TWI401244B - 環丙基稠合之吲哚并苯并氮呯ｈｃｖ ｎｓ５ｂ抑制劑 - Google Patents

環丙基稠合之吲哚并苯并氮呯ｈｃｖ ｎｓ５ｂ抑制劑 Download PDF

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Description

環丙基稠合之吲哚并苯并氮呯HCV NS5B抑制劑 相關申請案之前後參照
本申請案係主張2006年5月17日提出申請之美國臨時申請案序號60/801,125；2006年5月19日提出申請之60/802,005；2006年10月16日提出申請之60/852,084；及2007年3月14日提出申請之60/894,757之權益。
C型肝炎病毒(HCV)為一種主要人類病原，感染全世界經估計1億7千萬人－約略此數目之五倍被人類免疫不全病毒類型1感染。實質部份之此等經HCV感染之個體係發展嚴重進行性肝病，包括肝硬化與肝細胞癌(Lauer,G.M.；Walker,B.D.N.Engl.J.Med. 2001 ,345 ,41－52)。
HCV為正股鏈RNA病毒。以所推論胺基酸順序之比較及在5'－未轉譯區域中之廣泛類似性為基礎，HCV已在黃病毒科中被分類為個別種屬。黃病毒科之所有成員已包封病毒粒子，其含有經由單一、不間斷、開放譯讀骨架之轉譯，而使所有已知病毒專一蛋白質進行編碼之正股鏈RNA基因組。
相當可觀之異質性係被發現於整個HCV基因組中之核苷酸及經編碼之胺基酸順序內。至少六種主要基因型已被特徵鑒定，且超過50種亞型已被描述。HCV之主要基因型在其全世界之分佈上有差異，且HCV基因異質性之臨床重要性仍然難以捉摸，而不管基因型對發病原理與療法上之可能作用已作過許多研究。
單股HCV RNA基因組為大約9500個核苷酸長度，且具有使約3000個胺基酸之單一大的多蛋白編碼之單一開放譯讀骨架(ORF)。在受感染細胞中，此多蛋白係在多個位置處被細胞與病毒蛋白酶分裂，以產生結構性與非結構性(NS)蛋白質。在HCV之情況中，成熟非結構性蛋白質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生係藉由兩種病毒蛋白酶達成。咸認第一種係為金屬蛋白酶，且在NS2－NS3接合處分裂；第二種為被包含在NS3之N－末端區域內之絲胺酸蛋白酶(亦被稱為NS3蛋白酶)，且媒介NS3下游之所有後續分裂，在NS3－NS4A分裂位置以順式，而對其餘NS4A－NS4B、NS4B－NS5A、NS5A－NS5B位置以反式。NS4A蛋白質顯示充當多重功能，充作NS3蛋白酶之輔因子，且可能幫助NS3及其他病毒複製酶成份之細胞膜定位。NS3蛋白質與NS4A之複合物形成，對於處理事件似乎是必須的，以提昇所有位置上之蛋白分解效率。NS3蛋白質亦顯示核苷三磷酸酶與RNA解螺旋酶活性。NS5B(亦被稱為HCV聚合酶)為RNA依賴性RNA聚合酶，其係涉及HCV之複製。HCV NS5B蛋白質係被描述於"C型肝炎病毒RNA聚合酶在與核糖核苷酸之複合物中之結構分析(Bressanelli；S.等人,病毒學期刊 2002 ,3482－3492；及Defrancesco與Rice,於肝病上之臨診 2003 ,7 ,211－242中。
目前，最有效之HCV療法係採用α－干擾素與三唑核苷之組合，在40%病患中導致持續功效(Poynard,T.等人Lancet 1998 ,352,1426－1432)。近代臨床結果証實，經PEG化之α－干擾素係優於未改質之α－干擾素，作為單一療法(Zeuzem,S.等人N.Engl.J.Med. 2000 ,343 ,1666－1672)。但是，即使是使用涉及經PEG化α－干擾素與三唑核苷組合之實驗治療服用法，實質部份之病患在病毒負載上並未具有持續降低。因此，對於發展有效治療劑以治療HCV感染有清楚且重要之需求。
本發明之一方面為式I化合物 其中：R1 為CO2 R5 或CONR6 R7 ；R2 為或；R3 為氫、鹵基、烷基、烯基、羥基、苄氧基、烷氧基或鹵烷氧基；R4 為環烷基；R5 為氫或烷基；R6 為氫、烷基、烷基SO2 、環烷基SO2 、鹵烷基SO2 、(R9 )2 NSO2 或(R10 )SO2 ；R7 為氫或烷基；R8 為氫、烷基、環烷基、(環烷基)烷基、烷羰基、環烷基羰基、鹵烷基羰基、烷氧羰基、烷基SO2 、環烷基SO2 、鹵烷基SO2 、胺基羰基、(烷胺基)羰基、(二烷胺基)羰基、苄基、苄氧羰基或吡啶基；R9 為氫、烷基或環烷基；且R10 為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基或高嗎福啉基，且係被0－3個烷基取代基取代；或其藥學上可接受之鹽。
本發明之另一方面為式I化合物，其中R1 為CO2 R5 或CONR6 R7 ；R2 為或；R3 為氫、鹵基、烷基、烯基、羥基、苄氧基或烷氧基；R4 為環烷基；R5 為氫或烷基；R6 為氫、烷基、烷基SO2 、環烷基SO2 、鹵烷基SO2 、(R9 )2 NSO2 或(R10 )SO2 ；R7 為氫或烷基；R8 為氫、烷基、環烷基、(環烷基)烷基、烷羰基、烷氧羰基、苄基、苄氧羰基或吡啶基；R9 為氫或烷基；且R10 為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－(烷基)六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基或高嗎福啉基；或其藥學上可接受之鹽。
本發明之另一方面為式I化合物，其中R1 為CONR6 R7 ；R6 為烷基SO2 、環烷基SO2 、鹵烷基SO2 、(R9 )2 NSO2 或(R10 )SO2 ；且R7 為氫。
本發明之另一方面為式I化合物，其中R3 為氫。
本發明之另一方面為式I化合物，其中R3 為甲氧基。
本發明之另一方面為式I化合物，其中R4 為環己基。
本發明之另一方面為式I化合物，其中R6 為(R9 )2 NSO2 或(R10 )SO2 。
本發明之另一方面為式I化合物，其中R6 為(二甲胺基)SO2 。
本發明之另一方面為式I化合物，其中R6 為烷基SO2 。
本發明之另一方面為式I化合物，其中R6 為異丙基SO2 。
本發明之另一方面為根據下列立體化學之式I化合物。
本發明之另一方面為根據下列立體化學之式I化合物。
任何變數，包括R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,R8 ,R9 或R10 ，其任何範圍可獨立地與一種變數之任何其他例証之範圍一起使用。
除非另有指定，否則此等術語具有下述意義。"烷基"係意謂由1至6個碳所組成之直鏈或分枝狀烷基。"烯基"係意謂由2至6個碳所組成，具有至少一個雙鍵之直鏈或分枝狀烷基。"環烷基"係意謂由3至7個碳所組成之單環狀環系統。"羥烷基"、"烷氧基"及具有經取代烷基部份基團之其他術語，對該烷基部份基團，包括由1至6個碳原子所組成之直鏈與分枝狀異構物。"鹵烷基"與"鹵烷氧基"包括所有鹵化異構物，從單鹵基取代之烷基至全鹵基取代之烷基。"芳基"包括碳環族與雜環族芳族取代基。括弧與多括弧術語係意欲對熟諳此藝者闡明結合關係。例如，譬如((R)烷基)一詞係意謂進一步被取代基R取代之烷基取代基。
本發明包括該化合物之所有藥學可接受之鹽形式。藥學上可接受之鹽係為其中抗衡離子不會顯著地助長化合物之生理學活性或毒性，且其本身係充作藥理學相當物者。此等鹽可根據一般有機技術，採用市購可得之試劑製成。一些陰離子鹽形式包括醋酸鹽、阿西斯酸鹽(acistrate)、苯磺酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖苷酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及愛克辛諾弗酸鹽。一些陽離子鹽形式包括銨、鋁、苄星(benzathine)、鉍、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡甲胺、4－苯基環己胺、六氫吡、鉀、鈉、丁三醇胺及鋅。
一些本發明化合物具有不對稱碳原子(參閱，例如下文結構)。本發明係包括所有立體異構形式，包括對掌異構物與非對映異構物，以及立體異構物之混合物，譬如外消旋物。一些立體異構物可使用此項技藝中已知之方法製成。此等化合物與相關中間物之立體異構混合物，可根據此項技藝中一般已知之方法，被分離成個別異構物。在下文圖式與表中，於分子結構之描繪上利用楔形或破折號，係僅意欲指示相對立體化學，而不應被解釋成暗示絕對立體化學指定。
合成方法
此等化合物可藉此項技藝中已知之方法，包括下文所述者而製成。一些試劑與中間物係為此項技藝中已知。其他試劑與中間物可藉此項技藝中已知之方法，使用容易取得之物質製成。用以說明化合物合成之變數(例如經編號之"R"取代基)，係僅意欲說明如何製造，並非欲與請求項中或本專利說明書之其他段落中所使用之變數混淆。在圖式內所使用之縮寫，係一般性地按照此項技藝中所使用之慣用法。
2－溴基－3－環己基－1H－吲哚－6－羧酸甲酯可被水解成2－溴基－3－環己基－1H－吲哚－6－羧酸(參閱圖式1)。此化合物可與多種磺醯基脲類，使用例如1,1'－羰基二咪唑，且併用1,8－二氮雙環并[5.4.0]十一－7－烯，在無水THF中縮合。可使所形成之醯基磺醯胺接受與多種2－甲醯基二羥基硼烷或酯類之已知偶合反應，使用例如Suzuki偶合條件，以提供所描繪類型之環狀半胺醛中間物。此等化合物可被轉化成吲哚并苯并氮呯衍生物，其方式是在碳酸銫之影響下，於DMF中，經由連續Michael與Horner Emmons反應，以2－(二甲氧基磷醯基)丙烯酸甲酯處理。
相關經稠合之環丙基酯衍生物可藉此項技藝中已知之方法產生，包括吲哚并苯并氮呯酯類以碘化三甲基硫鎓，於強鹼性條件下，在DMSO中處理。在所形成稠合環丙烷中之殘留脂族酯部份基團可被水解，且產物酸類可與多種烷基橋接之六氫吡類縮合。例如，在DMSO中之四氟硼酸O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基與二異丙基乙胺可獲得經烷基橋接之六氫吡羧醯胺。
N－保護之六氫吡類亦可被偶合至中間物吲哚并苯并氮呯酸類，且所形成之六氫吡羧醯胺可使用此項技藝中已知之方法去除保護，及使用多種合成擬案被衍化，其一些說明例係示於下文中(參閱圖式2)。
可用於合成一些本發明化合物之中間物，係涉及圖式3中所示第三－丁酯吲哚并苯并氮呯之製備。
此操作法係涉及所顯示吲哚甲酯之鹼催化水解作用，接著為其與無論是二氯化亞硫醯及第三丁醇鉀之反應，或以碳酸銀與第三丁基溴化物之烷基化作用。所形成之化合物可使用類似先前所概述之化學而被轉變，以提供上文所示之混合酯吲哚并苯并氮呯。
此等中間物可用於替代程序中，其可被採用以製備醯基磺醯胺與醯基磺醯胺烷基橋接之六氫吡類，如圖式4中所示。中間物第三－丁酯吲哚并苯并氮呯之環丙烷化作用，與第三－丁酯基之後續分裂，可產生酸，其可被偶合至多種磺醯胺類與磺醯基脲類。後續水解作用係獲得相關脂肪酸，其可與多種烷基橋接之六氫吡類偶合。例如，在DMSO中之四氟硼酸O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基與二異丙基乙胺，可獲得烷基橋接之六氫吡羧醯胺。
一些實例係以立體異構混合物存在。本發明係涵蓋該化合物之所有立體異構物。分級分離立體異構混合物之方法係為此項技藝中所習知，且包括但不限於預備對掌性超臨界流體層析(SFC)與對掌性高性能液相層析(HPLC)。使用此處理方式之實例係示於圖式5中。
達成此種分離之另一種方法係涉及製備非對映異構物之混合物，其可使用多種此項技藝中已知之方法分離。此處理方式之一項實例係示於下文(圖式6)。
一些非對映異構醯胺類可使用逆相HPLC分離。於水解作用後，所形成之光學活性酸類可與經橋接之六氫吡衍生物偶合(圖式6)。例如，在DMSO中之四氟硼酸O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基與二異丙基乙胺可用以獲得烷基橋接之六氫吡羧醯胺類。亦可使用其他標準酸胺偶合方法，以獲得光學活性羧醯胺類。
圖式7－9係說明製造中間物與化合物之其他方法。
生物學方法
當在下文HCV RdRp檢測中測定時，此等化合物係展現抵抗HCV NS5B之活性。
HCV NS5B RdRp無性繁殖、表現及純化. 會使HCV基因型1b之NS5B蛋白質編碼之cDNA，係被無性繁殖至pET21a表現載體中。此蛋白質係以18胺基酸C－末端截頭表現，以提高溶解度。大腸桿菌反應潛能細胞系BL21(DE3)係用於蛋白質之表現。培養物係在37℃下生長~4小時，直到培養物在600毫微米下達到光密度2.0為止。使培養物冷卻至20℃，並以1 mM IPTG誘發。添加新的胺苄青霉素至最後濃度為50微克/毫升，並使細胞於20℃下生長過夜。
使細胞丸粒(3升)溶解以供純化，而產生15－24毫克經純化之NS5B。溶胞緩衝劑包含20 mM Tris－HCl,pH 7.4,500 mM NaCl,0.5% triton X－100,1 mM DTT,1 mM EDTA,20%甘油,0.5毫克/毫升溶菌酶,10 mM MgCl2,15微克/毫升脫氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制劑片劑(Roche)。於添加溶胞緩衝劑之後，使用組織均化器，使已冷凍之細胞丸粒再懸浮。為降低試樣之黏度，使溶胞產物之液份使用經連接至Branson音振器之微尖頭，在冰上音振。使已音振之溶胞產物於4℃下，在100,000 x克下離心1小時，並經過0.2微米濾器單元(Corning)過濾。
將蛋白質使用三個連續層析步驟純化：肝素瓊脂糖CL－6B、polyU瓊脂糖4B及HiTrap SP瓊脂糖(Pharmacia)。層析緩衝劑係與溶胞緩衝劑相同，但未含有溶菌酶、脫氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制劑，且緩衝劑之NaCl濃度係根據關於將蛋白質裝填至管柱上之需要而調整。將各管柱以NaCl梯度液溶離，其係於長度上從5至50個管柱體積改變，依管柱類型而定。在最後層析步驟後，所形成之酵素純度係>90%，以SDS－PAGE分析為基礎。將酵素分成數液份，並儲存於－80℃下。
標準HCV NS5B RdRp酵素檢測. HCV RdRp基因型1b檢測係於最後體積為60毫升下，在96井板(Costar 3912)中操作。檢測緩衝液係由20 mM Hepes,pH 7.5,2.5 mM KCl,2.5 mM MgCl2,1 mM DTT,1.6 U RNAse抑制劑(Promega N2515),0.1毫克/毫升BSA(Promega R3961)及2%甘油所組成。將所有化合物在DMSO中連續性地稀釋(3－倍)，並進一步在水中稀釋，以致DMSO在檢測中之最後濃度為2%。HCV RdRp基因型1b酵素係在最後濃度為28 nM下使用。polyA模板係在6 nM下使用，且生物素化寡－dT12引物係在180 nM最後濃度下使用。模板係市購而得(Amersham 27－4110)。生物素化引物係由Sigma Genosys製備。3H－UTP係於0.6 μCi(0.29 μM總UTP)下使用。反應物係藉由添加酵素而引發，於30℃下培養60分鐘，並藉由添加25微升含有50 mM EDTA之SPA珠粒(4毫克/毫升，Amersham RPNQ 0007)而停止。在室溫下，>1小時培養之後，將板在Packard Top Count NXT上讀取。
經修改之HCV NS5B RdRp酵素檢測. 經修改之酵素檢測基本上係按關於標準酵素檢測所述進行，惟下述除外：使生物素化之寡dT12引物預捕獲於鏈霉胺基酸塗覆之SPA珠粒上，其方式是將引物與珠粒在檢測緩衝液中混合，並在室溫下培養一小時。於離心分離後，移除未結合之引物。使引物結合之珠粒再懸浮於20 mM Hepes緩衝劑pH 7.5中，並在最後濃度為20 nM引物與0.67毫克/毫升珠粒下，使用於檢測中。在檢測中之添加順序：將酵素(14 nM)添加至經稀釋之化合物中，接著添加模板(0.2 nM)、3H－UTP(0.6 μCi，0.29 μM)及引物結合珠粒之混合物，以引發反應；所予濃度為最後。允許反應在30℃下進行4小時。
化合物之IC50 值係使用七種不同[I]測得。IC50 值係計算自抑制作用，使用公式y＝A＋((B－A)/(1＋((C/x)^D)))。
FRET檢測製劑. 為進行HCV FRET篩選檢測，係使用96－井細胞培養板。FRET肽(Anaspec公司)(Taliani等人,Anal.Biochem. 1996 ,240 ,60－67)係含有螢光供體EDANS，接近該肽之一端，與受體DABCYL，接近另一端。藉由供體與受體間之分子間共振能轉移(RET)，使該肽之螢光淬滅，但當NS3蛋白酶使肽分裂時，產物係自RET淬滅作用釋出，且供體之螢光變得顯而易見。檢測試劑係按下述製成：將得自Promega(#E153A)之5X細胞蟲螢光素酶細胞培養物溶胞試劑以dH2 O稀釋至1X，添加NaCl至最後為150 mM，將FRET肽自2 mM儲備液稀釋至最後20 μM。
為製備板，使HCV複製子細胞，使用或未使用海紫羅蘭屬(Renilla)蟲螢光素酶報告子基因，經胰蛋白酶化，並放置在96－井板之各井中，其中經滴定之待測化合物係添加在第3至12直行中；直行1與2含有對照化合物(HCV蛋白酶抑制劑)，且底部橫列含有未具有化合物之細胞。然後，將板放置在37℃下之CO2 培養器中。
檢測. 在添加上述待測化合物(FRET檢測製劑)之後，於不同時間下將板移除，且每井添加Alamar藍色溶液(Trek Diagnostics，# 00－100)，作為細胞毒性之一種度量方式。於Cytoflour 4000儀器(PE Biosystems)中讀取後，將板以PBS沖洗，然後，藉由每井添加30微升上述FRET肽檢測試劑(FRET檢測製劑)，使用於FRET檢測。接著，將板放置在Cytoflour 4000儀器中，其已被設定成340激發/490發射，自動模式歷經20次循環，且板係在動力學模式中讀取。典型上，在讀取後，使用終點分析之信號對噪聲係為至少三倍。或者，在Alamar藍色讀取後，將板以PBS沖洗，添加未具有酚紅之50微升DMEM(高葡萄糖)，然後，使用Promega Dual－Glo蟲螢光素酶檢測系統，將板用於蟲螢光素酶檢測。
化合物分析係藉由定量相對HCV複製子抑制與相對細胞毒性數值而測得。為計算細胞毒性數值，將得自對照井之平均Alamar藍色螢光信號設定為100%無毒性。接著，將各化合物試驗井中之個別信號除以平均對照組信號，並乘以100%，以測定百分比細胞毒性。為計算HCV複製子抑制值，平均背景值係於檢測期間結束時得自兩個含有最高量HCV蛋白酶抑制劑之井。此等數目係類似得自純真Huh－7細胞者。
然後，將背景數目從得自對照井之平均信號中扣除，且此數目係作為100%活性使用。接著，將各化合物試驗井中之個別信號除以背景扣除後之平均對照值，並乘以100%，以測定百分比活性。蛋白酶抑制劑滴定之EC50 值係以會在FRET或蟲螢光素酶活性中造成50%降低之濃度計算。對化合物板所產生之兩個數目，百分比細胞毒性與百分比活性，係用以測定吾人感興趣之化合物，關於進一步分析。
