BRPI0711821A2

BRPI0711821A2 - inibidores de hcv ns5b de indolobenzazepina fundidos à ciclopropila, composição compreendendo os mesmos e uso dos referidos compostos na preparação de composição

Info

Publication number: BRPI0711821A2
Application number: BRPI0711821-0A
Authority: BR
Inventors: A. Bender John; Ding Min; G. Gentles Robert; Hewawasam Pyasena
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2006-05-17
Filing date: 2007-05-04
Publication date: 2012-01-17
Also published as: CY1111526T1; ATE501156T1; JP2009537557A; AR061008A1; MX2008014435A; HRP20110194T1; KR101417145B1; EA200802346A1; DE602007013036D1; IL195025A0; NO341663B1; EP2024375B1; CA2651690C; NO20084637L; SI2024375T1; PL2024375T3; PE20080070A1; US7456166B2; ZA200809548B; AU2007253998B2

Abstract

INIBIDORES DE HCV NS5B DE INDOLOBENZAZEPINA FUNDIDOS à CICLOPROPILA, COMPOSIçãO COMPREENDENDO OS MESMOS E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS NA PREPARAçãO DE COMPOSIçãO. A invenção abrange compostos de fórmula (I), assim como composições e métodos de aplicação dos compostos. Os compostos têm atividade contra vírus da hepatite C (HCV) e são úteis no tratamento daqueles infectados por HCV.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE HCV NS5B DE INDOLOBENZAZEPINA FUNDIDOS À CICLOPROPI- LA1 COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO OS MESMOS E USO DOS RE- FERIDOS COMPOSTOS NA PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÃO".

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

Este pedido reivindidica o benefício dos números de série de pedidos provisórios norte-americanos 60/801.125, depositado em 17 de maio de 2006; 60/802.005, depositado em 19 de maio de 2006; 60/852.084, depositado em 16 de outubro de 2006; e 60/894.757, depositado em 14 de março de 2007.

Antecedentes da Invenção

O vírus da hepatite C (HCV) é um importante patógeno humano, que infecta uma estimativa de 170 milhões de pessoas ao redor do mundo - grosseiramente cinco vezes o número de infectados pelo vírus do tipo 1 da imunodeficiência humana. Uma fração substancial desses indivíduos infec- tados por HCV desenvolvem séria doença do fígado progressiva, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52).

HCV é um vírus de ARN de fita positiva. Com base em uma comparação da seqüência de aminoácidos deduzida e a extensa similarida- de na região não traduzida 5', HCV tem sido classificado como um gênero separado na família Flaviviridae. Todos os membros da família Flaviviridae têm vírions envelopados, que contêm um genoma de ARN de fita positiva que codifica todas as proteínas específicas de vírus, via a tradução de um único quadro de leitura aberta, ininterrupto.

Heterogeneidade considerável é constatada dentro da seqüência de nucleotídeos e de aminoácido codificados ao longo de todo o genoma de HCV. Pelo menos seus genótipos principais foram caracterizados, e mais do que 50 subtipos foram descritos. Os principais genótipos de HCV diferem em sua distribuição ao redor do mundo, e o significado clínico da heterogenei- dade genética de HCV permanece evasivo apesar de inúmeros estudos do possível efeito de genótipos sobre a patogênese e a terapia. O genoma de ARN de HCV de fita única tem aproximadamente 9.500 nucleotídeos de comprimento e tem um único quadro de leitura aberto (ORF) que codifica uma única poliproteína grande de cerca de 3.000 amino- ácidos. Em células infectadas, essa poliproteína é clivada em múltiplos sítios por proteases celulares e virais, para produzir as proteínas estruturais e não estruturais (NS). No caso de HCV, a geração de proteínas não estruturais maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) é efetuada por duas pro- teases virais. Acredita-se que a primeira delas seja uma metaloprotease e que clive na junção NS2-NS3; que a segunda delas seja uma serina protea- se contida dentro da região N-terminal de NS3 (a que se refere também co- mo protease de NS3) e que medeie todas as clivagens subseqüentes à ju- sante de NS3, tanto em eis, no sítio de clivagem de NS3-NS4A, quanto em trans, para os sítios de NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B restantes. A proteína NS4A parece servir a múltiplas funções, atuando como um cofator para a protease de NS3 e, possivelmente, auxiliando na localização na membrana de NS3 e de outros componentes de replicase viral. A complexa formação da proteína NS3 com NS4A parece necessário para os eventos de processamento, intensificando a eficiência proteolítica absolutamente de to- dos os sítios. A proteína de NS3 também exibe atividades de nucleosídeo trifosfatase e de ARN helicase. NS5B (a que se refere também como HCV polimerase) é uma ARN polimerase dependente de ARN, que está envolvida na replicação de HCV. A proteína de HCV NS5B está descrita em "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonu- cleotides (Bressanelli; S. et ai., Journal of Virology 2002, 3482-3492; e De- francesco e Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.

Atualmente, a mais eficaz terapia de HCV emprega uma combi- nação de alfa-interferona e ribavirina, conduzindo à eficácia sustentada em 40% dos pacientes (Poynard, T. et al. Lancetl 998, 352, 1426-1432). Resul- tados clínicos recentes demonstram que alfa-interferona PEGiIados é supe- rior à alfa-interferona não modificada como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engi J. Med. 2000, 343, 1666-1672). Entretanto, mesmo com regimes terapêuticos experimentais, envolvendo combinações de alfa-interferona PEGiIado e ribavirina, uma fração substancial de pacientes não têm uma redução sustentadas de carga viral. Portanto, existe uma clara e importante demanda por se desenvolver terapêutica eficaz, para o tratamento de infec- ção por HCV.

Descrição da Invenção

Um aspecto da invencao é um composto de formula I

<formula>formula see original document page 4</formula>

na qual:

R1 é CO2R5 ou CONR6R7;

<formula>formula see original document page 4</formula>

R2 é

R3 é hidrogênio, halo, alquila, alquenila, hidróxi, benzilóxi, alcóxi ou haloalcóxi;

R4 é cicioalquila;

R5 é hidrogênio ou alquila;

R6 é hidrogênio, alquila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NSO2Ou(R10)SO2;

R7 é hidrogênio ou alquila;

R8 é hidrogênio, alquila, cicioalquila, (cicloalquil) alquila, alquil- carbonila, cicloalquilcarbonila, haloalquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, aminocarbonila, (alquilamino) carbonila, (dial- quilamino) carbonila, benzila, benziloxicarbonila ou piridinila; R9 é hidrogênio, alquila ou cicioalquila; e

R10 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila ou homomorfolinila e está substituída com O - 3 substituintes de alquila;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, na qual:

R1 é CO2R5 ou CONR6R7; R2 é um <formula>formula see original document page 5</formula> ou <formula>formula see original document page 5</formula> ;

R3 é hidrogênio, halo, alquila, alquenila, hidróxi, benzilóxi ou al- cóxi;

R4 é cicloalquila;

R5 é hidrogênio ou alquila;

R6 é hidrogênio, alquila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02> (R9)2NSO2 ou (R10)SO2;

R7 é hidrogênio ou alquila;

R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, alquil- carbonila, alcoxicarbonila, benzila, benziloxicarbonila ou piridinila;

R9 é hidrogênio ou alquila; e

R10 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, N-(alquil) piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila ou homomorfolinila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

R1 é CONR6R7; R6 é alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NSO2 ou (R10)SO2; e R7 é hidrogênio.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, na qual R3 é hidrogênio.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, na qual R3 é metóxi.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, na qual R4 é ciclo-hexila.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, na qual R6 é (R9)2NSO2 ou (R10)SO2.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, na qual R6 é (dimetilamino) SO2.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, na qual R6 é alquilS02.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, na qual R6 é isopropilS02. Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, de a- cordo com a seguinte esteroquímica:

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, de a- cordo com a seguinte esteroquímica:

Qualquer escopo de qualquer variável, incluindo R1, R21 R31 R4, R51 R6, R7, R81 R9 ou R101 pode ser usado de maneira independente com o escopo de qualquer outro caso de uma variável.

A menos se especificado de outra maneira, esses termos têm os significados seguintes. "Alquila" significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada composto por 1 a 6 átomos de carbono. "Alquenila" significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada composto por 2 a 6 átomos de carbono com pelo menos uma dupla ligação. "Cicloalquila" significa um sistema em anel monocílico composto por 3 a 7 átomos de carbono. "Hidró- xi-alquila", "alcóxi" e outros termos com uma porção alquila substituída inclu- em isômeros lineares e ramificados compostos por 1 a 6 átomos de carbono para a porção alquila. "Haloalquila" e "haloalcóxi" incluem todos os isômeros halogenados desde alquila mono-halossubstituída até alquila per-halo- substituída. "Arila" inclui substituintes aromáticos carbocíclicos e heterocícli- cos. Termos parentéticos e multiparentéticos devem pretender esclarecer os relacionamentos de ligação para os técnicos especializados no assunto. Por exemplo, um termo tal como ((R)alquila) significa um substituinte de alquila adicionalmente substituído com o substituinte R.

A invenção inclui todas as formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis são aquelas, nas quais os contra-íons não contribuem de maneira significativa para a ati- vidade fisiológica ou para a toxicidade dos compostos e, como tais, funcio- nam como equivalentes farmacológicos. Esses sais podem ser feitos de a - cordo com técnicas orgânicas empregando reagentes comercialmente dis- poníveis. Algumas formas de sais aniônicos incluem acetato, acistrato, besi- lato, brometo, cansilato, cloreto, citrato, fumarato, glicoronato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, iodeto, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fos- fato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato e xinofoato. Algumas formas de sais catiônicos incluem amônio, alumínio, benzatina, bismuto, cálcio, colina, dieti- lamina, dietanolamina, lítio, magnésio, meglumina, 4-fenilciclo-hexilamina, piperazina, potássio, sódio, trometamina e zinco.

Alguns dos compostos da invenção possuem átomos de carbono assimétrico (ver, por exemplo, as estruturas abaixo). A invenção inclui todas as formas estereoisoméricas, incluindo enanciômeros e diastereômeros, as- sim como misturas de estereoisômeros, tais como racemados. Alguns este- reoisômeros podem ser feitos usando-se processos conhecidos na técnica. Misturas estereoisoméricas dos compostos e intermediários relacionados podem ser separadas em isômeros individuais de acordo com processos comumente conhecidos na técnica. O uso de formas triangulares ou parti- ções nas retratações de estruturas moleculares nos seguintes esquemas e tabelas pretende somente indicar estereoquímica relativa, e não devem ser interpretados como implicando mudanças estereoquímicas absolutas.

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Processos de Síntese

Os compostos podem ser feitos por processos conhecidos na técnica, incluindo aqueles descritos abaixo. Alguns reagentes e intermediá- rios são conhecidos na técnica. Outros reagentes e intermediários podem ser feitos por processos conhecidos na técnica usando-se materiais pronta- mente disponíveis. As variáveis (por exemplo, substituintes "R" numerados) usadas para descrever a síntese dos compostos pretendem somente ilustrar como fazer e não devem ser confundidas com variáveis usadas nas reivindi- cações ou em outras seções do relatório descritivo. As abreviações usadas dentro dos esquemas, em geral, seguem convenções usadas na técnica.

2-Bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxilato de metila pode ser hidrolisado para formar ácido 2-bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxílico (Ver Esquema 1). Esse composto pode ser condensado com uma variedade de sulfonil-uréias, usando-se, por exemplo, 1,1'-carbonildiimidazol em com- binação com 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno em THF anidro. As acil- sulfamidas resultantes podem ser submetidas a reações de acoplamento conhecidas com uma diversidade de ácidos ou ésteres 2-formil-borônicos, usando-se, por exemplo, condições de Acoplamento de Suzuki, para forne- cer intermediários de hemiaminal cíclicos do tipo retratado. Esses compostos podem ser convertidos em derivados de indolobenzazepinas por tratamento com 2-(dimetóxi-fosforil) acrilato de metila sob a influência de carbonato de césio em DMF, via reações de Michael ou de Hoerner Emmons consecuti- vas.

Derivados de éster de ciclopropila fundidos relacionados podem ser gerados por processos conhecidos na técnica, incluindo o tratamento dos ésteres de indolobenzazepina com iodeto de trimetil sulfoxônio sob con- dições fortemente básicas em DMSO. A porção de éster alifático residual nos ciclopropanos fundidos resultantes pode ser hidrolisada e os ácidos de produto podem ser condensados com uma variedade de piperazinas ligadas em ponte com alquila. Por exemplo, tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio e diisopropiletilamina em DMSO podem dar carboxamidas de piperazina ligada em ponte com alquila. Esquema 1

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Piperazinas N-protegidas também podem ser acopladas aos ácidos de indolobenzazepina intermediários e as carboxamidas de piperazina resultantes podem ser desprotegidas usando-se processos conhecidos na técnica e derivatizadas usando-se uma variedade de protocolos de síntese; alguns exemplos ilustrativos dos quais são mostrados abaixo (Ver Esquema 2). Esquema 2.

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Um intermediário útil para a síntese de alguns compostos da in- venção envolvem a preparação da indolobenzazepina de éster de t-butila mostrada no Esquema 3.

Esquema 3. <formula>formula see original document page 11</formula>

Essa metodologia envolve a hidrólise catalisada por base do és- ter de metil indo) mostrado, seguida por sua reação com ou cloreto de tionila e t-butóxido de potássio, ou alquilação com carbonato de prata e brometos de t-butila. O composto resultante pode ser transformado usando-se análo- gos químicos àqueles destacados previamente para fornecer as indoloben- zazepinas de éster mistas mostradas acima.

Esses intermediários são úteis em um procedimento alternativo que pode ser empregado para a preparação de piperazinas ligadas em pon- te de alquila a acil-sulfamida e acil-sulfonamida, conforme mostrado no Es- quema 4. A ciclopropanação de um intermediário de indolobenzazepina de éster de t-butila e subseqüente clivagem do grupo de éster de t-butila pode gerar o ácido, que pode ser acoplado a uma diversidade de sulfonamidas e sulfonil-uréias. A hidrólise subseqüente fornece o ácido alifático relacionado, que pode ser acoplado com uma diversidade de piperazinas ligadas em pon- te de alquila. Por exemplo, tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio e diisopropiletilamina em DMSO, para dar as car- boxamidas de piperazina ligadas em ponte de alquila.

Esquema 4

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Alguns exemplos existem como misturas estereoisoméricas. A invenção engloba todos os estereoisômeros dos compostos. Métodos de fracionamento de misturas estereoisoméricas são bem conhecidos na técni- ca, e incluem, mas, não estão limitados a, cromatografia de fluido supercríti- co quiral preparativa (SFC) e cromatografia líquida de alto desempenho qui- ral (HPLC). Um exemplo usando essa abordagem é mostrado no Esquema 5. Esquema 5

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Um método adicional para se conseguir tais separações envolve a preparação de misturas de diastereômeros, que podem ser separados u- sando-se uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Um exemplo dessa abordagem é mostrado abaixo (Esquema 6).

Esquema 6

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Diastereômeros separados por fase reversa de HPLC Algumas amidas diastereoméricas podem ser separadas usan- do-se HPLC de fase reversa. Depois da hidrólise, os ácidos oticamente ati- vos resultantes podem ser acoplados com derivados de piperazina ligados em ponte (Esquema 6). Por exemplo, tetrafluoroborato de 0-(1H- benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio e diisopropiletilamina em DMSO pode ser usado para dar as carboxamidas de piperazina ligadas em ponte de alquila. Outros processos padrão de acoplamento amina de ácido tam- bém podem ser usados para dar carboxamidas oticamente ativas.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 14</formula>

Esquemas 7 - 9 ilustram outros processos de preparação de in- termediários e compostos. Esquema 7

<formula>formula see original document page 15</formula>

Esquema 8

<formula>formula see original document page 15</formula> Esquema 9

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Métodos Biológicos

Os compostos demonstraram atividade contra HCV NS5B, con- forme determinado nos seguintes ensaios de HCV RdRp.

Clonagem expressão e purificação de HCV NS5B RdRp. O cD- NA que codifica a proteína NsB5 de HCV, genótipo 1b, foi clonada no vetor de expressão pET21a. A proteína foi expressa com um truncamento C- terminal de 18 aminoácidos para intensificar a solubilidade. A linhagem de células competènte de E. coli BL21 (DE3) foi usada para a expressão da proteína. Culturas foram cultivadas a 37°C, durante ~ 4 horas, até que as culturas atingissem uma densidade ótica de 2,0 a 600 nm. As culturas foram resfriadas para 20°C e induzidas com IPTG 1 mM. Ampicilina fresca foi adi- cionada até uma concentração final de 50 μg/mL e as células foram cultiva- das durante uma noite à 20°C.

Péletes de células (3 L) foram Iisados para purificação para se obter 15 - 24 mg de NS5B purificada. O tampão de Iise consistia em Tris-HCI 20 mM, pH 7,4, NaCI 500 mM, Triton X-100 a 0,5%, DTT 1 mM, EDTA 1mM, glicerol à 20%, 0,5 mg/mL de lisosima, MgCI2 10 mM, 15 ug/mL de deoxirri- bonuclease I e tabeles de inibidor de protease Complete TM (Roche). Depois da adição do tampão de lise, péletes de células congelados foram ressus- pensos usando-se um homogeneizador de tecidos. Para reduzir a viscosida- de da amostra, alíquotas do Iisado foram submetidas a ultrassom sobre gelo usando-se uma microponta fixada a um aparelho de ultrassom Branson. O lisado submetido a ultrassom foi centrifugado a 100.000 χ g durante 1 hora, a 4°C, e filtrado através de uma unidade de filtro de 0,2 μητι (Corning).

A proteína foi purificada usando-se três etapas de cromatografia seqüenciais: Heparina sepharose CL-6B, polyU sepharose 4B e Hitrap SF sepharose (Pharmacia). Os tampões de cromatografia eram idênticos ao tampão de lise, mas, não continham lisosima, deoxirribonuclease I, MgCb ou inibidor de protease e a concentração de NaCI do tampão foi ajustada de acordo com as exigências para o carregamento da proteína por sobre a co- luna. Cada coluna foi eluída com um gradiente de NaCI que variou em com- primento desde 5 - 50 volumes de coluna, dependendo do tipo de coluna.

Depois da etapa de cromatografia final, a pureza resultante da enzima é > 90% com base em análise por SDS-PAGE. A enzima foi amostrada por alí- quotas e armazenada a -80°C.

Ensaio de enzina HCV NS5B RdRp padrão. Ensaios de HCV RdRp genótipo 1b foram realizados em um volume final de 60 μΙ_ em placas de 96 cavidades (Costar 3912). O tampão de ensaio é composto por Heps 20 mM, pH 7,5, KCI 2,5 mM, MgCI2 2,5 mM, DTT 1 mM, 1,6 U de inibidor de ARNase (Promega N2515), 0,1 mg/mL de ASB (Promega R3961) e glicerol à 2%. Todos os compostos foram diluídos de maneira serial (3 vezes) em DMSO e diluídos adicionalmente em água, tal qual a concentração final de DMSO no ensaio fosse de 2%. Enzima HCV RdRp genótipo 1b foi usada em uma concentração final de 28 nM. Um molde de polyA foi usado a 6 nM, e um iniciador de oligo-dT12 biotinilado foi usado a 180 nM de concentração final. O molde foi obtido comercialmente (Amersham 27-4110). O iniciador biotinilado foi preparado por Sigma Genosys. 3H-UTP foi usado a 0,6 μΟΐ (0,29 μΜ de UTP total). As reações foram iniciadas pela adição de enzima, incubadas a 30°C durante 60 minutos e interrompidas por adição de 25 μΙ- de EDTA 50 mM contendo contas de SPA (4 μg/μL, Amersham RPNQ 0007). As placas foram lidas em um Packard Top Count NXT depois de > 1 hora de incubação à temperatura ambiente.

Ensaio de enzima HCV NS5B RdRp modificado. Um ensaio de enzima modificado foi realizado essencialmente conforme descrito para o ensaio de enzima padrão, exceto pelo seguinte: o iniciador de oligo Dt12 biotinilado foi pré-capturado em contas de SPA revestidas com estreptavidi- na, por mistura do iniciador e das contas em tampão de ensaio e por incuba- ção à temperatura ambiente durante uma hora. O iniciador não ligado foi removido depois de centrifugação. As contas ligadas a iniciador foram res- suspensas em tampão Hepes 20 mM, pH 7,5, e usado no ensaio em con- centrações finais de 20 nM de iniciador e de 0,67 μg/μL de contas. Ordem de adição no ensaio: enzima (14 nM) foi adicionada ao composto diluído segui- da pela adição de uma mistura de molde (0,2 nM), 3H-UTP (0,6 μΟϊ, 0,29 μΜ) e contas ligadas a iniciador para iniciar a reação; as concentrações da- das são finais. As reações foram deixadas decorrer durante 4 horas a 30°C.

Valores de CI5o para os compostos foram determinados usando- se sete diferentes [I]. Os valores de CI50 foram calculados a partir da inibição usando-se a fórmula y = A+((B-A)/(1+((C/x)AD))).

Preparação de ensaio FRET. Para realizar a seleção por ensaio de HCV FRET, placas de cultura de células de 96 cavidades foram usadas. O peptídeo FRET (Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67) contém üm doador de fluorescência, EDANS, próximo a uma extre- midade do peptídeo e um aceptor, DABCYL, próximo à outra extremidade. A fluorescência do peptídeo é interrompida abruptamente por transferência de energia de ressonância intramolecular (RET) entre o doador e o aceptor, porém, como a NS3 protease cliva o peptídeo, os produtos são liberados a partir da interrupção abrupta de RET e a fluorescência do doador de torna evidente. O reagente de teste foi feito como se segue: reagente de Iise de cultura de células 5X cell Luciferase a partir de promega (#E153A), diluído para 1X com dH20, NaCI adicionado até 150 mM final, o peptídeo FRET di- luído para 20 μΜ final a partir de um estoque 2 mM.

Para preparar placas, células de réplicon de HCV, com ou sem um gene repórter de Iuciferase de Renilla, foram tripsinizados e colocados em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades com compostos de teste titulados adicionados nas colunas 3 a 12; as colunas 1 e 2 continham um composto de controle (inibidor de protease de HCV) e a fileira de fundo con- tinha células sem composto. As placas foram, então, colocadas em uma in- cubadora com CO2 a 37°C.

Ensaios. Subseqüente à adição dos compostos de teste descrita acima (Preparação de Ensaio FRET), em vários instantes a placa foi removi- da e solução de Azul de Alamar (Trek Diagnostics, #00-100) foi adicionada por cavidade como uma medida de toxicidade celular. Depois de leitura em um aparelho Cytoflour 4000 (PE Biosystems), as placas foram enxagüádas com PBS e, então, usadas para ensaio FRET pela adição de 30 uL do rea- gente de ensaio de peptídeo FRET descrito acima (Preparação de Ensaio FRET) por cavidade. A placa foi, então, colocada no aparelho Cytoflour 4000, que tenha sido ajustado para 340 de excitação / 490 de emissão, mo- do automático para 20 ciclos e a leitura de placa em um modo cinético. Tipi- camente, o sinal em relação ao ruído usando uma análise de ponto final de- pois que as leituras fosse de pelo menos de três vezes. Alternativamente, depois da leitura de Azul de Alamar, as placas foram enxagüádas com PBS, 50 uL de DMEM (alto teor de glicose) sem Vermelho de Fenol foi adicionado e as placas foram, então, usadas para ensaio com Iuciferase usando o Sis- tema de Ensaio de Luciferase Promega Dual-Glo.

A análise de composto foi determinada por quantificação dos valores relativos de inibição de réplicon de HCV e relativos de citotoxicidade. Para calcular os valores de citotoxicidade, os sinais médios de fluorescência de Azul de Alamar a partir das cavidades de controle foram ajustados como 100% não tóxico. Os sinais individuais em cada uma das cavidades de teste de composto foram, então, divididos pelo sinal de controle médio e multipli- cados por 100%, para determinar a citotoxicidade percentual. Para calcular os valores de inibição de réplicon de HCV, um valor de fundo médio foi obti- do a partir das duas cavidades contendo a quantidade mais elevada de inibi- dor de protease de HCV no final do período de ensaio. Esses números eram similares àqueles obtidos a partir de células Huh-7 nativas.

Os números de fundo foram, então, subtraídos do sinal médio obtido a partir das cavidades de controle e esse número foi usado como 100% de atividade. Os sinais individuais em cada uma das cavidades de teste de composto foram, então, divididos pelos valores de controle médios depois da subtração de fundo e multiplicados por 100%, para determinar a atividade percentual. Valores de CE50 para uma titulação de inibidor de pro- tease foram calculados como a concentração, que causou uma redução de 50% de atividade de FRET ou de luciferase. Os dois números gerados para a placa de composto, a citotoxicidade percentual e a atividade percentual foram usadas para determinar compostos de interesse para análise ulterior.

Dados representativos para compostos estão relatados na Tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table>

Α> 0,5 μΜ; B 0,001 μΜ - 0,5 μΜ; C < 0,02 μΜ mas, um valor exato não foi determinado; D > 0,04 μΜ; mas, um valor exato não foi deter- minado; valores de Cl50 foram determinados usando-se o protocolo de pré- incubação. Valores de CE50 foram determinados usando-se o ensaio FRET.

Composições Farmacêuticas e Métodos de Tratamento

Os compostos demonstram atividade contra HCV NS5B e po- dem ser úteis no tratamento de HCV e de infecção por HCV. Portanto, outro aspecto da invenção é uma composição compreendendo um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto da invenção é uma composição compreendendo adicionalmente um composto tendo atividade anti-HCV.

Outro aspecto da invenção é uma composição, na qual o com- posto tendo atividade anti-HCV é uma interferona. Outro aspecto da inven- ção é que a interferona é selecionada a partir de interferona alfa 2B, interfe- rona PEGilada, interferona alfa, interferona de consenso, interferona alfa 2A e interferona tau linfoblastóide.

Outro aspecto da invenção é uma composição, na qual o com- posto tendo atividade anti-HCV é uma ciclosporina. Outro aspecto da inven- ção é que a ciclosporina é ciclosporina A.

Outro aspecto da invenção é uma composição, na qual o com- posto tendo atividade anti-HCV é selecionado a partir do grupo consistindo em interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que intensifi- que o desenvolvimento de uma resposta de células T auxiliares do tipo 1, ARN interferente, ARN sem sentido, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de ino- sina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina e rimantadina.

Outro aspecto da invenção é uma composição, na qual o com- posto tendo atividade anti-HCV é eficaz para inibir a função de um alvo sele- cionado a partir de metaloprotease de HCV, serina protease de HCV, poli- merase de HCV, helicase de HCV, proteína HCV NS4B, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína de HCV NS5A, IMPDH e um análogo de nucleosídeo para o tratamento de uma infecção por HCV.

Outro aspecto da invenção é uma composição compreendendo um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um veículo far- maceuticamente aceitável, uma interferona e ribavirina.

Outro aspecto da invenção é um método de inibição da função do réplicon de HCV compreendendo a colocação em contato do réplicon de HCV com um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto da invenção é um método de inibição da função da proteína HCV NS5B compreendendo a colocação em contato da proteína HCV NS5B com um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto da invenção é um método de tratamento de uma infecção por HCV em um paciente compreendendo a administração ao paci- ente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outra concretização, o composto é eficaz para inibir a função do réplicon de HCV. Em outra concretização, o composto é eficaz para inibir a função da proteína HCV NS5B.

Outro aspecto da invenção é um método de tratamento de uma infecção por HCV em um paciente compreendendo a administração ao paci- ente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com (antes de, depois de ou simultaneamente a) outro composto tendo atividade anti-HCV.

Outro aspecto da invenção é o método, no qual o outro compos- to tendo atividade anti-HCV é uma interferona.

Outro aspecto da invenção é o método, no qual a interferona é selecionada a partir de interferona alfa 2B, interferona PEGiIada1 interferona alfa, interferona de consenso, interferona alfa 2A e interferona tau Iinfoblas- tóide.

Outro aspecto da invenção é o método, no qual o outro compos- to tendo atividade anti-HCV é uma ciclosporina.

Outro aspecto da invenção é o método, no qual a ciclosporina é ciclosporina A.

Outro aspecto da invenção é o método no qual, o outro compos- to tendo atividade anti-HCV é selecionado a partir de interleucina 2, interleu- cina 6, interleucina 12, um composto que intensifique o desenvolvimento de uma resposta de células T auxiliares do tipo 1, ARN interferente, ARN sem sentido, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5'-monofosfato desidro- genase, amantadina e rimantadina.

Outro aspecto da invenção é o método, no qual o outro compos- to tendo atividade anti-HCV é eficaz para inibir a função de um alvo selecio- nado a partir do grupo consistindo em metaloprotease de HCV1 serina prote- ase de HCV, polimerase de HCV, helicase de HCV, proteína HCV NS4B, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína HCV NS5A, IMPDH e um análogo de nucleosídeo para o tratamento de uma infecção por HCV.

Outro aspecto da invenção é o método, no qual o outro compos- to tendo atividade anti-HCV é eficaz para inibir a função de alvo no ciclo de vida do HCV diferente da proteína HCV NS5B.

"Terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de agente ne- cessária para fornecer um benefício significativo ao paciente conforme en- tendido pelos praticantes no campo da hepatite e da infecção por HCV.

"Paciente" significa uma pessoa infectada com o vírus HCV e adequado à terapia conforme entendido pelos praticantes no campo da he- patite e da infecção por HCV.

"Tratamento", "terapia", "regime", "infecção por HCV" e termos correlatos são usados conforme entendido pelos praticantes no campo da hepatite e da infecção por HCV.

Os compostos desta invenção são, em geral, dados como com- posições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um com- posto ou de seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuti- camente aceitável, e pode conter excipiente convencionais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que é necessária para fornecer um benefí- cio significativo ao paciente. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são a- queles veículos convencionalmente conhecidos tendo perfis de segurança aceitáveis. Composições englobam todas as formas sólidas e líquidas, inclu- indo cáspulas, tabletes, pastilhas e pós, assim como suspensões líquidas, xaropes, elixires e soluções. Composições são feitas usando-se técnicas de formulação comuns, e excipientes convencionais (tais como agentes de a- glutinação e de umectação) e veículos (tais como água e álcoois) são, em geral, usados para composições.

Composições sólidas são normalmente formuladas em unidades de dosagem e composições fornecendo desde cerca de 1 a 1.000 mg do ingrediente ativo por dose são preferidas. Alguns exemplos de dosagens são 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1.000 mg. Em geral, outros agentes estarão presentes em uma faixa de unidades similar aos agentes daquela classe usados clinicamente. Tipicamente, essa é de 0,25 - 1.000 mg/unidade.

Composições líquidas são usualmente em faixas de unidades de dosagem. Em geral, a composição líquida estará em uma faixa de dosagem unitária de 1 - 100 mg/mL. Alguns exemplos de dosagens são 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL e 100 mg/mL. Em geral, outros agentes esta- rão presentes em uma faixa de unidades similar aos agentes daquela classe usados clinicamente. Tipicamente, essa é de 1 -100 mg/mL.

A invenção engloba todos os modos convencionais de adminis- tração; métodos oral e parenteral são preferidos. Geralmente, o regime de dosagem será similar a outros agentes usados clinicamente. Tipicamente, a dose diária será de 1 - 100 mg/Kg de peso corporal ao dia. Em geral, mais composto é necessário oralmente e menos parenteralmente. O regime de dosagem específico, entretanto, será determinado por um médico usando julgamento médico seguro.

A invenção também engloba métodos, nos quais o composto é dado em terapia de combinação. Em outras palavras, o composto pode ser usado em conjunção com, mas, separadamente de, outros agentes úteis no tratamento de hepatite e infecção por HCV. Nesses métodos de combina- ção, o composto, em geral, será dado em uma dose diária de 1 -10 mg/Kg de peso corporal ao dia em conjunto com outros agentes. Os outros agentes, em geral, serão dados nas quantidades usadas terapeuticamente. O regime de dosagem específico, entretanto, será determinado por um médico usando julgamento médico seguro. Alguns exemplos de compostos adequados para composições e métodos estão listados na Tabela 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table>

Descrição de Concretizações Específicas

A menos se especificado de outra maneira, dados de LCMS analítica sobre os seguintes intermediários e exemplos foram obtidos usan- do-se as seguintes colunas e condições. Tempo de parada: tempo de gradi- ente + 1 minuto; Concentração de partida: 0% de B a menos se observado de maneira diferente; Eluente A: CH3CN a 5% / H2O a 95% com NH4OAc 10 mM (para as colunas A, D e E); MeOH a 10% / H2O a 90% com TFA a 0,1% (para as colunas B e C); Eluente B: CH3CN a 95% / H2O a 5% com NH4OAc 10 mM (para as colunas A, D e E); MeOH a 90% / H2O a 10% com TFA a 0,1% (para as colunas B e C); Coluna A: Phenomenex 10μ 4,6 χ 50 mm C18; Coluna B: Phenomenex C18 10μ3,0 χ 50 mm; Coluna C: Phenomenex 4,6 χ 50 mm C18 ίΟμ; Coluna D: Phenomenex Lina C18 5μ 3,0 χ 50 mm; Coluna E: Phenomenex 5μ 4,6 χ 50 mm C18.

Intermediário 1

tila. Tribrometo de piridínio recém recristalizado (recristalização a partir de AcOH quente (5 mL por 1 g), enxaguado com AcOH frio e secado sob alto vácuo sobre KOH) foi adicionado em porções (durante 10 minutos) a uma solução em agitação de 3-ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxilato de metila (60 g, 233 mmols) (preparada usando-se os procedimentos descritos no documen- to de número W02004/065367) em CHCI/THF (1:1, 1,25 L) à 20°C. A solu- ção de reação foi agitada em 0 - 5°C durante 2,5 h, e lavada com NaHSC>3 aquoso saturado (1 L), HC11 N (1 L) e salmoura (1 L). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. O óleo vermelho resultante foi diluído com Et2O e concentrado. O sólido rosa resultante foi dissolvido em Et2O (200 mL), tratado com hexanos (300 mL) e parcialmente concentrado. Os sólidos foram coletados por filtração e enxaguados com hexanos. O licor mãe foi concentrado à secura e o procedimento foi repetido. Os sólidos foram com- binados para se obter ácido 1 H-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclohexil-, éster de metila (64 g, 190 mmols, 82%) como um sólido rosa frouxo, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,47 (br s, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,82 (tt, J = 3,7, 11,7 Hz, 1H), 1,98 - 1,72 (m, 7H), 1,50 - 1,27 (m, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 168,2, 135,6, 130,2, 123,1, 120,8, 120,3, 118,7, 112,8, 110,7, 52,1, 37,0, 32,2(2), 27,0(2), 26,1. LCMS: m/e 334 (M-H)', tempo de retenção 3,34 minutos, coluna A, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 2

Ácido 1 H-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclo-hexil-. Uma solução de 2- bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxilato de metila (20 g, 60 mmols) e LiOH (3,8 g, 160 mmols) em Me0H/THF/H20 (1:1:1, 300 mL) foi aquecida à 90°C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo/H20, neutralizada com HCI 1 M (-160 mL), diluída com H2O (250 mL) e agitada durante 1 h à TA. Os precipitados foram coletados por filtração, enxaguados com H2O e secados para se obter ácido 1 H-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3- ciclo-hexil- (quant.), que foi usado sem purificação adicional.

Um procedimento alternativo, que pode ser usado para fornecer ácido 1 H-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclo-hexil- é descrito abaixo:

Uma solução de 2-bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxilato de metila (117 g, 349 mmols) e LiOH-H2O (26,4 g, 629 mmols) em Me- OH/THF/H20 (1:1:1, 1,8 L) foi aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo/H20 para ~2°C, neutralizada com HCI 1 M (-650 mL) (adicionado a uma taxa tal que a temperatura não exce- deu 5°C), diluída com H2O (1 L) e agitada enquanto se aqueceu à tempera- tura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, enxagüádos com H2O e secados, para se obter o monossolvato de THF de ácido 1H- indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclohexil- (135,5 g, 345 mmols, 99%) como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 11,01 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz1 1H), 7,82 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 1,98 - 1,72 (m, 11 H), 1,50 - 1,24 (m, 3H), 13C RMN (75 MHz, CD- CI3) δ 172,7, 135,5, 130,7, 122,3, 120,9(2), 118,8, 113,3, 111,1, 67,9(2), 37,0, 32,2(2), 27,0(2), 26,1, 25,5(2). LCMS: m/e 320 (M-H)-, tempo de reten- ção 2,21 minutos, coluna A, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 3

<formula>formula see original document page 38</formula>

1H-lndol-6-carboxamida, 2-bromo-3-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-. 1,1'-Carbonil-diimidazol (1,17 g, 7,2 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxílico (2,03 g, 6,3 mmols) em THF (6 mL) a 22°C. A evolução de CO2 foi instantânea e, quando a ela se tornou lenta, a solução foi aquecida à 50°C, durante 1 hora, e, en- tão, resfriada, para 22°C. N,N-Dimetil-sulfamida (0,94 g, 7,56 mmols) foi adi- cionada, seguida pela adição gota a gota de uma solução de DBU (1,34 g, 8,8 mmols) em THF (4 mL). A agitação foi continuada durante 24 horas. A mistura foi repartida entre acetato de etila e HCI diluído. A camada de aceta- to de etila foi lavada com água, seguida por salmoura, e secada sobre Na2SO4. O extrato foi concentrado à secura para deixar o composto do título como uma espuma friável amarelo pálido, (2,0 g, 74%, pureza > 90%, esti- mada a partir de RMN). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,28 - 1,49 (m, 3H) 1,59 - 2,04 (m, 7H) 2,74 - 2,82 (m, 1H) 2,88 (s, 6H) 7,57 (dd, J = 8,42, 1,46 Hz, 1H) 7,74 (d, J=8,78 Hz, 1H) 7,91 (s, 1H) 11,71 (s, 1H) 12,08 (s, 1 H).

Um método alternativo para a preparação de 1H-indol-6- carboxamida, 2-bromo-3-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]- é descrito a- baixo.

A um frasco de fundo redondo de quatro bocas de 1 L, equipado com um agitador mecânico, um controlador de temperatura, uma entrada de N2 e um condensador, sob N2, foi adicionado ácido 2-bromo-3-ciclo-hexil-1H- indol-6-carboxílico (102,0 g, 0,259 mol) e THF seco (300 mL). Depois de agi- tação durante 10 minutos, CDI (50,3 g, 0,31 mol) foi adicionado em porções.

A mistura de reação foi, então, aquecida para 50°C durante 2 h. Depois de resfriamento para 30°C, N,N-dimetilamino-sulfonamida (41,7 g, 0,336 mol) foi adicionado em uma porção, seguido por adição de DBU (54,1 mL, 0,362 mol) gota a gota, durante um período de 1 h. A mistura de reação foi, então, agitada à TA durante 20 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi repartido entre EtOAc e HCI 1N (1:1, 2 L). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (1,5 L) e secadas sobre Mg- S04. A solução foi filtrada e concentrada em vácuo, para dar o produto bruto (111,0g). O produto bruto foi suspenso em EtOAc (400 mL) à 60°C. À sus- pensão, foi adicionado heptano (2L) lentamente. A suspensão resultante foi agitada e resfriada para 0°C. Ela foi, então, filtrada. A torta de filtração foi enxaguada com pequena quantidade de heptano e secada com ar de vácuo doméstico durante 2 dias. O produto foi coletado como um sólido branco (92,0 g, 83%). 1H RMN (MeOD, 300 MHz) δ 7,89 (s, H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,55 (dd, J= 8,4 e 1,8 Hz, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,73-2,95 (m, 1H), 1,81- 2,05 (m, 8H), 1,39-1,50 (m, 2H); m/z 429 (M +H)+.

Intermediário 4 <formula>formula see original document page 40</formula>

1 H-lndol-6-carboxamida, 3-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]- 2-(2-formil-4-metóxi-fenil)-. Uma mistura da 2-bromo-3-ciclo-hexil-N- [(dimetilamino) sulfonil]-1 H-indol-6-carboxamida (4,28 g, 0,01 mol), ácido 4- metóxi-2-formil-fenil-borônico (2,7 g, 0,015 mol), 2-diciclo-hexil-fosfino-2',6'- dimetóxi-bifenila (41 mg, 0,0001 mol), acetato de paládio (11,2 mg), e carbo- nato de potássio finamente cominuído (4,24 g, 0,02 mol) em tolueno (30 mL) foi agitada sob refluxo e sob nitrogênio durante 30 minutos, em cujo instante análise por LC/MS mostrou que a reação estava completa. A mistura de rea- ção foi, então, diluída com acetato de etila e água, e, então, acidificada com um excesso de HCI diluído. A camada de acetato de etila foi, então, coletada e lavada com HCI diluído, água e salmoura. A solução orgânica foi, então, secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada, para dar uma goma. A goma foi diluída com hexanos (250 mL) e acetato de etila (25 mL), e a mistu- ra foi agitada durante 20 horas a 22°C, durante cujo tempo o produto foi transformado em um sólido granular amarelo brilhante (4,8 g), o qual foi u- sado diretamente sem purificação adicional.

Um procedimento alternativo para a preparação de 1H-indol-6- carboxamida, 3-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-2-(2-formil-4-metoxi- fenil)- é fornecido abaixo:

A uma solução agitada de 2-bromo-3-ciclo-hexil-N- [(dimetilamino) sulfonil]-indol-6-carboxamida (54,0 g, 126 mmols), ácido 4- metóxi-2-formil-fenilborônico (29,5 g, 164 mmols) e LiCI (13,3 g, 315 mmols) em EtOH/tolueno (1:1, 1 L) foi adicionada uma solução de Na2CO3 (40,1 g, 379 mmols) em água (380 mL). A mistura de reação foi agitada 10 minutos e, então, Pd(PPh3)4 (11,3 g, 10,0 mmols) foi adicionado. A solução de rea- ção foi jateada com nitrogênio e aquecida a 70°C (monitoramente interno) durante uma noite, e, então, aquecida para TA. A reação foi diluída com E- tOAc (1 L) e EtOH (100 mL), lavada cuidadosamente com HCI aquoso 1 N (1 L) e salmoura (500 mL), secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada. Os sólidos residuais foram agitados com Et2O (600 mL) durante 1 hora e coletados por filtração, para se obter 1H-indol-6-carboxamida, 3-ciclo-hexil-N- [(dimetilamino) sulfonil]-2-(2-formil-4-metóxi-fenil)- (52,8 g, 109 mmols, 87%) como um pó amarelo, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, de-DMSO) δ 11,66 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,22 - 3,08 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,00 - 1,74 (m, 7H), 1,60 - 1,38 (m, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 165,7, 158,8, 147,2, 139,1, 134,3, 132,0, 123,4, 122,0, 119,2, 118,2, 114,8, 112,3, 110,4, 109,8, 79,6, 45,9, 37,2(2), 34,7, 32,0(2), 25,9(2), 24,9. LCMS: m/e 482 (M-H)", tempo de retenção 2,56 minutos, coluna A, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 5

6H-lsoindolo [2,1-a] indol-3-carboxamida, 11-ciclo-hexil-N- [(dimetilamino) sulfonil]-6-etóxi-8-metóxi-. A um frasco de fundo redondo de quatro bocas de 5 L, equipado com um controlador de temperatura, um con- densador, uma entrada de N2 e um agitador mecânico, foi carregado tolueno (900 mL), EtOH (900 mL), 2-bromo-3-ciclo-hexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H- indol-6-carboxamida (90 g, 0,21 mol), ácido 2-formil-4-metóxi-fenil-borônico (49,2 g, 0,273 mol) e LiCI (22,1 g, 0,525 mol). A solução resultante foi borbu- Ihada com N2 durante 15 minutos. Uma solução de Na2CO3 (66,8 g, 0,63 mol) em H2O (675 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi borbulhada com N2 durante outros 10 minutos. Pd(PPh3)4 (7,0 g, 6,3 mmols) foi adicio- nada e a mistura de reação foi aquecida para 70°C durante 20 horas. Depois de aquecimento para 35°C, uma solução de HCI 1 N (1,5 L) foi adicionada lentamente. A mistura resultante foi transferida para um funil de separação de 6 L e extraída com EtOAc (2 X 1,5 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 L), secados sobre MgS04, filtrados e con- centrados em vácuo, para dar um sólido amarelo, que foi triturado com EtO- Ac a 20% em hexano (450 mL, 50°C para 0°C) para dar 3-ciclo-hexil-N-(N,N- dimetil-sulfamoil)-2-(2-formil-4-metóxi-fenil)-1H-indol-6-carboxamida (65,9 g) como um sólido amarelo. Pureza por HPLC, 98%.

