ES2352574T3 - Inhibidores de ns5b de vhc. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)**5 en la que: R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es furanilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, y está sustituido con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados de oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxialquilo, (tetrahidrofuranil)alquilo, (tetrahidropiranil)alquilo, (CO2R5)alquilo, (CON(R5)2)alquilo, (COR9)alquilo, (alquilsulfonil)alquilo y ((R9)alquil)CON(R5); R3 es cicloalquilo C5-7; R4 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo o alcoxi; R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o SO2R8; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o NR6R7 tomado conjuntamente es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R8 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino o fenilo; o R8 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; y (a) es un enlace sencillo o un enlace doble, (b) es un enlace sencillo o un enlace doble, con la condición de que al menos uno de (a) y (b) sea un enlace sencillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano principal, que infecta a 170 millones de personas estimadas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrollan una enfermedad hepática progresiva grave, incluidas cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. JV. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52). El VHC es un virus de ARN de polaridad positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5’ no traducida, el VHC ha sido clasificado como un género diferente de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones envueltos que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas por medio de traducción de un marco de lectura abierto simple, ininterrumpida.

Dentro de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos codificados en todo el genoma del VHC se encuentra una considerable heterogeneidad. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC se diferencian en su distribución en todo el mundo y la significación clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo difícil de conseguir a pesar de numerosos estudios del efecto posible de genotipos sobre la patogénesis y la terapia.

El genoma de ARN monocatenario de VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es llevada a cabo por dos proteasas víricas. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde la unión entre NS2 y NS3; la segunda es una serina proteasa contenida en la región del extremo N de NS3 (también denominada proteasa NS3) y actúa de mediadora de todas las posteriores escisiones cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión de NS3 y NS4A, como en trans, para el resto de los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece servir para múltiples funciones, actuando como cofactor para la NS3 proteasa y posiblemente ayudando en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La compleja formación de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los sucesos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (también referida como polimerasa de VHC) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. La proteína NS5B de VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.

Actualmente, la terapia de VHC más efectiva emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, conduciendo a eficacia sostenida en el 40% de los pacientes (Poynard, T et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432). Resultados clínicos recientes demostraron que el interferón alfa pegilado es superior a interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672). No obstante, incluso con pautas terapéuticas experimentales que conllevan combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no experimenta una reducción sostenida en la carga viral. Así, hay una necesidad clara e importante para desarrollar procedimientos terapéuticos efectivos para tratamiento de infección por el VHC.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención abarca compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I, y composiciones y procedimientos de tratamiento usando estos compuestos.

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I

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en el que: R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es furanilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,

triazolilo o tetrazolilo, y se sustituye con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados de oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxialquilo, (tetrahidrofuranil)alquilo, (tetrahidropiranil)alquilo, (CO2R5)alquilo, (CON(R5)2)alquilo, (COR9)alquilo, (alquilsulfonil)alquilo y ((R9)alquil)CON(R5);

R3 es cicloalquilo C5-7; R4 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo o alcoxi; R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o SO2R8; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

o NR6R7 tomado conjuntamente es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo;

R8 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino o fenilo;

o R8 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo;

R9 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; y

(a) es un enlace sencillo o un enlace doble, (b) es un enlace sencillo o un enlace doble, con la condición de que al menos uno de (a) y (b) sea un enlace sencillo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I seleccionado a partir del grupo constituido por:

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5 y

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R1 es CONR6R7; R6 es SO2R8 y R7 es hidrógeno.

10

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R3 es ciclohexilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R4 es hidrógeno.

15 Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R4 es metoxi.

Para un compuesto de fórmula I, cualquier alcance de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, (a) y (b) puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otra variable.

20 A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. “Alquilo” quiere decir un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos. “Alquenilo” quiere decir un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble. “Cicloalquilo” quiere decir un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. “Hidroxialquilo”, “alcoxi” y otros términos con un resto alquilo sustituido

25 incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. “Haloalquilo” y “haloalcoxi” incluyen todos los isómeros halogenados de alquilo monohalo-sustituido a alquilo perhalo-sustituido. “Arilo” incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Se pretende que los términos parentético y multiparentético aclaren las relaciones de formación de enlaces para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo) quiere decir un sustituyente alquilo adicionalmente

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5 sustituido con el sustituyente R.

La invención incluye todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y 10 como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con técnicas orgánicas comunes empleando agentes disponibles comercialmente. Algunas formas salinas aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de

15 sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

Algunos de los compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos (véase, por

20 ejemplo, las estructuras más adelante). La invención incluye todas las formas estereoméricas, incluyendo enantiómeros y diastereómeros así como mezclas de estereoisómeros tales como racematos. Algunos estereoisómeros pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. Las mezclas de estereoisómeros de los compuestos e intermedios relativos pueden separarse en isómeros individuales de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.

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Procedimientos de síntesis

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la 30 técnica que incluyen aquellos descritos más adelante. Se conocen en la técnica algunos reactivos e intermedios. Otros reactivos e intermedios se pueden preparar mediante métodos

conocidos en la técnica usando materiales fácilmente disponibles. Se pretende que las variables (por ejemplo sustituyentes “R” numerados) usadas para describir la síntesis de los compuestos de fórmula I sólo ilustren cómo preparar y no se confundan con variables usadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la memoria descriptiva. Las abreviaturas

5 usadas dentro de los esquemas siguen generalmente convenciones usadas en la técnica.

Las abreviaturas usadas dentro de los esquemas siguen generalmente convenciones usadas en la técnica. Algunos ejemplos son los siguientes: THF significa tetrahidrofurano; DMF significa N,N-dimetilformamida; RCM significa metátesis de cierre de anillo; Boc significa ter10 butoxicarbonilo; TFA significa ácido trifluoracético; DMA significa N,N-dimetilacetamida; PPh3 significa trifenilfosfina; OAc significa acetato; Mc significa metilo; COD (o cod) significa 1,5ciclooctadieno; dtbpi significa 4,4'-di-ter-butil-2,2'-bipiridina; dba significa dibencilidenacetona; Xantphos significa 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina; aq significa acuoso; EtOH significa etanol; MeOH significa metanol; TBTU significa tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)15 1,1,3,3-tetrametiluronio; DMSO significa dimetilsulfóxido; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EEDQ significa 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2dihidroquinolina; WSC significa clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida; DMAP significa A-dimetilaminopiridina; n-Bu significa n-butilo; BEMP significa 2-ter-butilimino-2dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina, unida a polímero; DIPEA significa

20 diisopropiletilamina y TEA significa trietilamina.

Esquema 1. Esquema 2. Esquema 3.

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Procedimientos biológicos

Los compuestos demostraron actividad contra NS5B de VHC tal como se determinó en los siguientes ensayos de RdRp de VHC.

Clonación, expresión y purificación de RdRp NS5B de VHC. Se clonó el ADNc que codifica la proteína NS5B del VHC, genotipo Ib5, en el pET21, un vector de expresión. Se expresó la proteína con una truncación de 18 aminoácidos C-terminales para potenciar la solubilidad. Se usó la línea celular competente BL21(DE3) de E. coli para la expresión de la proteína. Se cultivaron los cultivos a 37ºC durante ~ 4 horas hasta que los cultivos alcanzaron una densidad óptima de 2,0 a 600 nm. Se enfriaron los cultivos hasta 20ºC y se indujeron con 1 mM de IPTG. Se añadió ampicilina reciente hasta una concentración final de 50 µg/ml y se cultivaron las células durante la noche a 20ºC.

Se lisaron los sedimentos celulares (3L) para la purificación para proporcionar 15-24 mg de NS5B purificada. El tampón de lisis constaba de Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, NaCl 500 mM, triton X-100 al 0,5%, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 20%, lisozima 0,5 mg/ml, MgCl2 10 mM, desoxirribonucleasa I 15 ug/ml, y comprimidos de inhibidores de proteasa TM completo (Roche). Después de la adición del tampón de lisis, se resuspendieron los sedimentos celulares usando un homogeneizador de tejidos. Para reducir la viscosidad de la muestra, se sonicaron alícuotas del lisado sobre hielo usando una micropunta unida a un sonicador Branson. Se centrifugó el lisado sonicado a 100.000 x g durante 1 h a 4ºC y se filtró a través de una unidad de filtro de 0,2 µm (Corning).

Se purificó la proteína usando tres etapas secuenciales de cromatografía: Heparina-sefarosa CL-6B, polyU-sefarosa 4B e Hitrap SP-sefarosa (Pharmacia). Los tampones de cromatografía fueron idénticos al tampón de lisis pero no contenían lisozima, desoxirribonucleasa I, MgCl2 ni inhibidor de proteasa y se ajustó la concentración de NaCl del tampón de acuerdo con los requisitos para cargar la proteína en la columna. Se eluyó cada columna con un gradiente de NaCl que variaba en longitud desde 5-50 volúmenes de columna dependiendo del tipo de columna. Después de la etapa de cromatografía final, la pureza resultante de la enzima es >90% basándose en el análisis SDS-PAGE. Se alicuotó la enzima y se almacenó a -80ºC.

Ensayo de enzima de RdRp NS5B de VHC estándar. Se llevaron a cabo ensayos del genotipo Ib de RdRp de VHC en un volumen final de 60 µl en placas de 96 pocillos (Costar 3912). El tampón de ensayo se compone de Hepes 20 mM, pH 7,5, KCl 2,5 mM, MgCl2 2,5 mM, DTT 1 mM, inhibidor de ARNse (Promega N2515) 1,6 U, BSA (Promega R3961) 0,1 mg/ml y glicerol al 2%. Se diluyeron en serie todos los compuestos (3 veces) en DMSO y se diluyeron además en agua de modo que la concentración final de DMSO en el ensayo era del 2%. Se usó la enzima de genotipo Ib de RdRp de VHC a una concentración final de 28 nM. Se usó una plantilla de polyA a 6 nM y se usó un cebador oligo dT12 biotinilado a 180 nM de concentración final. Se obtuvo el cebador comercialmente (Amersham 27-4110). Se preparó el cebador biotinilado por Sigma Genosys. Se usó 3H-UTP a 06 µCi (UTP total 0,29 µM). Se iniciaron las reacciones mediante la adición de enzima, se incubaron a 30ºC durante 60 min., y se pararon añadiendo 25 µl de 50 mM de EDTA que contenía perlas de SPA (4 µg/µl, Amersham RPNQ 0007). Se leyeron las placas sobre un Top Count NXT de Packard después de >1 h de incubación a temperatura ambiente.

Ensayo de enzima de RdRp NS5B de VHC modificada. Se realizó un ensayo de enzima modificada esencialmente tal como se describió para el ensayo de enzima estándar, excepto por lo siguiente: Se precapturó el cebador oligo dT12 biotinilado sobre perlas de SPA recubiertas de estreptavidina mezclando el cebador y las perlas en tampón de ensayo e incubando a temperatura ambiente durante una hora. Se retiró el cebador no unido después de la centrifugación. Se resuspendieron las perlas unidas a cebador en tampón Hepes 20 mM, pH 7,5 y se usaron en el ensayo a concentraciones finales de 20 nM de cebador y 0,67 µg/µl de perlas. Orden de adición en el ensayo: Se añadió enzima (14 nM) al compuesto diluido seguido de la adición de una mezcla de plantilla (0,2 nM), 3H-UTP (0,6 µCi, 0,29 µM) y perlas unidas a cebador, para iniciar la reacción; las concentraciones dadas son las finales. Se dejaron avanzar las reacciones durante 4 horas a 30ºC.

Se determinaron los valores de CI50 para los compuestos usando siete [I] diferentes. Se calcularon los valores CI50 a partir de la inhibición usando la fórmula y = A+((B-A)/(l+((C/x)^D))).

Preparación de ensayo de FRET. Para realizar el ensayo de exploración de FRET de VHC, se usaron placas de cultivo celular de 96 pocillos. El péptido de FRET (Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67) contiene un donador de fluorescencia, EDANS, cerca de un extremo del péptido y un aceptor de fluorescencia, DABCYL, cerca del otro extremo. La fluorescencia del péptido se inactiva mediante transferencia de energía de resonancia (RET) intermolecular entre el donador y el aceptor, pero como la proteasa NS3 escinde el péptido, los productos se liberan a partir de la inactivación RET y la fluorescencia del donador se vuelve aparente. Se preparó el reactivo de ensayo como sigue: Reactivo de lisis de cultivo celular de luciferasa celular 5X de Promega (#E153A) diluido hasta 1X con dH2O, NaCl añadido hasta una concentración final de 150 mM, el péptido de FRET diluido hasta una concentración final de 20 µM a partir de una reserva 2 mM.

Para preparar las placas, se tripsinizaron células con replicón VHC, con o sin un gen indicador de luciferasa de Renilla, y se colocaron en cada pocillo de una placa de 96 pocillos con compuestos de prueba valorados añadidos en columnas de 3 hasta 12; las columnas 1 y 2 contenían un compuesto de control (inhibidor de proteasa de VHC), y la última fila contenía células sin compuesto. Entonces se colocaron las placas en un incubador de CO2 a 37ºC.

Ensayos. Posterior a la adición de los compuestos de prueba descritos anteriormente (Preparación de ensayo de FRET), se retiró la placa diversas veces y se añadió por pocillo solución Alamar blue (Trek Diagnostics, #00-100) como medida de la toxicidad celular. Después de la lectura en un instrumento Cytoflour 4000 (PE Biosystems), se aclararon las placas con PBS y entonces se usaron para el ensayo de FRET mediante la adición de 30 ul del reactivo de ensayo de péptido de FRET descrito anteriormente (Preparación de ensayo de FRET) por pocillo. Entonces, se colocó la placa en el instrumento Cytofluor 4000 que se había ajustado a 340 nm de excitación/490 nm de emisión, a modo automático para 20 ciclos y se leyó la placa en modo cinético. Típicamente, la relación señal/ruido usando un análisis de punto final después de las lecturas fue de al menos tres veces. De manera alternativa, después de la lectura con Alamar blue, se aclararon las placas con PBS, 50 ul de DMEM (glucosa alta) sin que se añadiera rojo de fenol y entonces se usaron las placas para el ensayo de usando el sistema de ensayo de luciferasa Dual-Glo de Promega.

Se determinó el análisis del compuesto mediante cuantificación de la inhibición relativa del replicón de VHC y de los valores relativos de toxicidad. Para calcular los valores de citotoxicidad, las señales de fluorescencia de Alamar Blue medias a partir de los pocillos de control se fijaron como no tóxicas al 100%. Entonces se dividieron las señales individuales en cada uno de los pocillos de prueba de compuesto por la señal de control media y se multiplicó por el 100% para determinar el porcentaje de toxicidad. Para calcular los valores de la inhibición del replicón de VHC, se obtuvo un valor de antecedente medio a partir de los dos pocillos que contenían la cantidad más alta de inhibidor de proteasa de VHC al final del período de ensayo. Estos números eran similares a los obtenidos a partir de células Huh-7 sin tratamiento previo.

Entonces, se restaron los números de antecedente de la señal media obtenida a partir de los pocillos de control y este número se usó como la actividad al 100%. Entonces se dividieron las señales individuales en cada uno de los pocillos de prueba de compuesto por los valores de control medios después de restar el antecedente y se multiplicó por el 100% para determinar el

5 porcentaje de actividad. Se calcularon los valores de CE50 para una valoración del inhibidor de proteasa como la concentración que provoca una reducción del 50% en la actividad de luciferasa o FRET. Se usaron los dos números generados por la placa de compuesto, el porcentaje de citotoxicidad y el porcentaje de actividad para determinar compuestos de interés para análisis adicional.

10 Datos representativos para compuestos de fórmula I se muestran en la tabla 1. Tabla 1.

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(continuación)

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A>0,5 µM; B 0,001 µM – 0,5 µM; C<0,02 µM pero no se determinó un valor exacto; los valores de CI50 se determinaron usando el protocolo de preincubación, los valores de CE50 se 5 determinaron usando el ensayo de FRET.

