KR20220007556A - 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220007556A
KR20220007556A KR1020210090665A KR20210090665A KR20220007556A KR 20220007556 A KR20220007556 A KR 20220007556A KR 1020210090665 A KR1020210090665 A KR 1020210090665A KR 20210090665 A KR20210090665 A KR 20210090665A KR 20220007556 A KR20220007556 A KR 20220007556A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
mmol
heterocycloalkyl
added
Prior art date
Application number
KR1020210090665A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102437693B1 (ko
Inventor
이상협
최동영
이정관
안성훈
최선
조현성
김초롱
임유진
김예은
이윤지
Original Assignee
덕성여자대학교 산학협력단
동아대학교 산학협력단
이화여자대학교 산학협력단
강원대학교산학협력단
영남대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 덕성여자대학교 산학협력단, 동아대학교 산학협력단, 이화여자대학교 산학협력단, 강원대학교산학협력단, 영남대학교 산학협력단 filed Critical 덕성여자대학교 산학협력단
Publication of KR20220007556A publication Critical patent/KR20220007556A/ko
Priority to KR1020220085124A priority Critical patent/KR102475361B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102437693B1 publication Critical patent/KR102437693B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 신규한 화합물인 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체는 우수한 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있다.

Description

1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 {1-ALKYL-5-ARYLIDENE-2-SELENOXOIMIDAZOLIDIN-4-ONE AND ITS DERIVATIVE, A METHOD OF PREPARING THEREOF, AND A COMPOSITION FOR IMPROVING, PREVENTING OR TREATING OF NEURODEGENERATIVE DISEASE CONTAINING THE SAME}
본 발명은 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 신규한 화합물인 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체는 우수한 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있다.
신경퇴행성 질환 (Neurodegenerative Disease, ND)은 인간 뇌의 신경세포 (nerve cell)가 퇴행하여 뇌 기능의 이상이 발생하는 질환으로서, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병, 다발성 경화증 및 루이소체 관련 질환 등이 있다.
대표적인 신경퇴행성 질환 중 하나인 파킨슨병 (Parkinson's disease, PD)은 60세 이상의 고연령대에서 많이 발생하고, 발병시 환자의 삶의 질이 현저히 악화되는 반면, 그 치료 또는 호전이 어렵다는 점에서 고령화 현상과 더불어 향후 더욱 심각한 문제가 될 것으로 예상된다.
파킨슨병 환자수는 전 세계적으로 630만명에 이르고, 이 중 약 12만명 이상의 사망자가 매년 발생하고 있으며, 국내에서도 환자수가 10만명 이상으로 그 심각성이 더욱 증가하고 있다.
파킨슨병의 근본적인 병리현상은 중뇌 흑질 (substantia nigra)에 존재하는 도파민 신경세포가 사멸되어 신호전달 경로가 손상되는 것이나, 도파민 신경세포가 사멸하는 원인에 대해서는 명확하게 밝혀진 바가 없는 실정이다.
최근 도파민 신경세포가 사멸하는 원인에 대하여 병리학적 측면에서 많은 연구가 진행되고 있는데, 그 중에서, 생체 내 효소인 NADPH 산화 효소 (NADPH oxidase, NOX) 활성화에 의한 산화적 스트레스가 파킨슨병에서 도파민 신경세포의 사멸을 유도한다는 결과와 파킨슨병 (PD) 환자 흑질 (substantia nigra)의 도파민 신경세포에서 NOX 과다발현이 발견된다는 결과는 NOX와 파킨슨병 사이에 깊은 연관성이 있다는 것을 보여준다.
또다른 병리학적 현상은 α-시뉴클레인 (α-synuclein)의 비정상적 축적 및 응집이 파킨슨병의 원인이라고 보고되고 있다. 파킨슨병 환자의 중뇌 흑질 (substantia nigra)에서 α-시뉴클레인의 축적 및 응집이 증가된다는 것이 관찰되었는데, 결과적으로, 산화적 스트레스가 α-시뉴클레인의 과발현과 응집을 초래하고, NOX 활성화를 초래하는데 이러한 변화가 파킨슨병의 발생에 깊이 관여하는 것으로 밝혀지고 있다.
또한, 산화적 스트레스에 대항하는 과정에 관여하는 단백질인 nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)도 파킨슨병과 관련성이 있다고 알려져 있다.
파킨슨병 치료제 개발은 도파민성 타겟약물이 주를 이루고 있고, 비도파민성 타겟약물이 일부 있으며, 그 외 새로운 타겟과 심부뇌자극술, 세포치료제 연구 등이 진행 중인 상태이다. 국내에서는 기존 치료제의 개량신약을 개발하는 정도로, 기존의 타겟에 대한 연구가 진행되고 있는 실정이다. 국외에서는 기존약과 병용요법으로서 MAO-B 억제제 Xadago가 10여 년 만에 보조제로서 개발된 정도로 항파킨슨 약물개발이 부진한 것으로 알려져 있다.
그러나, 현재 사용되는 항파킨슨 약물들은 몇 가지 근본적 한계를 지니고 있다. 현재 사용되는 항파킨슨 약물들은 파킨슨병의 주요 원인인 도파민 부족을 단순히 양적으로 보충하거나 (dopa therapy), 또는 부작용이 큰 도파민 효능제 (dopamine agonist)를 사용하는 정도이다. 이와 같은 대부분의 약물들은 치료가 아닌 증상악화를 지연시키는 정도의 효과만 가질 뿐이며, 또한 이들은 운동이상증 및 여러 형태의 정신질환 관련 부작용이 지속적으로 나타난다는 문제점이 있다. 결과적으로 도파민 신경계에 대한 근본적 치료법이 되지 못하는 한계점을 지니고 있다.
신경퇴행성 질환 (ND), 특히 파킨슨병의 근본적 치료를 위해서는 도파민 신경세포사멸을 억제하여 도파민 생성 경로를 정상화 (신경세포의 정상화)해주는 것이 가장 근본적이면서 완전한 치료방법이라 할 수 있다. 그러므로 도파민 경로 정상화를 통해 신경세포 사멸억제 및 신경세포 보호효과를 주는 신개념 치료제 개발이 절실히 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은, 파킨슨병을 비롯한 신경퇴행성 질환 (ND)의 근본적인 치료를 위해 NOX 효소저해로 활성산소 생성을 억제하고, 동시에 핵심 단백질 α-시뉴클레인의 응집 및 섬유화를 억제하며, 또한 nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)를 활성화시켜 도파민성 신경세포사멸을 억제함으로써, 신경세포를 보호하는 효과를 나타내는 신규한 화합물을 개발하여 파킨슨병 등의 신경퇴행성 질환 (ND)을 치료하는 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 파킨슨병을 비롯한 신경퇴행성 질환 (ND)의 근본적인 치료를 위해 신경세포사멸에 직간접적으로 관여하는 NOX 효소를 저해하고, α-시뉴클레인의 응집 및 섬유화를 억제하며, nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)를 활성화시키는 효과를 갖는 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체를 제공하고, 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 일 목적은 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환 (ND)의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1 및 R1'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴기, 헤테로아릴, 벤질 및 펜에틸 (phenethyl)기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R1'은 서로 결합하여 하나의 고리를 형성할 수 있으며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 또는 헤테로아릴이고;
상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 또는 헤테로아릴은 히드록시; 할로겐; 알킬; -알킬-히드록시; -헤테로시클로알킬-알킬-히드록시; -NH알킬-O-알킬-히드록시; -NH알킬-O-알킬-할로겐; -NH알킬-헤테로시클로알킬; 알콕시; 아미노; 디알킬아미노; 니트로; 시아노; 카르보닐; 시클로알킬; 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬; 아릴; 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
일 실시태양에서, 상기 R1 및 R1'는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, C6-C10아릴, C5-C10헤테로아릴, 벤질 및 펜에틸 (phenethyl)기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R1'은 서로 결합하여 하나의 고리를 형성할 수 있다.
일 실시태양에서, 상기
Figure pat00002
은
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
또는
Figure pat00008
일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R2는 수소; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C12알킬; C3-C10시클로알킬; N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 -C1-C6알킬-C3-C10헤테로시클로알킬; 할로겐 또는 C1-C12알킬로 치환되거나 비치환된 -C6-C10아릴; 또는 -C1-C6알킬-C6-C10아릴일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R2는 수소; C1-C12알킬; 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬; C3-C8시클로알킬; N 및 O의 헤테로원자를 포함하는 -C1-C6알킬-C3-C10헤테로시클로알킬; 할로겐 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 -C6-C10아릴; 또는 -C1-C6알킬-C6-C10아릴일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R2는 수소; C1-C12알킬; 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬; C3-C8시클로알킬; -C1-C6알킬-모르폴린; 할로겐 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 -C1-C6알킬-페닐일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R3은 C6-C10헤테로시클로알킬, C6-C10아릴 또는 C6-C10헤테로아릴이고, 상기 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시; 할로겐; C1-C6알킬; -C1-C6알킬-히드록시; -C3-C8헤테로시클로알킬-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-할로겐; -NHC1-C6알킬- C3-C8헤테로시클로알킬; C1-C6알콕시; 아미노; 디-C1-C6알킬아미노; 및 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C8헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R3은 N의 헤테로원자를 갖는 C6-C10헤테로시클로알킬, C6-C10아릴 또는 N의 헤테로원자를 갖는 C6-C10헤테로아릴이고, 상기 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시; 할로겐; C1-C6알킬; -C1-C6알킬-히드록시; -C3-C8헤테로시클로알킬-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-할로겐; -NHC1-C6알킬-C3-C8헤테로시클로알킬; C1-C6알콕시; 아미노; 디-C1-C6알킬아미노; 및 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C8헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R3은 페닐, 나프틸, 피리딘, 피페라진, 또는 이미다졸이고, 상기 페닐, 나프틸, 피리딘, 피페라진, 또는 이미다졸은 히드록시; 할로겐; C1-C6알킬; -C1-C6알킬-히드록시; -피페라진-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-할로겐; -NHC1-C6알킬-모르폴린; C1-C6알콕시; 아미노; 디-C1-C6알킬아미노; 피롤리딘; 피페리딘; C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 피페라진; 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 표 1의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
일 실시태양에서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병 및 루이소체 관련 질환으로 구성되는 군에서 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5의 아민 화합물과 포름산를 반응시켜 하기 화학식 6의 포름아마이드 화합물을 제조하는 단계;
상기 포름아마이드 화합물을 트라이포스겐, 디클로로메탄, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 조건에서, 셀레늄 (Se)과 반응시켜 하기 화학식 7의 이소셀레노시안네이트 화합물을 제조하는 단계;
상기 이소셀레노시안네이트 화합물을 용매 하에서 하기 화학식 8의 아미노산 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 1-알킬-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 1-알킬-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 화합물을 하기 화학식 10의 알데하이드계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00030
[화학식 5]
Figure pat00031
[화학식 6]
Figure pat00032
[화학식 7]
Figure pat00033
[화학식 8]
Figure pat00034
[화학식 9]
Figure pat00035
[화학식 10]
Figure pat00036
상기 식에서,
R1 및 R1'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴기, 헤테로아릴, 벤질 및 펜에틸 (phenethyl)기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R1'은 서로 결합하여 하나의 고리를 형성할 수 있으며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 또는 헤테로아릴이고;
상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 또는 헤테로아릴은 히드록시; 할로겐; 알킬; -알킬-히드록시; -헤테로시클로알킬-알킬-히드록시; -NH알킬-O-알킬-히드록시; -NH알킬-O-알킬-할로겐; -NH알킬-헤테로시클로알킬; 알콕시; 아미노; 디알킬아미노; 니트로; 시아노; 카르보닐; 시클로알킬; 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬; 아릴; 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
일 실시태양에서, 상기
Figure pat00037
은
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
또는
Figure pat00043
일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R2는 수소; C1-C12알킬; 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬; C3-C8시클로알킬; -C1-C6알킬-모르폴린; 할로겐 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 -C1-C6알킬-페닐일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R3은 페닐, 나프틸, 피리딘, 피페라진, 또는 이미다졸이고, 상기 페닐, 나프틸, 피리딘, 피페라진, 또는 이미다졸은 히드록시; 할로겐; C1-C6알킬; -C1-C6알킬-히드록시; -피페라진-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-할로겐; -NHC1-C6알킬-모르폴린; C1-C6알콕시; 아미노; 디-C1-C6알킬아미노; 피롤리딘; 피페리딘; C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 피페라진; 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 용매는 디옥산 (dioxane), 메탄올 (methanol), 에탄올 (ethanol), 아세토나이트릴 (acetonitrile), 테트라히드로푸란 (tetrahydrofuran, THF), 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide, DMF), 다이메틸설폭사이드 (dimethyl sulfoxide, DMSO), 및 디클로로에틸렌 (dichloroethylene, DCE)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물인 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 또는 그 유도체는 체내의 NADPH 산화 효소, α-시뉴클레인 및 Nrf2를 조절함으로써 신경퇴행성 질환, 특히 파킨슨병의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체의 제조방법을 개략적으로 표현한 반응식을 나타낸다.
도 2는 MPP+ 처리에 따른 본 발명의 화합물 1aaa (화합물 1)의 활성산소 생성억제 효과를 나타낸다.
도 3은 rotenone 처리에 따른 본 발명의 화합물 1aaa (화합물 1)의 활성산소 생성억제 효과를 나타낸다.
도 4는 rotenone 처리에 따른 본 발명의 화합물 1aaa (화합물 1), 1aca (화합물 24), 1ace (화합물 27), 1ahe (화합물 44) 및 1aje (화합물 62)에 의한 세포생존률을 나타낸다.
도 5는 MPP+ 처리에 따른 본 발명의 화합물 1aaa (화합물 1), 1aca (화합물 24), 1ace (화합물 27), 1ahe (화합물 44) 및 1aje (화합물 62)에 의한 세포생존률을 나타낸다.
도 6은 웨스턴블롯을 통한 알파 시뉴클레인과 인산화된 알파 시뉴클레인의 발현양을 나타낸다.
도 7은 웨스턴블롯을 통한 핵내 Nrf-2의 양을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 화합물 1aaa (화합물 1), 1ace (화합물 27), 1ahe (화합물 44) 및 1aje (화합물 62)에 따른 중뇌흑질 염색 후의 현미경 사진 및 도파민 신경세포 사멸억제 효능을 대조군 대비 비율 (%)로 정량적으로 표시한 그래프를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 화합물 1abv (화합물 22), 1abw (화합물 23) 및 1ahs (화합물 52)에 따른 중뇌흑질 염색 후의 현미경 사진 및 도파민 신경세포 사멸억제 효능을 대조군 대비 비율 (%)로 정량적으로 표시한 그래프를 나타낸다.
도 10은 본 발명의 화합물 1aja (화합물 59) 및 1abk (화합물 17)에 따른 중뇌흑질 염색 후의 현미경 사진 및 도파민 신경세포 사멸억제 효능을 대조군 대비 비율 (%)로 정량적으로 표시한 그래프를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 화합물 1ajs (화합물 63), 1ajy (화합물 67) 및 1aqj (화합물 85)에 따른 중뇌흑질 염색 후의 현미경 사진 및 도파민 신경세포 사멸억제 효능을 대조군 대비 비율 (%)로 정량적으로 표시한 그래프를 나타낸다.
도 12는 본 발명의 화합물 1ace (화합물 27), 1ahe (화합물 44) 및 1abv (화합물 22)의 beam test 및 challenge beam test 결과를 나타낸다.
도 13은 1ajs (화합물 63), 1ajy (화합물 67) 및 1abw (화합물 23)의 beam test 및 challenge beam test 결과를 나타낸다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
시간 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간적 선후 관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이라는 표현이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함할 수 있다.
제1, 제2 등이 다양한 구성요소들을 서술하기 위해서 사용되나, 이들 구성요소들은 이들 용어에 의해 제한되지 않는다. 이들 용어들은 단지 하나의 구성요소를 다른 구성요소와 구별하기 위하여 사용하는 것이다. 따라서, 이하에서 언급되는 제1 구성요소는 본 발명의 기술적 사상 내에서 제2 구성요소일 수도 있다.
"적어도 하나"의 용어는 하나 이상의 관련 항목으로부터 제시가능한 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "제1 항목, 제2 항목 및 제3 항목 중 적어도 하나"의 의미는 제1 항목, 제2 항목 또는 제3 항목 각각 뿐만 아니라 제1 항목, 제2 항목 및 제3 항목 중에서 2개 이상으로부터 제시될 수 있는 모든 항목의 조합을 의미할 수 있다.
본 발명의 여러 실시예들의 각각 특징들이 부분적으로 또는 전체적으로 서로 결합 또는 조합 가능하고, 기술적으로 다양한 연동 및 구동이 가능하며, 각 실시예들이 서로에 대하여 독립적으로 실시가능할 수도 있고 연관 관계로 함께 실시될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 바람직한 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 적합한 알킬 기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 및 치환된 알킬기 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸과 같은 할로알킬기 등을 포함하는, 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 고리의 원자 각각이 탄소인 치환 또는 비치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 비방향족 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 시클로알킬은 1개 이상의 탄소가 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리로 이루어진 폴리시클릭 시클로알킬일 수 있다. 폴리시클릭 시클로알킬은 융합 고리계, 스피로시클릭 고리계 또는 다리 고리계일 수 있고, 고리 중 1개 이상은 시클로알킬이고, 다른 고리는 예를 들어, 본원에 정의된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 적합한 시클로알킬의 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 치환 또는 비치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 비방향족 포화 또는 부분 포화 고리를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 원자가 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리로 이루어진 폴리시클릭 헤테로시클로알킬일 수 있다. 폴리시클릭 헤테로시클로알킬은 융합 고리계, 스피로시클릭 고리계 또는 다리 고리계일 수 있고, 고리 중 1개 이상은 헤테로시클로알킬이고, 다른 고리는 예를 들어, 본원에 정의된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬의 예로서 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 락토닐, 락타밀, 아제티디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피리디닐(피페리디닐), 테트라히드로티오페닐, 황-산화된 테트라히드로티오페닐, 인돌레닐, 4-피페리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 피라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 퀴누클리디닐, 및 옥사졸리디닐 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환된 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 탄화수소기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴 고리는 6- 내지 20-원 고리, 6- 내지 14-원 고리, 6- 내지 10-원 고리, 또는 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 아릴 기는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있으며, 여기서 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 아릴기로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센, 인덴, 인단, 페놀, 아닐린 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족기를 지칭한다. 방향족 고리에 함유될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다. "헤테로아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 경우, 고리 중 1개 이상은 헤테로방향족이고, 다른 시클릭 고리는 예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. “헤테로아릴”은 예를 들어, 벤조푸란, 벤조티오펜, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 인돌, 이소인돌, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있음)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 아릴알킬"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 헤테로 아릴로 치환된 알킬을 나타내며, 헤테로 아릴알킬기라고도 한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것인 화학식 -O-알킬로 표시될 수 있으며, 이 때 알킬기는 본원에 정의된 바와 같으며 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 알콕시기의 알킬기는 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), 및 t-부톡시 (-OC(CH3)3 또는 -O-tBu)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 모두 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 아릴알킬, 헤테로 아릴알킬 및 알콕시는 특별히 명시적인 기재 사항이 없는 한, 하나 또는 그 이상의 수소가 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시 (OH), 싸이올 (SH), 아미노 (NH2) 및 나이트로 (NO2) 뿐만 아니라, 화학적으로 치환 가능한 치환기로 치환된 것을 포함한다.
본 발명에서 "유도체"는 화합물의 일부를 화학적으로 변화시켜서 얻어지는 유사한 화합물로, 특정 치환기 또는 수소 (H)가 다른 원자 또는 원자단에 의하여 치환된 화합물을 말한다.
본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물 (parent compound)의 바람직한 약리 활성을 유지하는 염을 의미한다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병 및 루이소체 관련 질환으로 구성되는 군에서 선택되는 하나를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 파킨슨병은 도파민 신경세포의 사멸에 의해 신호전달 경로가 손상됨에 따라 발생하는 대표적 신경퇴행성 질환이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물, 즉 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 내에서 NADPH 산화 효소 (NADPH oxidase, NOX)를 감소시키고, α-시뉴클레인 (α-synuclein)의 축적 및 응집을 방지하며, nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)를 활성화시킨다. 이로 인해, 도파민 신경세포가 사멸하는 것을 억제하여, 도파민 생성 경로를 정상화한다. 도파민 생성 경로가 정상화함으로써, 신경퇴행성 질환의 근본적인 원인을 제거할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 피부 외용제, 좌제, 주사제 및 멸균주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 제제화를 위해 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 희석제 등의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 부형제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aaa, 화합물 1)의 제조
1) N-페닐포름아마이드의 제조
포름산 (formic acid) (30 g, 644 mmol)에 아닐린 (aniline) (20 g, 215 mmol)을 첨가한 후 100 oC에서 4시간 환류반응하여 반응을 종결하였다. 반응물에 에틸 아세테이트 (ethyl acetate)를 첨가하여 묽게 만든 후, 유기층을 물, 0.1 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 그리고 소금물을 이용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에 건조, 여과, 감압농축하여 목적 화합물 (25 g, 96%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (br s, 0.4H), 8.68 (d, J = 11.4Hz, 0.6H), 8.33 (s, 0.6H), 8.16 (br s, 0.4H), 7.42-7.62 (m, 1H), 7.00-7.41 (m, 4H).
MS (EI): m/z = 121 [M+H]+.
2) 페닐아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-페닐포름아마이드 (4 g, 33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (145 mL)에 녹인다음 트리에틸아민 (20 mL, 4.3 mmol)과 4A MS (660 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (5.3 g, 18 mmol)을 메틸렌클로라이드 (25 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레늄 (5.2 g, 66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적 화합물 (3.6 g, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 5H).
MS (EI): m/z = 183 [M+H]+.
3) 1-메틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (250 mg, 1,4 mmol)에 디옥산 (60 mL)와 사르코신 (120 mg, 1.4 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적 화합물 (292 mg, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.60 (m, 3H), 7.27-7.40 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 254 [M+H]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aaa)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (51 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (30 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 염화 클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적 화합물 (41 mg, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.60 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H).
HRMS (ESI): m/z = 375.0245 [M+H]+.
[실시예 2]
5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aab, 화합물 2)의 제조
상기 실시예 1의 단계 3)에서 수득한 화합물 (51 mg, 0.2 mmol), 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (34 mg, 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.60 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.87-6.96 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 1H), 5.30-6.50 (br s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.53 (s, 2H).
MS (ESI): m/z = 397.0070 [M+Na]+.
[실시예 3]
5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-1-메틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aac, 화합물 3)의 제조
상기 실시예 1의 단계 3)에서 수득한 화합물 (51 mg, 0.2 mmol), 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드 (30 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (70 mg, 91%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.44-7.58 (m, 4H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.14 (s, 0.3H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 0.6H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.05 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 386.0769 [M+H]+.
[실시예 4]
5-(3,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aad, 화합물 4)의 제조
상기 실시예 1의 단계 3)에서 수득한 화합물 (51 mg, 0.2 mmol), 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (34 mg, 45%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br s, 1H), .9.25 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.65 (m, 4H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 375.0245 [M+H]+.
[실시예 5]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aae, 화합물 5)의 제조
상기 실시예 1의 단계 3)에서 수득한 화합물 (51 mg, 0.2 mmol), 2,6-디메톡시벤즈알데히드 (30 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적 화합물 (59 mg, 79%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 + CDCl3) δ δ 9.12 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.30-7.65 (m, 5H), 6.70-7.20 (m, 2H), 6.30-6.55 (m, 2H), 3.83 (s, 1.3H), 3.59 (s, 1.7H).
MS (ESI): m/z = 375.0246 [M+H]+.
[실시예 6]
5-(2,6-디메톡시벤질리덴)-1-메틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aaf, 화합물 6)의 제조
상기 실시예 1의 단계 3)에서 수득한 화합물 (51 mg, 0.2 mmol), 2,6-디메톡시벤즈알데히드 (37 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (79 mg, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.58 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (s, 0.6H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.45 (s, 2H).
MS (ESI): m/z = 425.0376 [M+Na]+.
[실시예 7]
1-메틸-3-페닐-5-(4-피롤리딘-1-일)벤질리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aak, 화합물 7)의 제조
상기 실시예 1의 단계 3)에서 수득한 화합물 (51 mg, 0.2 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 (39 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (61 mg, 74%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42-7.59 (m, 4H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.15 (s, 0.6H), 7.01 (s, 0.4H), 6.50-6.67 (m, 2H), 3.78 (s, 1.8H), 3.60 (s, 1.2H), 3.34 (br s, 4H), 1.90-2.05 (m, 4H).
MS (EI): m/z = 411.0847 [M]+.
[실시예 8]
5-(3-히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aam, 화합물 8)의 제조
상기 실시예 1의 단계 3)에서 수득한 화합물 (51 mg, 0.2 mmol), 3-히드록시벤즈알데히드 (28 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (55 mg, 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (br s, 0.55H), 9.59 (br s, 0.45H), 7.67 (br s, 0.6H), 7.33-7.58 (m, 5.4H), 7.17-7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 0.45H), 7.02 (s, 0.55H), 6.80-7.00 (m, 2H), 3.77 (s, 1.4H), 3.44 (s, 1.6H).
MS (ESI): m/z = 381.0114 [M+Na]+.
[실시예 9]
1-메틸-3-페닐-5-(피리딘-3-일메틸렌)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aan, 화합물 9)의 제조
상기 실시예 1의 단계 3)에서 수득한 화합물 (51 mg, 0.2 mmol), 3-피리딘카르복시알데히드 (24 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (44 mg, 64%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50-9.10 (m, 4H), 7.20-7.90 (m, 5H), 7.09 (s, 0.4H), 6.78 (s, 0.6H), 3.86 (s, 1.8H), 3.53 (s, 1.2H).
MS (ESI): m/z = 344.0304 [M+H]+.
[실시예 10]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(4-톨릴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aba, 화합물 10)의 제조
1) N-4-톨릴포름아마이드 제조
포름산 (30 g, 644 mmol)에 4-톨릴아민 (32 g, 215 mmol)을 첨가한 후 100 oC에서 4시간 환류반응하여 반응을 종결하였다. 반응물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 묽게 만든 후, 유기층을 물, 0.1 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 그리고 소금물을 이용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에 건조, 여과, 감압농축하여 목적 화합물 (28 g, 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 0.5H), 7.84 (br s, 0.5H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 1.5H), 2.31 (s, 1.5H).
MS (EI): m/z = 135 [M]+.
2) 4-톨릴아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-4-톨릴포름포름아마이드 (4.50 g, 33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (145 mL)에 녹인다음 트리에틸아민 (20 mL, 4.30 mmol)과 4A MS (660 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (5.30 g, 18 mmol)을 메틸렌클로라이드 (25 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가한다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (5.20 g, 66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (5.7 g, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.22 (m, 5H), 2.36 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 260 [M+H]+.
3) 1-메틸-3-(4-톨릴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (762 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 사르코신 (346 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (748 mg, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 268 [M+H]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(4-톨릴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aba)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (47 mg, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.48 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 411.0220 [M+Na]+.
[실시예 11]
5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(4-톨릴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1abb, 화합물 11)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (75 mg, 0.28 mmol), 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (42 mg, 0.31 mmol)에 디옥산 (1.0 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (41 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (4 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (73 mg, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.18-7.40 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 389.0403 [M+H]+.
[실시예 12]
5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-1-메틸-3-(4-톨릴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1abc, 화합물 12)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (33 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (45 mg, 56%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 7.14 (s, 0.4H), 6.78 (s, 0.6H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 1.8H), 3.68 (s, 1.2H), 3.05 (s, 6H), 2.42 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 400.0925 [M+H]+.
[실시예 13]
5-(3,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(4-톨릴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1abd, 화합물 13)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (31 mg, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.22-7.36 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 369.0401 [M+H]+.
[실시예 14]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(4-톨릴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1abe, 화합물 14)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (31 mg, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 2H), 7.20-7.38 (m, 4H), 6.91 (m, 1H), 6.35 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 389.0403 [M+H]+.
[실시예 15]
1-메틸-5-(4-피페리딘-1-일)벤질리덴-3-(4-톨릴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1abh, 화합물 15)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (51 mg, 0.2 mmol), 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (42 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (77 mg, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.12 (s, 0.4H), 6.78-6.96 (m, 2H), 6.76 (s, 0.6H), 3.84 (s, 1.8H), 3.65 (s, 1.2H), 3.25-3.50 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.50-1.90 (m, 5H), 1.20-1.37 (m, 1H).
MS (ESI): m/z = 440.1237 [M+H]+.
[실시예 16]
5-(4-브로모벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)이미다졸리딘-4-온 (1abi, 화합물 16)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 4-브로모벤즈알데히드 (41 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (37 mg, 43%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.64 (m, 2H), 7.17-7.38 (m, 5H), 7.07 (s, 0.3H), 6.74 (s, 0.7H), 3.84 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 456.9428 [M+Na]+.
[실시예 17]
1-메틸-5-(4-피롤리딘-1-일)벤질리덴-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)이미다졸리딘-4-온 (1abk, 화합물 17)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 (39 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (74 mg, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19-7.45 (m, 5H), 7.14 (s, 0.4H), 6.77 (s, 0.6H), 6.46-6.67 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.36 (br s, 4H), 1.89-2.14 (m, 4H).
MS (ESI): m/z = 426.1083 [M+H]+.
[실시예 18]
5-(4-히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)이미다졸리딘-4-온 (1abl, 화합물 18)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드 (27 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (59 mg, 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19-7.38 (m, 4H), 7.18 (s, 0.9H), 7.01 (s, 0.1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 2.7H), 3.50 (s, 0.3H), 2.37 (s, 4H), 1.90-2.05 (m, 3H).
MS (ESI): m/z = 395.0270 [M+Na]+.
[실시예 19]
1-메틸-5-(피리딘-3-일메틸렌)-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)이미다졸리딘-4-온 (1abn, 화합물 19)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 3-피리딘카르복시알데히드 (24 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (39 mg, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 1.9 Hz, 0.4H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 0.6H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 0.6H), 8.50-8.58 (m, 0.8H), 8.00 (d, J = 7.0 Hz, 0.6H), 7.40-7.53 (m, 1H), 7.24-7.37 (m, 4H), 7.23 (s, 0.4H), 7.09 (s, 0.6H), 3.77 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.37 (s, 1H).
MS (ESI): m/z = 358.0457 [M+H]+.
[실시예 20]
1-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)이미다졸린-4-온 (1abt, 화합물 20)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일) 벤즈알데히드 (49 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (42 mg, 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2.6H), 3.55 (s, 0.4H), 3.23-3.33 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 454.1269 [M]+.
[실시예 21]
5-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)이미다졸린-4-온 (1abu, 화합물 21)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)벤즈알데히드 (49 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (37 mg, 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18-7.35 (m, 4H), 7.15 (s, 0.4H), 7.00 (s, 0.6H), 4.40-4.50 (m, 2H), 3.77 (s, 1.2H), 3.55 (s, 1.8H), 3.47-3.59 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 4H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 484.1373 [M]+.
[실시예 22]
5-(4-((2-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)이미다졸린-4-온 (1abv, 화합물 22)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (43 mg, 0.16 mmol), 4-((2-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노)벤즈알데히드 (33 mg, 0.17 mmol)에 디옥산 (0.5 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (24 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (2.1 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (44 mg, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.22-3.63 (m, 8H), 3.47-3.59 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 459.1064 [M]+.
[실시예 23]
1-메틸-5-(4-((2-몰포리노에틸)아미노)벤질리덴)-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)이미다조리딘-4-온 (1abw, 화합물 23)의 제조
상기 실시예 10의 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 4-((2-몰포리노에틸)아미노) 벤즈알데히드 (53 mg, 0.2 mmol)에 디옥산 (1.0 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (40 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (5.3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (37 mg, 38%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (s, 0.2H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.50-6.70 (m, 1H), 3.76 (s, 2.4H), 3.53-3.64 (m, 4H), 3.42 (s, 0.6H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.39-2.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 484.1380 [M]+.
[실시예 24]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-(4-에틸페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aca, 화합물 24)의 제조
1) N-(4-에틸페닐)포름아마이드 제조
포름산 (30 g, 644 mmol)에 4-에틸아닐린 (26 g, 215 mmol)을 첨가한 후 100 oC에서 4시간 환류반응하여 반응을 종결하였다. 반응물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 묽게 만든 후, 유기층을 물, 0.1 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 그리고 소금물을 이용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에 건조, 여과, 감압농축하여 목적 화합물 (28 g, 87%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 11.4 Hz, 0.6H), 8.20-8.55 (br s, 0.4H), 8.34 (s, 0.6H), 7.60 (br s, 0.4H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.55-2.70 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 149 [M+H]+.
2) 4-에틸페닐아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-(4-에틸페닐)포름포름아마이드 (4.92 g, 33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (145 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (20 mL, 4.30 mmol)과 4A MS (660 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (5.30 g, 18 mmol)을 메틸렌클로라이드 (25 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (5.20 g, 66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (2.8 g, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 4H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 211 [M+H]+.
3) 3-(4-에틸페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (817 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 사르코신 (346 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (1.02 g, 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 282 [M+H]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-(4-에틸페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aca)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (47 mg, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z = 403.0559 [M+H]+.
[실시예 25]
5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-3-(4-에틸페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1acc, 화합물 25)의 제조
상기 실시예 24의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (36 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (41 mg, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H), 7.13 (s, 0.3H), 6.77 (s, 0.7H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 0.3H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 0.7H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 1.5H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z = 414.1083 [M+H]+.
[실시예 26]
5-(3,4-디히드록시벤질리덴)-3-(4-에틸페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1acd, 화합물 26)의 제조
상기 실시예 24의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (36 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (41 mg, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.22-7.40 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 402.0484 [M]+.
[실시예 27]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-3-(4-에틸페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ace, 화합물 27)의 제조
상기 실시예 24의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (40 mg, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ δ 9.56 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.23-7.44 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 0.4H), 6.91 (s, 0.6H), 6.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.20-6.32 (m, 1H), 3.75 (s, 1.2H), 3.45 (s, 1.8H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z = 403.0560 [M+H]+.
[실시예 28]
3-(4-에틸페닐)-1-메틸-5-(4-(피페리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ach, 화합물 28)의 제조
상기 실시예 24의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-피페리디닐벤즈알데히드 (42 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (55 mg, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.48 (m, 4H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (s, 0.6H), 3.26-3.50 (m, 4H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (br s, 6H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z = 454.1394 [M+H]+.
[실시예 29]
5-(4-브로모벤질리덴)-3-(4-에틸페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aci, 화합물 29)의 제조
상기 실시예 24의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.2 mmol), 4-브로모벤즈알데히드 (41 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (60 mg, 67%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.21-7.42 (m, 4H), 7.07 (s, 0.2H), 6.74 (s, 0.8H), 3.83 (s, 2.4H), 3.51 (s, 0.6H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z = 470.9584 [M+Na]+.
[실시예 30]
3-(4-에틸페닐)-1-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ack, 화합물 30)의 제조
상기 실시예 24의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-피롤리디닐시벤즈알데히드 (39 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (63 mg, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z = 440.1237 [M+H]+.
[실시예 31]
3-(4-에틸페닐)-1-메틸-5-(피리딘-3-일메틸렌)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1acn, 화합물 31)의 제조
상기 실시예 24의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.2 mmol), 3-피리딘카르복시알데히드 (24 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (45 mg, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 0.3H), 8.77 (s, 0.7H), 8.62, 8.55 (each d, J = 4.8, 5.4 Hz, 1.3H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 0.7H), 7.40-7.57 (m, 1.3H), 7.28-7.39 (m, 4H), 7.27 (s, 0.3H), 7.09 (s, 0.7H), 3.77 (s, 0.9H), 3.42 (s, 2.1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z = 375.0612 [M+H]+.
[실시예 32]
3-(4-에틸페닐)-1-메틸-5-(4-몰포리디노벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1acs, 화합물 32)의 제조
상기 실시예 24의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.2 mmol), 4-몰포리노벤즈알데히드 (38 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.8 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (79 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (6 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (56 mg, 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1.2H), 7.30-7.50 (m, 2.8H), 7.17-7.29 (m, 2H), 6.86-7.05 (m, 3H), 3.70-3.85 (m, 4H), 3.77 (s, 1.7H), 3.56 (s, 1.3H), 3.15-3.35 (m, 4H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z = 455.1115 [M]+.
[실시예 33]
3-(4-에틸페닐)-5-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1acu, 화합물 33)의 제조
상기 실시예 24의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.2 mmol), 4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)벤즈알데히드 (49 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (51 mg, 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.26 (s, 0.7H), 7.23 (s, 0.3H), 6.90-7.10 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54-2.67 (m, 4H), 2.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z = 498.1538 [M]+.
[실시예 34]
3-(4-에틸페닐)-5-(4-((2-(2-플루오로에톡시)에틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1acy, 화합물 34)의 제조
상기 실시예 24의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.2 mmol), 4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)벤즈알데히드 (44 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (68 mg, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.28 (br s, 1H), 4.54-4.57 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52-3.75 (m, 4H), 3.33 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z = 475.1176 [M]+.
[실시예 35]
3-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ada, 화합물 35)의 제조
1) N-4-클로로페닐포름아마이드 제조
포름산 (30 g, 644 mmol)에 4-클로로아닐린 (27 g, 215 mmol)을 첨가한다. 100 oC에서 4시간 환류반응하여 반응을 종결하였다. 반응물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 묽게 만든 후, 여과하여 산화아연을 제거하였다. 유기층을 물, 0.1 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 그리고 소금물을 이용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에 건조, 여과, 감압농축하여 목적 화합물 (27 g, 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 11.3 Hz, 0.5H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H), 7.79 (br s, 0.5H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19-7.36 (m, 2.5H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
MS (EI): m/z = 155 [M]+.
2) 4-클로로페닐아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-4-클로로페닐포름아마이드 (5.20 g, 33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (145 mL)에 녹인다음 트리에틸아민 (20 mL, 4.30 mmol)과 4A MS (660 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (5.30 g, 18 mmol)을 메틸렌클로라이드 (25 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (5.20 g, 66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (4.9 g, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
MS (EI): m/z = 217 [M+H]+.
3) 1-메틸-3-(4-클로로페닐)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (842 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 사르코신 (346 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (1.06 g, 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 268 [M+H]+.
4) 3-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ada)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (58 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (33 mg, 0.24 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (34 mg, 41%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (br s, 1H), 10.1 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 407.9781 [M]+.
[실시예 36]
3-(4-클로로페닐)-5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1adb, 화합물 36)의 제조
상기 실시예 35의 단계 3)에서 수득한 화합물 (58 mg, 0.2 mmol), 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (33 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (35 mg, 43%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 0.6H), 7.01 (s, 0.7H), 7.11 (s, 0.3H), 6.73-7.00 (m, 3H), 3.87 (s, 0.8H), 3.52 (s, 2.2H).
MS (ESI): m/z = 430.9675 [M+Na]+.
[실시예 37]
3-(4-클로로페닐)-5-(3,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1add, 화합물 37)의 제조
상기 실시예 35의 단계 3)에서 수득한 화합물 (80 mg, 0.28 mmol), 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (42 mg, 0.31 mmol)에 디옥산 (1.0 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (41 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (4 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (53 mg, 46%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.69 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 408.9860 [M+H]+.
[실시예 38]
3-(4-클로로페닐)-5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ade, 화합물 38)의 제조
상기 실시예 35의 단계 3)에서 수득한 화합물 (80 mg, 0.28 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (42 mg, 0.31 mmol)에 디옥산 (1.0 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (41 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (4 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (52 mg, 46%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.54-7.69 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.4H), 6.93 (s, 0.6H), 6.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.20-6.33 (m, 1H), 3.75 (s, 1.8H), 3.56 (s, 1.2H).
MS (EI): m/z = 407.9777 [M]+.
[실시예 39]
3-(4-클로로페닐)-1-메틸-5-(피리딘-3-일메틸렌)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1adn, 화합물 39)의 제조
상기 실시예 35의 단계 3)에서 수득한 화합물 (58 mg, 0.2 mmol), 3-피리딘카르복시알데히드 (24 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (41 mg, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 0.55H), 8.77 (s, 0.45H), 8.46-8.70 (m, 1.5H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.39-7.77 (m, 5H), 6.50-6.67 (m, 2H), 3.78 (s, 1.8H), 3.60 (s, 1.2H), 3.34 (br s, 4H), 1.90-2.05 (m, 4H).
MS (ESI): m/z = 377.9910 [M+H]+.
[실시예 40]
3-(3-클로로페닐)-5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aeb, 화합물 40)의 제조
1) N-3-클로로페닐포름아마이드 제조
포름산 (30 g, 644 mmol)에 3-클로로아닐린 (27 g, 215 mmol)을 첨가한다. 100 oC에서 4시간 환류반응하여 반응을 종결하였다. 반응물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 묽게 만든 후, 여과하여 산화아연을 제거하였다. 유기층을 물, 0.1 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 그리고 소금물을 이용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에 건조, 여과, 감압농축하여 목적 화합물 (33 g, 100%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 11.1 Hz, 0.5H), 8.38 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 7.67 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94-7.46 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 155 [M]+.
2) 3-클로로페닐아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-3-클로로페닐포름아마이드 (5.20 g, 33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (145 mL)에 녹인다음 트리에틸아민 (20 mL, 4.30 mmol)과 4A MS (660 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (5.30 g, 18 mmol)을 메틸렌클로라이드 (25 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가한다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (5.20 g, 66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (4.9 g, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.37 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 1H).
MS (EI): m/z = 217 [M+H]+.
3) 1-메틸-3-(3-클로로페닐)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (842 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 사르코신 (346 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (951 mg, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.49 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 268 [M+H]+.
4) 3-(3-클로로페닐)-5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aeb)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (80 mg, 0.28 mmol), 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (42 mg, 0.31 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (34 mg, 30%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.50-7.68 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.6H), 6.94 (s, 0.4H), 6.65-6.75 (m, 0.3H), 6.35 (d, J = 1.6 Hz, 0.7H), 3.75 (s, 2H), 3.46 (1H).
MS (ESI): m/z = 408.9853 [M+H]+.
[실시예 41]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aha, 화합물 41)의 제조
1) N-페네틸포름아마이드 제조
포름산 (30 g, 644 mmol)에 페네틸아민 (26 g, 215 mmol)을 첨가한 후 100 oC에서 4시간 환류반응하여 반응을 종결하였다. 반응물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 묽게 만든 후, 유기층을 물, 0.1 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 그리고 소금물을 이용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에 건조, 여과, 감압농축하여 목적 화합물 (25 g, 79%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 0.8H), 7.93 (d, J = 11.9 Hz, 0.2H), 7.00-7.60 (m, 5H), 5.60 (br s, 1H), 4.00-4.30 (m, 0.6H), 3.40-3.70 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 149 [M]+.
2) N-페네틸아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-페네틸포름포름아마이드 (4.92 g, 33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (145 mL)에 녹인다음 트리에틸아민 (20 mL, 4.30 mmol)과 4A MS (660 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (5.30 g, 18 mmol)을 메틸렌클로라이드 (25 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (5.20 g,66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (2.5 g, 36%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00-7.40 (m, 5H), 3.52-3.70 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 2H)
MS (ESI): m/z = 211 [M+H]+.
3) 1-메틸-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (817 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 사르코신 (346 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (746 mg, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.40 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.90-3.15 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 281 [M]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aha)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (47 mg, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (br s, 1H), 10.2 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.40 (m, 6H), 6.37 (s, 1H), 6.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.93 (br s, 2H).
MS (ESI): m/z = 425.0379 [M+Na]+.
[실시예 42]
5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahb, 화합물 42)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (39 mg, 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (br s, 2H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 6.60-7.10 (m, 3H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.93-3.04 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 425.0378 [M+Na]+.
[실시예 43]
5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-1-메틸-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahc, 화합물 43)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (36 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (40 mg, 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.15-7.38 (m, 5H), 7.08 (s, 0.6H)., 6.93 (s, 0.4H), 4.00-4.15 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.74-2.95 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 414.1085 [M+H]+.
[실시예 44]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴-1-메틸-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahe, 화합물 44)의 제조
상기 실시예 34의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (52 mg, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 2H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.08 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
MS (ESI): m/z = 425.0379 [M+Na]+.
[실시예 45]
1-메틸-3-페네틸-5-(4-(피페리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahh, 화합물 45)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-피페리디닐벤즈알데히드 (42 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (79 mg, 87%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18-7.43 (m, 5H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.75 (s, 2.4H), 3.51 (s, 0.6H), 3.25-3.45 (m, 4H), 2.94-3.14 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 6H).
MS (ESI): m/z = 454.1395 [M+H]+.
[실시예 46]
5-(4-클로로벤질리덴)-1-메틸-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahj, 화합물 46)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (24 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (30 mg, 54%)을 수득하였다.
H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 0.8H), 7.20-7.40 (m, 5H), 6.94 (t, J = 1.9 Hz, 0.8H), 6.88 (t, J = 1.9 Hz, 0.2H), 6.58 (s, 0.8H), 6.51-6.56 (m, 0.2H), 6.26-6.73 (m, 0.8H), 6.20-6.26 (m, 0.2H), 4.17-4.32 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.98-3.10 (m, 2H).
[실시예 47]
1-메틸-3-페네틸-5-(4-(피롤리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahk, 화합물 47)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-피롤리디닐벤즈알데히드 (39 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (46 mg, 53%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15-7.40 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.17-4.35 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.96-3.14 (m, 2H), 2.04 (t, J = 6.6 Hz, 4H).
MS (ESI): m/z = 462.1048 [M+Na]+.
[실시예 48]
5-(4-히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahl, 화합물 48)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드 (22 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (56 mg, 78%)을 수득하였다.
H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.18-7.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.20-4.29 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 2H).
[실시예 49]
5-(3-히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahm, 화합물 49)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 3-히드록시벤즈알데히드 (26 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (61 mg, 79%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.15-7.40 (m, 7H), 6.93 (s, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.96-3.60 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 396.0535 [M]+.
[실시예 50]
1-메틸-5-(나프탈렌-2-일메틸렌)-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahp, 화합물 50)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 2-나프틸벤즈알데히드 (35 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (75 mg, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73-7.79 (m, 3H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 3.77 (s, 2.7H), 3.54 (s, 0.3H), 2.99-3.12 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 462.0635 [M+Na]+.
[실시예 51]
1-메틸-5-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌)-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahq, 화합물 51)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복시알데히드 (24 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (30 mg, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.11 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 0.8H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.14 (s, 0.8H), 7.12 (s, 0.2H), 7.10-6.95 (m, 1.2H), 4.17-4.32 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.98-3.10 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 373.0692 [M]+.
[실시예 52]
1-메틸-5-(4-몰포리노벤질리덴)-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahs, 화합물 52)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-몰포리노벤즈알데히드 (40 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (54 mg, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1.2H), 7.16-7.42 (m, 5.8H), 6.80-6.99 (m, 3H), 4.08-4.21 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.15-3.29 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 455.1115 [M]+.
[실시예 53]
5-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)벤질리덴)-1-메틸-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahu, 화합물 53)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (47 mg, 0.20 mmol), 4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일) 벤즈알데히드 (49 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (40 mg, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 3H), 7.18-7.32 (m, 2H), 6.84-7.00 (m, 3H), 4.10-4.22 (m, 2H), 3.68 (s, 1.6H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 1.4H), 3.25-3.40 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.47-2.54 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 498.1532 [M]+.
[실시예 54]
1-메틸-5-(2-(몰포리노에틸)아미노)벤질리덴)-3-페네틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahw, 화합물 54)의 제조
상기 실시예 41의 단계 3)에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.20 mmol), 4-((2-몰포리노에틸)아미노)벤즈알데히드 (49 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (40 mg, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55-6.72 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.65 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.85-3.08 (m, 3H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.46 (br s, 2H).
MS (EI): m/z = 498.1537 [M]+.
[실시예 55]
3-시클로헥실-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aia, 화합물 55)의 제조
1) N-시클로헥실포름아마이드 제조
포름산 (30 g, 644 mmol)에 시클로헥실아민 (21 g, 215 mmol)을 첨가한 후 100 oC에서 4시간 환류반응하여 반응을 종결하였다. 반응물을 감압농축하고 고진공에서 건조하여 목적 화합물 (11 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 3.75-3.95 (m, 0.8H), 3.20-3.40 (m, 0.2H), 1.00-2.30 (m, 10H).
MS (EI): m/z = 127 [M+H]+.
2) 시클로헥실아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-시클로헥실포름포름아마이드 (4.20 g, 33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (145 mL)에 녹인다음 트리에틸아민 (20 mL, 4.30 mmol)과 4A MS (660 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (5.30 g, 18 mmol)을 메틸렌클로라이드 (25 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가한다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (5.20 g, 66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (1.5 g, 24%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.50-3.65 (m, 1H), 1.55-1.93 (m, 6H), 1.20-1.53 (m, 4H).
MS (EI): m/z = 189 [M+H]+.
3) 3-시클로헥실-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (732 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 사르코신 (346 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (645 mg, 64%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.60-4.82 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.10-2.40 (m, 2H), 1.55-1.90 (m, 5H), 1.10-1.50 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 260 [M+H]+.
4) 3-시클로헥실-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aia)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (33 mg, 43%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 4.65-4.87 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.12-2.30 (m, 2H), 1.55-1.88 (m, 5H), 1.10-1.38 (m, 3H).
MS (ESI): m/z = 381.0715 [M+H]+.
[실시예 56]
3-시클로헥실-5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aib, 화합물 56)의 제조
상기 실시예 55의 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.20 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (46 mg, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.60-4.90 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.05-2.40 (m, 2H), 1.52-1.90 (m, 5H), 1.02-1.45 (m, 3H).
MS (ESI): m/z = 381.0715 [M+H]+.
[실시예 57]
3-시클로헥실-5-(4-디메틸아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aic, 화합물 57)의 제조
상기 실시예 55의 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.20 mmol), 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (33 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (50 mg, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1.4H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 7.06 (s, 0.7H), 6.88 (s, 0.3H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.60-4.90 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.90-2.33(m, 4H), 1.00-1.89 (m, 6H).
MS (ESI): m/z = 392.1238 [M+H]+.
[실시예 58]
3-시클로헥실-5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aie, 화합물 58)의 제조
상기 실시예 55의 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.20 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (65 mg, 86%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 0.5H), 9.42 (s, 1.5H), 6.90-7.15 (m, 2H), 6.79 (s, 0.4H), 6.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.26 (s, 0.6H), 4.55-4.90 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.00-2.30 (m, 2H), 1.55-1.90 (m, 5H), 1.05-1.40 (m, 3H).
MS (ESI): m/z = 381.0717 [M+H]+.
[실시예 59]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-헥실-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aja, 화합물 59)의 제조
1) N-헥실포름아마이드제조
포름산 (30 g, 644 mmol)에 n-헥실아민 (22 g, 215 mmol)을 첨가한 후, 100 oC에서 4시간 환류반응하여 반응을 종결하였다. 반응물을 감압농축하고 고진공에서 건조하여 목적 화합물 (25 g, 91%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 0.8H), 8.04 (d, J = 12.0 Hz, 0.2H), 5.65 (br s, 1H), 3.15-3.38 (m, 2H), 1.82 (br s, 2H), 1.20-1.44 (m, 5H), 0.80-0.95 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 129 [M]+.
2) N-헥실아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-헥실포름포름아마이드 (4.26 g, 33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (145 mL)에 녹인다음 트리에틸아민 (20 mL, 4.30 mmol)과 4A MS (660 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (5.30 g, 18 mmol)을 메틸렌클로라이드 (25 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (5.20 g,66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (6.2 g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.61 (t, J = 6.6 Hz, .2H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.26-1.52 (m, 6H), 0.85-0.98 (m, 3H).
MS (ESI): m/z = 191 [M+H]+.
3) 3-헥실-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (740 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 사르코신 (346 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (945 mg, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (t, J = 7.6 Hz, .2H), 3.86 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.53-1.80 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 5H), 0.80-0.95 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 262 [M+H]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-헥실-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aja)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (26 mg, 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83-3.95 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.62 (br s, 2H), 1.26 (br s, 5H), 0.85 (br s, 3H).
MS (ESI): m/z = 405.0690 [M+Na]+.
[실시예 60]
5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-3-헥실-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ajb, 화합물 60)의 제조
상기 실시예 59의 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.20 mmol), 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (39 mg, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.50-6.95 (m, 2H) 3.80-4.00 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.50-1.80 (br s, 2H), 1.26 (br s, 6H), 0.86 (br s, 3H).
MS (ESI): m/z = 405.0689 [M+Na]+.
[실시예 61]
5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-3-헥실-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ajc, 화합물 61)의 제조
상기 실시예 59의 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.20 mmol), 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (33 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (46 mg, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.82-3.95 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 1.63 (br s, 2H), 1.27 (br s, 6H), 0.85 (br s, 3H).
MS (ESI): m/z = 394.1395 [M+H]+.
[실시예 62]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-3-헥실-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aje, 화합물 62)의 제조
상기 실시예 59의 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.20 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (51 mg, 67%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 0.5H), 9.45 (s, 1.5H), 7.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.7H), 6.86 (s, 0.3H), 6.25-6.40 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.62 (br s, 2H), 1.27 (br s, 6H), 0.85 (br s, 3H).
MS (ESI): m/z = 405.0689 [M+Na]+.
[실시예 63]
3-헥실-1-메틸-5-(4-몰포리노벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ajs, 화합물 63)의 제조
상기 실시예 59의 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.20 mmol), 4-몰포리노벤즈알데히드 (49 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (50 mg, 58%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 4H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.22-1.44 (m, 6H), 0.80-0.94 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 435.1425 [M]+.
[실시예 64]
3-헥실-5-(4-((2-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ajv, 화합물 64)의 제조
상기 실시예 59의 단계 3)에서 수득한 화합물 (23 mg, 0.09 mmol), 4-((2-(2-히드록시)에틸)아미노)벤즈알데히드 (18 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.5 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (13 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (1 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (14 mg, 35%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 1.4H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 6.92 (s, 0.3H), 6.85 (s, 0.7H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 5.39 (br s, 0.7H), 5.18 (br s, 0.3H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.66 (s, 2.1H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.48 (s, 0.9H), 3.26-3.37 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 1H), 1.22-1.78 (m, 8H), 0.80-0.95 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 453.1534 [M]+.
[실시예 65]
3-헥실-1-메틸-5-(4-((2-몰포리노에틸)아미노)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ajw, 화합물 65)의 제조
상기 실시예 59의 단계 3)에서 수득한 화합물 (40 mg, 0.15 mmol), 4-몰포리노에틸)아미노벤즈알데히드 (36 mg, 0.15 mmol)에 디옥산 (0.8 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (23 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (2 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (25 mg, 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 0.4H), 6.91 (s, 0.4H), 6.85 (s, 0.6H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (br s, 0.5H), 3.94 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.64 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.12-3.29 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40-2.50 (m, 4H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 6H), 0.83-0.95 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 478.1849 [M]+.
[실시예 66]
5-(4-플루오로벤질리덴)-3-헥실-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ajx, 화합물 66)의 제조
상기 실시예 59의 단계 3)에서 수득한 화합물 (105 mg, 0.4 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드 (52 mg, 0.42 mmol)에 디옥산 (1.2 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (60 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (6 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (18 mg, 12%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17-7.32 (m, 1H), 6.83-6.98 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 1.7H), 3.47 (s, 1.3H), 3.17-3.30 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 1H), 1.15-1.36 (m, 4H), 0.75-0.96 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 368.0806 [M+]+.
[실시예 67]
5-(4-((2-(2-플루오로에톡시)에틸)아미노)벤질리덴)-3-헥실-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ajy, 화합물 67)의 제조
상기 실시예 59의 단계 3)에서 수득한 화합물 (654 mg, 2.49 mmol), 4-((2-(2-플루오로에톡시)에틸)아미노)벤즈알데히드 (527 mg, 2.49 mmol)에 디옥산 (4.7 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (370 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (66 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (791 mg, 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.28 (br s, 1H), 4.62 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.0 Hz, 1H) 3.65 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 3H), 1.60-1.75 (m, 2H),1.24-1.38 (m, 6H), 0.82-0.94 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 455.1484 [M+]+.
[실시예 68]
3-시클로펜틸-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aka, 화합물 68)의 제조
1) N-시클로펜틸포름아마이드 제조
포름산 (30 g, 644 mmol)에 시클로펜틸아민 (27 g, 322 mmol)을 첨가한 후, 90 oC에서 48시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응물을 감압농축하고 고진공에서 건조하여 목적 화합물 (26g, 71%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 0.2H), 8.09 (s, 0.8H),), 5.98 (br s, 1H), 4.20-4.38 (m, 0.8H), 3.78-3.95(m, 0.2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 1.55-1.79 (m, 4H), 1.35-1.54 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 113 [M]+.
2) N-시클로펜틸아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-(시클로헥실)포름아마이드 (4.6 g, 33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (145 mL)에 녹인다음 트리에틸아민 (20 mL, 4.30 mmol)과 4A MS (660 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (5.30 g, 18 mmol)을 메틸렌클로라이드 (25 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가한다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (5.20 g,66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (3.4 g, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.35 (m, 2H), 7.00 (7.13 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 175 [M]+.
3) 3-시클로펜틸-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (778 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 사르코신 (346 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (382 mg, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.15 (quintet, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 4H), 1.53-1.70 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 246 [M+H]+.
4) 3-시클로펜틸-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aka)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (63 mg, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21-5.31 (m, 1H), 1.98-2.15 (m, 2H), 1.68-1.88 (m, 4H), 1.48-1.67 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 389.0377 [M+Na]+.
[실시예 69]
3-시클로펜틸-5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1akb, 화합물 69)의 제조
상기 실시예 68의 단계 3)에서 수득한 화합물 (25 mg, 0.1 mmol), 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (15 mg, 0.11 mmol)에 디옥산 (0.3 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (15 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (1.3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (18 mg, 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), 6.69-6.86 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.05-2.30 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 4H), 1.53-1.78 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 389.0379 [M+Na]+.
[실시예 70]
3-시클로펜틸-5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1akc, 화합물 70)의 제조
상기 실시예 68의 단계 3)에서 수득한 화합물 (25 mg, 0.1 mmol), 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (16 mg, 0.11 mmol)에 디옥산 (0.3 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (15 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (1.3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (36 mg, 96%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.10-5.40 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 1.96-2.18 (m, 2H), 1.75-1.93 (m, 4H), 1.52-1.69 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 378.1079 [M+H]+.
[실시예 71]
3-시클로펜틸-5-(3,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1akd, 화합물 71)의 제조
상기 실시예 68의 단계 3)에서 수득한 화합물 (25 mg, 0.1 mmol), 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (15 mg, 0.11 mmol)에 디옥산 (0.3 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (15 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (1.3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (27 mg, 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.28 (quintet, J = 8.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H), 1.50-1.67 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 367.0561 [M+H]+.
[실시예 72]
3-시클로펜틸-5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ake, 화합물 72)의 제조
상기 실시예 68의 단계 3)에서 수득한 화합물 (25 mg, 0.1 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (15 mg, 0.11 mmol)에 디옥산 (0.3 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (15 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (1.3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (36 mg, 100%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52, 9.42 (each s (1:3), 2H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (s, 0.4H), 5.10-5.37 (m, 1H), 3.67 (s, 2.2H), 3.38 (s, 0.8H), 1.96-2.16 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H), 1.48-1.67 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 369.0376 [M+Na]+.
[실시예 73]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ala, 화합물 73)의 제조
1) N-(4-플루오로페닐)포름아마이드 제조
포름산 (30 g, 644 mmol)에 4-플루오로페닐아민 (24 g, 215 mmol)을 첨가한 후, 100 oC에서 4시간 환류반응하여 반응을 종결하였다. 반응물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 묽게 만든 후, 유기층을 물, 0.1 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 그리고 소금물을 이용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에 건조, 여과, 감압농축하여 목적 화합물 (24g, 79%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 11.4 Hz, 0.4H), 8.37 (s, 0.6H), 7.80 (br s, 0.4H), 7.45-7.56 (m, 1H), 7.23 (br s, 0.6H), 6.97-7.10 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 139 [M]+.
2) N-(4-플루오로페닐)아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-(4-플루오로페닐)포름아마이드 (4.6 g, 33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (145 mL)에 녹인다음 트리에틸아민 (20 mL, 4.30 mmol)과 4A MS (660 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (5.30 g, 18 mmol)을 메틸렌클로라이드 (25 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (5.20 g, 66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (3.4 g, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.35 (m, 2H), 7.00 (7.13 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 201 [M]+.
3) 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (778 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 사르코신 (346 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (939 mg, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.40 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 272 [M+H]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ala)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (63 mg, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.60 (m, 5H), 6.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 393.0150 [M+H]+.
[실시예 74]
5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1alb, 화합물 74)의 제조
상기 실시예 73의 단계 3)에서 수득한 화합물 (136 mg, 0.5 mmol), 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (78 mg, 0.6 mmol)에 디옥산 (1.5 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (74 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (7 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (98 mg, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (br s, 2H), 7.28-7.53 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.60-6.90 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.46 (s, 2H).
MS (ESI): m/z = 393.0149 [M+1]+.
[실시예 75]
5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1alc, 화합물 75)의 제조
상기 실시예 73의 단계 3)에서 수득한 화합물 (136 mg, 0.5 mmol), 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (82 mg, 0.6 mmol)에 디옥산 (1.5 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (74㎕)과 알루미늄클로라이드 (7 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (199 mg, 90%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 404.0674 [M+H]+.
[실시예 76]
5-(3,4-디히드록시벤질리덴)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ald, 화합물 76)의 제조
상기 실시예 73의 단계 3)에서 수득한 화합물 (136 mg, 0.5 mmol), 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (78 mg, 0.6 mmol)에 디옥산 (1.5 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (74 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (7 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (67 mg, 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 2H), 7.29-7.57 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.20-6.32 (m, 1H), 3.46 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 414.9971 [M+1]+.
[실시예 77]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ale, 화합물 77)의 제조
상기 실시예 73의 단계 3)에서 수득한 화합물 (272 mg, 1.0 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (155 mg, 1.0 mmol)에 디옥산 (3.0 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (148 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (13 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (153 mg, 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 0.5H), 9.41 (s, 1.5H), 7.40-7.56 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H),, 7.05 (s, 1H), 6.20-6.52 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.46 (s, 1H).
MS (ESI): m/z = 393.0149 [M+H]+.
[실시예 78]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-옥틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ama, 화합물 78)의 제조
1) N-옥틸포름아마이드 제조
포름산 (3.6 mL, 95 mmol)에 N-옥틸아민 (6.9 mL 32 mmol)을 첨가한 후, 90 oC에서 48시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응물을 감압농축하고 고진공에서 건조한 뒤 컬럼분리하여 목적 화합물 (5.5 g, 94%)을 수득하였다.
H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.17-3.31 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 156 [M-1]+.
2) N-옥틸아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-옥틸포름아마이드 (1.0 g, 5.8 mmol)를 EDC (20 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (3.5 mL, 25 mmol)과 4A MS (1 g)을 첨가하였다. 트리포스겐 (930 mg, 3.1 mmol)을 EDC (10 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (917 mg,66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (912 mg, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.73 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.29-1.44 (m, 10H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
3) N-옥틸-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (300 mg, 1.37 mmol)에 디옥산 (10 mL)와 사르코신 (123 mg, 1.4 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (320 mg, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.91 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.27-1.32 (m, 10H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-옥틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ama)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (150 mg, 0.52 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (86 mg, 0.62 mmol)에 디옥산 (2 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (77 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (14 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (124 mg, 58%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.37 (d, J = 0.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H 1H), 3.88 (t J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.24-1.26 (m, 10H), 0.84 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 410.1110 [M]+.
[실시예 79]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-옥틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ame, 화합물 79)의 제조
상기 실시예 78의 단계 3)에서 수득한 화합물 (70 mg, 0.24 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (40 mg, 0.29 mmol)에 디옥산 (1 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (36 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (6.4 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (91 mg, 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 0.3H), 6.86 (s, 0.7H), 6.27-6.36 (m, 2H), 3.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.25-1.27 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 410.1110 [M]+.
[실시예 80]
3-데실-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ana, 화합물 80)의 제조
1) N-데실포름아마이드 제조
포름산 (3.6 mL, 95 mmol)에 N-옥틸아민 (6.9 mL 32 mmol)을 첨가한 후, 90 oC에서 48시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응물을 감압농축하고 고진공에서 건조한 뒤 컬럼분리하여 목적 화합물 (5.5 g, 94%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 0.2H), 5.74 (br s, 1H), 3.29 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.48-1.55 (m, 3H), 1.20-1.29 (m, 13H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 184 [M-1]+.
2) N-데실아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-데실포름아마이드 (500 mg, 2.7 mmol)를 EDC (24 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (1.6 mL, 25 mmol)과 4A MS (0.1 g)을 첨가하였다. 트리포스겐 (432 mg, 3.1 mmol)을 EDC (16 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (426 mg,5.4 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (462 mg, 69%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 (quintet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.27-1.44 (m, 14H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 247 [M]+.
3) N-데실-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (300 mg, 1.37 mmol)에 디옥산 (10 mL)와 사르코신 (108 mg, 1.4 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (289 mg, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.91 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 1.27-1.44 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.26-1.32 (m, 14H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
4) 3-데실-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ana)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.32 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (52 mg, 0.38 mmol)에 디옥산 (1.5 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (47 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (8.4 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (94 mg, 69%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7.3 Hz,2H), 3.65 (s, 3H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.17-1.26 (m, 14H), 10.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 438.1425 [M]+.
[실시예 81]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(2-몰포리노에틸)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1apa, 화합물 81)의 제조
1) N-(3-몰포리노에틸)포름아마이드 제조
포름산 (2.6 mL, 69 mmol)에 N-(3-아미노에틸)몰포린 (3.0 mL 21 mmol)을 첨가한 후, 90 oC에서 48시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응물을 감압농축하고 고진공에서 건조한 뒤 컬럼분리하여 목적 화합물 (4.6 g, 122%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1), 7.11 (br s, 1H),), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.56 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79-2.83 (m, 6H).
MS (EI): m/z = 158 [M]+.
2) N-(3-몰포리노에틸)아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-(3-몰포리노에틸)포름아마이드 (1.0 g, 6.3 mmol)를 EDC (20 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (3.7 mL, 27 mmol)과 4A MS (1 g)을 첨가하였다. 트리포스겐 (930 mg, 3.1 mmol)을 EDC (10 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (998 mg,13 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (452 mg, 33%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.74 (m, 6H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 4.7 Hz, 4H).
MS (EI): m/z = 220 [M]+.
3) N-(3-몰포리노에틸)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (452 mg, 2.06 mmol)에 디옥산 (12 mL)와 사르코신 (184 mg, 2.06 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (368 mg, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52-2.55 (m, 3H), 2.40-2.45 (m, 1H).
MS (EI): m/z = 291 [M]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(2-몰포리노에틸)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1apa)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.33 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (57 mg, 0.41 mmol)에 디옥산 (1.5 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (51 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (9.2 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (42 mg, 30%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (t, J = ? Hz, 6H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H).
MS (EI): m/z = 411.0698 [M]+.
[실시예 82]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(2-몰포리노에틸)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ape, 화합물 82)의 제조
상기 실시예 81의 단계 3)에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.33 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (57 mg, 0.41 mmol)에 디옥산 (1.5 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (51 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (9.2 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (4.9 mg, 3.5%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (s, 0.4H), 6.88 (s, 0.6H), 6.30 (s, 1H), 6.22-6.38 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.67 (s, 1.3H), 3.47-3.58 (m, 4H), 3.38 (s, 1.7H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 4H).
MS (EI): m/z = 411.0701 [M]+.
[실시예 83]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(2-몰포리노프로필)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aqa, 화합물 83)의 제조
1) N-(3-몰포리노프로필)포름아마이드 제조
포름산 (2.4 mL, 62 mmol)에 N-(3-아미노에틸)몰포린 (3.0 mL 21 mmol)을 첨가한 후, 90 oC에서 48시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응물을 감압농축하고 고진공에서 건조한 뒤 컬럼분리하여 목적 화합물 (4.4 g, 122%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.03 (br s, 1H),), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.37 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78-2.85 (m, 6H), 1.90 (quintet, J = 6.1 Hz, 2H).
MS (EI): m/z = 172 [M]+.
2) N-(3-몰포리노프포필)아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-(3-몰포리프포필)포름아마이드 (1.0 g, 5.8 mmol)를 EDC (20 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (3.5 mL, 25 mmol)과 4A MS (1 g)을 첨가하였다. 트리포스겐 (930 mg, 3.1 mmol)을 EDC (10 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (917 mg,66 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (912 mg, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.69-3.73 (m, 6H), 2.42-2.48 (m, 6H), 1.89 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H).
MS (EI): m/z = 234 [M]+.
3) N-(3-몰포리노에틸)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (900 mg, 3.86 mmol)에 디옥산 (12 mL)와 사르코신 (344 mg, 3.86 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (975 mg, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 6H), 1.89 (quintet, J = 7.3Hz, 2H).
MS (EI): m/z = 305 [M]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(2-몰포리노프로필)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aqa)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.33 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (55 mg, 0.39 mmol)에 디옥산 (1.5 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (49 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (8.8 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (73 mg, 53%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.28-2.35 (m, 6H), 1.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
MS (EI): m/z = 425.0855 [M]+.
[실시예 84]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(3-몰포리노프로필)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aqe, 화합물 84)의 제조
상기 실시예 83의 단계 3)에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.33 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (55 mg, 0.39 mmol)에 디옥산 (1.5 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (49 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (8.8 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (42 mg, 30%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 2H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 6.24-6.35 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 2H), 3.67 (s, 1.8H), 3.43-3.58 (m, 4H), 3.38 (s, 1.2H), 2.20-2.40 (m, 6H), 1.74-1.88 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 425.0854 [M]+.
[실시예 85]
5-(4-클로로벤질리덴)-1-메틸-3-(3-몰포리노프로필)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aqj, 화합물 85)의 제조
상기 실시에 81의 단계 3)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.17 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (19 mg, 0.13 mmol)에 디옥산 (0.8 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (20 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (1.7 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (42 mg, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1.4H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 0.6H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.19 (s, 0.7H), 7.00 (s, 0.3H), 3.92-4.30 (m, 2H), 3.69 (s, 2.2H), 3.43-3.60 (m, 4H), 3.46 (s, 0.8H), 2.18-2.38 (m, 6H), 1.64-1.87 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 427.0565 [M]+.
[실시예 86]
5-(4-플루오로벤질리덴)-1-메틸-3-(3-몰포리노프로필)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aqx, 화합물 86)의 제조
상기 실시예 81의 단계 3)에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.33 mmol), 4-플루오로로벤즈알데히드 (35 uL, 0.33 mmol)에 디옥산 (2 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (81 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (8.8 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (69 mg, 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.31 (m, 0.7H), 7.98-8.06 (m, 0.3H), 7.56-7.66 (m, 0.3H), 7.40-7.50 (m, 0.7H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 0.7H), 7.02 (s, 0.3H), 3.80-4.30 (m, 2H), 3.69 (s, 1.6H), 3.25-3.63 (m, 4H), 3.18 (s, 1.4H), 2.20-2.40 (m, 6H), 1.65-1.87 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 411.0859 [M]+.
[실시예 87]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-(5-플루오로헥실)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ara, 화합물 87)의 제조
1) N-(6-플루오로헥실)포름아마이드 제조
6-포름아미도헥실메탄설포네이트 (800 mg, 3.6 mmol)을 아세토니트릴 (60 mL)에 녹인 후, TBAF (1 m soln. in THF, 7.17 mL, 7.17 mmol)을 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 물, 에틸아세테이트, 무수 황산나트륨으로 건조 뒤, 여과, 감압증류, 고진공에서 건조한 뒤 컬럼분리하여 목적 화합물 (463 mg, 88%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.15-3.40 (m, 2H), 1.30-1.80 (m, 8H).
MS (EI): m/z = 146 [M-H]+.
2) N-(6-플루오로헥실)아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-(6-플루오로헥실)아마이드 (595 mg, 4.0 mmol)를 MC (14 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (2.4 mL, 17 mmol)과 4A MS (80 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (648 mg, 2.2 mmol)을 MC (6 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (638 mg, 8.1 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (513 mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.85 (m, 4H), 1.35-1.57 (m, 4H).
MS (EI): m/z = 207 [M-H]+.
3) 3-(6-플루오로헥실)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (495 mg, 1.37 mmol)에 디옥산 (140 mL)와 사르코신 (214 mg, 2.4 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (450 mg, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47-4.57 (m, 1H), 4.33-4.41 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.83-3.97 (m, 2H), 3.42 (s, 2.4H), 3.33 (s, 0.6H), 1.57-1.82 (m, 4H), 1.32-1.54 (m, 4H).
MS (EI): m/z = 280 [M+H]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-(5-플루오로헥실)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ara)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (40 mg, 0.14 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (20 mg, 0.14 mmol)에 디옥산 (0.4 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (22 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (2 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (19 mg, 33%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.1 Hz, 1H),3.65 (s, 2.7H), 3.37 (s, 0.3H).
MS (EI): m/z = 400.0699 [M]+.
[실시예 88]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-3-(5-플루오로헥실)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1are, 화합물 88)의 제조
상기 실시예 87의 단계 3)에서 수득한 화합물 (40 mg, 0.14 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (20 mg, 0.14 mmol)에 디옥산 (0.4 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (22 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (2 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (31 mg, 53%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.03/7.24 (1/9) (br s, 2H), 7.16/7.15/6.99/6.98 (0.8/0.8/0.2/0.2) (s, 2H), 6.88/6.78 (1/4) (s, 1H), 6.30-6.40 (m, 1H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.65 (s, 1H),3.65 (s, 2.6H), 3.38 (s, 0.4H), 1.50-1.78 (m, 4H), 1.28-1.50 (m, 4H).
MS (EI): m/z = 400.0702 [M]+.
[실시예 89]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-(5-플루오로펜틸)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1asa, 화합물 89)의 제조
1) N-(5-플루오로펜틸)포름아마이드 제조
5-포름아미도펜틸실메탄설포네이트 (3,460 mg, 17 mmol)을 아세토니트릴 (270 mL)에 녹인 후, TBAF (1 m soln. in THF, 23 mL, 23 mmol)을 첨가 후, 반응 혼합물을 80oC에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 물, 에틸아세테이트, 무수 황산나트륨으로 건조 뒤, 여과, 감압증류, 고진공에서 건조한 뒤 컬럼분리하여 목적 화합물 (1,820 mg, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.17-3.40 (m, 2H), 1.33-1.86 (m, 6H).
MS (EI): m/z = 148 [M+H]+.
2) N-(5-플루오로펜틸)아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-(5-플루오로펜틸)아마이드 (824 mg, 6.2 mmol)를 EDC (22 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (3.7 mL, 26 mmol)과 4A MS (124 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (992 mg, 3.3 mmol)을 EDC (11 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (977 mg, 12 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (820 mg, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.50-1.90 (m, 6H).
MS (EI): m/z = 195 [M+H]+.
3) 3-(5-플루오로펜틸)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (810 mg, 4.17 mmol)에 디옥산 (200 mL)와 사르코신 (372 mg, 4.2 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (194 mg, 17%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 1.7H), 3.71 (s, 0.3H), 3.42 (s, 3H), 1.60-1.87 (m, 4H), 1.37-1.54 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 266 [M+H]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-(5-플루오로펜틸)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1asa)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (38 mg, 0.14 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (20 mg, 0.14 mmol)에 디옥산 (0.4 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (22 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (2 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (39 mg, 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 1H),3.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 2.7H), 3.42 (s, 0.3H), 1.59-1.81 (m, 4H), 1.33-1.48 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 386.0544 [M]+.
[실시예 90]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-3-(5-플루오로펜틸)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ase, 화합물 90)의 제조
상기 실시예 89의 단계 3)에서 수득한 화합물 (38 mg, 0.14 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (20 mg, 0.14 mmol)에 디옥산 (0.4 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (22 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (2 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (29 mg, 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 0.5H), 6.87 (s, 0.5H), 6.22-6.38 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 6.0, 1.7 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 6.0, 1.7 Hz, 1H), 3.85-3.97 (m, 2H),3.67 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 1.52-1.81 (m, 4H), 1.27-1.46 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 386.0548 [M]+.
[실시예 91]
3-부틸-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ata, 화합물 91)의 제조
1) N-부틸포름아마이드 제조
포름산 (5.7 mL, 152 mmol)에 N-부틸아민 (5.0 mL 51 mmol)을 첨가한 후, 90 oC에서 48시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응물을 감압농축하고 고진공에서 건조한 뒤 컬럼분리하여 목적 화합물 (787 mg, 15%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.52 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (sextet, J = 7.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2) N-부틸아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-부틸포름아마이드 (370 mg, 3.7 mmol)를 EDC (12 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (2.2 mL, 16 mmol)과 4A MS (80 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (586 mg, 2.0 mmol)을 EDC (8 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (578 mg, 7.3 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (368 mg, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.73 (quintet, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
3) 3-부틸-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (368 mg, 2.3 mmol)에 디옥산 (30 mL)와 사르코신 (202 mg, 2.3 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (255 mg, 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.92 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.37 (sestet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 234 [M+H]+.
4) 3-부틸-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ata)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (50 mg, 0.21 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (30 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 (1.0 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (32 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (2.8 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (10 mg, 13%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.27-6.45 (m, 2H), 3.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.50-1.74 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz,3H).
MS (EI): m/z = 354.0484 [M]+.
[실시예 92]
3-부틸-5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ate, 화합물 92)의 제조
상기 실시예 91의 단계 3)에서 수득한 화합물 (30 mg, 0.13 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (18 mg, 0.13 mmol)에 디옥산 (0.8 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (19 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (1.7 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (31 mg, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.52 (br s, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 0.4H), 6.78 (s, 0.6H), 6.30-6.40 (m, 2H), 3,89-4.00 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 1.57-1.74 (m, 2H), 1.22-1.42 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 354.0479 [M]+.
[실시예 93]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-펜틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aua, 화합물 93)의 제조
1) N-펜틸포름아마이드 제조
포름산 (4.9 mL, 129 mmol)에 N-아밀아민 (5.0 mL 43 mmol)을 첨가한 후, 90 oC에서 48시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응물을 감압농축하고 고진공에서 건조한 뒤 컬럼분리하여 목적 화합물 (2.98 g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.53 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29-1.34 (m, 6H), 0.88-0.92 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 114 [M-H]+.
2) N-펜틸아이소셀레노사이아네이트의 제조
N-펜틸포름아마이드 (1.0 g, 3.7 mmol)를 EDC (30 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (5.2 mL, 37 mmol)과 4A MS (200 mg)을 첨가하였다. 트리포스겐 (1.39 g, 4.7 mmol)을 EDC (20 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 4h 동안 환류한 뒤, 셀레니움 (1.37 mg, 7.3 mmol)을 첨가하고, 4h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 뒤에 물, 메틸렌클로라이드, 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에 건조, 여과, 감압농축한 다음 컬럼 분리하여 목적화합물 (1.06 g, 69%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H), 1.30-1.46 (m, 4H), 0.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H).
3) 1-메틸-3-펜틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 (1.06 g, 6.0 mmol)에 디옥산 (80 mL)와 사르코신 (536 mg, 6.0 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (622 mg, 42%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.91 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.69 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26-1.40 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 248 [M]+.
4) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-펜틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aua)의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 (50 mg, 0.20 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (28 mg, 0.20 mmol)에 디옥산 (1.0 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (2.7 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (26 mg, 35%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.27-6.45 (m, 2H), 3.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.42 (s, 0.3H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 4H), 0.80-0.95 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 368.0641 [M]+.
[실시예 94]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-펜틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aue, 화합물 94)의 제조
상기 실시예 93의 단계 3)에서 수득한 화합물 (30 mg, 0.12 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (17 mg, 0.12 mmol)에 디옥산 (1.0 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (18 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (1.6 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (38 mg, 84%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 0.3H), 6.78 (s, 0.7H), 6.28-6.39 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.65 (s, 1.9H), 3.38 (s, 1.1H),1.62-1.75 (m, 2H), 1.20-1.48 (m, 4H), 0.84-0.94 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 368.0638 [M]+.
[실시예 95]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-에틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1baa, 화합물 95)의 제조
1) 1-에틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)에서 수득한 화합물 (817 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 N-에틸글리신 (401 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (210 mg, 87%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.56 (m, 3H), 7.28-7.36(m, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 268 [M]+.
2) 5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-에틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1baa)의 제조
상기 단계 1)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (63 mg, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25-7.58 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 6.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.15-1.35 (m, 3H).
MS (ESI): m/z = 389.0401 [M+H]+.
[실시예 96]
5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-1-에틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1bab, 화합물 96)의 제조
상기 실시예 95의 단계 1)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.2 mmol), 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (25 mg, 32%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (br s, 2H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.43-7.57 (m, 5H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1.5H), 4.15-4.28 (m, 0.5H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.87 (t, 6.9 Hz, 1H).
MS (ESI): m/z = 411.0222 [M+Na]+.
[실시예 97]
5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-1-에틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1bac, 화합물 97)의 제조
상기 실시예 95의 단계 1)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.2 mmol), 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (16 mg, 22%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.42-7.42 (m, 1H), 7.19 (s, 0.7H), 7.06 (s, 0.3H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 0.8H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1.2H), 4.34-4.50 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 3.01 (s, 2H), 1.18-1.35 (m, 3H).
MS (ESI): m/z = 400.0929 [M+H]+.
[실시예 98]
5-(3,4-디히드록시벤질리덴)-1-에틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1bad, 화합물 98)의 제조
상기 실시예 95의 단계 1)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.2 mmol), 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (31 mg, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.58 (m, 4H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 0.75H), 4.29-4.60 (m, 2H), 1.16-1.38 (m, 3H).
MS (ESI): m/z = 389.0404 [M+H]+.
[실시예 99]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-에틸-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1bae, 화합물 99)의 제조
상기 실시예 95의 단계 1)에서 수득한 화합물 (52 mg, 0.2 mmol), 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (38 mg, 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 0.5H), 9.40 (s, 1.5H), 7.32-7.80 (m, 5H), 7.09 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 4.30-4.55 (m, 1.5H), 4.14-4.29 (m, 0.5H), 1.22-1.40 (m, 3H).
MS (ESI): m/z = 389.0403 [M+H]+.
[실시예 100]
5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-에틸-3-(4-에틸페닐)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1bce, 화합물 100)의 제조
1) 3-(4-에틸페닐)-1-에틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 실시예 24의 단계 2)에서 수득한 화합물 (815 mg, 3.88 mmol)에 디옥산 (240 mL)와 N-에틸글리신 (400 mg, 3.88 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (520 mg, 478%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 296 [M+H]+.
2) 5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-1-에틸-3-(4-에틸페닐)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1bce)의 제조
상기 단계 1)에서 수득한 화합물 (59 mg, 0.2 mmol), 2, 4-디히드록시벤즈알데히드 (29 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (40 mg, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.41 (m, 6H), 6.98 (s, 0.3H), 6.88 (s, 0.7H), 6.31-6.44 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 1.3H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 0.7H), 2.62-2.80 (m, 2H), 1.13-1.44 (m, 6H).
MS (ESI): m/z = 416.0642 [M]+.
[실시예 101]
5-(4-브로모벤질리덴)-1-에틸-3-(4-에틸페닐)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1bci, 화합물 101)의 제조
상기 실시예 100의 단계 1)에서 수득한 화합물 (61 mg, 0.2 mmol), 4-브로모벤즈알데히드 (41 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (20 mg, 22%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42-7.59 (m, 4H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.15 (s, 0.6H), 7.01 (s, 0.4H), 6.50-6.67 (m, 2H), 3.78 (s, 1.8H), 3.60 (s, 1.2H), 3.34 (br s, 4H), 1.90-2.05 (m, 4H).
MS (ESI): m/z = 487.9739 [M+Na]+.
[실시예 102]
1-에틸-3-(4-에틸페닐)-5-(4-피롤리딘-1-일)벤질리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1bck, 화합물 102)의 제조
상기 실시예 100의 단계 1)에서 수득한 화합물 (59 mg, 0.2 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 (39 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (25 mg, 28%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.77 (m, 0.4H), 7.19-7.45 (m, 5H), 7.17 (s, 0.4H), 6.77 (s, 0.6H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45 (pentet, J = 7.2 Hz, 1.6H), 4.20-4.39 (m, 0.4H), 3.25-3.55 (m, 4H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93-2.20 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
MS (EI): m/z = 453.1317 [M]+.
[실시예 103]
1-벤질-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1caa, 화합물 103)의 제조
1) 1-벤질-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)에서 수득한 화합물 (817 mg, 3.89 mmol)에 디옥산 (170 mL)와 N-벤질글리신 (643 mg, 3.89 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (1.23 g, 96%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.56 (m, 10H), 5.20 (s, 2H), 3.89 (s, 2H).
MS (EI): m/z = 330 [M+H]+.
2) 1-벤질-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1caa)의 제조
상기 단계 1)에서 수득한 화합물 (66 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (46 mg, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.59 (m, 10H), 7.27 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H).
MS (ESI): m/z = 451.0560 [M+H]+.
[실시예 104]
1-벤질-5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1cab, 화합물 104)의 제조
상기 실시예 103의 단계 1)에서 수득한 화합물 (66 mg, 0.2 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (41 mg, 46%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (br s, 2H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32-7.58 (m, 9H), 7.15 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 668 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.52-6.67 (m, 1H), 5.64 (s, 2H).
MS (ESI): m/z = 451.0559 [M+H]+.
[실시예 105]
1-벤질-5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1cac, 화합물 105)의 제조
상기 실시예 103의 단계 1)에서 수득한 화합물 (66 mg, 0.2 mmol), 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드 (33 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (59 mg, 64%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29-7.47 (m, 9H), 6.69 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.48 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 462.1081 [M+H]+.
[실시예 106]
1-벤질-5-(3,4-디히드록시벤질리덴)-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1cad, 화합물 106)의 제조
상기 실시예 103의 단계 1)에서 수득한 화합물 (66 mg, 0.2 mmol), 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (48 mg, 53%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10-7.62 (m, 11H), 6.91 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H).
MS (ESI): m/z = 451.0558 [M+H]+.
[실시예 107]
1-벤질-5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-3-페닐-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1cae, 화합물 107)의 제조
상기 실시예 103의 단계 1)에서 수득한 화합물 (66 mg, 0.2 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (25 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.6 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (30 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (3 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (72 mg, 80%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45, 9.42, 9.38, 9.25 (each s, 2H), 7.22-7.60 (m, 6H), 6.64-6.90 (m, 3H), 6.12-6.35 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.68 (s, 0.4H), 5.54 (s, 1H), 5.00, 4.86 (each s, 0.6H).
MS (ESI): m/z = 473.0378 [M+Na]+.
[실시예 108]
1-벤질-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-(4-에틸페닐)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1cca, 화합물 108)의 제조
1) 3-(4-에틸페닐)-1-벤질-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 실시예 24의 단계 2)에서 수득한 화합물 (1.10 g, 5.23 mmol)에 디옥산 (15 mL)와 N-벤질글리신 (864 mg, 5.23 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (1.72 g, 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.49 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 329 [M]+.
2) 1-벤질-5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-3-(4-에틸페닐)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1cca)의 제조
상기 단계 1)에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.28 mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (43 mg, 0.31 mmol)에 디옥산 (0.9 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (41 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (4 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (31 mg, 23%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H), 10.1 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28-7.50 (m, 9H), 7.25 (s, 1H), 6.23-6.28 (m, 1H), 6.13-6.22 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.56-2.76 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 478.0793 [M]+.
[실시예 109]
1-벤질-5-(3,4-디히드록시벤질리덴)-3-(4-에틸페닐)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ccd, 화합물 109)의 제조
상기 실시예 108의 단계 1)에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.28 mmol), 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (43 mg, 0.31 mmol)에 디옥산 (0.9 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (41 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (4 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (73 mg, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10-7.49 (m, 10H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 267 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (EI): m/z = 478.0798 [M]+.
[실시예 110]
1-벤질-5-(3,5-디히드록시벤질리덴)-3-(4-에틸페닐)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1cce, 화합물 110)의 제조
상기 실시예 108의 단계 1)에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.28 mmol), 3,5-디히드록시벤즈알데히드 (43 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 (0.9 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (41 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (4 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (67 mg, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.23-7.53 (m, 7H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.65-6.96 (m, 2H), 6.03-6.35 (m, 2H), 5.67 (s, 0.5H), 5.54 (s, 0.5H), 4.99 (s, 0.5H), 4.86 (s, 0.5H), 2.57-2.66 (m, 2H), 1.06-1.30 (m, 3H).
MS (EI+): m/z = 478.0797 [M]+.
[실시예 111]
1-벤질-3-(4-클로로페닐)-5-(2,3-디히드록시벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1cdb, 화합물 111)의 제조
1) 3-(4-클로로페닐)-1-벤질-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온의 제조
상기 실시예 35의 단계 2)에서 수득한 화합물 (800 mg, 3.69 mmol)에 디옥산 (11 mL)와 N-벤질글리신 (610 mg, 3.69 mmol)을 넣고 110 oC에서 4h 동안 가온하였다. 반응 후, 실온으로 냉각, 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼분리하여 목적화합물 (1.27 g, 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.55 (m, 9H), 5.21 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).
MS (EI): m/z = 364 [M+H]+.
2) 1-벤질-3-(4-클로로페닐)-5-(2, 3-디히드록시벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1cdb)의 제조
상기 단계 1)에서 수득한 화합물 (98 mg, 0.27 mmol), 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (41 mg, 0.30 mmol)에 디옥산 (0.9 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (41 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (4 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (49 mg, 38%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 7.48-7.65 (m, 5H), 7.25-7.47 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H).
MS (EI+): m/z = 484.0097 [M]+.
[실시예 112]
1-벤질-3-(4-클로로페닐)-5-(3,4-디히드록시벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1cdd, 화합물 112)의 제조
상기 실시예 11의 단계 1)에서 수득한 화합물 (98 mg, 0.27 mmol), 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (41 mg, 0.30 mmol)에 디옥산 (0.9 mL)를 넣고 교반한 후, 피페리딘 (41 ㎕)과 알루미늄클로라이드 (4 mg)을 넣고 90 oC에서 5h 동안 가온하였다. 반응 후, 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물 (88 mg, 67%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (br s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.20-7.65 (m, 8H), 6.91 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H).
MS (EI+): m/z = 484.0096 [M]+.
[실시예 113]
1-메틸-3-페닐-5-(4-(피롤리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온·염산염 (1aak·HCl, 화합물 113)의 제조
1-메틸-3-페닐-5-(4-(피롤리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aak, 10 mg)을 디클로로메탄 (0.3 mL)에 녹인 다음, 0 oC 얼음 중탕에서 2 M HCl/ether (0.3 mL)을 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 감압건조하여 목적화합물 (8.4 mg, ~78%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (br s, 2H), 7.27-7.70 (m, 5H), 6.80 (br s, 1H), 6.54 (br s, 2H), 3.90 (br s, 3H), 3.39 (br s, 4H), 2.04 (br s, 4H).
MS (ESI): m/z = 412 [M+H]+.
[실시예 114]
1-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소-3-(4-톨닐)-이미다졸리딘-4-온·염산염 (1abk·HCl, 화합물 114)의 제조
1-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소-3-(4-톨닐)-이미다졸리딘-4-온 (1abk, 10 mg)을 디클로로메탄 (0.3 mL)에 녹인 다음, 0 oC 얼음 중탕에서 2 M HCl/ether (0.3 mL)을 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 감압건조하여 목적화합물 (10.5 mg, ~97%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 7.05-7.50 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 4H).
MS (ESI): m/z = 426 [M+H]+.
[실시예 115]
1-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)-이미다졸리딘-4-온·염산염 (1abt·HCl, 화합물 115)의 제조
1-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)-이미다졸리딘-4-온 (1abt, 21 mg)을 디옥산 (0.3 mL)에 녹인 다음, 0 oC 얼음 중탕에서 4 M HCl/dioxane (70 uL)을 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 감압건조하여 목적화합물 (20 mg, 87%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 454.1269 [M-HCl]+
[실시예 116]
1-메틸-5-(4-((2-몰포리노에틸)아미노))벤질리덴)-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)-이미다졸리딘-4-온·염산염 (1abw·HCl, 화합물 116)의 제조
1-메틸-5-(4-((2-몰포리노에틸)아미노))벤질리덴)-2-셀레녹소-3-(4-톨릴)-이미다졸리딘-4-온 (1abw, 17 mg)을 디클로로메탄 (0.3 mL)에 녹인 다음, 0 oC 얼음 중탕에서 4 M HCl/dioxane (90 uL)을 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 감압건조하여 목적화합물 (18 mg, ~96%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84-4.14 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.46-3.65 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
MS (EI): m/z = 484.1380 [M-HCl]+
[실시예 117]
3-(4-에틸페닐)-1-메틸-5-(4-(피페리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온·염산염 (1ach·HCl, 화합물 117)의 제조
3-(4-에틸페닐)-1-메틸-5-(4-(피페리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ach, 10 mg)을 디클로로메탄 (0.3 mL)에 녹인 다음, 0 oC 얼음 중탕에서 2 M HCl/ether (0.3 mL)을 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 감압건조하여 목적화합물 (10.3 mg, ~100%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br s, 1H), 6.90-8.00 (m, 9H), 3.20-4.50 (br s, 5H), 2.69 (br s, 2H), 1.40-1.70 (m, 6H), 1.23 (br s, 3H).
MS (ESI): m/z = 454 [M+H-HCl]+.
[실시예 118]
3-헥실-1-메틸-5-(4-((2-몰포리노에틸)아미노)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온·염산염 (1ajw·HCl, 화합물 118)의 제조
3-헥실-1-메틸-5-(4-((2-몰포리노에틸)아미노)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ajw, 20 mg)을 디클로로메탄 (0.3 mL)에 녹인 다음, 0 oC 얼음 중탕에서 2 M HCl/ether (0.3 mL)을 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 감압건조하여 목적화합물 (24 mg, ~100%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br s, 1H), 8.10 (br s, 2H), 6.84 (br s, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.95-4.10 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.35-3.53 (.m, 4H), 2.85-3.30 (m, 4H), 1.85-1.98 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 2H), 1.26-1.44 (m, 4H), 0.84-0.99 (m, 3H).
MS (EI): m/z = 478.1849 [M-HCl]+ .
[실시예 119]
1-메틸-3-페네틸-5-(4-(피롤리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온·염산염 (1ahk·HCl, 화합물 119)의 제조
1-메틸-3-페네틸-5-(4-(피롤리딘-1-일)벤질리덴)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1ahk, 10 mg)을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 녹인 다음, 0 oC 얼음 중탕에서 2 M HCl/ether (0.3 mL)을 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 감압건조하여 목적화합물 (10.1 mg, ~100%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.70-8.30 (m, 11H), 3.75-4.80 (br s, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.60-3.65 (m, 4H), 1.23 (br s, 4H), 0.82 (br s, 2H).
MS (ESI): m/z = 462 [M+Na-HCl]+.
[실시예 120]
3-시클로펜틸-5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온·염산염 (1akc·HCl, 화합물 120)의 제조
3-시클로펜틸-5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)- 1-메틸-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1akc, 10 mg)을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 녹인 다음, 0 oC 얼음중탕에서 2 M HCl/ether (0.3 mL)을 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 감압건조하여 목적화합물 (11 mg, ~97%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-8.90 (br s, 5H), 6.91 (br s, 2H), 5.23 (br s, 1H), 2.52-4.10 (m, 9H), 1.80-2.50 (m, 4H), 1.64 (br s, 2H), 1.25 (br s, 2H).
MS (ESI): m/z = 378 [M+H-HCl]+.
[실시예 121]
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(3-몰포리노프로필)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온· 염산염 (1aqa·HCl, 화합물 121)의 제조
5-(2,4-디히드록시벤질리덴)-1-메틸-3-(3-몰포리노프로필)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aqa, 10 mg)을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 녹인 다음, 0 oC 얼음중탕에서 4 M HCl/dioxane (59 uL)을 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 감압건조하여 목적화합물 (2.9 mg, 26%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (s, 1H), 10.2 (br s, 2H), 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 0.8H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 0.2H), 7.28 (s, 0.8H), 6.60 (s, 0.2H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 0.2H), 6.29 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 0.8H),6.20-6.26 (m, 0.2H), 3.89-4.06 (m, 4H), 3.67 (s, 2.4H), 3.56 (s, 0.6H), 2.93-3.21 (m, 8H), 1.93-2.20 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 425.0855 [M-HCl]+ .
[실시예 122]
5-(4-플루오로벤질리덴)-1-메틸-3-(3-몰포리노프로필)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온·염산염 (1aqx·HCl, 화합물 122)의 제조
5-(4-플루오로벤질리덴)-1-메틸-3-(3-몰포리노프로필)-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 (1aqx, 14.5 mg)을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 녹인 다음, 0 oC 얼음중탕에서 4 M HCl/dioxane (100 uL)을 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후, 감압건조하여 목적화합물 (17 mg, 100%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (br s, 1H), 8.17-8.29 (m, 1.5H), 7.98-8.09 (m, 0.5H), 7.55-7.64 (m, 0.5H), 7.38-7.48 (m, 1.5H), 7.05 (s, 0.7H), 6.57 (s, 0.3H), 3.87-4.05 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.90-3.20 (m, 6H), 1.40-1.76 (m, 4H).
MS (EI): m/z = 411.0859 [M-HCl]+ .
[실험예 1]
NOX 효소저해를 통한 활성산소 생성억제 및 포자발아 억제 활성 평가
붉은곰팡이에서 활성산소 생성에 관여하는 NADPH oxidase (NOX)를 억제하면 정상적인 균사생장이 억제되고 비정상적인 형태인 단주기분생포자를 형성하며 발아가 억제된다. 이런 붉은곰팡이 내 활성산소의 감소에 의한 비정상적인 표현형은 광학현미경을 통해 손쉽게 관찰할 수 있다. 이를 통해 NOX 저해를 통한 활성산소 생성억제능을 평가하였다.
구체적으로, 화합물 활성 평가를 위해 0.1 mM의 화합물을 1/5로 희석된 최소배지 (MM20) 포자 현탄액에 첨가했다. 붉은곰팡이 야생주 GZ3639의 포자 (105개/ml)를 배지에 접종하고 25℃에서 24 h 배양 후 현미경 관찰을 진행했다. 발아억제율과 단주기분생포자 형성이 정상적인 발아보다 50% 이상인 화합물을 선발하여 50 μM, 25 μM, 10 μM 농도에서 활성을 평가했다. 이때, 10 μM에서 95%의 발아억제율을 보이는 물질을 대상으로 5 μM, 1 μM, 0.5 μM, 0.1 μM 농도에서 추가로 활성을 평가했다. 이 결과를 바탕으로 포자발아억제율이 50%가 되는 화합물의 농도 (inhibitory concentration 50%, IC50)를 구했다.
본원 화합물들의 IC50 평가 결과는 하기 표 2에 나타내었다. 다만, 하기 표 2의 실시예들은 본원 화합물들 중 일부 화합물들을 선별해서 실험한 것으로, 본 발명이 하기 표 2에 기재된 화합물들에 한정되는 것은 아니고, 표 2에 기재되어 있지 않은 화합물들 역시 NOX 효소저해를 통한 활성산소 생성억제 및 포자발아 억제 활성 효과를 나타내었다.
화합물 번호 화합물 IC50 (μM)
1 1aaa 20
3 1aac 26
7 1aak 16
8 1aam 41
9 1aan 37
11 1abb 46
15 1abh 11
16 1abi 46
17 1abk 11
18 1abl 13
19 1abn 41
22 1abv 2.3
23 1abw 5.2
24 1aca 14
27 1ace 9.0
28 1ach 11
29 1aci 11
31 1acn 30
35 1ada 31
36 1adb 46
37 1add 20
38 1ade 56
39 1adn 27
40 1aeb 42
41 1aha 9.8
43 1ahc 23
44 1ahe 1.0
52 1ahs 3.5
55 1aia 1.0
56 1aib 18
57 1aic 46
58 1aie 18
59 1aja 0.68
60 1ajb 6.0
61 1ajc 33
62 1aje 5.0
63 1ajs 0.50
67 1ajy 0.45
68 1aka 3.0
69 1akb 14
70 1akc 26
71 1akd 26
75 1alc 23
85 1aqj 5.0
88 1are 18
89 1asa 13
93 1aua 2.9
95 1baa 22
96 1bad 44
101 1bci 45
102 1bck 40
104 1cab 23
106 1cad 34
107 1cae 23
108 1cca 22
109 1ccd 29
110 1cce 23
111 1cdb 26
112 1cdd 31
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 활성 (IC50)을 나타내었고, 특히 다수의 화합물이 5 μM 이하의 IC50 값을 나타내었다.
[실험예 2]
활성산소 생성억제 효과 평가
MPP+ 또는 rotenone을 세포주에 투여할 경우 미토콘드리아 억제, NOX 효소의 활성화 등으로 활성산소가 발생하는 것으로 알려져 있다. 이 때 발생하는 활성산소는 CM-H2DCFDA 시약과 반응하여 형광을 나타내므로 활성산소를 간접적으로 정량할 수 있다.
구체적으로, SH-SY5Y 세포주에 화합물 1aaa (화합물 1, 10 μM), apocynin (5 μM), allopurinol (50 μM)을 각각 처리한 후 MPP+ (2 mM) 또는 rotenone (2 μM)을 24시간 동안 처리하였다. 각 화합물의 활성산소 발생 억제효과는 대조군에 대한 비율로 표시하여 도 2 및 3에 나타내었다.
도 2 및 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 1aaa는 SH-SY5Y 세포주에서 MPP+ 또는 rotenone에 노출 후 증가하는 활성산소의 생성을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
[실험예 3]
세포생존력 평가 실험
신경독성물질인 MPP+ 또는 rotenone을 세포주에 처리할 경우 세포독성을 나타내며, 이 때 생존세포는 MTT assay를 통해 측정할 수 있다.
구체적으로, SH-SY5Y 세포주에 0.5 μM의 화합물 1aaa (화합물 1), 1aca (화합물 24), 1ace (화합물 27), 1ahe (화합물 44) 및 1aje (화합물 62)를 각각 처리한 후 MPP+ (2 mM) 또는 rotenone (2 μM)을 24시간 동안 처리하였다. 각 화합물에 의한 세포생존률은 도 4 및 5에 나타내었다.
도 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 1aaa, 1aca, 1ace, 1ahe 및 1aje은 MPP+ 또는 rotenone에 의해 감소하는 세포사멸을 유의적으로 억제하여 세포생존력을 향상시키는 것을 확인하였다.
[실험예 4]
알파 시뉴클레인 응집억제 효과 평가
신경세포에 rotenone을 투여하면 alpha-synuclein (알파 시뉴클레인)의 인산화, 즉 응집이 일어나게 된다. 알파 시뉴클레인의 인산화, 응집 현상은 웨스턴블롯으로 관찰 및 정량할 수 있다.
구체적으로, SH-SY5Y 세포주에 화합물 1aaa (화합물 1, 10 μM)를 처리한 후 rotenone을 처리하였다. 이후 웨스턴블롯을 실시하여 알파 시뉴클레인과 인산화된 알파 시뉴클레인의 발현양을 측정하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 1aaa을 처리한 결과 rotenone에 의한 알파 시뉴클레인의 인산화가 유의적으로 감소한 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 화합물 1aaa는 알파 시뉴클레인의 인산화를 억제함으로써 알파 시뉴클레인의 응집억제 효과를 갖는 것을 알 수 있다.
[실험예 5]
Nrf-2 유도 효과 평가
활성산소에 의한 산화적 스트레스가 세포내에서 증가하면 이에 대응하여 항산화 물질의 합성이 증가하게 된다. 이러한 항산화 반응을 매개하는 전사인자 중 하나가 Nrf-2이다. 전사인자인 Nrf-2가 핵내로 진입하여 항산화와 관련된 유전자의 발현이 증가하게 되면 세포의 항산화능이 증가하게 된다.
구체적으로, SH-SY5Y 세포주에 화합물 1aaa (화합물 1, 10 μM)를 24시간 동안 노출시킨 후 세포를 취하였다. 이후 핵분획을 추출한 후 웨스턴블롯을 실시하여 핵내 Nrf-2의 양을 분석하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 1aaa 처리한 결과 핵내 Nrf-2의 양이 1.5배 정도 증가한 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 화합물 1aaa는 Nrf-2의 유도 및 핵내 유입을 증가시킴으로써 세포의 항산화 체계를 활성화시킨다는 것을 알 수 있다.
[실험예 6]
신경세포 사멸억제 효능 평가
본 발명의 화합물의 도파민 신경세포 보호효과를 파킨슨병 동물모델에서 평가하였다. 사용된 동물모델은 7주령 C57Bl6/J 마우스 (23-25 g)이며, 이에 MPTP (15 mg/kg)을 1.5시간 간격으로 4회 투여하였다. 투여 후 1-2일간 행동이 확연하게 둔화되고 점차 회복이 되는데, MPTP 투여 1주일 후에는 정상 마우스와 유사한 수준까지 행동이 거의 정상화되었다. 하지만 세밀하고, 정밀한 운동능력이 저하되며, 선조체에서의 도파민 농도가 유의적으로 감소하는 특징을 보이며, 조직병리학적으로는 흑질에서 도파민 뉴런이 유의적으로 감소하는 특징을 보였다.
6-1. 평가 1
본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위해 화합물 1aaa (화합물 1), 1ace (화합물 27), 1ahe (화합물 44) 및 1aje (화합물 62)를 각각 5 mg/kg 용량으로 1주일간 투여 후 MPTP (15 mg/kg x 4회)를 주사하고, 1주일간 이 화합물들을 추가 투여 후 면역염색을 통해 흑질 부위의 도파민 신경 분포 양상을 분석하였다.
구체적으로, 셀레길린 (Selegiline), 1aaa, 1ace, 1ahe, 1aje, apocynin을 5 mg/kg용량으로 7일간 투여 후 MPTP (15mg/kg x 4회)를 투여하여 도파민 신경의 손상을 유발하였다. 이후 7일간 화합물을 같은 용량으로 추가 투여 후 동물들을 희생하였다. 흑질 도파민 신경의 생존율을 측정하기 위하여 tyrosine hydroxylase 항체를 이용한 면역염색을 실시하였으며, 면역염색 후 생존해 있는 도파민 신경의 수를 분석하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 신경세포 사멸억제 효과를 나타내었고, 특히 화합물 1ace는 대조군 대비 79.6%으로 매우 우수한 효과를 나타내었다. 이는 대조군 대비 32.5%까지 사멸된 신경세포를 79.6%까지 회복 (약 2.5배)시키는 우수한 결과를 나타내었다.
6-2. 평가 2
본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위해 화합물 1abv (화합물 22), 1abw (화합물 23) 및 1ahs (화합물 52)를 각각 5 mg/kg 용량으로 1주일간 복강투여, 또는 50 mg/kg 용량으로 경구투여 후 MPTP (15 mg/kg x 4회)를 주사하고, 1주일간 이 화합물들을 추가 투여 후 면역염색을 통해 흑질 부위의 도파민 신경 분포 양상을 분석하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 신경세포 사멸억제 효과를 나타내었고, 특히 화합물 1abv 및 1abw는 복강투여시 대조군 대비 각각 67.8, 72.3%으로 매우 우수한 효과를 나타내었다. 이는 대조군 (MPTP 투여군, 37.1%) 대비 신경세포의 생존률을 약 2배 증가시키는 우수한 효과를 갖는 것을 나타내었다.
6-3. 평가 3
본 발명의 화합물의 도파민 신경 보호효과를 평가하기 위해 화합물 1aja (화합물 59) 및 1abk (화합물 17)를 각각 5 mg/kg 용량으로 1주일간 복강투여 후 MPTP (15 mg/kg x 4회)를 주사하고, 1주일간 이 화합물들을 추가 투여하였다. 각각의 군의 뇌절편을 이용하여 면역염색 후 생존해 있는 도파민 신경을 현미경을 통해 촬영 후 분석하였다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 신경세포 사멸억제 효과를 나타내었고, 화합물 1aja 및 1abk는 복강투여시 대조군 대비 각각 76%, 66%로 유의적인 도파민 신경 보호효과를 나타내었다.
6-4. 평가 4
본 발명의 화합물의 도파민 신경 보호효과를 평가하기 위해 화합물 1ajs (화합물 63), 1ajy (화합물 67) 및 1aqj (화합물 85)를 각각 5 mg/kg 용량으로 1주일간 복강투여 후 MPTP (15 mg/kg x 4회)를 주사하고, 1주일간 이 화합물들을 추가 투여하였다. 각각의 군의 뇌절편을 이용하여 면역염색 후 생존해 있는 도파민 신경을 현미경을 통해 촬영 후 분석하였다. 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 신경세포 사멸억제 효과를 나타내었고, 특히 화합물 1ajy 및 1aqj는 복강투여시 대조군 대비 각각 50.6%, 75.1%로 유의적인 도파민 신경 보호효과를 나타내었다.
[실험예 7]
행동활성 평가
7-1. 평가 1
본 발명의 화합물의 행동활성을 평가하기 위해 화합물 1ace (화합물 27), 1ahe (화합물 44) 및 1abv (화합물 22)를 각각 5 mg/kg 용량으로 1주일간 복강투여 후 MPTP (15 mg/kg x 4회)를 주사하고, 1주일간 이 화합물들을 추가 투여하였다. MPTP 투여 1일 전, 투여 2일 후 각각 beam test, challenge beam test를 실시하였다. 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 1ace 및 1abv는 대조군 (MPTP 투여군) 대비 마우스가 home cage까지 도달하는 시간을 50% 이상 감소시킨 것으로 나타났다. 이를 통해 화합물 1ace 및 1abv가 MPTP에 의한 도파민 신경의 손상을 효과적으로 억제하여 행동활성을 향상시키는 것을 확인하였다.
7-2. 평가 2
본 발명의 화합물의 행동활성을 평가하기 위해 화합물 1ajs (화합물 63), 1ajy (화합물 67) 및 1abw (화합물 23)를 각각 5 mg/kg 용량으로 1주일간 복강투여 후 MPTP (15 mg/kg x 4회)를 주사하고, 1주일간 이 화합물들을 추가 투여하였다. MPTP 투여 2일 후 beam test, challenge beam test를 실시하였다. 그 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13에 나타낸 바와 같이, Beam test 결과, 본 발명의 화합물 1ajs, 1ajy 및 1abw는 대조군 (MPTP 투여군) 대비 home cage까지 도달하는 시간을 약 50% 정도 감소시킨 것으로 나타났다. 또한, challenge beam test 결과, 본 발명의 화합물 1ajs, 1ajy 및 1abw는 대조군 (MPTP 투여군) 대비 home cage까지 도달하는 시간을 약 40~50% 정도 감소시켰다. 이를 통해 화합물 1ajs, 1ajy 및 1abw가 MPTP에 의한 행동활성 감소를 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
[실험예 8]
약동학적 특성 평가
본 발명의 화합물의 생체이용률 (bioavailability; BA)과 약동학적 특성을 동물모델에서 평가하였다. 8주령 SD rat (300~350 g)을 사용하여 화합물을 경구와 정맥주사 투여경로로 2-5 mg/kg 용량으로 투여하고, 투여 후 일정시간 간격으로 채혈을 하여 시간에 따른 혈중농도를 분석하였다. 이를 기반으로 생체이용률을 포함한 약동학 파라미터를 확인하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
화합물 번호 화합물 BA, F (%)
1 1aaa 13
15 1abh 11
21 1abu 11
22 1abv 55
27 1ace 31
44 1ahe 73
59 1aja 23
(오차범위 생략)
[실험예 9]
독성 평가
9-1. 단회급성독성 평가 1
본 발명의 화합물의 단회투여 후의 급성독성 특성을 동물모델에서 평가하였다. 8주령 ICR 마우스 (30~35 g)을 사용하여 화합물 1aaa (화합물 1)를 1000 mg/kg 용량으로 경구 투여하고 투여 후 1주간 체중 및 급성독성에 의한 변화를 관찰하였다. 그 중 화합물 1aaa에 따른 체중변화를 하기 표 4에 나타내었다.
일수 (day) 0 1 2 3 5 7
대조군 100 98.41 99.68 104.14 107.96 110.51
화합물 1aaa 100 98.06 101.29 104.85 106.47 109.39
(오차범위 생략)
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 1aaa 투여 후 체중변화가 나타나지 않았고, 특별한 급성독성 현상이 관찰되지 않았다. 또한, 장기무게의 변화가 나타나지 않았고, 부검소견에도 특이사항이 발견되지 않았다.
9-2. 단회급성독성 평가 2
본 발명의 화합물의 단회투여 후의 급성독성 특성을 동물모델에서 평가하였다. 8주령 ICR 마우스 (30~35 g)을 사용하여 화합물 1abv (화합물 22), 1ace (화합물 27), 1ahe (화합물 44), 1ahs (화합물 52), 1aja (화합물 59), 1ajs (화합물 63) 및 1aqj (화합물 85)를 2000 mg/kg 용량으로 경구 투여하고 투여 후 2주간 체중 및 급성독성에 의한 변화를 관찰하였다. 그 중 화합물에 따른 체중변화를 하기 표 5에 나타내었다.
일수 (day) 0 2 4 8 10 14
대조군 100 100.6 101.8 106.6 109.6 109.8
화합물 1abv 100 99.0 100.0 102.5 103.4 105.0
화합물 1ace 100 99.2 100.3 102.1 103.5 105.5
화합물 1ahe 100 98.6 100.9 104.2 105.5 106.0
화합물 1ahs 100 97.6 100.0 103.8 104.5 105.0
화합물 1aja 100 95.6 102.8 105.8 107.8 107.6
화합물 1ajs 100 94.3 91.9 96.7 101.6 99.4
화합물 1aqj 100 94.6 99.8 104.8 105.9 106.6
(오차범위 생략)
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 투여 후 체중변화가 나타나지 않았고, 특별한 급성독성 현상이 관찰되지 않았다. 또한, 장기무게의 변화가 나타나지 않았고, 부검소견에도 특이사항이 발견되지 않았다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00044

    상기 식에서,
    R1 및 R1'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴기, 헤테로아릴, 벤질 및 펜에틸 (phenethyl)기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R1'은 서로 결합하여 하나의 고리를 형성할 수 있으며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 또는 헤테로아릴이고;
    상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 또는 헤테로아릴은 히드록시; 할로겐; 알킬; -알킬-히드록시; -헤테로시클로알킬-알킬-히드록시; -NH알킬-O-알킬-히드록시; -NH알킬-O-알킬-할로겐; -NH알킬-헤테로시클로알킬; 알콕시; 아미노; 디알킬아미노; 니트로; 시아노; 카르보닐; 시클로알킬; 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬; 아릴; 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R1'는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, C6-C10아릴, C5-C10헤테로아릴, 벤질 및 펜에틸 (phenethyl)기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R1'은 서로 결합하여 하나의 고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pat00045
    은
    Figure pat00046
    ,
    Figure pat00047
    ,
    Figure pat00048
    ,
    Figure pat00049
    ,
    Figure pat00050
    또는
    Figure pat00051
    인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R2는 수소; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C12알킬; C3-C10시클로알킬; N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 -C1-C6알킬-C3-C10헤테로시클로알킬; 할로겐 또는 C1-C12알킬로 치환되거나 비치환된 -C6-C10아릴; 또는 -C1-C6알킬-C6-C10아릴인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R2는 수소; C1-C12알킬; 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬; C3-C8시클로알킬; N 및 O의 헤테로원자를 포함하는 -C1-C6알킬-C3-C10헤테로시클로알킬; 할로겐 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 -C6-C10아릴; 또는 -C1-C6알킬-C6-C10아릴인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, R2는 수소; C1-C12알킬; 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬; C3-C8시클로알킬; -C1-C6알킬-모르폴린; 할로겐 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 -C1-C6알킬-페닐인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R3은 C6-C10헤테로시클로알킬, C6-C10아릴 또는 C6-C10헤테로아릴이고, 상기 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시; 할로겐; C1-C6알킬; -C1-C6알킬-히드록시; -C3-C8헤테로시클로알킬-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-할로겐; -NHC1-C6알킬- C3-C8헤테로시클로알킬; C1-C6알콕시; 아미노; 디-C1-C6알킬아미노; 및 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C8헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, R3은 N의 헤테로원자를 갖는 C6-C10헤테로시클로알킬, C6-C10아릴 또는 N의 헤테로원자를 갖는 C6-C10헤테로아릴이고, 상기 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시; 할로겐; C1-C6알킬; -C1-C6알킬-히드록시; -C3-C8헤테로시클로알킬-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-할로겐; -NHC1-C6알킬-C3-C8헤테로시클로알킬; C1-C6알콕시; 아미노; 디-C1-C6알킬아미노; 및 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C8헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, R3은 페닐, 나프틸, 피리딘, 피페라진, 또는 이미다졸이고, 상기 페닐, 나프틸, 피리딘, 피페라진, 또는 이미다졸은 히드록시; 할로겐; C1-C6알킬; -C1-C6알킬-히드록시; -피페라진-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-할로겐; -NHC1-C6알킬-모르폴린; C1-C6알콕시; 아미노; 디-C1-C6알킬아미노; 피롤리딘; 피페리딘; C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 피페라진; 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    Figure pat00052
    Figure pat00053
    Figure pat00054
    Figure pat00055
    Figure pat00056
    Figure pat00057
    Figure pat00058
    Figure pat00059
    Figure pat00060
    Figure pat00061
    Figure pat00062
    Figure pat00063
    Figure pat00064
    Figure pat00065
    Figure pat00066
    Figure pat00067
    Figure pat00068
    Figure pat00069
    Figure pat00070
    Figure pat00071
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병 및 루이소체 관련 질환으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 하기 화학식 5의 아민 화합물과 포름산를 반응시켜 하기 화학식 6의 포름아마이드 화합물을 제조하는 단계;
    상기 포름아마이드 화합물을 트라이포스겐, 디클로로메탄, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 조건에서, 셀레늄 (Se)과 반응시켜 하기 화학식 7의 이소셀레노시안네이트 화합물을 제조하는 단계;
    상기 이소셀레노시안네이트 화합물을 용매 하에서 하기 화학식 8의 아미노산 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 1-알킬-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 1-알킬-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 화합물을 하기 화학식 10의 알데하이드계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00072

    [화학식 5]
    Figure pat00073

    [화학식 6]
    Figure pat00074

    [화학식 7]
    Figure pat00075

    [화학식 8]
    Figure pat00076

    [화학식 9]
    Figure pat00077

    [화학식 10]
    Figure pat00078

    상기 식에서,
    R1 및 R1'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴기, 헤테로아릴, 벤질 및 펜에틸 (phenethyl)기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R1'은 서로 결합하여 하나의 고리를 형성할 수 있으며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 또는 헤테로아릴이고;
    상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 또는 헤테로아릴은 히드록시; 할로겐; 알킬; -알킬-히드록시; -헤테로시클로알킬-알킬-히드록시; -NH알킬-O-알킬-히드록시; -NH알킬-O-알킬-할로겐; -NH알킬-헤테로시클로알킬; 알콕시; 아미노; 디알킬아미노; 니트로; 시아노; 카르보닐; 시클로알킬; 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬; 아릴; 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  14. 제13항에 있어서, 상기
    Figure pat00079
    은
    Figure pat00080
    ,
    Figure pat00081
    ,
    Figure pat00082
    ,
    Figure pat00083
    ,
    Figure pat00084
    또는
    Figure pat00085
    인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서, R2는 수소; C1-C12알킬; 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬; C3-C8시클로알킬; -C1-C6알킬-모르폴린; 할로겐 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 -C1-C6알킬-페닐인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서, R3은 페닐, 나프틸, 피리딘, 피페라진, 또는 이미다졸이고, 상기 페닐, 나프틸, 피리딘, 피페라진, 또는 이미다졸은 히드록시; 할로겐; C1-C6알킬; -C1-C6알킬-히드록시; -피페라진-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-히드록시; -NHC1-C6알킬-O-C1-C6알킬-할로겐; -NHC1-C6알킬-모르폴린; C1-C6알콕시; 아미노; 디-C1-C6알킬아미노; 피롤리딘; 피페리딘; C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 피페라진; 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 용매는 디옥산 (dioxane), 메탄올 (methanol), 에탄올 (ethanol), 아세토나이트릴 (acetonitrile), 테트라히드로푸란 (tetrahydrofuran, THF), 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide, DMF), 다이메틸설폭사이드 (dimethyl sulfoxide, DMSO), 및 디클로로에틸렌 (dichloroethylene, DCE)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.

KR1020210090665A 2020-07-10 2021-07-12 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 KR102437693B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220085124A KR102475361B1 (ko) 2020-07-10 2022-07-11 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20200085549 2020-07-10
KR1020200085549 2020-07-10

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020220085124A Division KR102475361B1 (ko) 2020-07-10 2022-07-11 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20220007556A true KR20220007556A (ko) 2022-01-18
KR102437693B1 KR102437693B1 (ko) 2022-08-30

Family

ID=79553518

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210090665A KR102437693B1 (ko) 2020-07-10 2021-07-12 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR1020220085124A KR102475361B1 (ko) 2020-07-10 2022-07-11 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020220085124A KR102475361B1 (ko) 2020-07-10 2022-07-11 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20230286956A1 (ko)
EP (1) EP4183776A1 (ko)
KR (2) KR102437693B1 (ko)
WO (1) WO2022010328A1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007044325A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-19 The J. David Gladstone Institutes Apoe4 domain interaction inhibitors and methods of use thereof
WO2011103289A2 (en) * 2010-02-17 2011-08-25 Jasco Pharmaceuticals, LLC Imidazole-2, 4-dione inhibitors of casein kinase 1
WO2013123071A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Cleave Biosciences, Inc. Methods and compositions for jamm protease inhibition
KR20140052119A (ko) 2012-10-19 2014-05-07 한국과학기술연구원 Ｎｒｆ2 활성화능을 갖는 신규 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006232671A (ja) * 2003-05-29 2006-09-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規セレナゾリン誘導体
WO2010108503A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
WO2011003289A1 (zh) 2009-07-10 2011-01-13 深圳天地通汽车科技有限公司 智能液体计量仪

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007044325A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-19 The J. David Gladstone Institutes Apoe4 domain interaction inhibitors and methods of use thereof
WO2011103289A2 (en) * 2010-02-17 2011-08-25 Jasco Pharmaceuticals, LLC Imidazole-2, 4-dione inhibitors of casein kinase 1
WO2013123071A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Cleave Biosciences, Inc. Methods and compositions for jamm protease inhibition
KR20140052119A (ko) 2012-10-19 2014-05-07 한국과학기술연구원 Ｎｒｆ2 활성화능을 갖는 신규 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Movement Disorders, Vol. 1, No. 2, 2008.
Modeling Parkinson’s Disease With the Alpha-Synuclein Protein, Front Pharmacol. 2020; 11: 356;
NADPH Oxidase 1 Mediates α-Synucleinopathy in Parkinson’s Disease, Yoon-Seong Kim et al., The journal of Neuroscience, October 17, 2012, 32(42):14665-14477
NADPH oxidases in Parkinsons’s disease: a systematic review, Belarbi et al., Molecular Neurodegeneration, 2014, 12:84
New Insights on NOX Enzymes in the Central Nervous System, Zeynab Nayernia et al., ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING, Vol 20., 17, 2014
Systemic activation of Nrf2 pathway in Parkinson's disease. Mov Disord. 2020 Jan; 35(1):180-184. Epub 2019 Nov 4
The role of NOX inhibitors in neurodegenerative diseases, IBRO Reports 7 (2019), 59-69;

Also Published As

Publication number Publication date
EP4183776A1 (en) 2023-05-24
KR102437693B1 (ko) 2022-08-30
KR20220123180A (ko) 2022-09-06
KR102475361B1 (ko) 2022-12-07
US20230286956A1 (en) 2023-09-14
WO2022010328A1 (ko) 2022-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230303489A1 (en) Compounds, compositions and methods of use
US11555009B2 (en) 2-(substituted benzene matrix) aromatic formate FTO inhibitor, preparation method therefor, and applications thereof
EP1727799B1 (de) Neue alkyl-haltige 5-acylindolinone, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US20180305334A1 (en) Compounds, compositions and methods of use against stress granules
EA020320B1 (ru) Акриламидопроизводные, применимые как ингибиторы перехода митохондриальной проницаемости
JP5916730B2 (ja) アミド化合物
WO2020117877A1 (en) Compounds, compositions and methods of use
US11254676B2 (en) Pyrazole derivative compound and use thereof
KR20190040783A (ko) 라이신 특이적 데메틸라제-1 억제제로서의 피라졸 유도체
EP3828174A1 (en) Pyridazinone derivative
CA2726666C (fr) Derives de 2-oxo-alkyl-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010057418A1 (zh) 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
JP2020019786A (ja) オキシンドール化合物およびその医薬組成物
KR102437693B1 (ko) 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
EP2643307B1 (fr) Derives de nitrobenzothiazoles et leur utilisation pour le traitment de la tubercolose
US9255093B2 (en) Polycyclic HERG activators
KR102114389B1 (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11739082B2 (en) Thiophene compounds, process for synthesis and use thereof
WO2017008681A1 (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EP2513088B1 (fr) Nouveaux dérivés (hétérocycle-tétrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (hétérocycle-dihydro-pyrrolidine)-(pipérazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
KR20230108008A (ko) 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체를 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 및 식품조성물
EP2185525B1 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR101481952B1 (ko) 신경보호제로서의 유레아 유도체
WO1997020827A1 (fr) Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines comme composes actifs sur le snc
US8198271B2 (en) Thiophenediamine derivative having urea structure

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant