ES2291023T3 - Derivados de benzisoxazol que tienen actividad antagonista de d4. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales en la que - (R1)n representa 0, 1 o 2 substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquilo o alcoxi de C1-3, halógeno, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-alquil de C1-2-amino, sulfonil-(alquilo o alcoxi de C1-3), sulfoniltrifluorometilo, sulfonilamino y sulfonil-mono- o di-alquil de C1-2-amino, - X es O, S, NH o NCH3, - Y representa CH2 o (CH2)2, - (R2)m representa 0, 1 o 2 substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo metilo y etilo, o (R2)m es un metileno puente o etileno puente, - A es un grupo -CH2-(CRH)p- en la que R es hidrógeno o metilo y p es 0 o 1, y - B representa 2- o 3-indolilo o 2-benzimidazolilo, tales grupos pueden estar substituidos en el carbono con 1 o 2 substituyentes del grupo alquilo o alcoxi de C1-3, halógeno, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-alquil de C1-2-amino, sulfonil-(alquilo o alcoxi de C1-3), sulfoniltrifluorometilo, sulfonilamino y sulfonil-mono- o di-alquil de C1-2-amino.
Description
Derivados de benzisoxazol que tienen actividad
antagonista de D4.
La presente invención se refiere a un grupo de
nuevos derivados de benzisoxazol, a un método para la preparación
de estos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que contienen
uno o más de estos compuestos como componente activo.
Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos y sus sales de la fórmula (I)
en la
que
- -
- (R_{1})_{n} representa 0, 1 o 2 substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquilo o alcoxi de C_{1-3}, halógeno, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-alquil de C_{1-2}-amino, sulfonil-(alquilo o alcoxi de C_{1-3}), sulfoniltrifluorometilo, sulfonilamino y sulfonil-mono- o di-alquil de C_{1-2}-amino,
- -
- X es O, S, NH o NCH_{3},
- -
- Y representa CH_{2} o (CH_{2})_{2},
- -
- (R_{2})_{m} representa 0, 1 o 2 substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo metilo y etilo, o (R_{2})_{m} es un metileno puente o etileno puente,
- -
- A es un grupo -CH_{2}-(CRH)_{p}- en la que R es hidrógeno o metilo y p es 0 o 1, y
- -
- B representa 2- o 3-indolilo o 2-benzimidazolilo, tales grupos pueden estar substituidos en el carbono con 1 o 2 substituyentes del grupo alquilo o alcoxi de C_{1-3}, halógeno, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-alquil de C_{1-2}-amino, sulfonil-(alquilo o alcoxi de C_{1-3}), sulfoniltrifluorometilo, sulfonilamino y sulfonil-mono- o di-alquil de C_{1-2}-amino,
son potentes y selectivos
antagonistas del receptor de dopamina
D4.
Son preferidos los compuestos que tienen la
fórmula (I) en la que A es el grupo CH_{2}, Y es CH_{2,} X es
O, NH o NHCH_{3} y m y n son 0, y B tiene el significado anterior,
y sus sales.
Debido a la potente y selectiva actividad
antagonista de D4, los compuestos según la invención son apropiados
para su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como
psicosis, ansiedad, depresión, déficits de atención y trastornos de
memoria, trastornos neurológicos tales como la enfermedad de
parkinson y otros trastornos del SNC que implican neurotransmisión
dopaminérgica.
La patente de EE.UU. No. 4.352.811 (5 de octubre
de 1982) describe compuestos de benzisoxazol con actividad
neuroléptica, en los que hay un enlace directo entre la piridina y
los grupos benzisoxazol. La solicitud de patente europea No. 0 602
242 A1 (22 de junio de 1984) describe compuestos de benzisoxazol que
tienen actividad inhibitoria de la acetilcolinesterasa y/o potente
afinidad por el receptor sigma, en los que el grupo de unión entre
la piridina y los grupos benzisoxazol es un alquileno de cadena
lineal o ramificada.
La afinidad de los compuestos de la invención
por los receptores de dopamina D4 se determinó usando células
CHO-K1 que están establemente transfectadas para
expresar el receptor de dopamina recombinante humano, subtipo D4.2
(Van Tol et al., Nature 350, 610, 1991) y usando
[3H]-Espiperona como ligando. Después de la
incubación de una preparación de membrana celular recién preparada
con el ligando [3H], con o sin adición de los compuestos de la
invención, se realizó la separación del ligando libre y unido por
filtración sobre filtros de fibra de vidrio (Research Biochemicals
International protocol, Catálogo No. D-177). Se
midió la radiactividad sobre el filtro por recuento de centelleo
líquido. Los resultados se expresan como valores de IC50 y se
transforman en constantes de inhibición (Ki).
La actividad antagonista de la dopamina D4 de
los compuestos de la invención se determinó por estudios funcionales
usando células CHO-K1 que expresan establemente el
receptor D4.4 de dopamina humano (Van Tol et al., Nature
358, 149, 1992). Estas células estaban provistas de una construcción
que codifica una forma truncada de fosfatasa alcalina, provocando
que esta sea secretada por las células. La expresión de esta
fosfatasa alcalina secretable (SeAP) está bajo control directo del
AMP cíclico celular (Berger et al., Gene, 66, 1, 1988). Las
medidas de la SeAP se realizaron con fosfato de
p-nitrofenilo (pNPP) como substrato usando lectura
colorimétrica a 450 nm. La actividad de antagonista de la dopamina
D4 se determinó por co-incubación de células con
prostaglandina PGE1 (1 \muM) y quinpirol (1 \muM), con o sin
adición de compuestos de la invención, para la estimulación mediada
por el receptor de adenilato ciclasa y para la máxima supresión
mediada por el receptor de dopamina D4, respectivamente. Se
cuantificó el efecto antagonista de los compuestos de la invención
contra la atenuación dependiente del agonista de la formación de
SeAP mediada por el receptor de dopamina D4, dando estimados de
actividad intrínseca y potencia (valores de pA2). Se usaron
clozapina y espiperona como antagonistas de dopamina de
referencia.
La ausencia de actividad agonista de la dopamina
D4 se confirmó usando el mismo ensayo, pero excluyendo el agonista
estándar de dopamina D4 quinpirol, por la determinación de la
atenuación dependiente de la concentración de la formación de SeAP
mediada por el receptor de dopamina D4 por compuestos de la
invención.
Las propiedades de antagonista de la dopamina D4
y la ausencia de propiedades de agonista de dopamina D4 de
compuestos seleccionados de la invención se confirmaron
adicionalmente usando medidas radiactivas de la formación de cAMP
según Salomon et al. (Anal Biochem, 58, 541, 1974)
modificadas por Weiss et al. (J. Neurochem 45, 869,
1985).
La selectividad de los compuestos de la
invención con respecto al receptor de dopamina D2, se determinó
midiendo la afinidad por los receptores de dopamina D2 usando
homogeneizados de cerebro de rata y [3H]-Espiperona
como ligando (Leysen et al., Biochem Pharmacol 27, 307,
1978). Después de la incubación de una preparación de membrana
celular recién preparada con el ligando [3H], con o sin adición de
compuestos de la invención, se realizó la separación del ligando
libre y unido por filtración sobre filtros de fibra de vidrio. Se
midió la radiactividad sobre el filtro por recuento de centelleo
líquido. Los resultado se expresan como valores de IC50 y se
transforman en constantes de inhibición (Ki).
La actividad ant(agonista) de la dopamina
D2 de los compuestos de la invención se determinó por estudios
funcionales basados en medidas radiactivas de la formación de cAMP
según Salomon et al. (Anal Biochem, 58, 541, 1974)
modificadas por Weiss et al. (J. Neurochem 45, 869, 1985),
usando células CHO, que expresan establemente receptores de
dopamina D2L humanos (Grandy et al., Proc Natl Acad Sci USA,
86, 9762, 1989). Los ácidos apropiados con los que los compuestos
pueden forma sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, y ácidos orgánicos tales como ácido
cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido
acético, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido metanosulfónico y ácido naftalenosulfónico.
Los compuestos de la invención se pueden
convertir en formas apropiadas para la administración por medio de
procedimientos usuales usando substancias auxiliares y/o materiales
portadores líquidos o sólidos.
Los compuestos de la invención que tienen la
fórmula (I) se pueden obtener según los métodos conocidos para la
síntesis de compuestos estructuralmente relacionados.
Una síntesis apropiada para los compuestos según
la presente invención es la siguiente:
Etapa
1
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(III)
Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente
aprótico polar tal como dimetilformamida en presencia de una
cantidad equivalente de una base tal como hidruro de sodio a
20-120ºC. El grupo protector bencilo se retira a
continuación del producto obtenido.
\newpage
Etapa
2
Cuando B es el grupo 2- o
3-indolilo, el compuesto desprotegido obtenido de
este modo que tiene la fórmula (IV)
se hace reaccionar con un derivado
de ácido 2- o 3-indolil-carboxílico
de la fórmula B-A'-COOH, en la que
A' es el grupo -(CRH)_{p}, en la que R es hidrógeno o
metilo y p tiene el valor 0 o 1. Esta reacción se lleva a cabo en
presencia de una cantidad equivalente de
1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente aprótico
tal como
tetrahidrofurano.
Etapa
3
El grupo ceto en el compuesto obtenido de la
fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
se reduce a CH_{2} de una manera
conocida per se, por ejemplo, por medio de un exceso de
borohidruro de sodio en presencia de ácido acético en un disolvente
tal como dimetoxietano en una atmósfera de nitrógeno para dar el
compuesto deseado que tiene la fórmula
(I).
Para preparar un compuesto que tiene la fórmula
(I) en la que B es el grupo 2-benzimidazolilo, el
compuesto que tiene fórmula (IV) se hace reaccionar con un derivado
de 2-halometil-benzimidazol
opcionalmente substituido de la fórmula
B-A-Z, en la que A tiene el
significado anterior y Z es Cl o Br. Esta reacción se lleva a cabo
en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente
aprótico polar tal como acetonitrilo a 20-80ºC.
La preparación de los compuestos se ilustra en
los siguientes ejemplos.
Parte
A
Una cantidad de 19,1 g (100 mmol) de
4-hidroxi-1-bencil-piperidina
seca comercialmente disponible se disolvió en dimetilformamida (150
ml) y se añadieron 6,4 g (calidad del 55%; 100 mmol) de hidruro de
sodio. Después de agitar a 80ºC durante 1 h la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se añadieron en porciones 15,4 g (100 mmol)
de 3-cloro-benzisoxazol (H.
Boshagen, Chem. Ver. 1967, 100 p. 3326). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 h y a 80ºC durante 3 h, la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (300 ml). La
disolución se extrajo con diclorometano (tres veces 150 ml), la capa
orgánica se lavó subsecuentemente con agua (tres veces 40 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto
se purificó aplicando cromatografía flash sobre gel de sílice
usando diclorometano/metano 99/1 como eluyente. Después de la
concentración a vacío se obtuvo un total de 25,6 g de
3-(4-oxo-1-benzilpiperidino)-benzisoxazol
(83% de rendimiento).
Parte
B
A una disolución de 25,6 g (83 mmol) de
3-(4-oxo-1-benzil-piperidino)-benzisoxazol
en 1,2-diclorometano (200 ml) se añadió gota a gota
una disolución de cloroformiato de 1-cloroetilo
(13,6 ml, 125 mmol, 1,5 equivalentes) con enfriamiento con hielo.
La mezcla se agitó a 0ºC durante ½ h, a temperatura ambiente durante
1 h, se calentó a reflujo durante 2 h y subsecuentemente se enfrió
a temperatura ambiente. Después de la concentración a vacío, se
añadió metanol (200 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 2 h. El precipitado obtenido después del subsecuente
enfriamiento a 0ºC se recogió por filtración, se lavó con éter de
petróleo (40-60) y se secó a vacío. De este modo se
obtuvieron 14,5 g de hidrocloruro de
3-(4-oxo-piperidino)-benzisoxazol
en forma de un sólido rosa (69% de rendimiento).
\newpage
Parte
C
Una cantidad de 9,8 g (60 mmol) de ácido
indol-2-carboxílico comercialmente
disponible y 9,8 g (60 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol comercialmente disponible se
disolvió en tetrahidrofurano seco (300 ml), la mezcla de reacción
se calentó a reflujo en nitrógeno durante 1 h y subsecuentemente se
enfrió en hielo. Mientras tanto los 14,5 g (57 mmol) obtenidos de
hidrocloruro de
3-(4-oxo-piperidino)-benzisoxazol
se disolvieron en una disolución de hidróxido de sodio en agua (2N,
200 ml) y se extrajo con diclorometano (tres veces 100 ml). Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
concentraron a vacío y se disolvieron en tetrahidrofurano seco (70
ml). La disolución obtenida de
3-(4-oxo-piperidino)-benzisoxazol
se añadió a la disolución de ácido
indol-2-carboxílico activado y la
mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 h.
Después de la concentración a vacío, se añadió agua (200 ml).
Después de lavar con diclorometano (tres veces 70 ml) las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (tres veces 40 ml), se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El sólido
amarillo resultante se suspendió con agitación en diisopropiléter
(300 ml). Después de 40 h se recogió el precipitado por filtración,
se lavó con diisopropiléter (dos veces 150 ml) y se secó a vacío.
Se obtuvo una cantidad de 18,4 g de
3-(4-oxo-[1-(2-carboxi-indolil)piperidino])benzisoxazol
en forma de un sólido blanco (89% de rendimiento).
Parte
D
A una disolución de 18,4 g (50 mmol) de
3-(4-oxo-[1-(2-carboxi-indolil)piperidino])benzisoxazol
y 9,5 g (250 mmol, 5 equivalentes) de borohidruro de sodio en
1,1-dimetoxietano seco (400 ml) en nitrógeno, se
añadió gota a gota una disolución de 14,3 ml (250 mmol) de ácido
acético en 1,2-dimetoxietano seco (100 ml) en ½ h.
La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar la
mezcla de reacción en hielo, se llevó a cabo la subsecuente adición
gota a gota de: 1) una mezcla de agua (9,5 ml) y
1,2-dimetoxietano (100 ml), 2) agua (90 ml) y 3)
una disolución de hidróxido de sodio en agua (2 N, 15 ml). La mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. El precipitado
obtenido después de enfriar a temperatura ambiente se retiró por
filtración. Al filtrado se añadió agua (300 ml) y acetato de etilo
(50 ml), la capa de agua se extrajo adicionalmente con acetato de
etilo (dos veces 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron
con agua (tres veces 70 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a vacío. El aceite amarillo residual se disolvió en
etanol absoluto (200 ml), se calentó a 70ºC, y se añadió una
disolución de 1,83 g de hidrocloruro (50 mmol) en etanol absoluto
(15 ml). Después de la agitación durante ½ h a 70ºC, el enfriamiento
subsecuente y la agitación a temperatura ambiente durante 2 h, el
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
etanol absoluto (dos veces 25 ml) y se secó a vacío. De este modo se
obtuvieron 15,2 g de hidrocloruro de
3-(4-oxo-[1-(2-metilindolil)piperidino])benzisoxazol
en forma de un sólido blanco (79% de rendimiento) con un punto de
fusión de 225ºC.
De una manera análoga han sido preparados los
compuestos que tienen la fórmula (I) listados a continuación:
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales
en la
que
- -
- (R_{1})_{n} representa 0, 1 o 2 substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquilo o alcoxi de C_{1-3}, halógeno, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-alquil de C_{1-2}-amino, sulfonil-(alquilo o alcoxi de C_{1-3}), sulfoniltrifluorometilo, sulfonilamino y sulfonil-mono- o di-alquil de C_{1-2}-amino,
- -
- X es O, S, NH o NCH_{3},
- -
- Y representa CH_{2} o (CH_{2})_{2},
- -
- (R_{2})_{m} representa 0, 1 o 2 substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo metilo y etilo, o (R_{2})_{m} es un metileno puente o etileno puente,
- -
- A es un grupo -CH_{2}-(CRH)_{p}- en la que R es hidrógeno o metilo y p es 0 o 1, y
- -
- B representa 2- o 3-indolilo o 2-benzimidazolilo, tales grupos pueden estar substituidos en el carbono con 1 o 2 substituyentes del grupo alquilo o alcoxi de C_{1-3}, halógeno, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-alquil de C_{1-2}-amino, sulfonil-(alquilo o alcoxi de C_{1-3}), sulfoniltrifluorometilo, sulfonilamino y sulfonil-mono- o di-alquil de C_{1-2}-amino.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es CH_{2}, Y es CH_{2}, X es O, NH o NCH_{3}, m y n son
0, y B tiene los significados dados en la reivindicación 1.
3. Las composiciones farmacéuticas que contienen
por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 como componente
activo.
4. Un método para preparar composiciones
farmacéuticas, caracterizado porque se prepara una
composición según la reivindicación 3 convirtiendo un compuesto
según la reivindicación 1 en una forma apropiada para su
administración.
5. Un método para la preparación de derivados de
benzisoxazol, caracterizado porque se prepara un compuesto
según la reivindicación 1 por reacción de un compuesto de la fórmula
(IV)
a) con un derivado de ácido 2- o
3-indolil-carboxílico opcionalmente
substituido de la fórmula B-A'-COOH;
en la que A' tiene el significado (CRH)_{p}, en la que R
es hidrógeno o metilo y p es 0 o 1, seguido de reducción del grupo
ceto en el compuesto obtenido de la fórmula
(V)
o b) con un derivado de
2-halometilbenzimidazol opcionalmente substituido de
la fórmula B-A-Z, en la que B es el
grupo 2-benzimidazolilo, A tiene el significado dado
en la reivindicación 1, y Z es cloro o
bromo.
6. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como
psicosis, ansiedad, depresión, déficits de atención y trastornos de
memoria, trastornos neurológicos tales como la enfermedad de
parkinson e isquemia y otros trastornos del SNC que implican
neurotransmisión dopaminérgica.
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|---|---|---|---|
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