰瘍;
代謝疾患、例えば真性糖尿病及び尿崩症、甲状腺炎;
腎臓疾患、例えば急性腎障害又は糸球体腎炎;
化合物、毒素又は薬物による重篤な中毒;
後天性免疫不全症候群(AIDS)と関連した変性疾患;
炎症性疾患、例えばクローン病、リウマチ様多発性関節炎;
自己免疫疾患、例えば紅斑性狼瘡;
眼科疾患又は障害、例えば糖尿病性網膜症、緑内障、黄斑変性症、網膜変性、網膜症、色素変性症、網膜裂孔又は裂傷、網膜剥離、網膜虚血、外傷に関連した急性網膜症、炎症性変性、術後合併症、薬剤性網膜症、白内障;
ミトコンドリアに関連した疾患(ミトコンドリア病)、例えばフリードリッヒ運動失調症、構造的ミトコンドリア異常を伴う先天型筋ジストロフィー症、ある種のミオパシー(MELAS症候群、MERFF症候群、パーキンソン症候群)、MIDD(ミトコンドリア糖尿病及び難聴)症候群、ウォルフラム症候群、ジストニア。
本発明は、細胞保護化合物に対するこの要求を満たす。実際に、本出願人は、3,5−セコ−4−ノルコレスタン誘導体、及び、特に3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オール及びそのエステルが顕著な細胞保護特性を持って提供される。
X及びYは一緒になって、ケトン基(=O)、オキシム貴(=NOH)又はメチルオキシム基(=NHOMe)を表すか、又はXはヒドロキシルを表し、Yは水素原子を表し;
Bは、ヒドロキシルラジカルを表し、C及びDは、同一であるか又は異なっていて、水素原子又は1〜4個の炭素原始を含む直鎖状若しくは分岐状のアルキルラジカルを表し;
又はB及びCは一緒になって、ケトン基を表し、Dはメチル、ヒドロキシ若しくはメチルアミンラジカルを表し;
又はB及びCは、水素原子を表し、及びDはメチルアミンラジカルを表し;
又はB及びCは、一緒になって、オキシム基を表し、Dはメチルラジカルを表し;及び
Rは、1〜10個の炭素原子を含む直線状又は分岐状のアルキルラジカルを表す)
で表される化合物の少なくとも1つ、あるいは医薬として許容される酸との付加塩の1つ、又はそのエステルの1つ若しくは該エステルの医薬として許容される酸との付加塩の1つの使用であるためであり、神経保護剤は除かれる。
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オール、
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−メチルアルコール、又は
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−ジメチルアルコール
から選択され、あるいは医薬として許容される酸との付加塩の1つ、あるいはそのエステルの1つ、又は該エステルの医薬として許容される酸との付加塩の1つから選択される本発明に従って使用される。
筋肉疾患、
皮膚疾患、
心臓血管疾患、
循環器系疾患、
血液疾患及び血管疾患、
肺疾患、
胃腸管疾患、
肝疾患、
膵臓疾患、
代謝疾患、
ウイルス感染及び細菌感染、
重篤な中毒、
後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連した変性疾患、
老化に関連した障害、
炎症性疾患、
自己免疫疾患、
歯科疾患、
眼科疾患又は障害、
聴覚管の疾患、
ミトコンドリアに関連した疾患(ミトコンドリア病)
などの疾患を治療又は予防するために意図される。
一般に、化合物の毎日の服用量は、所望の治療効果を得るために最小の服用量である。上述される化合物、例えば3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オールの服用量は、一般に、ヒトに対しては、1日に0.001〜100mg/キログラムで含まれる。
本発明に使用される式Iで表される化合物は、式III:
で表される化合物を反応させることによって合成することができ、この化合物は、
−式I(Rは前述に示された意味を有し、X及びYは一緒になってオキシム基を表し、BはCと一緒になってケトン基を表し、Dはメチルアミン基を表す)で表される化合物を得るために、メチルアミン、次にヒドロキシルアミンの作用に置かれるか、又は
−式IV:
で表される化合物を得るためにメチル化に置かれ、この化合物は、式V:
で表される化合物を得るために、5位のケトン基を保護する試薬の作用に置かれ、この化合物は、
−式I(式中、Rは前述に示された意味を有し、X及びYはオキシム基を表し、Bはヒドロキシル基を表し、C及びDは1〜4個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルラジカルを表す)で表される化合物を得るために、メチルリチウムと反応させ、次に5位のケトン基を脱保護するための試薬の作用に置かれ、次にヒドロキシルアミンと反応されるか、又は
−式VI:
−式VII:
で表される化合物を得るために還元され、この化合物は、
で表される化合物を得るために酸化剤の作用に置かれ、その後、式I(式中、Rは前述に示された意味を有し、X及びYは一緒になってオキシム基を表し、Bはメチルアミン基を表し、C及びDは水素原子を表す)で表される化合物を得るために、5位のケトン基を脱保護するための試薬の作用に置かれ、次にヒドロキシルアミンと反応させるか、又は
−式I(式中、Rは前述に示された意味を有し、X及びYは一緒になって、オキシム、メチルオキシム及びカルボキシメチルオキシム基を表し、Bはヒドロキシル基を表し、C及びDは水素原子を表す)で表される化合物を得るために、5位のケトン基を脱保護するための試薬の作用に置かれ、次に、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチルヒドロキシルアミン及びカルボキシメチルヒドロキシルアミンから選択されるアミンと反応させることによって合成され、
そして、式Iで表される化合物が単離され、所望により加塩又はエステル化されて単離され、次に所望により加塩される。