Adicionalmente, se mostró que los compuestos descritos en la solicitud de patente de los Estado Unidos 11/181639, presentada el 14 de julio de 2005 tienen actividad en esos ensayos (véase la tabla 2).

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Tabla 2. (continuación)

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5 Composiciones farmacéuticas y Procedimientos de tratamiento

Los compuestos demuestran actividad contra NS5B de VHC y pueden ser útiles en el tratamiento de VHC y de infección por el VHC. Por consiguiente, otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del

10 mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es una composición que comprende además un compuesto que tiene actividad anti-VHC.

15 Otro aspecto de la invención es una composición en la que el compuesto que tiene actividad anti-VHC es un interferón. Otro aspecto de la invención es en la que el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A e interferón linfoblastoide tau. Otro aspecto de la invención es una composición en la que el compuesto que tiene actividad anti-VHC es una ciclosporina. Otro aspecto de la invención es en la que la ciclosporina es ciclosporina A.

Otro aspecto de la invención es una composición en la que el compuesto que tiene actividad anti-VHC se selecciona del grupo constituido por interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de la respuesta de linfocitos T auxiliares de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'monofosfato deshidrogenasa, amadantina y rimantadina.

Otro aspecto de la invención es una composición en la que el compuesto que tiene actividad anti-VHC es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, ensamble del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC, IMPDH y un nucleósido análogo para el tratamiento de una infección por el VHC.

Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, un interferón y ribavirina.

"Terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de agente requerido para proporcionar un beneficio significativo al paciente tal como se entiende por los médicos en el campo de la hepatitis y la infección por VHC.

"Paciente" significa una persona infectada con el virus VHC y adecuada para terapia tal como se entiende por los médicos en el campo de la hepatitis y la infección por VHC.

“Tratamiento”, “terapia”, régimen”, “infección por VHC” y términos relacionados se usan tal como se entiende por los médicos en el campo de la hepatitis y la infección por VHC.

Los compuestos de esta invención se dan generalmente en forma de composiciones farmacéuticas comprendidas de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o de su sal farmacéuticamente aceptable y un transportador farmacéuticamente aceptable, y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente eficaz es la que se necesita para proporcionar un beneficio significativo al paciente. Los transportadores farmacéuticamente aceptables son aquellos transportadores convencionalmente conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas comunes incluyendo cápsulas, comprimidos, pastillas, y polvos así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se hacen usando técnicas de formulación comunes y se usan generalmente excipientes convencionales (tales como agentes de unión y agentes humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) para las composiciones.

Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosificación y se prefieren las composiciones que proporcionan desde aproximadamente 1 hasta 1000 mg del ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg. Generalmente, estarán presentes otros agentes en un intervalo de unidades similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Típicamente, esto es 0,25-1000 mg/unidad.

Las composiciones líquidas están normalmente en intervalos de dosificación unitaria. Generalmente, las composiciones líquidas estarán en un intervalo de dosificación unitaria de 1100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. Generalmente, estarán presentes otros agentes en un intervalo de unidades similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Típicamente, esto es 1-100 mg/ml.

La invención comprende todos los modos de administración convencionales; se prefieren procedimientos orales y parenterales. Generalmente, el régimen de dosificación será similar a otros agentes usados clínicamente. Típicamente, la dosificación diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal diariamente. Generalmente, se requiere más compuesto oralmente y menos parenteralmente. El régimen de dosificación específica, sin embargo, se determinará por un médico usando juicio médico sólido.

La invención abarca procedimientos en los que el compuesto se da en combinación con la terapia. Esto es, el compuesto puede usarse junto con, pero de manera separada de, otros agentes útiles en el tratamiento de la hepatitis y la infección por VHC. En estos procedimientos de combinación, el compuesto se dará generalmente en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal diariamente junto con otros agentes. Los otros agentes se darán generalmente en cantidades usadas terapéuticamente. El régimen de dosificación específica, sin embargo, se determinará por un médico usando juicio médico sólido.

Algunos ejemplos de compuestos adecuados para composiciones y procedimientos se enumeran en la tabla 2.

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DESCRIPCIÓN DE REALIZACIONES ESPECÍFICAS

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Se realizaron CL/EM y analíticos usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nM y Waters Micromass. Se recogieron los espectros de RMN usando instrumentos DPX-300 MHz o DRX-500 MHz de Bucker.

10 Intermedio 1

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Éster metílico del ácido 6-(aminocarbonil)-13-ciclohexil-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico. A una solución de éster 13-ciclohexil-10-metílico del ácido 7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-6,10-dicarboxílico (1,10 g, 2,65 mmol) en DMF (7,0 ml) y DTPEA (1,85 ml,

15 10,6 mmol) se añade TBTU (1,28 g, 3,97 mmol). Se agitó la solución resultante a 22ºC durante 15 min. Se añadió amoniaco (0,5 M en dioxano, 21,2 ml, 10,6 mmol) y se agitó esta solución a 22ºC durante 18 h. Se añadió HCl 1M (50 ml) y se extrajo la capa acuosa con CHCl3 (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Cromatografía en gel de sílice (4: 1 EtOAc:hexanos) del concentrado proporcionó el compuesto

20 del título (900 mg, 82%) como un aceite amarillo. EM m/z 415 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,17-1,69 (m, 5H), 1,79 (m, 2H), 1,87-2,16 (m, 3H), 2,86 (m, 1 H), 3,94 (s, 3H), 4,14 (m ancho, 1 H), 5,72 (m ancho, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,53 (dd, J=7,6, 8,4 Hz ,1 H),

7,61 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H). Intermedio 2

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5 Éster metílico del ácido 6-ciano-13-ciclohexil-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. A una solución de éster 6-(aminocarbonil)-12-ciclohexil-metílico del ácido 7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-dicarboxílico (220 mg, 0,531 mmol) en diclorometano (5,1 ml) se añade reactivo de Burgess (506 mg, 2,12 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 22ºC durante 6 h. Se añadió HCl 1M (50 ml) y se extrajo la capa acuosa con CHCl3 (2 x 30 ml). Se secó la fase

10 orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 95%) como un aceite amarillo. EM m/z 397 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,21-1,72 (m, 5H), 1,79 (m, 2H), 1,82-2,14 (m, 3H), 2,81 (m, 1 H), 3,96 (s, 3H), 4,47 (m ancho, 1 H), 5,08 (m ancho, 1 H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,49-7,59 (m, 4 H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H).

15

Intermedio 3

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Éster 10-metílico del ácido 13-ciclohexil-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6,10-dicarboxílico. Se disuelve éster 13-ciclohexil-dimetílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6,1020 dicarboxílico (98 mg, 0,23 mMol) en 1,5 ml de THF, se añade 0,24 ml de hidróxido de tetrabutilamonio 1,0 M en metanol. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h, entonces se fraccionó entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1N, agua, luego con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar 93 mg (98%) de producto mono-ácido. δ ppm 8,29 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 7,88 (d, 25 J=8,55 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,58 -7,65 (m, 1 H) 7,45 -7,59 (m, 3 H) 5,67 (s, 1 H) 4,21 (s, 1 H) 2,84 (t, J=12,05 Hz, 1 H) 1,99 -2,18 (m, 3 H) 1,92 (d, 3 H) 1,77 (d, J=7,63 Hz, 2 H)

1,40 (d, J=12,51 Hz, 2 H) 1,17 -1,31 (m, 6 H, traza Bu4NOH). Intermedio 4

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5 Éster metílico del ácido 6-(clorocarbonil)-13-ciclohexil-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico. Se suspendió éster 13-ciclohexil-10-metílico del ácido 7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-6,10-dicarboxílico (1,50 g, 3,61 mMol) en 30 ml de diclorometano anhidro. Se añadió una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (4,0 ml, 2,0 M, 8.0 mMoI) a la reacción. Se añadió una cantidad catalítica de (3 gotas). Se llevó a reflujo brevemente la

10 reacción bajo nitrógeno y se dejó enfriando y agitando durante 2,5 horas. Se retiraron a vacío los volátiles. Se retiró el cloruro de oxalilo residual mediante mezcla azeotrópica con una mezcla de benceno/diclorometano para proporcionar 1,59 g de un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,25 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,89 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,75 -7,80 (m, 1 H) 7,61 -7,66 (m, 2 H) 7,57 -7,61 (m, 1 H) 7,54 (dd, J=5,95, 1,98 Hz, 1 H) 5,62 -5,75 (m,

15 J=14,65 Hz, 2 H) 4,23 (s, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 2,79 -2,88 (m, 1 H) 1,99 -2,17 (m, 3 H) 1,87 -1,99 (m, 2 H) 1,77 (d, J=7,63 Hz, 2 H) 1,31 -1,68 (m, 3 H) 1,13 -1,30 (m, 1 H).

Intermedio 5

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20 Clorhidrato de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetimidato de etilo. Se cargó 4cianometiltetrahidropirano (970 mg, 775 mMol) y aproximadamente 15 ml de etanol anhidro en un matraz de 3 bocas de fondo redondo equipado con un tubo de entrada de gas en forma de pipeta conectado a una botella de lectura de cloruro de hidrógeno anhidro y un adaptador de salida de gas a un burbujeador que contenía etanol. Se enfrió la reacción con un baño de hielo

25 y se burbujeó cloruro de hidrógeno en la reacción durante 1 h. Entonces se tapó la reacción con un tapón de goma y se colocó en un congelador durante 3 días. Se retiró la reacción del congelador, se calentó a temperatura ambiente y se retiraron los volátiles a vacío de la mezcla de reacción, para obtener 1,657 g de un aceite ámbar. Se colocó el aceite bajo nitrógeno y se colocó en un congelador para que cristalizara durante la noche en un sólido blanquecino. RMN1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 12,41 (s, 1 H) 11,52 (s, 1 H) 4,62 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,92 (dd, J=11,44, 3,51 Hz, 2 H) 3,29 -3,44 (m, 2 H) 2,65 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 2,04 -2,18 (m, 1 H) 1,54 -1,63 (m, 2 H) 1,43 -1,51 (m, 4 H) 1,38 -1,43 (m, 1 H).

Intermedio 6

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10 6-hidrazida del éster 10-metílico del ácido 13-ciclohexil-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6,10dicarboxílico. Se disolvió el éster 13-ciclohexil-10-metílico del ácido 7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-6,10-dicarboxílico (2,527 g, 6,08 mMol) en 45 ml de DMF con hidroxibenzotriazol (HOBt) (1,27 g, 9,4 mMol). Se añadió el agente de acoplamiento clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,752 g, 9,14 mMol) a la mezcla de reacción.

15 Se formó un precipitado amarillo brillante en 1 hora con agitación a temperatura ambiente y se añadieron 50 ml de THF para disolver el precipitado. Se transfirió con cánula la reacción a un matraz de agitación que contenía 2 ml de hidrazina (63,7 mMol) en 25 ml de THF y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se transfirió la reacción a un matraz Erlenmeyer de 1l y se añadieron 500 ml de agua con agitación rápida. Se eliminó por filtración un precipitado

20 amarillo, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo. Para proporcionar 2,618 g (100%) de un sólido amarillo pálido. RNM-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,25 (s, 1 H) 7,85 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,48 7,54 (m, 1 H) 7,40 -7,48 (m, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 5,57 (s, 1 H) 4,17 (s, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 3,21 (s, 2 H) 2,76 -2,90 (m, 1 H) 1,87 -2,23 (m, 4 H) 1,47 -1,82 (m, 3 H) 1,07 -1,47 (m, 4 H); EM m/z

25 430(MH+).

Intermedio 7

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Éster 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(fenilsulfonil)-ter-butílico del ácido 7H-indolo[2,1-a] [2]benzacepina-10-carboxílico. A una solución de 3-ciclohexil-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1Hindol-6-carboxilato de metilo (6,00 g, 13,8 mmol) en dioxano (28,0 ml) y BEMP (7,97 ml, 27,6 5 mmol) se añadió fenilvinilsulfona (27,6 g, 2,21 mmol). Se agitó la mezcla resultante en un tubo sellado en un microondas a 120ºC durante 15 min. se concentró la solución resultante bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2) del concentrado proporcionó el compuesto del título (5,64 g, 70%) como un aceite amarillo. EM m/z = 584 (MH+). RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,18-1,33 (1 H, m), 1,34-1,45 (2 H, m), 1,49-57 (1 H, m), 1,64

10 (9 H, s.), 1,74-1,82 (2 H, m), 1,90-2,09 (4 H, m), 2,73 (1 H, m,), 3,93 (3 H, s), 4,38 (1 H, d ancho), 5,08 (1 H, an. d), 7,09 (1 H, d, J=2,75 Hz), 7,12-7,18 (3 H, m), 7,22 (1 H, d, J=7,45 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,48 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,54 (1 H, dd, J=8,55, 1,22 Hz), 7,61 (2 H, m), 7,67 (1 H, d, J=8,55), 8,01 (1 H, s).

15 Intermedio 8

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Éster 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(tributilestannil)-1,1-dimetiletílico del ácido 7H-indolo[2,1-a] [2]benzacepina-10-carboxílico. 13-ciclohexil-3-(metiloxi)-6-(tributilstannanil)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxilato de 1,1-dimetiletilo. Se disuelve éster 13-ciclohexil-3-metoxi-620 (fenilsulfonil)-1,1-dimetiletílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico, (1,00 g, 1,71 mMol) en 26 ml de benceno junto con bis(tributilestaño) (2,8 ml, 5,54 mMol), hidruro de tributilestaño (136 ul, 0,513 mMol) y trietilamina (1,05 ml, 7,5 mMol). Se roció la solución durante aproximadamente 10 minutos con nitrógeno, entonces se añadió a la reacción 2,2'

bisazoisobutironitrilo (AIBN) (96 mg, 0,58 mMol). Se calentó a reflujo la reacción bajo nitrógeno durante 2 h. Se siguió la reacción mediante CL-EM usando las condiciones siguientes de HPLC: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= acetonitrilo al 5%, agua al 95%, acetato de amonio 10 mmol; %B= acetonitrilo al 95%, agua al 5%, acetato de amonio 10 mmol; %B inicial = 0; % B final = 100; Gradiente = 3 min; Tiempo de recorrido = 10 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Waters Xterra, 3 mm x 50 mm, S7. A la reacción se añadió hidruro de tributilestaño (0,45 ml, 1,7 mMol) y AIBN (95 mg, 0,58 mMol), se calentó a reflujo la reacción durante 2 h y se analizó para determinar el progreso. Se añadió AIBN (99 mg, 0,60 mMoI) a la reacción y se calentó a reflujo la reacción durante 6 h adicionales usando un temporizador. Se analizó la reacción mediante CL-EM para determinar el progreso, entonces se añadió hidruro de tributilestaño (1.0 ml, 3,8 mMol) y AIBN (97mg, 0,59mMol) y se calentó a reflujo la reacción durante 2 h 20 min. Se analizó la reacción mediante CL-EM y se añadió AIBN (97 mg, 0,59 mMol) a la reacción. Se calentó la reacción durante 1 h bajo nitrógeno a reflujo y entonces se enfrió y se analizó mediante CL-EM. Se retiraron los volátiles a vacío de la reacción y se purificó la reacción mediante cromatografía en columna usando un relleno de C18 de 190 g de YMC GEL ODS-A, 120A esférico 75 uM. Se disolvió el residuo de reacción (6,67 g de aceite amarillo) en un mínimo de diclorometano y se aplicó la solución en una columna de fase inversa rellena de diclorometano al 10% en acetonitrilo. Se realizó una elución inicial usando diclorometano al 10% en acetonitrilo seguida de elución con diclorometano al 15% en acetonitrilo Se monitorizó la cromatografía mediante TLC usando placas de TLC de 200 uM de grosor 1”x3” de fase inversa MKC18F de Whatman mediante elución usando diclorometano al 15% en acetonitrilo. Se llevó a cabo la observación del compuesto mediante una lámpara UV a 254 nm y tinción con yodo de las placas de TLC. Se recogieron fracciones de producto y se eliminaron los volátiles a vacío para proporcionar 647 mg (52%) como una espuma amarilla pálida. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 0,71 -0,83 (m, 9 H) 0,85 -0,96 (m, 3 H) 0,95 -1,08 (m, 6 H) 1,15 -1,27 (m, 7 H) 1,27 -1,49 (m, 11 H) 1,53 (s, 5 H) 1,60 -1,67 (m, 9 H) 1,68 -1,82 (m, 2 H) 1,84 -1,96 (m, 1 H) 1,96 -2,16 (m, 3 H) 2,74 -2,91 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,16 -4,40 (m, 1 H) 4,82 -5,03 (m, 1 H) 6,72 -6,90 (m, 2 H) 6,96 (dd, J=8,55, 2,44 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J=8,39, 1,37 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H). CL-EM: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= acetonitrilo al 5%, agua al 95%, acetato de amonio 10 mmol; %B= acetonitrilo al 95%, agua al 5%, acetato de amonio 10 mmol; %B inicial = 0; % B final = 100; Gradiente = 3 min; Tiempo de recorrido = 10 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Waters Xterra, 3 mm x 50 mm, S7. Tiempo de retención = 4,2 min; EM m/z 734 (MH+).