化合物之代表性數據係被報告於表1中。
醫藥組合物與治療方法
化合物係展現抵抗HCV NS5B之活性，且可用於治療HCV與HCV感染。因此，本發明之另一方面為一種組合物，其包含化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一方面為一種組合物，其進一步包含具有抗－HCV活性之化合物。
本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗－HCV活性之化合物為干擾素。本發明之另一方面為其中干擾素係選自干擾素α 2B、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2A及類淋巴胚細胞干擾素τ。
本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗－HCV活性之化合物為環孢素。本發明之另一方面為其中環孢素為環孢素A。
本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗－HCV活性之化合物係選自包括間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'－單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。
本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗－HCV活性之化合物係有效抑制標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質、IMPDH及核苷類似物，以治療HCV感染。
本發明之另一方面為一種組合物，其包含化合物或其藥學上可接受之鹽，藥學上可接受之載劑，干擾素及三唑核苷。
本發明之另一方面為一種抑制HCV複製子功能之方法，其包括使HCV複製子與化合物或其藥學上可接受之鹽接觸。
本發明之另一方面為一種抑制HCV NS5B蛋白質功能之方法，其包括使HCV NS5B蛋白質與化合物或其藥學上可接受之鹽接觸。
本發明之另一方面為一種在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之化合物或其藥學上可接受之鹽。於另一項具體實施例中，化合物係有效抑制HCV複製子之功能。於另一項具體實施例中，化合物係有效抑制HCV NS5B蛋白質之功能。
本發明之另一方面為一種在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之化合物或其藥學上可接受之鹽，搭配(在之前、之後或同時地)另一種具有抗－HCV活性之化合物。
本發明之另一方面為其中另一種具有抗－HCV活性之化合物為干擾素之方法。
本發明之另一方面為其中干擾素係選自干擾素α 2B、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2A及類淋巴胚細胞干擾素τ之方法。
本發明之另一方面為其中另一種具有抗－HCV活性之化合物為環孢素之方法。
本發明之另一方面為其中環孢素為環孢素A之方法。
本發明之另一方面為其中另一種具有抗－HCV活性之化合物係選自間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'－單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺之方法。
本發明之另一方面為其中另一種具有抗－HCV活性之化合物係有效抑制標的功能之方法，該標的選自包括HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質、IMPDH及核苷類似物，以治療HCV感染。
本發明之另一方面為其中另一種具有抗－HCV活性之化合物係有效抑制HCV生命期中之標的而非HCV NS5B蛋白質之功能之方法。
"治療上有效"係意謂提供有意義病患利益所需要藥劑之量，如肝炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。
"病患"係意謂被HCV病毒感染且適合治療之人們，如肝炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。
"治療"、"療法"、"服用法"、"HCV感染"及相關術語均被使用，如肝炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。
本發明化合物一般係以醫藥組合物給予，該組合物包含治療上有效量之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑，且可含有習用賦形劑。治療上有效量係為提供有意義病患利益所需要者。藥學上可接受之載劑為具有可接受安全性作用形態之習用上已知載劑。組合物係涵蓋所有常見固體與液體形式，包括膠囊、片劑、錠劑與粉末，以及液體懸浮液、糖漿、酏劑及溶液。組合物係使用一般配方技術製成，且習用賦形劑(譬如黏結與潤濕劑)與媒劑(譬如水與醇類)通常係用於組合物。
固體組合物於正常情況下係以劑量單位調配，且每劑量提供約1至1000毫克活性成份之組合物係為較佳。劑量之一些實例為1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000毫克。一般而言，其他藥劑係以類似臨床上使用之藥劑種類之單位範圍存在。典型上，此係為0.25－1000毫克/單位。
液體組合物通常係呈劑量單位範圍。一般而言，液體組合物係在單位劑量範圍為1－100毫克/毫升中。劑量之一些實例為1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。一般而言，其他藥劑係以類似臨床上使用之藥劑種類之單位範圍存在。典型上，此係為1－100毫克/毫升。
本發明係涵蓋所有習用投藥模式；口服與非經腸方法為較佳。一般而言，服藥使用法係類似臨床上使用之其他藥劑。典型上，日服劑量係為每日1－100毫克/公斤體重。一般而言，口服需要較多化合物，而以非經腸方式較少。但是，特定服藥使用法將由醫師使用安全可靠醫療判斷作決定。
本發明亦涵蓋其中化合物係示於組合療法中之方法。意即，該化合物可併用但個別地來自可用於治療肝炎與HCV感染之其他藥劑。在此等組合方法中，該化合物通常係搭配其他藥劑，以日服劑量為每日1－100毫克/公斤體重給予。其他藥劑係一般性地以治療上所使用之量給予。但是，特定服藥使用法將由醫師使用安全可靠醫療判斷作決定。
適合組合物與方法之化合物之一些實例係列示於表2中。
 特殊具體實施例之說明
除非另有指定，否則關於下述中間物與實例之分析LCMS數據係使用下列管柱與條件獲得。停止時間：梯度液時間＋1分鐘；開始濃度：0% B，除非另有指明；溶離劑A：5% CH3 CN/95% H2 O，具有10 mM NH4 OAc(用於管柱A、D及E)；10% MeOH/90% H2 O，具有0.1% TFA(用於管柱B與C)；溶離劑B：95% CH3 CN/5% H2 O，具有10 mM NH4 OAc(用於管柱A、D及E)；90% MeOH/10% H2 O，具有0.1% TFA(用於管柱B與C)；管柱A：Phenomenex 10 μ4.6 x 50毫米C18；管柱B：Phenomenex C18 10 μ3.0 x 50毫米；管柱C：Phenomenex 4.6 x 50毫米C18 10 μ；管柱D：Phenomenex Lina C18 5 μ 3.0 x 50毫米；管柱E：Phenomenex 5 μ 4.6 x 50毫米C18。
中間物1
1H－吲哚－6－羧酸,2－溴基－3－環己基－,甲酯. 於2℃下，將剛再結晶之三溴化吡錠(自熱AcOH(每1克5毫升)再結晶，以冷AcOH沖洗，並在高真空下以KOH脫水乾燥)分次添加(歷經10分鐘)至3－環己基－1H－吲哚－6－羧酸甲酯(60克，233毫莫耳)(使用WO2004/065367中所述之程序製成)在CHCl3 /THF(1：1，1.25升)中之正在攪拌溶液內。將反應溶液於0－5℃下攪拌2.5小時，並以飽和NaHSO3 水溶液(1升)、1N HCl(1升)及鹽水(1升)洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，並濃縮。將所形成之紅色油以Et2 O稀釋，及濃縮。使所形成之粉紅色固體溶於Et2 O(200毫升)中，以己烷(300毫升)處理，且部份濃縮。藉過濾收集固體，並以己烷沖洗。使母液濃縮至乾涸，且重複此程序。將固體合併，而產生1H－吲哚－6－羧酸,2－溴基－3－環己基－,甲酯(64克，190毫莫耳，82%)，為絨毛狀紅色固體，使用之而無需進一步純化。1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.47(br s,1H),8.03(d,J＝1.4 Hz,1H),7.74(dd,J＝1.4,8.8 Hz,1H),7.69(d,J＝8.8 Hz,1H),3.92(s,3H),2.82(tt,J＝3.7,11.7 Hz,1H),1.98－1.72(m,7H),1.50－1.27(m,3H).13CNMR(75 MHz,CDCl3)δ 168.2,135.6,130.2,123.1,120.8,120.3,118.7,112.8,110.7,52.1,37.0,32.2(2),27.0(2),26.1.LCMS：m/e 334(M－H)－ ，滯留時間3.34分鐘，管柱A，4分鐘梯度液.
中間物2
1H－吲哚－6－羧酸,2－溴基－3－環己基－. 將2－溴基－3－環己基－1H－吲哚－6－羧酸甲酯(20克，60毫莫耳)與LiOH(3.8克，160毫莫耳)在MeOH/THF/H2 O(1：1：1，300毫升)中之溶液，於90℃下加熱2小時。使反應混合物在冰/H2 O浴中冷卻，以1M HCl(~160毫升)中和，以H2 O(250毫升)稀釋，並在室溫下攪拌1小時。藉過濾收集沉澱物，以H2 O沖洗，並乾燥，而產生1H－吲哚－6－羧酸,2－溴基－3－環己基－(定量)，使用之而無需進一步純化。
可用以提供1H－吲哚－6－羧酸,2－溴基－3－環己基－之替代程序係描述於下文：將2－溴基－3－環己基－1H－吲哚－6－羧酸甲酯(117克，349毫莫耳)與LiOH．H2 O(26.4克，629毫莫耳)在MeOH/THF/H2O(1：1：1，1.8升)中之溶液，於回流下加熱3小時。使反應混合物在冰/H2 O浴中冷卻至~2℃，以1M HCl(~650毫升)(在致使溫度不超過5℃之速率下添加)中和，以H2 O(1升)稀釋，並攪拌，同時溫熱至環境溫度。藉過濾收集沉澱物，以H2 O沖洗，並乾燥，而產生1H－吲哚－6－羧酸,2－溴基－3－環己基－之單THF溶劑合物(135.5克，345毫莫耳，99%)，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 11.01(br s,1H),8.77(s,1H),8.07(d,J＝1.5 Hz,1H),7.82(dd,J＝1.5,8.8 Hz,1H),7.72(d,J＝8.8 Hz,1H),3.84－3.74(m,4H),2.89(m,1H),1.98－1.72(m,11H),1.50－1.24(m,3H).13CNMR(75 MHz,CDCl3)δ 172.7,135.5,130.7,122.3,120.9(2),118.8,113.3,111.1,67.9(2),37.0,32.2(2),27.0(2),26.1,25.5(2).LCMS：m/e 320(M－H)－ ，滯留時間2.21分鐘，管柱A，4分鐘梯度液.
中間物3
1H－吲哚－6－羧醯胺,2－溴基－3－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－. 於22℃下，將1,1'－羰基二咪唑(1.17克，7.2毫莫耳)添加至2－溴基－3－環己基－1H－吲哚－6－羧酸(2.03克，6.3毫莫耳)在THF(6毫升)中之經攪拌溶液內。即時釋出CO2 ，且當其減緩時，將溶液於50℃下加熱1小時，然後冷卻至22℃。添加N,N－二甲基磺醯胺(0.94克，7.56毫莫耳)，接著逐滴添加DBU(1.34克，8.8毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液。持續攪拌24小時。使混合物於醋酸乙酯與稀HCl之間作分液處理。將醋酸乙酯層以水，接著以鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。使萃液濃縮至乾涸，留下標題產物，為淡黃色易碎泡沫物(2.0克，74%，>90%純度，自NMR估計)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm 1.28－1.49(m,3H)1.59－2.04(m,7H)2.74－2.82(m,1H)2.88(s,6H)7.57(dd,J＝8.42,1.46 Hz,1H)7.74(d,J＝8.78 Hz,1H)7.91(s,1H)11.71(s,1H)12.08(s,1H).
關於製備1H－吲哚－6－羧醯胺,2－溴基－3－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－之替代方法係描述於下文中。
於裝有機械攪拌器、溫度控制器、N2入口管及冷凝器之1升四頸圓底燒瓶中，在N2下，添加2－溴基－3－環己基－1H－吲哚－6－羧酸(102.0克，0.259莫耳)與無水THF(300毫升)。在攪拌10分鐘後，分次添加CDI(50.3克，0.31莫耳)。然後，將反應混合物加熱至50℃，歷經2小時。於冷卻至30℃後，以一份添加N,N－二甲胺基磺醯胺(41.7克，0.336莫耳)，接著逐滴添加DBU(54.1毫升，0.362莫耳)，歷經1小時期間。然後，將反應混合物於室溫下攪拌20小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與1N HCl(1：1，2升)之間作分液處理。分離有機層，並以EtOAc(500毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水(1.5升)洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾溶液，及在真空中濃縮，獲得粗產物(111.0克)。在60℃下，使粗產物懸浮於EtOAc(400毫升)中。於此懸浮液中，慢慢添加庚烷(2升)。將所形成之懸浮液攪拌，並冷卻至0℃。然後，將其過濾。將濾餅以少量庚烷沖洗，且罩框真空風乾2天。收集產物，為白色固體(92.0克，83%)。1 H NMR(MeOD,300 MHz)δ 7.89(s,H),7.77(d,J＝8.4 Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4與1.8 Hz,1H),3.01(s,6H),2.73－2.95(m,1H),1.81－2.05(m,8H),1.39－1.50(m,2H)；m/z 429(M＋H)＋.
中間物4
1H－吲哚－6－羧醯胺,3－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－2－(2－甲醯基－4－甲氧苯基)－. 將2－溴基－3－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1H－吲哚－6－羧醯胺(4.28克，0.01莫耳)、4－甲氧基－2－甲醯基苯基二羥基硼烷(2.7克，0.015莫耳)、2－二環己基膦基－2',6'－二甲氧基－聯苯(41毫克，0.0001莫耳)、醋酸鈀(11.2毫克)及經微細研磨之碳酸鉀(4.24克，0.02莫耳)在甲苯(30毫升)中之混合物，於回流及氮氣下攪拌30分鐘，此時LC/MS分析顯示反應已完成。然後，將反應混合物以醋酸乙酯與水稀釋，接著以過量稀HCl酸化。然後收集醋酸乙酯層，並以稀HCl、水及鹽水洗滌。接著，使有機溶液脫水乾燥(硫酸鎂)，過濾，及濃縮，而得膠質。將膠質以己烷(250毫升)與醋酸乙酯(25毫升)稀釋，並將混合物於22℃下攪拌20小時，在此段時間內，產物係轉變成鮮明黃色粒狀固體(4.8克)，將其直接使用，無需進一步純化。
關於製備1H－吲哚－6－羧醯胺,3－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－2－(2－甲醯基－4－甲氧苯基)－之替代程序係提供於下文：於2－溴基－3－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－吲哚－6－羧醯胺(54.0克，126毫莫耳)、4－甲氧基－2－甲醯基苯基二羥基硼烷(29.5克，164毫莫耳)及LiCl(13.3克，315毫莫耳)在EtOH/甲苯(1：1，1升)中之已配成漿液內，添加Na2 CO3 (40.1克，379毫莫耳)在水(380毫升)中之溶液。將反應混合物攪拌10分鐘，然後添加Pd(PPh3)4(11.3克，10.0毫莫耳)。將反應溶液以氮沖洗，並於70℃(內部監測)下加熱過夜，然後冷卻至室溫。以EtOAc(1升)與EtOH(100毫升)稀釋反應物，以1N HCl水溶液(1升)與鹽水(500毫升)小心地洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。將殘留固體與Et2 O(600毫升)一起攪拌1小時，且藉過濾收集，而產生1H－吲哚－6－羧醯胺,3－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－2－(2－甲醯基－4－甲氧苯基)－(52.8克，109毫莫耳，87%)，為黃色粉末，使用之而無需進一步純化。1HNMR(300 MHz,d6－DMSO)δ 11.66(s,1H),8.17(s,1H),7.75(d,J＝8.4 Hz,1H),7.74(d,J＝8.4 Hz,1H),7.59(dd,J＝1.4,8.4 Hz,1H),7.23－7.16(m,2H),7.08(dd,J＝2.6,8.4 Hz,1H),6.54(d,J＝8.8 Hz,1H),3.86(s,3H),3.22－3.08(m,1H),2.91(s,6H),2.00－1.74(m,7H),1.60－1.38(m,3H).13CNMR(75 MHz,CDCl3)δ 165.7,158.8,147.2,139.1,134.3,132.0,123.4,122.0,119.2,118.2,114.8,112.3,110.4,109.8,79.6,45.9,37.2(2),34.7,32.0(2),25.9(2),24.9.LCMS：m/e 482(M－H)－ ，滯留時間2.56分鐘，管柱A，4分鐘梯度液.