−式IIIで表される化合物とメチルアミンとの反応は、特にジクロロメタン又はジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、好都合にはN−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、BOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート)又はTBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニム・テトラフルオロボレート)などの酸性基を活性化するカップリング試薬の存在下で実行される。好ましくは、ジクロロメタン中の4−ジメルアミノピリジンと関連付けられたEDCI(1−エチル−3−(3’−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド)の存在下で実行され、混合物は室温で24時間撹拌に供される。次に、この製造物は、溶液、好ましくはピリジン中に設置され、次に、5〜7、特に6当量のヒドロキシルアミン塩酸塩が添加される。
以下の反応時間は、分+分の百分のいくつかで表される。
カラム:Macherey−Nagel−Nucleosil(登録商標)300−6 C4−150×4.6mm
勾配;水(+0.05%のトリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(+0.05%のトリフルオロ酢酸)
t=6分;100%アセトニトリル、0%H2O
t=11分;100%アセトニトリル、0%H2O
t=13分;60%アセトニトリル、40%H2O
t=15分;60%アセトニトリル、40%H2O
ソース温度:250℃
円錐電圧:50V
キャピラリー電圧:3kV
Rfレンズ:0.3V
工程A:第1段階では、250mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−酸、38mgのメチルアミン塩酸塩、250mgのEDCI、100mgのDMAP及び2.5mLのジクロロメタンをフラスコに導入される。この溶液を24時間室温で撹拌し、次に、反応媒体をジクロロメタンを添加することによって希釈し、10%重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95/5)によって精製する。176mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−メチルアミドを収率68%で回収する。
1H−NMR(CDCl3):共通
保持時間:4.42分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=418;[2M+H]+=835
1H−NMR(CDCl3):共通
保持時間:3.70分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=433;[2M+H]+=865
工程A:フラスコにおいて、10.5gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−酸を378mLのメタノールと146mLのジクロロメタンに溶解させる。混合物を0℃に冷却し、5.7mLの塩化チオニルを滴下して添加する。次に、2時間室温で撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮し、トルエン、次にジクロロメタンとの同時蒸発させある。10.3gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−メチルエステルは、収率94%で得られる。この製造物は、いずれの精製なしにそのまま用いる。
保持時間:4.69分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=419;[2M+H]+=785
保持時間:5.76分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=463
質量分析の検出ピーク:[M−(CH2OH−CH2OH+H2O)+H]+=401
保持時間:5.08分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=419;[M−H2O+H]+=401;[2M+H]+=837
53mLのピリジン及びケトンを溶解させるための数mLのジクロロメタン中の1gの実施例2の化合物、1gのヒドロキシルアミン塩酸塩をフラスコに導入する。反応媒体を室温で16時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮する。得られた残渣をCH2Cl2/H2O混合物中に採取する;有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。814mgの3,5−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−ジメチルアルコールを収率78%で得る。
保持時間:5.09分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=434;[2M+H]+=867
工程A:26mLのジオキシ中の3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−メチルエステルをフラスコに設置する。8.6mLの1Nソーダ溶液を添加する。反応媒体を1時間30分還流し、ジオキシを減圧下で蒸発させる。得られた溶液をpH=1になるまで1N塩酸溶液を添加することによって酸性にし、トルエンで2回抽出する。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。1.92gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−酸を収率99%で回収し、いずれかの追加の処置なしに次の工程で用いる。
保持時間:5.31分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=492
保持時間:5.65分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=403
保持時間:5.22分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=387
保持時間:4.91分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=420