O líquido mãe a partir da trituração foi concentrado em vácuo. O resíduo foi refluxado com EtOH (50 mL) durante 3 horas. A solução foi, en- tão, resfriada para 0°C. Os precipitados foram filtrados e lavados com TBME resfriado (5°C) (20 mL). A torta de filtração foi secada com ar de vácuo do- méstico para dar uma quantidade adicional do composto de título, como um sólido branco (16,0 g). Pureza por HPLC, 99%. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4 e 1,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J= 8,4 e 2,2 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 2,92-3,13 (m, 3H), 1,85- 1,93 (m, 7 H), 1,40-1,42 (m, 3H), 1,05 (t, J= 7,1 Hz, 3H). m/z 512 (M + H)+.

Intermediário 6

<formula>formula see original document page 42</formula>

1H-indol-6-carboxamida, 3-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil] - 2-(2-formil-4-metóxifenil)-. 11 -ciclo-hexil-N-(N,N-dimetil-sulfamoil)-6-etóxi-8- metóxi-6H-isoindolo [2,1-a] indol-3-carboxamida foi dissolvida em THF (75 mL). À solução foi adicionada uma solução de HCI 2 N (300 mL). A mistura foi vigorosamente agitada sob N2 à TA durante 16 horas. A suspensão resul- tante foi filtrada e lavada com TBME resfriado (2 X 30 mL). A torta de filtra- ção foi secada ao ar sob vácuo durante uma noite, para dar o composto do título como um sólido amarelo. Pureza por HPLC, 99%. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,76 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 8,5 e 1,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,5 e 1,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,14-3,18 (m, 1H), 2,91 (s, 6Η), 1,75 - 1,99 (m, 7Η), 1,48 -1,60 (m, 3H); m/z 484 (Μ + H)+.

Intermediário 7 hexil-10-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-3-metóxi-, éster de metila.

Uma mistura da 3-ciclo-hexil-N-(N,N-dimetil-sulfamoil)-2-(2-formil-4-metóxi- fenil)-1H-indol-6-carboxamida (4,8g, 0,01 mol), 2-(dimetóxi-fosforil) acrilato de metila (9,7 g, 0,02 mol) e carbonato de césio (7,1 g, 0,02 mol) em DMF (28 ml_) foi agitada durante 20 horas à uma temperatura de banho de óleo de 55eC. A mistura foi vertida em água gelada e acidificada com HCI diluído para precipitar o produto bruto. O sólido foi coletado, secado e submetido à cromatografia instantânea sobre Si02.(110 g) usando uma solução de aceta- to de etila e cloreto de metileno (1:10) contendo ácido acético a 2%. Frações homogêneas foram combinadas e evaporadas para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (3,9 g, 71 % de rendimento). MS: 552 (M=H+).

Um procedimento alternativo para a preparação de ácido 7H- indolo [2,1-a] [2] benzazepina-6-carboxílico, 13-ciclo-hexil-10- [[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-3-metóxi-, éster de metila é forne- cido abaixo.

Uma solução de 11-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-6- hidróxi-8-metóxi-6H-isoindolo [2,1-a] indol-3-carboxamida (hemiaminal cícli- co) (63,0 g, 130 mmols), 2-(dimetóxi-fosforil) acrilato de metila (60 g, 261 mmols), carbonato de césio (106 g, 326 mmols) em DMF (400 mL) foi aque- cida para 60°C (temperatura de banho) durante 4,5 horas. 2-(Dimetóxi- fosforil) acrilato de metila adicional (15 g, 65 mmols) e carbonato de césio (21,2 g, 65 mmols) foram adicionados e a reação foi aquecida para 60°C du- rante uma noite e, então, resfriada para TA. A mistura de reação sob agita- ção foi diluída com H2O (1 L), lentamente neutralizada com HCI aquoso 1 N (800 mL), agitada 3 horas, e, então, os precipitados foram coletados por fil- tração. Os sólidos foram triturados com Et2O (800 mL) e secados, para se obter metil ácido 7H-indolo [2,1-a] [2] benzazepina-6-carboxílico, 13-ciclo- hexil-10-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-3-metóxi-, éster de metila (70,2 g, 127 mmols, 98%) como um sólido amarelo, que foi usado sem puri- ficação adicional. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 8,09 (s, 1H),

7.86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,75 -

5,51 (m, 1H), 4,29 - 4,01 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 2.87 - 2,73 (m, 1H), 2,11 - 1,12 (m, 10 H). LCMS: m/e 550 (M-H)-, tempo de retenção 3,21 minutos, coluna A, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 8

carboxflico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di- hidro-11-metóxi-, éster de metila, (+/-)-. DMSO (5 mL) foi adicionado a uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxônio (199 mg, 0,906 mmol) e NaH (38 mg em dispersão em óleo a 60%, 0,953 mmol) em um frasco de fundo redondo.

A mistura de reação foi agitada à TA durante 0,5 hora. Ácido 7H-indolo [2,1- a] [2] benzazepina-6-carboxílico, 13-ciclo-hexil-10-[{[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-3-(metóxi)-, éster de metila (125 mg, 0,227 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante 3 horas, e, então, à 50°C durante um adicional de 3 horas. A reação foi, então, interrompida abrutamente com água e acidificada com solução de HCI 1 Ν. A seguir, o produto bruto se precipitou como um sólido amarelo-claro, o qual foi coletado por filtração e secado ao ar (106 mg, 83% de rendimento). 6 mg desse mate- rial foram, então, purificados por HPLC preparativa, para se obter o compos- to do título como um sólido amarelo claro (1,8 mg). MS m/z 566(MH+), Tem- po de retenção: 3,850 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,28 (m, 0,36 H) 1,19 - 2,20 (m, 11,64 H) 2,70 - 3,02 (m, 2 H) 3,03 (s, 2,16 H) 3,05 (s, 3,84 H) 3,49 (d, J = 15,26 Hz, 0,64 H) 3,54 (s, 1,92 H) 3,83 (s, 1,08 H) 3,91 (s, 3 H) 4,08 (d, J = 15,26 Hz, 0,36 H) 5,29 (d, J = 15,26 Hz, 0,36 H) 5,50 (d, J = 14,95 Hz, 0,64 H) 6,98 - 7,06 (m, 1 H) 7,16 (d, J = 2,44 Hz, 0,36 H) 7,23 (d, J = 2,44 Hz, 0,64 H) 7,30 (d, J = 8,55 Hz, 0,64 H) 7,34 (d, J = 8,55 Hz, 0,36 H) 7,56 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,64 H) 7,63 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,36 H) 7,88 (d, J = 8,55 Hz, 0,64 H) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,36 H) 8,12 (s, 0,36 H) 8,33 (d, J = 1,53 Hz, 0,64 H).

Um procedimento alternativo para a preparação dos compostos do título é fornecido abaixo.

A um frasco de fundo redondo, de 1 L, de quatro bocas, secado à chama, equipado com um agitador mecânico, entrada de N2 e um termô- metro, sob N2, foram carregados hidreto de sódio (95%) (3,09 g, 129,2 mmols) e DMF seco (200 mL). Com vigorosa agitação, foi adicionado iodeto de trimetilsulfoxônio (32,5 g, 147,3 mmols) em porções, durante cujo tempo a temperatura de elevou para 30°C. Depois de agitação durante 30 minutos, uma solução de ácido 7H-indolo [2,1-a] [2] benzazepina-6-carboxílico, 13- ciclo-hexil-10-[[[(dimetilâmino) sulfonil] amino] carbonil]-3-{metóxi)-, éster de metila (33,8 g, 61,3 mmols) em DMF seco (70 mL) foi adicionada rapidamen- te. A mistura de reação foi agitada abaixo de 30°C durante 30 minutos e, então, vertida por sobre uma solução resfriada com gelo de HCI 1 N (130 mL) em H2O (2 L) em porções. Depois que a suspensão resultante foi agita- da mecanicamente durante 1 hora, os precipitados foram filtrados e a torta de filtração foi lavada com H2O (100 mL). A torta de filtração foi repartida entre EtOAc e HCI 0,5 N (1:1, 4 L). A fase orgânica foi separada, lavada com H2O (1 L) e salmoura (1 L), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (150 mL), e a solução foi filtrada através uma almofade de sílica-gel (300 g em hexano) e enxagüáda com EtOAc à 50% em hexano (5 L). O filtrado foi concentrado em vácuo, para dar um sólido levemente amarelo, que foi triturado com EtOAc à 10% em TBME (220 mL) desde 50°C a O0C1 para dar ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] a- mino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, éster de metila, (+/-)- como um sólido branco (26,1 g, 75% de rendimento). Pureza por HPLC, 100%. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,61 (s, 1H), 8,47 (s, 0,5H), 8,25 (s, 0,5H), 7,81 - 7,88 (m, 1H), 7,57 - 7,63 (m, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 2H), 7,01 - 7,07 (m, 1H), 5,43 (d, J = 15,0 Hz, 0,5H), 5,22 (d, J = 15 Hz, 0,5H), 4,04 (dd, J = 15,4 e 6,6 Hz, 0,5H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 3,08 - 3,47 (m, 0,5H), 3,29 (s, 3H), 2,73 - 2,92 (m, 8H), 1,11-1,99 (m, 10,5H), 0,20 (m, 0,5H); m/z 566 (M + H)+.

Intermediário 9

<formula>formula see original document page 46</formula>

Ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1 a(2H)- carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di- hidro-11-metóxi-, éster de metila, (-)-. Uma amostra de ácido (+/-) cicloprop [d]indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1 a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5- [[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi- éster de metila, foi dissolvida em EtOH/CH3CN 1/1 + DEA a 0,5% em uma concentra- ção de 50 mg/ml. [A adição de DEA assegura que o composto permaneça em solução durante o processo de injeção]. Essa solução foi, então, injetada por sobre uma Tar SFC-350 preparativa SFC sob as condições mostradas abaixo.

Condições de preparação em Tar SFC-350: Coluna: Chiralcel OJ-H 5 χ 25 cm; fase móvel: MeOH a 25% / CH3CN (1/1) em CO2; pressão (bar): 100; taxa de escoamento (mL/min): 240; concentração da solução (mg/mL): 50; quantidade de injeção (mL): 4,5 - 5; Tempo de ciclo (min/inj.): 6,5 - 7; Temperatura (°C): 45; capacidade (g/h): ~2; Comprimento de onda do detector (nm): 254.

A partir de 371,4 g de material de partida racêmico, um total de 177,3 g do isômero (-) desejado que é eluído em segundo lugar foi obtido, contendo ~1 Meq de dietilamina. Esse material foi purificado usando-se o seguinte procedimento. Uma mistura (24,7 g) dissolvida em diclorometano (800 mL) foi lavada seqüencialmente com: HCI 0,5 N (1 χ 400 mL, 1 χ 240 mL), H2O (2 χ 240 mL) e salmoura (2 χ 240 mL). A camada orgânica foi, en- tão, secada (Na2SO4 anidro), filtrada e evaporada, para dar 22,33 g de ácido (cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil- 5-[{[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, éster de metila, (-)- como um sólido amarelo (92% de recuperação). HPLC1 > 99% (Rt 2,38 min); LC/MS (ES+) 566,51 (M+H, 100); [a]D25°c - 194,64° (c 1,03, MeOH). Análise calculada para C30H35N3O6S · 0,33H2O: C, 63,04; H, 6,29; N, 7,35; S, 5,61; H2O, 1,04. Encontrada: C, 63,07; H, 6,01; N, 7,24; S, 5,58; H2O, 1,03. O RMN mostra a ausência de Et2NH. O EE desse material foi de- terminado como sendo > 99% usando-se o seguinte procedimento de HPLC analítico.

Condições analíticas de determinação de EE em Tar analitical SFC. Coluna analítica: Chiralcel OJ (0,46 χ 25 cm, 10μί); pressão BPR: 100 bar; Temperatura: 35°C; Taxa de escoamento: 3,0 mL/min; Fase Móvel: MeOH à 15% / CH3CN (1/1) em CO2; Comprimento de onda do detector: 254 nm; Tempo de retenção (min): 4, 6,5.

Intermediário 10

<formula>formula see original document page 47</formula>

Ácido cicioprop[d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1 a(2H)- carboxíüco, 8-cicio-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di- hidro-11-metóxi-, (-)-. A uma solução de ácido (-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, éster de metila (22,33 g, 39,5 mmols) em MeOH (300 mL), foi adicionado NaOH 1 N (120 mL) lentamente durante 20 minutos, enquanto se mantém a temperatura de reação < 30°C.

A mistura foi agitada à TA sob N2 durante 18 horas. A HPLC indicou que re- ação foi completa. À solução de reação foi adicionado HCI 1 N (130 mL). Depois que a adição estava completa, o pH de mistura de reação era de cerca de 2. O metanol na mistura de reação foi evaporado. Água (300 mL) foi adicionada à mistura, a qual foi, então, extraída com CH2CI2 (1 χ 600 mL, 1 χ 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com H2O (2 χ 300 mL), salmoura (2 χ 300 mL), secados (Na2SO4) e evaporados para dar 20,82 g (96% de rendimento) do composto de título como um sólido amarelo. Condi- ções de HPLC: coluna: Phenomenoex Synergi PoIar-RP 4 um 4,6 χ 50 mm; UV: 220 nm; tempo de gradiente: 4 min; taxa de escoamento: 4 mL/min, 75 - 100% de B; solvente A: MeOH a 10% / H2O a 90% com H3PO4 a 0,2%, sol- vente B: MeOH a 90% / H2O a 10% com H3PO4 à 0,2%. HPLC > 99% (Rt 1,80 minutos) LC/MS (ES+) 552,25 (M+H, 100); [a]D25°c - 166,99° (c 1,00, MeOH). Análise por GC: CH2CI2 4,94%; Análise calculada para C29H33N3O6S • 0,16 H2O · 0,35 CH2CI2: C, 60,37; H, 5,87; N, 7,20; S, 5,49; H2O, 0,49; CH2CI2, 5,02. Encontrada: C, 59,95; H, 5,89; N, 7,03; S, 5,38; H2O, 0,47; CH2CI2, 4,94.

Intermediário 11

carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di- hidro-11-metóxi-, (+/-)-. A uma solução de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, éster de metila (100 mg, 0,177 mmols) em mistura THF / metanol (2,0 mL / 2,0 mL), solução de NaOH 2 N (1,0 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 90°C sob condições de microondas durante 5 minutos. Ela foi, então, concentrada, acidificada com solução de HCI 1 N e extraída com acetato de etila (2 X 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgS04), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo-claro, (59 mg, 60% de rendimen- to). MS m/z 552(MH+), Tempo de retenção: 3,850 minutos. 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ ppm 0,25 (m, 0,38 H) 1,14 - 2,22 (m, 11,62 H) 2,69 - 2,98 (m, 2 H) 3,02 (s, 2,28 H) 3,02 (s, 3,72 H) 3,41 (d, J = 15,00 Hz, 0,62 H) 3,88 (s, 3 H) 4,01 (d, J = 15,00 Hz, 0,38 H) 5,26 (d, J = 15,00 Hz, 0,38 H) 5,45 (d, J = 14,64 Hz, 0,62 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,13 (d, J = 2,56 Hz, 0,38 H) 7,21 (d, J = 2,20 Hz, 0,62 H) 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 0,62 H) 7,30 (d, J = 8,78 Hz, 0,38 H) 7,53 (dd, J = 8,42, 1,46 Hz, 0,62 H) 7,61 (dd, J = 8,60, 1,65 Hz, 0,38 H) 7,85 (d, J = 8,42 Hz, 0,62 H) 7,89 (d, J = 8,42 Hz, 0,38 H) 8,10 (s, 0,38 H) 8,28 (d, J = 1,46 Hz, 0,62 H).

Intermediário 12

<formula>formula see original document page 49</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1 a,5(2H)- dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-tsf-[(dimetilamino) sulfonilJ-1,12b-di-hidro-N1a- [(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il]-11-metóxi-, (1aR)- [parcial]-. TBTU (437 mg, 1,36 mmols) e DIPEA (0,95 mL, 5,436 mmol) fo- ram adicionados a uma solução de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1 a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] a- mino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi- (500 mg, 0,906 mmols) em DMSO (20,0 mL). A mistura de reação foi agitada à TA durante 15 minutos. (2S,3R)- 3-Amino-1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol (280 mg, 1,36 mmols) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada a TA durante uma noite. A mistura de reação foi bruscamente interrompida com água e acidificada com solução HCI 1 N. Um sólido marrom separou-se, o qual foi coletado por filtração. Esse material foi, então, fracionado por HPLC Preparativa sob as seguintes condições: Coluna: Waters Sunfire 19 mm χ 100 mm; Solvente A: CH3CN a 10% - H2O a 90% - TFA a 0,1%; Solvente B: CH3CN a 90% - H2O a 10% - TFA a 0,1%; Programa: Início com 65% de solvente B, tempo de manutenção inicial durante 5 minutos, então, aumentar gradualmente para 90% de solvente B em 30 minutos, com taxa de escoamento de 25 mL/min. Carga: 50 - 60 mg/corrida.

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a,5(2H)- dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino) sulfonil]-1,12b-di-hidro-N1a- [(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il]-11-metóxi-, (1aR)- [parcial]- elui antes de cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a,5(2H)- dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino) sulfonil]-1,12b-di-hidro-N1a- [(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il]-11-metóxi-, (1aS)- [parcial]- sob as condições de HPLC descritas acima. O produto obtido como um sólido amarelo claro, 230 mg, 36% de rendimento). MS m/703(MH+), Tempo de retenção: 3,936 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,14 - 0,24 (m, 2,64 H) 0,51 (s, 2,46 H) 0,72 - 2,21 (m, 20,9 H) 2,49 (m, 0,18 H) 2,62 (m, 0,82 H) 2,85 (m, 0,18 H) 2,96 (m, 0,82 H) 3,03 (s, 6 H) 3,39 (m, 0,82 H) 3,49 - 3,58 (m, 1,64 H) 3,71 - 3,80 (m, 0,36 H) 3,90 (s, 3 H) 4,17 (d, J = 14,65 Hz, 0,18 H) 5,06 (d, J = 14,65 Hz, 0,18 H) 5,37 (d, J= 14,95 Hz, 0,82 H) 6,73 (d, J = 5,49 Hz, 0,82 H) 6,98 - 7,05 (m, 1 H) 7,08 (d, J = 4,58 Hz, 0,18 H) 7,10 (d, J= 2,44 Hz, 0,18 H) 7,21 (d, J= 2,44 Hz, 0,82 H) 7,31 (d, J = 8,55 Hz, 0,82 H) 7,34 (d, J= 8,55 Hz, 0,18 H) 7,59 - 7,64 (m, 1 H) 7,87 - 7,93 (m, 1 H) 7,99 (s, 0,18 H) 8,09 (d, J= 1,22 Hz, 0,82 H).

Intermediário 13

<formula>formula see original document page 50</formula> Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a,5(2H)- dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino) sulfonil]-1,12b-di-hidro-N1a- [(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il]-11-metóxi-, (1aS)- [parcial]-. TBTU (437 mg, 1,36 mmols) e DIPEA (0,95 mL, 5,436 mmols) fo- ram adicionados a uma solução de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] a- mino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi- (500 mg, 0,906 mmol) em DMSO (20,0 mL). A mistura de reação foi agitada à TA durante 15 minutos. Então, (2S,3R)-3-amino-1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol (280 mg, 1,36 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à TA durante uma noite. A mistura de reação foi bruscamente interrompida com água e, então, acidifi- cada com solução de HCI 1N. Um sólido de cor marrom separou-se, o qual foi coletado por filtração. Esse material foi, então, fracionado por HPLC pre- parativa sob as seguintes condições. Coluna: Waters Sunfire 19 mm χ 100 mm; Solvente A: CH3CN a 10% - H2O a 90% - TFA a 0,1%; Solvente B: CH3CN a 90% - H2O a 10% - TFA a 0,1%; Programa: Início com 65% de sol- vente B, tempo de manutenção inicial durante 5 minutos, então, aumentar gradualmente para 90% de solvente B em 30 minutos com taxa de escoa- mento 25 mL/min. Carga: 50 - 60 mg/corrida.

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a,5(2H)- dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino) sulfonil]-1,12b-di-hidro-N1a- [(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il]-11 -metóxi-, (1aS)- [parcial]- elui depois de cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a,5(2H)- dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino) sulfonil]-1,12b-di-hidro-N1a- [(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il]-11-metóxi-, (1aR)- [parcial]- sob as condições de HPLC descritas acima. O produto obtido como um sólido amarelo-claro, 215 mg, 34% de rendimento). MS m/703(MH+), Tempo de retenção: 4,038 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,20 (m, 0,38 H) 0,75 (s, 1,86 H) 0,76 (s, 1,86 H) 0,84 (s, 1,86 H) 0,85 (s, 1,14 H) 0,89 - 2,18 (m, 18,9 H) 2,52 (m, 0,38 H) 2,70 (m, 0,62 H) 2,85 (m, 0,38 H) 2,97 (m, 0,62 H) 3,03 (s, 2,28 H) 3,04 (s, 3,72 H) 3,33 - 3,39 (m, 0,62 H) 3,43 - 3,51 (m, 1,24 H) 3,73 - 3,77 (m, 0,38 H) 3,78 - 3,84 (m, 0,38 H) 3,90 (s, 1,86 Η) 3,90 (s, 1,14 Η) 4,14 (d, J = 14,65 Hz, 0,38 Η) 5,11 (d, J = 14,65 Hz, 0,38 Η) 5,44 (d, J = 15,26 Hz1 0,62 Η) 6,68 (d, J = 4,88 Hz1 0,62 Η) 6,96 - 7,03 (m, 1 Η) 7,07 (d, J = 5,19 Hz, 0,38 Η) 7,12 (d, J = 2,44 Hz, 0,38 Η) 7,23 (d, J = 2,14 Hz, 0,62 Η) 7,27 (d, J = 8,54 Hz, 0,62 Η) 7,33 (d, J = 8,54 Hz, 5 0,38 Η) 7,55 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 0,62 Η) 7,62 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,38 Η) 7,87 (d, J = 8,54 Hz, 0,62 Η) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,38 Η) 8,08 (d, J = 1,22 Hz, 0,38 Η) 8,10 (d, J = 1,22 Hz, 0,62 Η). Intermediário 14

Ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)- carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di- hidro-11-metóxi-, (-)-. Solução de NaOH 10 N (2,0 mL, 20 mmols) e 4 mL de água foram adicionados a uma solução de cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1 a,5(2H)-dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino) sulfo- nil]-1,12b-di-hidro-N1a-[(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il]- 11-metóxi-, (1 aR)-[parcial]- (160 mg, 0,228 mmol) em THF/MeOH (7 mL / 7 mL). A mistura de reação foi aquecida para 120°C sob condições de micro- ondas durante 1 hora. Ela foi, então, concentrada, acidificada com solução concentrada de HCI e extraída com acetato de etila duas vezes (2 X 30 mL).

As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e con- centradas em vácuo, para formar um óleo laranja. O produto bruto foi, então, purificada por coluna de HPLC preparativa, para dar o produto como um só- lido amarelo claro, (80 mg, 64% de rendimento). Rotação específica média - 130,85°; Solvente MeOH; Comprimento de onda 589 nm; célula de 50 cm. MS m/552(MH+), Tempo de retenção: 3,760 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,27 (m, 0,38 H) 1,14 - 2,22 (m, 11,62 H) 2,76 (m, 0,38 H) 2,80 - 2,92 (m, 1 H) 2,92 - 3,09 (m, 6,62 H) 3,45 (d, J = 14,95 Hz, 0,62 H) 3,90 (s, 1,86 Η) 3,91 (s, 1,14 Η) 4,04 (d, J = 15,26 Hz1 0,38 Η) 5,28 (d, J = 15,26 Hz1 0,38 Η) 5,47 (d, J = 15,26 Hz, 0,62 Η) 6,95 - 7,05 (m, 1 Η) 7,15 (d, J = 2,75 Hz, 0,38 Η) 7,23 (d, J = 1,83 Hz1 0,62 Η) 7,28 (d, J = 8,55 Hz, 0,62 Η) 7,33 (d, J = 8,54 Hz, 0,38 Η) 7,54 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 0,62 Η) 7,63 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,38 Η) 7,86 (d, J = 8,55 Hz, 0,62 Η) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,38 Η) 8,11 (d, J = 1,22 Hz, 0,62 Η) 8,29 (d, J = 1,22 Hz, 0,38 Η).

Intermediário 15

<formula>formula see original document page 53</formula>

Acido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1 a(2H)- carboxflico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di- hidro-11-metóxi-, (+)-. Solução de NaOH 10 N (1,8 mL, 18 mmols) e 4 mL de água foram adicionadas a uma solução de cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1 a,5(2H)-dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino) sulfo- nil]-1,12b-di-hidro-N1a-[(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il]- 11-metóxi-, (1aS)-[parcial]- (130 mg, 0,185 mmol) em bTF/MeOH (7 mL / 7 mL). A mistura de reação foi aquecida para 120°C sob condições de micro- ondas durante 1 hora. Ela foi concentrada, acidificada com solução concen- trada de HCI e extraída com acetato de etila duas vezes (2 X 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e con- centradas em vácuo, para dar um óleo laranja. O produto bruto foi, então, purificado por coluna de HPLC preparativa, para dar o produto como um só- lido amarelo claro, (68 mg, 67% de rendimento). Rotação específica média + 174,73°; Solvente MeOH; Comprimento de onda 589 nm; célula de 50 cm MS m/552(MH+), Tempo de retenção: 3,773 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,27 (m, 0,38 H) 1,14 - 2,22 (m, 11,62 H) 2,76 (m, 0,38 H) 2,80 - 2,92 (m, 1 H) 2,92 - 3,09 (m, 6,62 H) 3,45 (d, J = 14,95 Hz, 0,62 H) 3,90 (S, 1,86 H) 3,91 (s, 1,14 H) 4,04 (d, J = 15,26 Hz, 0,38 H) 5,28 (d, J = 15,26 Hz, 0,38 Η) 5,47 (d, J = 15,26 Hz, 0,62 Η) 6,95 - 7,05 (m, 1 Η) 7,15 (d, J = 2,75 Hz, 0,38 Η) 7,23 (d, J = 1,83 Hz, 0,62 Η) 7,28 (d, J = 8,55 Hz, 0,62 Η) 7,33 (d, J = 8,54 Hz, 0,38 Η) 7,54 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 0,62 Η) 7,63 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,38 Η) 7,86 (d, J = 8,55 Hz, 0,62 Η) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,38 Η) 8,11 (d, J = 1,22 Hz, 0,62 Η) 8,29 (d, J = 1,22 Hz, 0,38 Η).

Intermediário 16

<formula>formula see original document page 54</formula>

Acido 1 H-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclo-hexil-, ésterde 1,1- dimetil-etila. A uma solução agitada mecanicamente de ácido 2-bromo-3- ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxílico (80 g, 0,24 m) em dicloreto de metileno se- co (1,2 L) e THF (100 mL) foram adicionadas peneiras moleculares ativadas (4A, 80 g) e carbonato de prata (275 g, 0,99 m). A mistura de reação foi res- friada para 0°C e brometo de t-butila (142 g, 1,04 m) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante uma noite à TA e monitorada por TLC (hexano - acetato de etila 80:20, Rf (Produto) = 0,7). Se qualquer ácido de bromo foi deixado não convertido, um adicional de 10% de carbonato de pra- ta foi adicionado e a agitação foi continuada durante 2-4 horas adicionais.

Ao se completar, a mistura de reação foi filtrada através um leito espesso de celite. O filtrando foi lavado com dicloreto de metileno (500 mL). Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo, e o produto bruto, assim obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel: (malha de 230 - 400, eluída com um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo 0 - 2%). Frações homogêneas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar 80 g (85%) do composto do título. HPLC: 90,1% (Rt = 6,56 minutos), Co- luna: C18 BDS, (50 X 4,6 mm), Fase Móvel : Gradiente de 0,1% de TFA em água: ACN (30 -> 100 30), Taxa de escoamento 0,8 mL / min. LCMS: 99,8% (Rt = 4,44 min), Coluna: Geneis, C18 50 X 4,6 mm; Fase Móvel: Gra- diente de 0,1% de ácido fórmico em água: ACN (70 -> 95 -> 70), Taxa de escoamento: 0,8 mL/min; M - 1 = 376,5; 1H RMN CDCI3) (400 MHz) δ 1,37 - 1,40 (m, 3Η, ciclo-hexila), 1,62 (s, 9 Η, t-Bu), 1,80 - 1,94 (dois conjuntos de m, 3H, & 4H, respectivamente, parte de ciclo-hexila), 2,81 (m, 1H, CH de ciclo-hexila - benzílico), 7,70 - 7,75 (m, 2H, indol-H4&5), 8,04 (s, 1H, indol- H7), 8,52 (s, 1H, indol-NH).

Intermediário 17

metóxifenil)-, éster de 1,1-dimetiletila. 2-Bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6- carboxilato de t-butila (72 g, 0,19 m) foi dissolvido em uma mistura 1:1 de tolueno e etanol (720 mL) e desgaseificado. LiCI (23,9 g, 0,51 m) foi, então, adicionado, seguido por carbonato de sódio (720 mL, solução 1,0 M desga- seificada separadamente) e Pd-tetraquis (13,1 g, 0,011 m). Depois de agita- ção durante 0,25 horas, ácido 2-formil-4-metóxi-fenilborônico (41,1 g, 0,22 m) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 85°C durante 4 horas. A reação foi, então, monitorada por TLC, (hexano - acetato de etila 80:20, Rf (Produto) = 0,55). Quando completa, a mistura de reação foi resfri- ada para a TA e água (1,0 L) foi adicionada seguido por acetato de etila (1,0 L). A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada e concentrada sob vácuo, para dar o composto do título, como um sólido amarelo. Rendi- mento 75 g (74%). HPLC : 99,7% (Rt = 6,30 minutos), Coluna: C18 BDS (4,6 X 50 mm), SC-307, Fase Móvel: Gradiente de 0,1% de TFA em água: ACN (30 100 ^ 30), Taxa de escoamento 0,8 mL / min. LCMS: 98,0% (R, = 5,28 minutos), Coluna: Geneis, C18 (50 X 4,6 mm), Fase Móvel: Gradiente de 0,1% de ácido fórmico em água: ACN (70 -> 95 -> 70), Taxa de escoa- mento: 0,8 mLVmin; M - 1 = 432,2; 1H RMN (DMSO -d6) (400 MHz) δ 1,40 - 1,48 (m, 3H, ciclo-hexila), 1,57 (s, 9 H, t-Bu), 1,84 - 1,90 (m, 7H, parte ciclo- hexila), 3,09 (m, 1H, CH de ciclo-hexila - benzílico), 3,84 (s, 3H, OCH3), 6,55 (d, J = 4 Hz, 1H, arila H2'), 7,06 (d, 1H, arila H3.), 7,08 (s, 1H, arila H6), 7,23 (d, 1H, indol-H5), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H, indol-H4), 7,70 - 7,75 (m, 2H, NH +

Acido 1H-indol-6-carboxílico, 3-ciclo-hexil-2-(2-formil-4- indol-H7), 8,06 (s, 1 Η, CHO).

Intermediário 18

<formula>formula see original document page 56</formula>

Acido 7H-indolo [2,1-a] [2] benzazepina-6-10-dicarboxilico, 13- ciclo-hexil-, éster de 10-(1,1-dimetiletil)-6-metila. 3-ciclo-hexil-2-(2-formil-4- metóxi-fenil)-1H-indol-6-carboxilato de t-butila (62,5 g, 0,144 m) foi dissolvido em DMF seco (1,2 L) e agitado mecanicamente. Carbonato de césio (84 g, 0,17 m) e 2-(dimetóxi-fosforil)acrilato de metila (65 - 70% de pureza por GC, 56,2 g, 0,18 m) foram, então, adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 65°C durante 4 horas, e a reação foi monitorada por TLC (hexano - acetato de etila 80:20, Rf (Produto) = 0,7). Quando completa, a mistura foi resfriada para a TA, então, interrompida bruscamente com água (1.0 L). Um sólido amarelo se precipitou, o qual foi coletado por filtração e secado ao ar. Esse material foi, então, tornado em lama em metanol, filtrado e secado sob vácuo, para dar o produto como um pó amarelo, (70 g, 90%). HPLC: 99,1% (Rt = 6,45 minutos), Coluna: C18 BDS (4,6 X 50 mm), Fase Móvel: Gradiente de 0,1% de TFA em água: ACN (30 100 30), Taxa de escoamento 0,8 mL/min. LCMS: 100% (Rt = 7,00 minutos), Coluna: Geneis, C18 (50 X 4,6 mm), Fase Móvel: Gradiente de 0,1% ácido fórmico em água: ACN (70 -> 95 70), Taxa de escoamento: 0,8 mL/min; M + 1 = 502,2; 1H RMN (CDCI3) (400 MHz) δ 1,10 - 1,30 (m, 3H, ciclo-hexila), 1,64 (s, 9 H, t-Bu), 1,77 - 2,07 (m, 7H, parte de ciclo-hexila), 2,80 (m, 1H, CH de ciclo-hexila - benzílico), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, COOCH3), 4,15 & 5,65 (dois br, pico, 1H cada, CH2 alílico), 6,95 (s, 1H, arila H6), 7,01 (d, 1H, arila H2-), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H, arila H3), 7,70 (d, J = 4 Hz, 1H, indol-H5), 7,84 (s + d, 2H, H olefínico + indol-H4), 8,24 (s, 1H, indol - H7); 13C RMN (CDCI3) (100,0 MHz) δ 166,92, 165,71, 158,96, 142,28, 136,47, 13,50, 134,61, 132,43, 132,01, 129,73, 124,78, 124,68, 120,33, 119,39, 119,04, 115,62, 115,05, 111,27, 80,27, 55,49, 52,50, 39,09, 36,81, 33,40, 28,38, 27,15, 26,28.

Intermediario 19

<formula>formula see original document page 57</formula>

Acido 2-propenóico, 2-(dimetóxi-fosfinil)-, éster de metila. A um frasco de fundo redondo de quatro bocas de 5 L, equipado com um agitador mecânico, um condensador, um controlador de temperatura e uma entrada de N2, foram carregados paraformaldeído (40,5 g, 1,35 mol), MeOH (2 L) e piperidina (2 ml). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo sob N2 duran- te 3 horas. Depois de resfriamento para 50°C, 2-(dímetóxi-fosforil) acetato (150 g, 0,824 mol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi continuada ao refluxo durante 18 horas. Depois de resfriamento para TA, a solução de reação foi concentrada em vácuo, para dar um óleo incolor claro. O óleo acima foi dissolvido em tolueno seco (1 L) em um frasco de fundo redondo de quatro bocas de 3 L, equipado com um controlador de tempera- tura, uma entrada de N2, um agitador magnético e um aparelho de Dean- Stark. À solução, foi adicionado TsOH-H2O (5,2 g). A mistura de reação foi, então, refluxada azeotropicamente, para remover metanol durante 18 horas. Depois de resfriamento para TA, a solução foi concentrada em vácuo, para dar um óleo amarelo, que foi destilado sob vácuo a 150 - 155°C / 0,2 mm Hg, para dar o produto como um óleo incolor (135,0 g). Pureza de 90%, com base em 1H RMN. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,0 (dd, J = 42,4 e 1,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 20,5 e 1,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,76 (s, 3H).

Intermediário 20

<formula>formula see original document page 57</formula>

Ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a,5(2H)- dicarboxílico, 8-ciclo-hexil-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, éster de 5-(1,1-dimetil- etil)-1a-metila, (+/-). Hidreto de sódio (96 mg, 4 mmols) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloreto de trimetilsulfoxônio (567 mg, 4,4 mmols) em DMSO anidro (10 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à TA durante 30 - 45 minutos e, então, ácido 7H-indolo [2,1-a] [2] benzazepina- 6,10-dicarboxílico, 13-ciclo-hexil-3-metóxi-, éster de 10-(1,1-dimetiletil)-6- metila puro (1,0, 2 mmols) foi adicionado em pequenas porções. A suspen- são foi diluída com DMSO (5 mL) e aquecida para 50°C durante 3 - 4 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para TA e água foi adicionada. Se- parou-se um sólido, o qual foi coletado por filtração e lavado com água e, então, secado ao ar durante uma noite, para dar 1,15 g de produto bruto. Esse material foi purificado por cromatografia em coluna por instantânea (sí- lica-gel, MeOH a 3% em DCM) para fornecer o composto do título (0,96 g): LC/MS: Tempo de retenção: 3,816 minutos; m/e 516 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): O produto foi observado a existir como rotâmeros que se inter- convertem, conforme evidenciado a partir do espectro de RMN do composto.

O seguinte procedimento é um exemplo de um método para efe- tuar a resolução do ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina- 1a,5(2H)-dicarboxílico, 8-ciclo-hexil-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, éster de 5- (1,1 -dimetiletil)-1 a-metila, (+/-) racêmico. Uma amostra de ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxílico, 8-ciclo-hexil-1,12b-di- hidro-11-metóxi-, éster de 5-(1,1-dimetiletil)-1 a-metila, (+/-)- foi dissolvida em uma mistura de isopropanol e acetonitrila (8:2), para dar uma concentração final de 20 mg/mL. Essa mistura foi injetada em um sistema de cromatografia SFC quiral preparativa usando-se as seguintes condições: coluna Chiralcel OJ-H, 4,6 χ 250 mm, 5μηπ; Fase Móvel: MeOH à 8% em CO2; Temperatura: 35°C; Taxa de escoamento: 2 mL/min durante 16 minutos; monitorada por UV @ 260 nm; injeção: 5μL de ~20,0mg/mL em IPA:ACN (8:2).

Intermediário 21

<formula>formula see original document page 58</formula> Ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a,5(2H)- dicarboxílico, 8-ciclo-hexil-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, éster de la-metila, (+/- )-. TFA (5 mL) foi adicionada a uma solução de ácido (+/-) 8-ciclo-hexil- 1,1 a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(metóxi-carbonil)-cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxílico, éster de t-butila (515 mg, 1 mmol) em DCM anidro (10 mL). A solução resultante foi agitada à TA durante aproxi- madamente 8 a 12 horas. A reação foi, então, evaporada à secura, para dar o composto do título (0,47 g, 100%). LC/MS: Tempo de retenção 2,245 minu- tos; m/e 460 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): A partir do espectro de RMN dos compostos, o produto foi observado a existir como uma mistura de rotâ- meros que se inter-convertem.

Intermediário 22

Ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)- carboxílico, 8-ciclo-hexil-1,12b-di-hidro-11 -metóxi-5-[[[(metilamino) sulfonil] amino] carbonil]-, éster de metila. Uma solução de ácido 8-ciclo-hexil- 1,1 a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(metóxi-carbonil)-cicloprop [d] indolo [2,1 -a] [2] benzazepina-5-carboxílico (140 mg, 0,31 mmol) e CDI (64 mg, 0,40 mmol) em THF (3 mL) foi agitada durante 1 hora a 60°C. N-metil- sulfamida (68 mg, 0,62 mmol) e DBU (71,6 mg, 0,47 mmol) foram adiciona- dos e a mistura foi agitada a 60°C durante uma noite. A reação foi, então, vertida em água fria, acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída em acetato de etila. Os extratos foram lavados seqüencialmente com ácido clo- rídrico diluído (0,1 N) e salmoura, e, então, secados (sulfato de sódio ani- dro), filtrados e evaporados, para fornecer o composto do título como um sólido marrom. ESI-MS m/e 552 (MH+). Esse material foi usado sem purifica- ção adicional.

Intermediário 23 carboxílico, 8-ciclo-hexil-1,12b-di-hidro-11-metóxi-5-[[[(metilamino) sulfonil] amino] carbonil]-. Ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)- carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(metilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di- hidro-11-metóxi-, éster de metila foi dissolvido em THF, mistura de MeOH (2 mL ,2 mL). NaOH 2,5 M (aq.) (1,2 mL, 3 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada à 22°C durante 2 horas. A solução foi, então, neutralizada com HCI 1 M (aq.) (3 mL) e concentrada para remover os solventes orgâni- cos. O resíduo foi tornado lama com H2O e os sólidos foram coletados por filtração, lavados com H2O e secados, para fornecer o composto de título (160 mg, 0,30 mmol). ESI-MS m/e 538 (MH+). Esse material foi usado sem purificação adicional.

Intermediário 24

Ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)- carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(benzilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di- hidro-11 -(metóxi)-12-(metóxi)-, éster de metila, (+/-)-. Uma solução de ácido (+/-) 8-ciclo-hexil-1,1 a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(metóxi-carbonil)- cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxílico (200 mg, 0,44 mmols) e CDI (92 mg, 0,57 mmol) em THF (5 mL) foi agitada durante 1 hora a 60°C. N-benzil-sulfamida (164 mg, 0,88 mmol) e DBU (100 mg, 0,66 mmol) foram, então, adicionados e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante uma noite. A reação foi, então, vertida em água fria, acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico (0,1 N), salmoura e secada (sulfato de sódio) e evapo- rada em vácuo, para fornecer o composto do título como um sólido marrom. ESI-MS m/e 628 (MH+).

Intermediário 25

carboxílico, 8-ciclo-hexil-1,12b-di-hidro-11 -metóxi-5-[[[[(fenilmetil) amino] sul- fonil] amino] carbonil]-, (+/-)-. O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para ácido cicloprop [d] indolo [2,1- a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, ácido 8-ciclo-hexil-5-[[[(metilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi-cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico partindo de ácido (+/-) 8-ciclo-hexil- 1,1 a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(metóxi-carbonil)-cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxílico. ESI-MS m/e 613 (MH+), 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 1,22 - 2,20 (m, 13 H) 3,27 - 3,31 (m, 1 H) 3,47 (d, J = 14,95 Hz, 0,6 H) 3,92 (d, J = 2,44 Hz, 3 H) 4,04 (d, 0,4 H) 4,31 (d, J - 2,75 Hz, 2 H) 5,24 (d, 0,4 H) 5,48 (d, 0,6 H) 7,02 (d, 1 H) 7,17 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 7,19 - 7,35 (m, 5 H) 7,39 (t, J = 7,48 Hz, 2 H) 7,45 - 7,52 (m, 1 H) 7,80 (d, J = 1,53 Hz, 0,4 H) 7,85 (dd, J = 8,39, 6,87 Hz1 1 H) 8,22 (d, J = 1,53 Hz, 0,6

Acido cicloprop [d] indolo [2,1 -a] [2] benzazepina-1a(2H)- H).

Intermediário 26 Ácido cicloprop[d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)- carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[(ciclopropilsulfonil) amino] carbonil]-1,12b-di- hidro-11-metóxi-, (+/-)-. Uma mistura de ácido (+/-) 8-ciclo-hexil-1,1a,2,12b- tetra-hidro-11-metóxi-1a-(metóxi-carbonil)-cicloprop [d] indolo [2,1 -a] [2] ben- zazepina-5-carboxílico (1 equivalente), e carbonil-diimidazol (1,5 equivalen- tes) em THF anidro, foi aquecida a 50°C durante 30 minutos e deixada res- inar para a TA. Então, 1 equivalente de ciclopropano-sulfonamida θ 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (2 equivalentes) foram adicionados de ma- neira consecutiva. A mistura resultante foi agitada à TA durante uma noite. Depois de processamento aquoso ácido, o produto bruto isolado foi purifica- do por HPLC preparativa. O éster intermediário foi, então, hidrolisado usan- do-se NaOH 1 N em THF-MeOH, para fornecer o composto do título. LC/MS: Tempo de retenção: 2,030 minutos; m/e 549 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3): O produto foi observado a existir como rotâmeros que se inter- convertem, conforme evidenciado a partir do espectro de RMN do composto.

Intermediário 27

<formula>formula see original document page 62</formula>

3,8-Diazabiciclo [3.2.1] octano, 3-metil-8-(fenilmetil)-. Cloridrato de cis-1-benzil-2,5-bis (clorometil) pirrolidina (37,5 g, 0,13 mol) (preparado conforme descrito no pedido de patente PCT publicado de número W0200232902) foi suspenso em CH3CN (900 mL) em um frasco de fundo redondo de 5 L de 3 bocas, equipado com agitador mecânico, condensador de refluxo e termômetro. A suspensão agitada foi aquecida para 50°C, NaH- CO3 (97 g, 1,1 mol) foi adicionado, e a suspensão foi aquecida para 70°C. Nal (50 g, 0,33 mol) foi adicionado e agitou-se a 70°C durante 5 minutos, em cujo momento um funil de adição foi afixado no topo do condensador. Ao funil de adição foram adicionados 48 mL de MeNH2 aquoso a 40% (0,55 mo- I) em 850 mL de CH3CN, e essa solução foi adicionada gota a gota (taxa de adição mantida entre 10-15 mUmin). A adição era completa depois de 75 minutos, em cujo ponto a reação foi resfriada para TA, os sólidos foram re- movidos por filtração e o solvente foi concentrado para -800 mL. A reação foi vertida em EtOAc (800 mL) e lavada com NaOH 1 N (2 χ 100 mL). A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc (2 χ 100 mL), as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo resul- tante foi introduzido por sobre sílica-gel (620 g) e eluído com MeOH a 2,8% / NH4OH concentrado a 0,4% em CHCI3 (6 L no total). As frações puras foram coletadas a partir de 2 L a 4 L. A concentração forneceu 8,76 g (32% de ren- dimento) do composto do título como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,79 - 1,87 (m, 2 H) 1,92 - 1,99 (m, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,27 - 2,37 (m, 2 H) 2,54 - 2,63 (m, 2 H) 3,10 (s, 2 H) 3,52 (s, 2 H) 7,20 - 7,26 (m, 1 H) 7,30 (t, J = 7,30 Hz, 2 H) 7,36 - 7,42 (m, 2 H). Método de LC: Solvente A = MeOH a 10% / H2O a 90% / TFA a 0,1%, Solvente B = MeOH a 90% / H2O a 10% / TFA a 0,1%, Início %B = 0%, Final %B = 100, Taxa de escoamento = 4 mUmin, Tempo de gradiente = 2 minutos, Tempo de corrida = 3 minutos, Coluna: Phenomenex-Luna 10 μηι C18 50 mm χ 3,0 mm, Rt = 0,23 minutos; MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 217,3. Um adicional de 6,1 g de frações mistas foi obtido a partir da coluna (pureza > 80% por integração de 1H RMN).

Intermediário 28

<formula>formula see original document page 63</formula>

3,8-Diazabiciclo [3.2.1] octano, 3-metil-, dicloridrato. N-metil-N- benzilbiciclodiamina, (14,22 g, 65,7 mmols) foi dissolvido em 650 mL de me- tanol e 17 mL de ácido clorídrico aquoso 12 M foram adicionados. A solução foi colocada em uma garrafa Parr de 2 L sob nitrogênio e 3,66 g de hidróxido de paládio a 20% sobre carbono foram adicionados à reação. A mistura foi colocada em um agitador Parr sob (60 psig) de pressão de hidrogênio duran- te 17 horas. A reação foi julgada completa por análise por TLC (placa de síli- ca-gel eluída com uma solução a 10 partes em volume de amônia 2 M em metanol dissolvida em 90 partes em volume de clorofórmio). A reação foi filtrada através de um chumaço de celite, o qual foi, então, enxaguado se- qüencialmente com água e metanol. Os filtrados combinados foram concen- trados em vácuo e metanol e benzeno foram adicionados até que uma solu- ção homogênea fosse obtida. 75 mL de ácido clorídrico 2,0 M em dietil éter foi, então, adicionado. O entes voláteis foram removidos da solução de pro- duto em vácuo. Um sólido amarelo pálido foi finalmente obtido por destilação azeotópica repetida de água a partir da solução de produto usando-se uma solução de metanol / benzeno. O produto sólido, 3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano foi secado em vácuo durante uma noite, para se obter 11,98 g (91%) de um sólido higroscópico. O produto foi removido a partir do frasco e engarrafado em uma bolsa de luva sob nitrogênio, devido à sua natureza higroscópica. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 1,96 - 2,14 (m, 2H) 2,34 (d, J = 8,24 Hz, 2H) 2,66 (s, 3H) 3,46 (d, J = 11,90 Hz, 2H) 3,58 (s, 3H, contém H2O) 4,17 (s, 2 H) 9,92 (s, 1H) 10,21 (s, 1 H) 11,39 (s, 1H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-D6)õ ppm 24,04 (s, 1C) 43,49 (s, 1C) 52,50 (s, 1C) 54,47 (s, 1C).

Intermediários 29 e 30

<formula>formula see original document page 64</formula>

Acido 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-3-carboxílico, éster de fe- nilmetila e 3-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano. Trietilamina (1,44 mL, 10,363 mmols) foi adicionada a uma solução de 8-boc-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] octano (2,0 g, 9,421 mmols) em CH2CI2 (20 mL), cloroformato de ben- zila (1,46 mL, 10,363 mmols) foi adicionado gota a gota a 0°C e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 0,5 hora, então, deixada aquecer à TA e a agitação foi continuada durante 3 dias. A mistura de reação foi, então, inter- rompida bruscamente com água e acidificada com solução 1N de HCI. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada, para dar um óleo espesso incolor como o produto bruto. 70 mg desse material foram, então, dissolvidos em 1,2-dicloroetano (2 mL) e TFA (0,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à TA durante 2 ho- ras. O solvente e TFA foram, então, evaporados, para dar uma mistura dos dois compostos do título, como um óleo espesso incolor. Intermediário 31

<formula>formula see original document page 65</formula>

Procedimento geral para a preparação de sulfonamidas. Uma mistura de ácido (1 equivalente) e carbonildiimidazol (1,5 equivalente) em THF anidro foi aquecida a 50°C durante 30 minutos e deixada resfriar para TA. Então, 1 equivalente ou de sulfamida (R = NR2) ou de sultonamida (R = alquila ou arila) e DBU (2 equivalentes) foram adicionados consecutivamen- te. A mistura resultante foi agitada à TA durante uma noite. Depois de pro- cessamento aquoso ácido, o produto bruto isolado foi purificado por HPLC preparativa, para dar os intermediários do título.

Intermediário 32

<formula>formula see original document page 65</formula>

Procedimento geral para a preparação de ácidos. Esteres de metila hidrolisados usando-se NaOH 1 N em THF-MeOH.

Intermediário 33

<formula>formula see original document page 65</formula>

CDI puro (0,049 g, 0,302 mmol) foi adicionado à solução agitada do ácido (0,092 g, 0,200 mmol) em THF (1 mL) e a mistura foi aquecida para 50°C durante 30 min e, então, deixada resfriar para TA. Então. N-ciclopropil- N-metil-sulfamida (0,0451 g, 0,300 mmol) e DBU (0,060 mL, 0,400 mmol) foram adicionados consecutivamente. A mistura submetida a ultra-som du- rante 1 - 2 horas, e, então, agitada durante uma noite à TA. A reação foi in- terrompida bruscamente com MeOH (0,5 mL) e, então, acidificada com HCI 1N e extraída com EtOAc (2 X 25 mL), lavada com água, salmoura e seca- da (Na2S04). O produto bruto (0,123 g) foi purificada por cromatografia ins- tantânea sobre sílica-gel (MeOH a 5% em DCM), para dar o produto espera- do. O produto como um sólido esbranquiçado (0,101 g, 85%).

Intermediário 34

<formula>formula see original document page 66</formula>

NaOH 1 N (2 mL, 2,000 mmols) foi adicionado à solução agitada do éster de metila (0,098 g, 0,166 mmols) em THF-MeOH sob nitrogênio. A mistura foi agitada à TA durante 2 horas e, então, acidificada com HCI 1 N (3 mL), extraída com EtOAc (2 X 25 mL), lavada com água, salmoura e secada (MgSO4). A evaporação de solventes deu o ácido como um sólido esbran- quiçado (0,0942 g, 98%). LC/MS: m/e 578 (MH+). Método LC/MS: % B inici- al: 0, % B final: 100; Tempo de gradiente: 3 minutos; Tempo de parada: 4 minutos; Taxa de escoamento: 4 mL/min; Comprimento de onda: 220; Sol- vente A: MeOH a 10% / H2O a 90% / ácido trifluoroacético a 0,1%; Solvente B: H2O a 10% / MeOH a 90% / ácido trifluoroacético a 0,1%; Coluna: XBrid- ge 4,6 χ 50 mm S5.

Intermediário 35

<formula>formula see original document page 66</formula>

f-Butanol (1,35 mL, 14 mmols) foi adicionado gota a gota à solu- ção de CSI (1,24 mL, 14 mmols) de CH2Cl2 (10 mL) a 0°C. A solução gerada foi agitada durante 2 horas a 0°C. Uma solução de N-metil-propan-2-amina (1,57 mL, 14,13 mmols) e TEA (2,167 mL, 15,54 mmols) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação gerada foi agitada durante 2 horas à TA. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com HCI 1 N frio, salmoura, secada (MgSO4), removeu-se o solvente e o resíduo foi purificado por coluna Biotage 40M (EtOAc-MeOH (90 - 10) / hexano a 5% a 100%), para dar o produto como um gel incolor (2,3 g, 65%) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,19 (d, J= 6,55 Hz, 6 H) 1,49 (s, 9 H) 2,90 (s, 3 H) 4,05 - 4,26 (m, 1 H) 7,02 (br. s. 1 H).

Intermediário 36

<formula>formula see original document page 67</formula>

A N-isopropil-N-metil-sulfamoil-carbamato de t-butila (2,3 g, 9,12 mmols) foi adicionado HCI frio (6 mL, 24,00 mmols) e agitou-se à temperatu- ra ambiente durante 2 horas, removeu-se o solvente, para se obter o produto como um sólido castanho-claro (1,38 g, 99%). 1H RMN (400 MHz1 CLORO- FÓRMIO-cO δ ppm 1,16 (d, J= 6,80 Hz, 5 H) 2,72 (s, 3 H) 4,16 (dt, J = 13,53, 6,70 Hz, 1 H) 4,43 (br. s., 1 H).

Intermediário 37

O produto (0,261 g, 81%) foi preparado a partir do ácido (0,25 g, 0,54 mmol) e da amina usando CDI e DBU. Tempo de retenção em LC-MS: 3,635 minutos; MS m/z (M+H) 594. 1H RMN mostrou que o composto existia como rotâmeros (-4/3). Método LC/MS: % B inicial: 0, % B final: 100; Tempo de gradiente: 3 minutos; Tempo de parada: 4 minutos; Taxa de escoamento: 4 mL/min; Comprimento de onda: 220; Solvente A: MeOH a 10% / H2O a 90% / ácido trifluoroacético a 0,1%; Solvente B: H2O a 10% / MeOH a 90% / ácido trifluoroacético a 0,1%; Coluna: XBridge 4,6 χ 50 mm S5.

Intermediário 38

<formula>formula see original document page 68</formula>

O ácido (0,22 g, 87%) foi preparado a partir do éster (0,258 g, 0,435 mmol) usando NaOH em THF/MeOH. O ácido foi isolado como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção por LC-MS: 3,608 minutos; MS m/z (M+H) 580. Método LC/MS: % B inicial: 0, % B final: 100; Tempo de gra- diente: 3 minutos; Tempo de parada: 4 minutos; Taxa de escoamento: 4 mL/min; Comprimento de onda: 220; Solvente A: MeOH a 10% / H2O a 90% / ácido trifluoroacético a 0,1%; Solvente B: H2O a 10% / MeOH a 90% / ácido trifluoroacético a 0,1%; Coluna: XBridge 4,6 χ 50 mm S5. 1H RMN existiam rotâmeros (-1/2). O isômero principal: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 0,41 (t, J = 6,30 Hz, 1 H) 1,08 - 2,15 (m, 17 H) 2,63 - 2,80 (m, 1 H) 2,84 - 2,96 (m, 1 H) 3,04 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,03 (d, J = 14,86 Hz, 1 H) 4,22-4,41 (m, 1 H) 5,35 (d, J= 15,11 Hz, 1 H) 6,86 (dd, J = 8,44, 2,39 Hz, 1 H) 6,98 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,20 (d, J= 8,56 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 8,31 Hz, 1

Procedimento geral para a preparação de amidas para alguns exemplos. Derivados ácidos (1 equivalente) foram combinados com a amina correspondente (1,2 equivalente), trietilamina (2 - 3 equivalentes) e TBTU (1,3 equivalente) em DMF anidro e agitou-se à TA durante 1 - 2 horas, até se completar o acoplamento da amida. Os produtos brutos isolados foram puri- ficados por HPLC preparativa, para fornecer as amidas.

Exemplo 1

metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]-, (+/-)-. TBTU (43,7 mg, 0,136 mmol) e DIPEA (0,095 ml_, 0,544 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1,12b-di-hidro-11 - metóxi- (50 mg, 0,0906 mmol) em DMSO (2,0 ml_). A mistura de reação foi agitada à TA durante 15 minutos. Dicloridrato de 3-metil-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] octano {J & W FarmLab, LLC Morrisville, PA 19067-3620}. (27,1 mg, 0, 136 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante 3 horas. Ela foi, então, concentrada e o resíduo foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa, para dar o produto final como um sólido amarelo, (32 mg, 46% de rendimento). MS m/z 660 (MH+), Tempo de reten- ção: 2,445 minutos 1H RMN (300 MHz1 MeOD) δ ppm 0,20 (m, 0,23 H) 1,11 - 2,25 (m, 15,77 H) 2,58 (m, 0,23 H) 2,69 (m, 0,77 H) 2,75 - 3,11 (m, 10 H) 3,28 - 3,75 (m, 5 H) 3,91 (s, 2,31 H) 3,92 (s, 0,69 H) 4,15 - 4,37 (m, 1 H) 4,68 (m ,br, 1 H) 4,94 - 5,00 (m, 0,23 H) 5,16 (d, J = 15,00 Hz, 0,77 H) 7,00 - 7,09 (m, 1 H) 7,18 (d, J = 2,56 Hz, 0,23 H) 7,21 (d, J = 2,56 Hz, 0,77 H) 7,33 (d, J = 8,41 Hz, 0,77 H) 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 0,23 H) 7,57 (dd, J = 8,42, 1,46 Hz, 0,77 H) 7,62 (dd, J = 8,78, 1,46 Hz, 0,23 H) 7,91 (d, J = 8,42 Hz, 0,77 H) 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 0,23 H) 8,00 (s, 0,77 H) 8,07 (s, 0,23 H).

Exemplo 2 <formula>formula see original document page 70</formula>

Acido 3,8-Diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilico, 3-[[8-ciclo- hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi- cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepin-1 a(2H)-il] carbonil]-, éster de 1,1- dimetil-etila, (+/-)-. TBTU (131 mg, 0,408 mmol) e DIPEA (0,237 mL, 1,36 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1,12b-di-hidro-11-metóxi- (150 mg, 0,272 mmol) em DMSO (4,0 mL). A mistura de reação foi agitada à TA durante 15 minu- tos. 8-Boc-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] octano (86,7 mg, 0,408 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante uma noite. Ela foi, então, concentrada e o resíduo foi purificada por HPLC de fase reversa pre- parativa , para dar o produto do título como um sólido amarelo claro, (110 mg, 54% de rendimento). MS m/z 746(MH+), Tempo de retenção: 3,040 mi- nutos. 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ ppm 0,17 (m, 0,25 H) 1,08 (m, 0,25 H) 1,17 - 2,28 (m, 24,5 H) 2,38 - 3,12 (m, 8 H) 3,43 - 4,43 (m, 10 H) 4,76 - 4,85 (m, 0,25 H) 4,96 - 5,19 (m, 0,75 H) 7,02 (dd, J = 8,60, 2,38 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 2,19 Hz, 0,25 H) 7,20 (d, J = 2,20 Hz, 0,75 H) 7,26 - 7,39 (m, 1 H) 7,49 - 7,70 (m, 1 H) 7,80 - 8,00 (m, 1,75 H) 8,12 (s, 0,25 H).

Exemplo 3

<formula>formula see original document page 70</formula> Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-1a-(3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-ilcarbonH)-N-[(dimetilamino) sul- fonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-, (+/-)-. TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de ácido (+/-) 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxílico, 3- [[8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11- metóxi-cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepin-1a(2H)-il] carbonil] éster de 1,1-dimetil-etila (98 mg, 0,131 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 mL). A mistu- ra de reação foi agitada à TA durante 2 horas. Ela foi, então, concentrada para dar o produto desejado um sólido colorido amarronzado, (100 mg, 100% de rendimento). MS m/646(MH+), Tempo de retenção: 2,478 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,24 (m, 0,28 H) 1,14 (m, 0,28 H) 1,19 - 2,23 (m, 15,22 H) 2,57 (m, 0,28 H) 2,69 (m, 0,72 H) 2,81 - 3,09 (m, 8 H) 3,30 - 3,40 (m, 1 H) 3,67 (d, J = 15,87 Hz, 0,72 H) 3,91 (s, 2,16 H) 3,93 (s, 0,84 H) 3,90 - 4,27 (m, 4,28 H) 4,88 - 4,91 (m, 0,28 H) 5,11 (d, J = 15,56 Hz, 0,72 H) 7,00 - 7,09 (m, 1 H) 7,19 (d, J = 2,75 Hz1 0,28 H) 7,21 (d, J = 2,14 Hz, 0,72 H) 7,34 (d, J = 8,54 Hz, 0,72 H) 7,37 (d, J = 8,55 Hz, 0,28 H) 7,59 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,72 H) 7,63 (dd, J = 8,39, 1,37 Hz, 0,28 H) 7,92 (d, J = 8,55 Hz, 0,72 H) 7,94 - 7,99 (m, 1 H) 8,10 (s, 0,281 H).

Exemplo 4

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil] -1,1a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-[(8- metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il) carbonil]-, (+/-)-. A uma solução de (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a][2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclo-hexil-1a- (3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-ilcarbonil)-N-[(dimetilamino) sulfonil]- 1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi- (54 mg, 0,071 mmol) em metanol (3 mL), paraformaldeído (6,4 mg, 0,213 mmol), ZnCl2 (29 mg, 0,213 mmol) e Na(CN)BH3 (13,4 mg, 0,213 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 2 horas, e, então, resfriada para TA. O sólido presente foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC de fase reversa preparativa, para dar o com- posto do título como um sólido colorido de amarelo-claro, (37 mg, 67% de rendimento). MS m/660(MH+), Tempo de retenção: 2,495 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,21 (m, 0,3 H) 1,13 (m, 0,3 H) 1,18 - 2,22 (m, 15,4 H) 2,58 (m, 0,3 H) 2,68 (m, 0,7 H) 2,76 - 3,11 (m, 11 H) 3,32 - 3,37 (m, 1 H) 3,63 (d, J = 15,56 Hz, 0,7 H) 3,82 - 4,32 (m, 7,3 H) 4,88 - 4,92 (m, 0,3 H) 5,08 (d, J = 15,56 Hz, 0,7 H) 7,00 - 7,08 (m, 1 H) 7,18 (d, J = 2,14 Hz, 0,3 H) 7,21 (d, J = 2,14 Hz, 0,7 H) 7,32 (d, J = 8,55 Hz, 0,7 H) 7,35 (d, J = 8,55 Hz, 0,3H) 7,57 (d, J = 7,93 Hz, 0,7 H) 7,62 (dd, J = 8,39, 1,37 Hz, 0,3 H) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,7 H) 7,93 - 7,99 (m, 1 H) 8,09 (s, 0,3 H).

Exemplo 5

<formula>formula see original document page 72</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-N-[(dimetHamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-[[8- (1 -metil-etil)-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] carbonil]-, (+/-)-. A uma solução de (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclo- hexil-1a-(3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-ilcarbonil)-N-[(dimetilamino) sulfonil]- 1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi- (40 mg, 0,071 mmol) em metanol (3 mL), acetona (1 mL), ZnCI2 (29 mg, 0,213 mmol) e Na(CN)BH3 (13,4 mg, 0,213 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para 60°C du- rante uma noite, e, então, resfriada para TA. O sólido presente foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, para dar o composto do título como um sólido colorido de amarelo-claro. (29 mg, 69% de rendimento). MS m/688(MH+), Tempo de retenção: 2,477 minutos. 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ ppm 0,20 (m, 0,23 H) 1,12 (m, 0,23 H) 1,18 - 2,41 (m, 21,54 H) 2,51 - 3,18 (m, 10 H) 3,64 (d, J = 15,37 Hz, 0,77 H) 3,79 - 4,51 (m, 8,23 H) 4,81 - 4,88 (m, 0,23 H) 5,07 (d, J = 14,27 Hz, 0,77 H) 6,99 - 7,08 (m, 1 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,42, 1,10 Hz, 0,77 H) 7,61 (dd, J = 8,42, 1,47 Hz, 0,23 H) 7,83 - 8,00 (m, 1,77 H) 8,09 (s, 0,23 H).

Exemplo 6

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-[(3- metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonií]-, (1aR,12bS)-. A uma solução de ácido (-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8- ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11- metóxi- (204 mg, 0,37 mmol) em DMSO (8,0 mL), TBTU (178 mg, 0,555 mmols) e DIPEA (0,39 mL, 2,22 mmol) foram adicionados. A mistura de rea- ção foi agitada à TA durante 15 minutos, então, dicloridrato de 3-metil-3,8- diaza-biciclo [3.2.1] octano (111 mg, 0,555 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante 2 horas. Ela foi, então, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, para dar a sóli- do amarelo como sal de TFA final. (265 mg, 92% de rendimento). Rotação Específica Média: -53,56° Solvente, MeOH; Comprimento de onda 589 nm; célula de 50 cm. MS m/z 660(MH+), Tempo de retenção: 3,035 minutos. 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ ppm 0,20 (m, 0,23 H) 1,11 - 2,25 (m, 15,77 H) 2,58 (m, 0,23 H) 2,69 (m, 0,77 H) 2,75 - 3,11 (m, 10 H) 3,28 - 3,75 (m, 5 H) 3,91 (s, 2,31 H) 3,92 (s, 0,69 H) 4,15 - 4,37 (m, 1 H) 4,68 (m ,br, 1 H) 4,94 - 5,00 (m, 0,23 H) 5,16 (d, J = 15,00 Hz, 0,77 H) 7,00 - 7,09 (m, 1 H) 7,18 (d, J = 2,56 Hz1 0,23 Η) 7,21 (d, J = 2,56 Hz, 0,77 Η) 7,33 (d, J = 8,41 Hz, 0,77 Η) 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 0,23 Η) 7,57 (dd, J = 8,42, 1,46 Hz, 0,77 Η) 7,62 (dd, J = 8,78, 1,46 Hz, 0,23 Η) 7,91 (d, J = 8,42 Hz, 0,77 Η) 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 0,23 Η) 8,00 (s, 0,77 Η) 8,07 (s, 0,23 Η).

Um procedimento alternativo para a síntese de cicloprop [d] in- dolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1 a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-[(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]-, (1aR,12bS)-rel-(-)- é fornecido abaixo. A uma mistura de ácido (-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2/-/)-carboxílico, 8- ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11- metóxi- (25,2 g, 45,68 mmols) e dicloridrato de 3-metil-3,8-diazabiciclo- [3.2.1] octano (10,0 g, 50,22 mmols) em MeCN anidro (300 mL) foi adiciona- da DIPEA (23,62 g, 182,72 mmols) sob N2. Depois de 15 min, TBTU (16,12 g, 50,22 mmols) foi adicionado. A solução de reação foi agitada durante 30 minutos sob N2. A HPLC indicou o desaparecimento do material de partida.

O solvente na solução foi evaporado, para dar uma espuma. Essa foi dissol- vida em EtOAc (2,5 L), lavada com H2O (1,5 L), H20/salmoura (8:2) (1,5 L), salmoura (1,5 L), secada sobre Na2SO4 e evaporada, para dar 28,8 g do produto bruto. Esse sólido foi reunido com 45,4 g de material obtido a partir de cinco reações separadas, para fornecer um total de 74,2 g do produto bruto. Esse foi através de um chumaço de sílica-gel (E. Merck malha 230 - 400, 1 Kg), eluindo com MeOH/CH2CI2 (2,5 : 97,5). Depois de evaporação formou-se uma espuma, a qual foi tratada com EtOAc e hexano, para con- vertê-la em um sólido. Depois de secagem à 50°C sob vácuo, durante 7 h, a análise por GC indicou que ele tinha 1,4% cada de EtOAc e hexano. Depois de secagem adicional a 61 - 64°C, a análise por GC indicou que ele ainda tinha 1,0% de hexano e 1,4% de EtOAc. O produto foi dissolvido em Et2O e lentamente evaporado em vácuo três vezes, secado a 60°C sob vácuo du- rante 3 horas, para dar 68,3 g. Isto foi lavado com H2O (900 mL) e reidratado à 68°C sob vácuo durante 7 horas, para dar 67,1 g (77% de rendimento) do composto do Exemplo 6. A análise por GC indicou que ele tinha 0,97% de Et2O. Condições de coluna de HPLC: Cadenza CD-C18 3 χ 250 mm; UV: 257 e 220 nm; 25°C; Taxa de escoamento: 0,5 mL/min; tempo de gradiente: 38 min, 0 - 80% B (0 - 35 minutos) e 80% B (35 - 38 minutos); solvente A: 25 nM CH3COONH4 em pH 4,7 em água, solvente B: MeCN. Pureza por HPLC 99,7% (Rt 26,54 minutos); Condições de coluna HPLC quiral: Regis (S1S) Whelk-Ol 250 χ 4,6 mm; UV 258 nm; 35°C; taxa de escoamento 2,0 mUmin; fase móvel C02/Me0H; tempo de gradiente 20 minutos, 30% MeOH (0 - 1 minuto), 30 - 48% MeOH (1-19 minutos), 48% MeOH (19-20 minutos). Pu- reza por HPLC quiral > 99,8% (Rt 16,60 minutos); LC/MS (ES+) 660,36 (M+H, 100); HRMS: calculada 660,3220, encontrada 660,3197; [a]D25C - 79,66° (c 1,06, MeOH); Análise Calculada para C36H45N5O5S · 0,6 H2O · 0,09 Et2O: C, 64,53; H, 7,00; N, 10,35; S, 4,74; H2O, 1,51; Et2O, 0,97. En- contrada: C, 64,50; H, 7,12; N, 10,41; S, 5,14; H2O, 1,52; Et2O, 0,97. A este- reoquímica absoluta de cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5- carboxamida, 8-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro- 11 -metóxi-1 a-[(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]-, (1aR,12bS)- rel-(-)- é conforme depreendida acima, e foi determinada a partir de uma es- trutura de cristal de raios X obtida no sal de ácido de (F?)-canforsulfônico.

Adicionalmente, os seguintes sais foram preparados: cloridrato, fosfato, acetato, sulfato, cansilato, sódio, cálcio e magnésio. O sal de clori- drato tinha as seguintes características. DSC: endotermia pequena, larga desde 25°C a 75°C, e endotermia de fusão potencial / degradação com pico em temperaturas variando entre 253°C e 258°C; TGA: Perda de peso preco- ce desde 25°C a 75°C variando entre 0,003% e 1,5%, e perda de peso por degradação começando em aproximadamente à 200°C.

Exemplo 7

<formula>formula see original document page 75</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-N-(ciclopropilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-[(3- metH-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]-, (+/-)-. Ácido (+/-) 8-ciclo-hexil- 5-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a-carboxílico (1 equivalente) foi combinado com 3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano (1,2 equivalente), trietilamina (3 equivalentes) e TBTU (1,3 equivalente) em DMF anidro e agitou-se à TA du- rante aproximadamente 2 horas, até que a reação fosse observada a se completar por análise por LCMS. O produto foi, então, isolado por HPLC de fase reversa preparativa, para fornecer o sal de mono TFA do composto do título desejado, como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 2,986 minutos; m/e 657 (MH+). O composto foi observado a existir como rotâmeros que se interconvertem por 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 0,22 - 0,36 (m, 1 Η) H), 1,09 - 1,20 (m, J = 8,06 Hz, 3 H), 1,18 - 1,30 (m, 2 H) 1,29 - 1,48 (m, 5 H), 1,48 - 1,67 (m, 1 H), 1,68 - 1,86 (m, 3 H), 1,87 - 2,09 (m, 5H), 2,11 - 2,40 (m, 1 H), 2,42 - 2,67 (m, 1 H), 2,67 - 2,88 (m, J = 4,78 Hz, 1 H), 2,86 - 3,02 (m, 2 H), 3,02 - 3,28 (m, 2 H), 3,42 - 3,55 (m, 1 H), 3,55 - 3,77 (m, 2 H), 3,83 - 3,92 (m, 3 H), 3,93 - 4,15 (m, 1 H), 4,28 - 4,58 (m, 1 H), 4,61

- 4,99 (m, J = 106,26 Hz, 1 H), 5,04 - 5,26 (m, 1 H), 6,90 - 7,03 (m, 1 H), 7,07

- 7,15 (m, J = 2,52 Hz, 1 H), 7,27 - 7,36 (m, 1 H), 7,42 - 7,68 (m,1 H), 7,82 - 7,96 (m, J= 8,56 Hz, 1 H), 8,01 - 8,18 (m, 1 H)

Exemplo 8

<formula>formula see original document page 76</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexH-N-[(dimetHamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi- 1a-[[3- (fenilmetil)-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il] carbonil]-, (+/-)-. A uma solução de ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo- hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi- (40 mg, 0,0725 mmol) em DMSO (1,0 mL), TBTU (35 mg, 0,109 mmol) e DIPEA (0,076 mL, 0,435 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à TA durante 15 minutos. A mistura a partir da preparação de 3,8- diazabiciclo [3.2.1] octano-3-carboxilato de benzila descrita acima foi, então, adicionada e a reação foi agitada à TA durante uma noite. Ela foi, então, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, para dar o produto como um sólido amarelo-claro, (12,5 mg, 20% de rendi- mento). MS m/z 736(MH+), Tempo de retenção: 2,631 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,20 (m, 0,16 H) 1,11 - 2,25 (m, 15,84 H) 2,57 (m, 0,16 H) 2,70 (m, 0,84 H) 2,85 (m, 0,16 H) 2,80 - 3,60 (m, 11,84 H) 3,65 (d, J = 15,26 Hz, 0,84 H) 3,92 (s, 3 H) 4,22 (d, J = 14,95 Hz, 0,16 H) 4,33 - 4,76 (m, 3 H) 4,96 (m, 0,16 H) 5,08 - 5,33 (m, 0,84 H) 6,97 - 7,10 (m, 1 H) 7,17 (d, J = 2,44 Hz, 0,16 H) 7,22 (d, J = 2,44 Hz, 0,84 H) 7,28 - 7,42 (m, 1 H) 7,43 - 7,74 (m, 6 H) 7,87 - 7,96 (m, 1 H) 7,99 - 8,19 (m, 1 H).

Exemplo 9

<formula>formula see original document page 77</formula>

Acido 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-3-carboxílico, 8-[[8-ciclo- hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi- cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepin-1 a(2H)-il] carbonil]-, éster de fenil- metila, (+/-)-. A uma solução de ácido cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benza- zepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11 -metóxi- (40 mg, 0,0725 mmol) em DMSO (1,0 mL), TBTU (35 mg, 0,109 mmol) e DIPEA (0,076 mL, 0,435 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à TA durante 15 minutos. A mistura a partir da preparação de benzil 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-3- carboxilato de benzila foi, então, adicionada e a reação foi agitada à TA du- rante uma noite. A mistura resultante foi, então, concentrada no vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, para dar o pro- duto como um sólido amarelo-claro, (42 mg, 74% de rendimento). MS m/z 780(MH+), Tempo de retenção: 3,070 minutos. 1H RMN (500 MHz1 MeOD) δ ppm 0,14 (m, 0,22 H) 1,06 - 2,20 (m, 15,78 H) 2,51 (m, 0,22 H) 2,58 - 3,23 (m, 9,78 H) 3,54 - 4,07 (m, 6,78 H) 4,16 (d, J = 14,65 Hz, 0,22 H) 4,31 - 4,59 (m, br, 1 H) 4,96 (m, 0,22 H) 5,02 - 5,23 (m, 2,78 H) 6,94 - 7,07 (m, 1 H) 7,16 (d, J = 2,44 Hz, 0,22 H) 7,21 (s, 0,78 H) 7,26 - 7,45 (m, 6 H) 7,50 - 7,65 (m, 1 H) 7,82 - 8,04 (m, 1,78 H) 8,10 (s, 0,22 H).

Exemplo 10

<formula>formula see original document page 78</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-1a-(3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-ilcarbonH)-N-[(dimetilamino) sul- fonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-, (+/-)- A uma solução de ácido 3,8- diazabiciclo [3.2.1] octano-3-carboxílico, 8-[[8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi-cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepin-1a(2H)-il] carbonil]-, éster fenil-metila (360 mg, 0,462 mmol) em metanol / acetato de etila (20 mL/20 mL), Pd à 10% sobre carbono (40 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante uma noite. A mistura, então, foi filtrada através de celite e o filtrado foi lavado com metanol e acetato de etila. Os filtrados com- binados foram concentrados, para dar o produto como um sólido amarelo, (275 mg, 92% de rendimento). MS m/z 646 (MH+), Tempo de retenção: 2,983 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,20 (m, 0,2 H) 1,12 - 2,29 (m, 15,8 H) 2,52 - 2,86 (m, 1,2 H) 2,99 (m, 0,8 H) 3,02 (s, 4,8 H) 3,03 (s, 1,2 H) 3,09 - 3,49 (m, 5 H) 3,68 (d, J = 15,26 Hz, 0,8 H) 3,91 (s, 2,4 H) 3,92 (s, 0,6 H) 4,03-4,26 (m, 0,4 H) 4,62 - 4,85 (m, 1 H) 5,17 (d, J = 13,71 Hz, 0,8 H) 6,99 - 7,11 (m, 1 Η) 7,19 (s, 0,2 Η) 7,23 (s, 0,8 Η) 7,32 - 7,40 (m, 1 Η) 7,59 (d, J = 8,24 Hz, 0,8 Η) 7,63 (d, J = 8,24 Hz, 0,2 Η) 7,89 - 7,96 (m, 1 Η) 7,98 (s, 0,8 Η) 8,09 (s, 0,2 Η).

Exemplo 11

<formula>formula see original document page 79</formula>

Cicloprop {d} indolo {2,1-a} {2} benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-N-{(dimetilamino) sulfonil}-1a[(3-etil-3,8-diazabiclo [3.2.1] oct-8- il) carbonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-, (+/-)-. A uma solução de (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclo-hexil-N- [(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-(3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]- (30 mg, 0,0465 mmol) em metanol (2 mL), acetalde- ído (0,013 mg, 0,232 mmol), ZnCI2 (19 mg, 0,14 mmol) e Na(CN)BH3 (8,8 mg, 0,14 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à TA du- rante uma noite, durante cujo tempo se formou um precipitado. Esse sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi, então, purificado por HPLC de fase reversa preparativa, para fornecer o sal de TFA do composto do título como um sólido amarelo claro, (35 mg, 96% de rendimento). MS m/z 674 (MH+), Tempo de retenção: 3,013 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,22 (m, 0,16 H) 1,09 - 2,29 (m, 18,84 H) 2,59 (m, 0,16 H) 2,70 (m, 0,84 H) 2,86 (m, 0,16 H) 2,97 - 3,03 (m, 5,88 H) 3,03 (s, 0,96 H) 3,11 - 3,81 (m, 7 H) 3,92 (s, 2,52 H) 3,93 (s, 0,48 H) 4,22 (d, J = 14,95 Hz, 0,16 H) 4,39 (s, br, 0,84 H) 4,60 - 4,85 (m, 1,16 H) 5,20 (d, J = 14,64 Hz, 0,84 H) 7,01 - 7,09 (m, 1 H) 7,20 (d, J = 2,75 Hz, 0,16 H) 7,22 (d, J = 2,44 Hz, 0,84 H) 7,33 - 7,38 (m, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,39, 1,37 Hz, 0,84 H) 7,63 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,16 H) 7,90 - 7,96 (m, 1 H) 8,02 (s, 0,84 H) 8,09 (s, 0,16 H). Exemplo 12

<formula>formula see original document page 80</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-[[3- (1-metil-etil)-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il] carbonil]-, (+/-)-. A uma solução de (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclo- hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a-(3,8- diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]- (30 mg, 0,0465 mmol) em metanol (2 mL), acetona (0,010 mg, 0,14 mmol) e ZnCb (19 mg, 0,14 mmol) foram adi- cionados. A mistura de reação foi aquecida para 50°C durante 1 hora, então, Na(CN)BH3 (8,8 mg, 0,14 mmol) foi adicionado, e a reação foi mantida à 50°C durante uma noite, durante cujo tempo formou-se um precipitado. Esse material foi removido por filtração, e o filtrado foi, então, concentrado em vá- cuo. O resíduo resultante foi, então, purificado por coluna de HPLC prepara- tiva, para dar o sal de TFA do composto do título como um sólido amarelo- claro, (35 mg, 94% de rendimento). MS m/z 688 (MH+), Tempo de retenção: 3,011 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,21 (m, 0,19 H) 1,11 - 2,24 (m, 21,81 H) 2,58 (m, 0,19 H) 2,72 (m, 0,81 H) 2,85 (m, 0,19 H) 2,93 - 3,03 (m, 5,67 H) 3,03 (s, 1,14 H) 3,14 - 3,73 (m, 6 H) 3,91 (s, 2,43 H) 3,93 (s, 0,57 H) 4,22 (d, J = 14,95 Hz, 0,19 H) 4,39 (s, br, 0,81 H) 4,58 - 4,80 (m, br, 1 H) 4,84 (m, 0,19 H) 5,19 (d, J = 15,26 Hz, 0,81 H) 6,99 - 7,09 (m, 1 H) 7,20 (d, J = 2,44 Hz1 0,19 Η) 7,23 (d, J = 2,44 Hz, 0,81 Η) 7,31 - 7,39 (m, 1 Η) 7,58 (d, J = 8,55 Hz, 0,81 Η) 7,63 (d, J = 8,55 Hz, 0,19 Η) 7,93 (d, J = 8,24 Hz, 1 Η) 8,01 (s, 0,81 Η) 8,11 (s, 0,19 Η).

Exemplo 13

<formula>formula see original document page 81</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-1a-[[3-(ciclopropilmetil)-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il] carbonil] - N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-, (+/-)-. A uma solução de (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a- (3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]- (20 mg, 0,031 mmol) em metanol (2 ml_), ciclopropano-carboxaldeído (0,007 mg, 0,093 mmol), ZnCfe (12,7 mg, 0,093 mmol) e Na(CN)BH3 (5,8 mg, 0,093 mmol) foram adicionados. A mis- tura foi agitada à TA durante 2 horas, depois do quê um sólido insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resul- tante foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, para dar o sal de TFA d composto do título como um sólido amarelo claro,(10 mg, 40% de rendimento). MS m/z 700 (MH+), Tempo de retenção: 3,033 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,21 (m, 0,18 H) 0,47 (s, br, 2 H) 0,69 - 0,85 (m, 2 H) 0,93 - 2,29 (m, 16,82 H) 2,58 (m, 0,18 H) 2,71 (m, 0,82 H) 2,86 (m, 0,18 H) 2,94 - 3,80 (m, 13,82 H) 3,91 (s, 2,46 H) 3,93 (s, 0,54 H) 4,23 (d, J = 14,95 Hz1 0,18 H) 4,41 (s, br, 0,82 H) 4,61 - 4,79 (m, 1 H) 4,98 (m, 0,18 H) 5,19 (d, J = 14,35 Hz, 0,82 H) 7,01 - 7,09 (m, 1 H) 7,19 (d, J = 2,75 Hz, 0,18 H) 7,22 (d, J = 2,44 Hz, 0,82 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 7,58 (d, J = 8,24 Hz, 0,82 H) 7,63 (d, J = 8,24 Hz, 0,18 H) 7,90 - 7,96 (m, 1 H) 8,02 (s, 0,82 H) 8,09 (s, 0,18 H). Exemplo 14

<formula>formula see original document page 82</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 1a- [(3-acetil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -8-ciclo-hexil-N- [(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-, (+/-)-. TBTU (15 mg, 0,0465 mmol) e DIPEA (0,027 mL, 0,155 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido acético (3 mg, 0,0465 mmol) em DMSO (1,0 mL), e a mistura foi agitada à TA durante 15 minutos. (+/-) Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]- 1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-(3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbo- nil]- (20 mg, 0,031 mmol) foi, então, adicionado e a reação foi agitada à TA durante uma noite. Ela foi, então, concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de HPLC preparativa, para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro, (7 mg, 33% de rendimento). MS m/z 688 (MH+), Tempo de retenção: 3,278 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,18 (m, 0,2 H) 1,07 - 2,27 (m, 18,8 H) 2,55 (m, 0,2 H) 2,72 (m, 0,8 H) 2,86 (m, 0,2 H) 2,95 - 3,08 (m, 6,8 H) 3,15 - 3,78 (m, 5 H) 3,91 (s, 2,4 H) 3,93 (s, 0,6 H) 4,05 - 4,29 (m, 1 H) 4,40 - 4,59 (m, 1 H) 4,93 (m, 0,2 H) 5,16 (m, 0,8 H) 6,99 - 7,10 (m, 1 H) 7,19 (m, 0,2 H) 7,23 (d, J = 2,14 Hz, 0,8 H) 7,30 - 7,41 (m, 1 H) 7,59 (d, J = 8,85 Hz, 0,8 H) 7,64 (d, J = 8,24 Hz, 0,2 H) 7,86 - 8,06 (m, 1,8 H) 8,13 (s, 0,2 H).

Exemplo 15

<formula>formula see original document page 82</formula> Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1a-[[3- (2-piridinil)-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il] carbonil]-, (+/-)-. em um tubo de reação de microondas, (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5- carboxamida, 8-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro- 11-metóxi-1a-(3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]- (20 mg, 0,031 mmols), Pd2(dba)3 (0,6 mg, 2 mol %), 1,3-bis (difenilfosfino) propano (0,5 mg, 4% em mol), t-butóxido de sódio (8,9 mg, 0,093 mmols) e 2-bromopiridina (0,006 mL, 0,062 mmols) foram adicionados sob nitrogênio. O tubo de rea- ção foi, então, selado e dioxano (1 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi, então, aquecida para 70°C em um banho de óleo durante uma noite. A reação foi, então, filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado por coluna de HPLC preparativa, para dar o sal de TFA do composto do título como um sólido esbranquiçado, (2,2 mg, 7,5% de rendimento). MS m/z 723 (MH+), Tempo de retenção: 3,048 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,25 (m, 0,2 H) 1,11 - 2,23 (m, 15,8 H) 2,60 (m, 0,2 H) 2,76 (m, 0,8 H) 2,79 - 3,10 (m, 7 H) 3,13 - 4,00 (m, 8 H) 4,27 (d, J = 15,26 Hz, 0,2 H) 4,46 (s, br, 0,8 H) 4,63 - 4,81 (m, 1 H) 4,99 (m, 0,2 H) 5,26 (d, J = 15,26 Hz, 0,8 H) 7,02 - 7,16 (m, 2 H) 7,20 - 7,27 (m, 1 H) 7,32 - 7,68 (m, 3 H) 7,77 (d, J = 7,93 Hz, 0,2 H) 7,85 - 8,18 (m, 3,8 H).

Exemplo 16

ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro- 1a-[(3-metil-3,8- diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]-11-(fenilmetóxi)-, (+/-)- Ácido (+/-) Ci- cloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5- Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- [[[(dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-(fenilmetóxi)-, (496 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em 7 mL de DMF e TBTU (392 mg, 1,22 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada sob nitrogênio durante 1 hora, à temperatura ambiente, depois do quê DMAP (525 mg, 4,29 mmol) foi adicio- nado, seguido por dicloridrato de 3-metil-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] octano (196 mg, 0,98 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, sob uma at- mosfera de nitrogênio, durante 17 horas e, então, vertida em até 100 mL de água. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado duas vezes com água, então, com salmoura e secado sobre sulfa- to de magnésio. A remoção dos voláteis em vácuo deu 615 mg de produto bruto, que foi adsorvido por sobre 1,5 g de sílica-gel e cromatografado sobre 18 g de sílica-gel, eluindo-se com metanol a 3% em diclorometano. As fra- ções de produto puro foram combinadas e os voláteis foram removidos em vácuo, para se obter o rendimento de 216 mg (37%) de um sólido amorfo aproximadamente incolor. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,27 (t, J = 5,80 Hz, 0,4 H) 1,14 - 1,30 (m, 2,9H) 1,30 - 1,48 (m, 3,7 H) 1,57 (d, J = 15,26 Hz; 2,3 H) 1,63 -1,87 (m, 11,2 H) 1,85 - 2,20 (m, 8,4 H) 2,30 (s, 1,3 H) 2,39 (s, 0,9 H) 2,69 (s, 1,2 H) 2,79 (s, 1,2 H) 2,85 - 3,01 (m, 1,9 H) 3,01 - 3,11 (m, 6,0 H) 3,25 - 3,51 (m, 1,8 H) 3,59 (d, J = 15,26 Hz, 1,2 H) 4,14 (d, J = 14,95 Hz, 0,4 H) 4,40 (s, 0,9 H) 4,75 (d, J = 13,73 Hz, 0,4 H) 5,07 - 5,21 (m, 2,8 H) 6,92 - 7,11 (m, 1,5 H) 7,21 (d, J = 2,75 Hz, 1,0 H) 7,27 - 7,49 (m, 7,0 H) 7,53 (d, J = 7,93 Hz, 0,6 H) 7,87 (dd, J = 8,55, 4,88 Hz, 1,0 H) 7,91 - 8,03 (m, 0,9 H) 8,83 (s, 0,2 H) 9,67 (s, 0,3 H).

Exemplo 17

<formula>formula see original document page 84</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11 -hidróxi-1 a-[(3- metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]-, (+/-)-. (+/-) Cicloprop [d] indo- lo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino) sul- fonill-l.la^.^b-tetra-hidro-la-KS-metil-S.e-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) car- bonil]-11-(fenilmetóxi)- (189 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em a mistura de 5 mL metanol e 2 mL de THF livre de inibidor usando calor. Quando do resfri- amento, algum material se separou por precipitação. Ácido clorídrico aquoso 1N (0,3 mL, 0,3 mmol) foi adicionado para auxiliar a dissolução. A reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio antes da adição de hidróxido de paládio a 20% sobre carbono (46 mg). A reação foi efetuada sob hidrogênio à pressão atmosférica (balão) e à temperatura ambiente, durante 6,75 horas.

A reação foi filtrada através de um chumaço de celite. Os voláteis do filtrado foram removidos em vácuo, para se obter o rendimento de 161 mg (92%) em produto como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,01 (t, J = 5,34 Hz, 0,3 H) 0,39 (s, 0,3 H) 1,08 - 1,60 (m, 6,6 H) 1,62 - 1,83 (m, 2,9 H) 1,82 - 2,20 (m, 6,3H) 2,58 - 2,84 (m, 4,9 H) 2,84 - 2,96 (m, 6,9 H) 3,07 - 3,19 (m, 1,0 H) 3,20 - 3,29 (m, 1,6 H) 3,34 (s, 10,0H, H20) 3,42 (s, 0,9 H) 3,58 (d, J = 14,65 Hz, 0,8 H) 4,13 (d, J = 14,95 Hz, 0,4 H) 4,31 - 4,62 (m, 0,8 H) 4,91 (d, J= 14,95 Hz, 0,3 H) 4,98 - 5,21 (m, 0,7 H) 6,85 (t, J = 8,55 Hz1 1,1 H) 6,99 (s, 1,0 H) 7,09 - 7,25 (m,1,0 H) 7,62 (d, J= 20,14 Hz1 1,0 H) 7,72 - 7,91 (m, 1,0 H) 7,92 - 8,29 (m, 0,9 H) 9,92 (s, 1,0 H) 10,16 (d, J = 56,15 Hz, 0,8 H) 11,63 (d, J = 10,68 Hz, 0,9 H).

Exemplo 18

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-1, 1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-N-[(metilamino)sulfonil]-1a-[(3- metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]-, (-)-. A solução de ácido ciclo- prop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5- [[[(metilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi- (158 mg, 0,29 mmol), dicloridrato de 3-metil-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] octano (59 mg, 0,29 mmol), diisopropil etil amina (0,15 mL), e TBTU (112 mg, 0,35 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada durante 1 hora, a 22°C, e purificada por HPLC preparativa, para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pá- lido (150 mg, 80,1%). ESI-MS m/e 646 (MH+), 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,93 - 2,08 (m, 16 H) 2,49 - 2,53 (m, 1 H) 2,55 (s, 3 H) 2,60 - 2,93 (m, 4 H) 3,15 (s, 3 H) 3,24 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3,88 - 4,18 (m, 1 H) 4,41 - 4,56 (m, 1 H) 4,86 - 5,03 (m, 1 H) 6,86 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 6,97 - 7,06 (m, 1 H) 7,09 - 7,20 (m, 1 H) 7,37 - 7,49 (m, 1 H) 7,73 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,77 - 7,94 (m, 1 H).

Exemplo 19

<formula>formula see original document page 86</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8- ciclo-hexil-1, 1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-[(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -N-[[(fenilmetil)amino] sulfonil]-, (+/-)-. (+/-) 8-ciclo- hexil-N-((benzilamino) sulfonil)-1a-((3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil)-11-(metilóxi)-1,1a,2,12b-tetra-hidrociclopropa [d] indolo {2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida foi preparada de uma maneira similar àquela descrita para a síntese de (-) 8-ciclo-hexil-N-((metilamino) sulfonil)-1a-((3- metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil)-11-(metilóxi)-1,1a,2,12b-tetra- hidrocicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, partindo-se ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-1a(2H)-carboxílico, 8- ciclo-hexil-5-[[[(benzilamino) sulfonil] amino] carbonil]-1,12b-di-hidro-11- (metóxi)-12-(metóxi)-, éster de metila. ESI-MS m/e 722 (MH+), 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 1,14 - 2,20 (m, 16 Η) 2,56 - 3,08 (m, 7 Η) 3,39 - 3,72 (m, 3 Η) 3,89 - 3,96 (m, 3 Η) 4,21 - 4,37 (m, 3 Η) 4,60 - 4,74 (m, 1 Η) 5,11 - 5,22 (m, 1 Η) 7,06 (dd, J = 8,55, 2,44 Hz, 1 Η) 7,17 - 7,24 (m, 2 Η) 7,28 (t, J = 7,63 Hz, 2 Η) 7,33 - 7,43 (m, 3 Η) 7,45 - 7,56 (m, 1 Η) 7,86 - 8,00 (m, 2 Η).

Exemplo 20

<formula>formula see original document page 87</formula>

Cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, N- (aminosulfonil)-8-ciclo-hexil-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-[(3-metil-3,8- diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil]-, (+/-)-. Paládio à 10% sobre carbono (40 mg, 0,038 mmol) foi adicionado a uma solução de (+/-) 8-ciclo-hexil-N- ((benzilamino) sulfonil)-1a-((3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil)- 11-(metilóxi)-1,1a,2,12b-tetra-hidrociclopropa [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepi- na-5-carboxamida(+/-) (20 mg, 0,028 mmol) em EtOH (10 mL) e a mistura de reação foi submetida, de maneira seqüência, a um vácuo e, então, jateada com nitrogênio três vezes antes de ser colocada sob uma atmosfera de hi- drogênio (1 atm). A mistura de reação foi agitada à TA durante dois dias, antes de ser filtrada através de um chumaço de celite e concentrada. O resí- duo foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila / H2O com um tampão de TFA) para se obter o rendimento no composto do título como um filme branco. ESI-MS m/e 632 (MH+), 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 1,13 - 2,23 (m, 16 H) 2,48 - 3,11 (m, 9 H) 3,54 - 3,75 (m, 1 H) 3,86 - 3,97 (m, 3 H) 4,15 - 4,37 (m, 1 H) 4,62 (s, 1 H) 5,19 (s, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,16 - 7,24 (m, 1 H) 7,31 - 7,39 (m, 1 H) 7,55 - 7,67 (m, 1 H) 7,88 - 7,97 (m, 1 H) 7,99 - 8,12 (m, 1 H).

Os Exemplos 20 - 31 foram analisados pelo seguinte método de LC/MS: Condições de Análise: Coluna: PHENOMENNEX-LUNA 3,0 χ 50 mm S10; Fase Móvel: (A) 10:90 metanol - água; (B) 90:10 metanol - água; Tam- pão: TFA a 0,1%; Faixa de Gradiente: 0 -100% de B; Tempo de Gradiente: 2 minutos; Taxa de escoamento: 4 mUmin; Tempo de Análise: 3 minutos; detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).

Exemplo 21

<formula>formula see original document page 88</formula>

Ácido (+/-)-8-ciclo-hexil-5-(morfolino-sulfonH-carbamoil')- 1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina- 1 a-carboxílico. O produto foi purificado por HPLC preparativa e isolado como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 1,968 minutos; m/e 460 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): O composto foi observado a existir como rotâ- meros que se interconvertem.

Exemplo 22

<formula>formula see original document page 88</formula>

Ácido (+/-)-8-Ciclo-hexil-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonilcarbamoil)- 1,1a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina- 1 a-carboxílico. O produto foi purificado por HPLC preparativa e isolado em forma de sal de mono TFA como um sólido bege. LC/MS: Tempo de reten- ção: 1,687 minutos; m/e 607 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): O composto foi observado a existir como rotâmeros que se interconvertem.

Exemplo 23

<formula>formula see original document page 88</formula> (+/-)-8-Ciclo-hexil-N-4-(morfolinosulfonil)-1,1a, 2,12b-tetra-hidro- 11-metóxi-1 a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. O produto foi purificado por HPLC preparativa e isolado como o sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,770 min; m/e 702 (MH+). O composto foi observado a existir como rotâme- ros que se interconvertem por 1H RMN (500 MHz1 CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,14 - 1,59 (m, 7 H), 1,69 - 1,88 (m, 3 H), 1,87 - 2,15 (m, 6 H,), 2,49 - 2,66 (m, 1 H), 2,80 - 3,02 (m, 3 H), 3,05 - 3,32 (m, 1 H), 3,41 - 3,55 (m, 5 H), 3,58 - 3,68 (m, J= 15,56 Hz, 1 H), 3,70 - 3,81 (m, 4 H), 3,83 - 3,93 (m, 3 H), 3,94 - 4,14 (m, 1 H), 4,43 - 4,71 (m, 3 H), 4,75 - 4,87 (m, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 6,90 - 7,02 (m, 1 H), 7,07 - 7,15 (m, J = 2,75 Hz, 1 H), 7,27 - 7,36 (m, J = 9,16, 9,16 Hz, 1 H), 7,37 - 7,60 (m, 1 H), 7,83 - 7,95 (m, J = 8,39, 8,39 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H).

Exemplo 24

<formula>formula see original document page 89</formula>

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetra-hidro- 11-metóxi-1 a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) -cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. O produto foi purificado por HPLC preparativa e isolado como o sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 2,873 minutos; m/e 686 (MH+). O composto foi observado a existir como ro- tâmeros que se interconvertem por 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,12 - 1,30 (m, 3 H), 1,29 - 1,45 (m, 3 H), 1,45 - 1,60 (m, 2 H), 1,71 - 1,86 (m, 3 H), 1,86 - 1,98 (m, J = 6,17, 6,17 Hz, 6 H), 1,97 - 2,12 (m, J = 23,42 Hz, 3 H), 2,12 - 2,32 (m, 1 H), 2,56 - 2,72 (m, 1 H), 2,80 - 2,88 (m, J = 4,78 Hz, 1 H), 2,88 - 3,02 (m, 2 H), 3,07 - 3,23 (m, 1 H), 3,45 - 3,52 (m, 1 H), 3,51 - 3,60 (m, 4 H), 3,60 - 3,74 (m, 2 H), 3,85 - 3,93 (m, 3 H), 4,02 - 4,18 (m, 1 Η), 4,50 - 4,64 (m, 1 Η), 4,78 - 4,92 (m, 1 Η), 5,10 - 5,26 (m, 1 Η), 6,90 - 7,02 (m, 1 Η), 7,07 - 7,16 (m, J= 2,52 Hz, 1 Η), 7,26 - 7,34 (m, J = 9,19, 9,19 Hz, 1 Η), 7,48 - 7,64 (m, 1 Η), 7,82 - 7,97 (m, J = 9,19, 9,19 Hz, 1 Η), 8,08 - 8,27 (m, 1 Η), 9,52 (s, 1 Η).

Exemplo 25

<formula>formula see original document page 90</formula>

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(piperídin-1-ilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetra-hidro- 11-metóxi-1a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. O produto foi purificado por HPLC preparativa e isolado como o sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,882 min; m/e 700 (MH+). O composto foi observado a existir como rotâme- ros que se interconvertem por 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,17 - 1,30 (m, 2 H), 1,30 -1,46 (m, J= 14,23, 6,92 Hz, 4 H), 1,47 - 1,61 (m, J = 11,33 Hz, 4 H), 1,61 -1,72 (m, J = 4,03 Hz, 4 H), 1,71 - 1,86 (m, 3 H), 1,86-2,11 (m, J= 10,32 Hz, 6 H), 2,21 - 2,38 (m, 1 H), 2,51 - 2,68 (m, 1 H), 2,77 - 3,02 (m, 3 H), 3,33 - 3,47 (m, 4 H), 3,47 - 3,52 (m, 1 H), 3,58 - 3,73 (m, 2 H), 3,86 - 3,93 (m, 3 H), 3,93 - 4,13 (m, 1 H), 4,57 - 4,77 (m, 2 H), 5,06 - 5,23 (m, 1 H), 6,91 - 7,02 (m, 1 H), 7,06 - 7,16 (m, J= 2,52 Hz, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 1 H), 7,37 - 7,56 (m, 1 H), 7,82 - 7,94 (m, 1 H), 7,98 - 8,12 (m, 1 H), 9,03 (s, 1 H).

Exemplo 26 (+/-)-8-Ciclo-hexil-N-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolinosulfonil)-

1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8- carbonil) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. O pro- duto foi purificado por HPLC preparativa e isolado como o sal de TFA.

LC/MS: Tempo de retenção: 2,911 min; m/e 730 (MH+). O composto foi ob- servado a existir como rotâmeros que se interconvertem por 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,13-1,23 (m, 5 H), 1,22 - 1,31 (m, J = 5,29 Hz, 1 H), 1,31 - 1,47 (m, J = 7,30, 7,30 Hz, 3 H), 1,47 - 1,62 (m, 1 H), 1,74 - 1,91 (m, J = 20,90 Hz, 1 H), 1,91 - 2,10 (m, 2 H), 2,70 - 2,92 (m, 4 H), 3,02 - 3,12 (m, 1 H), 3,18 - 3,39 (m, 6 H), 3,44 - 3,52 (m, 3 H), 3,58 - 3,79 (m, 8 H), 3,90 (s, 3 H), 3,92 - 4,01 (m, 1 H), 4,00 - 4,11 (m, 1 H), 4,30 - 4,47 (m, 1 H), 4,80 - 4,93 (m, 1 H), 5,09 - 5,23 (m, 1 H), 6,92 - 7,02 (m, 2 H), 7,08 - 7,14 (m, J = 2,52 Hz1 1 H), 7,29 (d, J= 8,31 Hz, 1 H), 7,85 - 7,93 (m, 1 H), 7,94 - 8,02 (m, 1 H), 8,85 (s, 1 H).

Exemplo 27

tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1 ] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. O produto foi pu- rificado por HPLC preparativa e isolado como o sal de bis-TFA. LC/MS:

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-4-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-1,1a,2,12b- Tempo de retenção: 1,563 min; m/e 715 (MH+). O composto foi observado a existir como rotâmeros que se interconvertem por 1H RMN (500 MHz1 CLO- ROFÓRMIO-D): δ ppm 0,23 - 0,33 (m, 1 H), 1,14 -1,30 (m, 2 H), 1,28 - 1,46 (m, 3 H), 1,45 - 1,61 (m, 1 H), 1,63 - 1,86 (m, 3 H), 1,85 - 2,09 (m, 5 H), 2,50 - 2,66 (m, 1 H), 2,77 - 2,90 (m, 4 H), 2,88 - 3,17 (m, 4 H), 3,44 - 3,54 (m, 2 H), 3,52 - 3,75 (m, 5 H), 3,84 - 3,94 (m, 3 H), 3,95 - 4,19 (m, 4 H), 4,31 - 4,52 (m, 1 H), 4,55 - 4,70 (m, 1 H), 4,73 - 4,87 (m, 1 H), 5,00 - 5,23 (m, 1 H), 6,89 - 7,05 (m, 2 H), 7,05 - 7,15 (m, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 1 H), 7,45 - 7,64 (m, 1 H), 7,78 - 7,91 (m, 1 H), 7,95 - 8,13 (m, 1 H).

Exemplo 28

<formula>formula see original document page 92</formula>

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(isopropilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11- metóxi-1a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. O produto foi purificado por HPLC preparativa e isolado em forma do sal de mono TFA como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 1,818 min; m/e 659 (MH+). O composto do título foi observado a existir como rotâmeros que se interconvertem por 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,11 - 1,29 (m, 2 H), 1,28 - 1,66 (m, 8 H), 1,67- 1,87 (m, 3 H), 1,86-2,11 (m, 5 H), 2,12-2,42 (m, 2 H), 2,43 - 2,72 (m, 2 H), 2,72 - 3,04 (m, 4 H), 3,05 - 3,30 (m, J= 7,55, 4,28 Hzf 2 H), 3,31 - 3,57 (m, 2 H), 3,57 - 3,78 (m, J = 18,63 Hz, 2 H), 3,85 - 3,93 (m, 3 H), 3,96 - 4,15 (m, 2 H), 4,37 - 4,76 (m, J = 71,51 Hz, 1 H), 5,04 - 5,25 (m, 1 H), 6,86 - 7,02 (m, 1 H), 7,07 - 7,16 (m, J= 2,52 Hz, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, J = 8,31, 8,31 Hz, 1 H), 7,44 - 7,69 (m, 1 H), 7,90 (d, J= 8,56 Hz, 1 H), 8,00 - 8,29 (m, J= 48,09 Hz, 1 H), 9,33 (s, 1 H).

Exemplo 29 <formula>formula see original document page 93</formula>

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(N, N-dimetilsulfamoil)-1,1a,2,12b-tetra-hidro-

11-difluorometóxi-1a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carboni!) - cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. O produto foi preparado por difluorometilação (CICHF2l NaOH 1 N, acetona-isopropanol, TA) do derivado fenólico correspondente e foi purificado por HPLC preparati- va e isolado em forma do sal de mono-TFA como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 1,798 min; m/e 696 (MH+). O composto do título foi ob- servado a existir como rotâmeros que se interconvertem por 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 0,25 - 0,81 (m, 3 H), 0,81 - 1,33 (m, 6 H), 1,29 - 1,64 (m, 4 H), 1,78 (s, 2 H), 1,85 - 2,17 (m, J = 4,58 Hz, 4 H), 2,36 - 2,59 (m, 2 H), 2,79 (t, J = 11,90 Hz, 2 H), 2,84 - 2,93 (m, 1 H), 2,97 - 3,10 (m, 5 H), 3,08 - 3,23 (m, 1 H), 3,45 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 6,44 - 6,66 (m, 1 H), 6,73 - 6,86 (m, J = 14,34 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 1,83 Hz1 1 H), 7,28 (dd, J= 8,55, 2,44 Hz, 1 H), 7,42 - 7,60 (m, 2 H), 7,92 (d, J= 8,55 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H).

Exemplo 30

<formula>formula see original document page 93</formula>

(+/-)-8-Ciclo-hexH-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1,1a,2,12b-tetra-hidro- 11-metóxi-1a metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2,1 -a] [2] benzazepina-N-metil-5-carboxamida. O produto foi prepara- do por N-metilação de (+/-)-8-ciclo-hexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1,1a,2,12b- tetra-hidro -11 -metóxi-1 a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina -5-carboxamida sob condições de Mitsonobu (F3P1 DEAD, MeOH-THF, O - 23°C), e foi purificado por HPLC preparativa e isolado em forma do sal de mono-TFA como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 1,828 min; m/e 674 (MH+). O composto do título foi observado a existir como rotâmeros que se inter-convertem por 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,12-1,62 (m, 6 H), 1,65 - 2,32 (m, 8 H), 2,46 (d, J = 5,29 Hz1 2 H), 2,69 - 2,91 (m, 3 H), 2,90 - 2,99 (m, 7 H), 2,96 - 3,19 (m, 2 H), 3,25 - 3,34 (m, 3 H), 3,33 - 3,43 (m, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,63 (d, J = 15,36 Hz, 1 H), 3,67 - 3,84 (m, J= 1,51 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,93 - 4,20 (m, 1 H), 4,44 - 4,67 (m, 1 H), 5,09 - 5,27 (m, 1 H), 6,92 - 7,02 (m, J = 8,69, 2,64 Hz, 1 H), 7,06 - 7,14 (m, J = 2,52 Hz, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,89 (d, J= 8,31 Hz, 1 H).

Exemplo 31

<formula>formula see original document page 94</formula>

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(N-ciclopropilsulfamoil)-1,1a,2,12b-tetra- hidro-11 -metóxi-1 a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) ciclo- prop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-N-metil-5-carboxamida. O produto foi purificado por HPLC preparativa e isolado em forma do sal de mono TFA como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 2,751 min; m/e 672 (MH+). O composto do título foi observado a existir como rotâmeros que se inter-convertem por 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 0,55 - 0,96 (m, 3 H), 1,05 - 1,59 (m, 6 H), 1,60 - 2,19 (m, 8 H), 2,22 - 2,45 (m, 2 H), 2,44 - 2,81 (m, 6 H), 2,81 - 3,09 (m, 4 H), 3,36 - 3,52 (m, J = 25,68 Hz, 1 H), 3,59 - 3,80 (m, 2 H), 3,82 - 3,94 (m, 3 H), 3,97 - 4,19 (m, 1 H), 5,14 - 5,29 (m, 1H), 5,99 (s, 1 H), 6,90 - 7,02 (m, J= 8,44, 2,90 Hz, 1 H), 7,06 - 7,14 (m, J = 2,52 Hz, 1 Η), 7,26 - 7,35 (m, 1 Η), 7,53 - 7,71 (m, 1 Η), 7,93 (d, J= 8,56 Hz, 1Η), 8,23 (s, 1 Η), 9,95 (s, 1 Η).

Os Exemplos 32 - 36 foram analisados pelo seguinte método de LC/MS: % de B inicial: 0; % de B final: 100; Tempo de gradiente: 3 minutos;

Tempo de parada: 4 minuto; Taxa de escoamento: 4 ml/min; Comprimento de onda: 220; Solvente A: MeOH a 10% / H2O a 90% / ácido trifluoroacético a 0,1%; Solvente B: H2O a 10% / MeOH a 90% / ácido trifluoroacético à 0,1%; Coluna: XBridge 4,6 χ 50 mm S5.

Exemplo 32

<formula>formula see original document page 95</formula>

(+/-)-8-ciclo-hexil-N-(metilsulfonil)-1,1a, 2,12b-tetra-hidro-11 - metóxi-1a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. A mistura de ácido indol- carboxílico-ciclopropiléster (1,3 g, 2,83 mmols) e CDI (0,64 g, 3,97 mmols) em THF (20 mL) foi aquecida para 50°C durante 0,5 hora, resfriado e adicio- nou-se metil-sulfonamida (0,4 g, 4,2 mmols) e DBU (0,264 mL, 1,77 mmols).

A mistura foi agitada durante 20 h e diluída com EtOAc, lavada com HCI 1 N frio (2x), salmoura, secado (MgS04), removeu-se o solvente e purificou-se por flash (Biotage 40 M), para fornecer o composto 1-2 (1,28 g, 85%) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LC-MS: 3,51; MS m/z 537 (M+H). A sulfonamida foi observada a existir como rotâmeros que se inter- convertem. O isômero principal: 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,11-2,17 (m, 12 H), 2,84 - 2,98 (m, 2 H), 3,43 (d, J = 14,86 Hz1 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 5,40 (d, J = 15,11 Hz, 1 H), 6,91 - 6,96 (m, 1 H), 7,13 (d, J= 2,52 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 7,39 <dd, J = 8,31, 1,51 Hz, 1 H), 7,85 (d, J= 8,81 Hz, 1 H), 8,23 (d, J= 1,26 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H).

A uma solução do éster de sulfonamida (1,28 g, 2,4 mmols) em THF (5 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionado NaOH (1N, 12 mL, 12 mmols). Depois de ser agitada à temperatura ambiente, durante 3 horas, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HCI 1 N frio, salmoura, secada (MgS04) e remove-se o solvente em vácuo, para fornecer o ácido como um sólido bege (1,20 g, 96%). Tempo de retenção de LC-MS: 3,46; MS m/z 523 (M+H). O composto 1-2 foi observado a existir como rotâmeros que se inter-convertem (-1/1) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D).

A uma mistura do ácido (0,060g, 0,11 mmol) e sal de ácido 3- metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano bis-clorídrico (0,034g, 0,17 mmol) em DMC (1,5 mL) foi adicionado Et3N (0,096 mL, 0,69 mmols) e HBTU (0,065 g, 0,17 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas, diluída com MeOH, removeu-se o solvente. O resíduo foi dissolvido em me- tanol, filtrado e purificado por HPLC preparativa, para fornecer um sal de TFA do produto (0,0378 g, 82%) em forma do sal de TFA. Tempo de reten- ção de LC-MS: 2,96; MS m/z 631 (M+H). O produto foi observado a existir como rotâmeros que se interconvertem 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-D) δ ppm 1,04 - 1,61 (m, 8 H), 1,68 - 2,38 (m, 10 H), 2,48 - 3,03 (m, 6 H), 3,09 - 3,20 (m, 1 H) 3,30, - 3,78 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,05 (d, J = 14,10 Hz, 1 H), 5,06 - 5,28 (m, 1 H), 6,97 (dd, J= 8,81, 2,27 Hz, 1 H), 7,11 (d,J = 2,27 Hz1 1 H), 7,24 - 7,34 (m, 1 H), 7,54 - 7,73 (m, 1 H), 7,82 - 7,94 (m, J= 7,18, 5,41 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H).

Exemplo 33

<formula>formula see original document page 96</formula>

(+/-)-8-ciclo-hexil-N-(etilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi- 1a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. De uma maneira similar àquela aci- ma, o produto foi preparado: sulfonamida (0,47 g, 44%); Tempo de retenção de LC-MS: 3,54; MS m/z 551 (M+H); ácido (0,43 g, 94%); Tempo de reten- ção de LC-MS: 3,49; MS m/z 537 (M+H). Um sal de TFA do produto foi pre- parado (0,0378 g, 71%). Tempo de retenção de LC-MS: 3,028 MS m/z 645 (M+H). O produto foi observado a existir como rotâmeros que se inter- convertem, o isômero principal: 1H RMN (500 MHz, ppm 1,12 - 2,37 (m, 19 H), 2,51 - 2,66 (m, 1 H), 2,69 - 3,03 (m, 4 H), 3,08 - 3,22 (m, 1 H), 3,21 - 3,83 (m, 8 H), 3,90 (s, 3 H), 5,11 - 5,28 (m, 1 H), 6,87 - 6,95 (m, 1 H), 6,97 - 7,00 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 2,14 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,88 - 7,96 (m, 1H), 8,08 (s, 1 H).

Exemplo 34

11-metóxi-1a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil)-cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. De uma maneira similar àque- la acima, o produto foi preparado: sulfonamida (0,96 g, 59%); Tempo de re- tenção de LC-MS: 3,58; MS m/z 578 (M+H). O composto foi observado a existir como rotâmeros que se inter-convertem (3/4). O isômero principal: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,16 - 1,59 (m, 4 H), 1,72 (dd, J = 9,44, 4,15 Hz, 3 H), 1,88 - 2,12 (m, 4 H), 2,24 - 2,36 (m, 2 H), 2,75 - 2,97 (m, 2 H), 3,44 (d, J= 14,86 Hz, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 4,09 (d, 1 H), 4,24 - 4,37 (m, 4 H), 5,41 (d, J = 14,86 Hz, 1 H), 6,92 - 6,96 (m, 1 H), 7,13 (d, J= 2,01 Hz, 1 H), 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 7,39 (dd, J= 8,31, 1,51 Hz1 1 H), 7,84 - 7,88 (m, 1 H), 8,24 (d, J= 1,51 Hz, 1 H); ácido (0,93 g, 100%); Tempo de retenção de LC-MS: 3,51; MS m/z 564 (M+H). O composto foi ob- servado a existir como rotâmeros que se inter-convertem (-3/4). O isômero principal: 1H RMN (400 MHz, ppm 0,34 - 0,42 (m, 1 H), 1,15 - 2,10 (m, 11 H), (+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(azetidin-1 -ilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetra-hidro- 2.22 - 2,38 (m, 2 Η), 2,65 - 2,78 (m, 1 Η), 2,84 - 2,94 (m, J = 3,02 Hz, 1 Η), 3,84 (s, 3 Η), 4,03 (d, J = 15,11 Hz, 1 Η), 4,21 - 4,43 (m, 4 Η), 5,34 (d, J = 14,86 Hz, 1 Η), 6,87 (dd, J = 8,56, 2,77 Hz, 1 Η), 6,98 (d, J= 2,52 Hz, 1 Η), 7,21 (d, J= 8,31 Hz, 1 Η), 7,69 - 7,75 (m, 1 Η), 7,86 - 7,90 (m, 1 Η), 8,13 (s, 1Η). A sal de TFA do produto foi preparado: Tempo de retenção de LC-MS: 3,51; MS m/z 672 (M+H). O composto do título foi observado a existir como rotâmeros que se interconvertem em 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- D): 1H RMN (400 MHz, ppm 1,02 - 1,63 (m, 8 H), 1,72 - 2,36 (m, 10 H), 2,47 - 3.23 (m, 6 H), 3,45 (d, J= 29,46 Hz1 2 H), 3,59 - 3,75 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 4,12 - 4,38 (m, 4 H), 4,38 - 4,98 (m, 2 H), 5,12 - 5,30 (m, 1 H), 6,90 - 7,03 (m, 2 H), 7,12 (d, J= 2,52 Hz, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, J= 9,06, 9,06 Hz, 1 H), 7,59 - 7,75 (m, 1 H), 7,84 - 7,96 (m, 1 H).

Exemplo 35

<formula>formula see original document page 98</formula>

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(N-etil-N-metilaminossulfonil)-1,1a,2,12b- tetra-hidro-11-metóxi-1a-(3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil)- cicloprop [d] indolo [2,1~a] [2] benzazepina-5-carboxamida. Preparada a par- tir do ácido em método similar àquele conforme descrito acima. Sulfonamida (0,109 g, 67%). Tempo de retenção de LC-MS: 3,60; MS m/z 580 (M+H). O composto foi observado a existir como rotâmeros que se inter-convertem (-5/4). O isômero principal: 1H RMN (400 MHz, ppm 1,16 - 2,09 (m, 14 H), 2,73 - 2,93 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 3,31 - 3,52 (m, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,88 <s, 3 H), 4,05 - 4,10 (m, 1 H), 5,40 (d, J= 15,11 Hz, 1 H), 6,88 - 6,93 (m, 1 H), 7,13 (d, J= 2,27 Hz, 1 H), 7,22 - 7,29 (m, 1 H), 7,33 - 7,42 (m, 1 H), 7,82 - 7,86 (m, 1 H), 8,19 (d, J= 1,51 Hz, 1 H). Ácido (0,108 g, 100%). Tempo de retenção de LC-MS: 3,55; MS m/z 566 (M+H). Um sal de TFA do produto foi preparado (0,0437 g, 54%). Tempo de retenção de LC-MS: 3,10; MS m/z 674 (M+H). 1H RMN (500 MHz, ppm 1,14 - 1,62 (m, 6 H), 1,22 (t, J = 7,17 Hz, 3 H), 1,69 - 2,21 (m, 10 H), 2,25 - 3,31 (m, 11 H), 3,02 (s, 3 H), 3,43 (q, J = 7,02 Hz, 2 H), 3,55 - 3,80 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 5,08 - 5,29 (m, 1 H), 6,93 - 7,00 (m, 1 H), 7,11 (d, J= 2,44 Hz, 1 H), 7,28 - 7,31 (m, 1 H), 7,39 - 7,56 (m, 1 H), 7,85 - 7,91 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H).

Exemplo 36

cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida. Preparada a par- tir do ácido em método similar conforme descrito acima. Sulfonamida (0,127 g, 67%); Tempo de retenção de LC-MS: 3,64; MS m/z 594 (M+H). O com- posto foi observado a existir como rotâmeros que se inter-convertem: 1H RMN (400 MHz1 ppm 1,11 - 2,13 (m, 18 H), 2,64 (dd, J = 10,07, 6,80 Hz, 1 H), 2,84 - 2,96 (m, 1 H), 3,34 - 3,67 (m, 4 H), 3,75 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,03 - 4,10 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 15,36 Hz, 1 H), 6,90 - 6,95 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,21 - 7,29 (m, 1 H), 7,33 - 7,39 (m, 1 H), 7,83 (d, J= 8,06 Hz, 1 H), 8,20 (d, J= 1,26 Hz, 1 H). Ácido: (0,126 g, 100%). Tempo de retenção de LC-MS: 3,57; MS m/z 580 (M+H). Um sal de TFA do produto foi prepara- do (0,431 g, 52%). Tempo de retenção de LC-MS: 3,18; MS m/z 688 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,13 -1,55 (m, 6 H), 1,21 <t, J = 7,18 Hz, 6 H), 2,31 - 3,55 (m, 11 H), 2,41 - 3,29 (m, 10 H), 3,49 (q, J = 7,05 Hz, 4 H), 3,59 - 3,67 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 5,02 - 5,29 (m, 1 H), 6,97 (dd, J = 8,81, 2,27 Hz1 1 H), 7,10 (d, J= 2,52 Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 8,56 Hz, 1 H), 7,36 - 7,49 (m, 1 H), 7,83 - 7,91 (m, 1 H), 7,95 - 8,06 (m, 1 H). Exemplo 37

<formula>formula see original document page 100</formula>

Tetrafluoroborato de 2-(1 H-Benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3- tetrametilurônio puro (0,0535 g, 0,167 mmol) foi adicionado à mistura agitada de Composto 1-4 (0,0774 g, 0,128 mmol), 3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] oc- tano, 2 HCI (0,0264 g, 0,128 mmol) e TEA (0,071 ml, 0,512 mmol) em DCM (2 ml) sob nitrogênio. A mistura foi agitada à TA durante 1 hora e interrompi- da bruscamente com MeOH (0,5 mL) e, então, evaporada à secura e purifi- cada por HPLC de fase reversa, para fornecer o produto isolado em forma do sal de mono TFA (0,0613 g, 60%) como um sólido bege. LC/MS: m/e 686 (MH+). Método LC/MS: % de B inicial: 0, % de B final: 100; Tempo de gradi- ente: 3 minutos; Tempo de parada: 4 minutos; Taxa de escoamento: 4 mL/min; Comprimento de onda: 220; Solvente A: MeOH a 10% / H2O a 90% / ácido trifluoroacético a 0,1%; Solvente B: H2O a 10% / MeOH a 90% / ácido trifluoroacético a 0,1%; Coluna: XBridge 4,6 χ 50 mm S5.

Exemplo 38

ácido (0,060 g, 0,104 mmol) e amina usando-se HBTU e TEA em cloreto de metileno. Tempo de retenção de LC-MS: 3,146 min; MS m/z (M+H) 688. Mé- todo LC/MS: % de B inicial: 0, % de B final: 100; tempo de gradiente: 3 minu- tos; Tempo de parada: 4 minutos; Taxa de escoamento: 4 mL/min; Compri- mento de onda: 220; Solvente A: MeOH a 10% / H2O a 90% / ácido trifluoro-

O sal de TFA da amida (0,0465 g, 56%) foi preparada a partir do acético a 0,1%; Solvente B: H2O a 10% / MeOH a 90% / ácido trifluoroacéti- co à 0,1%; Coluna: XBridge 4,6 χ 50 mm S5.1H RMN existiam rotâmeros, a forma principal: 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-c/) δ ppm 1,14 - 1,18 (m, 6 H) 1,19 - 2,12 (m, 16 H) 2,19 - 3,77 (m, 9 H) 2,95 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 3,95 - 5,02 (m, 4 H) 5,03 - 5,24 (m, 1 H) 6,97 (dd, J = 8,81, 2,77 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 2,52 Hz, 1 H) 7,28 (d, J= 8,56 Hz, 1 H) 7,40 - 7,64 (m, 1 H) 7,88 (d, J= 8,31 Hz1 1 H) 8,07 (br. s. 1 H).

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 102</formula> na qual: R1 é CO2R5 ou CONR6R7; R3 é hidrogênio, halo, alquila, alquenila, hidróxi, benzilóxi, alcóxi ou haloalcóxi; R4 é cicloalquila; R5 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio, alquila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NSO2 ou (R10)SO2; R7 é hidrogênio ou alquila; R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, alquil- carbonila, cicloalquilcarbonila, haloalquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, aminocarbonila, (alquilamino) carbonil, (dialqui- lamino) carbonil, benzila, benziloxicarbonila ou piridinila; R9 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; e R10 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila ou homomorfolinila e está substituída com O - 3 substituintes de alquila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que: R3 é hidrogênio, halo, alquila, alquenila, hidróxi, benzilóxi ou al- cóxi; R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, alquil carbonila, alcoxicarbonila, benzila, benziloxicarbonila ou piridinila; R9 é hidrogênio ou alquila; e R10 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, N-(alquil) piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila ou homomorfolinila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R1 é CONR6R7; R6 é alquilS02) cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NSO2 ou (R10)SO2 e R7 é hidrogênio.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R3 é hidrogênio.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R3 é metóxi.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R4 é ciclo-hexila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R6 é alquilS02, (R9)2NSO2 ou (R10)SO2.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a seguinte estereoquímica: <formula>formula see original document page 103</formula>

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a seguinte estereoquímica: <formula>formula see original document page 103</formula>

10. Composto de acordo com a reivindicacao 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 104</formula> <formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula> <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o <formula>formula see original document page 108</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o sal é cloridrato.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o <formula>formula see original document page 109</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

14. Composição, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- da pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um composto adicional tendo benefícios terapêuticos para HCV, sendo que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em interferonas, ciclosporinas, in- terleucinas, inibidores de HCV metaloprotease, inibidores de HCV serina protease, inibidores de HCV polimerase, inibidores de HCV helicase, inibido- res de proteína NS4B de HCV1 inibidores de entrada de HCV, inibidores de montagem de HCV, inibidores de saída de HCV, inibidores de proteína NS5A de HCV, inibidores de proteína NS5B de HCV e inibidores de réplicon de HCV.

16. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- da pelo fato de que o composto como definido na reivindicação 1, é <formula>formula see original document page 109</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

17. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- da pelo fato de que o composto como definido na reivindicação 1, é o <formula>formula see original document page 110</formula>

18. Método de tratamento de infecção por hepatite C1 caracteri- zado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade tera- peuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1, a um paciente.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe- lo fato de que compreende adicionalmente a administração de pelo menos um composto adicional tendo benefícios terapêuticos para HCV, sendo que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em interferonas, ci- closporinas, interleucinas, inibidores de HCV metaloprotease, inibidores de HCV serina protease, inibidores de HCV polimerase, inibidores de HCV heli- case, inibidores de proteína NS4B de HCV, inibidores de entrada de HCV, inibidores de montagem de HCV, inibidores de saída de HCV, inibidores de proteína NS5A de HCV, inibidores de proteína NS5B de HCV e inibidores de réplicon de HCV.

20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe- lo fato de que o composto como definido na 1, é o

21. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pe- lo fato de que o composto como definido na reivindicação 1, é o <formula>formula see original document page 111</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

22. Uso do composto como definido na reivindicação 1, ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de composição aplicável no tratamento de infecção por hepatite C.