Intermedio 9

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13-ciclohexil-3-(metiloxi)-6-(((5-(metiloxi)-2,5-dioxopentil)amino)carbonil)-7H-indolo[2,1

5 a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo. Se disolvió ácido 13-ciclohexil-3-(metiloxi)-10((metiloxi)carbonil)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6-carboxílico (1,00 g, 2,24 mMol) en 20 ml de DMF junto con 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (483 mg, 3,5 mMol). Se colocó la reacción bajo nitrógeno y se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (663 mg, 3,5 mMol) y se agitó la reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió clorhidrato del

10 ácido 5-aminolevulínico (608 mg, 3,35 mMol) a la reacción seguido de diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,5 mMol). Se agitó la reacción durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se retiraron los volátiles a vacío y se fraccionó el residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se retiraron los volátiles a vacío

15 para proporcionar 1,47 g de producto en bruto que se combinó con 698 mg de un experimento previo. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10%/diclorometano a acetato de etilo al 25%/diclorometano para proporcionar 1,64 g (84%) de producto como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,12 -1,30 (m, 1 H) 1,32 -1,50 (m, 2 H) 1,77 (d, J=9,16 Hz, 2 H)

20 1,89 -1,99 (m, 1 H) 1,99 -2,18 (m, 3 H) 2,67 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 2,72 -2,87 (m, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,15 (d, J=19,23 Hz, 1 H) 4,31 (d, J=34,79 Hz, 2 H) 5,62 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 6,70 (t, J=4,12 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=8,55, 2,75 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,51 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H); EM m/z 573(MH+); EM m/z 571(M-H)-.

25

Intermedio 10

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Se disolvió ácido 13-ciclohexil-3-(metiloxi)-10-((metiloxi)carbonil)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-6-carboxílico (1,50 g, 3,37 mMol) en 32 ml de DMF junto con 1-hidroxi-7azabenzotriazol (697 mg, 5,1 mMol). Se colocó la reacción bajo nitrógeno y se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (967mg, 5,04 mMol) y se agitó la reacción durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se añadió dimetilacetal de aminoacetaldehído (0,44 ml, 4.1 mMoI) a la reacción y se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. Se retiraron los volátiles a vacío y se fraccionó el residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con ácido clorhídrico 0,1 N, luego con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se retiraron los volátiles a vacío para proporcionar 1,98 g de producto en bruto que se usó en la reacción siguiente sin purificación. Se disolvió el acetal en bruto (1,4 g, 2,7 mMol) en 30 ml de acetona y ácido clorhídrico 2 M (1,6 ml, 3,2 mMol) y se calentó a reflujo brevemente, luego se dejó agitar durante 2,5 h antes de calentarse a reflujo brevemente de nuevo y se dejó agitar 1,5 h adicionales. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (200 ml) a la reacción y se separó por filtración un precipitado y se aclaró con agua y se secó a vacío, para proporcionar 1,14 g (87%) de producto en bruto. Se purificó el producto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 25% en hexanos para proporcionar 0,81 g (62%) de producto como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,25 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 1,31 -1,48 (m, 2 H) 1,48 -1,63 (m, 3 H) 1,77 (d, J=9,46 Hz, 2 H) 1,86 -1,98 (m, 1 H) 1,98 -2,16 (m, 3 H) 2,77 -2,89 (m, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,18 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 4,32 (d, J=34,79 Hz3 2 H) 5,62 (d, J=11,29 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,97 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J=8,55, 2,75 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,52 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 9,71 (s, 1 H). Software de Discovery CL-EM de Shimadzu; %A = metanol al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B = metanol al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6min; Caudal = 5ml/min; UV a 220 nm; Columna = Phenomenex Luna C18, 10u, 3,0 mm x 50 mm Tiempo de retención de producto = 4,2 min. EM

m/z = 487 (MH+). Intermedio 11

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5 Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[[(5-metoxi-2,5-dioxopentil)amino]carbonil]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió el éster 6-(clorocarbonil)-13-ciclohexilmetílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (499 mg, 1,15 mMol) en 10 ml de diclorometano anhidro y se añadió clorhidrato de 5-aminolevulinato de metilo (244 mg, 1,34 mMol) a la mezcla de reacción seguido de 0,5 ml de piridina (6,2 mMol). Se agitó la mezcla

10 bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 40 horas. Se retiraron los volátiles a vacío y se fraccionó el residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar 603 mg de producto en bruto. Se combinó el producto con 433 mg de una reacción previa que se llevó a cabo bajo las mismas condiciones. Se purificó la mezcla mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo

15 con un gradiente de acetato de etilo al 20% en diclorometano a acetato de etilo al 20% en diclorometano para proporcionar 0,56 g (45%) de producto. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,28 (s, 1 H) 7,87 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,55, 1,22 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,43 -7,56 (m, 3 H) 7,38 (s, 1 H) 6,71 (t, J=4,12 Hz, 1 H) 5,65 (d, J=10,99 Hz, 1 H) 4,31 (d, J=27,16 Hz, 2 H) 4,14 -4,23 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 2,80

20 2,91 (m, 1 H) 2,01 -2,16 (m, 3 H) 1,70 -2,00 (m, 3 H) 1,29 -1,70 (m, 6 H) 1,14 -1,31 (m, 2 H); EM m/z 543(MH+), 560(MNH4+).

Intermedio 12

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Ácido 13-ciclohexil-6-[2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil]hidrazida]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-6,10-dicarboxílico. Se aisló 13-ciclohexil-,6-[2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4il)acetil]hidrazida] del ácido 7H-indolo[2,1-a]][2]benzacepina-6,10-dicarboxílico, como un 5 subproducto a partir de la hidrólisis del éster 13-ciclohexil-6-[5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]1,3,4-oxadiazol-2-il]-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico usando las condiciones de HPLC anteriores. El tiempo de retención fue de 6,9 minutos. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 11,64 (s, 1 H) 9,68 (d, J=5,80 Hz, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 7,92 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,46 -7,61 (m, 4 H) 5,84 (d,

10 J=14,95 Hz, 1 H) 4,18 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 3,93 (d, J=10,99 Hz, 2 H) 3,37 (t, J=11,44 Hz, 2 H) 2,79 -2,91 (m, 1 H) 2,44 (d, J=6,71 Hz, 2 H) 1,92 -2,25 (m, 7 H) 1,76 (t, J=11,29 Hz, 3 H) 1,67 (t, J=9,92 Hz, 3 H) 1,53 (d, J=10,99 Hz, 2 H) 1,32 -1,50 (m, 5 H) 1,15 -1,28 (m, 1 H); EM m/z 542(MH+).

15 Ejemplo 1

imagen1

Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-(1H-tetrazol-5-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico. A una solución de éster 6-ciano-13-ciclohexil-metílico del ácido 7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico (200 mg, 0,504 mmol) en tolueno (2,0 ml) se añade azida de 20 tributilestaño (502 mg, 1,51 mmol). Se agitó la solución resultante en un tubo sellado en un microondas a 150ºC durante 30 min. Se añadió HCl 1 M (15 m) y se extrajo la capa acuosa con

CHCI3 (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (9:1 EtOAc:metanol) del concentrado proporcionó el compuesto del título (191 mg, 86%) como un aceite amarillo. EM m/z 440 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18-1,69 (m, 5H), 1,79 (m, 2H), 1,86-2,15 (m, 3H), 2,87 (m, 1 H), 3,94 (s, 3H), 4,52 (m ancho, 1 H), 5,97 (m ancho, 1 H), 7,49-7,54 (m, 3 H), 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,86 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H).

Ejemplos 2 y 3

imagen1

10 Ácido 13-ciclohexil-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico y ácido 13-ciclohexil-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-7H-indolo[2,1-a] [2]benzacepina-10-carboxílico. A una solución de éster 13-ciclohexil-6-(1H-tetrazol-5-il)-metílico del ácido 7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-dicarboxílico (40 mg, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) y carbonato de cesio (60 mg, 0,18 mmol) se añadió yodoetano (28 mg, 0,18 mmol). Se calentó la mezcla resultante a

15 60ºC durante 18 h. Se añadió agua (1 ml) y se calentó la mezcla a 60ºC durante 8 horas adicionales. Se añadió HCl 1M (15 ml) y se extrajo la capa acuosa con CHCl3 (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó este aceite mediante HPLC prep. en fase inversa para proporcionar los compuestos del título. Ácido 13-ciclohexil-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 20

20 mg, rendimiento del 49%. EM m/z 454 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17-1,66 (m, 5H), 1,68 (t, 3 H), 1,79 (m, 2 H), 1,86-2,15 (m, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 4,49 (m ancho, 1 H), 4,70 (q, 2 H), 5,97 (m ancho, 1 H), 7,47-7,58 (m, 3 H), 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H). Ácido 13-ciclohexil-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 11 mg, rendimiento del 27%. EM m/z 454 (MH+),

25 RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16-1,64 (m, 5H), 1,68 (t, 3 H), 1,79 (m, 2 H), 1,86-2,15 (m, 3 H), 3,05 (m, 1 H), 3,68 (m ancho, 1 H), 4,13 (m ancho, 1 H), 4,67 (q, 2 H), 7,31-7,39 (m, 2 H), 7,41-7,48 (m, 2 H), 7,96 (t, J=8,4, 8,4 Hz, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H).

Ejemplo 4

imagen1

13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[2-etil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina10-carboxamida. A una solución de ácido 13-ciclohexil-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico (87 mg, 0,19 mmol) en CH2Cl2 (1,0 ml) se añade cloruro de 5 oxalilo 2 M (0,48 ml, 0,96 mmol). Se agitó esta solución a 22ºC durante 3 h y entonces se concentró bajo presión reducida. Se añadió BEMP (0,22 ml, 0,76 mmol), CH2Cl2 (1,0 ml) y N,Ndimetilsulfamida (120 mg, 0,96 mmol) al aceite resultante. Se agitó la mezcla resultante durante 6 h a 22ºC. Se añadió HCl 1M (15 ml) y se extrajo la capa acuosa con CHCl3 (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó 10 este aceite mediante HPLC prep. en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 52%) como una pasta amarilla. EM m/z 561 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16-1,64 (m, 5 H), 1,68 (t, 3 H), 1,80 (m, 2 H), 1,86-2,16 (m, 3 H), 2,89 (m, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 4,52 (m ancho, 1 H), 4,71 (q, 2 H), 5,97 (m ancho, 1 H), 7,45-7,56 (m, 3 H), 7,61 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,69 (s ancho, 1

15 H).

Ejemplo 5

imagen1

Ácido 13-ciclohexil-6-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10

20 carboxílico. A una solución de éster 13-ciclohexil-6-(1H-tetrazol-5-il)-metílico del ácido 7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (40 mg, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) y carbonato de cesio (60 mg, 0,18 mmol) se añadió 2-cloroetanol (15 mg, 0,18 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 18 h. Se añadió agua (1 ml) y se calentó la mezcla a 60ºC durante 8 horas adicionales. Se añadió HCl 1M (15 ml) y se extrajo la capa acuosa con CHCl3 (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó este aceite mediante HPLC prep. en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 49%) como una pasta amarilla. EM m/z 470 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ

5 ppm 1,18-1,69 (m, 5 H), 1,79 (m, 2 H), 1,86-2,15 (m, 3 H), 2,89 (m, 1 H), 4,20 (m ancho, 1 H), 4,32-4,56 (m ancho, 2 H), 4,68-4,92 (m ancho, 2 H), 5,92 (m ancho, 1 H), 7,48-7,58 (m, 3 H), 7,61 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H).

10 Ejemplos 6 y 7

imagen1

Ácido 13-ciclohexil-6-[2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico y ácido 13-ciclohexil-6-[2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-5H-indolo[2,1-a] [2]benzacepina-10-carboxílico. A una solución de éster 13-ciclohexil-6-(1H-tetrazol-5-il)-metílico

15 del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (40 mg, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) y carbonato de cesio (60 mg, 0,18 mmol) se añadió (bromometil)ciclopropano (24 mg, 0,18 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 18 h. Se añadió agua (1 ml) y se calentó la mezcla a 60ºC durante 8 horas adicionales. Se añadió HCl 1M (15 ml) y se extrajo la capa acuosa con CHCl3 (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró

20 bajo presión reducida. Se purificó este aceite mediante HPLC prep. en fase inversa para proporcionar los compuestos del título. Ácido 13-ciclohexil-6-[2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 22 mg, rendimiento del 50%. EM m/z 480 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,58 (m, 2 H), 0,70 (m, 2 H), 1,17-1,67 (m, 6 H), 1,80 (m, 2 H), 1,85-2,15 (m, 3 H), 2,90 (m, 1 H), 4,42-4,58 (m ancho, 3 H), 5,94 (m ancho, 1 H),

25 7,49-7,54 (m, 3 H), 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H). Ácido 13-ciclohexil-6-[2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-5Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 11 mg, rendimiento del 25%. EM m/z 480 (MH1), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,50 (m, 2 H), 0,59 (m, 2 H), 1,79-1,69 (m, 6 H), 1,81 (m, 2 H), 1,85-2,15 (m, 3 H), 3,10 (m, 1 H), 3,71 (ancho m, 1 H), 4,18 (ancho m, 1 H), 4,49 (d, 2 H),

7,31-7,39 (m, 2 H), 7,42-7,49 (m, 2 H), 7,96 (t, J=8,4, 8,4 Hz, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H). Ejemplos 8, 9 y 10:

imagen1

5 Ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-tetrazol-5-il]-5H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico y ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2Htetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico y ácido 13-ciclohexil-6-[1[(tetrahidro-2-furanil)metil]-1H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico . A una solución de éster 13-ciclohexil-6-(1H-tetrazol-5-il)-metílico del ácido 7H-indolo[2,1

10 a][2]benzacepina-10-carboxílico (40 mg, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) y carbonato de cesio (60 mg, 0,18 mmol) se añadió 2-(bromometil)-tetrahidrofurano (30 mg, 0,18 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 18 h. Se añadió agua (1 ml) y se calentó la mezcla a 60ºC durante 8 horas adicionales. Se añadió HCl 1M (15 ml) y se extrajo la capa acuosa con CHCl3 (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión

15 reducida. Se purificó este aceite mediante HPLC prep. en fase inversa para proporcionar los compuestos del título. Ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 22 mg, rendimiento del 48%. EM m/z 510 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18-1,69 (m, 5 H), 1,79 (m, 2 H), 1,86-2,27 (m, 7 H), 2,92 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 4,52 (m ancho, 1 H), 4,54-4,87 (m, 3 H), 5,98 (m ancho, 1

20 H), 7,49-7,54 (m, 3 H), 7,64 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H). Ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-tetrazol-5-il]5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 10 mg, rendimiento del 22%. EM m/z 510 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,19-1,69 (m, 5 H), 1,81 (m, 2 H), 1,83-2,25 (m, 7 H), 3,12 (m, 1 H), 3,71 (m ancho, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,15 (m ancho, 1 H), 4,51 (m, 1 H),

25 4,62 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 7,32-7,38 (m, 2 H), 7,42-7,49 (m, 2 H), 7,98 (t, J=8,4, 8,4 Hz, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H). Ácido 13-ciclohexil-6-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-1H-tetrazol-5-il]7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 8 mg, rendimiento del 17%. EM m/z 510 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,19-1,70 (m, 5 H), 1,78 (m, 2 H), 1,84-2,26 (m5 7 H), 2,92 (m, 1 H)5 3,80 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,50 (m ancho, 1 H), 4,55-4,87 (m, 3 H), 5,97 (m ancho, 1 H), 7,49-7,54 (m, 3 H), 7,65 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H).

Ejemplos 11, 12, 13 y 14

imagen6

Ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico y ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2Htetrazol-5-il]-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico y ácido 13-ciclohexil-6-[1

10 [(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico y ácido 13-ciclohexil-6-[1-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-tetrazol-5-il]-5H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico. A una solución de éster 13-ciclohexil-6-(1H-tetrazol-5-il)metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (40 mg, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) y carbonato de cesio (60 mg, 0,18 mmol) se añadió 4-(bromometil)-tetrahidro-2H-pirano

15 (31 mg, 0,18 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 18 h. Se añadió agua (1 ml) y se calentó la mezcla a 60ºC durante 8 horas adicionales. Se añadió HCl 1M (15 ml) y se extrajo la capa acuosa con CHCl3 (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó este aceite mediante HPLC prep. en fase inversa para proporcionar los compuestos del título. Ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2H

20 piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 21 mg, rendimiento del 44%. EM m/z 524 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18-1,69 (m, 6 H), 1,79 (m, 2 H), 1,86-2,20 (m, 7 H), 2,91 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 4,52 (m ancho, 3 H), 5,97 (m ancho, 1 H)5 7,48-7,54 (m, 3 H), 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H),

7,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H). Ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2Hpiran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 9 mg, rendimiento del 19%. EM m/z 524 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,19-1,69 (m, 6 H), 1,81 (m, 2 H), 1,83-2,21 (m, 7 H), 3,10 (m, 1 H), 3,42 (m, 2 H), 3,71 (m ancho, 1 H), 3,98 (m, 5 2H), 4,12 (m ancho, 1 H), 4,51 (m, 2 H), 7,32-7,38 (m, 2 H), 7,42-7,49 (m, 2 H), 7,98 (t, J=8,4, 8,4 Hz, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H). Ácido 13-ciclohexil-6-[1-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]1H-tetrazol5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 6 mg, rendimiento del 13%. EM m/z 524 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18-1,69 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 1,86-2,20 (m, 7H), 2,90 (m, 1 H), 3,59 (m, 2 H), 3,89 (m, 2 H), 4,52 (m ancho, 1 H), 4,69 (m, 2 H), 5,97 (m 10 ancho, 1 H), 7,48-7,54 (m, 3 H), 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H). Ácido 13-ciclohexil-6-[1-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1Htetrazol-5-il]-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico: 3 mg, rendimiento del 6%. EM m/z 524 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18-1,70 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 1,84-2,21 (m, 7H), 3,11 (m, 1 H), 3,41 (m, 2H), 3,70 (m ancho, 1 H), 4,01 (m, 2H), 4,12 (m ancho, 1 H), 4,52

15 (m, 2 H), 7,32-7,38 (m, 2 H), 7,43-7,48 (m, 2 H), 7,99 (t, J=8,4, 8,4 Hz, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H).

Ejemplo 15

imagen1

20 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[2[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida. A una solución de ácido 13-ciclohexil-6-[2[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (100 mg, 0,19 mmol) en CH2Cl2 (1,0 ml) se añade cloruro de oxalilo 2 M (0,48 ml, 0,96 mmol). Se agitó esta solución a 22ºC durante 3 h y entonces se concentró bajo presión reducida. Se

25 añadió BEMP (0,22 ml, 0,76 mmol), CH2Cl2 (1,0 ml) y N,N-dimetilsulfamida (120 mg, 0,96 mmol) al aceite resultante. Se agitó la mezcla resultante durante 6 h a 22ºC. Se añadió HCl 1M (15 ml) y se extrajo la capa acuosa con CHCl3 (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó este aceite mediante HPLC prep. en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 34%) como una pasta amarilla. EM

30 m/z 631 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17-1,71 (m, 6 H), 1,78 (m, 2 H), 1,86-2,20 (m, 7 H)5 2,89 (m, 1 H), 3,11 (s, 6 H), 3,40 (m, 2 H), 3,97 (m, 2 H), 4,52 (m ancho, 3 H), 5,99 (m ancho, 1 H), 7,49-7,55 (m, 3 H), 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,71 (s ancho,1I H).

Ejemplo 16

imagen1

Ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1

a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se preparó el ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2-[(tetrahidro-2H

piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico de manera 10 análoga al ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H

indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico, (véase anteriormente) para proporcionar 110 mg

(etapa final con rendimiento del 90%) de un sólido amarillo. EM m/z 555 (MH+), RMN-1H (300

MHz, CD3OD) δ ppm 1,18-1,69 (m, 6 H), 1,81 (m, 2 H), 1,92-2,38 (m, 7 H), 2,89 (m, 1 H), 3,46

(m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,99 (m, 2 H), 4,52 (ancho m, 1 H), 4,56 (m, 2 H), 5,89 (ancho m, 1 H), 15 7,05 (s, 1 H), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,88 (d,

J=7,8 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H).

Ejemplo 17

imagen1

20 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida. A una solución de ácido 13-ciclohexil-3metoxi-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico (110 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 (1,0 ml) se añade cloruro de oxalilo 2 M (0,50 ml, 1,00 mmol). Se agitó esta solución a 22ºC durante 3 h y entonces se concentró bajo presión

reducida. Se añadió BEMP (0,23 ml, 0,80 mmol), CH2Cl2 (1,0 ml) y N,N-dimetilsulfamida (124 mg, 1,00 mmol) al aceite resultante. Se agitó la solución resultante durante 6 h a 22ºC. Se añadió HCl 1 M (15 m) y se extrajo la capa acuosa con CHCI3 (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó este aceite 5 mediante HPLC prep. en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (84 mg, 64%) como una pasta amarilla. EM m/z 661 (MH+), RMN-1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18-1,69 (m, 6 H), 1,79 (m, 2 H), 1,93-2,40 (m, 7 H), 2,89 (m, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 3,42 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,96 (m, 2 H), 4,52 (m ancho, 1 H), 4,56 (m, 2 H), 5,92 (m ancho, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,90 (s,

10 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,69 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 18

imagen1

Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-(4,5-dihidro-5-oxo-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7H-indolo[2,1

15 a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió parcialmente la hidrazida (771 mg, 1.80 mMol) 6hidrazida del éster 13-ciclohexil-10-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6,10dicarboxílico, en 18 ml de THF y se añadió diisopropiletilamina (DIEA) (0,34 ml, 1,95 mMol) y se agitó durante 5 min., después se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (316 mg, 1,95 mMol) y se agitó la reacción durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadieron 100

20 mg adicionales de CDI y 0,1 ml de DIEA para llegar a completar la reacción. Se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar 0,82 g de producto en bruto. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 9,43 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 7,79 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,54 (t, J=7,32 Hz, 1

25 H) 7,43 -7,51 (m, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 5,44 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 4,00 (d, J=15,87 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 2,80 (t, J=15,87 Hz, 1 H) 2,00 -2,17 (m, 2 H) 1,89 (d, J=41,20 Hz, 2 H) 1,51 -1,80 (m, 3 H) 1,28 -1,53 (m, 4 H) 1,11 -1,22 (m, 1 H); EM m/z 456(MH+), EM m/z 454(M-H)-.

Ejemplo 19

imagen1

Ácido 13-ciclohexil-6-(4,5-dihidro-5-oxo-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico. Se suspendió el éster 13-ciclohexil-6-(4,5-dihidro-5-oxo-1,3,4-oxadiazol-2-il)5 metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (91 mg, 0,20 mMol) en 5 ml de ácido acético y se añadieron 2,5 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48%. Se calentó la reacción se calentó a 111ºC durante 4 horas. Se enfrió la reacción y se separó por filtración un precipitado amarillo y se aclaró con una pequeña cantidad de ácido acético, luego con agua. Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente para proporcionar 75 mg de producto. RMN

10 1H (500 MHz, CLOROFORMO-D, MeOD) δ ppm 8,17 (s, 1 H) 7,75 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,35 -7,44 (m, 3 H) 7,30 (s, 1 H) 5,52 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 4,18 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 2,65 -2,78 (m, 1 H) 1,89 -2,04 (m, 2 H) 1,71 -1,85 (m, 1 H) 1,63 (d, J=10,99 Hz, 2 H) 1,16 -1,49 (m, 3 H) 1,11 (s, 2 H); EM m/z 442(MH+).

15 Ejemplo 20

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Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[4,5-dihidro-5-oxo-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió el éster 13ciclohexil-6-(4,5-dihidro-5-oxo-1,3,4-oxadiazol-2-il)-metílico del ácido 7H-indolo[2,1

a][2]benzacepina-10-carboxílico (203 mg, 0,45 mMol) en una mezcla de 2ml de DMF y 1 ml de THF con calentamiento. A la reacción se añadió 4-(bromometil)tetrahidropirano (115 mg, 0,64 mMol), carbonato de cesio (201 mg, 0,62 mMol) y se añadió yoduro de sodio (90 mg, 0,6 mMol). Se tapó la reacción y se calentó a 60ºC durante la noche. Se transfirieron los contenidos de la

5 reacción a un matraz Erlenmeyer de 25 ml y se añadió agua con agitación rápida. Se separó por filtración un precipitado amarillo brillante y se aclaró con agua y se secó con aire para proporcionar 236 mg de material (95%). RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,32 (s, 1 H) 7,88 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,55, 1,22 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 7,48 7,56 (m, 3 H) 7,43 (s, 1 H) 5,64 (d, J=13,12 Hz, 1 H) 4,31 (d, J=14,95 Hz, 1 H) 3,88 -4,02 (m, 5

10 H) 3,67 (s, 2 H) 3,25 -3,44 (m, 2 H) 2,77 -2,87 (m, 1 H) 1,88 -2,21 (m, 5 H) 1,70 -1,82 (m, 2 H) 1,50 -1,70 (m, 4 H) 1,11 -1,50 (m, 6 H); EM m/z 554(MH+).

Ejemplo 21

imagen1

15 Ácido 13-ciclohexil-6-[4,5-dihidro-5-oxo-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se suspendió el éster 13-ciclohexil-6-(4,5dihidro-5-oxo-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-metílico del ácido 7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (225 mg, 0,41 mMol) en 5 ml de ácido acético y se añadieron 2,5 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48%. Se calentó la reacción hasta 100ºC

20 durante 2 h y entonces hasta 120ºC durante 1,5 h y finalmente hasta 130ºC durante 3 horas adicionales, entonces se deja enfriar durante la noche. Se separa por filtración un sólido amarillo de la mezcla de reacción (55 mg) cuyo componente principal determinado mediante análisis por HPLC era el material de partida. Se diluyó el filtrado con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, después con salmuera y se secó sobre

25 sulfato de magnesio. Se aisló el residuo del producto en bruto retirando los volátiles a vacío. Se disolvió el producto en bruto en una mezcla de acetonitrilo \ DMF y se purificó mediante HPLC de fase inversa bajo las condiciones siguientes: HPLC prep. de Shimadzu Usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 35; % B final = 100; Gradiente = 30 min; Tiempo de recorrido = 40 min; Caudal = 20ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = YMC Pro Pack, 20 mm x 150 mm, S5. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,40 (s, 1 H) 7,92 (d, J=8,54 Hz, 1

5 H) 7,82 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,47 -7,58 (m, 3 H) 7,44 (s, 1 H) 5,66 (d, J=14,95 Hz, 1 H) 4,33 (d, J=14,65 Hz, 4 H) 3,87 -4,13 (m, 2 H) 3,72 (dd, J=29,76, 5,95 Hz, 2 H) 3,26 -3,52 (m, 2 H) 2,78 -2,93 (m, 1 H) 2,14 -2,26 (m, 1 H) 1,86 -2,12 (m, 4 H) 1,31 -1,84 (m, 9 H) 1,12 -1,32 (m, 1 H); EM m/z 538(M-H)-.

10 Ejemplo 22

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Ácido 13-ciclohexil-6-[3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se realizó la síntesis del ácido 13-ciclohexil-6-[3-[(tetrahidro2H-piran-4-il)metil]-1H-triazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico, usando el 15 procedimiento de la bibliografía: Kap-Sun Yeung, Michelle E. Farkas, John F. Kadow y Nicholas

A. Meanwell; Tetrahedron Letters, 46 (2005) 3429-3432. En un tubo de reacción de microondas de 2ml se combinaron los siguientes reactivos en 0,47ml de n-butanol: éster 13-ciclohexil-10metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6,10-dicarboxílico (100 mg, 0,23 mMol), 4cianometiltetrahidropirano (88,3 mg, 0,71 mMol), carbonato de potasio (16,6 mg, 0,12 mMol). 20 Se calentó la reacción en un microondas a 150ºC durante 7 horas. Se identificó el intermedio éster n-butílico mediante CL/EM m/z 579(MH+). Se retiraron los volátiles de la reacción a vacío y se sometió la mezcla de reacción en bruto a condiciones de hidrólisis de 10 ml de ácido acético, 5 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% a de 80 a 100ºC durante 4 horas para proporcionar el producto final. Se retiraron los volátiles de la mezcla de reacción a vacío y se

25 disolvió el residuo en DMF/metanol para su aislamiento mediante HPLC preparativa usando las condiciones siguientes: Dos inyecciones de 2ml en: HPLC prep. de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 35; % B final = 100; Gradiente = 30 min; Tiempo de recorrido = 40 min; Caudal = 20ml/min; Columna = YMC Pro Pack, 20 mm x 150 mm, S5. Se identificaron los picos de producto mediante CL/EM-EM m/z 442(MH+) y se combinaron para proporcionar 25,2 mg. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D, MeOD) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,78

5 (d, J=8,55 Hz, 3 H) 7,59 -7,67 (m, 2 H) 7,53 (dd, J=5,65, 3,51 Hz, 1 H) 7,44 -7,49 (m, 1 H) 7,35 -7,43 (m, 2 H) 5,89 (d, J=15,26 Hz, 1 H) 4,29 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 3,84 (dd, J=11,90, 3,05 Hz, 2 H) 2,80 (t, J=11,44 Hz, 1 H) 2,63 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 1,60 -2,18 (m, 8 H) 1,48 -1,60 (m, 2 H) 1,08 -1,41 (m, 6 H).

10 Ejemplo 23

imagen1

Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico. Puede sintetizarse la estructura de anillo de 1,2,4-oxadiazol de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía de Ying Wang y Regan L. Miller et. al. 15 Organic Letters 7 (5) 2005 p. 925-928. Se llevó disuelto el éster 6-(clorocarbonil)-13-ciclohexilmetílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico, (250 mg, 0,58 mMol) en 4,4 ml de THF anhidro. Se añadió oxima de acetamida (48 mg, 0,65 mMol) y diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mMol) a la reacción en un tubo de reactor de microondas de 5ml. Se tapó la reacción bajo nitrógeno y se calentó en un microondas a 150ºC durante 15 minutos. Se añadió 20 oxima de acetamida adicional (12,8 mg, 0,17 mMol) a la reacción y se calentó a 150ºC durante 10 minutos. Se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. Entonces, se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar 244 mg de producto en bruto. Se aisló el producto puro (105 mg, 40%) a partir de cromatografía de gel de sílice eluyendo con diclorometano. RNM-1H (500 MHz,

25 CLOROFORMO-D) δ ppm 8,36 (s, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 7,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,60 -7,66 (m, 1 H) 7,47 -7,59 (m, 3 H) 5,85 (s, 1 H) 4,48 (s, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 2,85 (t, J=11,75 Hz, 1 H) 2,44 (s, 3 H) 1,84 -2,21 (m, 4 H) 1,77 (d, J=7,93 Hz, 2 H) 1,31 -1,48 (m, 3 H) 1,15 -1,29 (m, 1 H); EM m/z 454(MH+).

Ejemplo 24

imagen1

Ácido 13-ciclohexil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10

5 carboxílico. Se disolvió el éster 13-ciclohexil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (97 mg, 0,21 mMol) en 2,5ml de piridina junto con yoduro de litio (91 mg, 0,68 mMol). Se calentó la reacción se calentó a 180ºC durante 2 h en un microondas. Entonces, se retiraron los volátiles de la reacción a vacío y se fraccionó el residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. Se lavó la fase orgánica con ácido

10 clorhídrico 1 N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se aisló el producto puro (42 mg, 45%) a partir de cromatografía de gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,46 (s, 1 H) 7,88 -8,02 (m, 2 H) 7,83 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,61 -7,70 (m, 1 H) 7,48 -7,61 (m, 3 H) 5,89 (s, 1 H) 4,49 (s, 1 H) 2,86 (t, J=11,44 Hz, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 1,86 -2,29 (m, 4 H) 1,78 (d, J=7,63 Hz, 2 H) 1,31 -1,51 (m, 2

15 H) 1,13 -1,32 (m, 2 H); EM m/z 440(MH+); EM m/z 438(M-H)-.

Ejemplo 25

imagen1

13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7H-indolo[2,120 a][2]benzacepina-10-carboxamida. Se colocó el ácido 13-ciclohexil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5

il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (38mg, 0,086 mMol) en un matraz de fondo redondo de 25ml y se añadieron 2 ml de cloruro de oxalilo 2 M en diclorometano, seguido de 1 gota de DMF. Se calentó a reflujo brevemente la reacción, entonces se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiraron los volátiles a vacío y se disolvió el residuo de cloruro de 5 ácido en 1 ml de THF anhidro y se añadió gota a gota durante 7 minutos al anión preformado de N,N-dimetilsulfamida preparado como sigue: Se disolvió N,N-dimetilsulfamida (35,9 mg, 0,289 mMol) en 0,4 ml de THF anhidro y se añadió 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (62 ul, 0,214 mMol) y se agitó la reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se dejó avanzar la reacción a temperatura 10 ambiente bajo atmósfera inerte durante 1 hora. Se fraccionó la mezcla de reacción entre ácido clorhídrico 1 N y 30 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 0,1 N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiraron los volátiles a vacío y se disolvió el residuo en acetonitrilo y se purificó mediante HPLC preparativa usando las condiciones siguientes para proporcionar 26,8 mg (57%) de producto puro como un sólido amarillo. HPLC 15 prep. de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= acetonitrilo al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= acetonitrilo al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 30; % B final = 100; Gradiente = 15 min; Tiempo de recorrido = 25 min; Caudal = 25 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 21,2 mm x 100 mm, s10. RNM-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,60 (s, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 7,89 -7,95 (m, 2 H) 7,61 -7,66 (m, 1 H)

20 7,50 -7,61 (m, 3 H) 7,47 (dd, J=8,55, 1,53 Hz, 1 H) 5,81 (s, 1 H) 4,50 (s, 1 H) 3,08 (s, 6 H) 2,80 -2,91 (m, 1 H) 2,45 (s, 3 H) 1,84 -2,18 (m, 4 H) 1,77 (d, J=10,68 Hz, 2 H) 1,10 -1 .62 (m, 5 H); EM m/z 546(MH+).

Ejemplo 26

imagen1

Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[3-[(metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió el éster 6-(clorocarbonil)-13-ciclohexil

metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (776 mg, 1,79 mMol) en 13 ml de THF anhidro en un recipiente de microondas de 20 ml. Se añadió N-hidroxi-2(metilsulfonil)etanimidamida (308 mg, 2,02 mMol) a la reacción junto con diisopropiletilamina (0,64 ml, 3,67 mMol). Se agitó la reacción durante 5 minutos a temperatura ambiente, entonces 5 se calentó en el microondas a 150ºC durante 15 minutos. Se fraccionó la reacción entre ácido clorhídrico 0,1 N y acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se cromatografió en gel de sílice el residuo y se eluyó el producto con acetato de etilo al 2% en diclorometano para proporcionar 287mg (30%). RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,13 -1,23 (m, 1 H) 1,29 -1,64 (m, 5 H) 1,77 (d, J=9,77 Hz, 2 H) 1,87 -2,00 (m, 1 H) 2,04

10 2,17 (m, 2 H) 2,79 -2,90 (m, 1 H) 3,23 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,47 (s, 2 H) 4,51 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 5,84 (d, J=11,29 Hz, 1 H) 7,51 -7,62 (m, 3 H) 7,62 -7,67 (m, 1 H) 7,70 -7,78 (m, 1 H) 7,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H); EM m/z 532(MH+).

Ejemplo 27

imagen1

15

Ácido 13-ciclohexil-6-[3-[(metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió el éster 13-ciclohexil-6-[3-[(metilsulfonil)metil]1,2,4-oxadiazol-5-il)-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (193 mg, 0,36 mMol) en 3,6 ml de piridina en un tubo de microondas. Se añadió yoduro de litio (166 mg, 20 1,24 mMol) y se colocó la reacción bajo nitrógeno y se calentó hasta 180ºC en u microondas durante 1 h. Se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N y se añadió salmuera para facilitar la separación de fases. Se lavó la capa orgánica con una mezcla de ácido clorhídrico 0,1N/salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se retiraron los volátiles a vacío para proporcionar 180 mg de un sólido marrón. Se combinó el producto de reacción en 25 bruto con 73 mg de producto de reacción en bruto de un experimento de ensayo previo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar 75 mg (29%) de producto. Se purificó además una fracción pura menos

separada (13,6 mg) mediante HPLC prep. Bajo las condiciones siguientes: HPLC prep. de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= acetonitrilo al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= acetonitrilo al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 30; % B final = 100; Gradiente = 15 min; Tiempo de recorrido = 20 min; Caudal = 25 ml/min; Longitud de onda = 220

5 nm; Columna = Phenonenex Luna, 21,2 mm x 100 mm, s10. Tiempo de retención de producto= 13,0 min, 5,9 mg de producto recuperado. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,13 1,52 (m, 4 H) 1,53 -1,85 (m, 3 H) 1,86 -2,23 (m, 4 H) 2,82 -2,91 (m, 1 H) 3,29 (s, 3 H) 4,44 4,65 (m, 3 H) 5,89 (d, J=12,21 Hz, 1 H) 7,52 -7,65 (m, 3 H) 7,64 -7,70 (m, 1 H) 7,83 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,94 (d, J-8,55 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H); EM m/z 518(MH+).

10

Ejemplo 28

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13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[3-[(metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida. Se disolvió el ácido 13-ciclohexil-6-[(3

15 [(metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (75 mg, 0,13 mMol) en 1,5 ml de THF y se añadió carbonildiimidazol (27,7 mg, 0,17 mMol). Se agitó la reacción durante 40 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, después se calentó a reflujo durante 40 minutos. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se añadió N,N-dimetilsulfamida (84 mg, 0,68 mMol) junto con 22 ul (0,15 mMol) de

20 DBU. Se agitó la reacción durante la noche (~16 h) a temperatura ambiente, entonces se fraccionó entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiraron los volátiles a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC prep. bajo las condiciones siguientes: HPLC prep. de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= acetonitrilo al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B=

25 acetonitrilo al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 30; % B final = 100; Gradiente = 15 min; Tiempo de recorrido = 20 min; Caudal = 40 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Waters Sunfire, 30 mm x 100 mm, S5. Tiempo de retención de producto= 13,3 min, 45,3 mg (51%) de producto recuperado. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,10 – 1,50 (m, 3 H) 1,50 -1,65 (m, 1 H) 1,69 -1,83 (m, 2 H) 1,85 -2,16 (m, 7 H) 2,79 -2,92 (m, 1 H) 3,07 (s, 6 H) 3,22 (s, 3 H) 4,51 (s, 3 H) 5,84 (d, J=11,60 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,52 -7,64 (m, 3 H) 7,63 -7,69 (m, 1 H) 7,91 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H); EM m/z 554(MH+).

Ejemplo 29

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Éster metílico del ácido 6-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclohexil-7H-indolo[2,1

10 a][2]benzacepina-10-carboxílico. A una suspensión de 6-hidrazida del éster 13-ciclohexil-10metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6,10-dicarboxílico (1,01 g, 2,35 mMol) en 20 ml de 1,4-dioxano se añadió bicarbonato de sodio (203 mg, 2,42 mMol) en 5,3 ml de agua. Se agitó la reacción durante 20 minutos a temperatura ambiente, después se añadió bromuro de cianógeno (256 mg, 2,42 mMol) a la reacción. Se tapó la reacción y se agitó durante 18 h a

15 temperatura ambiente, después de lo cual se añadió bromuro de cianógeno (35 mg, 0,33 mMol). Se agitó la reacción durante 6 horas adicionales a temperatura ambiente. Se filtró la reacción y se aclaró con agua y se secó el precipitado a vacío para proporcionar 880 mg (82%) de producto. RNM-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,21 (s, 1 H) 7,93 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,63 -7,69 (m, 2 H) 7,53 -7,62 (m, 3 H) 5,74 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 4,39 (d, J=14,95 Hz, 1 H)

20 3,89 (s, 3 H) 2,73 -2,87 (m, 1 H) 1,94 -2,12 (m, 3 H) 1,84 -1,94 (m, 1 H) 1,70 (d, J=6,71 Hz, 2 H) 1,32 -1,48 (m, 3 H) 1,06 -1,18 (m, 1 H); EM m/z 455(MH+), EM m/z 453(M-H)-.

Ejemplo 30

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Ácido 6-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclohexil-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico. Se suspendió el éster 6-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclohexil-metílico del ácido 7-H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico, (27,7 mg, 0,061 mMoI) en 0,6 ml of THF 5 y se añadieron 0,2 ml de hidróxido de tetrabutilamonio 1,0 en metanol a la reacción. Tras la adición de la solución de hidróxido de tetrabutilamonio la reacción llegó a ser homogénea. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h dando como resultado sólo la conversión parcial a producto. Se calentó la reacción hasta 60ºC durante 2 horas, entonces se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 1 N y DMF. Se inyectó la solución en HPLC prep. para aislar 7,4 mg de 10 producto usando las condiciones siguientes: HPLC prep. de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1 %; %B= metanol al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 35; % B final = 100; Gradiente = 30 min; Tiempo de recorrido = 50 min; Caudal = 20 ml/min; Columna = YMC Pro Pack, 20 mm x 150 mm, S5. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 12,90 (s, 1 H) 8,38 -8,41 (m, 1 H) 7,70 -7,78 (m, 3 H) 7,63

15 7,69 (m, 1 H) 7,59 -7,63 (m, 1 H) 7,45 (s, 2 H) 7,40 (s, 1 H) 5,91 (d, J=17,09 Hz, 1 H) 4,51 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 2,03 -2,22 (m, 3 H) 1,92 (t, J=10,68 Hz, 1 H) 1,73 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 1,39 1,52 (m, 3 H) 1,18 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 0,84 -0,91 (m, 1 H).

Ejemplo 31

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Éster metílico del ácido 6-[5-[(bromoacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclohexil-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se suspendió el éster 6-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2il)-13-ciclohexil-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (50,7 mg, 0,125 mMol) en 1,0 ml de THF y se añadió piridina (12 uL, 0,148 mMol). Se enfrió la reacción 5 hasta 0ºC bajo nitrógeno, entonces se añadió bromuro de bromoacetilo (13 uL, 0,15 mMol). Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 h y se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se fraccionó la reacción entre agua y producto orgánico constituido por acetato de etilo, THF y diclorometano. Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar 65 mg (90%) de producto. RMN-1H (500 MHz, DMSO

10 D6) δ ppm 12,28 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 7,94 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,57 7,70 (m, 5 H) 5,80 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 4,49 (d, J=11,90 Hz, 1 H) 4,17 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 2,74 -2,86 (m, 1 H) 1,94 -2,12 (m, 3 H) 1,82 -1,95 (m, 1 H) 1,70 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 1,36 1,50 (m, 3 H) 1,08 -1,20 (m, 1 H); EM m/z 575(MH+); EM m/z 573(M-H)-.

15 Ejemplo 32

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Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[5-[(4-morfolinacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se agitó el éster 6-[5-[(bromoacetil)amino]-1,3,4oxadiazol-2-il]-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (203 mg, 0,45 20 mMol) en 1 ml de DMF y se añadió morfolina (28 uL, 0,32 mMol) a la reacción. Se añadió una pequeña cantidad de yoduro de sodio a la reacción y se tapó la reacción, se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se fraccionó la reacción entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se retiraron los volátiles para proporcionar 67 mg de producto. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 25 8,35 (s, 1 H) 7,86 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,58 -7,66 (m, 2 H) 7,44 -7,56 (m, 3 H) 5,81 -5,98 (m, 1 H) 4,37 -4,53 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 3,83 (s, 4 H) 2,69 -2,87 (m, 5 H) 1,85 -2,20 (m, 6 H) 1,34 -1,86 (m, 14 H) 1,12 -1,37 (m, 17 H) 0,74 -0,94 (m, 9 H) La región

alifática de RMN contiene contaminantes de hidrocarburo (graso) no observados mediante HPLC; EM m/z 582(MH+); EM m/z 580(M-H)-.

Ejemplo 33

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5

Ácido 13-ciclohexil-6-[5-[(4-morfolinacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió el éster 13-ciclohexil-6-[5-[(4-morfolinacetil)amino]1,3,4-oxadiazol-2-il]-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (60 mg, 0,10 mMol) en 1 ml de THF anhidro y se añadió trimetilsilanoato de potasio (78 mg, 0,61 mMol). 10 Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico (6 ml de 0,1 M) a la reacción y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se trituró el residuo con dietiléter caliente para proporcionar 18,7mg (32%) de producto como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 12,64 (s, 1 H) 11,55 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 7,91 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,72 (d,

15 J=7,63 Hz, 1 H) 7,51 -7,69 (m, 5 H) 5,79 (d, J=13,12 Hz, 1 H) 4,48 (d, J=12,21 Hz, 1 H) 3,55 (s, 4 H) 2,72 -2,91 (m, 1 H) 1,80 -2,17 (m, 4 H) 1,61 -1,81 (m, 2 H) 1,29 -1,56 (m, 3 H) 1,03 1,22 (m, 1 H); EM m/z 568(MH+); EM m/z 566(M-H)-.

Ejemplo 34

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Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[5-(3-metoxi-3-oxopropil)-2-oxazolil]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió el éster 13-ciclohexil-6-[[(5-metoxi-2,5dioxopentil)amino]carbonil]-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico 5 (0,25 g, 0,46 mMol) en 4,6 ml de tolueno y se añadieron 93ul de oxicloruro de fósforo. Se calentó a reflujo la reacción durante aproximadamente 1,5 hora. Se enfrió la reacción y se vertió en una solución enfriada en hielo de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar 221 mg (92%) de producto. RNM-1H (500 MHz, CLOROFORMO

10 D) δ ppm 8,38 (s, 1 H) 7,86 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,56 -7,62 (m, 2 H) 7,42 -7,54 (m, 3 H) 6,90 (s, 1 H) 5,93 (d, J=12,51 Hz, 1 H) 4,36 (d, J=11,29 Hz, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,69 (s, 3 H) 3,03 (t, J=7,48 Hz, 2 H) 2,82 -2,92 (m, 1 H) 2,69 (t, J=7,48 Hz, 2 H) 1,68 -2,19 (m, 8 H) 1,49 -1,61 (m, 1 H) 1,31 -1,49 (m, 2 H) 1,14 -1,31 (m, 2 H); EM m/z 525(MH+).

15 Ejemplo 35

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Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-7H-indolo[1a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió el éster 13-ciclohexil-6-[5-(3-metoxi-3-oxopropil)-2

oxazolil]-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (281 mg, 0,53 mMol) en 3,5 ml de THF y se añadió hidróxido de tetrabutilamonio 1,0 M en metanol a la reacción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3,5 h, y se desactivó por fraccionamiento entre ácido clorhídrico 0,1 N y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó 5 sobre sulfato de magnesio. Se retiraron los volátiles y se secó la muestra a vacío para proporcionar 232 mg (86%) de un sólido que se llevó sin purificación adicional. Se suspendió el sólido amarillo en 3 ml de diclorometano y se añadieron 2ml de cloruro de oxalilo 2,0 M en diclorometano a la reacción seguido de 1 gota de DMF. Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 h 20 min. Se retiraron los volátiles de la reacción a vacío y 10 se secó la muestra a vacío a temperatura ambiente durante 2 h 45 min, entonces se disolvió en 5 ml de diclorometano y se añadieron 0,15 ml (1,72 mMol) de morfolina. Se agitó la reacción bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. Se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar 282 mg de residuo. Se purificó el producto de reacción mediante cromatografía en 15 columna de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo al 5%/diclorometano a acetato de etilo al 30%/diclorometano para proporcionar 157mg (60%) de un sólido amorfo amarillo. RNM-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,38 (s, 1 H) 7,86 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,57 -7,63 (m, 2 H) 7,45 -7,53 (m, 3 H) 6,92 (s, 1 H) 5,92 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 4,37 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,47 -3,76 (m, 6 H) 3,38 (d, J=4,27 Hz, 2 H) 20 3,07 (t, J=7,48 Hz, 2 H) 2,80 -2,92 (m, 1 H) 2,65 (t, J=7,48 Hz, 2 H) 1,87 -2,19 (m, 5 H) 1,66

1,86 (m, 4 H) 1,50 -1,66 (m, 2 H) 1,15 -1,50 (m, 5 H); EM m/z 580(MH+).

Ejemplo 36

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25 Ácido 13-ciclohexil-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina10-carboxílico. Se colocó el éster 13-ciclohexil-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]

metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (22,4 mg, 0,039 mMol) y trimetilsilanolato de potasio (75 mg, 0,19 mMol) en un vial de 1 gramo con barra de agitación magnética y se añadieron 0,4 ml de THF anhidro. Se tapó la reacción bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se acidificó la reacción mediante la adición de ácido 5 acético, se diluyó con acetonitrilo y se purificó mediante HPLC prep. usando las condiciones siguientes para proporcionar 12,7 mg (57%) de producto: %A= acetonitrilo al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= acetonitrilo al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 30; % B final =100; Gradiente= 15 min; Tiempo de recorrido = 20 min; Caudal= 25ml/min; Columna= Phenomenex Luna 21,2 mm x 100 mm s10; RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,52

10 (s, 1 H) 7,90 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,55, 1,22 Hz, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,59 -7,64 (m, 1 H) 7,44 -7,56 (m, 3 H) 7,01 (s, 1 H) 5,88 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 5,46 (s, 4 H, pico H2O/H1) 4,40 (d, J=13,12 Hz, 1 H) 3,51 -3,69 (m, 6 H) 3,34 -3,45 (m, 2 H) 3,10 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 2,82 -2,91 (m, 1 H) 2,66 -2,73 (m, 2 H) 1,98 -2,19 (m, 3 H) 1,87 -1,99 (m, 1 H) 1,70 -1,85 (m, 2 H) 1,34 1,65 (m, 3 H) 1,15 -1,34 (m, 3 H); EM m/z 566(MH+).

15

Ejemplo 37

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13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida. Se disolvió el ácido 13-ciclohexil-6-[5-[3-(4

20 morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (75 mg, 0,13 mMol) en 1,5 ml de THF. Se añadió carbonildiimidazol (28 mg, 0,17 mMol) a la reacción y se agitó la reacción bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 40 minutos, entonces se calentó a reflujo durante 40 minutos. Se enfrió la reacción bajo nitrógeno y se añadió N,Ndimetilsulfamida (84 mg, 0,68 mMol) a la reacción seguido de DBU (22 ul, 0,15 mMol). Se agitó

25 la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se fraccionó la reacción entre ácido clorhídrico 0,1 N y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 0,1 N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiraron los volátiles a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC prep. bajo las condiciones siguientes: HPLC prep. de Shimadzu Usando software de Discovery VP: %A= acetonitrilo al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= acetonitrilo al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 30; % B final = 100; Gradiente = 12

5 min; Tiempo de recorrido = 22 min; Caudal = 25 ml/min; Columna = Waters Sunfire 19 x 100 mm, S5; Se recogieron 49,6 mg (55%) de producto como un sólido naranja con tiempo de retención = 10,6 min.

RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,09 -1,32 (m, 1 H) 1,32 -1,61 (m, 3 H) 1,68 1,87 (m, 2 H) 1,91 -2,18 (m, 4 H) 2,69 -2,79 (m, 2 H) 2,82 -2,93 (m, 1 H) 3,05 (s, 6 H) 3,07

10 3,11 (m, 1 H) 3,14 (s, 1 H) 3,44 (d, J=4,58 Hz, 2 H) 3,53 -3,75 (m, 6 H) 4,40 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 5,76 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,49 -7,57 (m, 3 H) 7,62 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,92 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 9,99 (s, 1 H); EM m/z 672(MH1); EM m/z 670(M-H)-.

15 Ejemplo 38

imagen1

13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6,7-dihidro-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida. Se disolvió el ácido 13-ciclohexil-N[(dimetilamino)sulfonil]-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-7H-indolo[2,1

20 a][2]benzacepina-10-carboxílico (18 mg, 0,027 mMol) en una mezcla de 1,0ml de THF, 0,5 ml de metanol y se añadió paladio al 10% sobre carbono (7 mg). Se colocó la reacción bajo hidrógeno (atmósfera en balón) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se filtró la reacción a través de un tapón de celite y se aclaró el celite con metanol y THF. Se retiraron los volátiles del filtrado a vacío y se disolvió el residuo en metanol y se purificó mediante HPLC

25 prep. bajo las condiciones siguientes: HPLC prep. de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, TFA

al 0,1%; %B inicial = 35; % B final = 100; Gradiente = 30 min; Tiempo de recorrido = 50 min; Caudal = 20ml/min; Columna = YMC Pro Pack, 20 mm x 150 mm, S5; Tiempo de retención de producto= 29,4 min. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,19 -1,32 (m, 1 H) 1,31 -1,53 (m, 2 H) 1,68 (d,

5 J=12,21 Hz, 1 H) 1,78 (d, J=9,46 Hz, 2 H) 1,93 (d, J=11,90 Hz, 1 H) 1,97 -2,11 (m, 3 H) 2,55 2,75 (m, 2 H) 2,80 -2,89 (m, 1 H) 2,89 -3,14 (m, 10 H) 3,16 -3,24 (m, 1 H) 3,33 -3,61 (m, 3 H) 3,62 -3,74 (m, 5 H) 3,84 (dd, 1 H) 4,06 (dd, J=15,11, 5,95 Hz, 1 H) 4,80 (d, J=15,26 Hz, 1 H) 6,89 -6,95 (m, 1 H) 7,45 (d, J=5,19 Hz, 4 H) 7,62 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 9,68 (s, 1 H); EM m/z 674(MH+).

10

Ejemplo 39

imagen1

Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se suspendió 6-hidrazida del éster 13-ciclohexil15 10-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6,10-dicarboxílico (720 mg, 1,68 mMol) y clorhidrato de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetimidato de etilo (422 mg, 2,05 mMol) en 5,2 ml de isopropanol y se añadió diisopropiletilamina (DIEA) (4,4 ml, 25,3 mMol) a la reacción. Se agitó la reacción durante 10 minutos y se calentó hasta aproximadamente 70ºC bajo nitrógeno durante 2 horas antes de incrementar la temperatura de reacción hasta 80ºC. Después de 21 20 horas de calentamiento, el análisis por HPLC de la reacción mostró conversión aproximadamente del 27% a triazol cíclico con aproximadamente el 72% como intermedio no cíclico. Se transfirió la reacción a un recipiente de microondas de 20 ml y se añadieron 5 ml adicionales de isopropanol a la reacción. Se calentó la reacción en un microondas hasta 150ºC durante 1 hora. Se retiraron los volátiles de la reacción a vacío y se removió el residuo en un 25 embudo separador con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. El residuo de reacción no se disolvió adecuadamente en la fase orgánica, por lo que se drenó la mayor parte de la fase acuosa y se añadió diclorometano. Se elevó el pH de la fase orgánica mediante el lavado con

bicarbonato de sodio saturado. Esta etapa parece que facilita la disolución de sólidos. Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar 905 mg de un sólido amarillo-naranja. Se aisló el producto de oxadiazol (Rf= 0,55 en acetato de etilo al 25% en diclorometano) usando cromatografía en gel de sílice eluyendo 5 con un gradiente de acetato de etilo al 10% en diclorometano a acetato de etilo al 30% en diclorometano. Peso del producto = 182 mg como un sólido amarillo. Se obtuvo una muestra pura analíticamente (164,6 mg) mediante trituración con metanol caliente (2 ml) y aclarado con 2 ml de metanol a temperatura ambiente. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 7,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,63 (t, J=3,36 Hz, 2 H) 7,46 -7,58 (m, 3 H) 5,94 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 4,46 (d,

10 J=11,29 Hz, 1 H) 3,86 -4,01 (m, 5 H) 3,38 (t, J=11,60 Hz, 2 H) 2,75 -2,95 (m, 3 H) 2,00 -2,23 (m, 4 H) 1,88 -2,00 (m, 1 H) 1,66 -1,85 (m, 5 H) 1,51 -1,66 (m, 2 H) 1,33 -1,50 (m, 4 H) 1,13 1,31 (m, 1 H); EM m/z 538(MH+).

15 Ejemplo 40

imagen1

Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]

7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. A partir de la mezcla de reacción que describe

la preparación del éster 13-ciclohexil-6-[5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]20 metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico, se aisló el compuesto del

título (Rf =0,17 en acetato de etilo al 25% en diclorometano) a partir de la cromatografía en gel

de sílice anterior para proporcionar 476 mg (53%) como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz,

CLOROFORMO-D) δ ppm 8,38 (s, 1 H) 7,75 -7,90 (m, 2 H) 7,68 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,56 -7,63

(m, 1 H) 7,50 -7,56 (m, 1 H) 7,41 -7,50 (m, 2 H) 5,91 (d, J=12,21 Hz, 1 H) 4,26 (d, J=11,90 Hz, 25 1 H) 3,87 -4,02 (m, 5 H) 3,33 (t, J=11,29 Hz, 2 H) 2,87 (s, 1 H) 2,76 (s, 2 H) 1,84 -2,17 (m, 6 H)

1,68 -1,82 (m, 2 H) 1,30 -1,66 (m, 8 H) 1,13 -1,29 (m, 2 H); EM m/z 537(MH1).

Ejemplo 41

imagen1

Éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4triazol-3-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió el éster 13-ciclohexil-6-[55 [(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-metílico del ácido 7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico, en 3 ml de DMF. Se añadió yodometano (39 uL, 0,62 mMol) a la reacción seguido de hidruro de sodio (en aceite mineral al 60%, 0,47 mMol). Se tapó la reacción bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se retiraron los volátiles a vacío y se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso 10 saturado. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinan las fracciones orgánicas y se lavan con cloruro de amonio saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio para obtener 174 mg de un sólido amarillo-marrón. Se cromatografía el residuo en gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en diclorometano para obtener 100 mg (58%) de producto. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,47 (s, 1 H) 7,85 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,67 -7,76

15 (m, 2 H) 7,60 (dd, J=5,19, 3,66 Hz, 1 H) 7,49 -7,56 (m, 1 H) 7,41 -7,49 (m, 2 H) 5,97 (d, J=13,12 Hz, 1 H) 4,35 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 3,90 -3,98 (m, 5 H) 3,87 (s, 3 H) 3,37 (t, J=11,44 Hz, 2 H) 2,84 -2,93 (m, 1 H) 2,68 (d, J=7,02 Hz, 4 H) 2,68 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 1,89 -2,18 (m, 6 H) 1,67 -1,83 (m, 2 H) 1,64 (d, J=12,82 Hz, 2 H) 1,49 -1,61 (m, 3 H) 1,32 -1,48 (m, 5 H) 1,14 1,31 (m, 3 H).

20

Ejemplo 42

imagen1

Ácido 13-ciclohexil-6-[1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió el éster 13-ciclohexil-6-[1-metil-5[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-metílico del ácido 7H-indolo[2,15 a][2]benzacepina-10-carboxílico (94 mg, 0,17 mMol) en 1,7 ml de THF anhidro y se añadió trimetilsilanolato de potasio (104 mg, 0,81 mMoI) a la reacción. Se tapó la reacción bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se desactivó la reacción con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiraron los volátiles a vacío para proporcionar 89 mg de 10 producto en bruto. Se purificó el producto mediante trituración con dietiléter para proporcionar 59 mg (64%). RNM-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,55 (s, 1 H) 7,89 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,55 Hz, 2 H) 7,61 (dd, J=5,34, 3,51 Hz, 1 H) 7,51 -7,58 (m, 1 H) 7,46 (dd, J=5,49, 3,36 Hz, 2 H) 5,97 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 4,36 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 3,94 (dd, J=11,44, 3,51 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,38 (t, J=11,29 Hz, 2 H) 2,83 -2,96 (m, 1 H) 2,71 (d, J=6,41 Hz, 2 H) 1 .88

15 2,25 (m, 6 H) 1,76 (d, J=11,60 Hz, 2 H) 1,65 (d, J=11,90 Hz, 2 H) 1,30 -1,59 (m, 6 H) 1,16 1,27 (m, 2 H); EM m/z 537(MH+).

Ejemplo 43

imagen1

20 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4

triazol-3-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida. Se disolvió el ácido 13-ciclohexil-6[1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina10-carboxílico, en 2ml de diclorometano que contenía cloruro de oxalilo 2,0 M. Se añadió una gota de DMF a la mezcla de reacción y se agitó la reacción durante 2,5 h bajo nitrógeno. Se retiraron los volátiles a vacío y se almacenó el cloruro del ácido bajo nitrógeno hasta que se necesitó. Se disolvió N,N-dimetilsulfamida (45,7 mg, 0,37 mMol) en 0,5 ml de THF y se añadió 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (68,8 ul, 0,238 mMol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos, entonces se añadió el cloruro del ácido anterior disuelto en 1ml de THF gota a gota por medio de una jeringuilla. Se tapó la reacción bajo nitrógeno y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente después de lo cual se monitorizó el progreso de la reacción mediante HPLC. Se añadió N,N-dimetilsulfamida (20 mg, 0,16 mMol) y 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (46 ul, Mmol) en 0,3 ml de THF adicional a la reacción. Se agitó la reacción durante 15,5 horas adicionales bajo nitrógeno. Se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y ácido cítrico 0,1 M, se lavó con ácido cítrico 0,1M. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se retiraron los volátiles a vacío para proporcionar 125 mg de un aceite marrón. Se aisló el producto (4,3 mg, 6%) mediante HPLC prep. bajo las condiciones siguientes: HPLC prep. de Shimadzu Usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 35; % B final = 100; Gradiente = 30 min; Tiempo de recorrido = 50 min; Caudal = 20ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = YMC Pro Pack, 20 mm x 150 mm, S5. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,73 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 7,91 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,77 -7,88 (m, 2 H) 7,58 -7,65 (m, 1 H) 7,44 -7,57 (m, 5 H) 5,81 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 4,41 (d, J=13,12 Hz, 1 H) 3,91 -4,04 (m, 7 H) 3,32 -3,44 (m, 2 H) 3,13 -3,23 (m, 1 H) 3,07 (s, 6 H) 2,81 -2,95 (m, 4 H) 1,85 -2,16 (m, 7 H) 1,67 -1,83 (m, 3 H) 1,50 -1,65 (m, 4 H) 1,15 -1,51 (m, 8 H); EM m/z 643(MH+).

Ejemplo 44

imagen1

Ácido 13-ciclohexil-6-[5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió el éster 13-ciclohexil-6-[5-[(tetrahidro-2H-piran-4il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-metílico del ácido 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico 5 (156 mg, 0,29 mMol) en THF anhidro y se añadió trimetilsilanolato de potasio (198 mg, 1,54 mMoI) a la reacción. Se tapó la reacción bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N. Se extrajo la reacción con acetato de etilo y se combinaron las fases orgánicas y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se retiraron los volátiles a vacío para 10 proporcionar 166 mg de material en bruto. Se disolvieron aproximadamente 87 mg de la reacción en bruto en una mezcla de metano/acetonitrilo/DMF y se sometió a purificación por HPLC usando las condiciones siguientes: %A= acetonitrilo al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= acetonitrilo al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 30; % B final =I100; Gradiente = 10 min; Tiempo de recorrido = 15 min; Caudal = 25 ml/min; Columna=

15 Phenomenex Luna 21,2 mm x 100 mm s10; El tiempo de retención del ácido 13-ciclohexil-6-[5[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico fue de 9,9 minutos. RNM-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 8,48 (s, 1 H) 7,91 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,55, 1,53 Hz, 1 H) 7,61 -7,68 (m, 2 H) 7,49 -7,58 (m, 3 H) 5,96 (d, J=13,12 Hz, 1 H) 4,48 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 3,96 (dd, J=11,44, 3,20 Hz, 2 H) 3,33 -3,44 (m, 3

20 H) 2,81 -2,92 (m, 3 H) 2,01 -2,20 (m, 4 H) 1,90 -2,01 (m, 1 H) 1,65 -1,84 (m, 4 H) 1,51 -1,62 (m, 1 H) 1,32 -1,52 (m, 5 H) 1,16 -1,29 (m, 1 H); EM m/z 524(MH+); EM m/z 522 (M-H)-.

Ejemplo 45 Ácido 13-ciclohexil-6-(furan-3-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Etapa 1: Se añadió hidruro de sodio (44 mg del 95 %, 1,74 mmol) a una solución enfriada en hielo de 3ciclohexil-2-(2-vinilfenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (0,500 mg, 1,34 mmol) en THF (6 ml). Después de que se dejó de desprender hidrógeno, se añadió 2,3-dibromoprop-1-eno (402 mg, 2,01 mmol) como una única parte. Se continuó con la agitación a 0ºC durante 2 h y entonces a 22ºC durante 24 h. Se concentró la solución y se cromatografió el residuo en SiO2 con éter de petróleo-acetato de etilo (10:1) usando la técnica rápida para proporcionar 1-(2-bromoalil)-3ciclohexil-2-(2-vinilfenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (285 mg, 44,5 %) como un sólido gomoso. EM m/z = 479 (MH+). Etapa 2: Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (38 mg, 0,033 mmol) a una mezcla agitada y desgasificada de 1-(2-bromoalil)-3-ciclohexil-2-(2vinilfenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (157 mg, 0,33 mmol), ácido 3-furilborónico (54,5 mg, 0,49 mmol), LiCl (55 mg, 0,66 mmol) en etanol (2 ml) y tolueno (2 ml)que contenía carbonato de sodio 1 M (0,82 ml, 0,82 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla durante 1 h, se enfrió y se fraccionó entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica (agua, salmuera), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto en bruto en una placa de capa gruesa de ácido silícico. Se eluyó la placa con hexanos-acetato de etilo (10:1) para proporcionar 3-ciclohexil-1-(furan-3-il)-2-(2-vinilfenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo como una goma (57 mg, 37 %). EM m/z 466 (MH+); RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,15 1,89 (m, 10 H) 2,42 -2,53 (m, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,25 (s, 1 H) 4,48 (d, J=17,40 Hz, 1 H) 4,82 (d, J=17,40 Hz, 1 H) 4,82 (d, J=17,40 Hz, 1 H). 5,09 -5,17 (m, 2 H) 5,69 (d, J=17,70 Hz, 1 H) 6,34 -6,47 (m, 2 H) 7,18 -7,23 (m, 2 H) 7,28 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=1,68 Hz, 1 H) 7,42 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,79 -7,85 (m, 2 H) 8,00 (s, 1 H). Etapa 3: Se añadió catalizador de segunda generación de Grubb (10 mg) a una solución de 3-ciclohexil-1-(furan-3il)-2-(2-vinilfenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (47 mg) en cloruro de metileno (8 ml). Se agitó la solución a reflujo durante 18 h y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo en una placa preparativa de ácido silícico. Se eluyó la placa con hexanos-acetato de etilo (10:1). Se extrajo el producto que contenía banda y se concentró el extracto. La purificación de una segunda placa de capa gruesa proporcionó 13-ciclohexil-6-(furan-3-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico como un sólido dorado (17 mg, 39 %). EM m/z 438 (MH+); RMN-1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,11 -2,16 (m, 10 H) 2,78 -2,95 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,34 -4,49 (m, 1 H) 5,00 -5,15 (m, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 7,38 -7,45 (m, 4 H) 7,55 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,70 (dd, J=8,42, 1,46 Hz, 1 H) 7,81 -7,88 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H). Etapa 4: Se calentó una mezcla del éster precedente (17 mg) en THF (250 µl), metanol (250 µl) y NaOH 1,0 N (200 µl) a 100ºC en un aparato de microondas durante 15 min. Se enfrió la solución resultante y se acidificó con HCl diluido para precipitar el ácido del título como un sólido dorado. EM m/z = 424 (MH+).

imagen1

Ejemplo 46

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10

13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-metoxi-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo. Se suspendió 13-ciclohexil-3-(metiloxi)-6-(((5(metiloxi)-2,5-dioxopentil)amino)carbonil)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo (1,60g, 2,79 mMol) en 38 ml de tolueno junto oxicloruro de fósforo (0,58 ml, 6,34 mMol).

15 Se calentó a reflujo la mezcla bajo nitrógeno durante 3 h, se enfrió y se vertió en un embudo separador que contenía hielo y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente la capa orgánica con bicarbonato saturado acuoso, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Al retirar los volátiles y secar a vacío se produjo el compuesto del título en rendimiento cuantitativo (1,55 g). RMN-1H (500

20 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,27 (1 H, br. s.),1,36 -1,45 (2 H, m), 1,59 (2 H, s. an.), 1,78 (2 H, d, J=9,77 Hz), 1,96 (1 H, br. s.), 2,06 (2 H, s. an.), 2,71 (2 H, t, J=7,48 Hz), 2,81 -2,90 (1 H, m), 3,04 (2 H, t, J=7,32 Hz), 3,70 (3 H, s), 3,95 (3 H, s), 3,98 (3 H, s), 4,37 (1 H, d, J=11,60 Hz), 5,93 (1 H, d, J=12,51 Hz)5 6,91 (1 H, s), 7,02 (1 H, d, J=2,75 Hz),7,07 (1 H, dd, J=8,70, 2,59 Hz), 7,53 (2 H, s), 7,74 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,85 (1 H5 d, J=8,55 Hz), 8,38 (1 H, s). Análisis por

25 HPLC: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 4,48 min, pureza del 96%. Espectrometría de masas por inyección en flujo: EM m/z = 555 (MH+).

Ejemplo 47

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Ácido 3-(2-(13-ciclohexil-3-metoxi-10-(metoxicarbonil)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6-il)-1,3oxazol-5-il)propanoico. Se disolvió 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-metoxi-3-oxopropil)-1,3oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo (1,53 g, 2,92 mMol) en 20 ml de THF y se añadieron 5,8 ml de solución 1,0 M de hidróxido de tetrabutilamonio en metanol. Se agitó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 h hasta completar la reacción. Se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se lavó la capa de acetato de etilo con ácido clorhídrico 1 N y entonces se combinaron las capas acuosas y se reextrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiraron los volátiles a vacío para proporcionar un sólido/espuma amarillo/a amorfo/a (1,54 g). RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,21 -1,31 (2 H, m), 1,32 -1,50 (2 H, m), 1,56 (1 H, s. an.), 1,72 -1,82 (2 H, m), 2,01 (1 H, s. an.), 2,03 -2,13 (3 H, m), 2,76 (2 H, d, J=6,41 Hz), 2,80 -2,89 (1 H, m), 3,13 (2 H, t, J=6,26 Hz), 3,92 (3 H, s), 4,00 (3 H, s), 4,40 (1 H, d, J=12,82 Hz), 5,81 (1 H, d, J=16,17 Hz), 6,92 (1 H, s), 7,01 -7,09 (0 H, m), 7,03 (1 H, d), 7,07 (1 H, dd), 7,53 (1 H, d,

J-8,55 Hz), 7,73 (2 H, s). 7,86 (1 H, d, J=8,55 Hz), 8,40 (1 H, s). Análisis por HPLC: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 4,11 min, pureza del 97%. Espectrometría de masas por inyección en flujo: EM m/z = 541 (MH+), m/z 539(MH-).

Ejemplo 48

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10

13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo. Se disolvió el ácido 3-(2-(13-ciclohexil-3-metoxi-10(metoxicarbonil)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6-il)-1,3-oxazol-5-il)propanoico (1,522 g, 2,82 mMol) en 28 ml de THF y se añadió carbonildiimidazol (548 mg, 3,38 mMol) a la reacción. Se

15 agitó la reacción durante 1 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno, después se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 h. Se enfrió la reacción y se añadió morfolina (0,3 ml, 3,44 mMol), se agitó la reacción bajo nitrógeno durante 2 h. Se retiraron los volátiles de la reacción a vacío y se fraccionó el residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se extrajo el acuoso con acetato de etilo y se combinaron las fases orgánicas y se lavó secuencialmente

20 con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar 1,62 g de material en bruto. Se purificó el compuesto del título mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50% en diclorometano a acetato de etilo al 65% en diclorometano para proporcionar 1,28 g (74%) de producto como un sólido amarillo amorfo. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,27 (2 H, t, J=7,17 Hz), 1,40 (1

25 H, t, J=7,63 Hz), 1,53 -1,62 (2 H, m), 1,78 (2 H, d, J=10,99 Hz), 1,95 (1 H, s. a.), 2,05 (2 H, s. a.), 2,66 (2 H, t, J=7,48 Hz), 2,86 (1 H, td, J=11,83, 3,51 Hz), 3,09 (2 H, t, J=7,48 Hz), 3,36 3,44 (2 H, m), 3,56 (2 H, d, J=4,27 Hz), 3,62 (2 H, s. a.), 3,64 (2 H, d, J=2,75 Hz), 3,93 (3 H, s), 3,96 (3 H, s), 4,38 (1 H, d, J=12,21 Hz), 5,92 (1 H, d, J=14,65 Hz), 6,92 (1 H, s), 7,02 (1 H, d, J=2,75 Hz), 7,07 (1 H, dd, J=8,85, 2,75 Hz), 7,55 (2 H, t, J=4,27 Hz), 7,73 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,85 (1 H, d, J=8,24 Hz), 8,38 (1 H, s). CL-EM: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B=

5 metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 0; % B final = 100; Gradiente = 2 min; Tiempo de recorrido = 4 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 2,93 min; m/z 610 (MH+).

10 Ejemplo 49

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13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo. Se disolvió 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxilato de

15 metilo (610 mg, 1,00 mMoI) en 15 ml de THF y 5 ml de metanol. A esta reacción se añadieron 83 mg de paladio al 10% sobre carbono. Se colocó la reacción bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm, presión del balón) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se filtró la reacción a través de un tapón de celite y se aclaró con THF. Se eliminaron los volátiles del filtrado a vacío para proporcionar 569 mg (93%) del compuesto del título como un sólido amarillo. CL-EM:

20 HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 3 min; Tiempo de recorrido = 4 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 2,55 min; EM m/z 612 (MH+).

25

Ejemplo 50 Ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Se disolvió 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxilato de metilo (560 mg, 0,92 mMoI) en THF y se añadió trimetilsilanolato de potasio (585 mg, 4,56 mMol). Se agitó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N a la reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se retiraron los volátiles a vacío para proporcionar 585 mg de una espuma amorfa amarilla. CL-EM: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 4,05 min, EM m/z 598(MH+), 1195 (2M+H)+. Resolución quiral del ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. Condiciones: Columna analítica AD-H de Chiralpak, 4,6 mm x 250 mm, 5 um; fase móvil: Metanol al 35% (TFA al 0,1%) en dióxido de carbono; Temperatura = 35ºC; Caudal = 2,0 ml/min durante 16 min; UV monitorizado a 213 nm; Inyección: 5 ul de aproximadamente 1 mg/ml de solución en etanol. Tiempo de retención del isómero A: 5,96 min; Tiempo de retención del isómero B: 11,65 min. Separación quiral prep. AD-H de ChiralPak, 30 mm x 250 mm, 5 um; Fase móvil: Dióxido de carbono al 65%, metanol al 35% con ácido trifluoroacético al 0,1%; Temperatura: 35ºC; Presión: 150 bares; Caudal: 70ml/min; UV: 213 nm; Pico 1 del isómero A: De 7,20 min a 9,20 min; Pico 2 del isómero B: De 12,4 min a 16,6 min. A partir de 498 mg de racemato, se obtuvieron 216 mg de isómero A y 231 mg de isómero B.

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Ejemplo 51

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Ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. (Pico 1 – isómero quiral A). RMN-1H (500 MHz, 5 CLOROFORMO-D) δ ppm 1,20 -1,52 (m, 3,3 H) 1,68 (t, J=12,97 Hz, 1,1 H) 1,79 (d, J=8,55 Hz, 2 H) 1,88 -2,12 (m, 4 H) 2,46 (t, J=7,32 Hz, 1,4 H) 2,71 (t, J=7,63 Hz, 0,5 H) 2,79 -2,88 (m, 1 H) 2,88 -3,11 (m, 3,5 H) 3,15 (dd, J=12,97, 5,95 Hz, 0,8 H) 3,19 -3,31 (m, 1,4 H) 3,45 -3,75 (m, 6,3 H) 3,84 (s, 0,7 H) 3,87 -3,95 (m, 3 H) 3,94 -4,03 (m, 0,5 H) 4,07 (dd, J=15,11, 5,34 Hz, 0,8 H) 4,81 (d, J=14,95 Hz, 0,9 H) 6,82 -6,97 (m, 1,4 H) 6,97 -7,04 (m, 1,5 H) 7,38 (t, J=7,63 Hz, 1 10 H) 7,72 -7,84 (m, 1 H) 7,85 -7,93 (m, 1 H) 7,98 -8,08 (m, 0,7 H) 8,22 (s, 0,2 H). Análisis por HPLC: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1 %; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex

15 Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 3,16 min, pureza del 98%. Espectrometría de masas por inyección en flujo: EM m/z = 598 (MH+), m/z 596(MH-).

Ejemplo 52

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Ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (Pico 2 – isómero quiral B). Análisis por HPLC: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al

5 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 3,18 min, pureza del 99%. Espectrometría de masas por inyección en flujo: EM m/z = 598 (MH+), m/z 596(MH-).

10

Ejemplo 53

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13-Ciclohexil-N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2il)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida (isómero B). Se disolvió el ácido

15 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (pico 2 – isómero quiral B) (100 mg, 0,17 mMol) en 1,9 ml de THF anhidro y se añadió carbonildiimidazol (37,1 mg, 0,23 mMol). Se agitó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h y se calentó a reflujo durante 1 h bajo nitrógeno. Se enfrió la reacción bajo nitrógeno y se añadió dimetilsulfamida (145 mg, 1,17 mMol) y DBU (27,5 uL, 0,18 mMol) a la reacción. Se calentó la reacción hasta 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 h, entonces se enfrió a temperatura ambiente y se analizó mediante HPLC para determinar el progreso. Se calentó la reacción durante 2,5 h adicionales a 50ºC y se monitorizó de nuevo mediante HPLC. Se añadió dimetilsulfamida (l00 mg) y DBU (27 uL) a la reacción y se calentó a reflujo la reacción durante 3 h bajo nitrógeno. Se retiró el calor y se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se fraccionó el residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuosos 1 N y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1 N, salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio. Al retirar los volátiles a vacío se dejaron 209 mg de producto en bruto que se purificó mediante HPLC de fase inversa bajo las condiciones siguientes: HPLC prep. de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 15 min; Tiempo de recorrido = 15 min; Caudal = 45ml/min; Columna = Waters Sunfire, 30 mm x 100 mm; serie de picos de 8,2 min a 9,1 min; Se aisló el compuesto del título como un sólido incoloro, 71,2 mg (60%). RMN1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,25 (q, J=12,82 Hz, 1,2 H) 1,31 -1,53 (m, 2,1 H) 1,58 -1,85 (m, 3,2 H) 1,86 -2,12 (m, 4,2 H) 2,54 -2,76 (m, 2,1 H) 2,81 -2,99 (m, 3,3 H) 2,99 -3,12 (m, 7,3 H) 3,14 -3,24 (m, 1 H) 3,34 -3,61 (m, 3,1 H) 3,60 -3,73 (m, 5,3 H) 3,72 -3,82 (m, 0,9 H) 3,84 (s, 0,6 H) 3,90 (s, 2,5 H) 4,02 (dd, J=14,95, 6,10 Hz, 0,9 H) 4,77 -4,92 (m, 1,3 H) 6,78 6,87 (m, 1 H) 6,88 -7,05 (m, 2 H) 7,30 -7,51 (m, 1,2 H) 7,64 (dd, J=8,39, 1,37 Hz, 0,8 H) 7,81 7,95 (m, 1,0 H) 8,01 -8,21 (m, 1 H) 8,67 (s, 0,2 H) 9,86 (s, 0,8 H). Análisis por HPLC: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 3,03 min, pureza del 99%. Espectrometría de masas por inyección en flujo: EM m/z = 704 (MH+), 726(M+Na)+, m/z 702(MH-). Pureza quiral: Columna: Columna analítica OJ-H de Chiralacel, 4,6 mm x 250 mm, 5 um; Fase móvil: Metanol al 12% en dióxido de carbono; Tª: 35ºC; Caudal: 2,0 ml/min durante 40min; UV 213 nm; Inyección: 5 ul de aproximadamente 1 mg/ml de solución en etanol; Tiempo de retención: 32,5 min, pureza = 100% EE=99,9%.

Ejemplo 54

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13-ciclohexil-N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2il)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida (isómero A). Se usó el mismo procedimiento usado para la preparación del enantiómero anterior excepto 13-ciclohexil-3

5 metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico (pico 1 – isómero quiral A) como material de partida. Análisis por HPLC: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de

10 recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 3,03 min, pureza del 99%; Espectrometría de masas por inyección en flujo: EM m/z = 704 (MH+), 726(M+Na)+, m/z 702(MH)-. Pureza quiral: Columna: Columna analítica OJ-H de Chiralacel, 4,6 mm x 250 mm, 5 um; Fase móvil: Metanol al 12% en dióxido de carbono; Tª: 35ºC; Caudal: 2,0 ml/min durante 40min;

15 monitorización de UV = 213 nm; Inyección: 5 ul de aproximadamente 1 mg/ml de solución en etanol. Tiempo de retención: 27,1 min, pureza = 100% EE>99,9%.

Ejemplo 55 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo. Se disuelve 13-ciclohexil-3-(metiloxi)-6-(((2-oxoetil)amino)carbonil)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo (410 mg, 0,84 mMol) en 10 ml de THF en un tubo de reactor de microondas con barra de agitación. Se añadió reactivo de Burgess (602 mg, 2,53 mMol) hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal interna, al recipiente de reacción. Se colocó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó en un microondas durante 1 minuto a 100 vatios. Se monitorizó la reacción mediante HPLC y se añadió reactivo de Burgess adicional (200 mg, 0,84 mMol) a la reacción. Se calienta adicionalmente la reacción durante 1 minuto a 100 vatios de potencia. Se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se retiraron los volátiles a vacío para obtener 0,71 g de producto en bruto. Se purificó el compuesto del título mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0% en diclorometano a acetato de etilo al 15% en diclorometano para dar 150mg (38%) como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,27 (1 H, s. a.), 1,32 -1,50 (2 H, m), 1,57 (1 H, br. s.), 1,78 (2 H, d, J=9,77 Hz), 1,95 (1 H, s. a.), 2,07 (3 H, s. a.), 2,71 -2,98 (1 H, m), 3,94 (3 H, s), 3,97 (3 H, s), 4,43 (1 H, s. a.), 5,92 (1 H, br. s.), 7,03 (1 H, d, J=2,44 Hz), 7,09 (1 H, dd, J=8,70, 2,59 Hz), 7,29 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,68 (2 H, d, J=10,99 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,55, 1,22 Hz), 7,86 (1 H, d, J=8,55 Hz), 8,38 (1 H, s). Análisis por HPLC: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 4,43 min, pureza del 97%. Espectrometría de masas por inyección en flujo: EM m/z = 469 (MH+).

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Ejemplo 56

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Ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico.

Se disolvió 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxilato de metilo (75,4 mg, 0,16 mMoI) en 2 ml de THF y se añadió trimetilsilanolato de potasio (103 mg, 0,80 mMol) a la reacción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo 5 atmósfera de nitrógeno durante 19 horas. Se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se lavó la fase orgánica secuencialmente con ácido clorhídrico 0,1N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se retiraron los volátiles a vacío para proporcionar 68 mg (93%) del producto del título como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,18 -1,33 (1 H, m), 1,36 -1,45 (2 H, m), 1,58 (1 H, s. a.), 1,79 (2 H, 10 d, J=10,07 Hz), 1,96 (1 H, s. a.), 2,08 (3 H, s. a.), 2,88 (1 H, t, J=12,05 Hz), 3,94 (3 H, s), 4,44 (1 H, s. a.), 6,00 (1 H, s. a.), 7,04 (1 H, d, J=2,75 Hz), 7,09 (1 H, dd, J=8,70, 2,59 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,82 (1 H, dd, J=8,55, 1,22 Hz), 7,90 (1 H, d, J=8,55 Hz), 8,54 (1 H, s). Análisis por HPLC: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al

15 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 3,83 min, pureza del 96%. Espectrometría de masas por inyección en flujo: EM m/z = 455 (MH+), m/z 453(MH).

20

Ejemplo 57

imagen1

13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxamida. Se disolvió ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)

25 7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (63 mg, 0,14 mMoI) en 1,7 ml de THF y se añadió carbonildiimidazol (31 mg, 0,19 mMol) a la reacción. Se agitó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h, entonces se calentó a reflujo durante 1 h. Se enfrió la reacción bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió N,N-dimetilsulfamida (91 mg, 0,73 mMol) seguido de DBU (23 ul, 0,15 mMol). Se calentó la reacción hasta 50ºC bajo una

atmósfera de nitrógeno durante 4 h, se enfrió bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se fraccionó la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se retiraron los volátiles a vacío para proporcionar 103 mg de un producto en bruto como una película amarilla 5 amorfa. Se disolvió el producto en bruto en metanol y se purificó mediante HPLC prep. bajo las condiciones siguientes: HPLC prep. de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 15 min; Tiempo de recorrido = 25 min; Caudal = 25ml/min; Columna = Waters Sunfire, 19 mm x 100 mm, Serie de picos = de 12,16 10 min a 12,96 min. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,23 (1 H, s. a.), 1,36 -1,45 (2 H, m), 1,56 (1 H, s. a.), 1,78 (2 H, d, J=10,07 Hz), 2,00 (2 H, s. a.), 2,07 (2 H, s. a.), 2,78 -2,91 (1 H, m), 3,09 (6 H, s), 3,94 (3 H, s), 4,43 (1 H, s. a.), 5,91 (1 H, s. a.), 7,03 (1 H, d, J=2,44 Hz), 7,10 (1 H, dd, J=8,55, 2,75 Hz), 7,50 (1 H, d, J=4,53 Hz), 7,55 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,69 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J=8,55 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,81 (1 H, s. a.). Análisis por HPLC: HPLC 15 analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 3,65 min, pureza del 93%; Espectrometría de masas por inyección en

20 flujo: EM m/z 561 (MH1), m/z 559(M-H)-.

Ejemplo 58

imagen1

13-ciclohexil-N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1

25 a][2]benzacepina-10-carboxamida. Se disolvió 13-ciclohexil-N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida (45 mg, 0,08 mMoI) en 3,8 ml de THF y se añadieron 0,9 ml de metanol. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (13 mg) y se colocó la reacción bajo 1 atm (balón) se atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura

ambiente durante 18 h. Se filtró la reacción a través de un tapón de celite y se aclaró el celite usando diclorometano. Al retirar los volátiles del filtrado a vacío se proporcionaron 47 mg de material que se purificó mediante HPLC prep. bajo las condiciones siguientes: HPLC prep. de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, TFA al 5 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 15 min; Tiempo de recorrido = 20 min; Caudal = 25ml/min; Columna = Waters Sunfire, 19 mm x 100 mm, Serie de picos = de 10,09 min a 10,88 min. Se obtuvieron 33,7 mg (75%) del compuesto del título como un sólido incoloro. RMN-1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,20 -1,31 (m, 1,1 H) 1,31 -1,52 (m, 2,1 H) 1,66 (d, J=13,12 Hz, 1,1 10 H) 1,78 (d, J=9,16 Hz, 2,0 H) 1,93 (d, J=13,12 Hz, 1,1 H) 1,96 -2,09 (m, 2,9 H) 2,82 -2,98 (m, 2,2 H) 3,03 -3,08 (m, 6,0 H) 3,11 -3,19 (m, 1,0 H) 3,73 -3,81 (m, 1,0 H) 3,84 (s, 1,3 H) 3,90 (s, 1,8 H) 3,97 -4,02 (m, 0,9 H) 4,05 (dd, J=14,95, 5,80 Hz, 0,7 H) 4,75 -4,85 (m, 0,4 H) 4,90 (d, J=14,95 Hz, 0,6 H) 6,84 (d, J=2,44 Hz, 0,4 H) 6,94 (dd, J=8,55, 2,44 Hz, 0,5 H) 6,97 -7,01 (m, 1,2 H) 7,09 -7,17 (m, 1,0 H) 7,32 -7,49 (m, 2,0 H) 7,64 (s, 0,6 H) 7,69 (s, 0,4 H) 7,78 -7,87 (m, 15 1,2 H) 7,90 (d, J=8,55 Hz, 0,4 H) 8,02 (s, 0,4 H) 8,42 (s, 0,5 H) 8,59 (s, 0,4 H). Análisis por HPLC: HPLC analítica de Shimadzu usando software de Discovery VP: %A= metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B= metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%; %B inicial = 50; % B final = 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de recorrido = 6 min; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm; Columna = Phenonenex 20 Luna, 3,0 mm x 50 mm, S10. Tiempo de retención = 3,02 min, pureza del 99%; Espectrometría

de masas por inyección en flujo: EM m/z = 563 (MH+), m/z 561(MH).

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula I

imagen1

5 en la que:

R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es furanilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, y está sustituido con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados de oxo, amino,

10 alquilamino, dialquilamino, alquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxialquilo, (tetrahidrofuranil)alquilo, (tetrahidropiranil)alquilo, (CO2R5)alquilo, (CON(R5)2)alquilo, (COR9)alquilo, (alquilsulfonil)alquilo y ((R9)alquil)CON(R5); R3 es cicloalquilo C5-7; R4 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo o alcoxi;

15 R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o SO2R8; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o NR6R7 tomado conjuntamente es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo;

20 R8 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino o fenilo;

o R8 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; y

25 (a) es un enlace sencillo o un enlace doble, (b) es un enlace sencillo o un enlace doble, con la condición de que al menos uno de (a) y (b) sea un enlace sencillo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.

Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CONR6R7; R6 es SO2R8 y R7 es hidrógeno.

3.

Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 es ciclohexilo.

4.

Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno.

5.

Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es metoxi.

6.

Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en por

éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-(1H-tetrazol-5-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[2-etil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina10-carboxamida; ácido 13-ciclohexil-6-[2-(2-hidroxietil)-1H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico; y ácido 13-ciclohexil-6-[2-(ciclopropilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-tetrazol-5-il]-5H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-1H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-5H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[1-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[1-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-tetrazol-5-il]-5H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida; ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-tetrazol5-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida; éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-(4,5-dihidro-5-oxo-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-(4,5-dihidro-5-oxo-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico; éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[4,5-dihidro-5-oxo-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[4,5-dihidro-5-oxo-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico; 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxamida; éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[3-[(metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[3-[(metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[3-[(metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida; éster metílico del ácido 6-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclohexil-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 6-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclohexil-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10carboxílico; éster metílico del ácido 6-[5-[(bromoacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-13-ciclohexil-7H

indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[5-[(4-morfolinilacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[5-[(4-morfolinilacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[5-(3-metoxi-3-oxopropil)-2-oxazolil)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina10-carboxílico; 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]2-oxazolil]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida; 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6,7-dihidro-6-[5-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2-oxazolil]5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida; éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; éster metílico del ácido 13-ciclohexil-6-[1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4triazol-3-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-[1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-7Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-[1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-1,2,4triazol-3-il]-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida; ácido 13-ciclohexil-6-[5-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-(furan-3-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina1-carboxílico; 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-metoxi-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo; ácido 3-(2-(13-ciclohexil-3-metoxi-10-(metoxicarbonil)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-6-il)-1,3oxazol-5-il)propanoico; 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo; 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol2-il)-6,7-dihidro-5H

indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo; ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico. (Pico 1 – isómero quiral A); ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5Hindolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico (Pico 2 – isómero quiral B); 13-ciclohexil-N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2il)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida (isómero B); 13-ciclohexil-N-((dimetilamino)sulfonil)-3-metoxi-6-(5-(3-(4-morfolinil)-3-oxopropil)-1,3-oxazol-2il)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxamida (isómero A); 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxilato de metilo; ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1-a][2]benzacepina-10-carboxílico; 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-7H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxamida; y 13-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)-6,7-dihidro-5H-indolo[2,1a][2]benzacepina-10-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7.

Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8.

La composición de la reivindicación 7, que comprende adicionalmente al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para VHC en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa de VHC, inhibidores de serina proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de proteína NS4B de VHC, inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamblaje de VHC, inhibidores de salida de VHC, inhibidores de proteína NS5A de VHC, inhibidores de proteína de NS5B de VHC e inhibidores de replicón de VHC.

9.

Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en el tratamiento de infecciones de hepatitis C.

10.

El compuesto de la reivindicación 9, para usar en el tratamiento de infecciones de hepatitis C que comprende adicionalmente usar al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para VHC en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en por interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa de VHC, inhibidores de serina proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de proteína NS4B de VHC, inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamblaje de VHC, inhibidores de salida de VHC, inhibidores de proteína NS5A de VHC, inhibidores de proteína de NS5B de VHC e inhibidores de replicón de VHC.