工程A:615mgのLiAlH4をフラスコにおいて57mLのTHFに懸濁させる。懸濁液を0℃に冷却し、57mLのテトラヒドロフラン中の3.0gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−メチルエステルの溶液を滴下して添加する。次に、0℃で5時間撹拌する。加水分解は、硫酸ナトリウム溶液を注意深く添加することによって行う;得られた白色の溶液を30分間撹拌し、次に濾過する。濾過物を減圧下で濃縮し、水中に採取し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。2.55gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−オールを収率85%で得て、製造物をそのまま用いる。
保持時間:4.82分
質量分析の検出ピーク:[M−(CH2OH−CH2OH+H2O)+H]+=373
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=433
保持時間:3.93分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=448
保持時間:3.68分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=404
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=419
1mLのピリジン中の20mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−オール、20mgのO−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩をフラスコに導入する。36時間室温で撹拌し、10mgのO−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を再び添加する。16時間室温で撹拌し、反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣をCH2Cl2/H2O混合物中に採取する;有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(9/1))によって精製し、18mgの黄色油状物を得る。5.8mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンメチルオキシム−3−オールを収率72%で得る。
1H−NMR(CDCl3):共通
保持時間:5.50分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=420
0.5mLのピリジン中の52mgのケトン、25mgのカルボキシメチルヒドロキシルアミン・半塩酸塩をフラスコに導入する。2日間、室温で撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣をCH2Cl2/水混合物に採取する;有機層を分離し、水で洗浄し、その後、2%塩酸溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸(8/2))によって精製する。24mgは、カルボキシメチルオキシから収率39%で得られる。
保持時間:4.40分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=464;[2M+H]+=927
懸濁液を調製し、式3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オールを20mg/mlに合わせる。
賦形剤:油性エマルジョン
乾燥型を調製し、式3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−N,N−ジメチルオキシム−3−N,N−ジメチルグリシンエステル・塩酸塩 250mgを合わせる。
賦形剤:qsp 750mgに終了させたゲル化カプセル
1H−NMR(CDCl3):共通
保持時間:3.77分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=476
23mLのピリジン中の488mgの得られた製造物及び488mgのヒドロキシルアミン塩酸塩をフラスコに導入する。16時間、室温で撹拌し、次に、反応媒体をCH2Cl2/水混合物に採取する;有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。378mgのオキシムを収率75%で回収する。次に、製造物は、塩酸塩として製造物を得るために、HCl溶液によって酸性にしたエーテル溶液の存在下で加塩される。
1H−NMR(CDCl3):共通
保持時間:3.43分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=491
2〜3mLのジクロロメタン中の264mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−オール、リチウム塩として121mgの4−メチル−1−ピペラジン−プロパン酸、14.25mgのEDCI及び106mgのDMAPをフラスコに置く。室温で一晩撹拌する。水を反応媒体に添加し、媒体をジクロロメタンで抽出する。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル(98/2))によって精製する。所望の製造物の54mgは、収率15%で回収される。
1H−NMR(CDCl3):共通
保持時間:3.66分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=545
1.2mLピリジン中の30mgの得られた製造物及び30mgのヒドロキシルアミン塩酸塩をフラスコに導入する。5時間30分室温で撹拌し、次に、反応媒体をCH2Cl2/H2O混合物に採取する;有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。19mgのオキシムを収率13%で回収する。
1H−NMR(CDCl3):共通
保持時間:3.62分
質量分析の検出ピーク:[M+H]+=560
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オールの抗アポトーシス効果(アザステロイダル・アルカロイド。A−ノル−B−ホモ−5−アザコレスタンの合成。Rodewald,W.J.;Wicha,J.Univ.Warsaw,Bulletin of the Polish Science Academy,Chemical Science Series(1993),11(8),pp.437−441)をドキソルビシンによって誘導された収縮不全試験によって、心筋細胞で分析した。