中間物5
6H－異吲哚[2,1－a]吲哚－3－羧醯胺,11－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－6－乙氧基－8－甲氧基－. 於裝有溫度控制器、冷凝器、N2入口管及機械攪拌器之5升四頸圓底燒瓶中，添加甲苯(900毫升)、EtOH(900毫升)、2－溴基－3－環己基－N－(N,N－二甲基胺磺醯基)－1H－吲哚－6－羧醯胺(90克，0.21莫耳)、2－甲醯基－4－甲氧苯基二羥基硼烷(49.2克，0.273莫耳)及LiCl(22.1克，0.525莫耳)。使所形成之溶液以N2 起泡15分鐘。添加Na2 CO3 (66.8克，0.63莫耳)在H2 O(675毫升)中之溶液，並使反應混合物以N2 再起泡(10分鐘)。添加Pd(PPh3 )4 (7.0克，6.3毫莫耳)，並將反應混合物加熱至70℃，歷經20小時。在冷卻至35℃後，慢慢添加1N HCl之溶液(1.5升)。將所形成之混合物轉移至6升分液漏斗中，並以EtOAc(2 x 1.5升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水(2升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得黃色固體，將其以己烷中之20% EtOAc(450毫升，50℃至0℃)研製，獲得3－環己基－N－(N,N－二甲基胺磺醯基)－2－(2－甲醯基－4－甲氧苯基)－1H－吲哚－6－羧醯胺(65.9克)為黃色固體。HPLC純度，98%。
使得自研製之母液在真空中濃縮。使殘留物與EtOH(50毫升)一起回流3小時。然後，使溶液冷卻至0℃。過濾沉澱物，並以經冷卻之TBME(5℃)(20毫升)洗滌。使濾餅罩框真空風乾，獲得另外量之標題化合物，為白色固體(16.0克)。HPLC純度，99%.1 H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.75(s,1H),7.96(s,1H),7.73(d,J＝8.4 Hz,1H),7.67(d,J＝8.4 Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4與1.4 Hz,1H),7.09(d,J＝2.2 Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4與2.2 Hz,1H),6.50(s,1H),3.86(s,3H),3.05(s,6H),2.92－3.13(m,3H),1.85－1.93(m,7H),1.40－1.42(m,3H),1.05(t,J＝7.1 Hz,3H).m/z 512(M＋H)＋.
中間物6
1H－吲哚－6－羧醯胺,3－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－2－(2－甲醯基－4－甲氧苯基)－. 使11－環己基－N－(N,N－二甲基胺磺醯基)－6－乙氧基－8－甲氧基－6H－異吲哚[2,1－a]吲哚－3－羧醯胺溶於THF(75毫升)中。於此溶液中，添加2N HCl之溶液(300毫升)。將混合物於N2及室溫下激烈攪拌16小時。過濾所形成之懸浮液，並以經冷卻之TBME(2 x 30毫升)洗滌。使濾餅真空風乾過夜，而得標題化合物，為黃色固體。HPLC純度，99%.1 H NMR(DMSO－d6,300 MHz)δ 11.65(s,1H),8.16(s,1H),7.76(d,J＝5.9 Hz,1H),7.73(d,J＝5.9 Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5與1.5 Hz,1H),7.17－7.20(m,2H),7.08(dd,J＝8.5與1.4 Hz,1H),6.55(d,J＝8.6 Hz,1H),3.86(s,3H),3.14－3.18(m,1H),2.91(s,6H),1.75－1.99(m,7H),1.48－1.60(m,3H)；m/z 484(M＋H)＋.
中間物7
7H－吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－6－羧酸,13－環己基－10－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－3－甲氧基－,甲酯. 將3－環己基－N－(N,N－二甲基胺磺醯基)－2－(2－甲醯基－4－甲氧苯基)－1H－吲哚－6－羧醯胺(4.8克，0.01莫耳)、2－(二甲氧基磷醯基)丙烯酸甲酯(9.7克，0.02莫耳)及碳酸銫(7.1克，0.02莫耳)在DMF(28毫升)中之混合物，於55℃之油浴溫度下攪拌20小時。將混合物倒入冰水中，並以稀HCl酸化，以沉澱粗產物。收集固體，乾燥，並於SiO2 (110克)上急驟式層析，使用含有2%醋酸之醋酸乙酯與二氯甲烷(1：10)溶液。合併均質溶離份，並蒸發，而得標題化合物，為淡黃色固體(3.9克，71%產率)。MS：552(M＝H＋).
關於製備7H－吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－6－羧酸,13－環己基－10－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－3－甲氧基－,甲酯之替代程序係提供於下文。
將11－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－6－羥基－8－甲氧基－6H－異吲哚[2,1－a]吲哚－3－羧醯胺(環狀半胺醛)(63.0克，130毫莫耳)、2－(二甲氧基磷醯基)丙烯酸甲酯(60克，261毫莫耳)、碳酸銫(106克，326毫莫耳)在DMF(400毫升)中之溶液，於60℃(浴溫)下加熱4.5小時。添加另外之2－(二甲氧基磷醯基)丙烯酸甲酯(15克，65毫莫耳)與碳酸銫(21.2克，65毫莫耳)，並將反應物於60℃下加熱過夜，然後冷卻至室溫。將攪拌中之反應混合物以H2 O(1升)稀釋，以1N HCl水溶液(800毫升)慢慢地中和，攪拌3小時，接著藉過濾收集沉澱物。將固體以Et2O(800毫升)研製，並乾燥，而產生甲基7H－吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－6－羧酸,13－環己基－10－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－3－甲氧基－,甲酯(70.2克，127毫莫耳，98%)，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J＝8.4 Hz,1H),7.80(s,1H),7.50(d,J＝8.4 Hz,1H),7.42(d,J＝8.8 Hz,1H),7.08(dd,J＝2.6,8.8 Hz,1H),6.98(d,J＝2.6 Hz,1H),5.75－5.51(m,1H),4.29－4.01(m,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.05(s,6H),2.87－2.73(m,1H),2.11－1.12(m,10H).LCMS：m/e 550(M－H)－，滯留時間3.21分鐘，管柱A，4分鐘梯度液.
中間物8
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,甲酯,(＋/－)－. 將DMSO(5毫升)添加至碘化三甲基硫鎓(199毫克，0.906毫莫耳)與NaH(38毫克，在60%油分散液中，0.953毫莫耳)在圓底燒瓶中之混合物內。將反應混合物於室溫下攪拌0.5小時。然後添加7H－吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－6－羧酸,13－環己基－10－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－3－(甲氧基)－,甲酯(125毫克，0.227毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時，且接著於50℃下再3小時。以水使反應淬滅，並以1N HCl溶液酸化。然後，粗產物係以淡黃色固體沉澱，將其藉過濾收集，及風乾(106毫克，83%產率)。接著，使6毫克此物質藉預備之HPLC純化，而得標題化合物，為淡黃色固體(1.8毫克)。MS m/z 566(MH＋ )，滯留時間：3.850分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.28(m,0.36H)1.19－2.20(m,11.64H)2.70－3.02(m,2H)3.03(s,2.16H)3.05(s,3.84H)3.49(d,J＝15.26 Hz,0.64H)3.54(s,1.92H)3.83(s,1.08H)3.91(s,3H)4.08(d,J＝15.26 Hz,0.36H)5.29(d,J＝15.26 Hz,0.36H)5.50(d,J＝14.95 Hz,0.64H)6.98－7.06(m,1H)7.16(d,J＝2.44 Hz,0.36H)7.23(d,J＝2.44 Hz,0.64H)7.30(d,J＝8.55 Hz,0.64H)7.34(d,J＝8.55 Hz,0.36H)7.56(dd,J＝8.55,1.53 Hz,0.64H)7.63(dd,J＝8.55,1.53 Hz,0.36H)7.88(d,J＝8.55 Hz,0.64H)7.91(d,J＝8.55 Hz,0.36H)8.12(s,0.36H)8.33(d,J＝1.53 Hz,0.64H).
關於製備標題化合物之替代程序係提供於下文。
於裝有機械攪拌器、N2入口管及溫度計之經火焰乾燥過之四頸1升圓底燒瓶中，在N2下，添加氫化鈉(95%)(3.09克，129.2毫莫耳)與無水DMF(200毫升)。伴隨著激烈攪拌，分次添加碘化三甲基硫鎓(32.5克，147.3毫莫耳)，於此段時間內，溫度係上升至30℃。在攪拌30分鐘後，迅速添加7H－吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－6－羧酸,13－環己基－10－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－3－(甲氧基)－,甲酯(33.8克，61.3毫莫耳)在無水DMF(70毫升)中之溶液。將反應混合物在低於30℃下攪拌30分鐘，然後分次倒入1N HCl(130毫升)在H2O(2升)中之冰冷溶液內。將所形成之懸浮液以機械方式攪拌1小時後，過濾沉澱物，並以H2O(100毫升)洗滌濾餅。使濾餅於EtOAc與0.5N HCl(1：1，4升)之間作分液處理。分離有機相，以H2O(1升)與鹽水(1升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc(150毫升)中，並使溶液經過矽膠墊(300克，在己烷中)過濾，且以己烷中之50% EtOAc(5升)沖洗。使濾液在真空中濃縮，獲得微黃色固體，將其以TBME中之10% EtOAc(220毫升)研製，從50℃至0℃，獲得環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,甲酯,(＋/－)－，為白色固體(26.1克，75%產率)。HPLC純度，100%.1 H NMR(DMSO－d6 ,300 MHz)δ 11.61(s,1H),8.47(s,0.5H),8.25(s,0.5H),7.81－7.88(m,1H),7.57－7.63(m,1H),7.23－7.29(m,2H),7.01－7.07(m,1H),5.43(d,J＝15.0 Hz,0.5H),5.22(d,J＝15 Hz,0.5H),4.04(dd,J＝15.4與6.6 Hz,0.5H),3.83(s,3H),3.75(s,1H),3.08－3.47(m,0.5H),3.29(s,3H),2.73－2.92(m,8H),1.11－1.99(m,10.5H),0.20(m,0.5H)；m/z 566(M＋H)＋ .
中間物9
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,甲酯,(－)－. 使(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,甲酯之試樣，在50毫克/毫升之濃度下，溶於EtOH/CH3 CN 1/1＋0.5% DEA中[添加DEA係確保化合物在注入過程期間仍然留在溶液中]。然後在下文所示之條件下，將此溶液注射至Thar SFC－350預備之SFC上。
於Thar SFC－350上之預備條件 ：管柱：Chiralcel OJ－H 5 x 25公分；流動相：在CO2中之25% MeOH/CH3CN(1/1)；壓力(巴)：100；流率(毫升/分鐘)：240；溶液濃度(毫克/毫升)：50；注射量(毫升)：4.5－5；循環時間(分鐘/注射)：6.5－7；溫度(℃)：45；通過量(克/小時)：~2；偵測器波長(毫微米)：254。
自371.4克外消旋起始物質，獲得總計177.3克所要第二個溶離之(－)異構物，含有~1毫當量二乙胺。將此物質使用下述程序純化。將已溶於二氯甲烷(800毫升)中之混合物(24.7克)以0.5N HCl(1 x 400毫升，1 x 240毫升)、H2 O(2 x 240毫升)及鹽水(2 x 240毫升)相繼洗滌。然後，使有機層脫水乾燥(無水Na2 SO4 )，過濾，並蒸發，而得22.33克(環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,甲酯,(－)－，為黃色固體(92%回收)。HPLC1 >99%(Rt 2.38分鐘)；LC/MS(ES＋ )566.51(M＋H,100)；[α]D 25C －194.64°(c 1.03,MeOH).對C30 H35 N3 O6 S．0.33 H2 O之分析計算值：C,63.04；H,6.29；N,7.35；S,5.61；H2 O,1.04.實測值：C,63.07；H,6.01；N,7.24；S,5.58；H2 O,1.03。NMR係顯示Et2 NH不存在。此物質之EE係使用下述分析HPLC程序，測定為>99%。
於Thar分析SFC上ee測定之分析條件. 分析管柱：Chiralcel OJ(.46 x 25公分，10微升)；BPR壓力：100巴；溫度：35℃；流率：3.0毫升/分鐘；流動相：在CO2 中之15% MeOH/CH3 CN(1/1)；偵測器波長：254毫微米；滯留時間(分鐘)：4,6.5.
中間物10
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,(－)－. 於(－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,甲酯(22.33克，39.5毫莫耳)在MeOH(300毫升)中之溶液內，慢慢添加1N NaOH(120毫升)，歷經20分鐘，同時保持反應溫度<30℃。將混合物於室溫及N2 下攪拌18小時。HPLC係顯示反應已完成。於反應溶液中，添加1N HCl(130毫升)。在添加完成後，反應混合物之pH值為約2。蒸發反應混合物中之甲醇。將水(300毫升)添加至混合物中，然後，將其以CH2 Cl2 (1 x 600毫升，1 x 200毫升)萃取。以H2 O(2 x 300毫升)、鹽水(2 x 300毫升)洗滌合併之萃液，脫水乾燥(Na2 SO4 )，並蒸發，而得20.82克(96%產率)標題化合物，為黃色固體。HPLC條件管柱：Phenomenoex Synergi極性－RP 4微米4.6 x 50毫米；UV：220毫微米；梯度液時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘，75－100% B；溶劑A：10% MeOH/90% H2 O，具有0.2% H3 PO4 ，溶劑B：90% MeOH/10% H2 O，具有0.2% H3 PO4 .HPLC>99%(Rt 1.80分鐘)LC/MS(ES＋ )552.25(M＋H,100)；[α]D 25C －166.99°(c 1.00,MeOH).GC分析：CH2 Cl2 4.94%；對C29 H33 N3 O6 S．0.16 H2 O．0.35 CH2 Cl2 之分析計算值：C,60.37；H,5.87；N,7.20；S,5.49；H2 O,0.49；CH2 Cl2 ,5.02.實測值：C,59.95；H,5.89；N,7.03；S,5.38；H2 O,0.47；CH2 Cl2 ,4.94.
中間物11
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,(＋/－)－. 於(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,甲酯(100毫克，0.177毫莫耳)在THF/甲醇混合物(2.0毫升/2.0毫升)中之溶液內，添加2N NaOH溶液(1.0毫升)。將反應混合物在90℃下，於微波條件下加熱5分鐘。然後，使其濃縮，以1N HCl溶液酸化，並以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取。合併有機層，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得所要之產物，為淡黃色固體(59毫克，60%產率)。MS m/z 552(MH＋ )，滯留時間：3.850分鐘.1HNMR(300 MHz,MeOD)δ ppm 0.25(m,0.38H)1.14－2.22(m,11.62H)2.69－2.98(m,2H)3.02(s,2.28H)3.02(s,3.72H)3.41(d,J＝15.00 Hz,0.62H)3.88(s,3H)4.01(d,j＝15.00 Hz,0.38H)5.26(d,J＝15.00 Hz,0.38H)5.45(d,J＝14.64 Hz,0.62H)6.94－7.02(m,1H)7.13(d,J＝2.56 Hz,0.38H)7.21(d,j＝2.20 Hz,0.62H)7.26(d,J＝8.42 Hz,0.62H)7.30(d,J＝8.78 Hz,0.38H)7.53(dd,J＝8.42,1.46 Hz,0.62H)7.61(dd,J＝8.60,1.65 Hz,0.38H)7.85(d,J＝8.42 Hz,0.62H)7.89(d,J＝8.42 Hz,0.38H)8.10(s,0.38H)8.28(d,J＝1.46 Hz,0.62H).
中間物12
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧醯胺,8－環己基－N 5 －[(二甲胺基)磺醯基]－1,12b－二氫－N 1a －[(2R,3S)－3－羥基－j,7,7－三甲基雙環并[2.2.1]庚－2－基]－11－甲氧基－,(1aR)－[部份]－. 將TBTU(437毫克，1.36毫莫耳)與DIPEA(0.95毫升，5.436毫莫耳)添加至(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－(500毫克，0.906毫莫耳)在DMSO(20.0毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後添加(2S,3R)－3－胺基－1,7,7－三甲基雙環并[2.2.1]庚－2－醇(280毫克，1.36毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以水使反應混合物淬滅，並以1N HCl溶液酸化。分離褐色固體，將其藉過濾收集。接著，此物質在下述條件下藉預備之HPLC分級分離。管柱：Waters Sunfire 19毫米x 100毫米；溶劑A：10% CH3 CN－90% H2 O－0.1% TFA；溶劑B：90% CH3 CN－10% H2 O－0.1% TFA；程序：以65%溶劑B開始，最初停留時間5分鐘，然後逐漸增加至90%溶劑B，於30分鐘內，使用流率25毫升/分鐘。裝填量：50－60毫克/操作。
於上述HPLC條件下，溶離環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧醯胺,8－環己基－N5 －[(二甲胺基)磺醯基]－1,12b－二氫－N1a －[(2R,3S)－3－羥基－4,7,7－三甲基雙環并[2.2.1]庚－2－基]－11－甲氧基－,(1aR)－[部份]－，接著為環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧醯胺,8－環己基－N5 －[(二甲胺基)磺醯基]－1,12b－二氫－N1a －[(2R,3S)－3－羥基－4,7,7－三甲基雙環并[2.2.1]庚－2－基]－11－甲氧基－,(1aS)－[部份]－。所得之產物為淡黃色固體(230毫克，36%產率)。MS m/703(MH＋ )，滯留時間：3.936分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.14－0.24(m,2.64H)0.51(s,2.46H)0.72－2.21(m,20.9H)2.49(m,0.18H)2.62(m,0.82H)2.85(m,0.18H)2.96(m,0.82H)3.03(s,6H)3.39(m,0.82H)3.49－3.58(m,1.64H)3.71－3.80(m,0.36H)3.90(s,3H)4.17(d,J＝14.65 Hz,0.18H)5.06(d,J＝14.65 Hz,0.18H)5.37(d,J＝14.95 Hz,0.82H)6.73(d,J＝5.49 Hz,0.82H)6.98－7.05(m,1H)7.08(d,J＝4.58 Hz,0.18H)7.10(d,J＝2.44 Hz,0.18H)7.21(d,J＝2.44 Hz,0.82H)7.31(d,J＝8.55 Hz,0.82H)7.34(d,J＝8.55 Hz,0.18H)7.59－7.64(m,1H)7.87－7.93(m,1H)7.99(s,0.18H)8.09(d,J＝1.22 Hz,0.82H).
中間物13
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧醯胺,8－環己基－N 5 －[(二甲胺基)磺醯基]－1,12b－二氫－N 1a －[(2R,3S)－3－羥基－4,7,7－三甲基雙環并[2.2.1]庚－2－基]－11－甲氧基－,(1aS)－[部份]－. 將TBTU(437毫克，1.36毫莫耳)與DIPEA(0.95毫升，5.436毫莫耳)添加至(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－(500毫克，0.906毫莫耳)在DMSO(20.0毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後添加(2S,3R)－3－胺基－1,7,7－三甲基雙環并[2.2.1]庚－2－醇(280毫克，1.36毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以水使反應混合物淬滅，接著以1N HCl溶液酸化。分離帶有褐色之固體，將其藉過濾收集。接著，將此物質於下述條件下藉預備之HPLC分級分離。管柱：Waters Sunfire 19毫米x 100毫米；溶劑A：10% CH3 CN－90% H2 O－0.1% TFA；溶劑B：90% CH3 CN－10% H2 O－0.1% TFA；程序：以65%溶劑B開始，最初停留時間5分鐘，接著逐漸增加至90%溶劑B，於30分鐘內，使用流率25毫升/分鐘。裝填量：50－60毫克/操作。
於上述HPLC條件下，在環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧醯胺,8－環己基－N5 －[(二甲胺基)磺醯基]－1,12b－二氫－N1a －[(2R,3S)－3－羥基－4,7,7－三甲基雙環并[2.2.1]庚－2－基]－11－甲氧基－,(1aR)－[部份]－後，溶離環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧醯胺,8－環己基－N5 －[(二甲胺基)磺醯基]－1,12b－二氫－N1a －[(2R,3S)－3－羥基－4,7,7－三甲基雙環并[2.2.1]庚－2－基]－11－甲氧基－,(1aS)－[部份]－。所得之產物為淡黃色固體(215毫克，34%產率)。MS m/703(MH＋ )，滯留時間：4.038分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.20(m,0.38H)0.75(s,1.86H)0.76(s,1.86H)0.84(s,1.86H)0.85(s,1.14H)0.89－2.18(m,18.9H)2.52(m,0.38H)2.70(m,0.62H)2.85(m,0.38H)2.97(m,0.62H)3.03(s,2.28H)3.04(s,3.72H)3.33－3.39(m,0.62H)3.43－3.51(m,1.24H)3.73－3.77(m,0.38H)3.78－3.84(m,0.38H)3.90(s,1.86H)3.90(s,1.14H)4.14(d,J＝14.65 Hz,0.38H)5.11(d,J＝14.65 Hz,0.38H)5.44(d,J＝15.26 Hz,0.62H)6.68(d,J＝4.88 Hz,0.62H)6.96－7.03(m,1H)7.07(d,J＝5.19 Hz,0.38H)7.12(d,J＝2.44 Hz,0.38H)7.23(d,J＝2.14 Hz,0.62H)7.27(d,J＝8.54 Hz,0.62H)7.33(d,J＝8.54 Hz,0.38H)7.55(dd,J＝8.39,1.68 Hz,0.62H)7.62(dd,J＝8.55,1.53 Hz,0.38H)7.87(d,J＝8.54 Hz,0.62H)7.91(d,J＝8.55 Hz,0.38H)8.08(d,J＝1.22 Hz,0.38H)8.10(d,J＝1.22 Hz,0.62H).
中間物14
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,(－)－. 將10N NaOH(2.0毫升，20毫莫耳)溶液與4毫升水添加至環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧醯胺,8－環己基－N5 －[(二甲胺基)磺醯基]－1,12b－二氫－N1a －[(2R,3S)－3－羥基－4,7,7－三甲基雙環并[2.2.1]庚－2－基]－11－甲氧基－,(1aR)－[部份]－(160毫克，0.228毫莫耳)在THF/MeOH(7毫升/7毫升)中之溶液內。將反應混合物於120℃下，在微波條件下加熱1小時。然後，使其濃縮，以濃HCl溶液酸化，並以醋酸乙酯(2 x 30毫升)萃取兩次。合併有機層，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮成橘色油。接著，使粗產物藉預備之HPLC管柱純化，而得產物，為淡黃色固體(80毫克，64%產率)。平均旋光率－130.85°；溶劑MeOH；波長589毫微米；50公分單元。MS m/552(MH＋ )，滯留時間：3.760分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.27(m,0.38H)1.14－2.22(m,11.62H)2.76(m,0.38H)2.80－2.92(m,1H)2.92－3.09(m,6.62H)3.45(d,J＝14.95 Hz,0.62H)3.90(s,1.86H)3.91(s,1.14H)4.04(d,J＝15.26 Hz,0.38H)5.28(d,J＝15.26 Hz,0.38H)5.47(d,J＝15.26 Hz,0.62H)6.95－7.05(m,1H)7.15(d,J＝2.75 Hz,0.38H)7.23(d,J＝1.83 Hz,0.62H)7.28(d,J＝8.55 Hz,0.62H)7.33(d,J＝8.54 Hz,0.38H)7.54(dd,J＝8.39,1.68 Hz,0.62H)7.63(dd,J＝8.55,1.53 Hz,0.38H)7.86(d,J＝8.55 Hz,0.62H)7.91(d,J＝8.55 Hz,0.38H)8.11(d,J＝1.22 Hz,0.62H)8.29(d,J＝1.22 Hz,0.38H).
中間物15
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,( ＋)－. 將10N NaOH(1.8毫升，18毫莫耳)溶液與4毫升水添加至環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧醯胺,8－環己基－N5 －[(二甲胺基)磺醯基]－1,12b－二氫－N1a －[(2R,3S)－3－羥基－4,7,7－三甲基雙環并[2.2.1]庚－2－基]－11－甲氧基－,(1aS)－[部份]－(130毫克，0.185毫莫耳)在bTHF/MeOH(7毫升/7毫升)中之溶液內。將反應混合物於120℃下，在微波條件下加熱1小時。使其濃縮，以濃HCl溶液酸化，並以醋酸乙酯(2 x 30毫升)萃取兩次。合併有機層，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，獲得橘色油。然後，使粗產物藉預備之HPLC管柱純化，而得產物，為淡黃色固體(68毫克，67%產率)。平均旋光率＋174.73°；溶劑MeOH；波長589毫微米；50公分單元。MS m/552(MH＋ )，滯留時間：3.773分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.27(m,0.38H)1.14－2.22(m,11.62H)2.76(m,0.38H)2.80－2.92(m,1H)2.92－3.09(m,6.62H)3.45(d,J＝14.95 Hz,0.62H)3.90(s,1.86H)3.91(s,1.14H)4.04(d,J＝15.26 Hz,0.38H)5.28(d,J＝15.26 Hz,0.38H)5.47(d,J＝15.26 Hz,0.62H)6.95－7.05(m,1H)7.15(d,J＝2.75 Hz,0.38H)7.23(d,J＝1.83 Hz,0.62H)7.28(d,J＝8.55 Hz,0.62H)7.33(d,J＝8.54 Hz,0.38H)7.54(dd,J＝8.39,1.68 Hz,0.62H)7.63(dd,J＝8.55,1.53 Hz,0.38H)7.86(d,J＝8.55 Hz,0.62H)7.91(d,j＝8.55 Hz,0.38H)8.11(d,J＝1.22 Hz,0.62H)8.29(d,J＝1.22 Hz,0.38H).
中間物16
1H－吲哚－6－羧酸,2－溴基－3－環己基－,1,1－二甲基乙酯. 於2－溴基－3－環己基－1H－吲哚－6－羧酸(80克，0.24M)在無水二氯甲烷(1.2升)與THF(100毫升)中之經機械方式攪拌之溶液內，添加活化之分子篩(4A，80克)與碳酸銀(275克，0.99M)。使反應混合物冷卻至0℃，並逐滴添加溴化第三－丁烷(142克，1.04M)。將混合物在室溫下攪拌過夜，並藉TLC(己烷－醋酸乙酯80：20，Rf (產物)＝0.7)監測。若有任何未經轉化之溴基酸留下，則進一步添加10%碳酸銀，並再持續攪拌2－4小時。於完成時，使反應混合物經過矽藻土薄床過濾。將濾液以二氯甲烷(500毫升)洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，並使如此獲得之粗產物藉矽膠層析純化：(230－400網目，以醋酸乙酯在石油醚0－2%中之梯度液溶離)。合併均質溶離份，及在減壓下蒸發，獲得80克(85%)標題化合物。HPLC：90.1%(RT＝6.56分鐘)，管柱：C18 BDS(50 x 4.6毫米)，流動相：0.1% TFA在水：ACN(30→100→30)中之梯度液，流率0.8毫升/分鐘.LCMS：99.8%(RT＝4.44分鐘)，管柱：Geneis，C18 50 x 4.6毫米，流動相：0.1%甲酸在水：ACN(70→95→70)中之梯度液，流率：0.8毫升/分鐘；M－1＝376.5；1 H NMR(CDCl3 )(400 MHz)δ 1.37－1.40(m,3H,環己基),1.62(s,9H,t－Bu),1.80－1.94(兩組m,個別為3H & 4H,環己基部份),2.81(m,1H,環己基－苄基之CH),7.70－7.75(m,2H,吲哚－H4 & 5 ),8.04(s,1H,吲哚－H7 ),8.52(s,1H,吲哚－NH).
中間物17
1H－吲哚－6－羧酸,3－環己基－2－(2－甲醯基－4－甲氧苯基)－,1,1－二甲基乙酯. 使2－溴基－3－環己基－1H－吲哚－6－羧酸第三－丁酯(72克，0.19M)溶於甲苯與乙醇之1：1混合物(720毫升)中，並脫氣。然後添加LiCl(23.9克，0.51M)，接著為碳酸鈉(720毫升，1.0M溶液，分別經脫氣)與Pd－肆(13.1克，0.011M)。在攪拌0.25小時後，添加2－甲醯基－4－甲氧苯基二羥基硼烷(41.1克，0.22M)，並將反應混合物加熱至85℃，歷經4小時。然後，反應係藉TLC(己烷－醋酸乙酯80：20，Rf (產物)＝0.55)監測。於完成時，使反應混合物冷卻至室溫，並添加水(1.0升)，接著為醋酸乙酯(1.0升)。將有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥，及在真空下濃縮，而得標題化合物，為黃色固體。產量75克(74%)。HPLC：99.7%(RT＝6.30分鐘)，管柱：C18 BDS(4.6 x 50毫米)，CS－307，流動相：0.1% TFA在水：ACN(30→100→30)中之梯度液，流率0.8毫升/分鐘.LCMS：98.0%(RT＝5.28分鐘)，管柱：Geneis，C18(50 x 4.6毫米)，流動相：0.1%甲酸在水：ACN(70→95→70)中之梯度液，流率：0.8毫升/分鐘；M－1＝432.2；1 H NMR(DMSO－d6 )(400 MHz)δ 1.40－1.48(m,3H,環己基),1.57(s,9H,t－Bu),1.84－1.90(m,7H,環己基部份),3.09(m,1H,環己基－苄基之CH),3.84(s,3H,OCH3 ),6.55(d,J＝4 Hz,1H,芳基H2' ),7.06(d,1H,芳基H3' ),7.08(s,1H,芳基H6' ),7.23(d,1H,吲哚－H5 ),7.53(d,J＝8 Hz,1H,吲哚－H4 ),7.70－7.75(m,2H,NH＋吲哚－H7 ),8.06(s,1H,CHO).
中間物18
7H－吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－6,10－二羧酸,13－環己基－,10－(1,1－二甲基乙基)6－甲酯. 使3－環己基－2－(2－甲醯基－4－甲氧苯基)－1H－吲哚－6－羧酸第三－丁酯(62.5克，0.144M)溶於無水DMF(1.2升)中，並以機械方式攪拌。然後添加碳酸銫(84克，0.17M)與2－(二甲氧基磷醯基)丙烯酸甲酯(65－70% GC純，56.2克，0.18M)，並將反應混合物加熱至65℃，歷經4小時，且反應係藉TLC(己烷－醋酸乙酯80：20，Rf (產物)＝0.7)監測。於完成時，使混合物冷卻至室溫，然後，以水(1.0升)使反應淬滅。黃色固體沉澱，將其藉過濾收集，並風乾。然後，將此物質在甲醇中配成漿液，過濾，及在真空下乾燥，獲得產物，為黃色粉末(70克，90%)。HPLC：99.1%(RT＝6.45分鐘)，管柱：C18 BDS(4.6 x 50毫米)，流動相：0.1% TFA在水：ACN(30→100→30)中之梯度液，流率0.8毫升/分鐘.LCMS：100%(RT＝7.00分鐘)，管柱：Geneis，C18(50 x 4.6毫米)，流動相：0.1%甲酸在水：ACN(70→95→70)中之梯度液，流率：0.8毫升/分鐘；M＋1＝502.2；1 H NMR(CDCl3 )(400 MHz)δ 1.10－1.30(m,3H,環己基),1.64(s,9H,t－Bu),1.77－2.07(m,7H,環己基部份),2.80(m,1H,環己基－苄基之CH),3.84(s,3H,OCH3 ),3.93(s,3H,COOCH3 ),4.15 & 5.65(兩個寬廣吸收峰,各1H,烯丙基CH2 ),6.95(s,1H,芳基H6' ),7.01(d,1H,芳基H2' ),7.53(d,J＝8 Hz,1H,芳基H3' ),7.70(d,J＝4 Hz,1H,吲哚－H5 ),7.84(s,＋d,2H,烯烴H＋吲哚－H4 ),8.24(s,1H,吲哚－H7 )；13 C NMR(CDCl3 )(100.0 MHz)δ 166.92,165.71,158.96,142.28,136.47,13.50,134.61,132.43,132.01,129.73,124.78,124.68,120.33,119.39,119.04,115.62,115.05,111.27,80.27,55.49,52.50,39.09,36.81,33.40,28.38,27.15,26.28.
中間物19
2－丙烯酸,2－(二甲氧基次膦酸基)－,甲酯. 於裝有機械攪拌器、冷凝器、溫度控制器及N2入口管之5升四頸圓底燒瓶中，添加聚甲醛(40.5克，1.35莫耳)、MeOH(2升)及六氫吡啶(2毫升)。將反應混合物於N2 下加熱至回流，歷經3小時。在冷卻至50℃後，以一份添加醋酸2－(二甲氧基磷醯基)酯(150克，0.824莫耳)。使反應混合物持續回流18小時。於冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應溶液，獲得透明無色油。在裝有溫度控制器、N2 入口管、磁攪拌器及Dean－Stark裝置之3升四頸圓底燒瓶中，使上文之油溶於無水甲苯(1升)中。於此溶液中，添加TsOH．H2 O(5.2克)。然後，使反應混合物以共沸方式回流18小時，以移除甲醇。於冷卻至室溫後，使溶液在真空中濃縮，獲得黃色油，使其在150－155℃/0.2毫米Hg下真空蒸餾，而得產物，為無色油(135.0克)。純度90%，以1H NMR為基準。1 H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.0(dd,J＝42.4與1.5 Hz,1H),6.73(dd,J＝20.5與1.8 Hz,1H),3.80(s,6H),3.76(s,3H).
中間物20
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧酸,8－環己基－1,12b－二氫－11－甲氧基－,5－(1,1－二甲基乙基)1a－甲基酯,( ＋/－). 於氮氣下，將氫化鈉(96毫克，4毫莫耳)添加至氯化三甲基硫鎓(567毫克，4.4毫莫耳)在無水DMSO(10毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之混合物在室溫下攪拌30－45分鐘，然後以少量分次添加不含溶劑之7H－吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－6,10－二羧酸,13－環己基－3－甲氧基－,10－(1,1－二甲基乙基)6－甲酯(1.0克，2毫莫耳)。將此懸浮液以DMSO(5毫升)稀釋，並於50℃下加熱3－4小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加水。分離固體，將其藉過濾收集，並以水洗滌，接著風乾過夜，而得1.15克粗產物。使此物質藉急驟式管柱層析純化(矽膠，在DCM中之3% MeOH)，以提供純標題化合物(0.96克)：LC/MS：滯留時間3.816分鐘；m/e 516(MH＋ ).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：發現產物係以相互轉化旋轉異構物存在，按得自化合物之NMR光譜証實。
下述程序為達成解析外消旋環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧酸,8－環己基－1,12b－二氫－11－甲氧基－,5－(1,1－二甲基乙基)1a－甲基酯,(＋/－)之方法實例。使環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧酸,8－環己基－1,12b－二氫－11－甲氧基－,5－(1,1－二甲基乙基)1a－甲基酯,(＋/－)－之試樣溶於異丙醇與乙腈之混合物(8：2)中，獲得最後濃度為20毫克/毫升。將此混合物注射於預備之對掌性SFC層析系統上，使用下述條件：Chiralcel OJ－H管柱，4.6 x 250毫米，5微米；流動相：在CO2 中之8% MeOH；溫度：35℃；流率：2毫升/分鐘，歷經16分鐘；UV監測@ 260毫微米；注射液：IPA：ACN(8：2)中之5微升~20.0毫克/毫升。
中間物21
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a,5(2H)－二羧酸,8－環己基－1,12b－二氫－11－甲氧基－,1a－甲基酯,( ＋/－)－. 將TFA(5毫升)添加至(＋/－)8－環己基－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(甲氧羰基)－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧酸第三－丁酯(515毫克，1毫莫耳)在無水DCM(10毫升)中之溶液內。將所形成之溶液在室溫下攪拌大約8至12小時。然後，使反應物蒸發至乾涸，而得標題化合物(0.47克，100%)。LC/MS：滯留時間2.245分鐘；m/e 460(MH＋ ).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：得自化合物NMR光譜，發現產物係以相互轉化旋轉異構物之混合物存在。
中間物22
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－1,12b－二氫－11－甲氧基－5－[[[(甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－,甲酯. 將8－環己基－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(甲氧羰基)－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧酸(140毫克，0.31毫莫耳)與CDI(64毫克，0.40毫莫耳)在THF(3毫升)中之溶液，於60℃下攪拌1小時。添加N－甲基磺醯胺(68毫克，0.62毫莫耳)與DBU(71.6毫克，0.47毫莫耳)，並將混合物在60℃下攪拌過夜。然後，將反應物倒入冷水中，以稀鹽酸酸化，並於醋酸乙酯中萃取。將萃液以稀鹽酸(0.1N)與鹽水相繼洗滌，接著脫水乾燥(無水硫酸鈉)，過濾，及蒸發，以提供標題化合物，為褐色固體。ESI－MS m/e 552(MH＋ )。使用此物質而無需進一步純化。
中間物23
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－1,12b－二氫－11－甲氧基－5－[[[(甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－. 使環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,甲酯溶於THF、MeOH混合物(2毫升，2毫升)中。然後添加2.5M NaOH(水溶液)(1.2毫升，3毫莫耳)，並使反應物於22℃下振盪2小時。接著以1M HCl(水溶液)(3毫升)使溶液中和，及濃縮，以移除有機溶劑。將殘留物以H2 O配成漿液，並藉過濾收集固體，以H2 O洗滌，且乾燥，而產生標題化合物(160毫克，0.30毫莫耳)。ESI－MS m/e 538(MH＋ )。使用此物質而無需進一步純化。
中間物24
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(苄胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－(甲氧基)－12－(甲氧基)－,甲酯,( ＋/－)－. 將(＋/－)8－環己基－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(甲氧羰基)－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧酸(200毫克，0.44毫莫耳)與CDI(92毫克，0.57毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液，於60℃下攪拌1小時。然後添加N－苄基磺醯胺(164毫克，0.88毫莫耳)與DBU(100毫克，0.66毫莫耳)，並將所形成之混合物於60℃下攪拌過夜。接著，將反應物倒入冷水中，以稀鹽酸酸化，並於醋酸乙酯中萃取。將有機相以鹽酸(0.1N)、鹽水洗滌，並脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中蒸發，以提供標題化合物，褐色固體。ESI－MS m/e 628(MH＋ ).
中間物25
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－1,12b－二氫－11－甲氧基－5－[[[[(苯基甲基)胺基]磺醯基]胺基]羰基]－,( ＋/－)－. 標題化合物係使用類似關於環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸所述之程序，自(＋/－)8－環己基－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(甲氧羰基)－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧酸開始而製成。ESI－MS m/e 613(MH＋),1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 1.22－2.20(m,13H)3.27－3.31(m,1H)3.47(d,J＝14.95 Hz,0.6H)3.92(d,J＝2.44 Hz,3H)4.04(d,0.4H)4.31(d,J＝2.75 Hz,2H)5.24(d,0.4H)5.48(d,0.6H)7.02(d,1H)7.17(d,J＝2.75 Hz,1H)7.19－7.35(m,5H)7.39(t,J＝7.48 Hz,2H)7.45－7.52(m,1H)7.80(d,J＝1.53 Hz,0.4H)7.85(dd,J＝8.39,6.87 Hz,1H)8.22(d,J＝1.53 Hz,0.6H).
中間物26
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[(環丙基磺醯基)胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－,( ＋/－)－. 將(＋/－)8－環己基－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(甲氧羰基)－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧酸(1當量)與羰基二咪唑(1.5當量)在無水THF中之混合物，於50℃下加熱30分鐘，並使其冷卻至室溫。然後連續添加1當量環丙烷磺醯胺與1,8－二氮雙環并[5.4.0]十一－7－烯(2當量)。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。於酸性水溶液處理後，使經單離之粗產物藉預備之HPLC純化。接著，將中間物酯使用THF－MeOH中之1N NaOH水解，而得標題化合物。LC/MS：滯留時間：2.030分鐘；m/e 549(MH＋ ).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：發現產物係以相互轉化旋轉異構物存在，按得自化合物之NMR光譜証實。
中間物27
3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷,3－甲基－8－(苯基甲基)－. 於裝有機械攪拌器、回流冷凝管及溫度計之3頸5升圓底燒瓶中，使順式－1－苄基－2,5－雙(氯基甲基)四氫吡咯鹽酸鹽(37.5克，0.13莫耳)(按已公告之PCT專利申請案WO200232902中所述製成)懸浮於CH3 CN(900毫升)中。使經攪拌之懸浮液溫熱至50℃，添加NaHCO3 (97克，1.1莫耳)，並使此懸浮液溫熱至70℃。添加NaI(50克，0.33莫耳)，並於70℃下攪拌5分鐘，此時，將添液漏斗附加在冷凝器頂上。於添液漏斗中，添加850毫升CH3 CN中之48毫升40% MeNH2 水溶液(0.55莫耳)’並逐滴添加此溶液(添加之速率係保持在10－15毫升/分鐘之間)。於75分鐘後添加完成，此時，使反應物冷卻至室溫，濾出固體，並使溶劑濃縮成~800毫升。將反應物倒入EtOAc(800毫升)中，且以1N NaOH(2 x 100毫升)洗滌。以EtOAc(2 x 100毫升)再萃取水相，使合併之有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。將所形成之殘留物引進至矽膠(620克)上，並以2.8% MeOH/CHCl3 中之0.4%濃NH4 OH(總計6升)溶離。從2升至4升收集純溶離份。濃縮，產生8.76克(32%產率)標題化合物，為褐色油。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.79－1.87(m,2H)1.92－1.99(m,2H)2.23(s,3H)2.27－2.37(m,2H)2.54－2.63(m,2H)3.10(s,2H)3.52(s,2H)7.20－7.26(m,1H)7.30(t,J＝7.30 Hz,2H)7.36－7.42(m,2H).LC方法：溶劑A＝10% MeOH/90% H2 O/0.1% TFA，溶劑B＝90% MeOH/10% H2 O/0.1% TFA，開始% B＝0%，最後% B＝100，流率＝4毫升/分鐘，梯度液時間＝2分鐘，操作時間＝3分鐘，管柱：Phenomenex－Luna 10微米C18 50毫米x 3.0毫米，Rt＝0.23分鐘；MS：(ES＋)m/z(M＋H)＋＝217.3。自管柱獲得另一份6.1克混合溶離份(>80%純，藉由1H NMR積分)。
中間物28
3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷,3－甲基－,二鹽酸鹽. 使N－甲基－N－苄基雙環二胺(14.22克，65.7毫莫耳)溶於650毫升甲醇中，並添加17毫升12M鹽酸水溶液。於氮氣下，將溶液置於2升帕爾瓶中，並將3.66克20%氫氧化鈀/碳添加至反應物中。將混合物在60 psig氫下，置於帕爾振盪器上17小時。藉TLC分析判斷反應已完成(矽膠板係以經溶於90個體積份數之氯仿中之10個體積份數之2M氨在甲醇中之溶液溶離)。使反應物經過矽藻土填充柱過濾，然後，將其相繼以水與甲醇沖洗。在真空中濃縮合併之濾液，並添加甲醇與苯，直到獲得均勻溶液為止。然後添加75毫升乙醚中之2.0M鹽酸。使揮發性物質於真空中自產物溶液移離，經由使水自產物溶液，使用甲醇/苯混合物重複共沸，最後獲得淡黃色固體。使固體產物3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷在真空中乾燥過夜，獲得11.98克(91%)吸濕性固體。將產物自燒瓶移離，並於氮氣下，在手套袋中裝瓶，此係由於其吸濕性質。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm 1.96－2.14(m,2H)2.34(d,J＝8.24 Hz,2H)2.66(s,3H)3.46(d,J＝11.90 Hz,2H)3.58(s,3H,含有H2 O)4.17(s,2H)9.92(s,1H)10.21(s,1H)11.39(s,1H)；13 C NMR(126 MHz,DMSO－D6)δ ppm 24.04(s,1C)43.49(s,1C)52.50(s,1C)54.47(s,1C).
中間物29與30
3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－3－羧酸苯基甲酯與3－(苯基甲基)－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷. 將三乙胺(1.44毫升，10.363毫莫耳)添加至8－boc－3,8－二氮－雙環并[3.2.1]辛烷(2.0克，9.421毫莫耳)在CH2 Cl2 (20毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加氯甲酸苄酯(1.46毫升，10.363毫莫耳)，並將反應混合物於0℃下攪拌0.5小時，然後，使其溫熱至室溫，且持續攪拌3天。然後以水使反應混合物淬滅，並以1N HCl溶液酸化。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得無色濃稠油，為粗產物。然後，使70毫克此物質溶於1,2－二氯乙烷(2毫升)中，並添加TFA(0.5毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。接著，使溶劑與TFA蒸發，獲得兩種標題化合物之混合物，為無色濃稠油。
中間物31
關於製造磺醯胺類之一般程序. 將酸(1當量)與羰基二咪唑(1.5當量)在無水THF中之混合物，於50℃下加熱30分鐘，並使其冷卻至室溫。然後連續添加1當量無論是磺醯胺(R＝NR2 )或磺醯胺(R＝烷基或芳基)與DBU(2當量)。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。於酸性水溶液處理後，使經單離之粗產物藉預備之HPLC純化，而得標題中間物。
中間物32
關於製造酸類之之一般程序. 甲基酯類係使用THF－MeOH中之1N NaOH水解。
中間物33
將不含溶劑之CDI(0.049克，0.302毫莫耳)添加至酸(0.092克，0.200毫莫耳)在THF(1毫升)中之經攪拌溶液內，並將混合物於50℃下加熱30分鐘，然後，使其冷卻至室溫。然後連續添加N－環丙基－N－甲基磺醯胺(0.0451克，0.300毫莫耳)與DBU(0.060毫升，0.400毫莫耳)。使混合物音振1－2小時，接著在室溫下攪拌過夜。以MeOH(0.5毫升)使反應淬滅，然後以1N HCl酸化，並以EtOAc(2 x 25毫升)萃取，以水、鹽水洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。使粗產物(0.123克)藉矽膠急驟式層析純化(在DCM中之5% MeOH)，而得所期望之產物。產物為灰白色固體(0.101克，85%)。
中間物34
於氮氣下，將1N NaOH(2毫升，2.000毫莫耳)添加至甲酯(0.098克，0.166毫莫耳)在THF－MeOH中之經攪拌溶液內。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後以1N HCl(3毫升)酸化，以EtOAc(2 x 25毫升)萃取，以水、鹽水洗滌，及脫水乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑，獲得酸，為灰白色固體(0.0942克，98%)。LC/MS：m/e 578(MH＋).LC/MS方法：開始% B：0，最後% B：100；梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘；波長：220；溶劑A：10% MeOH/90% H2 O/0.1%三氟醋酸；溶劑B：10% H2 O/90% MeOH/0.1%三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 x 50毫米S5.
中間物35
於0℃下，將第三－丁醇(1.35毫升，14毫莫耳)逐滴添加至CSI(1.24毫升，14毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液內。將所產生之溶液於0℃下攪拌2小時。逐滴添加N－甲基丙－2－胺(1.57毫升，14.13毫莫耳)與TEA(2.167毫升，15.54毫莫耳)在CH2 Cl2 (3毫升)中之溶液。將所產生之反應混合物於室溫下攪拌2小時，以EtOAc稀釋反應混合物，並以冷1N HCl、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，且使殘留物藉Biotage 40M管柱純化(EtOAc－MeOH(90－10)/己烷5%至100%)，而得產物，為無色凝膠(2.3克，65%)。1H NMR(400 MHz,氯仿－d)δ ppm 1.19(d,J＝6.55 Hz,6H)1.49(s,9H)2.90(s,3H)4.05－4.26(m,1H)7.02(寬廣s.,1H).
中間物36
於N－異丙基－N－甲基胺磺醯基胺基甲酸第三－丁酯(2.3克，9.12毫莫耳)中，添加冷HCl(6毫升，24.00毫莫耳)，並於室溫下攪拌2小時，移除溶劑，而得產物，為呈淡黃褐色之固體(1.38克，99%)。1H NMR(400 MHz,氯仿－d)δ ppm 1.16(d,J＝6.80 Hz,5H)2.72(s,3H)4.16(dt,J＝13.53,6.70 Hz,1H)4.43(寬廣s.,1H).
中間物37
產物(0.261克，81%)係製自酸(0.25克，0.54毫莫耳)與胺，使用CDI與DBU。LC－MS滯留時間：3.635分鐘；MS m/z(M＋H)594.H NMR係顯示化合物以旋轉異構物(~4/3)存在。LC/MS方法：開始% B：0，最後% B：100；梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘；波長：220；溶劑A：10% MeOH/90% H2 O/0.1%三氟醋酸；溶劑B：10% H2 O/90% MeOH/0.1%三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 x 50毫米S5.
中間物38
此酸(0.22克，87%)係使用THF/MeOH中之NaOH，製自酯(0.258克，0.435毫莫耳)。酸係被單離為淡黃色固體。LC－MS滯留時間：3.608分鐘；MS m/z(M＋H)580。LC/MS方法：開始% B：0，最後% B：100；梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘；波長：220；溶劑A：10% MeOH/90% H2 O/0.1%三氟醋酸；溶劑B：10% H2 O/90% MeOH/0.1%三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 x 50毫米S5。1H NMR係存在旋轉異構物(~1/2)。主要異構物：1H NMR(400 MHz,氯仿－d)δ ppm 0.41(t,J＝6.30 Hz,1H)1.08－2.15(m,17H)2.63－2.80(m,1H)2.84－2.96(m,1H)3.04(s,3H)3.84(s,3H)4.03(d,J＝14.86 Hz,1H)4.22－4.41(m,1H)5.35(d,J＝15.11 Hz,1H)6.86(dd,J＝8.44,2.39 Hz,1H)6.98(d,J＝2.27 Hz,1H)7.20(d,J＝8.56 Hz,1H)7.67(d,J＝8.31 Hz,1H)7.81－7.89(m,1H)8.10(s,1H).
關於對一些實例製造醯胺類之一般程序. 將酸衍生物(1當量)與其相應之胺(1.2當量)、三乙胺(2－3當量)及TBTU(1.3當量)在無水DMF中合併，並於室溫下攪拌1－2小時，直到完成醯胺偶合為止。使經單離之粗產物藉預備之HPLC純化，以提供所要之醯胺類。
實例1
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－,( ＋/－)－. 將TBTU(43.7毫克，0.136毫莫耳)與DIPEA(0.095毫升，0.544毫莫耳)添加至(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－(50毫克，0.0906毫莫耳)在DMSO(2.0毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後添加3－甲基－3,8－二氮－雙環并[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽{J & W PharmLab,LLC Morrisville,PA 19067－3620}(27.1毫克，0.136毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。接著，使其濃縮，並使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，獲得最後產物，為黃色固體(32毫克，46%產率)。MS m/z 660(MH＋ )，滯留時間：2.445分鐘，1H NMR(300 MHz,MeOD)δ ppm 0.20(m,0.23H)1.11－2.25(m,15.77H)2.58(m,0.23H)2.69(m,0.77H)2.75－3.11(m,10H)3.28－3.75(m,5H)3.91(s,2.31H)3.92(s,0.69H)4.15－4.37(m,1H)4.68(m,br,1H)4.94－5.00(m,0.23H)5.16(d,J＝15.00 Hz,0.77H)7.00－7.09(m,1H)7.18(d,J＝2.56 Hz,0.23H)7.21(d,J＝2.56 Hz,0.77H)7.33(d,J＝8.41 Hz,0.77H)7.35(d,J＝8.42 Hz,0.23H)7.57(dd,J＝8.42,1.46 Hz,0.77H)7.62(dd,J＝8.78,1.46 Hz,0.23H)7.91(d,J＝8.42 Hz,0.77H)7.93(d,J＝8.42 Hz,0.23H)8.00(s,0.77H)8.07(s,0.23H).
實例2
3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羧酸,3－[[8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯基－1a(2H)－基]羰基]－,1,1－二甲基乙酯,( ＋/－)－. 將TBTU(131毫克，0.408毫莫耳)與DIPEA(0.237毫升，1.36毫莫耳)添加至(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－(150毫克，0.272毫莫耳)在DMSO(4.0毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後添加8－Boc－3,8－二氮－雙環并[3.2.1]辛烷(86.7毫克，0.408毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後，使其濃縮，並使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，獲得標題產物，為淡黃色固體(110毫克，54%產率)。MS m/z 746(MH＋ )，滯留時間：3.040分鐘.1H NMR(300 MHz,MeOD)δ ppm 0.17(m,0.25H)1.08(m,0.25H)1.17－2.28(m,24.5H)2.38－3.12(m,8H)3.43－4.43(m,10H)4.76－4.85(m,0.25H)4.96－5.19(m,0.75H)7.02(dd,J＝8.60,2.38 Hz,1H)7.17(d,J＝2.19 Hz,0.25H)7.20(d,J＝2.20 Hz,0.75H)7.26－7.39(m,1H)7.49－7.70(m,1H)7.80－8.00(m,1.75H)8.12(s,0.25H).
實例3
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－1a－(3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－3－基羰基)－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－,( ＋/－)－. 將TFA(2毫升)添加至(＋/－)3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羧酸,3－[[8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯基－1a(2H)－基]羰基]－,1,1－二甲基乙酯(98毫克，0.131毫莫耳)在1,2－二氯乙烷(3毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後，使其濃縮，而得所要之產物，為帶有褐色之固體(100毫克，100%產率)。MS m/646(MH＋ )，滯留時間：2.478分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.24(m,0.28H)1.14(m,0.28H)1.19－2.23(m,15.22H)2.57(m,0.28H)2.69(m,0.72H)2.81－3.09(m,8H)3.30－3.40(m,1H)3.67(d,J＝15.87 Hz,0.72H)3.91(s,2.16H)3.93(s,0.84H)3.90－4.27(m,4.28H)4.88－4.91(m,0.28H)5.11(d,J＝15.56 Hz,0.72H)7.00－7.09(m,1H)7.19(d,J＝2.75 Hz,0.28H)7.21(d,J＝2.14 Hz,0.72H)7.34(d,J＝8.54 Hz,0.72H)7.37(d,J＝8.55 Hz,0.28H)7.59(dd,J＝8.55,1.53 Hz,0.72H)7.63(dd,J＝8.39,1.37 Hz,0.28H)7.92(d,J＝8.55 Hz,0.72H)7.94－7.99(m,1H)8.10(s,0.281H).
實例4
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[(8－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－3－基)羰基]－,( ＋/－)－. 於(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－1a－(3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－3－基羰基)－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－(54毫克，0.071毫莫耳)在甲醇(3毫升)中之溶液內，添加聚甲醛(6.4毫克，0.213毫莫耳)、ZnCl2 (29毫克，0.213毫莫耳)及Na(CN)BH3 (13.4毫克，0.213毫莫耳)。將所形成之混合物在60℃下加熱2小時，然後冷卻至室溫。藉過濾移除存在之固體，並使濾液在真空下濃縮，且使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，而得標題化合物，為帶有淡黃色之固體(37毫克，67%產率)。MS m/660(MH＋ )，滯留時間：2.495分鐘.1H(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.21(m,0.3H)1.13(m,0.3H)1.18－2.22(m,15.4H)2.58(m,0.3H)2.68(m,0.7H)2.76－3.11(m,11H)3.32－3.37(m,1H)3.63(d,J＝15.56 Hz,0.7H)3.82－4.32(m,7.3H)4.88－4.92(m,0.3H)5.08(d,J＝15.56 Hz,0.7H)7.00－7.08(m,1H)7.18(d,J＝2.14 Hz,0.3H)7.21(d,J＝2.14 Hz,0.7H)7.32(d,J＝8.55 Hz,0.7H)7.35(d,J＝8.55 Hz,0.3H)7.57(d,J＝7.93 Hz,0.7H)7.62(dd,J＝8.39,1.37 Hz,0.3H)7.91(d,J＝8.55 Hz,0.7H)7.93－7.99(m,1H)8.09(s,0.3H).
實例5
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[[8－(1－甲基乙基)－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－3－基]羰基]－,( ＋/－)－. 於(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－1a－(3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－3－基羰基)－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－(40毫克，0.071毫莫耳)在甲醇(3毫升)中之溶液內，添加丙酮(1毫升)、ZnCl2 (29毫克，0.213毫莫耳)及Na(CN)BH3 (13.4毫克，0.213毫莫耳)。將反應混合物於60℃下加熱過夜，然後冷卻至室溫。藉過濾移除存在之固體，並使濾液在真空下濃縮，且使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，而得標題化合物，為帶有淡黃色之固體(29毫克，69%產率)。MS m/688(MH＋ )，滯留時間：2.477分鐘.1H NMR(300 MHz,MeOD)δ ppm 0.20(m,0.23H)1.12(m,0.23H)1.18－2.41(m,21.54H)2.51－3.18(m,10H)3.64(d,J＝15.37 Hz,0.77H)3.79－4.51(m,8.23H)4.81－4.88(m,0.23H)5.07(d,J＝14.27 Hz,0.77H)6.99－7.08(m,1H)7.17－7.23(m,1H)7.28－7.36(m,1H)7.57(dd,J＝8.42,1.10 Hz,0.77H)7.61(dd,J＝8.42,1.47 Hz,0.23H)7.83－8.00(m,1.77H)8.09(s,0.23H).
實例6
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－,(1aR,12bS)－. 於(－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－(204毫克，0.37毫莫耳)在DMSO(8.0毫升)中之溶液內，添加TBTU(178毫克，0.555毫莫耳)與DIPEA(0.39毫升，2.22毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後添加3－甲基－3,8－二氮－雙環并[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(111毫克，0.555毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。接著，使其濃縮，並使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，獲得黃色固體，為最後TFA鹽(265毫克，92%產率)。平均旋光率：－53.56°，溶劑MeOH；波長589毫微米；50公分單元.MS m/z 660(MH＋ )，滯留時間：3.035分鐘.1 H NMR(300 MHz,MeOD)δ ppm 0.20(m,0.23H)1.11－2.25(m,15.77H)2.58(m,0.23H)2.69(m,0.77H)2.75－3.11(m,10H)3.28－3.75(m,5H)3.91(s,2.31H)3.92(s,0.69H)4.15－4.37(m,1H)4.68(m,br,1H)4.94－5.00(m,0.23H)5.16(d,J＝15.00 Hz,0.77H)7.00－7.09(m,1H)7.18(d,J＝2.56 Hz,0.23H)7.21(d,J＝2.56 Hz,0.77H)7.33(d,J＝8.41 Hz,0.77H)7.35(d,J＝8.42 Hz,0.23H)7.57(dd,J＝8.42,1.46 Hz,0.77H)7.62(dd,J＝8.78,1.46 Hz,0.23H)7.91(d,J＝8.42 Hz,0.77H)7.93(d,J＝8.42 Hz,0.23H)8.00(s,0.77H)8.07(s,0.23H).
關於合成環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－,(1aR,12bS)－相對－(－)－之替代程序係提供於下文。於(－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－(25.2克，45.68毫莫耳)與3－甲基－3,8－二氮雙環并－[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(10.0克，50.22毫莫耳)在無水MeCN(300毫升)中之混合物內，在N2 下，添加DIPEA(23.62克，182.72毫莫耳)。15分鐘後，添加TBTU(16.12克，50.22毫莫耳)。將反應溶液於N2 下攪拌30分鐘。HPLC係顯示起始物質消失。蒸發溶液中之溶劑，獲得泡沫物。使其溶於EtOAc(2.5升)中，以H2 O(1.5升)、H2 O/鹽水(8：2)(1.5升)、鹽水(1.5升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，並蒸發，而得28.8克粗產物。將此固體與得自五次分開反應之45.4克物質匯集，而得總計74.2克粗產物。使其通過矽膠墊(E.Merck 230－400網目，1公斤)，以MeOH/CH2 Cl2 (2.5：97.5)溶離。於蒸發後，其獲得泡沫物，將其以EtOAc與己烷處理，以轉變成固體。於50℃及真空下乾燥7小時後，GC分析係顯示其具有各1.4% EtOAc與己烷。在61－64℃下進一步乾燥後，GC分析係顯示其仍然具有1.0%己烷與1.4% EtOAc。使產物溶於Et2 O中，並在真空中慢慢蒸發三次，於60℃及真空下乾燥3小時，獲得68.3克。將其以H2 O(900毫升)洗滌，並於68℃及真空下再乾燥7小時，獲得67.1克(77%產率)實例6之化合物。GC分析係顯示其具有0.97% Et2 O。HPLC條件管柱：Cadenza CD－C18 3 x 250毫米；UV：257與220毫微米；25℃；流率：0.5毫升/分鐘；梯度液時間：38分鐘，0－80% B(0－35分鐘)及80% B(35－38分鐘)；溶劑A：25 nM CH3 COONH4 ，在pH 4.7下，於水中，溶劑B：MeCN.HPLC純度99.7%(Rt 26.54分鐘)；對掌性HPLC條件管柱：Regis(S,S)Whelk－O1 250 x 4.6毫米；UV 258毫微米；35℃；流率2.0毫升/分鐘；流動相CO2 /MeOH；梯度液時間20分鐘，30% MeOH(0－1分鐘)，30－48% MeOH(1－19分鐘)，48% MeOH(19－20分鐘).對掌性HPLC純度>99.8%(Rt 16.60分鐘)；LC/MS(ES＋ )660.36(M＋H,100)；HRMS：計算值660.3220，實測值660.3197；[α]D 25C －79.66°(c 1.06,MeOH)；對C36 H45 N5 O5 S．0.6 H2 O．0.09 Et2 O之分析計算值：C,64.53；H,7.00；N,10.35；S,4.74；H2 O,1.51；Et2 O,0.97.實測值：C,64.50；H,7.12；N,10.41；S,5.14；H2 O,1.52；Et2 O,0.97.環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－,(1aR,12bS)－相對－(－)－之絕對立體化學係如上文所畫出，且係自關於(R)－樟腦磺酸鹽所獲得之x－射線晶體結構測得。
此外，製備下列鹽：鹽酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、鈉、鈣及鎂。其鹽酸鹽具有下述特徵。DSC：從25℃至75℃之小寬廣吸熱峰，與可能之熔解/降解吸熱峰，具有吸收峰在253℃與258℃間之溫度範圍下；TGA：早期重量損失，從25℃至75℃，在0.003%與1.5%間之範圍，及降解重量損失，在大約200℃下開始。
實例7
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－(環丙基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－,( ＋/－)－. 將(＋/－)8－環己基－5－(環丙基磺醯基胺甲醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a－羧酸(1當量)與3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷(1.2當量)、三乙胺(3當量)及TBTU(1.3當量)在無水DMF中合併，並於室溫下攪拌大約2小時，直到藉由LCMS分析發現反應進行至完成為止。然後，將產物藉預備之逆相HPLC單離，以提供所要標題化合物之單TFA鹽，為米黃色固體。LC/MS：滯留時間：2.986分鐘；m/e 657(MH＋ )。藉由1 H NMR發現化合物係以相互轉化旋轉異構物存在(400 MHz,氯仿－D)：δ ppm 0.22－0.36(m,1H),1.09－1.20(m,J＝8.06 Hz,3H),1.18－1.30(m,2H)1.29－1.48(m,5H),1.48－1.67(m,1H),1.68－1.86(m,3H),1.87－2.09(m,5H),2.11－2.40(m,1H),2.42－2.67(m,1H),2.67－2.88(m,J＝4.78 Hz,1H),2.86－3.02(m,2H),3.02－3.28(m,2H),3.42－3.55(m,1H),3.55－3.77(m,2H),3.83－3.92(m,3H),3.93－4.15(m,1H),4.28－4.58(m,1H),4.61－4.99(m,J＝106.26 Hz,1H),5.04－5.26(m,1H),6.90－7.03(m,1H),7.07－7.15(m,J＝2.52 Hz,1H),7.27－7.36(m,1H),7.42－7.68(m,1H),7.82－7.96(m,J＝8.56 Hz,1H),8.01－8.18(m,1H).
實例8
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[[3－(苯基甲基)－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基]羰基]－,( ＋/－)－. 於環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－(40毫克，0.0725毫莫耳)在DMSO(1.0毫升)中之溶液內，添加TBTU(35毫克，0.109毫莫耳)與DIPEA(0.076毫升，0.435毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後，添加得自上述3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－3－羧酸苄酯之製備之混合物，並將反應物在室溫下攪拌過夜。接著，使其濃縮，並使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，獲得產物，為淡黃色固體(12.5毫克，20%產率)。MS m/z 736(MH＋ )，滯留時間：2.631分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.20(m,0.16H)1.11－2.25(m,15.84H)2.57(m,0.16H)2.70(m,0.84H)2.85(m,0.16H)2.80－3.60(m,11.84H)3.65(d,J＝15.26 Hz,0.84H)3.92(s,3H)4.22(d,J＝14.95 Hz,0.16H)4.33－4.76(m,3H)4.96(m,0.16H)5.08－5.33(m,0.84H)6.97－7.10(m,1H)7.17(d,J＝2.44 Hz,0.16H)7.22(d,J＝2.44 Hz,0.84H)7.28－7.42(m,1H)7.43－7.74(m,6H)7.87－7.96(m,1H)7.99－8.19(m,1H).
實例9
3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－3－羧酸,8－[[8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯基－1a[2H)－基]羰基]－,苯基甲酯( ＋/－)－. 於環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－(40毫克，0.0725毫莫耳)在DMSO(1.0毫升)中之溶液內，添加TBTU(35毫克，0.109毫莫耳)與DIPEA(0.076毫升，0.435毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後添加得自3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－3－羧酸苄酯之製備之混合物，並將反應物在室溫下攪拌過夜。接著，使所形成之混合物於真空中濃縮，且使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，獲得產物，為淡黃色固體(42毫克，74%產率)。MS m/z 780(MH＋ )，滯留時間：3.070分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.14(m,0.22H)1.06－2.20(m,15.78H)2.51(m,0.22H)2.58－3.23(m,9.78H)3.54－4.07(m,6.78H)4.16(d,J＝14.65 Hz,0.22H)4.31－4.59(m,br,1H)4.96(m,0.22H)5.02－5.23(m,2.78H)6.94－7.07(m,1H)7.16(d,J＝2.44 Hz,0.22H)7.21(s,0.78H)7.26－7.45(m,6H)7.50－7.65(m,1H)7.82－8.04(m,1.78H)8.10(s,0.22H).
實例10
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－1a－(3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基羰基)－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－,( ＋/－)－. 於3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－3－羧酸,8－[[8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯基－1a(2H)－基]羰基]－,苯基甲酯(360毫克，0.462毫莫耳)在甲醇/醋酸乙酯(20毫升/20毫升)中之溶液內，添加10% Pd/碳(40毫克)。將反應混合物於氫大氣(1大氣壓)下攪拌過夜。然後，使混合物經過矽藻土過濾，並將濾液以甲醇與醋酸乙酯洗滌。濃縮合併之濾液，而得產物，為黃色固體(275毫克，92%產率)。MS m/z 646(MH＋ )，滯留時間：2.983分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.20(m,0.2H)1.12－2.29(m,15.8H)2.52－2.86(m,1.2H)2.99(m,0.8H)3.02(s,4.8H)3.03(s,1.2H)3.09－3.49(m,5H)3.68(d,J＝15.26 Hz,0.8H)3.91(s,2.4H)3.92(s,0.6H)4.03－4.26(m,0.4H)4.62－4.85(m,1H)5.17(d,J＝13.71 Hz,0.8H)6.99－7.11(m,1H)7.19(s,0.2H)7.23(s,0.8H)7.32－7.40(m,1H)7.59(d,J＝8.24 Hz,0.8H)7.63(d,J＝8.24 Hz,0.2H)7.89－7.96(m,1H)7.98(s,0.8H)8.09(s,0.2H).
實例11
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1a－[(3－乙基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－,( ＋/－)－. 於(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－(30毫克，0.0465毫莫耳)在甲醇(2毫升)中之溶液內，添加乙醛(0.013毫克，0.232毫莫耳)、ZnCl2 (19毫克，0.14毫莫耳)及Na(CN)BH3 (8.8毫克，0.14毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，於此段時間內，形成沉澱物。將此固體藉過濾移除，並在真空下濃縮濾液。然後，使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，以提供標題化合物之TFA鹽，為淡黃色固體(35毫克，96%產率)。MS m/z 674(MH＋ )，滯留時間：3.013分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.22(m,0.16H)1.09－2.29(m,18.84H)2.59(m,0.16H)2.70(m,0.84H)2.86(m,0.16H)2.97－3.03(m,5.88H)3.03(s,0.96H)3.11－3.81(m,7H)3.92(s,2.52H)3.93(s,0.48H)4.22(d,J＝14.95 Hz,0.16H)4.39(s,br,0.84H)4.60－4.85(m,1.16H)5.20(d,J＝14.64 Hz,0.84H)7.01－7.09(m,1H)7.20(d,J＝2.75 Hz,0.16H)7.22(d,J＝2.44 Hz,0.84H)7.33－7.38(m,1H)7.59(dd,J＝8.39,1.37 Hz,0.84H)7.63(dd,J＝8.55,1.53 Hz,0.16H)7.90－7.96(m,1H)8.02(s,0.84H)8.09(s,0.16H).
實例12
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[[3－(1－甲基乙基)－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基]羰基]－,( ＋/－)－. 於(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－(30毫克，0.0465毫莫耳)在甲醇(2毫升)中之溶液內，添加丙酮(0.010毫克，0.14毫莫耳)與znCl2 (19毫克，0.14毫莫耳)。將反應混合物於50℃下加熱1小時。然後添加Na(CN)BH3 (8.8毫克，0.14毫莫耳)，並使反應物在50℃下保持過夜，於此段時間內，形成沉澱物。藉過濾移除此物質，接著在真空中濃縮濾液。然後，使所形成之殘留物藉預備之HPLC管柱純化，獲得標題化合物之TFA鹽，為淡黃色固體(35毫克，94%產率)。MS m/z 688(MH＋ )，滯留時間：3.011分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.21(m,0.19H)1.11－2.24(m,21.81H)2.58(m,0.19H)2.72(m,0.81H)2.85(m,0.19H)2.93－3.03(m,5.67H)3.03(s,1.14H)3.14－3.73(m,6H)3.91(s,2.43H)3.93(s,0.57H)4.22(d,J＝14.95 Hz,0.19H)4.39(s,br,0.81H)4.58－4.80(m,br,1H)4.84(m,0.19H)5.19(d,J＝15.26 Hz,0.81H)6.99－7.09(m,1H)7.20(d,J＝2.44 Hz,0.19H)7.23(d,J＝2.44 Hz,0.81H)7.31－7.39(m,1H)7.58(d,J＝8.55 Hz,0.81H)7.63(d,J＝8.55 Hz,0.19H)7.93(d,J＝8.24 Hz,1H)8.01(s,0.81H)8.11(s,0.19H).
實例13
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－1a－[[3－(環丙基甲基)－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基]羰基]－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－,( ＋/－)－. 於(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－(20毫克，0.031毫莫耳)在甲醇(2毫升)中之溶液內，添加環丙羧醛(0.007毫克，0.093毫莫耳)、ZnCl2 (12.7毫克，0.093毫莫耳)及Na(CN)BH3 (5.8毫克，0.093毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後藉過濾移除不溶性固體。使濾液在真空中濃縮，並使所形成之殘留物藉預備之逆相HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽，為淡黃色固體(10毫克，40%產率)。MS m/z 700(MH＋ )，滯留時間：3.033分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.21(m,0.18H)0.47(s,br,2H)0.69－0.85(m,2H)0.93－2.29(m,16.82H)2.58(m,0.18H)2.71(m,0.82H)2.86(m,0.18H)2.94－3.80(m,13.82H)3.91(s,2.46H)3.93(s,0.54H)4.23(d,J＝14.95 Hz,0.18H)4.41(s,br,0.82H)4.61－4.79(m,1H)4.98(m,0.18H)5.19(d,J＝14.35 Hz,0.82H)7.01－7.09(m,1H)7.19(d,J＝2.75 Hz,0.18H)7.22(d,J＝2.44 Hz,0.82H)7.32－7.39(m,1H)7.58(d,J＝8.24 Hz,0.82H)7.63(d,J＝8.24 Hz,0.18H)7.90－7.96(m,1H)8.02(s,0.82H)8.09(s,0.18H).
實例14
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,1a－[(3－乙醯基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－,( ＋/－)－. 將TBTU(15毫克，0.0465毫莫耳)與DIPEA(0.027毫升，0.155毫莫耳)添加至醋酸(3毫克，0.0465毫莫耳)在DMSO(1.0毫升)中之溶液內，並將混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後添加(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－(20毫克，0.031毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。接著，使其濃縮，並使殘留物藉預備之HPLC管柱純化，以提供標題化合物，為淡黃色固體(7毫克，33%產率)。MS m/z 688(MH＋ )，滯留時間：3.278分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.18(m,0.2H)1.07－2.27(m,18.8H)2.55(m,0.2H)2.72(m,0.8H)2.86(m,0.2H)2.95－3.08(m,6.8H)3.15－3.78(m,5H)3.91(s,2.4H)3.93(s,0.6H)4.05－4.29(m,1H)4.40－4.59(m,1H)4.93(m,0.2H)5.16(m,0.8H)6.99－7.10(m,1H)7.19(m,0.2H)7.23(d,J＝2.14 Hz,0.8H)7.30－7.41(m,1H)7.59(d,J＝8.85 Hz,0.8H)7.64(d,J＝8.24 Hz,0.2H)7.86－8.06(m,1.8H)8.13(s,0.2H).
實例15
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[[3－(2－吡啶基)－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基]羰基]－,( ＋/－)－. 於微波反應管件中，在氮氣下，添加(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－(20毫克，0.031毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.6毫克，2莫耳%)、1,3－雙(二苯基膦基)丙烷(0.5毫克，4莫耳%)、第三－丁醇鈉(8.9毫克，0.093毫莫耳)及2－溴基吡啶(0.006毫升，0.062毫莫耳)。然後，將反應管件密封，並添加二氧陸圜(1毫升)，接著，將反應混合物在70℃下，於油浴中加熱過夜。然後過濾反應物，及濃縮，並使殘留物藉預備之HPLC管柱純化，獲得標題化合物之TFA鹽，為灰白色固體(2.2毫克，7.5%產率)。MS m/z 723(MH＋ )，滯留時間：3.048分鐘.1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.25(m,0.2H)1.11－2.23(m,15.8H)2.60(m,0.2H)2.76(m,0.8H)2.79－3.10(m,7H)3.13－4.00(m,8H)4.27(d,J＝15.26 Hz,0.2H)4.46(s,br,0.8H)4.63－4.81(m,1H)4.99(m,0.2H)5.26(d,J＝15.26 Hz,0.8H)7.02－7.16(m,2H)7.20－7.27(m,1H)7.32－7.68(m,3H)7.77(d,J＝7.93 Hz,0.2H)7.85－8.18(m,3.8H).
實例16
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－11－(苯基甲氧基)－,( ＋/－)－. 使(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(二甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－(苯基甲氧基)－,(496毫克，0.79毫莫耳)溶於7毫升DMF中，並添加TBTU(392毫克，1.22毫莫耳)，且將反應物於氮氣及室溫下攪拌1小時，然後添加DMAP(525毫克，4.29毫莫耳)，接著為3－甲基－3,8－二氮－雙環并[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(196毫克，0.98毫莫耳)。將反應物在室溫及氮大氣下攪拌17小時，然後倒入100毫升水中。將含水混合物以醋酸乙酯萃取。將有機萃液以水，接著以鹽水洗滌兩次，並以硫酸鎂脫水乾燥。在真空中移除揮發性物質，獲得615毫克粗產物，使其吸附於1.5克矽膠上，並在18克矽膠上層析，以二氯甲烷中之3%甲醇溶離。合併純產物溶離份，並在真空中移除揮發性物質，而產生216毫克(37%)接近無色非晶質固體。1H NMR(500 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.27(t,J＝5.80 Hz,0.4H)1.14－1.30(m,2.9H)1.30－1.48(m,3.7H)1.57(d,J＝15.26 Hz,2.3H)1.63－1.87(m,11.2H)1.85－2.20(m,8.4H)2.30(s,1.3H)2.39(s,0.9H)2.69(s,1.2H)2.79(s,1.2H)2.85－3.01(m,1.9H)3.01－3.11(m,6.0H)3.25－3.51(m,1.8H)3.59(d,J＝15.26 Hz,1.2H)4.14(d,J＝14.95 Hz,0.4H)4.40(s,0.9H)4.75(d,J＝13.73 Hz,0.4H)5.07－5.21(m,2.8H)6.92－7.11(m,1.5H)7.21(d,J＝2.75 Hz,1.0H)7.27－7.49(m,7.0H)7.53(d,J＝7.93 Hz,0.6H)7.87(dd,J＝8.55,4.88 Hz,1.0H)7.91－8.03(m,0.9H)8.83(s,0.2H)9.67(s,0.3H).
實例17
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－11－羥基－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－,( ＋/－)－. 將(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－N－[(二甲胺基)磺醯基]－1,1a,2,12b－四氫－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－11－(苯基甲氧基)－(189毫克，0.26毫莫耳)利用加熱，溶於5毫升甲醇與2毫升不含抑制劑之THF之混合物中。在冷卻時，一些物質沉澱析出。添加1N鹽酸水溶液(0.3毫升，0.3毫莫耳)，以幫助溶解。在添加20%氫氧化鈀/碳(46毫克)之前，將反應物置於氮大氣下。使反應物在氫大氣壓力(氣瓶)及室溫下操作6.75小時。使反應物經過矽藻土填充柱過濾。在真空中移除濾液之揮發性物質，而產生161毫克(92%)產物，為淡黃色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm 0.01(t,J＝5.34 Hz,0.3H)0.39(s,0.3H)1.08－1.60(m,6.6H)1.62－1.83(m,2.9H)1.82－2.20(m,6.3H)2.58－2.84(m,4.9H)2.84－2.96(m,6.9H)3.07－3.19(m,1.0H)3.20－3.29(m,1.6H)3.34(s,10.0H,H2 O)3.42(s,0.9H)3.58(d,J＝14.65 Hz,0.8H)4.13(d,J＝14.95 Hz,0.4H)4.31－4.62(m,0.8H)4.91(d,J＝14.95 Hz,0.3H)4.98－5.21(m,0.7H)6.85(t,J＝8.55 Hz,1.1H)6.99(s,1.0H)7.09－7.25(m,1.0H)7.62(d,J＝20.14 Hz,1.0H)7.72－7.91(m,1.0H)7.92－8.29(m,0.9H)9.92(s,1.0H)10.16(d,J＝56.15 Hz,0.8H)11.63(d,J＝10.68 Hz,0.9H).
實例18
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－N－[(甲胺基)磺醯基]－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－,(－)－. 將環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(甲胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－甲氧基－(158毫克，0.29毫莫耳)、3－甲基－3,8－二氮－雙環并[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(59毫克，0.29毫莫耳)、二異丙基乙胺(0.15毫升)及TBTU(112毫克，0.35毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之溶液，於22℃下攪拌1小時，並藉預備之HPLC純化，而得標題化合物，為淡黃色固體(150毫克，80.1%)。ESI－MS m/e 646(MH＋ ),1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 0.93－2.08(m,16H)2.49－2.53(m,1H)2.55(s,3H)2.60－2.93(m,4H)3.15(s,3H)3.24(m,2H)3.73(s,3H)3.88－4.18(m,1H)4.41－4.56(m,1H)4.86－5.03(m,1H)6.86(d,J＝8.24 Hz,1H)6.97－7.06(m,1H)7.09－7.20(m,1H)7.37－7.49(m,1H)7.73(d,J＝8.24 Hz,1H)7.77－7.94(m,1H).
實例19
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,8－環己基－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－N－[[(苯基甲基)胺基]磺醯基]－,( ＋/－)－. (＋/－)8－環己基－N－((苄胺基)磺醯基)－1a－((3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基)－11－(甲氧基)－1,1a,2,12b－四氫環丙并a[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺係以類似關於合成(－)8－環己基－N－((甲胺基)磺醯基)－1a－((3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基)－11－(甲氧基)－1,1a,2,12b－四氫環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺所述之方式，自(＋/－)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a(2H)－羧酸,8－環己基－5－[[[(苄胺基)磺醯基]胺基]羰基]－1,12b－二氫－11－(甲氧基)－12－(甲氧基)－,甲酯開始而製成。ESI－MS m/e 722(MH＋),1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 1.14－2.20(m,16H)2.56－3.08(m,7H)3.39－3.72(m,3H)3.89－3.96(m,3H)4.21－4.37(m,3H)4.60－4.74(m,1H)5.11－5.22(m,1H)7.06(dd,J＝8.55,2.44 Hz,1H)7.17－7.24(m,2H)7.28(t,J＝7.63 Hz,2H)7.33－7.43(m,3H)7.45－7.56(m,1H)7.86－8.00(m,2H).
實例20
環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺,N－(胺基磺醯基)－8－環己基－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－[(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基]－,( ＋/－)－. 將10%鈀/碳(40毫克，0.038毫莫耳)添加至(＋/－)8－環己基－N－((苄胺基)磺醯基)－1a－((3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛－8－基)羰基)－11－(甲氧基)－1,1a,2,12b－四氫環丙并a[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺(＋/－)(20毫克，0.028毫莫耳)在EtOH(10毫升)中之溶液內，並使反應混合物相繼接受真空，然後以氮沖洗三次，接著將其置於氫大氣(1大氣壓)下。將反應混合物在室溫下攪拌兩天，然後，使其經過矽藻土墊過濾，及濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(乙腈/H2 O，使用TFA緩衝劑)，產生標題化合物，為白色薄膜。ESI－MS m/e 632(MH＋ ),1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 1.13－2.23(m,16H)2.48－3.11(m,9H)3.54－3.75(m,1H)3.86－3.97(m,3H)4.15－4.37(m,1H)4.62(s,1H)5.19(s,1H)7.05(s,1H)7.16－7.24(m,1H)7.31－7.39(m,1H)7.55－7.67(m,1H)7.88－7.97(m,1H)7.99－8.12(m,1H).
實例20－31係藉由下述LC/MS方法分析：分析條件：管柱：PHENOMENNEX－LUNA 3.0 x 50毫米S10；流動相：(A)10：90甲醇－水；(B)90：10甲醇－水；緩衝劑：0.1% TFA；梯度液範圍：0－100% B；梯度液時間：2分鐘；流率：4毫升/分鐘；分析時間：3分鐘；偵測：偵測器1：UV，在220毫微米下；偵測器2：MS(ESI＋).
實例21
( ＋/－)－8－環己基－5－(嗎福啉基磺醯基胺甲醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a－羧酸. 使產物藉預備之HPLC純化，並單離為米黃色固體。LC/MS：滯留時間：1.968分鐘；m/e 460(MH＋ )。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：發現化合物係以相互轉化旋轉異構物存在。
實例22
( ＋/－)－8－環己基－5－(4－甲基六氫吡 －1－基磺醯基胺甲醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－1a－羧酸. 使產物藉預備之HPLC純化，並以單TFA鹽形式單離，為米黃色固體。LC/MS：滯留時間：1.687分鐘；m/e 607(MH＋ )。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：發現化合物係以相互轉化旋轉異構物存在。
實例23
( ＋/－)－8－環己基－N－4－(嗎福啉基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 使產物藉預備之HPLC純化，並以TFA鹽單離。LC/MS：滯留時間：1.770分鐘；m/e 702(MH＋ )。藉由1H NMR發現化合物係以相互轉化旋轉異構物存在(500 MHz,氯仿－D)：δ ppm 1.14－1.59(m,7H),1.69－1.88(m,3H),1.87－2.15(m,6H),2.49－2.66(m,1H),2.80－3.02(m,3H),3.05－3.32(m,1H),3.41－3.55(m,5H),3.58－3.68(m,J＝15.56 Hz,1H),3.70－3.81(m,4H),3.83－3.93(m,3H),3.94－4.14(m,1H),4.43－4.71(m,3H),4.75－4.87(m,1H),5.18(s,1H),6.90－7.02(m,1H),7.07－7.15(m,J＝2.75 Hz,1H),7.27－7.36(m,J＝9.16,9.16 Hz,1H),7.37－7.60(m,1H),7.83－7.95(m,J＝8.39,8.39 Hz,1H),8.03(s,1H),9.47(s,1H).
實例24
( ＋/－)－8－環己基－N－(四氫吡咯－1－基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 使產物藉預備之HPLC純化，並以TFA鹽單離。LC/MS：滯留時間：2.873分鐘；m/e 686(MH＋ )。藉由1H NMR發現化合物係以相互轉化旋轉異構物存在(400 MHz,氯仿－D)：δ ppm 1.12－1.30(m,3H),1.29－1.45(m,3H),1.45－1.60(m,2H),1.71－1.86(m,3H),1.86－1.98(m,J＝6.17,6.17 Hz,6H),1.97－2.12(m,J＝23.42 Hz,3H),2.12－2.32(m,1H),2.56－2.72(m,1H),2.80－2.88(m,J＝4.78 Hz,1H),2.88－3.02(m,2H),3.07－3.23(m,1H),3.45－3.52(m,1H),3.51－3.60(m,4H),3.60－3.74(m,2H),3.85－3.93(m,3H),4.02－4.18(m,1H),4.50－4.64(m,1H),4.78－4.92(m,1H),5.10－5.26(m,1H),6.90－7.02(m,1H),7.07－7.16(m,J＝2.52 Hz,1H),7.26－7.34(m,J＝9.19,9.19 Hz,1H),7.48－7.64(m,1H),7.82－7.97(m,J＝9.19,9.19 Hz,1H),8.08－8.27(m,1H),9.52(s,1H).
實例25
( ＋/－)－8－環己基－N－(六氫吡啶－1－基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 使產物藉預備之HPLC純化，並以TFA鹽單離。LC/MS：滯留時間：1.882分鐘；m/e 700(MH＋ )。藉由1H NMR發現化合物係以相互轉化旋轉異構物存在(400 MHz,氯仿－D)：δ ppm 1.17－1.30(m,2H),1.30－1.46(m,J＝14.23,6.92 Hz,4H),1.47－1.61(m,J＝11.33 Hz,4H),1.61－1.72(m,J＝4.03 Hz,4H),1.71－1.86(m,3H),1.86－2.11(m,J＝10.32 Hz,6H),2.21－2.38(m,1H),2.51－2.68(m,1H),2.77－3.02(m,3H),3.33－3.47(m,4H),3.47－3.52(m,1H),3.58－3.73(m,2H),3.86－3.93(m,3H),3.93－4.13(m,1H),4.57－4.77(m,2H),5.06－5.23(m,1H),6.91－7.02(m,1H),7.06－7.16(m,J＝2.52 Hz,1H),7.26－7.33(m,1H),7.37－7.56(m,1H),7.82－7.94(m,1H),7.98－8.12(m,1H),9.03(s,1H).
實例26
( ＋/－)－8－環己基－N－((2S,6R)－2,6－二甲基嗎福啉基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 使產物藉預備之HPLC純化，並以TFA鹽單離。LC/MS：滯留時間：2.911分鐘；m/e 730(MH＋ )。藉由1H NMR發現化合物係以相互轉化旋轉異構物存在(400 MHz,氯仿－D)：δ ppm 1.13－1.23(m,5H),1.22－1.31(m,J＝5.29 Hz,1H),1.31－1.47(m,J＝7.30,7.30 Hz,3H),1.47－1.62(m,1H),1.74－1.91(m,J＝20.90 Hz,1H),1.91－2.10(m,2H),2.70－2.92(m,4H),3.02－3.12(m,1H),3.18－3.39(m,6H),3.44－3.52(m,3H),3.58－3.79(m,8H),3.90(s,3H),3.92－4.01(m,1H),4.00－4.11(m,1H),4.30－4.47(m,1H),4.80－4.93(m,1H),5.09－5.23(m,1H),6.92－7.02(m,2H),7.08－7.14(m,J＝2.52 Hz,1H),7.29(d,J＝8.31 Hz,1H),7.85－7.93(m,1H),7.94－8.02(m,1H),8.85(s,1H).
實例27
( ＋/－)－8－環己基－N－4－(4－甲基六氫吡 －1－基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 使產物藉預備之HPLC純化，並以雙－TFA鹽單離。LC/MS：滯留時間：1.563分鐘；m/e 715(MH＋ )。藉由1H NMR發現化合物係以相互轉化旋轉異構物存在(500 MHz,氯仿－D)：δ ppm 0.23－0.33(m,1H),1.14－1.30(m,2H),1.28－1.46(m,3H),1.45－1.61(m,1H),1.63－1.86(m,3H),1.85－2.09(m,5H),2.50－2.66(m,1H),2.77－2.90(m,4H),2.88－3.17(m,4H),3.44－3.54(m,2H),3.52－3.75(m,5H),3.84－3.94(m,3H),3.95－4.19(m,4H),4.31－4.52(m,1H),4.55－4.70(m,1H),4.73－4.87(m,1H),5.00－5.23(m,1H),6.89－7.05(m,2H),7.05－7.15(m,1H),7.25－7.32(m,1H),7.45－7.64(m,1H),7.78－7.91(m,1H),7.95－8.13(m,1H).
實例28
( ＋/－)－8－環己基－N－(異丙基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 使產物藉預備之HPLC純化，並以單TFA鹽形式單離，為米黃色固體。LC/MS：滯留時間：1.818分鐘；m/e 659(MH＋ )。藉由1H NMR發現標題化合物係以相互轉化旋轉異構物存在(400 MHz,氯仿－D)：δ ppm 1.11－1.29(m,2H),1.28－1.66(m,8H),1.67－1.87(m,3H),1.86－2.11(m,5H),2.12－2.42(m,2H),2.43－2.72(m,2H),2.72－3.04(m,4H),3.05－3.30(m,J＝7.55,4.28 Hz,2H),3.31－3.57(m,2H),3.57－3.78(m,J＝18.63 Hz,2H),3.85－3.93(m,3H),3.96－4.15(m,2H),4.37－4.76(m,J＝71.51 Hz,1H),5.04－5.25(m,1H),6.86－7.02(m,1H),7.07－7.16(m,J＝2.52 Hz,1H),7.26－7.36(m,J＝8.31,8.31 Hz,1H),7.44－7.69(m,1H),7.90(d,J＝8.56 Hz,1H),8.00－8.29(m,J＝48.09 Hz,1H),9.33(s,1H).
實例29
( ＋/－)－8－環己基－N－(N,N－二甲基胺磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－二氟甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 產物係藉由其相應之酚性衍生物之二氟甲基化作用(ClCHF2 ，1N NaOH，丙酮－異丙醇，室溫)而製成，並藉預備之HPLC純化，且以單TFA鹽形式單離，為米黃色固體。LC/MS：滯留時間：1.798分鐘；m/e 696(MH＋ )。藉由1H NMR發現標題化合物係以相互轉化旋轉異構物存在(500 MHz,氯仿－D)：δ ppm 0.25－0.81(m,3H),0.81－1.33(m,6H),1.29－1.64(m,4H),1.78(s,2H),1.85－2.17(m,J＝4.58 Hz,4H),2.36－2.59(m,2H),2.79(t,J＝11.90 Hz,2H),2.84－2.93(m,1H),2.97－3.10(m,5H),3.08－3.23(m,1H),3.45(s,1H),4.40(s,1H),5.07(s,1H),6.44－6.66(m,1H),6.73－6.86(m,J＝14.34 Hz,1H),7.17(d,J＝1.83 Hz,1H),7.28(dd,J＝8.55,2.44 Hz,1H),7.42－7.60(m,2H),7.92(d,J＝8.55 Hz,1H),8.09(s,1H),8.91(s,1H).
實例30
( ＋/－)－8－環己基－N－(N,N－二甲基胺磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－N－甲基－5－羧醯胺. 產物係在Mitsonobu條件(Ph3 P，DEAD，MeOH－THF，0－23℃)下，藉由(＋/－)－8－環己基－N－(N,N－二甲基胺磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺之N－甲基化作用而製成，並藉預備之HPLC純化，且以單TFA鹽形式單離，為米黃色固體。LC/MS：滯留時間：1.828分鐘；m/e 674(MH＋ )。藉由1H NMR發現標題化合物係以相互轉化旋轉異構物存在(400 MHz,氯仿－D)：δ ppm 1.12－1.62(m,6H),1.65－2.32(m,8H),2.46(d,J＝5.29 Hz,2H),2.69－2.91(m,3H),2.90－2.99(m,7H),2.96－3.19(m,2H),3.25－3.34(m,3H),3.33－3.43(m,1H),3.49(s,1H),3.63(d,J＝15.36 Hz,1H),3.67－3.84(m,J＝1.51 Hz,1H),3.89(s,3H),3.93－4.20(m,1H),4.44－4.67(m,1H),5.09－5.27(m,1H),6.92－7.02(m,J＝8.69,2.64 Hz,1H),7.06－7.14(m,J＝2.52 Hz,1H),7.26－7.33(m,2H),7.64(s,1H),7.89(d,J＝8.31 Hz,1H).
實例31
( ＋/－)－8－環己基－N－(N－環丙基胺磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－N－甲基－5－羧醯胺. 使產物藉預備之HPLC純化，並以單TFA鹽形式單離，為米黃色固體。LC/MS：滯留時間：2.751分鐘；m/e 672(MH＋ )。藉由1H NMR發現標題化合物係以相互轉化旋轉異構物存在(400 MHz,氯仿－D)：δ ppm 0.55－0.96(m,3H),1.05－1.59(m,6H),1.60－2.19(m,8H),2.22－2.45(m,2H),2.44－2.81(m,6H),2.81－3.09(m,4H),3.36－3.52(m,J＝25.68 Hz,1H),3.59－3.80(m,2H),3.82－3.94(m,3H),3.97－4.19(m,1H),5.14－5.29(m,1H),5.99(s,1H),6.90－7.02(m,J＝8.44,2.90 Hz,1H),7.06－7.14(m,J＝2.52 Hz,1H),7.26－7.35(m,1H),7.53－7.71(m,1H),7.93(d,J＝8.56 Hz,1H),8.23(s,1H),9.95(s,1H).
實例32－36係藉由下述LC/MS方法分析：開始% B：0；最後% B：100；梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘；波長：220；溶劑A：10% MeOH/90% H2 O/0.1%三氟醋酸；溶劑B：10% H2 O/90% MeOH/0.1%三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 x 50毫米S5.
實例32
( ＋/－)－8－環己基－N－(甲磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 將吲哚羧酸－環丙基酯(1.3克，2.83毫莫耳)與CDI(0.64克，3.97毫莫耳)在THF(20毫升)中之混合物，於50℃下加熱0.5小時，冷卻下來，並添加甲基磺醯胺(0.4克，4.2毫莫耳)與DBU(0.264毫升，1.77毫莫耳)。將混合物攪拌20小時，並以EtOAc稀釋，以冷1N HCl(2x)、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，且藉急驟式(Biotage 40M)純化，而得化合物1－2(1.28克，85%)，為淡黃色固體。LC－MS滯留時間：3.51；MS m/z 537(M＋H)。發現磺醯胺係以相互轉化旋轉異構物存在。主要異構物：1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.11－2.17(m,12H),2.84－2.98(m,2H),3.43(d,J＝14.86 Hz,1H),3.49(s,3H),3.55(s,3H),3.89(s,3H),5.40(d,J＝15.11 Hz,1H),6.91－6.96(m,1H),7.13(d,J＝2.52 Hz,1H),7.22－7.27(m,1H),7.39(dd,J＝8.31,1.51 Hz,1H),7.85(d,J＝8.81 Hz,1H),8.23(d,J＝1.26 Hz,1H),8.75(s,1H).
於磺醯胺－酯(1.28克，2.4毫莫耳)在THF(5毫升)與MeOH(5毫升)中之溶液內，添加NaOH(1N，12毫升，12毫莫耳)。將其在室溫下攪拌3小時後，將混合物以EtOAc稀釋，以冷1N HCl、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，而得酸，為米黃色固體(1.20克，96%)。LC－MS滯留時間：3.46；MS m/z 523(M＋H)。發現化合物1－2係以相互轉化旋轉異構物(~1/1)存在1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)。
於酸(0.060克，0.11毫莫耳)與3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷雙鹽酸鹽(0.034克，0.17毫莫耳)在DMC(1.5毫升)中之混合物內，添加Et3 N(0.096毫升，0.69毫莫耳)與HBTU(0.065克，0.17毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌0.5小時，以MeOH稀釋，移除溶劑。使殘留物溶於甲醇中，過濾，及藉預備之HPLC純化，而得產物之TFA鹽(0.0378克，82%)。LC－MS滯留時間：2.96；MS m/z 631(M＋H)。發現產物係以相互轉化旋轉異構物存在。1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.04－1.61(m,8H),1.68－2.38(m,10H),2.48－3.03(m,6H),3.09－3.20(m,1H)3.30－3.78(m,2H),3.41(s,3H),3.88(s,3H),4.05(d,J＝14.10 Hz,1H),5.06－5.28(m,1H),6.97(dd,J＝8.81,2.27 Hz,1H),7.11(d,J＝2.27 Hz,1H),7.24－7.34(m,1H),7.54－7.73(m,1H),7.82－7.94(m,J＝7.18,5.41 Hz,1H),8.17(s,1H).
實例33
( ＋/－)－8－環己基－N－(乙基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 以類似上文之方式製備產物：磺醯胺(0.47克，44%)；LC－MS滯留時間：3.54；MS m/z 551(M＋H)；酸(0.43克，94%)；LC－MS滯留時間：3.49；MS m/z 537(M＋H)。製備產物之TFA鹽(0.0378克，71%)。LC－MS滯留時間：3.028；MS m/z 645(M＋H)。發現產物係以相互轉化旋轉異構物存在，主要異構物：1 H NMR(500 MHz)ppm 1.12－2.37(m,19H),2.51－2.66(m,1H),2.69－3.03(m,4H),3.08－3.22(m,1H),3.21－3.83(m,8H),3.90(s,3H),5.11－5.28(m,1H),6.87－6.95(m,1H),6.97－7.00(m,1H),7.12(d,J＝2.14 Hz,1H),7.30(d,J＝8.85 Hz,1H),7.88－7.96(m,1H),8.08(s,1H).
實例34
( ＋/－)－8－環己基－N－(一氮四圜－1－基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 以類似上述之方式製備產物：磺醯胺(0.96克，59%)；LC－MS滯留時間：3.58；MS m/z 578(M＋H)。發現化合物係以相互轉化旋轉異構物(3/4)存在。主要異構物：1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.16－1.59(m,4H),1.72(dd,J＝9.44,4.15 Hz,3H),1.88－2.12(m,4H),2.24－2.36(m,2H),2.75－2.97(m,2H),3.44(d,J＝14.86 Hz,1H),3.56(s,3H),3.89(s,3H),4.09(d,1H),4.24－4.37(m,4H),5.41(d,J＝14.86 Hz,1H),6.92－6.96(m,1H),7.13(d,J＝2.01 Hz,1H),7.24－7.30(m,1H),7.39(dd,J＝8.31,1.51 Hz,1H),7.84－7.88(m,1H),8.24(d,J＝1.51 Hz,1H)；酸(0.93克，100%)；LC－MS滯留時間：3.51；MS m/z 564(M＋H)。發現化合物係以相互轉化旋轉異構物(~3/4)存在。主要異構物：1 H NMR(400 MHz)ppm 0.34－0.42(m,1H),1.15－2.10(m,11H),2.22－2.38(m,2H),2.65－2.78(m,1H),2.84－2.94(m,J＝3.02 Hz,1H),3.84(s,3H),4.03(d,J＝15.11 Hz,1H),4.21－4.43(m,4H),5.34(d,J＝14.86 Hz,1H),6.87(dd,J＝8.56,2.77 Hz,1H),6.98(d,J＝2.52 Hz,1H),7.21(d,J＝8.31 Hz,1H),7.69－7.75(m,1H),7.86－7.90(m,1H),8.13(s,1H).製備產物之TFA鹽：LC－MS滯留時間：3.51；MS m/z 672(M＋H)。發現標題化合物係以相互轉化旋轉異構物存在，在1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)中：1 H NMR(400 MHz)ppm 1.02－1.63(m,8H),1.72－2.36(m,10H),2.47－3.23(m,6H),3.45(d,J＝29.46 Hz,2H),3.59－3.75(m,2H),3.89(s,3H),4.12－4.38(m,4H),4.38－4.98(m,2H),5.12－5.30(m,1H),6.90－7.03(m,2H),7.12(d,J＝2.52 Hz,1H),7.27－7.35(m,J＝9.06,9.06 Hz,1H),7.59－7.75(m,1H),7.84－7.96(m,1H).
實例35
( ＋/－)－8－環己基－N－(N－乙基－N－甲胺基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 以類似如上文所述之方法，製自酸。磺醯胺(0.109克，67%)。LC－MS滯留時間：3.60；MS m/z 580(M＋H)。發現化合物係以相互轉化旋轉異構物(~5/4)存在。主要異構物：1 H NMR(400 MHz)ppm 1.16－2.09(m,14H),2.73－2.93(m,2H),3.07(s,3H),3.31－3.52(m,3H),3.76(s,3H),3.88(s,3H),4.05－4.10(m,1H),5.40(d,J＝15.11 Hz,1H),6.88－6.93(m,1H),7.13(d,J＝2.27 Hz,1H),7.22－7.29(m,1H),7.33－7.42(m,1H),7.82－7.86(m,1H),8.19(d,J＝1.51 Hz,1H)。酸(0.108克，100%)。LC－MS滯留時間：3.55；MS m/z 566(M＋H)。製備產物之TFA鹽(0.0437克，54%)。LC－MS滯留時間：3.10；MS m/z 674(M＋H).1H NMR(500 MHz)ppm 1.14－1.62(m,6H),1.22(t,J＝7.17 Hz,3H),1.69－2.21(m,10H),2.25－3.31(m,11H),3.02(s,3H),3.43(q,J＝7.02 Hz,2H),3.55－3.80(m,1H),3.89(s,3H),5.08－5.29(m,1H),6.93－7.00(m,1H),7.11(d,J＝2.44 Hz,1H),7.28－7.31(m,1H),7.39－7.56(m,1H),7.85－7.91(m,1H),8.04(s,1H).
實例36
( ＋/－)－8－環己基－N－(N－乙基－N－甲胺基磺醯基)－1,1a,2,12b－四氫－11－甲氧基－1a－(3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷－8－羰基)－環丙并[d]吲哚并[2,1－a][2]苯并氮呯－5－羧醯胺. 以類似如上文所述之方法，製自酸。磺醯胺(0.127克，67%)；LC－MS滯留時間：3.64；MS m/z 594(M＋H)。發現化合物係以相互轉化旋轉異構物存在：1 H NMR(400 MHz)ppm 1.11－2.13(m,18H),2.64(dd,J＝10.07,6.80 Hz,1H),2.84－2.96(m,1H),3.34－3.67(m,4H),3.75(s,3H),3.88(s,3H),4.03－4.10(m,1H),5.40(d,J＝15.36 Hz,1H),6.90－6.95(m,1H),7.13(d,J＝2.01 Hz,1H),7.21－7.29(m,1H),7.33－7.39(m,1H),7.83(d,J＝8.06 Hz,1H),8.20(d,J＝1.26 Hz,1H)。酸：(0.126克，100%)。LC－MS滯留時間：3.57；MS m/z 580(M＋H)。製備產物之TFA鹽(0.431克，52%)。LC－MS滯留時間：3.18；MS m/z 688(M＋H).1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)ppm 1.13－1.55(m,6H),1.21(t,J＝7.18 Hz,6H),2.31－3.55(m,11H),2.41－3.29(m,10H),3.49(q,J＝7.05 Hz,4H),3.59－3.67(m,1H),3.89(s,3H),5.02－5.29(m,1H),6.97(dd,J＝8.81,2.27 Hz,1H),7.10(d,J＝2.52 Hz,1H),7.28(d,J＝8.56 Hz,1H),7.36－7.49(m,1H),7.83－7.91(m,1H),7.95－8.06(m,1H).
實例37
於氮氣下，將不含溶劑之四氟硼酸2－(1H－苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基(0.0535克，0.167毫莫耳)添加至化合物1－4(0.0774克，0.128毫莫耳)、3－甲基－3,8－二氮雙環并[3.2.1]辛烷2HCl(0.026.4克，0.128毫莫耳)及TEA(0.071毫升，0.512毫莫耳)在DCM(2毫升)中之經攪拌混合物內。將混合物在室溫下攪拌1小時，並以MeOH(0.5毫升)使反應淬滅，然後蒸發至乾涸，且藉逆相HPLC純化，而得單離產物之單TFA鹽形式(0.0613克，60%)，為米黃色固體。LC/MS：m/e 686(MH＋)。LC/MS方法：開始% B：0，最後% B：100；梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘；波長：220；溶劑A：10% MeOH/90% H2 O/0.1%三氟醋酸；溶劑B：10% H2 O/90% MeOH/0.1%三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 x 50毫米S5.
實例38
醯胺之TFA鹽(0.0465克，56%)係製自酸(0.060克，0.104毫莫耳)與胺，使用二氯甲烷中之HBTU與TEA。LC－MS滯留時間：3.146分鐘；MS m/z(M＋H)688。LC/MS方法：開始% B：0，最後% B：100；梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘；波長：220；溶劑A：10% MeOH/90% H2 O/0.1%三氟醋酸；溶劑B：10% H2 O/90% MeOH/0.1%三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 x 50毫米S5.1H NMR係存在旋轉異構物，主要形式：1H NMR(400 MHz,氯仿－d)δ ppm 1.14－1.18(m,6H)1.19－2.12(m,16H)2.19－3.77(m,9H)2.95(s,3H)3.89(s,3H)3.95－5.02(m,4H)5.03－5.24(m,1H)6.97(dd,J＝8.81,2.77 Hz,1H)7.11(d,J＝2.52 Hz,1H)7.28(d,J＝8.56 Hz,1H)7.40－7.64(m,1H)7.88(d,J＝8.31 Hz,1H)8.07(寬廣s.,1H).

Claims (17)

  1. 一種式I化合物 其中：R1 為CO2 R5 或CONR6 R7 ； R2 為或；R3 為氫、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、羥基、苄氧基、(C1 -C6 )烷氧基或鹵(C1 -C6 )烷氧基；R4 為(C3 -C7 )環烷基；R5 為氫或(C1 -C6 )烷基；R6 為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基SO2 、(C3 -C7 )環烷基SO2 、鹵(C1 -C6 )烷基SO2 、(R9 )2 NSO2 或(R10 )SO2 ；R7 為氫或(C1 -C6 )烷基；R8 為氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、((C3 -C7 )環烷基)(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷羰基、(C3 -C7 )環烷基羰基、鹵(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基SO2 、(C3 -C7 )環烷基SO2 、鹵(C1 -C6 )烷基SO2 、胺基羰基、((C1 -C6 )烷胺基)羰基、(二(C1 -C6 )烷胺基)羰基、苄基、苄氧羰基或吡啶基；R9 為氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C7 )環烷基；且R10 為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基或高嗎福啉基，且係被0-3個(C1 -C6 )烷基取代基取代；或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R3 為氫、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、羥基、苄氧基或(C1 -C6 )烷氧基；R8 為氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、((C3 -C7 )環烷基)(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷羰基、(C1 -C6 )烷氧羰基、苄基、苄氧羰基或吡啶基；R9 為氫或(C1 -C6 )烷基；且R10 為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、N-(烷基)六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基或高嗎福啉基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1 為CONR6 R7 ；R6 為(C1 -C6 )烷基SO2 、(C3 -C7 )環烷基SO2 、鹵(C1 -C6 )烷基SO2 、(R9 )2 NSO2 或(R10 )SO2 ；且R7 為氫。
  4. 如請求項1之化合物，其中R3 為氫。
  5. 如請求項1之化合物，其中R3 為甲氧基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R4 為環己基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R6 為(C1 -C6 )烷基SO2 、(R9 )2 NSO2 或(R10 )SO2 。
  8. 如請求項1之化合物，其係根據下列立體化學
  9. 如請求項1之化合物，其係根據下列立體化學
  10. 如請求項1之化合物，其係選自包括 或其藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物 或其藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之化合物，其中鹽為鹽酸鹽。
  13. 如請求項1之化合物 或其藥學上可接受之鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。
  15. 如請求項14之組合物，其中如請求項1之化合物為 或其藥學上可接受之鹽。
  16. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療C型肝炎感染。
  17. 如請求項16之用途，其中如請求項1之化合物為 或其藥學上可接受之鹽。
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