試験される化合物
100%DMSO中の10mMの濃度で、3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オールのストック溶液を用いた。
DMSO中の最終濃度は、使用さえるモル濃度とは独立して、全ての実験点に関して同じであった。
単離された心室細胞は、A.d’Anglemont de Tassignyら,Fund.Clin.Pharmacol,18:531−38,2004に記載される雄性New Zealandウサギの心臓から得た。要約すると、ウサギ(2.0〜2.5kg)をペントバルビタール溶液(50mg/kg)で麻酔し、次に、ヘパリン(200IU/kg)を摂取する。心臓を摘出し、即座に、酸素化Tyrode(カルシウム不含)等張溶液(95%、2〜5%CO2)(mM:NaCl 135,KCl 5.4,Na2PO4 0.33,MgCl2 1.0,HEPES 10,1N NaOHで7.4に調整されたpH、37℃、280〜300mOsmol/kg H2O)を用いて、再還流なしに、Langendorff装置の手段により10〜15分間緩流させる。次に、心臓全てを1mg/mLのII型コラゲナーゼ及び0.28mg/mLのXIV型プロテアーゼを添加した同じカルシウム不含のTyrode溶液(冠血流速度、10〜15mL/分)である「再緩流」モードで3分間緩流する。最後に、全ての心臓は、0.3mMのCaCl2を補足したTyrode溶液の同溶液を用いて、いずれの再緩流がないモードで10分間緩流される。左心室を取り出し、小片に切断する;細胞分離は、穏やかな機械的撹拌によって達成される。細胞外カルシウムは、1.0mMの生理的濃度を達するために、15分毎の増加によって添加される。単離された筋細胞は、実験前の最大1時間30分に至るまで、NaCl 110,KCl 5.4,Na2PO4 0.33,NaHCO3 25,グルコース 5,MgCl2 0.8,CaCl2 1(mM),7.4に調整されたpHを含む血清不含培地中で維持される。全ての細胞は棒状であり、蒼く交差した横紋があり、光学顕微鏡下で表面にはいずれのビヒクルはない。
ホスファチジルセリンのアネキシンXによるマーキングは、MiniMacs細胞分離キット(Miltenyi Biotec,Bergisch,Gladbach,Germany)を使用することによって、アポトーシスを測定するための定量的な方法として用いた。要約すると、ホスファチジルセリンに晒されている細胞は、アネキシンX微粒子を用いて磁気的にマークされ、次に、磁場に置かれたカラムに通過される。マークされた細胞(磁気的にマークされたホスファチジルセリンを有する)はカラムに保持され、マークされていない細胞(壊死及び非アポトーシス細胞)は、保持されない。カラムを磁場から外され、磁気的に保持されたホスファチジルセリンに晒されている細胞は、正の分画として溶出され、Mallassezセルカウンターでカウントされる。次に、アポトーシス細胞の割合は、初期の細胞数に参照される。
カスパーゼ−3活性は、アポトーシスを測定するための定量的な方法として使用される。要約すると、細胞を溶解し、上清を用い、AK−005キット(Biomol Research Laboratories,Plymouth Meeting,PA,USA)を用いることによってカスパーゼ−3活性を測定する。カスパーゼ−3活性を測定するための蛍光基質(DEVD)は、蛍光色素である7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC)でマークされ、これは、360/460nmで210分間、UV光で検出可能な黄色−緑色蛍光を生じる。AMCは、カスパーゼ−3による開裂によって基質から放出され、酵素発現がfmol/分で表される。
筋細胞は、37℃で連続的に緩流したチャンバーに移し、倒立顕微鏡のステージ上で配置される。チャンバーは、NaCl 140,KCl 5.4,CaCl2 1;MgCl2 0.8;HEPES 10(eM)及びグルコース5.6(pH=7.4;290mOsmol/kg H2O)を含む生理学的バッファーを用いて緩流される。
全てのデータは、平均±標準偏差として表された。種々のグループ間のデータの比較は、ANOVA、続くスチューデント試験によって実行され、有意差はp<0.05であった。
アポトーシスは、NaCl 110,KCl 5.4,Na2PO4 0.33,NaHCO3 25,グルコース 5,MgCl2 0.8,CaCl2 1(mM),7.4に調整されたpHを含む等張溶液に添加された1μMのドキソルビシンへの3〜8時間の暴露によって単離された心筋細胞において誘導される。アネキシンXによるマーキングは、ドキソルビシンの暴露開始の3時間後に達成された。これは、この化粧は、アポトーシスのカスパーゼの非常に初期に見られるためである。カスパーゼ−3活性の測定は、ドキソルビシンの暴露開始の8時間後に実行される。これは、この現象は、アポトーシス現象の後期に起こるためである。全ての処理後、細胞は、ドキソルビシンに暴露されていない対照の心筋細胞と比較した。
この実験で使用される細胞の筋節の平均長は、これらのグループの間であまり相違していなかった。
ドキソルビシンの暴露は、筋節の短縮の経過時間の減少をもたらした。ドキソルビシン下でのピークの短縮は、最初の3時間、対照と同じであり、次に、暴露の4時間後に有意に減少した(ドキソルビシンのベースラインと対照のベースラインを比較して、それぞれ−53.20±7.70%対−19.49±2.06%(p<0.05,n=5))。
1μMのドキソルビシンの処理は、3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オール(0.1及び0.3μM)の存在下で止められる心室心筋細胞ピークの短縮の有意な減少をもたらした。実際に、暴露4時間後、ドキソルビシン下でのピークの短縮(−53.20±7.70%)は、ベースラインと比較して、0.1μM(18.9±5.4%)及び0.3μM(−8.1±9.6%)の化合物で有意に減少した。
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オール化合物は、単離されたウサギ心室細胞における、ドキソルビシンによって誘導された収縮障害及びアポトーシスの心臓保護効果を示す。この分子は、適切な服用量で用いた場合、実際には、このアントラサイクリンで癌患者の治療において制限因子となることが知られているドキソルビシンによって誘導される心臓毒性に対して保護を提供することができる。したがって、3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オール化合物は、これらの患者におけるドキソルビシン心臓毒性を制限するために用いることができる。
この実験の目的は、インビボにおいて、マウスの冠動脈閉塞再緩流モデルにおける、化合物3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オール及び3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−N,N−ジメチルグリシンエステルの心臓保護特性を試験することである。
6〜8週齢の雄性C57BL6マウスは、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg i.p.)で麻酔され、実験を通じて、O2/CO2(95%/5%)で挿管後、酸素を供給する。表面の心電図(ECG)は、全ての外科処理を通じて記録され、オシロスコープ上で視察される。厳格な無菌条件下で、頸静脈は、化合物の静脈投与のためにカテーテルを挿入される。左側面開胸術を行い、心膜切開術後、左冠状動脈の主要なブランチは、左心室の側面後部領域に位置される。プロレン8番縫合糸は、一時的な冠動脈閉塞を作るための移動ループを形成するためにこの動脈周辺に配置される。
全てのマウスは、30分の一時的な冠動脈閉塞に供した。心筋領域の虚血は、心筋表面のチアノーゼ及び心電図のSTセグメントの逸脱によって確かめられる。
再緩流は、心電図のQRSセグメントの様相によって確かめた。
前記化合物で処理されたマウスの梗塞サイズは、担体で処理されたマウスのものとは有意に相違している。
この実験では、3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オール化合物の肝細胞の保護能力が試験される。
動物
ブリーダー「Elevage Janvier」(Le Genest−Saint−Isle,France)から雄性成体CD1マウスを用いた。動物は、個別に隔離され、水及び餌に自由な接近とした。
モノクローナル・ハムスター抗マウスCD95(Fas)抗体のストック溶液は、Jo2と呼ばれ、Pharmingen(BD Biosciences,ref.554254、バッチ32699)からのものであり、水で1mg/mLの濃度に調製される。使用された希釈は、水中の0.9%塩化ナトリウムで行った。
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オールの所望の量を計量し、微粉末に粉砕し、次に、Cremophore EL(Sigma C5135)及び無水エタノール(Carlo Erba RPE 41571)(それぞれ、最終容積の5%及び10%)と混合した。完全な溶解後、水中の0.9%塩化ナトリウムを即座に添加する(最終容積の85%)。
手順
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オールでの前処理は、Jo2抗体を投与する1時間前に、腹腔内投与による10及び30mg/kgの服用量で実行される。Jo2抗体は、体重1kg当たり5mLの容積で125μg/kgの服用量を腹腔内に注射することによって投与される。
Jo2を投与して24時間後、麻酔したマウスから血液を採取する。ALATアッセイは、IFCC(International Federation of Clinical Chemistry)によって標準化された方法に従って、分光光度計(Hitachi Modular)を用いて、キット(Roche Diagnostics)の使用によって行った。
125μg/kg服用量でのJo2の腹腔内投与は、注射後の24時間以内にマウスのいずれの死亡を誘導しない。
この実験では、致死的服用量のJo2抗体を投与後の動物の生存における3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オールの効果を評価する。
Jo2抗体は、5mL/kg体重の容積で200又は250μg/kgの服用量で腹腔内注射によって投与される。
抗Fas(Jo2)抗体によってマウスにおいて誘導された急性肝毒性のモデルを用いて、3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オールの肝臓保護特性を示すことができた。
Claims (13)
- 神経保護剤を除く細胞保護剤を得るための、式I:
X及びYは一緒になって、ケトン基(=O)、オキシム基(=NOH)又はメチルオキシム基(=NHOMe)を表すか、又はXはヒドロキシルを表し、Yは水素原子を表し;
Bは、ヒドロキシルラジカルを表し、C及びDは、同一であるか又は異なっていて、水素原子又は1〜4個の炭素原始を含む直鎖状若しくは分岐状のアルキルラジカルを表し;
又はB及びCは一緒になって、ケトン基を表し、Dはメチル、ヒドロキシル若しくはメチルアミンラジカルを表し;
又はB及びCは、水素原子を表し、及びDはメチルアミンラジカルを表し;
又はB及びCは一緒になって、オキシム基を表し、Dはメチルラジカルを表し;及び
Rは、1〜10個の炭素原子を含む直線状又は分岐状のアルキルラジカルを表す)
で表される化合物の少なくとも1つ、あるいは医薬として許容される酸との付加塩の1つ、又はそのエステルの1つ若しくは該エステルの医薬として許容される酸との付加塩の1つの使用。 - 式Iにおいて、X及びYが一緒になって、ケトン基を表すことによって特徴付けられる、請求項1又は2に記載の使用。
- 式Iにおいて、Bがヒドロキシルラジカルを表し、C及びDが同一であるか又は異なっていて、水素原子又は1〜4個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状のアルキルラジカルを表すことによって特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 式Iにおいて、B及びCが一緒になって、ケトン基を表し、Dがメチルラジカルを表すことによって特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 式Iにおいて、X及びYが一緒になって、オキシム基を表すことによって特徴付けられる、請求項1又は2に記載の使用。
- 式Iで表される化合物が、
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−オール、
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−メチルアルコール、又は
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オンオキシム−3−ジメチルアルコール
から選択され、あるいは医薬として許容される酸との付加塩の1つ、又はそのエステルの1つ若しくは該エステルの医薬として許容される酸との付加塩の1つであることによって特徴付けられる、請求項1に記載の使用。 - 前記薬物が、壊死、及び/又は病的アポトーシス、及び/又はネクロトーシス(necroptosis)を治療又は予防するために意図され(抗壊死剤及び/又は抗アポトーシス剤及び/又は抗ネクロトーシス剤)、又は
骨、関節、結合組織及び軟骨の疾患、
筋肉疾患、
皮膚疾患、
心臓血管疾患、
循環器系疾患、
血液疾患及び血管疾患、
肺疾患、
胃腸管疾患、
肝疾患、
膵臓疾患、
代謝疾患、
腎疾患、
ウイルス感染及び細菌感染、
重篤な中毒、
後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連した変性疾患、
老化に関連した障害、
炎症性疾患、
自己免疫疾患、
歯科疾患、
眼科疾患又は障害、
聴覚管の疾患、
ミトコンドリアに関連した疾患
などの更なる疾患を治療又は予防するために意図されることによって特徴付けられる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。 - 前記薬物が、心臓細胞を保護するために意図される(心臓保護剤)ことによって特徴付けられる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記薬物が、肝細胞を保護するために意図される(肝臓保護剤)ことによって特徴付けられる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記薬物が、ミトコンドリアに関連した疾患を治療又は予防することによって特徴付けられる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記薬物が、移植前、移植中若しくは移植後の組織又は器官の細胞を保護するために意図されることによって特徴付けられる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1に記載の式Iで表される化合物の1つ、あるいは医薬として許容される酸との付加塩の1つ、又はそのエステルの1つ若しくは該エステルの医薬として許容される酸との付加塩の1つを含む組成物、特に医薬組成物又は薬物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0602091A FR2898272B1 (fr) | 2006-03-09 | 2006-03-09 | Utilisation de derives du 3,5-seco-4-nor-cholestrane pour l'obtention d'un medicament cytoprotecteur |
FR0602091 | 2006-03-09 | ||
PCT/FR2007/000330 WO2007101925A1 (fr) | 2006-03-09 | 2007-02-23 | Utilisation de derives du 3,5-seco-4-nor-cholestane pour l'obtention d'un medicament cytoprotecteur |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009529517A true JP2009529517A (ja) | 2009-08-20 |
JP2009529517A5 JP2009529517A5 (ja) | 2012-11-22 |
JP5221392B2 JP5221392B2 (ja) | 2013-06-26 |
Family
ID=37101979
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008557788A Expired - Fee Related JP5221392B2 (ja) | 2006-03-09 | 2007-02-23 | 細胞保護剤を得るための3,5−セコ−4−ノル−コレスタン誘導体の使用 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7985774B2 (ja) |
EP (1) | EP1991235B1 (ja) |
JP (1) | JP5221392B2 (ja) |
KR (1) | KR101390018B1 (ja) |
CN (1) | CN101437521B (ja) |
AU (1) | AU2007222282B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0708657A2 (ja) |
CA (1) | CA2645086C (ja) |
FR (1) | FR2898272B1 (ja) |
HK (1) | HK1129583A1 (ja) |
IL (1) | IL193774A (ja) |
MX (1) | MX2008011545A (ja) |
RU (1) | RU2434635C2 (ja) |
WO (1) | WO2007101925A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010534228A (ja) * | 2007-07-25 | 2010-11-04 | トロフォ | 3,5−セコ−4−ノル−コレスタンの少なくとも1種のオキシム誘導体の抗酸化剤としての使用 |
JP2014524460A (ja) * | 2011-08-25 | 2014-09-22 | トロフォ | 少なくとも1つのコレステロール誘導体を含むリポソーム |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2874923B1 (fr) * | 2004-09-07 | 2006-10-27 | Trophos Sa | Application a titre de medicaments de derives du 3, 5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation |
FR2919180B1 (fr) * | 2007-07-25 | 2009-11-27 | Trophos | Utilisation d'au moins un derive oxime de la cholest-4-en-3-one comme antioxydants |
US20100310674A1 (en) * | 2007-10-30 | 2010-12-09 | Trophos | Novel composition for treating the side effects of anticancer treatments |
EP2189453A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-05-26 | Université Louis Pasteur | Rocaglaol derivatives as cardioprotectant agents |
FR2940650B1 (fr) * | 2008-12-29 | 2017-01-27 | Trophos | Nouveaux derives d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant,et procede de preparation |
WO2012069150A2 (en) | 2010-11-22 | 2012-05-31 | Powerpore Gmbh | Cytoprotectant agents for the prevention of drug-associated side-effects |
CN104877959A (zh) * | 2015-05-11 | 2015-09-02 | 南通科瑞斯生物医药科技有限公司 | 一种成年豚鼠心肌分离细胞的培养方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008512368A (ja) * | 2004-09-07 | 2008-04-24 | トロフォ | 3,5−セコ−4−ノルコレスタンの新規な誘導体及びその使用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3763228A (en) * | 1970-03-16 | 1973-10-02 | Research Corp | Oxidation of 3-oxo-4-oxa-5beta-cholestane |
CZ283894A3 (en) * | 1992-05-20 | 1995-09-13 | Merck & Co Inc | 7beta-substituted 4-aza-5alpha-cholestanones, their use for the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof |
WO2004106370A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Theraptosis Sa | M11l derived peptides and therapeutic use thereof |
WO2005007192A2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-27 | Fibrogen, Inc. | Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors |
-
2006
- 2006-03-09 FR FR0602091A patent/FR2898272B1/fr active Active
-
2007
- 2007-02-23 KR KR1020087024654A patent/KR101390018B1/ko active IP Right Grant
- 2007-02-23 US US12/282,249 patent/US7985774B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-23 MX MX2008011545A patent/MX2008011545A/es active IP Right Grant
- 2007-02-23 CN CN2007800163948A patent/CN101437521B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-23 AU AU2007222282A patent/AU2007222282B2/en not_active Ceased
- 2007-02-23 RU RU2008139988/15A patent/RU2434635C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-02-23 WO PCT/FR2007/000330 patent/WO2007101925A1/fr active Application Filing
- 2007-02-23 CA CA2645086A patent/CA2645086C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-23 JP JP2008557788A patent/JP5221392B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-23 EP EP07731035.7A patent/EP1991235B1/fr not_active Not-in-force
- 2007-02-23 BR BRPI0708657-1A patent/BRPI0708657A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-08-31 IL IL193774A patent/IL193774A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-25 HK HK09107794.4A patent/HK1129583A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008512368A (ja) * | 2004-09-07 | 2008-04-24 | トロフォ | 3,5−セコ−4−ノルコレスタンの新規な誘導体及びその使用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5009001143; SMITH,RODNEY F.: APPLIED MICROBIOLOGY V13 N5, 196509, P706-712 * |
JPN5009001144; SMITH: JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES V53 N10, 196410, P1214-1216, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION * |
JPN5009001145; SMITH R F: APPLIED MICROBIOLOGY V11, 196311, P542-544 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010534228A (ja) * | 2007-07-25 | 2010-11-04 | トロフォ | 3,5−セコ−4−ノル−コレスタンの少なくとも1種のオキシム誘導体の抗酸化剤としての使用 |
JP2014524460A (ja) * | 2011-08-25 | 2014-09-22 | トロフォ | 少なくとも1つのコレステロール誘導体を含むリポソーム |
JP2017122119A (ja) * | 2011-08-25 | 2017-07-13 | トロフォ | 少なくとも1つのコレステロール誘導体を含むリポソーム |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7985774B2 (en) | 2011-07-26 |
IL193774A (en) | 2012-12-31 |
US20090312434A1 (en) | 2009-12-17 |
FR2898272A1 (fr) | 2007-09-14 |
IL193774A0 (en) | 2009-08-03 |
CA2645086A1 (fr) | 2007-09-13 |
MX2008011545A (es) | 2008-10-21 |
RU2434635C2 (ru) | 2011-11-27 |
AU2007222282A1 (en) | 2007-09-13 |
CN101437521B (zh) | 2013-09-11 |
CN101437521A (zh) | 2009-05-20 |
KR20080102426A (ko) | 2008-11-25 |
EP1991235B1 (fr) | 2016-11-02 |
FR2898272B1 (fr) | 2008-07-04 |
RU2008139988A (ru) | 2010-04-20 |
AU2007222282B2 (en) | 2012-09-27 |
JP5221392B2 (ja) | 2013-06-26 |
BRPI0708657A2 (pt) | 2011-06-07 |
KR101390018B1 (ko) | 2014-05-13 |
EP1991235A1 (fr) | 2008-11-19 |
CA2645086C (fr) | 2014-10-21 |
WO2007101925A1 (fr) | 2007-09-13 |
HK1129583A1 (ja) | 2009-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5221392B2 (ja) | 細胞保護剤を得るための3,5−セコ−4−ノル−コレスタン誘導体の使用 | |
JP5662020B2 (ja) | 細胞保護剤を得るためのコレスト−4−エン−3−オン誘導体の使用 | |
JPH10512590A (ja) | 分子シャペロン産生を増強するのに有用なヒドロキシルアミン誘導体およびそれの調製 | |
AU2006334608B2 (en) | New cholest-4-en-3-one oxime derivatives, pharmaceutical compositions comprising them, and preparation process | |
JP5350630B2 (ja) | 3,5−セコ−4−ノルコレスタンの新規な誘導体及びその使用 | |
JP2012513972A (ja) | 3,5−セコ−4−ノル−コレスタンの新規オキシム誘導体、それを含む医薬組成物、及びその調製方法 | |
CA3165209A1 (en) | 2,5- or 2,6-disubstituted hydroquinone derivatives with at least one carboxy, sulfo or amido group useful as medicaments | |
JP5890512B2 (ja) | オキシム系化合物、それを含む医薬組成物及びその調製方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120515 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120814 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120821 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20121001 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130116 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130205 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130307 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160315 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5221392 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |