EA015286B1 - Циклопропилконденсированные индолбензазепиновые ингибиторы белка ns5b вируса гепатита с - Google Patents

Abstract

Изобретение охватывает соединения формулы (I) также как композиции и способы использования соединений. Соединения имеют активность против инфекционного заболевания гепатита С (HCV) и являются пригодными при лечении указанных инфекций.

Description

Вирус гепатита С (НСУ) является важным патогеном человека, инфицировавшим предположительно 170 млн человек по всему миру - грубо в пять раз больше, чем инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа. У значительного числа инфицированных НСУ индивидуумов развивается серьезное прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак (Гаиег, О. М.; \\ а!кег, В. I). N. Епд1. 1. Меб. 2001, 345, 41-52).

НСУ является положительно закрученным РНК вирусом. Основываясь на сравнении вычисленной последовательности аминокислот и значительном сходстве в 5'-нетранслируемой области, НСУ классифицируется как отдельный род в семействе Г1ау1уитбае. Все представители семейства Г1ау1У1пбае имеют оболочечные вирионы, которые содержат положительно закрученный РНК геном, кодирующий все известные вирус-специфические белки с помощью трансляции единичной непрерывной открытой рамки считывания.

Существенная гетерогенность найдена в нуклеотидной и кодированной аминокислотной последовательности по всему геному НСУ. По меньшей мере шесть основных генотипов и более чем 50 подтипов были описаны. Основные генотипы НСУ отличаются по распространенности в мире и клиническое значение генетической гетерогенности НСУ остается неясным, несмотря на множество исследований возможного действия генотипов на патогенез и терапию.

Геном одноцепочечной РНК НСУ приблизительно 9500 нуклеотидов длиной и имеет одну открытую рамку считывания (ОКТ), кодирующую один большой полипротеин из примерно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках этот полипротеин расщепляется по многим сайтам клеточными и вирусными протеазами до получения структурных и неструктурных (N8) белков. В случае НСУ поколение зрелых неструктурных белков (N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β) подвергается воздействию двух вирусных протеаз. Первая, как предполагают, является металлопротеазой и расщепляет N82^83 связь; вторая является сериновой протеазой, содержащей на Оконце N83 (также обозначаемая как N83 протеаза), и опосредует все последующие расщепления ниже по каскаду N83, как в цис-положении, в сайте расщепления ^3-Л84А, и в транс-положении, для остальных сайтов ^4А-Л84В, ^4В-Л85А, ^5А-Л85В. N84 Α белок, как представляется, выполняет множество функций, действуя как кофактор для N83 протеазы, и возможно способствует расположению в мембране N83 и других компонентов вирусной репликазы. Образование комплекса N83 белка и №4А представляется необходимым для этапов процессинга, повышая эффективность протеолиза во всех сайтах. Белок N83 также проявляет активность нуклеозидной трифосфатазы и РНК хеликазы. N851} (также обозначаемая как НСУ полимераза) является РНК-зависимой РНК полимеразой, которая вовлечена в репликацию НСУ. Белок НСУ N85} описан в 81гие1ига1 Апа1у818 о Г 1йе Нераййз С У1гиз КЛА Ро1утегазе ίη Сотр1ех \νιΐΚ К1Ьопис1еойбе8 (ВгеззапеШ; 8. е! а1., .(опта! оГ У1го1о§у 2002, 3482-3492; апб ОеГгапсезсо апб Кгсе, Сйтсз т Ыуег О18еазе 2003,7, 211-242).

В настоящее время наиболее эффективная терапия НСУ включает комбинацию альфа-интерферона и рибавирина, которые приводят к устойчивому эффекту у 40% пациентов (Роупагб, Т. е! а1. Ьапсе! 1998, 352, 1426-1432). Последние клинические результаты демонстрируют, что пегилированный альфаинтерферон предпочтителен по сравнению с немодифицированным альфа-интерфероном в виде монотерапии (2еи/ет, 8. е! а1. N. Епд1. 1. Меб. 2000, 343, 1666-1672). Тем не менее, даже при экспериментальных терапевтических режимах, включающих комбинации пегилированного альфа-интерферона и рибавирина, существенная часть пациентов не отмечают устойчивого снижения вирусной нагрузки. Таким образом, существует очевидная и важная необходимость развивать эффективные лекарственные средства для лечения НСУ инфекции.

Описание изобретения

Одним из объектов изобретения является соединение формулы I

I где

К¹ представляет собой СО₂К⁵ или СОNК⁶К⁷;

К² представляет собой

К³ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, гидрокси, бензилокси, (С₁С₆)алкокси или галоген(С₁-С₆)алкокси;

К⁴ представляет собой (С3-С7)циклоалкил;

К⁵ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

- 1 015286

К⁶ представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил8О2, (С3-С7)циклоалкил8О2, галоген(С1С6)алкил8О2, (К⁹)2Ы8О₂ или (К¹⁰)8О₂;

К⁷ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

К⁸ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, (С₃-С₇)циклоалкилкарбонил, галоген(С₁-С₆)алкилкарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкил8О₂, (С₃-С₇)циклоалкил8О₂, галоген(С₁-С₆)алкил8О₂, аминокарбонил, ((С₁С₆)алкиламино)карбонил, (ди(С₁-С₆)алкиламино)карбонил, бензил, бензилоксикарбонил или пиридинил; К⁹ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₇)циклоалкил; и

К¹⁰ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил или гомоморфолинил и замещен 0-3 (С₁-С₆)алкиламил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другим вариантом изобретения является соединение формулы I, где

К³ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, гидрокси, бензилокси или (С₁-С₆)алкокси;

К⁸ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил или пиридинил;

К⁹ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; и

К¹⁰ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, Ы-(С₁С6алкил)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил или гомоморфолинил. Предпочтительным является соединение формулы I, где

К¹ представляет собой СОЫК⁶К⁷;

К⁶ представляет собой (С1-С6)алкил8О2, (С3-С7)циклоалкил8О2, галоген(С1-С6)алкил8О2, (К⁹)2Ы8О₂ или (К¹⁰)8О₂ и

К⁷ представляет собой водород.

Другим предпочтительным соединением является соединение формулы I, где К³ представляет собой водород.

Другим предпочтительным соединением является соединение формулы I, где К³ представляет собой метокси.

Другим предпочтительным соединением является соединение формулы I, где К⁴ представляет собой циклогексил.

Другим предпочтительным соединением является соединение формулы I, где К⁶ представляет собой (К⁹)2Ы8О2,(К¹⁰)8О2.

Другим предпочтительным соединением является соединение формулы I, где К⁶ представляет собой (диметиламино)8О₂.

Другим предпочтительным соединением является соединение формулы I, где К⁶ представляет собой алкил8О₂.

Другим предпочтительным соединением является соединение формулы I, где К⁶ представляет собой изопропил8О₂.

Другим объектом изобретения является соединение формулы I в соответствии со следующей сте реохимией.

Другим объектом изобретения является соединение формулы I в соответствии со следующей стереохимией.

использовано независимо от значения любого другого переменного радикала.

Если иное не указано, данные термины имеют следующие значения. Термин алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, состоящую из от 1 до 6 атомов углерода. Термин алкенил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, состоящую из от 2 до 6 атомов углерода с по крайней мере одной двойной связью. Термин циклоалкил означает моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Термины гидроксиалкил, алкокси и другие термины с замещенным алкильным остатком включают изомеры с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода для алкильного остатка. Термины галогеналкил и гало

- 2 015286 геналкокси включают все галогенированные изомеры от моногалогензамещенного алкила до пергалогензамещенного алкила. Термин арил включает карбоциклические и гетероциклические ароматические заместители. Побочные и мультипобочные термины предназначены для понимания средним специалистом связывания зависимостей. Например, термин, такой как ((К)алкил), означает алкильный заместитель в дальнейшем замещенный заместителем К.

Изобретение включает все фармацевтически приемлемые формы солей соединений. Фармацевтически приемлемыми солями являются те, в которых противоположенные ионы не вносят значительный вклад в физиологическую активность или токсичность соединений и по существу функционируют как фармакологические эквиваленты. Указанные соли могут быть получены в соответствии с общими органическими методиками, используя коммерчески доступные реагенты. Некоторые анионные формы солей включают ацетат, ацистрат, безилат, бромид, камзилат, хлорид, цитрат, фумарат, глюкоуронат, гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, иодид, лактат, малеат, мезилат, нитрат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилати ксинофоат. Некоторые катионоактивные формы солей включают аммоний, алюминий, бензатин, висмут, кальций, холин, диэтиламин, диэтаноламин, литий, магний, меглумин, 4фенилциклогексиламин, пиперазин, калий, натрий, трометамин и цинк.

Некоторые соединения по изобретению имеют асимметричные атомы углерода (смотри, например, структуры, представленные ниже). Изобретение включает все стереоизомерные формы, включая энантиомеры и диастереомеры, также как смеси стереоизомеров, такие как рацематы. Некоторые стереоизомеры могут быть получены, используя способы, известные среднему специалисту.

Стереоизомерные смеси соединений и связанные промежуточные соединения могут быть разделены на индивидуальные изомеры в соответствии с общими способами, известными среднему специалисту. Использование промежуточных или отдельных данных в описании молекулярных структур в нижеследующих схемах и таблицах предназначены только, чтобы указать на относительность стереохимии и не должены интерпретироваться как допущение абсолютных стереохимических значений.

Способы синтеза

Соединения могут быть получены с помощью способов, известных среднему специалисту, включая те, которые описаны ниже. Некоторые реагенты и промежуточные соединения являются известными среднему специалисту. Другие реагенты и промежуточные соединения может быть получены с помощью способов, известных среднему специалисту, используя легко доступные продукты. Радикалы (например, нумерованные К заместителей) использованы, чтобы описать синтез соединений, предназначеный только для иллюстрации получения, и не должны быть смешаны с радикалами, приведенными в формуле изобретения или в других разделах описания. Сокращения, использованные в схемах, в целом следуют традициям, используемым средним специалистом.

Метил-2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоксилат может быть гидролизован до 2-бром-3циклогексил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (см. схему 1). Данное соединение может быть конденсировано с различными сульфонилмочевинами, используя, например, 1,1-карбонилдиимидазол в комбинации с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в безводном ТГФ. Полученные ацилсульфонамиды могут быть подвергнуты известным реакциям связывания с разнообразными 2-формилбороновыми кислотами или эфирами, используя, например, условия связывание по Сузуки, чтобы обеспечить циклические гемиаминальные промежуточные соединения из представленного типа. Эти соединения могут быть превращены в индолбензазепиновые производные путем обработки метил-2-(диметоксифосфорил)акрилатом в присутствии карбоната цезия в ДМФА через механизм реакций по Михаэлю и Хорнеру Эммонсу.

Родственные конденсированные циклопропилэфирные производные могут быть произведены с помощью способов, известных среднему специалисту, включая обработку индолбензазепиновых эфиров иодидом триметилсульфоксония в сильно основных условиях в ДМСО. Оставшийся остаток алифатического эфира в полученных конденсированных циклопропанах может быть гидролизован и целевые кислоты могут быть конденсированы с различными алкилмостиковыми пиперазинами. Например, тетрафторборат 0-(11 Гбензотриазол-1-ил )-\,\,\',\'-тетраметилурония и диизопропилэтиламин в ДМСО может дать алкилмостиковые пиперазинкарбоксамиды.

- 3 015286

Схема 1

Ν-защищенные пиперазины могут также быть связаны с промежуточными индолбензазепиновыми кислотами и с полученных пиперазинкарбоксамидов может быть снята защита, используя способы, известные среднему специалисту, и получены производные, используя различные методики синтеза, ряд которых в виде иллюстративных примеров представлен ниже (см. схему 2).

- 4 015286

Схема 2

Промежуточное соединение, пригодное для синтеза некоторых соединений по изобретению, приводящее к получению трет-бутилового эфира индолбензазепина, показано на схеме 3.

Схема 3

Указанная методика включает основной каталитический гидролиз индолметилового эфира, за кото- 5 015286 рым следует его реакция или с тионилхлоридом и третичным бутоксидом калия или алкилирование карбонатом серебра и третичными бутилбромидами. Полученное соединение может быть превращено, используя химические аналоги, которые представлены ранее, чтобы обеспечить смешанные индолбензазепиновые эфиры, показанные выше.

Указанные промежуточные соединения являются пригодными в альтернативной методике, которая может быть применена для получения ацилсульфамида и ацилсульфонамид алкилмостиковых пиперазинов, как показано на Схеме 4. Циклопропанирование промежуточного трет-бутилового эфира индолбензазепина и последующее отщепление группы трет-бутилового эфира может генерировать кислоту, которая может быть связана с разнообразными сульфонамидами и сульфонилмочевинами. Последующий гидролиз дает родственную алифатическую кислоту, которая может быть связана с разнообразными алкилмостиковыми пиперазинами. Например, тетрафторборат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-К,К,К',И'тетраметилурония и диизопропилэтиламин в ДМСО могут дать алкилмостиковые пиперазинкарбоксамиды.

Схема 4

Некоторые примеры представлены как стереоизомерные смеси. Изобретение охватывает все стереоизомеры соединений. Способы фракционирования стереоизомерных смесей хорошо известны среднему специалисту и включают, но без ограничения; препаративную хиральную сверхкритическую жидкостную хроматографию (8РС) и хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (НРЬС). Пример использования такого подхода показан на схеме 5.

Схема 5

Дополнительный способ осуществления таких разделений включает получение смеси диастереомеров, которая может быть разделена, используя различные способы, известные среднему специалисту.

- 6 015286

Один из примеров такого подхода показан ниже.

Схема 6

Диастереомеры разделены с помощью НРЬС.

Некоторые диастереомерные амиды могут быть разделены, используя НРЬС с обращенной фазой. После гидролиза полученные оптически активные кислоты могут быть связаны с мостиковыми пиперазиновыми производными (схема 6). Например, тетрафторборат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-К,Ы,К',Ы'тетраметилурония и диизопропилэтиламин в ДМСО могут быть использованы для получения алкилмостиковых пиперазинкарбоксамидов. Другие стандартные способы аминокислотного связывания могут также быть использованы для получения оптически активных карбоксамидов.

Схемы 7-9 представляют другие способы получения промежуточных соединений и соединений.

- 7 015286

Схема 8

Схема 9

Биологические методы

Соединения демонстрируют активность против НСУ Ν85Β, что определено в нижеследующих исследованиях НСУ ΚάΚρ.

Клонирование, экспрессия и очистка НСУ№5В ΚάΚρ. кДНК, кодирующая Ν85Β белок НСУ, генотип 1Ъ, клонирована в рЕТ21 векторе экспрессии. Белок экспрессирован с укорочением на 18 аминокислот с С-конца для повышения растворимости. Е. со11 компетентная линия клеток ΒΕ21(ΏΕ3) используется для экспрессии белка. Культуры выращивают при 37°С в течение примерно 4 ч до того, как культуры достигают оптической плотности 2,0 при 600 нм. Культуры охлаждают до 20°С и индуцируют 1 мМ ΙΡΤΘ. Свежий ампициллин добавляют до конечной концентрации 50 мкг/мл и клетки выращивают в течение ночи при 20°С.

Осадки клеток (3Б) лизируют для очистки, чтобы получить 15-24 мг очищенного Ν85Β. Литический буфер состоит из 20 мМ Тп§-НС1, рН 7,4, 500 мМ №С1, 0,5% тритон Х-100, 1 мМ ΏΤΤ, 1 мМ ΕΏΤΆ, 20% глицерин, 0,5 мг/мл лизоцима, 10 мМ МдС1₂, 15 мкг/мл дезоксирибонуклеазы I и таблетки ингибитора протеаз Сотр1е1е ΤΜ (Косйе). После добавления литического буфера замороженные осадки клеток ресуспендируют, используя гомогенизатор тканей. Для уменьшения вязкости образца, аликвоты лизата разрушают ультразвуком на льду, используя микронаконечник, прикрепленный к ультразвуковому аппарату Βΐ'ηίΑοη. Разрушенный ультразвуком лизат центрифугируют при 100000 д в течение 1 ч при 4°С и фильтруют через 0,2 мкм фильтр (Согшид).

Белок очищают, используя три последовательных этапа хроматографии: гепарин сефароза С^-6Β, поли-и сефароза 4В и Нйгар 8Ρ сефароза (Рйагташа). Хроматографические буферы были идентичны литическому буферу, но не содержали лизоцима, дезоксирибонуклеазы I, МдС1₂ или ингибитор протеаз и концентрация \аС1 в буфере была откорректирована в соответствии с потребностью загрузить белок в колонку. Каждая колонка была элюирована с градиентом №С1, который варьировал по длине от 5 до 50 объемов колонки в зависимости от вида колонки. После заключительного этапа хроматографии итоговая чистота фермента составляет более 90%, основываясь на 8Ώ8-ΡΆΘΕ анализе. Фермент аликвотируют и

- 8 015286 хранят при -80°С.

Стандартное исследование фермента НСУЫ85В КйКр. Исследования ИСУ КйКр генотипа 1Ь проводят в конечном объеме 60 мкл в 96-луночных планшетах (СоДаг 3912). Буфер исследования состоит из 20 мМ Нерек, рН 7,5, 2,5 мМ КС1, 2,5 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭТТ, 1,6 и ингибитора РНКазы (РготедаИ2515), 0,1 мг/мл В8А (Рготеда К3961) и 2% глицерина. Все соединения последовательно разводят (3-кратно) в ДМСО и разводят далее в воде так, что конечная концентрация ДМСО в исследовании составляет 2%. Фермент НСУ МКр генотипа 1Ь используют в конечной концентрации 28 нМ. Шаблон поли-А используют при 6 нМ и биотинилированный праймер олиго-йТ12 используют при конечной концентрации 180 нМ. Шаблон приобретают (Атеткйат 27-4110). Биотинилированный праймер изготовливает 81дта Сепокук. 3Н-иТР используют при 0,6 мкКи (0,29 мкМ общей ИТР). Реакции запускают путем добавления фермента, инкубируют при 30°С в течение 60 мин и останавливают путем добавления 25 мкл 50 мМ БИТА, содержащей 8РА гранулы (4 мкг/мкл, Атегкйат КРНО 0007). Планшеты считывают с помощью Раскатб Тор Соии! ΝΧΤ после > 1 ч инкубации при комнатной температуре.

Исследование модифицированного фермента НСУЖ5В КйКр. Исследование модифицированного фермента выполняют преимущественно, как это описано для стандартного исследования фермента за исключением следующего: биотинилированный олиго 6Т12 праймер предварительно захватывается на покрытые стрептавидином 8РА гранулы путем смешивания праймера и гранул в буфере исследования и инкубирования при комнатной температуре в течение одного часа. Несвязанный праймер удаляют после центрифугирования. Связанные с праймером гранулы ресуспендируют в 20 мМ НЕРЕ8 буфере, рН 7,5 и используют в исследовании в конечной концентрации 20 нМ праймера и 0,67 мкг/мкл гранул. Порядок добавления реактивов в исследовании: фермент (14 нМ) добавляют к разбавленному соединению, после чего добавляют смесь матрицы (0,2 нМ), 3Н-ИТР (0,6 мкКи, 0,29 мкМ) и связанные с праймером гранулы, чтобы инициировать реакцию; приведенные концентрации являются конечными. Реакции проводят в течение 4 ч при 30°С.

Значения 1С₅₀ для соединений определяют, используя семь разных [I]. Значения 1С₅₀ подсчитывают исходя из ингибирования, используя формулу у = А+((В-А)/(1+((С/х)^ЛИ))).

Подготовка исследования РВЕТ

Для выполнения скринингового НСУ БКЕТ исследования 96-луночные планшеты с клеточными культурами были использованы. Пептид БКЕТ (Апакрес, 1пс.) (Тайаш е1 а1. Апа1. Вюсйет. 1996, 240, 6067) содержит флуоресцентный донор, ЕИА№, рядом с одним концом пептида и акцептор ИАВСУБ рядом с другим концом. Флуоресценцию пептида гасят с помощью межмолекулярного резонансного переноса энергии (КЕТ) между донором и акцептором, и по мере того как N83 протеаза расщепляет пептид, продукты высвобождаются из КЕТ гашения и флуоресценция донора становится заметной. Реактив исследования получают следующим образом: 5Х литический реактив люциферазы клеточной культуры от Рготеда (#Е153А) разбавляют до 1Χ 6Н₂О, №1С1 добавляют до конечной концентрации 150 мМ, БКЕТ пептид разбавляют до конечной концентрации 20 мкМ из 2 мМ исходного раствора.

Для приготовления планшетов клетки с НСУ репликоном с или без репортерного гена люциферазы Кепй1а трипсинизируют и помещают в каждую лунку 96-луночного планшета с титрованными тестируемыми соединениями, добавленными в колонки с 3 по 12; колонки 1 и 2, содержащие контрольное соединение (ингибитор НСУ протеазы), и нижний ряд, содержащий клетки без соединения. Планшеты затем помещают в СО₂ инкубатор при 37°С.

Исследования

После добавления тестируемых соединений, описанных выше (приготовление исследования БКЕТ), в различное время планшеты удаляют и раствор А1атаг синий (Тгек ЭхадпоДюк, #00-100) добавляют в каждую лунку в качестве меры клеточной токсичности. После считывания в приборе Су1оДоит 4000 (РЕ ВюкуДетк) планшеты отмывают РВ8 и затем используют для БКЕТ исследования путем добавления 30 мкл реактива исследования БКЕТ пептида, описанного выше (приготовление исследования БКЕТ) на лунку. Планшет затем помещают в прибор СуЮПоиг 4000, который устанавливают на 340 возбуждение/490 эмиссия, автоматический режим на 20 циклов и планшет считывают в кинетическом режиме. Обычно, отношение сигнал/шум при использовании анализа конечных точек после считывания составляет по меньшей мере три. Альтернативно, после считывания А1атаг синего планшеты отмывают РВ8, 50 мкл ЭМЕМ (с высоким содержанием глюкозы) без фенолового красного добавляют и планшеты затем используют для исследования люциферазы, применяя систему исследования люциферазы Рготеда Эна1С1о Ьисйегаке Аккау 8уДет.

Анализ соединения проводят путем количественного определения относительного ингибирования НСУ репликона и значений относительной цитотоксичности. Для расчета уровней цитотоксичности среднее значение флуоресцентных сигналов А1атаг синего из контрольных лунок принимают за 100% нетоксичное. Отдельные сигналы в каждой из лунок с тестируемым соединением затем делят на средний контрольный сигнал и умножают на 100% для определения процента цитотоксичности. Для подсчета значений ингибирования НСУ репликона берут средний фоновый уровень, который получается из двух лунок, содержащих наибольшее количество ингибитора НСУ протеазы в конце периода исследования. Эти числа были схожими с теми, что получены в интактных клетках Ний-7.

- 9 015286

Фоновые числа затем вычитают из среднего сигнала, полученного в контрольных лунках, и это число используют как 100% активность. Конкретные сигналы в каждой из лунок с тестируемым соединением затем делят на средние контрольные значения после вычитания фона и умножают на 100%, чтобы определить процент активности. Значения ЕС50 для титрования ингибитора протеазы подсчитывают как концентрацию, которая вызывает 50% снижение ЕКЕТ или люциферазной активности. Два числа, полученные для планшета с соединением, процент цитотоксичности и процент активности используют для определения соединений, представляющих интерес для дальнейшего анализа.

Иллюстрирующие данные для соединений приведены в табл. 1.

Таблица 1

Структура	1С50	ес50
	с	в
0 ° ГА /=\_ 1 он	в	в
ΗΝ /Э о О О ГД 1 он	в	в
о о гл 1 он	в	в

- 10 015286

Структура

1С₅₀

ЕС₅₀

Νν >4 0 Ύ'οόθΟ-Ол	с	в
о. ,о Й Лл < н 1ДЛО-0 кУ	в	в
Γ-Ν'χ' о о ГЛ х ν ' и *ν \ /=4 н°н СХ/ι/\	в	в
	в	в
о _ о ? гл <5'йЛСсУО-^	в	в
\__	в	в
ОМ. . ыАнАи^-к )=\ 1 он 1^Нг\ ’ 6	в	в
μν—Α ν^Ν^0 о о гл ' ν£ Ν Ν V /=\ >. υγν \	в	в
0 0 ΓΛ » Ν '^ν^Γ’ \ / \ 1 н сХЛл_/ \	в	в

- 11 015286

- 12 015286

Структура	1С50	ЕС50
О ° ! он ХД^л_/~°\	В	в
ей· 00 ΙΛ • 4'Ν’’'ίΝ^χιΓΉτ'Ν\—<°\_ | он ШЛ/Х	В	в
'ей О О гд 8'°АсхуЪа	в	в
0 ? ίι й'°й υΟ-ο-\	в	в
о о х*''Хан Ύ°κ ιί^?Ο0\	в	в
г' 0 0 ί\ 'ν'Ι'νΆ^ν )=\ НОН λ—ά >-О	в	в
«χ оч ,ο 9 / \	в	в
X V01 Μ -ν' 'й τΓΧν-ΖΛ 1 САЛХХ-о^	в	в
ς^Νγο	в	в

- 13 015286

Структура	1С5О	ЕС50
о 1? Η !\	в	в
Ж; С“ 0 9 Г**! /=\ н М/л_г °\	в	в
\ СНЫ ЮЬ о о Г\ И	в	в
СгАи 0 0 ГЛ	в	в
сг>№ 1 он	в	в
нмс<Х> ν^Ν^0 о о Гл 1 он Ιλ/Α/α	в	в
ли.. о 0 гл Ν'η' Ν'^%χΐϋγ- N /=\ 1 н иОЛТл	в	в
ν^Ν^0 0 0 Г\ Μ'νΑ^ν Α 1 ой кДЛА_/“°\	в	в
О/¾° А “С О=ОТе° Ζ— /	в	в

- 14 015286

Структура	1С5о	ЕС50
X	В	в
\	в	в
» Τ^00£>-0~<\	в	в
	в	в
'и	в	в
л >_'ίί’ΛΧϊί^-°/	в	в
	в	в
	в	в
	в	в

- 15 015286

Структура	1С5О	ЕС50
—Ν*' о Я [Α 0-(-13 /=< р 1 °н	А	А
θ!γΝ Ч А	А
г °^νΆ н0'^тС%!5с\ / \ Μ-ΧΑύ	В	В
X η ί\ ,°АР Ν-ΧτΑ Л\ «Х/АУ	А
X 0 0 (λ 0— ^Ν'^Ν'Αζ4ΓΝνΑΚ 1 °й шх	В	А
г °ίγΝ'Λ о ι^\ о—^-р но^^\_/А Р А	В	В
х » и Γλ /Ά %Д'мА^\)=< р ΐон МАА/	В	В
°“ “Ант-/	В	В

- 16 015286

Структура	1С50	ЕС50
0 1 о о |\ )........У N « N/ А. 1 он шАН	В	В
0 СЫга! СС’Лги, 0 ° гл νΜγν\ /=\ 1 он СД-ЛА-/ \	В	в
сгж. “ 0 0 ГД т ”° ι0ό~0~ο\	в	в
0 СИга1 о	в	в
о СНга! ^Г „ т - йЛО^Ал	в	в
0 СЬ1га1 Т ° И	в	в
А —о 0 ?° о Лд	в	в
'Φγ ™ 1 о О А'ССн Л.» 11 Г \ ХЖ	А	ϋ

- 17 015286

Структура	1С50	ЕС50
	Л к	В	в
О-д
-Ж/
	к'	в	в
	л'
		в	в
	,0
<ίн	~Оо	в	в
	0
	Χ^Ζ-0	в	в
/ г		в	в
О О -< О		в	в
ХЛо Г/''
	νΝ& Ή	в	в
V	л'
ί		в	в
β н	г~Ск\
Структура	1С50	ЕС50
	Л
		в	в
/	>
		в	в
>-<й	Ол

А>0,5 мкМ; В 0,001 мкМ - 0,5 мкМ; С<0,02 мкМ, но точное значение не определено; Ό>0,04 мкМ; но точное значение не определено; значения 1С50 определены с использованием методики с предварительной инкубацией. Значения ЕС50 определены с использованием ЕКЕТ исследования.

- 18 015286

Фармацевтические композиции и способы лечения

Соединения демонстрируют активность в отношении НСУ Ν85Β и могут быть полезными в лечении НСУ и НСУ инфекции. Следовательно, другой аспект изобретения является композицией, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Другим аспектом изобретения является композиция, дополнительно содержащая соединение, обладающее анти-НСУ активностью.

Другим аспектом изобретения является композиция, где соединение, обладающее анти-НСУ активностью, является интерфероном. В другом аспекте изобретения интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2 А и лимфобластоидного интерферона тау.

Другим аспектом изобретения является композиция, где соединение, обладающее анти-НСУ активностью, является циклоспорином. В другом аспекте изобретения циклоспорин является циклоспорином А.

Другим аспектом изобретения является композиция, где соединение, обладающее анти-НСУ активностью, выбрано из группы, состоящей из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие ответа Т-хелперов 1 типа, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозина 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадина и римантадина.

Другим аспектом изобретения является композиция, где соединение, обладающее анти-НСУ активностью, эффективно ингибирует функцию мишени, выбранной из следующих: НСУ металлопротеаза, НСУ сериновая протеаза, НСУ полимераза, НСУ хеликаза, НСУ Ν84Β белок, вход НСУ, сборка НСУ, выход НСУ, НСУ Ν85Ά белок, [МРЭН и нуклеозидный аналог, для лечения НСУ инфекции.

Другим аспектом изобретения является композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель, интерферон и рибавирин.

Другим аспектом изобретения является способ ингибирования функции НСУ репликона, включающий контактирование НСУ репликона с соединением или его фармацевтически приемлемой солью.

Другим аспектом изобретения является способ ингибирования функции НСУ Ν85Β белка, включающий контактирование НСУ Ν85Β белка с соединением или его фармацевтически приемлемой солью.

Другим аспектом изобретения является способ лечения НСУ инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении это соединение эффективно ингибирует функцию НСУ репликона. В другом воплощении это соединение эффективно ингибирует функцию НСУ Ν85Β белка.

Другим аспектом изобретения является способ лечения НСУ инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании (перед, после или одновременно) с другим соединением, обладающим анти-НСУ активностью.

Другим аспектом изобретения является способ, в котором другое соединение, обладающее антиНСУ активностью, является интерфероном.

Другим аспектом изобретения является способ, в котором интерферона выбран из интерферона альфа-2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа-2А и лимфобластоидного интерферона тау.

Другим аспектом изобретения является способ, в котором другое соединение, обладающее антиНСУ активностью, является циклоспорином.

Другим аспектом изобретения является способ, в котором циклоспорин является циклоспорином А.

Другим аспектом изобретения является способ, в котором другое соединение, обладающее антиНСУ активностью, является выбранным из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие ответа Т-хелперов 1 типа, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозина 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадина и римантадина.

Другим аспектом изобретения является способ, в котором другое соединение, обладающее антиНСУ активностью, эффективно ингибирует функцию мишени, выбранной из следующих: НСУ металлопротеаза, НСУ сериновая протеаза, НСУ полимераза, НСУ хеликаза, НСУ Ν84Β белок, вход НСУ, сборка НСУ, выход НСУ, НСУ Ν85Ά белок, IΜΡ^Н и нуклеозидный аналог, для лечения НСУ инфекции.

Другим аспектом изобретения является способ, в котором другое соединение, обладающее антиНСУ активностью, эффективно ингибирует функцию мишени в жизненном цикле НСУ, другую нежели белок НСУ Ν85Β.

Термин терапевтически эффективный означает количество агента, требуемого для обеспечения убедительной пользы для пациента в понимании врачей, лечащих гепатит и НСУ инфекцию.

Термин пациент означает человека, инфицированного вирусом НСУ и подходящего для терапии в понимании врачей, лечащих гепатит и НСУ инфекцию.

Термины лечение, терапия, режим, НСУ инфекция и сходные термины используются в значениях, принятых врачами, которые лечат гепатит и НСУ инфекцию.

Соединения по настоящему изобретению, как правило, вводятся в виде фармацевтических компо

- 19 015286 зиций, содержащих терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя, и могут содержать традиционные наполнители. Терапевтически эффективным является количество, которое необходимо для обеспечения существенной пользы для пациента. Фармацевтически приемлемыми носителями являются такие традиционно известные носители, обладающие приемлемыми профилями безопасности. Композиции охватывают все обычные твердые и жидкие формы, включая капсулы, таблетки, пастилки и порошки, так же как и жидкие суспензии, сиропы, эликсиры и растворы. Композиции получают, используя обычные методики приготовления и традиционные наполнители (такие как связывающие и смачивающие агенты), и носители (такие как вода и спирты) обычно применяются в композициях.

Твердые композиции, как правило, готовят в дозированных формах и композиции, содержащие от около 1 до 1000 мг активного ингредиента на дозу, являются предпочтительными. Некоторыми примерами доз являются 1, 10, 100, 250, 500 и 1000 мг. Обычно другие агенты будут представлены в единице дозирования в диапазоне, сходном с агентами того класса, который применяется клинически. Обычно это 0,25-1000 мг/единицу.

Жидкие композиции обычно представлены в дозированных лекарственных формах. Как правило, жидкая композиция будет в диапазоне дозированных лекарственных форм 1-100 мг/мл. Некоторыми примерами дозировок являются 1, 10, 25, 50 и 100 мг/мл. Как правило, другие агенты будут представлены в единице дозирования в диапазоне, сходном с агентами того класса, который применяется клинически. Обычно это составляет 1-100 мг/мл.

Настоящее изобретение охватывает все традиционные способы введения; пероральный и парентеральный способы являются предпочтительными. Обычно, режим дозирования будет сходным с другими агентами, применяемыми клинически. Как правило, суточная доза составляет 1-100 мг/кг массы тела ежедневно. Обычно, больше соединения требуется при пероральном приеме и меньше при парентеральном. Конкретный режим дозирования, тем не менее, будет определен лечащим врачом с использованием обоснованного медицинского суждения.

Настоящее изобретение также охватывает способы, в которых соединение вводится в комбинированной терапии. Это означает, что соединение может быть использовано в сочетании, но отдельно от других агентов, применяемых в лечении гепатита и НСУ инфекции. В этих комбинированных способах соединение обычно вводят в суточной дозе 1-100 мг/кг массы тела ежедневно в сочетании с другими агентами. Другие агенты обычно будут вводиться в количествах, используемых терапевтически. Конкретный режим дозирования, тем не менее, будет определен лечащим врачом с использованием обоснованного медицинского суждения.

Некоторые примеры соединений, подходящих для композиций и способов, перечислены в табл. 2.

Таблица 2

Торговое название	Тип ингибитора или мишени	Компания производитель
Отеда ΙΡΝ	ΙΕΝ-ω	1п1агс1а Тйегареийсз
ΒΙΕΝ-2061	Ингибитор сериновой протеазы	Воейппдег 1пде1йеш1 Рйапна КО, 1п§еШеш1, Оегтапу
8итте1ге1 Самметрел	Противовирусное средство	Епйо Рйагтасеийсак Ηο1άϊη§8 1пс., СЬасИз Роге!, РА
Ко£егоп А Роферон А	1РЫ-а2а	Р. Но££тапп-Еа Коске ЕТО, Ва8е1, δννίΙζεΓίπηά

- 20 015286

Торговое название	Тип ингибитора или мишени	Компания производитель
Редазуз Пегасис	Пегилированный ΙΡΝа2а	Р. Нойтапп-Ьа Коске ЬТО, Вазе1, Зхуйгейапс!
Редазуз апк КЗЬаупт Пегасис и Рибавирин	Пегилированный ΙΡΝа2а/рибавирин	Р. Нойшапп-Ьа Коске ЬТО, Вазе1, Зм/кгейапк
Се11Сер1 Селсепт	НСУ 1§С иммуносупрессант	Р. Нойтапп-Ьа Коске ЬП), Вазе1, Зхукгейапс!
\Уе111егоп Вилферон	лимфобластоидный ΙΡΝ-αηΙ	О1ахо8тккК1те р!с, ихЬпс1§е, ик
А1Ъи£егоп - а Албуферон - а	альбумин ΙΡΝ-α2Β	Нитап Сеноте 8с1епсез 1пс., КоскуШе, Μϋ
Ьеуоу1гт Левовирин	рибавирин	1СЛ Ркагтасеиксак, Соз!а Меза, СА
ΙϋΝ-6556	Ингибитор каспазы	Мил Ркагтасеиксак 1пс., 8ап О1е§о, С А
ΙΡ-501	Антифибротическое средство	1пс1еуи8 Ркагтасеиксак 1пс., Ьехт§1оп, МА
Аскттипе Актиммун	ΙΝΡ-γ	ЬкегМипе 1пс., ВгкЬапе, СА
1п1ег§еп А Инферген А	ΙΡΝ альфакон-1	1п1егМипе Ркагтасеиксак 1пс., Вгккапе, СА
1818 14803	Антисмысловой препарат	1818 Ркагтасеиксак 1пс, СагкЬак, СА/Е1ап Ркатасеиксак 1пс., Νε\ν Уогк, ΝΥ
ΙΤΚ-003	ΚάΚρ ингибитор	1арап Токассо 1пс., Токуо,1арап
Редазуз и Сер1епе Пегасис и Цеплен	Пегилированный ΙΡΝа2а/ иммуномодулятор	Махпп Ркагтасеиксак 1пс., 8ап ϋΐββο, СА
Сер1епе Цеплен	иммуномодулятор	Махни Ркагтасеиксак 1пс., Зап ϋΐββο, СА
С1Уасп Сивасир	НСУ 1§С иммуносупрессант	ЫаЫ Вюркагтасеиксак 1пс., Воса Ка1оп, РЬ
Ιηΐτοη А и 7а4ахт Интрон А и Задаксин	1Р14-а2Ь/а1-тимозин	Ке§епеКх Вюркаптсеиксак 1пс., Ве1кезс1а, Μϋ/ 8с1С1опе Ркагтасеиксак 1пс, Зап Ма1ео, СА
ΤενονΐΓΐη Левовирин	ΙΜΡΏΗ ингибитор	КЗЬаркагт 1пс., Соз1а Меза, СА
УйапнсНпе Вирамидин	Пролекарство рибавирина	К1каркагт 1пс., Соз1а Меза, СА

- 21 015286

Торговое название	Тип ингибитора или мишени	Компания производитель
НерЧагуте Гептазин	рибозим	ВдЪогуте РЬагтасеийсаИ 1пс., Вой! бег, СО
ΙηΐΓοη А Интрон А	ΙΡΝ-α2Ρ	8сЬепп§-Р1ои§Ь СогрогаИоп, КепйчуогЙч, N1
ΡΕΟ-ΙηΐΓοη РЕС-Интрон	Пегилированный ΙΡΝа2Ь	8с11еппё-Р1оиёЬ СогрогаЧчоп, КепйчуогЙч, N1
ЕеЬеЧгоп Ребетрон	1Г]М-а2Ъ/рибавирин	8сйепп§-Р1ои§11 СогрогаЧчоп, КепИчуогйч, N1
КчЪаутп Рибавирин	рибавирин	8с1чепп§-Р1ои§1ч СогрогаЧчоп, Кепйчуогйч, N1
РЕСг-Ιηΐτοη / КчЬаушп РЕСг-Интрон/ Рибавирин	Пегилированный ΙΡΝа2Ь/ рибавирин	8сЬепп§-Р1ои§Ь СогрогаЧчоп, КепйчуогИч, N1
габагччп Задазим	Иммуномодулятор	8счС1опе РйачгпасеиЧчсаЬ 1пс., 8ап МаЧео, СА
КеЬчР Ребиф	ΙΡΝ-βΙπ	8егопо, Оепеуа, 8чучЧгег1апс1
ΙΓΝ-Ρ апй ΕΜΖ701	ΙΓΝ-β и ΕΜΖ701	ТгапзчЧчоп ПчегареиЧчсз 1пс., ОпЧагчо, Сапайа
ВаЧаЬччНп (Т67) Батабулин	β-тубулина ингибитор	Ти1апк 1пс., 8ои11ч Зап Ргапсчзсо, СА
1У±с1 инсрищ и (УХ-497) Меримеподиб	ТА ЛПТАТАГ ιινιι: 1>лί иш иииιир	т>1________4.:__ ν С1 сел гиотшисицисиь 1пс., СатЬпй^е, МА
Те1аргеучг (УХ-950, ЬУ-570310) Телапревир	Ингибитор N83 сериновой протеазы	УегЧех РЬагтасеийсак 1пс., СатЬгчй§е, МА/ ЕЙ ЬчПу апй Со. 1пс., 1пйчапаро1чз, ΙΝ
ОтшРегоп Омниферон	Природный ΙΡΝ-α	Учга§еп 1пс., Р1аччЧаЧчочч, РЬ
ХТЬ-6865 (ХТЬ-002)	Моноклональное аНТИТСЛО	ХТЬ ____ι« т υιυριιαιιιιαυ^αιιυαι» χ^ιχι., КеЬоуо!, 1згеа1
НСУ-796	Ν85Β Ингибитор репликазы	АУуеЙч / Учгорйагта
ΝΜ-283	Ν85Β Ингибитор репликазы	1йешх / Νονβτίΐδ
ОЬ-59728	Ν85Β Ингибитор репликазы	Степе ЬаЬз / ЫоуагЧчз
СЬ-60667	Ν85Β Ингибитор репликазы	Степе ЬаЬз / Νονητύδ

- 22 015286

Торговое название	Тип ингибитора или мишени	Компания производитель
2'С МеА	Ν85Β Ингибитор репликазы	СШеай
Ρ8Ι6130	Ν85Β Ингибитор репликазы	КосЕе
К1626	Ν85Β Ингибитор репликазы	КосЕе
8СН 503034	Ингибитор сериновой протеазы	8сЕепп§ Р1ои§Е
ΝΙΜ811	Ингибитор циклофилина	ЯоуагЕз
8иуш Завус	Метиленовый синий	Βϊοεηνίδϊοη
МгЕШегоп Мультиферон	ΙΓΝ длительного действия	УЕа§еп/У а1епЕз
АсШоп (СРОЮЮ1) Актилон	ТЕК.9 агонист	Со1еу
ЬЕег£егоп-3 Интерферон-β	Интерферон-β-1 а	8егопо
/аЕахш Задаксин	Иммуномодулятор	8с1с1опе
Соединения пиразолопиримидин а и соли из АУО2005047288 26 мая 2005	НСУ ингибиторы	Аггоа ТЕегареиЕсз ЬМ
2'С метиладенозин	Ν85Β Ингибитор репликазы	Мегск
08-9132 (АСН-806)	НСУ ингибитор	АсЫШоп / ОЕеаЕ

Описание конкретных воплощений

Если иное не указано, данные аналитической ЬСМ8 на следующие промежуточные соединения и примеры получают, используя следующие колонки и условия.

Время выдержки: градиент времени + 1 мин;

Начальная концентрация: 0% В, если иное не отмечено;

Элюент А: 5% СН₃СМ95% Н₂О с 10 мМ М^ОЛс (для колонок А, I) и Е); 10% МеОН/90% Н₂О с 0,1% ТЕА (для колонок В и С);

Элюент В: 95% СНзСМЗУо Н₂О с 10 мМ ЫН₄ОАс (для колонок А, I) и Е); 90% МеОН/10% Н₂О с 0,1% ТЕА (для колонок В и С); Колонка А: РЕепотепех 10 мк 4,6 х 50 мм С18; Колонка В: РЕепотепех С18 10 мк 3,0 х 50 мм; Колонка С: РЕепотепех 4,6 х 50 мм С18 10 мк; Колонка I): РЕепотепех Ета С18 5 мк 3,0 х 50 мм; Колонка Е: РЕепотепех 5 мк 4,6 х 50 мм С18.

Промежуточное соединение 1 о

1Н-Индол-6-карбоновой кислоты 2-бром-3-циклогексгилметиловый эфир. Свежеперекристаллизованный трибромид ниридиния (перекристаллизация из горячего АсОН (5 мл на 1 г), промывают холодным АсОН и сушат в высоком вакууме над КОН) добавляют порционно (в течение более 10 мин) к перемешиваемому раствору метил-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоксилата (60 г, 233 ммоль) (получают, используя методики, описанные в УО 2004/065367) в смеси СНС1₃/ТГФ (1:1, 1.25 л) при температуре 2°С. Реакционный раствор перемешивают при температуре 0-5°С в течение 2,5 ч и промывают насыщенным водным раствором NаН8О₃ (1 л), 1Ν НС1 (1 л) и рассолом (1 л). Органический слой сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Полученное масло красного цвета разбавляют Εΐ₂Θ и концентрируют. Полученное твердое вещество розового цвета растворяют в Εΐ₂Θ (200 мл), обрабатывают гексанами (300 мл) и частично концентрируют. Твердые вещества собирают фильтрованием и промывают гексанами. Маточный раствор концентрируют досуха и методику повторяют. Твердые вещества объединяют, чтобы получить 1Ниндол-6-карбоновой кислоты, 2-бром-3-циклогексилметиловый эфир (64 г, 190 ммоль, 82%) в виде пушистого твердого вещества розового цвета, которое используют без дополнительной очистки.

- 23 015286 ¹Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 8,47 (уширенный с, 1Н), 8,03 (д, I = 1,4 Гц, 1Н), 7,74 (дд, I = 1,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, I = 8,8 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,82 (тт, I = 3,7, 11,7 Гц, 1Н), 1,98-1,72 (м, 7Н), 1,50-1,27 (м, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СЭС1₃) δ 168,2, 135,6, 130,2, 123,1, 120,8, 120,3, 118,7, 112,8, 110,7, 52,1, 37,0, 32,2(2), 27,0(2), 26,1. ЬСМ8: м/е 334 (М-Н)^-, время задержки 3,34 мин, колонка А, 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 2 о

2-Бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоновая кислота. Раствор метил-2-бром-3-циклогексил-1Ниндол-6-карбоксилат (20 г, 60 ммоль) и МОН (3,8 г, 160 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ/Н₂О (1:1:1, 300 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 2 ч.

Реакционную смесь охлаждают на бане со смесью лед/Н₂О, нейтрализуют 1М раствором НС1 (~160 мл), разбавляют Н₂О (250 мл) и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Осадки собирают с помощью фильтровальной промывки Н₂О и сушат, чтобы получить 2-бром-3-циклогексил-1Ниндол-6-карбоновую кислоту (количественный выход), который используют без дополнительной очистки.

Альтернативная методика, которая может быть использована, чтобы обеспечить 2-бром-3циклогексил-1Н-индол-6-карбоновую кислоту, описана ниже:

Раствор метил-2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоксилата (117 г, 349 ммоль) и Ь1ОН.Н₂О (26.4 г, 629 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ/Н₂О (1:1:1, 1.8 л) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3-х ч. Реакционную смесь охлаждают на бане со смесью лед/Н2О до температуры ~2°С, нейтрализуют 1М раствором НС1 (~650 мл) (добавляют с такой скоростью, чтобы температура не превышала 5°С), разбавляют Н₂О (1 л) и перемешивают, пока происходит нагревание до температуры окружающей среды. Осадки собирают с помощью фильтровальной промывки Н₂О и сушат, чтобы получить моно ТГФ сольват 2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (135,5 г, 345 ммоль, 99%) в виде твердого вещества желтого цвета, который используют без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (300 МГц, СГ)С1₃) δ 11,01 (уширенный с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,07 (д, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,82 (дд, I = 1,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,72 (д I = 8,8 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (м, 4Н), 2,89 (м, 1Н), 1,98-1,72 (м, НН), 1,50-1,24 (м, 3н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ 172,7, 135,5, 130,7, 122,3, 120,9(2), 118,8, 113,3, 111,1, 67,9(2), 37,0, 32,2(2), 27,0(2), 26,1, 25,5(2). ЬСМ8: м/е 320 (М-Н)^-; время задержки 2,21 мин, колонка А, 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 3

2-Бром-3-циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]-1Н-индол-6-карбоксамид.

1,1'-Карбонилдиимидазол (1,17 г, 7,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-бром-3циклогексил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (2,03 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (6 мл) при температуре 22°С. Выделение СО₂ происходит немедленно и тогда этот успокоившийся раствор нагревают при температуре 50°С в течение часа и затем охлаждают до температуры 22°С. Добавляют Ν,Ν-диметилсульфамид (0,94 г, 7,56 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора ΏΒϋ (1,34 г, 8,8 ммоль) в ТГФ (4 мл). Перемешивание продолжают в течение 24 ч. Смесь распределяют между этилацетатом и разбавленной НС1. Этилацетатный слой промывают водой, а затем рассолом и сушат над №₂8О₄. Экстракт концентрируют досуха, чтобы предоставить указанный в заголовке продукт в виде рыхлой пены бледно-желтого цвета, (2.0 г, 74%, >90% чистота, вычислена из ЯМР).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Э6) δ част. на млн. 1,28-1,49 (м, 3Н), 1,59-2,04 (м, 7Н), 2,74-2,82 (м, 1Н), 2,88 (с, 6Н), 7,57 (дд, I = 8,42, 1,46 Гц, 1Н), 7,74 (д, I = 8,78 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 11,71 (с, 1 Н), 12,08 (с, 1Н).

Альтернативной способ получения 2-бром-3-циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонила]-1Ниндол-6-карбоксамида описан ниже.

В 4-горлую круглодонную колбу объемом объемом 1 л, оборудованную механической мешалкой, термореле, Ν2 вводом и холодильником, в атмосфере Ν2, добавляют 2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6карбоновую кислоту (102,0 г, 0,259 моль) и сухой ТГФ (300 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляют порционно СО! (50,3 г, 0,31 моль). Реакционную смесь затем нагревают до температуры 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры 30°С добавляют одной порцией Ν,Νдиметиламиносульфонамид (41,7 г, 0,336 моль) с последующим добавлением ΟΒΓ (54,1 мл, 0,362 моль)

- 24 015286 по каплям в течение более часа. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между Е1ОАс и Ш НС1 (1 : 1,2 л). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют Е1ОАс (500 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (1,5 л) и сушат над Мд8О₄. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме для получения сырого продукта (111,0 г). Сырой продукт суспендируют в Е1ОАс (400 мл) при температуре 60°С. К суспензии медленно добавляют гептан (2 л). Полученную суспензию перемешивают и охлаждают до температуры 0°С. Затем ее фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают небольшим количеством гептана и в атмосфере лабораторного вакуума сушат в течение 2 дней. Продукт собирают в виде твердого вещества белого цвета (92,0 г, 83%).

¹Н ЯМР (МеОЭ, 300 МГц) δ 7,89 (с, Н), 7,77 (д, Д = 8,4 Гц, 1Н), 7,55 (дд, Д = 8,4 и 1,8 Гц, 1Н), 3,01 (с, 6Н), 2,73-2,95 (м, 1Н), 1,81-2,05 (м, 8Н), 1,39-1,50 (м, 2Н); м/е 429 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение 4

3-Циклогексил-N-[(диметиламино)сульфонил]-2-(2-формил-4-метоксифенил)-1Н-индол-6-карбоксамид. Смесь 2-бром-3-циклогексил-N-[(диметиламино)сульфонил]-1Н-индол-6-карбоксамида (4,28 г, 0,01 моль), 4-метокси-2-формилфенилбороновой кислоты (2,7 г, 0,015 моль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенила (41 мг, 0,0001 моль), ацетат палладия (11,2 мг) и хорошо измельченный карбонат калия (4,24 г, 0,02 моль) в толуоле (30 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником и в атмосфере азота в течение 30 мин, в течение которых ЬС/М8 анализ показывает завершение реакции. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом и водой и затем подкисляют избытком разбавленной НС1. Этилацетатный слой затем собирают и промывают разбавленной НС1, водой и рассолом. После этого органический раствор сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют для получения смолы. Смолу разбавляют гексанами (250 мл) и этилацетатом (25 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре 22°С, в течение которых продукт превращается в гранулированное твердое вещество ярко-желтого цвета (4,8 г), которое используют непосредственно без дополнительной очистки.

Альтернативная методика получения 3-циклогексил-N-[(диметиламино)сульфонил]-2-(2-формил-4метоксифенила)-1Н-индол-6-карбоксамида обеспечена ниже:

К перемешиваемому раствору 2-бром-3-циклогексил-N-[(диметиламино)сульфонил]индол-6карбоксамида (54,0 г, 126 ммоль), 4-метокси-2-формилфенилбороновой кислоты (29,5 г, 164 ммоль) и Ь1С1 (13,3 г, 315 ммоль) в смеси Е!ОН/толуол (1:1, 1 л) добавляют раствор \а₂СО₃ (40,1 г, 379 ммоль) в воде (380 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют Рб(РРЪ₃)₄ (11,3 г, 10,0 ммоль). Реакционный раствор продувают азотом и нагревают при температуре 70°С (внутреннее контролирование) в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют Е1ОАс (1 л) и Е1ОН (100 мл), промывают осторожно Ш водным раствором НС1 (1 л) и рассолом (500 мл), сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют. Оставшиеся твердые вещества перемешивают с Е!₂О (600 мл) в течение часа и собирают фильтрованием, чтобы получить 3-циклогексил-N[(диметиламино)сульфонил]-2-(2-формил-4-метоксифенил)-1Н-ицдол-6-карбоксамид (52,8 г, 109 ммоль, 87%) в виде порошка желтого цвета, который используют без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 11,66 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,75 (д, Д = 8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, Д = 8,4 Гц, 1Н), 7,59 (дд, Д = 1,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,08 (дд, 1=2,6, 8,4 Гц, 1Н), 6,54 (д, Д = 8,8 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,22 -3,08 (м, 1Н), 2,91 (с, 6Н), 2,00-1,74 (м, 7Н), 1,60-1,38 (м, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СЭС1₃) δ 165,7, 158,8, 147,2, 139,1, 134,3, 132,0, 123,4, 122,0, 119,2, 118,2, 114,8, 112,3, 110,4, 109,8, 79,6, 45,9, 37,2(2), 34,7, 32,0(2), 25,9(2), 24,9. ЬСМ8: м/е 482 (М-Н)^-, время задержки 2,56 мин, колонка А, 4 мин градиент.

Промежуточное соединение 5

-Циклогексил-N- [(диметиламицо)сулъфоцил]-6-этокси-8-метокси-6Н-изоицдоло [2,1-а] индол-3карбоксамид. В 4-горлую круглодонную колбу объемом 5 л, оборудованную термореле, холодильником, N вводом и механической мешалкой, загружают толуол (900 мл), Е1ОН (900 мл), 2-бром-3-циклогексилN-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-ицдол-6-карбоксамид (90 г, 0,21 моль), 2-формил-4- 25 015286 метоксифенилбороновую кислоту (49,2 г, 0,273 моль) и Ь1С1 (22,1 г, 0,525 моль). Через полученный раствор пробулькивают Ν₂ в течение 15 мин. Добавляют раствор №₂С0₃ (66,8 г, 0,63 моль) в Н₂О (675 мл) и через реакционную смесь пробулькивают Ν₂ в течение еще 10 мин. Добавляют Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (7,0 г, 6,3 ммоль) и реакционную смесь нагревают до температуры 70°С в течение 20 ч. После охлаждения до температуры 35°С добавляют медленно 1Ν раствор НС1 (1,5 л). Полученную смесь переносят в делительную воронку объемом 6 л и экстрагируют ЕЮАс (2 х 1,5 л). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (2 л), сушат над М§80₄, фильтруют и концентрируют в вакууме для получения твердого вещества желтого цвета, которое растирают в порошок с 20% ЕЮАс в гексане (450 мл, от 50 до 0°С) для получения 3-циклогексил-№(^№диметилсульфамоил)-2-(2-формил-4-метоксифенил)-1Н-индол-6карбоксамида (65,9 г) в виде твердого вещества желтого цвета. НРЬС чистота, 98%.

Маточный раствор от растирания концентрируют в вакууме. Остаток нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с ЕЮН (50 мл) в течение 3 ч. Раствор затем охлаждают до температуры 0°С. Осадки фильтруют и промывают охлажденным ТВМЕ (5°С) (20 мл). Фильтровальную лепешку в атмосфере лабораторного вакуума сушат для получения в дальнейшем количественно указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (16,0 г). НРЬС чистота, 99%.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц) δ 8,75 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,73 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,45 (дд, I = 8,4 и 1,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, I = 2,2 Гц, 1Н), 6,98 (дд, I = 8,4 и 2,2 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,05 (с, 6Н), 2,92-3,13 (м, 3Н), 1,85-1,93 (м, 7 Н), 1,40-1,42 (м, 3Н), 1,05 (ΐ, 1= 7,1 Гц, 3Н). м/е 512 (М + Н)⁺.

Промежуточное соединение 7

13-Циклогексил-10-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-3-метокси-7Н-индоло[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир. Смесь 3-циклогексил-№-(Н№диметилсульфамоил)-2-(2формил-4-метоксифенил)-1Н-индол-6-карбоксамида (4,8 г, 0,01 моль), метил-2-(диметоксифосфорил)акрилата (9,7 г, 0,02 моль) и карбоната цезия (7,1 г, 0,02 моль) в ДМФА (28 мл) перемешивают в течение 20 ч при температуре масляной бани 55°С. Смесь выливают в воду со льдом и подкисляют разбавленной НС1 для выпадения в осадок сырого продукта. Твердое вещество собирают, сушат и флешхроматографируют на 80₂ (110 г), используя раствор этилацетата и хлористого метилена (1:10), содержащего 2% уксусную кислоту. Гомогенные фракции объединяют и упаривают, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (3,9 г, 71% выход). М8: 552 (М=Н+).

Альтернативная методика получения 13-циклогексил-10-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-3-метокси-7Н-индоло[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновой кислоты метилового эфира обеспечена ниже.

Раствор 11 -циклогексил-Ν- [(диметиламино)сульфонил]-6-гидрокси-8-метокси-6Н-изоиндоло [2,1а]индол-3-карбоксамида (циклический гемиаминал) (63,0 г, 130 ммоль), метил-2(диметоксифосфорил)акрилата (60 г, 261 ммоль), карбоната цезия (106 г, 326 ммоль) в ДМФА (400 мл) нагревают при температуре 60°С в течение 4,5 ч. Вводят дополнительное количество метил-2(диметоксифосфорил)акрилата (15 г, 65 ммоль) и карбонат цезия (21,2 г, 65 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Перемешиваемую реакционную смесь разбавляют Н2О (1 л), медленно нейтрализуют 1Ν водным раствором НС1 (800 мл), перемешивают в течение 3-х ч и затем осадки собирают фильтрованием. Твердые вещества растирают в порошок с Εΐ20 (800 мл) и сушат, чтобы получить 13-циклогексил-10[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-3-метоксиметил-7Н-индоло[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир (70,2 г, 127 ммоль, 98%) в виде твердого вещества желтого цвета, который используют без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,67 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,86 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,50 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,08 (дд, I = 2,6, 8,8 Гц, 1Н), 6,98 (д, I = 2,6 Гц, 1Н), 5,75-5,51 (м, 1Н), 4,29-4,01 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,05 (с, 6Н), 2,87-2,73 (м, 1Н), 2,11-1,12 (м, 10Н). ЬСМ8: м/е 550 (М-Н)^-, время задержки 3,21 мин, колонка А, 4 мин градиент.

- 26 015286

Промежуточное соединение 8

(+/-)-8-Циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты метиловый эфир. ДМСО (5 мл) добавляют к смеси иодида триметилсульфоксония (199 мг, 0,906 ммоль) и ΝαΗ (38 мг в 60% масло дисперсия, 0,953 ммоль) в круглодонной колбе. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляют 13-циклогексил-10-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-3-(метокси)-7Н-индоло[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир (125 мг, 0,227 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем при температуре 50°С в течение еще 3 ч. Затем реакцию гасят водой и подкисляют 1Ν раствором НС1. Сырой продукт затем высаживают в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое собирают фильтрованием и сушат на воздухе (106 мг, 83% выход). 6 мг указанного продукта затем очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,8 мг). М8 м/е 566 (МН⁺), Время задержки: 3,850 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 0,28 (м, 0,36 Н), 1,19-2,20 (м, 11,64 Н), 2,70-3,02 (м, 2 Н), 3,03 (с, 2,16 Н), 3,05 (с, 3,84 Н), 3,49 (д, I = 15,26 Гц, 0,64 Н), 3,54 (с, 1,92 Н), 3,83 (с, 1,08 Н), 3,91 (с, 3Н), 4,08 (д, I = 15,26 Гц, 0,36 Н), 5,29 (д, I = 15,26 Гц, 0,36 Н), 5,50 (д, I = 14,95 Гц, 0,64 Н), 6,98-7,06 (м, 1 Н), 7,16 (д, I = 2,44 Гц, 0,36 Н), 7,23 (д, I = 2,44 Гц, 0,64 Н), 7,30 (д, I = 8,55 Гц, 0,64 Н), 7,34 (д, I = 8,55 Гц, 0,36 Н), 7,56 (дд, I = 8,55, 1,53 Гц, 0,64 Н), 7,63 (дд, I = 8,55, 1,53 Гц, 0,36 Н), 7,88 (д, I = 8,55 Гц, 0,64 Н), 7,91 (д, I = 8,55 Гц, 0,36 Н), 8,12 (с, 0,36 Н), 8,33 (д, I = 1,53 Гц, 0,64 Н).

Альтернативная методика получения указанных в заголовке соединений обеспечена ниже.

В высушенную на пламени 4-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную механической мешалкой, Ν2 вводом и термометром, в атмосфере Ν2, загружают гидрид натрия (95%) (3,09 г, 129,2 ммоль) и сухой ДМФА (200 мл). При энергичном перемешивании порционно загружают иодид триметилсульфоксония (32,5 г, 147,3 ммоль), в течение которых температура повышается до 30°С. После перемешивания в течение 30 мин быстро добавляют раствор 13-циклогексил-10[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-3-(метокси)-7Н-индоло[2,1-а][2]бензазепин-6-карбоновой кислоты метилового эфира (33,8 г, 61,3 ммоль) в сухом ДМФА (70 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 30°С в течение 30 мин и затем порционно выливают в охлажденный льдом раствор 1Ν НС1 (130 мл) в Н₂О (2 л). Затем полученную суспензию механически перемешивают в течение часа, осадки фильтруют и фильтровальную лепешку промывают Н2О (100 мл). Фильтровальную лепешку распределяют между ЕЮАс и 0,5Ν НС1 (1:1, 4 л). Органическую фазу отделяют, промывают Н₂О (1 л) и рассолом (1 л), сушат над М§8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс (150 мл) и раствор фильтруют через плотный слой из силикагеля (300 г в гексане) и промывают 50% ЕЮАс в гексане (5 л). Фильтрат концентрируют в вакууме для получения слегка твердого вещества желтого цвета, которое растирают в порошок с 10% ЕЮАс в ТВМЕ (220 мл) в интервале температур от 50 до 0°С для получения (+/-)-8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ьдигидро-11-метоксициклопроп[д]индоло[2,1 -а][2]бензазепин-1 а(2Н)-карбоновой кислоты метилового эфира в виде твердого вещества белого цвета (26,1 г, 75% выход). НРЕС чистота, 100%.

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 11,61 (с, 1Н), 8,47 (с, 0,5Н), 8,25 (с, 0,5Н), 7,81-7,88 (м, 1Н), 7,577,63 (м, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,01-7,07 (м, 1Н), 5,43 (д, I = 15,0 Гц, 0,5Н), 5,22 (д, I = 15 Гц, 0,5Н), 4,04 (дд, I = 15,4 и 6,6 Гц, 0,5Н), 3,83 (с, 3Н), 3,75 (с, 1Н), 3,08-3,47 (м, 0,5Н), 3,29 (с, 3Н), 2,73-2,92 (м, 8Н), 1,11-1,99 (м, 10,5Н), 0,20 (м, 0,5Н); м/е 566 (М + Н)⁺.

Промежуточное соединение 9

(-)-8-Циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Образец (+/-)-8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11метоксициклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты метилового эфира раство

- 27 015286 ряют в смеси БЮН/СНзСЫ 1/1 + 0,5% БЕЛ при концентрации 50 мг/мл (добавление БЕЛ обеспечивает сохранение соединения в растворе в течение процесса введения). Указанный раствор затем вводят на Тйаг 8БС-350 препаративную 8БС при условиях, представленных ниже.

Препаративные условия на Тйаг 8БС-350: Колонка: СЫга1се1 О1-Н 5x25 см; мобильная фаза : 25% МеОН/ СН₃СЫ (1/1) в СО₂; давление (бар): 100; скорость потока (мл/ минуту): 240; концентрация раствора (мг/мл): 50; вводимое количество (мл): 4,5-5; Продолжительность цикла (минуты/ин.): 6,5-7; Температура (°С): 45; производительность (г/час): ~2; Значение длины волны (нм): 254.

Из 371,4 г рацемического исходного продукта получают общее количество 177,3 г (-) изомера желаемого вторичного элюирования, содержащего ~1 Мэкв. диэтиламина.

Указанный продукт очищают, используя следующую методику. Смесь (24,7 г) растворяют в дихлорметане (800 мл) промывают последовательно; 0,5Ν НС1 (1 х 400 мл, 1 х 240 мл), Н₂О (2 х 240 мл) и рассолом (2 х 240 мл). Органический слой затем сушат (безводный Ν₂8Ο₄, фильтруют и упаривают для получения 22,33 г (-)-8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11метокси-(циклопроп[б]индоло[2,1-а] [2]бензазепид-1а(2Н)-карбоновой кислоты метилового эфира в виде твердого вещества желтого цвета (92% восстановление). НРБС¹ > 99% (Время задержки 2,38 мин); БС/М8 (Е8⁺) 566,51 (М+Н, 100); [а]о²⁵С- 194,64° (с 1,03, МеОН). Вычислено для С30^^Об8 · 0,33Н2О: С, 63,04; Н, 6,29; Ν, 7,35; 8, 5,61; Н2О, 1,04. Найдено: С, 63,07; Н, 6,01; Ν, 7,24; 8, 5,58; Н₂О, 1,03. ЯМР показывает отсутствие Εΐ₂ΝΗ ЕЕ указанного продукта определяют равным > 99%, используя следующую аналитическую НРБС методику.

Аналитические условия определения ее на Тйаг аналитической 8ЕС. Аналитическая колонка: СЫга1се1 О1 (.46 х 25см, 10 мкл); ВРК давление: 100 бар; Температура: 35°С; Скорость потока: 3.0 мл/минуту; Мобильная фаза : 15% МеОН/СН₃СN (1/1) в СО₂; Значение длины волны: 254 нм; Время задержки (минуты): 4, 6,5.

Промежуточное соединение 10

(-)-8-Циклогексгсил-5-[ [[(диметиламино)сульфонил] амино] карбонгил] -1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновая кислота. К раствору (-)-8-циклогексил-5[[ [(диметиламино)сульфонил] амино] карбонил ]-1,12Ь-дигидро-11 -метоксициклопроп[б] индоло [2,1-а][2] бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты метилового эфира (22,33 г, 39,5 ммоль) в МеОН (300 мл) медленно добавляют 1Ν №О11 (120 мл) в течение более 20 мин, пока значение температуры реакционной смеси станет равной < 30°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ в течение 18 ч. НРБС показывает завершение реакции. В реакционный раствор добавляют 1Ν НС1 (130 мл). После завершения добавления значение рН реакционной смеси станет равным приблизительно 2. Метанол в реакционной смеси упаривают. К смеси добавляют воду (300 мл), которую затем экстрагируют СН2С12 (1х600 мл, 1 х 200 мл). Объединенные экстракты промывают Н₂О (2 х 300 мл), рассолом (2 х 300 мл), сушат (№_:8О.|) и упаривают для получения 20,82 г (96% выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. НРБС условия колонки: Рйепотепоех 8упег§1 Ро1аг-КР 4 ум 4,6 х 50 мм; УФ: 220 нм; градиент времени: 4 мин; скорость потока: 4 мл/мин, 75-100% В; растворитель А: 10% МеОН/90% Н₂О с 0,2% Н₃РО₄, растворитель В: 90% МеОН/10% Н₂О с 0,2% Н₃РО₄. НРБС > 99% (Время задержки 1,80 мин) БС/М8 (Е8⁺) 552,25 (М+Н, 100); [а]о²⁵С- 166,99° (с 1,00, МеОН). ОС анализ: СН2С1₂ 4.94%; Вычислено для С₂₉Н₃₃^О₆8 · 0,16 Н₂О · 0,35 СН₂С1₂: С, 60,37; Н, 5,87; Ν, 7,20; 8, 5,49; Н2О, 0,49; СН2С12, 5.02. Найдено: С, 59,95; Н, 5,89; Ν, 7,03; 8, 5,38; Н2О, 0,47; СН2С12, 4,94.

Промежуточное соединение 11

(+/-)-8-Циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновая кислота. К раствору (+/-)-8-циклогексил-5[[[(диметиламино)сульфонил] амино] карбонил]-1,12Ь-дигидро-11 -метоксициклопроп[б] индоло [2,1-а][2] бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты метилового эфира (100 мг, 0,177 ммоль) в смеси ТГФ/метанол (2,0

- 28 015286 мл/2,0 мл) добавляют 2Ν раствор ΝηΟΙ I (1,0 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в условиях микроволнового облучения в течение 5 мин. Затем ее концентрируют, подкисляют 1Ν раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить желаемый продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета (59 мг, 60% выход). М8 м/е 552(МН⁺), Время задержки: 3,850 мин.

¹Н ЯМР (300 МГц, МеОБ) δ част. на млн. 0,25 (м, 0,38 Н), 1,14-2,22 (м, 11,62 Н), 2,69-2,98 (м, 2Н), 3,02 (с, 2,28Н), 3,02 (с, 3,72 Н), 3,41 (д, I = 15,00 Гц, 0,62 Н), 3,88 (с, 3 Н), 4,01 (д, I = 15,00 Гц, 0,38 Н), 5,26 (д, I = 15,00 Гц, 0,38 Н), 5,45 (д, I = 14,64 Гц, 0,62 Н), 6,94-7,02 (м, 1 Н), 7,13 (д, I = 2,56 Гц, 0,38 н), 7,21 (д, I = 2,20 Гц, 0,62 Н), 7,26 (д, I = 8,42 Гц, 0,62 Н), 7,30 (д, I = 8,78 Гц, 0,38 Н), 7,53 (дд, I = 8,42, 1,46 Гц, 0,62 Н), 7,61 (дд, I = 8,60, 1,65 Гц, 0,38 Н), 7,85 (д, I = 8,42 Гц, 0,62 Н), 7,89 (д, I = 8,42 Гц, 0,38 Н), 8,10 (с, 0,38 Н), 8,28(д, I = 1,46 Гц, 0,62 Н).

Промежуточное соединение 12

(1аК)-[неполный]-8-Циклогексил-^-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-^^а-[(2К,38)-3гидрокси-4,7,7 -триметилбицикло [2.2.1]гепт-2-ил]-11 -метоксициклопроп[б]индоло [2,1 -а][2] бензазепин1а,5(2Н)-дикарбоксамид. ТВТИ (437 мг, 1,36 ммоль) и Б1РЕА (0,95 мл, 5,436 ммоль) добавляют к раствору 8-циклогексил-5-[ [[(диметиламино)сульфонил] амино] карбонил] -1,12Ь-дигидро-11-метокси-(+/-)циклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты (500 мг, 0,906 ммоль) в ДМСО (20.0 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют (28,3К)-3-амино-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол (280 мг, 1,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее гасят водой и подкисляют 1Ν раствором НС1. Отделенное твердое вещество коричневого цвета собирают фильтрованием. Указанный продукт затем фракционируют с помощью препаративной НРЬС в следующих условиях. Колонка: ^а1ег8 Зипйге 19 мм х 100 мм; Растворитель А: 10% СН₃С^90% Н₂О-0,1% ТБА; Растворитель В: 90% СН₃С^10% Н₂О-0,1% ТБА; Программа: Начало с 65% растворителя В, исходное время удержания в течение 5 мин, затем постепенное увеличение до 90% растворителя В в течение 30 мин со скоростью потока 25 мл/минуту. Загрузка: 50-60 мг/цикл.

(1аК)-[неполный]-8-Циклогексил-^-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-^^а-[(2К,38)-3гидрокси-4,7,7 -триметилбицикло [2.2.1]гепт-2-ил]-11 -метоксициклопроп[б]индоло [2,1 -а][2] бензазепин1а,5(2Н)-дикарбоксамид элюируют перед (1а8)-[неполный]-8-циклогексил-^-[(диметиламино)сульфонил] -1,12Ь-дигидро-^^а-[(2К,3 8)-3 -гидрокси-4,7,7-триметилбицикло [2.2.1 ]гепт-2-ил]-11-метоксициклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксамидом при НРЬС условиях, описанных ниже. Продукт получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета, 230 мг, 36% выход). М8 м/е 703 (МН⁺), Время задержки: 3,936 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОБ) δ част. на млн. 0,14-0,24 (м, 2,64 Н), 0,51 (с, 2,46 Н), 0,72-2,21 (м, 20,9 Н), 2,49 (м, 0,18 Н), 2,62 (м, 0,82 Н), 2,85 (м, 0,18 Н), 2,96 (м, 0,82 Н), 3,03 (с, 6 Н), 3,39 (м, 0.82 Н), 3,49-3,58 (м, 1,64 Н), 3,71-3,80 (м, 0,36 Н), 3,90 (с, 3 Н), 4,17 (д, I = 14,65 Гц, 0,18 Н), 5,06 (д, I = 14,65 Гц, 0,18 Н), 5,37 (д, I = 14,95 Гц, 0,82 Н), 6,73 (д, I = 5,49 Гц, 0,82 Н), 6,98-7,05 (м, 1 Н), 7,08 (д, I = 4,58 Гц, 0,18 н), 7,10 (д, I = 2,44 Гц, 0,18 Н), 7,21 (д, I = 2,44 Гц, 0,82 Н), 7,31 (д, I = 8,55 Гц, 0,82 н), 7,34 (д, I = 8,55 Гц, 0,18 Н), 7,59 - 7,64 (м, 1 Н), 7,87-7,93 (м, 1 Н), 7,99 (с, 0,18 Н), 8,09 (д, I = 1,22 Гц, 0,82 Н).

Промежуточное соединение 13

(1а8)- [неполный]-8-Циклогексил-^-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-^^а-[(2К,3 8)-3 гидрокси-4,7,7 -триметилбицикло [2.2.1]гепт-2-ил]-11 -метоксициклопроп[б]индоло [2,1 -а][2] бензазепин1а,5(2Н)-дикарбоксамид. ТВТИ (437 мг, 1,36 ммоль) и Б1РЕА (0,95 мл, 5,436 ммоль) добавляют к раство

- 29 015286 ру (+/-)- 8 - циклогексил-5-[[[( диметиламино)сульфонил] амино] карбонил] -1,12Ь-дигидро-11 -метоксициклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты, (500 мг, 0,906 ммоль) в ДМСО (20,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют (28,3К)-3-амино-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол (280 мг, 1,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее гасят водой и затем подкисляют 1Ν раствором НС1. Твердое вещество, окрашенное в коричневый цвет, отделяют и собирают фильтрованием. Указанный продукт затем фракционируют с помощью препаративной НРЬС в следующих условиях. Колонка: Ша1егз 8ипйге 19 мм х 100 мм; Растворитель А: 10% СН₃С№90% Н₂О-0,1% ТЕЛ; Растворитель В: 90% СН₃С№10% Н₂О-0,1% ТЕЛ; Программа: Начало с 65% растворителя В, исходное время удержания в течение 5 мин, затем постепенное увеличение до 90% растворителя В в течение 30 мин со скоростью потока 25 мл/мин. Загрузка: 50-60 мг/цикл.

1а8)-[частичный]-8-Циклогексил-^-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-^^а-[(2К,38)-3гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-11-метоксициклопроп[(1]индоло[2,1-а][2]бензазепин1а,5(2Н)-дикарбоксамид (элюируют после (1аК)-[неполный]-8-циклогексил-^-[(диметиламино)сульфонил]-1,12Ь-дигидро-^^а-[(2К,38)-3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-11метоксициклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксамида, при НРЬС условиях, описанных ниже. Продукт получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета, 215 мг, 34% выход). М8 м/е 703(МН⁺), Время задержки: 4,038 мин.

²Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 0,20 (м, 0,38 Н), 0,75 (с, 1,86 Н), 0,76 (с, 1,86 Н), 0,84 (с, 1,86 Н), 0,85 (с, 1,14 Н), 0,89-2,18 (м, 18,9 Н), 2,52 (м, 0,38 Н), 2,70 (м, 0,62 Н), 2,85 (м, 0,38 Н), 2,97 (м, 0,62 Н), 3,03 (с, 2,28 Н), 3,04 (с, 3,72 Н), 3,33-3,39 (м, 0,62 Н), 3,43-3,51 (м, 1,24 Н), 3,73-3,77 (м, 0,38 Н), 3,78-3,84 (м, 0,38 Н), 3,90 (с, 1,86 Н), 3,90 (с, 1,14 Н), 4,14 (д, 1 = 14,65 Гц, 0,38 Н), 5,11 (д, 1 = 14,65 Гц, 0,38 Н), 5,44 (д, 1 = 15,26 Гц, 0,62 Н), 6,68 (д, 1 = 4,88 Гц, 0,62 Н), 6,96-7,03 (м, 1 Н), 7,07 (д, 1 = 5,19 Гц, 0,38 Н), 7,12 (д, 1 = 2,44 Гц, 0,38 Н), 7,23 (д, 1 = 2,14 Гц, 0,62 Н), 7,27 (д, 1 = 8,54 Гц, 0,62 Н), 7,33 (д, 1 = 8,54 Гц, 0,38 Н), 7,55 (дд, 1 = 8,39, 1,68 Гц, 0,62 Н), 7,62 (дд, 1 = 8,55, 1,53 Гц, 0,38 Н), 7,87 (д, 1 = 8,54 Гц, 0,62 Н), 7,91 (д, 1 = 8,55 Гц, 0,38 Н), 8,08 (д, 1 = 1,22 Гц, 0,38 Н), 8,10 (д, 1 = 1,22 Гц, 0,62 Н).

Промежуточное соединение 14

(-)-8-Циклогексил-5-[ [[(диметиламино)сулъфонил] амино] карбонил] -1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновая кислота. 10 N Раствор №ОН (2,0 мл, 20 ммоль) и 4 мл воды добавляют к раствору (1аК)-[частичный]-8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил]1,12Ь- дигидро-^^а-[(2К,38)-3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло [2.2.1 ]гепт-2-ил]-11-метоксициклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоксамида (160 мг, 0,228 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН (7 мл/7 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 120 °С в условиях микроволнового облучения в течение часа. Затем ее концентрируют, подкисляют концентрированным раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом дважды (2х30 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме до получения масла оранжевого цвета. Сырой продукт затем очищают с помощью препаративной НРГС колонки, чтобы получить продукт в виде твердого вещества светложелтого цвета, (80 мг, 64% выход). Угол вращения - 130,85°; Растворитель МеОН; Длина волны 589 нм; 50 см ячейка. М8 м/е 552 (МН⁺), Время задержки: 3,760 мин.

²Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 0,27 (м, 0,38 Н), 1,14-2,22 (м, 11,62 Н), 2,76 (м, 0,38 Н), 2,80-2,92 (м, 1 Н), 2,92-3,09 (м, 6,62 Н), 3,45 (д, 1 = 14,95 Гц, 0,62 Н), 3,90 (с, 1,86 Н), 3,91 (с, 1,14 Н), 4,04 (д, 1 = 15,26 Гц, 0,38 Н), 5,28 (д, 1 = 15,26 Гц, 0,38 Н), 5,47 (д, 1 = 15,26 Гц, 0,62 Н), 6,95-7,05 (м, 1 Н), 7,15 (д, 1 = 2,75 Гц, 0,38 Н), 7,23 (д, 1 = 1,83 Гц, 0,62 Н), 7,28 (д, 1 = 8,55 Гц, 0,62 Н), 7,33 (д, 1 = 8,54 Гц, 0,38 Н), 7,54 (дд, 1 =8,39, 1,68 Гц, 0,62 Н), 7,63 (дд, 1 = 8,55, 1,53 Гц, 0,38 Н), 7,86 (д, 1 = 8,55 Гц, 0,62 Н), 7,91 (д, 1 = 8,55 Гц, 0,38 Н), 8,11 (д, 1 = 1,22 Гц, 0,62 Н), 8,29 (д, 1= 1,22 Гц, 0,38 Н).

Промежуточное соединение 15 о

II

- 30 015286 (+)-8-Циклогексил-5-[[[(диметиламицо)сулъфоцил]амицо]карбоцил]-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[б]ицдоло[2,1-а][2]бецзазепиц-1а(2Н)-карбоцовая кислота 10 N Раствор \аО11 (1.8 мл, 18 ммоль) и 4 мл воды добавляют к раствору 1а8)-[частичцьш]-8-циклогексил-N⁵[(диметиламицо)сульфоцил]-1,12Ь-дигидро-N^1а-[(2К,38)-3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2ил]-11-метоксициклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бецзазепиц-1а,5(2Н)-дикарбоксамида ((130 мг, 0,185 ммоль) в ЬТГФ/МеОН (7 мл/7 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в условиях микроволнового облучения в течение часа. Ее концентрируют, подкисляют концентрированным раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом дважды (2 х 30 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения масла оранжевого цвета. Сырой продукт затем очищают с помощью препаративной НРЬС колонки, чтобы получить продукт в виде твердого вещества светложелтого цвета, (68 мг, 67% выход). Угол вращения + 174,73°; Растворитель МеОН; Длина волны 589 нм; 50 см ячейка М8 м/е 552 (МН⁺), Время задержки: 3,773 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 0,27 (м, 0,38 Н), 1,14-2,22 (м, 11,62 Н), 2,76 (м, 0,38 Н), 2,80- 2,92 (м, 1Н), 2,92-3,09 (м, 6,62 Н), 3,45 (д, I = 14,95 Гц, 0,62Н), 3,90 (с, 1,86Н), 3,91 (с, 1,14Н), 4,04 (д, I = 15,26 Гц, 0,38 Н), 5,28 (д, I = 15,26 Гц, 0,38 Н), 5,47 (д, I = 15,26 Гц, 0,62 Н), 6,95-7,05 (м, 1Н), 7,15 (д, I = 2,75 Гц, 0,38 Н), 7,23 (д, I = 1,83 Гц, 0,62 Н), 7,28 (д, I = 8,55 Гц, 0,62 Н), 7,33 (д, I = 8,54 Гц, 0,38 Н), 7,54 (дд, I = 8,39, 1,68 Гц, 0,62 Н), 7,63 (дд, I = 8,55, 1,53 Гц, 0,38 Н), 7,86 (д, I = 8,55 Гц, 0,62 Н), 7,91 (д, I = 8,55 Гц, 0,38 Н), 8,11 (д, I = 1,22 Гц, 0,62 Н), 8,29 (д, I = 1,22 Гц, 0,38 Н).

Промежуточное соединение 16

2-Бром-3-циклогексш-1Н-индол-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

К механически перемешиваемому раствору 2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (80 г, 0,24 м) в сухом хлористом метилене (1,2 л) и ТГФ (100 мл) добавляют активированные молекулярные сита (4А, 80 г) и карбонат серебра (275 г, 0,99 м). Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют по каплям трет-бутилбромид (142 г, 1,04 м). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и контролирование осуществляют с помощью ТСХ (смесь гексан-этилацетат 80:20, Кт (продукта) = 0,7). Если какое-либо количество бромной кислоты остается цепревратешюй, то в дальнейшем добавляют 10% карбоната серебра и перемешивание продолжают в течение еще 2-4 ч. При завершении реакционную смесь фильтруют через тонкий слой из целита. Фильтрат промывают хлористым метиленом (500 мл). Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и сырой продукт, таким образом полученный, очищают с помощью хроматографии на силикагеле: (230-400 меш, элюируют градиентом этилацетата в петролейном эфире 0-2%). Гомогенные фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении для получения 80 г (85%) указанного в заголовке соединения. НРЬС: 90,1% (время задержки = 6,56 мин), Колонка: С18 ΒΏ8, (50х4,6 мм), Мобильная фаза: Градиент 0,1% ТЕА в воде : ΑСN (30 100 30), Скорость потока 0,8 мл/минуту. ЕСМ8 : 99,8% (время задержки = 4,44 мин), Колонка : Оепе18, С18 50х4,6 мм Мобильная фаза : Градиент 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде: ΑСN (70 95 70), Скорость потока: 0,8 мл/мин; М-1 = 376.5;

¹Н ЯМР СОС1₃) (400 МГц) δ 1,37-1,40 (м, 3Н, циклический гексил), 1,62 (с, 9Н, 1-Ви), 1,80-1,94 (две партии м, 3Н, & 4Н соответственно, часть циклического гексила), 2,81 (м, 1Н, СН циклического гексила бензильной группы), 7,70-7,75 (м, 2Н, индол-Н₄&₅), 8,04 (с, 1Н, индол-Н₇), 8,52 (с, 1Н, иидол-\11).

Промежуточное соединение 17

3-Циклогексил-2-(2-формил-4-метоксифецил)-1Н-ицдол-6-карбоцовой кислоты 1,1диметилэтиловый эфир.

трет-Бутил-2-бром-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбоксилат (72 г, 0,19 м) растворяют в смеси 1:1 толуола и этанола (720 мл) и затем добавляют дегазированный ЕЙС1 (23,9 г, 0,51 м), а затем карбонат натрия (720 мл, 1,0 М раствор дегазированный отдельно) и Рб-тетракис (13,1 г, 0,011 м). После перемешивания в течение 0,25 ч добавляют 2-формил-4-метоксифенилбороновую кислоту (41,1 г, 0,22 м) и реакционную смесь нагревают до температуры 85°С в течение 4 ч. Затем контролирование хода реакции осуществляют с помощью ТСХ, (смесь гексан-этилацетат 80:20, К_т (продукта) = 0,55). При завершении реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (1,0 л), а затем этилацетат (1,0 л). Орга- 31 015286 нический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют под вакуумом, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета. Выход 75 г (74%). НРЬС: 99,7% (время задержки = 6,30 мин), Колонка: С18 ΒΌ8 (4,6 х 50 мм), 8С-307, Мобильная фаза : Градиент 0,1% ΤΕΑ в воде : ΑСN (30 100 30); Скорость потока 0,8 мл/мин. ЬСМ8: 98,0% (время задержки = 5,28 мин);

Колонка: Оепе18, С18 (50х4,6 мм); Мобильная фаза: Градиент 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде : ΑСN (70 95 70); Скорость потока: 0,8 мл/минуту; М-1= 432,2.

¹Н ЯМР (ДМСО-д₆) (400 МГц) δ 1,40-1,48 (м, 3Н, циклический гексил), 1,57 (с, 9Н, ΐ-Βυ), 1,84-1,90 (м, 7Н, часть циклического гексила), 3,09 (м, 1Н, СН циклического гексила-бензильной группы), 3,84 (с, 3Н, ОСН₃), 6,55 (д, I = 4 Гц, 1Н, арил Н₂), 7,06 (д, 1Н, арил Н₃), 7,08 (с, 1Н, арил НД 7,23 (д, 1Н, индолН8), 7,53 (д, I = 8 Гц, 1Н, ивдол-Нд), 7,70-7,75 (м, 2Н, ЫН + индол-Ну), 8,06 (с, 1Н, СНО).

Промежуточное соединение 18

13-Циклогексил-7Н-индоло[2,1 -а][2]бензазепин-6,10-дикарбоновой кислоты 10-(1,1 -диметилэтил) 6-метиловый эфир.

трет-Бутил-3-циклогексил-2-(2-формил-4-метоксифенил)-1Н-индол-6-карбоксилат (62,5 г, 0,144 м) растворяют в сухом ДМФА (1,2 л) и перемешивают механически. Затем добавляют карбонат цезия (84 г, 0.17 м) и метил-2-(диметоксифосфорил)акрилат (65-70% ОС чистота, 56.2 г, 0.18 м) и реакционную смесь нагревают до температуры 65°С в течение 4-х ч и контролирование хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (смесь гексан-этилацетат 80:20, 1% (Продукт) = 0,7). При завершении, смесь охлаждают до комнатной температуры, затем гасят водой (1,0 л). Выпавшее в осадок твердое вещество желтого цвета цвета собирают фильтрованием и сушат на воздухе. Указанный продукт затем суспендируют в метаноле, фильтруют и сушат под вакуумом для получения продукта в виде порошка желтого цвета, (70 г, 90%). НРЬС : 99,1% (время задержки = 6,45 мин), Колонка: С18 ΒΌ8 (4,6 х 50 мм), Мобильная фаза: Градиент 0,1% ΤΕΑ в воде: ΑСN (30 100 30), Скорость потока 0,8 мл/мин. ЬСМ8 : 100% (время задержки =

7,00 мин), Колонка : ОепеН, С18 (50х4,6 мм), Мобильная фаза: Градиент 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде: ΑСN (70 95 70), Скорость потока: 0,8 мл/мин; М + 1 = 502,2;

¹Н ЯМР (СОС1₃) (400 МГц) δ 1,10-1,30 (м, 3Н, циклический гексил), 1,64 (с, 9Н, ΐ-Βυ), 1,77-2,07 (м, 7Н, часть циклического гексила), 2,80 (м, 1Н, СН циклического гексила бензильной группы), 3,84 (с, 3Н, ОСН₃), 3,93 (с, 3Н, СООСН₃), 4,15 & 5,65 (два широких пика, 1Н каждый, аллильный СН₂), 6,95 (с, 1Н, арил Н6О, 7,01 (д, 1Н, арил Н₂О, 7,53 (д, I = 8 Гц, 1Н, арил Н₃0, 7,70 (д, I = 4 Гц, 1Н, индол-Щ), 7,84 (с + д, 2Н, олефиновый Н + индол-Н4), 8,24 (с, 1Н, индол - Н7);

¹³С ЯМР (СЭС1₃) (100,0 МГц) δ 166,92, 165,71, 158,96, 142,28, 136,47, 135,0, 134,61, 132,43, 132,01, 129,73, 124,78, 124,68, 120,33, 119,39, 119,04, 115,62, 115,05, 111,27, 80,27, 55,49, 52,50, 39,09, 36,81, 33,40, 28,38, 27,15, 26,28.

Промежуточное соединение 19 о о

2-(Диметоксифосфинил)-2-пропеновой кислоты метиловый эфир.

В 4-горлую круглодонную колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой, холодильником, термореле и Ν₂ вводом, загружают параформальдегид (40,5 г, 1,35 моль), МеОН (2 л) и пиперидин (2 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере Ν₂ в течение 3 ч. После охлаждения до температуры 50°С добавляют одной порцией 2(диметоксифосфорил)ацетат (150 г, 0,824 моль). Реакционную смесь продолжают нагревать до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор концентрируют в вакууме для получения прозрачного бесцветного масла. Указанное выше масло растворяют в сухом толуоле (1 л) в 4-х горлой круглодонной колбе объемом 3 л, оборудованной термореле, Ν2 вводом, магнитной мешалкой и аппаратом Дина-Старка. К раствору добавляют ΊΒΟΕ-11₂0 (5,2 г). Реакционную смесь затем нагревают в течение 18 ч при температуре кипения с обратным холодильником азеотропно, чтобы удалить метанол. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрируют в вакууме для получения масла желтого цвета, которое подвергают вакуумной отгонке при знначениях температуры/давления 150-155°С/0,2 мм рт.ст., чтобы получить продукт в виде бесцветного масла (135,0 г). Чистота 90%, основанная на ¹Н ЯМР.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц) δ 7,0 (дд, I = 42,4 и 1,5 Гц, 1Н), 6,73 (дд, I = 20,5 и 1,8 Гц, 1Н), 3,80 (с,6Н),

- 32 015286

3,76 (с, 3Н).

Промежуточное соединение 20

(+/-)-8-Циклогексил-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[ё]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)дикарбоновой кислоты 5-(1,1-диметилэтил) 1а-метиловый эфир. Гидрид натрия (96 мг, 4 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии хлорида триметилсульфоксония (567 мг, 4,4 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30-45 мин и затем добавляют небольшими порциями чистый 13-циклогексил-3-метокси-7Ниндоло[2,1-а][2]бензазепин-6,10-дикарбоновой кислоты 10-(1,1-диметилэтил) 6-метиловый эфир (1,0, 2 ммоль). Суспензию разбавляют ДМСО (5 мл) и нагревают при температуре 50°С в течение 3-4 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и затем добавляют воду. Отделенное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой и затем сушат на воздухе в течение ночи, чтобы получить 1,15 г сырого продукта. Указанный продукт очищают с помощью флешхроматографии на колонке (силикагель, 3% МеОН в ЭСМ), чтобы обеспечить чистое соединение, указанное в заголовке (0,96 г): ЬС/М8: Время задержки 3,816 мин; м/е 516 (МН⁺). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): Продукт наблюдают в виде взаимопревращенных ротамеров, как подтверждают ЯМР спектр соединений.

Следующая методика представляет собой пример способа эффективного растворения рацемического (+/-)-8-циклогексил-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[ё]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)дикарбоновой кислоты 5-(1,1-диметилэтил) 1а-метилового эфира. Образец (+/-)-8-циклогексил-1,12Ьдигидро-11-метоксициклопроп[ё]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)-дикарбоновой кислоты 5-(1,1диметилэтил) 1а-метилового эфира растворяют в смеси изопропанола и ацетонитрила (8:2) для получения конечной концентрации 20 мг/мл. Указанную смесь вводят на препаративную хиральную 8ЕС хроматографическую систему, используя следующие условия: СЫга1се1 О1-Н колонка, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; Мобильная фаза : 8% МеОН в СО₂; Температура: 35°С; Скорость потока: 2 мл/мин в течение 16 мин; УФ контролирование @ 260 нм; Введение: 5 мкл ~20.0 мг/мл в IРА:АСN (8:2).

Промежуточное соединение 21

(+/-)-8-Циклогексил-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[ё]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а,5(2Н)дикарбоновой кислоты 1а-метиловый эфир. ТЕА (5 мл) добавляют к раствору (+/-)-8-циклогексил1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-(метоксикарбонил)циклопроп[ё]индоло[2,1 -а][2]бензазепин-5карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (515 мг, 1 ммоль) в безводном ЭСМ (10 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно от 8 до 12 ч. Реакционную массу затем упаривают досуха, чтобы получить указанное в заголовке соединение (0,47 г, 100%). ЬС/М8: Время задержки 2,245 мин; м/е 460 (МН⁺). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): Из ЯМР спектра соединений, наблюдают образовавшийся продукт в виде смеси взаимопревращенных ротамеров.

Промежуточное соединение 22

8-Циклогексил-1,12Ь-дигидро-11-метокси-5-[[[(метиламино)сульфонил]амино]карбонил]циклопроп[ё]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты метиловый эфир. Раствор 8Циклогексил-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-(метоксикарбонил)циклопроп[ё]индоло[2,1 -а][2]бензазепин-5-карбоновой кислоты (140 мг, 0,31 ммоль) и С^I (64 мг, 0,40 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают в течение часа при температуре 60°С. Добавляют Ν-метилсульфамид (68 мг, 0,62 ммоль) и ΏΒϋ (71,6 мг, 0,47 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Реакционную смесь затем выливают в холодную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют в этилацетате.

- 33 015286

Экстракты промывают последовательно разбавленной соляной кислотой (0,1Ν) и рассолом и затем сушат (безводный сульфат натрия), фильтруют и упаривают, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета. Е81-М8 м/е 552 (МН⁺). Указанный продукт используют без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 23

8-Циклогексил-1,12Ь-дигидро-11-метокси-5-[[[(метиламино)сулъфонил]амино]карбонил]циклопроп[й]индоло[2,1-а] [2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновая кислота.

8-Циклогексил-5-[[[(метиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты метиловый эфир растворяют в смеси ТГФ, МеОН (2 мл, 2 мл). 2,5 М ХаО11 (водный раствор) (1,2 мл, 3 ммоль) затем добавляют и реакционную смесь встряхивают при температуре 22°С в течение 2 ч. Раствор затем нейтрализуют 1М раствором НС1 (водный раствор) (3 мл) и концентрируют, чтобы удалить органические растворители. Остаток суспендируют в Н₂О и твердые вещества собирают фильтрованием, промывают Н₂О и сушат, чтобы получить указанное в заголовке соединение (160 мг, 0,30 ммоль). Е81-М8 м/е 538 (МН⁺). Указанный продукт используют без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 24

(+/-)-8-Циклогексил-5-[[[(бензиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-(метокси)12-(метоксн)цнклопроп[й]нндоло[2,1-а][2]бензазепнн-1а(2Н)-карбоновой кислоты метиловый эфир. Раствор (+/-)-8-циклогексил-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метоксн-1-(метокснкарбоннл)цнклопроп[ά]нндоло [2,1-а][2]бензазепнн-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,44 ммоль) и СЭ1 (92 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ ( 5 мл) перемешивают в течение часа при температуре 60°С. Затем добавляют ^бензилсульфамид (164 мг, 0,88 ммоль) и ΌΒϋ ( 100 мг, 0,66 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Реакционную смесь затем выливают в холодную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют в этилацетате. Органическую фазу промывают соляной кислотой (0,1Ν), рассолом и сушат (сульфат натрия) и упаривают в вакууме, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета. Е81-М8 м/е 628 (МН⁺).

Промежуточное соединение 25

(+/-)-8-Цнклогекснл-1,12Ь-днгидро-11-метоксн-5-[[[[(феннлметнл)амнно]сульфоннл]амнно]карбоинл]цнклопроп[ά]нндоло[2,1-а][2]беизазепни-1а(2Н)-карбоиовой кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, используя методику, аналогичную методике, описанной для получения циклопроп[ά]нндоло[2,1-а][2]бензазепнн-1а(2Н)-карбоновой кислоты, 8-цнклогекснл-5-[[[(метнламнно)сульфоннл]амнно]карбоннл]-1,12Ь-днгндро-11 -метокснцнклопроп[ά]нндоло[2,1 -а][2]бензазепии-1 а(2Н)карбоновой кислоты, исходя из (+/-)-8-цнклогекснл-1,1а,2,12Ь-тетрагндро-11-метоксн-1(метокснкарбоинл)цнклопроп[ά]нидоло[2,1-а][2]беизазепни-5-карбоиовой кислоты. Е81-М8 м/е 613 (МН+), ¹Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн, 1,22-2,20 (м, 13Н), 3,27-3,31 (м, 1Н), 3,47 (д, I = 14,95 Гц, 0,6Н), 3,92 (д, I = 2,44 Гц, 3Н), 4,04 (д, 0,4Н), 4,31 (д, I = 2,75 Гц, 2Н), 5,24 (д, 0,4 Н), 5,48 (д, 0,6 Н), 7,02 (д, 1 Н), 7,17 (д, I = 2,75 Гц, 1Н), 7,19-7,35 (м, 5 Н), 7,39 (т, I = 7,48 Гц, 2 Н), 7,45-7,52 (м, 1 Н), 7,80 (д, I = 1,53 Гц, 0,4 Н), 7,85 (дд, 7 = 8,39, 6,87 Гц, 1 Н), 8,22 (д, I =1,53 Гц, 0,6 Н).

- 34 015286

Промежуточное соединение 26

(+/-)-8-Циклогексил-5-[[(циклопропилсулъфонил)амино]карбонил]-1,12Ъ-дигидро-11метоксициклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновая кислота. Смесь (+/-)- 8-циклогексил1,1 а,2,12Ъ-тетрагидро-11 -метокси-1 а-(метоксикарбонил)-циклопроп[б]индоло[2,1 -а][2] бензазепин-5карбоновой кислоты (1 экв) и карбонилдиимидазола (1,5 экв) в безводном ТГФ нагревают при темпера туре 50°С в течение 30 мин и дают возможность остыть до комнатной температуры. Затем добавляют последовательно 1 экв циклопропансульфонамида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (2 экв). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После обработки кислым водным раствором выделенный сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС. Промежуточный сложный эфир затем гидролизуют, используя 1Ν ЫаОН в ТГФ-МеОН, чтобы получить указанное в заголовке соединение. ЬС/М8: Время задержки: 2,030 мин; м/е 549 (МН⁺). ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): Наблюдают образовавшийся продукт в виде взаимопревращенных ротамеров, как подтверждается ЯМР спектрами соединений.

Промежуточное соединение 27

3-Метил-8-(фенилметил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] октан.

Гидрохлорид цис-1-бензил-2,5-бис(хлорметил)пирролидина (37.5 г, 0,13 моль) (Получают, как описано в опубликованной РСТ патентной заявки ^0200232902) суспендируют в ΩΒ^Ν (900 мл) в 3горлой круглодонной колбе объемом 5 л, оснащенной механической мешалкой, обратным холодильником и термометром. Перемешиваемую суспензию нагревают до температуры 50°С, добавляют №11СХ)₃ (97 г, 1,1 моль) и суспензию вновь нагревают до температуры 70°С. Добавляют ΝαΙ (50 г, 0,33 моль) и перемешивают при температуре 70°С в течение 5 мин, после чего присоединяют делительную воронку к холодильнику. В делительную воронку добавляют 48 мл 40% водного раствора ΜοΝΙ 1₂ (0,55 моль) в 850 мл СН₃СN и указанный раствор добавляют по каплям (скорость добавления поддерживают между 10-15 мл/мин). Добавление завершают через 75 мин, после которых реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, твердые вещества отфильтровывают и растворитель концентрируют до -800 мл. Реакционную смесь выливают в ЕЮАс (800 мл) и промывают 1Ν №011 (2 х 100 мл). Водную фазу повторно экстрагируют ЕЮАс (2 х 100 мл), объединенные органические фазы сушат над №₂ВО₂ и концентрируют. Полученный остаток помещают на силикагель (620 г) и элюируют 2,8% МеОН/0,4% концентрированная NН4ОН в СНО₃ (6 л общее количество). Чистые фракции собирают от 2 до 4 л. Концентрация дает на выходе 8,76 г (32% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, СГ)С1₃) δ част. на млн. 1,79-1,87 (м, 2Н), 1,92-1,99 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,27-2,37 (м, 2Н), 2,54-2,63 (м, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,30 (т, I = 7,30 Гц, 2Н), 7,36-7,42 (м, 2н). ЬС способ: Растворитель А = 10% МеОН/90% Н₂О 10,1% ТРА, Растворитель В = 90% МеОН/10% Н₂О/ 0,1% ТРА, Начальный %В = 0%, Конечный %В = 100, Скорость потока = 4 мл/мин, Градиент времени = 2 минуты, Цикл Гше = 3 мин, Колонка: РЬепошепех-Гипа 10 От С18 50 мм х 3.0 мм, Время задержки = 0,23 мин; М8: (Е8+) м/е (М+Н)⁺ = 217,3. Дополнительное количество 6,1 г смешанной фракции получают из колонки (>80% чистота с помощью ¹Н ЯМР интегрирования).

Промежуточное соединение 28

*2НС1

Дигидрохлорид 3-метил-3,8-диазабицикло [3.2.1] октана, №метил-№бензилбициклодиамин (14,22 г, 65,7 ммоль) растворяют в 650 мл метанола и добавляют 17 мл 12М водного раствора соляной кислотой. Раствор помещают в сосуд Парра объемом 2 л в атмосфере азота и к реакционной смеси добавляют 3,66 г 20% гидроксида палладия на угле. Смесь помещают на шейкер Парра при давлении 60 пси водорода на 17 ч. Завершение реакции оценивают с помощью ТСХ анализа (силикагельная плата элюирует с 10 долями объема 2М раствора аммония в метаноле, растворенного в 90 долях объема хлороформа). Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита, который затем промывают последовательно водой и метанолом. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и затем добавляют метанол и бен

- 35 015286 зол до образования гомогенного раствора. Затем добавляют 75 мл 2,0М раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире. Летучие вещества удаляют из раствора продукта в вакууме. Твердое вещество бледножелтого цвета в конечном счете получают с помощью повторной азетропной отгонки воды из раствора продукта, используя смесь метанол/бензол. Твердый продукт 3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан сушат в вакууме в течение ночи, чтобы получить 11,98 г (91%) гигроскопического твердого вещества. Изза его гигроскопичной природы продукт удаляют из колбы и разливают в перчаточную камеру в атмосфере азота.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-О6) δ част. на млн. 1,96-2,14 (м, 2 Н), 2,34 (д, I = 8,24 Гц, 2 Н), 2,66 (с, 3 Н), 3,46 (д, I = 11,90 Гц, 2 Н), 3,58 (с, 3 Н, содержит Н₂0), 4,17 (с, 2 Н), 9,92 (с, 1 Н), 10,21 (с, 1 Н), 11,39 (с, 1Н); ¹³С ЯМР (126 МГц, ДМСО-О6) δ част. на млн. 24,04 (с, 1 С), 43,49 (с, 1 С), 52,50 (с, 1 С), 54,47 (с, 1 С).

Промежуточные соединения 29 и 30

3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты фенилметиловый эфир и 3-(фенилметил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан. Триэтиламин (1.44 мл, 10,363 ммоль) добавляют к раствору 8-бос-3,8диазабицикло [3.2.1] октана (2,0 г, 9,421 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл). Добавляют по каплям бензилхлорформиат (1,46 мл, 10,363 ммоль) при температуре 0°С и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 0,5 ч, затем смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, и перемешивание продолжают в течение 3 дней. Реакционную смесь затем гасят водой и подкисляют 1Ν раствором НС1. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат (Мд80₄) и концентрируют для получения бесцветного густого масла в виде сырого продукта. 70 мг указанного продукта затем растворяют в 1,2-дихлорэтане (2 мл) и добавляют ΤΓΆ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель и ΤΓΆ затем упаривают для получения смеси двух указанных в заголовке соединений в виде бесцветного густого масла.

Промежуточное соединение 31

Общая методика получения сульфонамидов

Смесь кислоты (1 экв) и карбонилдиимидазола (1,5 экв) в ТГФ нагревают при температуре 50°С в течение 30 мин и дают возможность остыть до комнатной температуры. Затем добавляют последовательно 1 экв или сульфонамида (К = ΝΚ₂) или сульфамида (К = алкил или арил) и ΌΒυ (2 экв). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После обработки кислым водным раствором выделенный сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить указанное в заголовке промежуточное соединение.

Промежуточное соединение 32

Общая методика получения кислоты Метиловые эфиры гидролизуют, используя 1Ν №011 в ТГФ-МеОН.

- 36 015286

Промежуточное соединение 33

О^:

Чистый СБ1 (0,049 г, 0,302 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору кислоты (0,092 г, 0,200 ммоль) в ТГФ (1 мл) и смесь нагревают при температуре 50°С в течение 30 мин и затем дают возможность остыть до комнатной температуры. Затем добавляют последовательно №циклопропил-Пметилсульфамид (0,0451 г, 0,300 ммоль) и БВИ (0,060 мл, 0,400 ммоль). Смесь обрабатывают ультразвуком в течение 1-2 ч, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасят МеОН (0,5 мл), затем подкисляют 1Ν НС1, экстрагируют ЕЮАс (2 х 25 мл), промывают водой, рассолом и сушат (№_:8О.|). Сырой продукт (0,123 г) очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (5% МеОН в БСМ), чтобы получить ожидаемый продукт. Продукт получают в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,101 г 85%).

Промежуточное соединение 34 он

ОМе

1Ν №О11 (2 мл, 2,000 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира (0,098 г, 0,166 ммоль) в ТГФ-МеОН в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем подкисляют 1Ν НС1 (3 мл), экстрагируют ЕЮАс (2 х 25 мл), промывают водой, рассолом и сушат (Мд8О₄). Выпаривание растворителей дает кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,0942 г, 98%). БС/М8: м/е 578 (МН+). БС/М8 способ: Начальный % В: 0, Конечный % В: 100; Градиент времени: 3 мин; Время останова: 4 мин; Скорость потока: 4 мл/мин; Длина волны: 220; Растворитель А: 10% МеОН/90% Н₂О/0,1% Трифторуксусная кислота; Растворитель В: 10% Н₂О/90% МеОН/0,1% Трифторуксусная кислота; Колонка: ХВпёде 4,6 х 50 мм 85.

Промежуточное соединение 35 трет-Бутанол(1.35 мл, 14 ммоль) добавляют по каплям к раствору С81 (1,24 мл, 14 ммоль) СН₂С1₂ (10 мл) при температуре 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°С.

Добавляют по каплям раствор №метилпропан-2-амина (1,57 мл, 14,13 ммоль) и ТЕА (2,167 мл, 15,54 ммоль) в СН2С12 (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают холодным 1Ν НС1, рассолом, сушат (Мд8О₄), растворитель удаляют и остаток очищают с помощью ВЮаде 40М колонки (ЕЮАс-МеОН (9010)/гексан от 5 до 100%), чтобы получить продукт в виде бесцветного геля (2,3 г, 65%) ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част. на млн. 1,19 (д, I = 6,55 Гц, 6Н), 1,49 (с, 9Н), 2,90 (с, 3Н), 4,054,26 (м, 1Н), 7,02 (уширенный с, 1Н).

Промежуточное соединение 36

К трет-бутил-П-изопропил-П-метилсульфамоилкарбамату (2,3 г, 9,12 ммоль) добавляют холодную НС1 (6 мл, 24,00 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, растворитель удаляют, чтобы получить продукт в виде твердого вещества светло-рыжего цвета (1,38 г, 99%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част. на млн. 1,16 (д, I = 6,80 Гц, 5Н), 2,72 (с, 3Н), 4,16 (άΐ, I = 13,53, 6,70 Гц, 1Н), 4,43 (уширенный с, 1Н).

- 37 015286

Промежуточное соединение 37

Продукт (0,261 г, 81%) получают из кислоты (0,25 г, 0,54 ммоль) и амин, используя СП1 и ΌΒυ. ЬСМ8 время задержки: 3,635 мин; М8 м/е (М+Н) 594. ¹Н ЯМР показывает образованное соединение в виде ротамеров (-4/3). ЬС/М8 способ: Начальный % В: 0, Конечный % В: 100; Градиент времени: 3 мин; Время останова: 4 мин; Скорость потока: 4 мл/мин; Длина волны: 220; Растворитель А: 10% МеОН 190% Н₂О 10,1% Трифторуксусная кислота; Растворитель В: 10% Н₂О/90% МеОН 70,1% Трифторуксусная кислота; Колонка: ХВпбде 4,6 х 50 мм 85.

Промежуточное соединение 38

Кислоту (0,22 г, 87%) получают из сложного эфира (0,258 г, 0,435 ммоль), используя №О11 в смеси ТГФ/МеОН. Кислоту выделяют в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ЬС-М8 время задержки: 3,608 мин; М8 м/е (М+Н) 580. ЬС/М8 способ: Начальный % В: 0, Конечный % В: 100; Градиент времени: 3 мин; Время останова: 4 мин; Скорость потока: 4 мл/мин; Длина волны: 220; Растворитель А: 10% МеОН/90% Н₂О /0,1% Трифторуксусная кислота; Растворитель В: 10% Н₂О/90% МеОН /0.1% Трифторуксусная кислота; Колонка: ХВпбде 4,6 х 50 мм 85. ¹Н ЯМР существующих ротомеров (-1/2). Основной изомер:

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част. на млн. 0,41 (т, I = 6,30 Гц, 1Н), 1,08-2,15 (м, 17Н), 2,632,80 (м, 1Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,03 (д, I = 14,86 Гц, 1Н), 4,22-4,41 (м, 1Н), 5,35 (д, I = 15,11 Гц, 1Н), 6,86 (дд, I = 8,44, 2,39 Гц, 1Н), 6,98 (д, I = 2,27 Гц, 1Н), 7,20 (д, I = 8,56 Гц, 1 Н), 7,67 (д, I = 8,31 Гц, 1Н), 7,81-7,89 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Общая методика получения амидов для некоторых примеров. Производные кислот (1 экв) объединяют с соответствующим амином (1,2 экв), триэтиламином (2-3 экв) и ТВТи (1,3 экв) в безводном ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 ч, пока не завершится амидное связывание. Выделенные сырые продукты очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы обеспечить желаемые амиды.

Пример 1.

(+/-)-8-Циклогексил-Л-[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[(3-метил-

3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид. ТВТи (43,7 мг, 0,136 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,095 мл, 0,544 ммоль) добавляют к раствору (+/-)-8-циклогексил5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[б]индоло[2,1а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты (50 мг, 0,0906 ммоль) в ДМСО (2,0 мл). Реакционную смесь

- 38 015286 перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют дигидрохлорид 3-метил-

3,8-диазабицикло [3.2.1] октана {I & рйагшЬаЬ, ЬЬС МоггщуШе, РА 19067-3620}. (27,1 мг, 0,136 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой для получения конечного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, (32 мг, 46% выход). М8 м/е 660 (МН⁺), Время задержки: 2,445 мин.

¹Н ЯМР (300 МГц, МеОБ) δ част. на млн. 0,20 (м, 0,23 Н), 1,11-2,25 (м, 15,77 Н), 2,58 (м, 0,23 Н), 2,69 (м, 0,77 Н), 2,75-3,11 (м, 10Н), 3,28-3,75 (м, 5Н), 3,91 (с, 2,31Н), 3,92 (с, 0,69Н), 4,15-4,37 (м, 1Н), 4,68 (м, уширенный, 1Н), 4,94-5,00 (м, 0,23 Н), 5,16 (д, I = 15,00 Гц, 0,77 Н), 7,00-7,09 (м, 1Н), 7,18 (д, I = 2,56 Гц, 0,23 Н), 7,21 (д, I = 2,56 Гц, 0,77Н), 7,33 (д, I = 8,41 Гц, 0,77Н), 7,35 (д, I = 8,42 Гц, 0,23Н), 7,57 (дд, I = 8,42, 1,46 Гц, 0,77Н), 7,62 (дд, I = 8,78, 1,46 Гц, 0,23Н), 7,91 (д, I = 8,42 Гц, 0,77Н), 7,93 (д, I = 8,42 Гц, 0,23Н), 8,00 (с, 0,77Н), 8,07 (с, 0,23 Н).

Пример 2.

(+/-)-3-[[8-Циклогексил-5-[[[(диметиламино)сулъфоиил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11метоксициклопроп[б]индоло [2,1-а][2] бензазепин-1 а(2Н)-ил]карбонил]-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир. ТВТИ (131 мг, 0,408 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,237 мл, 1,36 ммоль) добавляют к раствору (+/-)-8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты (150 мг, 0,272 ммоль) в ДМСО (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют 8-бос-3,8-диазабицикло [3.2.1] октан (86,7 мг, 0,408 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой для получения указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета, (ПО мг, 54% выход). М8 м/е 746 (МН⁺), Время задержки: 3,040 мин.

¹Н ЯМР (300 МГц, МеОБ) δ част. на млн. 0,17 (м, 0,25 Н), 1,08 (м, 0,25 Н), 1,17-2,28 (м, 24,5Н), 2,383,12 (м, 8Н), 3,43-4,43 (м, 10Н), 4,76-4,85 (м, 0,25Н), 4,96-5,19 (м, 0,75Н), 7,02 (дд, I = 8,60, 2,38 Гц, 1Н), 7,17 (д, I = 2,19 Гц, 0,25Н), 7,20 (д, I = 2,20 Гц, 0,75Н), 7,26-7,39 (м, 1Н), 7,49-7,70 (м, 1Н), 7,80-8,00 (м, 1,75Н), 8,12 (с, 0,25 н).

Пример 3.

(+/-)- 8-Циклогексил-1 а-(3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3-илкарбонил)-Н-[( диметиламино)сульфонил]1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метоксициклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид. ТРА (2 мл) добавляют к раствору (+/-)-8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ьдигидро-11-метоксициклопроп[б]индоло[2,1 -а][2] бензазепин-1 а(2Н)-карбоновой кислоты 1,1диметилэтилового эфира (98 мг, 0,131 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем ее концентрируют для получения желаемого продукта в виде окрашенного в коричневатый цвет твердого вещества (100 мг, 100% выход). М8 м/е 646 (МН⁺), Время задержки: 2,478 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОБ) δ част. на млн. 0,24 (м, 0,28 Н), 1,14 (м, 0,28Н), 1,19-2,23 (м, 15,22Н), 2,57 (м, 0,28Н), 2,69 (м, 0,72Н), 2,81-3,09 (м, 8Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,67 (д, I = 15,87 Гц, 0,72Н), 3,91 (с, 2,16Н), 3,93 (с, 0,84Н), 3,90-4,27 (м, 4,28Н), 4,88-4,91 (м, 0,28Н), 5,11 (д, I = 15,56 Гц, 0,72Н), 7,00-7,09 (м, 1Н), 7,19 (д, I = 2,75 Гц, 0,28Н), 7,21 (д, I = 2,14 Гц, 0,72Н), 7,34 (д, I = 8,54 Гц, 0,72Н), 7,37 (д, I = 8,55 Гц, 0,28Н), 7,59 (дд, I = 8,55, 1,53 Гц, 0,72Н), 7,63 (дд, I = 8,39, 1,37 Гц, 0,28 Н), 7,92 (д, I = 8,55 Гц, 0,72 Н), 7,94-7,99 (м, 1 Н), 8,10 (с, 0,281Н).

- 39 015286

Пример 4.

(+/-)-8-Циклогексил-И- [(диметиламино)сульфонил]-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1 а-[(8-метил-

3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)карбонил]-циклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид. К раствору (+/-)-8-циклогексил-1а-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илкарбонил)-И-[(диметиламино)сульфонил]-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11-метоксициклопроп[й]индоло[2,1 -а][2]бензазепин-5-карбоксамида (54 мг, 0,071 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют параформальдегид (6,4 мг, 0,213 ммоль), Ζπϋί₂ (29 мг, 0.213 ммоль) и Иа(СИ)ВН₃ (13,4 мг, 0,213 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Имеющееся твердое вещество удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, окрашенного в светло-желтый цвет, (37 мг, 67% выход). М8 м/е 660 (МН⁺), Время задержки: 2,495 мин.

^ХН ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ част. на млн. 0,21 (м, 0,3Н), 1,13 (м, 0,3Н), 1,18-2,22 (м, 15,4Н), 2,58 (м, 0,3Н), 2,68 (м, 0,7Н), 2,76-3,11 (м, 11Н), 3,32-3,37 (м, 1Н), 3,63 (д, I = 15,56 Гц, 0,7Н), 3,82-4,32 (м, 7,3Н), 4,88-4,92 (м, 0,3Н), 5,08 (д, I = 15,56 Гц, 0,7Н), 7,00-7,08 (м, 1Н), 7,18 (д, I = 2,14 Гц, 0,3Н), 7,21 (д, 7 = 2,14 Гц, 0,7Н), 7,32 (д, I = 8,55 Гц, 0,7Н), 7,35 (д, I = 8,55 Гц, 0,3Н), 7,57 (д, I = 7,93 Гц, 0,7Н), 7,62 (дд, I = 8.39, 1,37 Гц, 0,3 Н), 7,91 (д, I = 8,55 Гц, 0,7Н), 7,93-7,99 (м, 1Н), 8,09 (с, 0,3Н).

Пример 5.

(+/-)-8-Циклогексил-И- [(диметиламино)сульфонгил]-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-[[8-(1метилэтил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]карбонил]-циклопроп[й]индоло[2,1 -а][2]бензазепин-5карбоксамид. К раствору (+/-)-8-циклогексил-1а-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илкарбонил)-И[(диметиламино)сульфонил]-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метоксициклопроп[й]индоло [2,1 -а][2]бензазепин5-карбоксамида (40 мг, 0,071 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют ацетон (1 мл), ΖπΟ₂ (29 мг, 0,213 ммоль) и Иа(СИ)ВН₃ (13,4 мг, 0,213 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Имеющееся твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют под вакуумом и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, окрашенного в светло-желтый цвет. (29 мг, 69% выход). М8 м/е 688 (МН⁺), Время задержки: 2,477 мин.

'Н ЯМР (300 МГц, МеОИ) δ част. на млн. 0,20 (м, 0,23Н), 1,12 (м, 0,23 Н), 1,18-2,41 (м, 21,54Н), 2,51-3,18 (м, 10Н), 3,64 (д, I = 15,37 Гц, 0,77Н), 3,79-4,51 (м, 8,23 Н), 4,81-4,88 (м, 0,23Н), 5,07 (д, I = 14,27 Гц, 0,77Н), 6,99-7,08 (м, 1Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,28-7,36 (м, 1Н), 7,57 (дд, I = 8,42, 1,10 Гц, 0,77Н), 7,61 (дд, I = 8,42, 1,47 Гц, 0,23Н), 7,83-8,00 (м, 1,77 Н), 8,09 (с, 0,23 Н).

Пример 6.

(1аК, 12Ь8)-8-Циклогексил-И-[(диметиламино)сульфонил]-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-[(3метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид. К раствору (-)-8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ьдигидро-11-метоксициклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты (204 мг, 0,37

- 40 015286 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) добавляют ТВТи (178 мг, 0,555 ммоль) и 01РГЛ (0,39 мл, 2,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют дигидрохлорид 3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (111 мг, 0,555 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой для получения твердого вещества желтого цвета в виде конечной ТРЛ соли. (265 мг, 92% выход). Угол вращения: -53,56°, Растворитель МеОН; Длина волны 589 нм; 50 см ячейка. М8 м/е 660(МН⁺); Время задержки: 3,035 мин.

¹Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 0,20 (м, 0,23Н), 1,11-2,25 (м, 15,77Н), 2,58 (м, 0,23Н), 2,69 (м, 0,77Н), 2,75-3,11 (м, 10Н), 3,28-3,75 (м, 5Н), 3,91 (с, 2,31Н), 3,92 (с, 0,69Н), 4,15-4,37 (м, 1Н), 4,68 (м, уширенный, 1Н), 4,94-5,00 (м, 0,23Н), 5,16 (д, I = 15,00 Гц, 0,77Н), 7,00-7,09 (м, 1Н), 7,18 (д, I = 2,56 Гц, 0,23Н), 7,21 (д, I = 2,56Гц, 0,77Н), 7,33 (д, I = 8,41 Гц, 0,77Н), 7,35 (д, I = 8,42 Гц, 0,23 Н), 7,57 (дд, I = 8,42, 1,46 Гц, 0,77Н), 7,62 (дд, I = 8,78, 1,46 Гц, 0,23Н), 7,91 (д, I = 8,42 Гц, 0,77Н), 7,93 (д, I = 8,42 Гц, 0,23Н), 8,00 (с, 0,77Н), 8,07 (с, 0,23 Н).

Альтернативная методика синтеза (1аВ,12Ь8)-ге1-(-)-8-циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-[(3-метил-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамида обеспечена ниже. К смеси (-)-8-циклогексил-5[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11 -метоксициклопроп[й]индоло[2,1 а][2]бензазепин-1(2Н)-карбоновой кислоты (25,2 г, 45,68 ммоль) и дигидрохлорида 3-метил-3,8диазабицикло-[3.2.1] октана (10,0 г, 50,22 ммоль) в безводном МеСЫ (300 мл) добавляют 1)1)РГА (23,62 г, 182,72 ммоль) в атмосфере Ы₂. Через 15 мин добавляют ТВТИ (16,12 г, 50,22 ммоль). Реакционный раствор перемешивают в течение 30 мин в атмосфере Ы₂. НРЕС показывает отсутствие исходного продукта. Растворитель в растворе упаривают для получения пены. Ее растворяют в ЕЮАс (2,5 л), промывают Н₂О (1,5 л), смесью Н₂О/рассол (8:2) (1,5 л), рассолом (1,5 л), сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают для получения 28,8 г сырого продукта. Данное твердое вещество объединяют с 45,4 г продукта, полученного из пяти отдельных реакций, чтобы получить общее количество 74,2 г сырого продукта. Его пропускают через плотный слой из целита (Е. Мегск 230-400 меш, 1 кг), элюируя смесью МеОН/СН₂С1₂ (2,5:97,5). После выпаривания получают пену, которую обрабатывают ЕЮАс и гексаном для превращения в твердое вещество. После высушивания при температуре 50°С под вакуумом в течение 7 ч ОС анализ показывает наличие по 1,4% каждого ЕЮАс и гексана. После дальейшего высушивания при температуре 61-64°С, ОС анализ показывает еще наличие 1,0% гексана и 1,4% ЕЮАс. Продукт растворяют в Е1₂О и медленно упаривают в вакууме трижды, сушат при температуре 60°С под вакуумом в течение 3 ч для получения 68,3 г. Данное количество промывают Н₂О (900 мл) и повторно сушат при температуре 68°С под вакуумом в течение 7 ч для получения 67,1 г (77% выход) соединения по примеру 6. ОС анализ показывает наличие 0,97% Е1₂О. НРЕС условия колонки: Сайеп/а СО-С18 3 х 250 мм; УФ: 257 и 220 нм; 25°С; скорость потока: 0,5 мл/мин; градиент времени: 38 мин, 0-80% В (0-35 мин) и 80% В (35-38 мин); растворитель А: 25 нм СН₃СООЫН₄ при рН 4,7 в воде, растворитель В: МеСЫ. НРЕС чистота 99,7% (Время задержки 26,54 мин); Условия хиральной НРЕС колонки: Ведш (8,8) ШКе!к-О1 250 х 4,6 мм; УФ 258 нм; 35°С; скорость потока 2,0 мл/мин; мобильная фаза СО2МеОН; градиент времени 20 мин, 30% МеОН (0-1 мин), 30-48% МеОН (1-19 мин), 48% МеОН (19-20 мин). Хиральная НРЕС чистота > 99,8% (Время задержки 16,60 мин); ЕС/М8 (Е8⁺) 660,36 (М+Н, 100); НЕМ8: Вычислено 660,3220, Получено 660,3197; [а]п²⁵С- 79,66° (с 1,06, МеОН); Вычислено для СЛ5Ы5Р58 · 0,6 Н2О · 0,09 ЕШ С, 64,53; Н, 7,00; Ы, 10,35; 8, 4,74; Н2О, 1,51; ЕШ 0,97. Найдено: С, 64,50; Н, 7,12; Ы, 10,41; 8, 5,14; Н2О, 1,52; ЕШ 0,97. Абсолютную стереохимию (1 аЕ, 12Ь8)-ге1-(-)-8-циклогексил-Ы-[(диметиламино)сульфонил]-1,1 а,2,12Ьтетрагидро-11-метокси-1а-[(3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[й]индоло[2,1а][2]бензазепин-5-карбоксамида представляют, как указано выше, и определяют из рентгенограммы кристаллической структуры, полученной на соли (Е)-камфарасульфоновой кислоты.

Кроме того, получают следующие соли: гидрохлорид, фосфат, ацетат, сульфат, камзилат, натрий, кальций и магний. Гидрохлоридная соль имеет следующие характеристики. Ώ8Ο небольшой, широкий эндотерм от 25 до 75°С и потенциальная точка плавления/деградация эндотерм с пиком при интервале температур между 253 и 258°С; ТОА: Начальная потеря в весе от 25 до 75°С в интервале между 0,003% и 1,5% и потеря в весе при деградации, начиная при приблизительно 200°С.

Пример 7.

(+/-)- 8-Циклогексил-Ы-(циклопропилсульфонил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-[(3 -метил- 41 015286

3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[й]индоло[2,1-а][2] бензазепин-5-карбоксамид.

(+/-)-8-Циклогексил-5-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-1,1а,2,12Ъ-тетрагидро-11-метоксициклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а-карбоновую кислоту (1 экв) объединяют с 3-метил-3,8диазабицикло [3.2.1] октаном (1.2 экв), триэтиламином (3 экв) и ТВТИ (1.3 экв) в безводном ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч, пока не произойдет завершение реакции, наблюдаемое с помощью ЬСМ8 анализа. Продукт затем выделяют с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить ТРА моносоль желаемого указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета. ЬС/М8: Время задержки: 2,986 мин; м/е 657 (МН⁺). Соединение наблюдают как существующие в виде взаимопревращенных ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό): δ част. на млн. 0,22-0,36 (м, 1Н) Н), 1,09-1,20 (м, I = 8,06 Гц, 3Н), 1,18-1,30 (м, 2Н) 1,29-1,48 (м, 5Н), 1,48-1,67 (м, 1Н), 1,68-1,86 (м, 3Н), 1,87-2,09 (м, 5Н), 2,11-2,40 (м, 1Н), 2,42-2,67 (м, 1Н), 2,67-2,88 (м, I = 4,78 Гц, 1Н), 2,86-3,02 (м, 2 Н), 3,02-3,28 (м, 2Н), 3,42-3,55 (м, 1Н), 3,55-3,77 (м, 2 Н), 3,83-3,92 (м, 3Н), 3,93-4,15 (м, 1Н), 4,28-4,58 (м, 1Н), 4,61-4,99 (м, I = 106,26 Гц, 1Н), 5,04-5,26 (м, 1 н), 6,90-7,03 (м, 1Н), 7,07-7,15 (м, I = 2,52 Гц, 1Н), 7,27-7,36 (м, 1Н), 7,42-7,68 (м, 1Н), 7,82-7,96 (м, I = 8,56 Гц, 1Н), 8,01-8,18 (м, 1Н).

Пример 8.

(+/-)-8-Циклогексил-Ы-[(диметиламино)сулъфонил]-1,1 а,2,12Ъ-тетрагидро-11 -метокси-1 а-[[3(фенилметил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил] карбонил]-циклопроп [ά] индоло [2,1-а][2] бензазепин-5карбоксамид.

К раствору 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ъ-дигидро-11метоксициклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты (40 мг, 0,0725 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) добавляют ТВТИ (35 мг, 0,109 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,076 мл, 0,435 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем к смеси добавляют полученный, как описано ниже, бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой для получения продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета, (12,5 мг, 20% выход). М8 м/е 736(МН ), Время задержки: 2,631 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОП) δ част. на млн. 0,20 (м, 0,16 Н), 1,11-2,25 (м, 15,84 Н), 2,57 (м, 0,16Н), 2,70 (м, 0,84Н), 2,85 (м, 0,16Н), 2,80-3,60 (м, 11,84Н), 3,65 (д, I = 15,26 Гц, 0,84Н), 3,92 (с, 3Н), 4,22 (д, I = 14,95 Гц, 0,16Н), 4,33-4,76 (м, 3Н), 4,96 (м, 0,16Н), 5,08-5,33 (м, 0,84 Н), 6,97-7,10 (м, 1Н), 7,17 (д, I = 2,44 Гц, 0,16Н), 7,22 (д, I = 2,44 Гц, 0,84 Н), 7,28-7,42 (м, 1Н), 7,43-7,74 (м, 6н), 7,87-7,96 (м, 1н), 7,99-8,19 (м, 1 Н).

Пример 9.

(+/-)-8-[[8-Циклогексил-5-[ [ [(диметиламино)сулъфонил] амино]карбонил]-1,12Ъ-дигидро-11метоксициклопроп[й] индоло [2,1 -а][2]бензазепин-1 а(2Н)-ил]карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

К раствору 8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ъ-дигидро-11метоксициклопроп[й]иидоло[2,1-а][2]беизазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты (40 мг, 0,0725 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) добавляют ТВТИ (35 мг, 0,109 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,076 мл, 0,435 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем к смеси добавляют полученный, как описано ниже, бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЕС с обращенной фазой для получения продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета, (42 мг, 74% выход). М8 м/е 780 (МН⁺), Время задержки: 3,070 мин.

- 42 015286

Ή ЯМР (500 МГц, МеОБ) δ част. на млн. 0,14 (м, 0,22Н), 1,06-2,20 (м, 15,78Н), 2,51 (м, 0,22Н), 2,583,23 (м, 9,78Н), 3,54-4,07 (м, 6,78Н), 4,16 (д, 1 = 14,65 Гц, 0,22Н), 4,31-4.59 (м, уширенный, 1Н), 4,96 (м, 0,22Н), 5,02-5,23 (м, 2,78Н), 6,94-7,07 (м, 1Н), 7,16 (д, 1 = 2,44 Гц, 0,22Н), 7,21 (с, 0,78 Н), 7,26-7,45 (м, 6Н), 7,50- 7,65 (м, 1Н), 7,82-8,04 (м, 1,78Н), 8,10 (с, 0,22Н).

Пример 10.

(+/-)-8-Циклогексил-1а-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-илкарбонил)-N-[(диметшамино)сулъфонил]1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метоксициклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

К раствору 8-[[8-циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11метоксициклопроп[й]индоло[2,1 -а][2]бензазепин-1 а(2Н)-ил]карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбоновой кислоты фенилметилового эфира (360 мг, 0,462 ммоль) в смеси метанол/этилацетат (20 мл/20 мл) добавляют 10% Рй на угле (40 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм.) в течение ночи. Смесь затем фильтруют через целит и фильтрат промывают метанолом и этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют для получения продукта в виде твердого вещества желтого цвета, (275 мг, 92% выход). М8 м/е 646 (МН⁺), Время задержки: 2,983 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ част. на млн. 0,20 (м, 0,2Н) 1,12-2,29 (м, 15,8Н) 2,52-2,86 (м, 1,2Н) 2,99 (м, 0,8Н) 3,02 (с, 4,8Н) 3,03 (с, 1,2Н) 3,09-3,49 (м, 5н) 3,68 (д, I = 15,26 Гц, 0,8Н) 3,91 (с, 2,4Н) 3,92 (с, 0,6 Н) 4,03-4,26 (м, 0,4Н) 4,62-4,85 (м, 1Н) 5,17 (д, I = 13,71 Гц, 0,8Н) 6,99-7,11 (м, 1Н) 7,19 (с, 0,2Н) 7,23 (с, 0,8Н) 7,32-7,40 (м, 1Н) 7,59 (д, I = 8,24 Гц, 0,8Н) 7,63 (д, I = 8,24 Гц, 0,2Н) 7,89-7,96 (м, 1Н) 7,98 (с, 0,8Н) 8,09 (с, 0,2Н).

Пример 11.

(+/-)-8-Циклогексил-N-[(диметиламино)сулъфонил]-1а-[(3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил)карбонил]-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метоксициклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

К раствору (+/-)-8-циклогексил-N-[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамида (30 мг, 0,0465 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют ацетальдегид (0,013 мг, 0,232 ммоль), 2пС1₂ (19 мг, 0,14 ммоль) и ^^ΝΉ^ (8,8 мг, 0,14 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, в течение которой образуется осадок. Указанное твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток затем очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить ТЕА соль указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета, (35 мг, 96% выход). М8 м/е 674 (МН⁺), Время задержки: 3,013 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ част. на млн. 0,22 (м, 0,16Н), 1,09-2,29 (м, 18,84Н), 2,59 (м, 0,16Н), 2,70 (м, 0,84Н), 2,86 (м, 0,16Н), 2,97-3,03 (м, 5,88Н), 3,03 (с, 0,96н), 3,11-3,81 (м, 7Н), 3,92 (с, 2,52Н), 3,93 (с, 0,48Н), 4,22 (д, 1 = 14,95 Гц, 0,16Н), 4,39 (с, уширенный, 0,84Н), 4,60-4,85 (м, 1,16Н), 5,20 (д, 1 = 14,64 Гц, 0,84Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 7,20 (д, 1 = 2,75 Гц, 0,16Н), 7,22 (д, 1 = 2,44 Гц, 0,84Н), 7,33-7,38 (м, 1Н), 7,59 (дд, 1 = 8,39, 1,37 Гц, 0,84Н), 7,63 (дд, 1 = 8,55, 1,53 Гц, 0,16Н), 7,90-7,96 (м, 1Н), 8,02 (с, 0,84Н), 8,09 (с, 0,16Н).

Пример 12.

(+/-)-8-Циклогексил-N-[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[[3-(1

- 43 015286 метилэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил]-циклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

К раствору (+/-)-8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1 (3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамида (30 мг, 0,0465 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют ацетон (0,010 мг, 0,14 ммоль) и ΖπΟ₂ (19 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение часа. Затем добавляют Ν^Ν^^ (8,8 мг, 0,14 ммоль) и температуру реакционной смеси поддерживают при 50°С всю ночь, в течение которой образуется осадок. Указанный продукт удаляют фильтрованием и фильтрат затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток затем очищают с помощью препаративной НРЬС колонки для получения ΤΕΑ соли указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета, (35 мг, 94% выход). М8 м/е 688 (МН⁺), Время задержки: 3,011 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, Ме0)1Ь) δ част. на млн. 0,21 (м, 0,19Н), 1,11-2,24 (м, 21,81Н), 2,58 (м, 0,19Н), 2,72 (м, 0,81Н), 2,85 (м, 0,19Н), 2,93-3,03 (м, 5,67Н), 3,03 (с, 1,14Н), 3,14-3,73 (м, 6Н), 3,91 (с, 2,43Н), 3,93 (с, 0,57 Н), 4,22 (д, I = 14,95 Гц, 0,19Н), 4,39 (с, уширенный, 0,81Н) 4,58-4.80 (м, уширенный, 1н) 4,84 (м, 0,19Н), 5,19 (д, I = 15,26 Гц, 0,81Н), 6,99-7,09 (м, 1Н), 7,20 (д, I = 2,44 Гц, 0,19Н), 7,23 (д, I = 2,44 Гц, 0,81Н), 7,31- 7,39 (м, 1Н), 7,58 (д, I = 8,55 Гц, 0,81Н), 7,63 (д, I = 8,55 Гц, 0,19Н), 7,93 (д, I = 8,24 Гц, 1Н), 8,01 (с, 0,81Н), 8,11 (с, 0,19Н).

Пример 13.

(+/-)-8-Циклогексил-1а-[[3-(циклопропилметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил]-№[(диметиламино)сульфоиил]-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метоксициклопроп[д]индоло [2,1 -а][2]бензазепин5-карбоксамид.

К раствору (+/-)-8-циклогексил-№- [(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамида (20 мг, 0,031 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют циклопропанкарбоксальдегид (0,007 мг, 0,093 ммоль), ΖπΟ₂ (12,7 мг, 0,093 ммоль) и ^^Ν^^ (5,8 мг, 0,093 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после которых нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой для получения ΤΡΑ соли указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (10 мг, 40% выход). М8 м/е 700 (МН⁺), Время задержки: 3,033 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, Ме0Б) δ част. на млн. 0,21 (м, 0,18Н), 0,47 (с, уширенный, 2Н), 0,69-0,85 (м, 2Н), 0,93-2,29 (м, 16,82Н), 2,58 (м, 0,18Н), 2,71 (м, 0,82Н), 2,86 (м, 0,18Н), 2,94-3,80 (м, 13,82 Н), 3,91 (с, 2,46Н), 3,93 (с, 0,54Н), 4,23 (д, I = 14,95 Гц, 0,18н), 4,41 (с, уширенный, 0,82Н), 4,61-4,79 (м, 1Н), 4,98 (м, 0,18 Н), 5,19 (д, I = 14,35 Гц, 0,82Н) 7,01-7,09 (м, 1Н), 7,19 (д,1 = 2,75 Гц, 0,18Н), 7,22 (д, I = 2,44 Гц, 0,82Н), 7,32- 7,39 (м, 1Н), 7,58 (д, I = 8,24 Гц, 0,82Н), 7,63 (д, I = 8,24 Гц, 0,18Н), 7,90-7,96 (м, 1Н), 8,02 (с, 0,82Н), 8,09 (с, 0,18Н).

Пример 14.

(+/-)-1а-[(3-Ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]-8-циклогексил-№-[{диметиламино)сульфонил]-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11-метоксициклопроп [д]индоло [2,1 -а][2] бензазепин-5карбоксамид.

ΤΒΤυ (15 мг, 0,0465 ммоль) и Б1РЕА (0,027 мл, 0,155 ммоль) добавляют к раствору уксусной кислоты (3 мг, 0,0465 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют (+/-)-8-циклогексил-№-[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро

- 44 015286

11-метокси-1-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид (20 мг, 0,031 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС колонки, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета, (7 мг, 33% выход). М8 м/е 688 (МН⁺), Время задержки: 3,278 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ част. на млн. 0,18 (м, 0,2Н), 1,07-2,27 (м, 18,8Н), 2,55 (м, 0,2Н) 2,72 (м, 0,8Н), 2,86 (м, 0,2Н), 2,95-3,08 (м, 6,8Н), 3,15-3,78 (м, 5Н), 3,91 (с, 2,4Н), 3,93 (с, 0,6Н), 4,05-4,29 (м, 1Н), 4,404,59 (м, 1Н), 4,93 (м, 0,2Н), 5,16 (м, 0,8Н), 6,99-7,10 (м, 1Н), 7,19 (м, 0,2Н), 7,23 (д, I = 2,14 Гц, 0,8Н), 7,30-7,41 (м, 1Н), 7,59 (д, I = 8,85 Гц, 0,8Н), 7,64 (д, I = 8,24 Гц, 0,2Н), 7,86 8,06 (м, 1,8Н), 8,13 (с, 0,2Н).

Пример 15.

(+/-)-8-ЦиклогексилХ[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[[3-(2пиридинил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил]циклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

В реакционную трубку для. микроволнового облучения добавляют в атмосфере азота (+/-)-8циклогексил-Ν- [(диметиламино)сульфонил]-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 -(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид (20 мг, 0,031 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,6 мг, 2 мол.%), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,5 мг, 4 мол.%), трет-бутоксид натрия (8,9 мг, 0,093 ммоль) и 2-бромпиридин (0,006 мл, 0,062 ммоль). Реакционную трубку затем герметизируют, добавляют диоксан (1 мл) и после этого реакционную смесь нагревают при температуре 70°С на масляной бане в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтруют и концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС колонки для получения ΤΓΆ соли указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (2,2 мг, 7,5% выход). М8 м/е 723 (МН⁺). Время задержки: 3,048 мин.

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ част. на млн. 0,25 (м, 0,2Н), 1,11-2,23 (м, 15,8Н), 2,60 (м, 0,2Н), 2,76 (м, 0,8Н), 2,79-3,10 (м, 7Н), 3,13-4,00 (м, 8Н), 4,27 (д, I = 15,26 Гц, 0,2Н), 4,46 (с, уширенный, 0,8Н), 4,63-4,81 (м, 1Н), 4,99 (м, 0,2Н), 5,26 (д, I = 15,26 Гц, 0,8Н), 7,02-7,16 (м, 2Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,32-7,68 (м, 3Н), 7,77 (д, I = 7,93 Гц, 0,2Н), 7,85-8,18 (м, 3,8Н).

Пример 16.

(+/-)-8-ЦиклогексилХ[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-1а-[(3-метил-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]-11-(фенилметокси)циклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

(+/-)-8-Циклогексил-5-[[[(диметиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11(фенилметокси)циклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновую кислоту (496 мг, 0,79 ммоль) растворяют в 7 мл ДМФА, добавляют ΤΒΤυ (392 мг, 1,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение часа при комнатной температуре, после которых добавляют ОМАР (525 мг, 4,29 ммоль), а затем дигидрохлорид 3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (196мг, 0,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 17 ч и затем выливают в 100 мл воды. Водную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают дважды водой, затем рассолом и сушат над сульфатом магния. Удаление летучих веществ в вакууме дает 615 мг сырого продукта, который адсорбируют на 1,5 г силикагеля и хроматографируют на 18 г силикагеля, элюируя смемью 3% метанола в дихлорметане. Чистые фракции продукта объединяют и летучие вещества удаляют в вакууме, чтобы получить 216 мг (37%) почти бесцветного аморфного твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн. 0,27 (т, I = 5,80 Гц, 0,4Н), 1,14-1,30 (м, 2,9Н), 1,30-1,48 (м, 3,7 Н), 1,57 (д, I = 15,26 Гц, 2,3Н), 1,63-1,87 (м, 11,2Н), 1,85-2,20 (м, 8,4Н), 2,30 (с, 1,3Н), 2,39 (с, 0,9Н), 2,69 (с, 1,2Н), 2,79 (с, 1,2Н), 2,85-3,01 (м, 1,9Н), 3,01-3,11 (м, 6,0Н), 3,25-3,51 (м, 1,8Н), 3,59 (д, I = 15,26 Гц,

- 45 015286

1,2Н), 4,14 (д, I = 14,95 Гц, 0,4Н), 4,40 (с, 0,9Н), 4,75 (д, I = 13,73 Гц, 0,4Н), 5,07-5,21 (м, 2,8Н), 6,92-7,11 (м, 1,5Н), 7,21 (д, I = 2,75 Гц, 1,0Н), 7,27-7,49 (м, 7,0Н), 7,53 (д, I = 7,93 Гц, 0,6Н), 7,87 (дд, I = 8,55, 4,88 Гц, 1,0Н), 7,9- 8,03 (м, 0,9Н), 8,83 (с, 0,2Н), 9,67 (с, 0,3Н).

Пример 17.

(+/-)-8-Циклогексил-№[(диметиламино)сульфонил]-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11-гидрокси-1 а-[(3метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

(+/-)-8-Циклогексил-№[(диметиламино)сульфонил]-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-1а-[(3-метил-3,8диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил)карбонил]-11-(фенилметокси)циклопроп[д]индоло[2,1-а][2] бензазепин-5карбоксамид (189 мг, 0,26 ммоль) растворяют в смеси из 5 мл метанола и 2 мл ингибитора свободного ТГФ, используя нагревание. При охлаждении некоторое количество продукта высаживают. Добавляют 1Ν водный раствор соляной кислотой (0,3 мл, 0,3 ммоль), чтобы поддержать растворение.

Реакционную смесь помещают в атмосферу азота перед добавлением 20% гидроксида палладия на угле (46 мг). Реакционную смесь пропускают через водород при атмосферном давлении (баллонный) и комнатной температуре в течение 6,75 ч. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита. Летучие вещества фильтрата удаляют в вакууме, чтобы получить 161 мг (92%) продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Э6) δ част. на млн. 0,01 (т, I = 5,34 Гц, 0,3Н), 0,39 (с, 0,3Н), 1,08-1,60 (м, 6,6Н), 1,62-1,83 (м, 2,9Н), 1,82-2,20 (м, 6,3Н), 2,58-2,84 (м, 4,9Н), 2,84-2,96 (м, 6,9Н), 3,07-3,19 (м, 1,0Н), 3,20-3,29 (м, 1,6Н), 3,34 (с, 10,0Н, Н₂О), 3,42 (с, 0,9 Н), 3,58 (д, I = 14,65 Гц, 0,8Н), 4,13 (д, I = 14,95 Гц, 0,4Н), 4,31-4,62 (м, 0,8Н), 4,91 (д, I = 14,95 Гц, 0,3Н), 4,98-5,21 (м, 0,7Н), 6,85 (т, I = 8,55 Гц, 1,1Н), 6,99 (с, 1,0Н), 7,09-7,25 (м, 1,0Н), 7,62 (д, I = 20,14 Гц, 1,0Н), 7,72-7,91 (м, 1,0Н), 7,92-8,29 (м, 0,9Н), 9,92 (с, 1,0Н), 10,16 (д, I = 56,15 Гц, 0,8Н), 11,63 (д, I = 10,68 Гц 0,9Н).

Пример 18

(-)-8-Циклогексил-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-Ν -[(метиламино)сульфонил]-1 а-[(3 -метил-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Раствор 8-циклогексил-5-[[[(метиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-метоксициклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты (158 мг, 0,29 ммоль), дигидрохлорида 3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (59 мг, 0,29 ммоль), диизопропилэтиламина (0,15 мл) и ТВТи (112 мг, 0,35 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) перемешивают в течение часа при температуре 22°С и очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (150 мг, 80,1%). Е81-М8 м/е 646 (МН⁺).

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 0,93-2,08 (м, 16Н), 2,49-2,53 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,60-2,93 (м, 4Н), 3,15 (с, 3Н), 3,24 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,88-4,18 (м, 1Н), 4,41-4,56 (м, 1Н), 4,86-5,03 (м, 1Н), 6,86 (д, I = 8,24 Гц, 1Н), 6,97-7,06 (м, 1Н), 7,09-7,20 (м, 1Н), 7,37-7,49 (м, 1Н), 7,73 (д, I = 8,24 Гц, 1Н), 7,777,94 (м, 1Н).

- 46 015286

Пример 19.

(+/-)-8-Циклогексил-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-[(3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил)карбонил]-N-[[(фенилметил)амино]сульфонил]циклопроп[б]ицдоло[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

(+/-)-8-Циклогексил-N-((бензиламино)сульфонил)-1а-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил)карбонил)- 11-(метилокси)-1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[а]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза (-)-8циклогексил-N-((метиламино)сульфонил)-1а-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил)-11(метилокси)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидроциклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамида, начиная с (+/-)-8-циклогексил-5-[[[(бензиламино)сульфонил]амино]карбонил]-1,12Ь-дигидро-11-(метокси)-12(метокси)циклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а(2Н)-карбоновой кислоты метилового эфира. Е81М8 м/е 722 (МН⁺).

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ част. на млн. 1,14-2,20 (м, 16Н), 2,56-3,08 (м, 7Н), 3,39-3,72 (м, 3Н), 3,89- 3,96 (м, 3Н), 4,21-4,37 (м, 3Н), 4,60-4,74 (м, 1Н), 5,11-5,22 (м, 1Н), 7,06 (дд, I = 8,55, 2,44 Гц, 1Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 7,28 (т, I = 7,63 Гц, 2Н), 7,33-7,43 (м, 3Н), 7,45-7,56 (м, 1Н), 7,86-8,00 (м, 2Н).

Пример 20.

(+/-)-ЩАминосулъфонил)-8-циклогексил-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а- [(3 -метил-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]циклопроп[б]индоло[2,1-а] [2]бензазепин-5-карбоксамид.

10% Палладий на угле (40 мг, 0,038 ммоль) добавляют к раствору (+/-)-8-циклогексил-N((бензиламино)сульфонил)-1а-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил)-11-(метилокси)1,1а,2,12Ь-тетрагидроциклопропа[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамида (20 мг, 0,028 ммоль) в Е1ОН (10 мл) и реакционную смесь последовательно подвергают вакууму и затем трижды продувают азотом перед помещением в атмосферу водорода (1 атм.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней перед фильтрованием через плотный слой из целита и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (ацетонитрил/Н₂О с ТЕА буфером), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде пленки белого цвета. Е81-М8 м/е 632 (МН⁺).

¹Н ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ част. на млн. 1,13-2,23 (м, 16Н), 2,48-3,11 (м, 9Н), 3,54-3,75 (м, 1Н), 3,86-3,97 (м, 3Н), 4,15-4,37 (м, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 7,31-7,39 (м, 1Н), 7,55-7,67 (м, 1Н), 7,88-7,97 (м, 1Н), 7,99-8,12 (м, 1Н).

Примеры 20-31 анализируют с помощью следующего ЬС/М8 способа: Условия анализа: Колонка: Р111:ХОМЕХХ1:Х-1ДЖА 3.0 х 50 мм 810; Мобильная фаза : (А) 10:90 метанол-вода; (В) 90:10 метанолвода; Буфер: 0.1% ТЕА; Диапазон градиента: 0-100% В; Градиент времени: 2 мин; Скорость потока: 4 мл/мин; Время анализа: 3 мин; Определение: Индикатор 1: УФ при 220 нм; Индикатор 2: М8 (Е81⁺).

Пример 21. Промежуточное соединение

(+/-)-8-Циклогексил-5-(морфолиносульфонилкарбамоил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метоксициклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1а-карбоновая кислота.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЕС и выделяют в виде твердого вещества бежевого

- 47 015286 цвета. ЬС/М8: Время задержки: 1,968 мин; м/е 460 (МН⁺). 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимопревращенных ротамеров. Пример 22. Промежуточное соединение

(+/-)-8-Циклогексил-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонилкарбамоил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11метоксициклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-1 а-карбоновая кислота.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют как ТЕА моносоль в виде твердого вещества бежевого цвета. ЕС/М8: Время задержки: 1,687 мин; м/е 607 (МН⁺). 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СОС1₃): Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимопревращенных ротамеров.

Пример 23.

(+/-)-8-Циклогексил-№4-(морфолиносульфонил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-(3-метил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЕС и выделяют в виде ТЕА соли. ЕС/М8: Время задержки: 1,770 мин; м/е 702 (МН⁺). Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимопревращенных ротамеров с помощью *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-О): δ част. на млн. 1,14-1,59 (м, 7 Н), 1,69-1,88 (м, 3Н), 1,87-2,15 (м, 6Н,), 2,49-2,66 (м, 1Н), 2,80-3,02 (м, 3Н), 3,05-3,32 (м, 1Н), 3,41-3,55 (м, 5Н), 3,58-3,68 (м, I = 15,56 Гц, 1Н), 3,70-3,81 (м, 4Н), 3,83-3,93 (м, 3Н), 3,94-4,14 (м, 1Н), 4,43-4,71 (м, 3Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 6,90-7,02 (м, 1Н), 7,07-7,15 (м, I = 2,75 Гц, 1Н), 7,27-7,36 (м, I = 9,16, 9,16 Гц, 1Н), 7,377,60 (м, 1Н), 7,83-7,95 (м, I = 8,39, 8,39 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н).

Пример 24.

(+/-)-8-Циклогексил-№(пирролидин-1 -илсульфонил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-(3-метил-

3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-циклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЕС и выделяют в виде ТЕА соли. ЕС/М8: Время задержки: 2,873 мин; м/е 686 (МН⁺). Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимопревращенных ротамеров с помощью *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ώ): δ част. на млн. 1,12-1,30 (м, 3Н), 1,29-1,45 (м, 3Н), 1,45-1,60 (м, 2Н), 1,71-1,86 (м, 3Н), 1,86-1,98 (м, I = 6,17, 6,17 Гц, 6Н), 1,97-2,12 (м, I = 23,42 Гц, 3Н), 2,12-2,32 (м, 1Н), 2,56-2,72 (м, 1Н), 2,80-2,88 (м, I = 4,78 Гц, 1Н), 2,88-3,02 (м, 2Н), 3,07-3,23 (м, 1Н), 3,453,52 (м, 1Н), 3,51-3,60 (м, 4Н), 3,60-3,74 (м, 2Н), 3,85-3,93 (м, 3Н), 4,02-4,18 (м, 1Н), 4,50-4,64 (м, 1Н), 4,78-4,92 (м, 1Н), 5,10-5,26 (м, 1Н), 6,90-7,02 (м, 1Н), 7,07-7,16 (м, I = 2,52 Гц, 1Н), 7,26-7,34 (м, I = 9,19, 9,19 Гц, 1Н), 7,48-7,64 (м, 1Н), 7,82-7,97 (м, I = 9,19, 9,19 Гц, 1Н), 8,08-8,27 (м, 1Н), 9,52 (с, 1Н).

- 48 015286

Пример 25.

(+/-)-8-Циклогексил-Л-(пиперидин-1 -илсульфонил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-(3-метил3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде ТРА соли. ЬС/М8: Время задержки: 1,882 мин; м/е 700 (МН⁺). Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимопревращенных ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό): δ част. на млн. 1,17-1,30 (м, 2Н), 1,30-1,46 (м, I = 14,23, 6,92 Гц, 4Н), 1,47-1,61 (м, I = 11,33 Гц, 4Н), 1,61-1,72 (м, I = 4,03 Гц, 4Н), 1,71-1,86 (м, 3Н), 1,862,11 (м, I = 10,32 Гц, 6Н), 2,21-2,38 (м, 1Н), 2,51-2,68 (м, 1Н), 2,77-3,02 (м, 3Н), 3,33-3,47 (м, 4н), 3,473,52 (м, 1Н), 3,58-3,73 (м, 2Н), 3,86-3,93 (м, 3Н), 3,93-4,13 (м, 1Н), 4,57-4,77 (м, 2Н), 5,06-5,23 (м, 1Н), 6,91-7,02 (м, 1Н), 7,06-7,16 (м, I = 2,52 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,37-7,56 (м, 1Н), 7,82-7,94 (м, 1Н), 7,988,12 (м, 1Н), 9,03 (с, 1Н).

Пример 26.

гч

(+/-)-8-Циклогексил-Л-((28,6К)-2,6-диметилморфолиносульфонил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11метокси-1а-(3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде ТРА соли. ЬС/М8: Время задержки: 2,911 мин; м/е 730 (МН⁺). Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимопревращенных ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό): δ част. на млн. 1,13-1,23 (м, 5Н), 1,22-1,31 (м, I = 5,29 Гц, 1Н), 1,31-1,47 (м, I = 7,30, 7,30 Гц, 3Н), 1,47-1,62 (м, 1Н), 1,74-1,91 (м, I = 20,90 Гц, 1Н), 1,912,10 (м, 2Н), 2,70-2,92 (м, 4Н), 3,02-3,12 (м, 1Н), 3,18-3,39 (м, 6Н), 3,44-3,52 (м, 3Н), 3,58-3,79 (м, 8Н), 3,90 (с, 3Н), 3,92-4,01 (м, 1Н), 4,00-4,11 (м, 1Н), 4,30-4,47 (м, 1Н), 4,80-4,93 (м, 1Н), 5,09-5,23 (м, 1Н), 6,92-7,02 (м, 2Н), 7,08-7,14 (м, I = 2,52 Гц, 1Н), 7,29 (д,1 = 8,31 Гц, 1Н), 7,85-7,93 (м, 1Н), 7,94-8,02 (м, 1Н), 8,85 (с, 1Н).

Пример 27.

гч

(+/-)-8-Циклогексил-Л-4-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а(3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в виде бис-ТРА соли. ЬС/М8: Время задержки: 1,563 мин; м/е 715 (МН⁺). Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимопревращенных ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Ό): δ част. на млн. 0,23-0,33 (м, 1Н), 1,14-1,30

4,31-4,52 (м, 1Н), 4,55-4,70 (м, 1Н), 4,73-4,87 (м, 1Н), 5,00-5,23 (м, 1Н), 6,89-7,05 (м, 2Н), 7,05-7,15 (м, 1Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,45-7,64 (м, 1н), 7,78-7,91 (м, 1Н), 7,95-8,13 (м, 1Н).

- 49 015286

Пример 28.

(+/-)-8-Циклогексил-№(изопропилсулъфонил)-1,1а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1а-(3-метил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп[д]индоло[2,1-а] [2]бензазепин-5-карбоксамид.

Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в форме ТЕА моносоли в виде твердого вещества бежевого цвета. ЬС/М8: Время задержки: 1,818 мин; м/е 659 (МН⁺). Указанное в заголовке соединение наблюдают как существующее в виде взаимопревращенных ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлолформ-ά): δ част. на млн. 1,11-1,29 (м, 2Н), 1,28-1,66 (м, 8Н), 1,67-1,87 (м, 3Н), 1,86-2,11 (м, 5Н), 2,12-2,42 (м, 2Н), 2,43-2,72 (м, 2Н), 2,72-3,04 (м, 4Н), 3,05-3,30 (м, I = 7,55, 4,28 Гц, 2Н), 3,31-3,57 (м, 2Н), 3,57-3,78 (м, I = 18,63 Гц, 2Н), 3,85-3,93 (м, 3н), 3,96-4,15 (м, 2Н), 4,37-4,76 (м, I = 71,51 Гц, 1Н), 5,04-5,25 (м, 1Н), 6,86-7,02 (м, 1Н), 7,07-7,16 (м, I = 2,52 Гц, 1н), 7,26-7,36 (м, I = 8,31, 8,31 Гц, 1Н), 7,44-7,69 (м, 1Н), 7,90 (д, 1= 8,56 Гц, 1н), 8,00-8,29 (м, I = 48,09 Гц, 1Н), 9,33 (с, 1Н).

Пример 29.

(+/-)- 8-Циклогексил-№(Н№ диметипсульфамоил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11-дифторметокси-1 а-(3метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-циклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5карбоксамид.

Продукт получают путем дифторметилирования (С1СНЕ₂, 1Ν №О11, ацетон-изопропанол, время задержки) соответствующего фенольного производного, очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в форме ТЕА моносоли в виде твердого вещества бежевого цвета. ЬС/М8: Время задержки: 1,798 минут; м/е 696 (МН⁺). Указанное в заголовке соединение наблюдают как существующее в виде взаимопревращенных ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ част. на млн. 0,25-0,81 (м, 3Н), 0,81-1,33 (м, 6Н), 1,29-1,64 (м, 4Н), 1,78 (с, 2Н), 1,85-2,17 (м, I = 4,58 Гц, 4Н), 2,36-2,59 (м, 2Н), 2,79 (т, I = 11.90 Гц, 2Н), 2,84-2,93 (м, 1Н), 2,97-3,10 (м, 5Н), 3,08-3,23 (м, 1Н), 3,45 (с, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 5,07 (с, 1Н), 6,44-6,66 (м, 1Н), 6,73-6,86 (м, I = 14,34 Гц, 1Н), 7,17 (д, I = 1,83 Гц, 1Н), 7,28 (дд, I = 8,55, 2,44 Гц, 1н), 7,42-7,60 (м, 2Н), 7,92 (д, I = 8,55 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н).

Пример 30.

(+/-)- 8-Ци1<.чо1 όι<οη.ί-Ν-(Ν,Ν-диметилсульфамоил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1аметил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп[й]индоло[2,1-а][2]бензазепин-№метил-5-карбоксамид. Продукт получают путем Ν-метилирования (+/-)-8-циклогексил-№(Н^диметисульфамоил)-1,1а,2,12Ьтетрагидро- 11-метокси-1 -(3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп[й]индоло[2,1 а][2]бензазепин-5-карбоксамида в условиях Митсонобу (Рй₃Р, ЭЕАЭ, МеОН-ТГФ, 0-23°С) и очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в форме ТЕА моносоли в виде твердого вещества бежевого цвета. ЬС/М8: Время задержки: 1,828 мин; м/е 674 (МН⁴). Указанное в заголовке соединение наблюдают как существующее в виде взаимопревращенных ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Э): δ част. на млн. 1,12-1,62 (м, 6Н), 1,65-2,32 (м, 8Н), 2,46 (д, I = 5,29 Гц, 2Н), 2,69-2,91 (м, 3Н), 2,90-2,99 (м, 7Н), 2,96-3,19 (м, 2Н), 3,25-3,34 (м, 3Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 3,49 (с, 1Н), 3,63 (д, I = 15,36 Гц, 1Н), 3,67-3,84 (м, I = 1,51 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,93-4,20 (м, 1Н), 4,44-4,67 (м, 1н), 5,09-5,27 (м, 1Н), 6,92-7,02 (м, I =

- 50 015286

8,69, 2,64 Гц, 1Н), 7,06-7,14 (м, I = 2,52 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,89 (д, I = 8,31 Гц, 1Н). Пример 31.

(+/-)-8-Циклогексил-№(№циклопропилсульфамоил)-1,1 а,2,12Ъ-тетрагидро-11-метокси-1 а-(3-метил-

3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп[д]индоло[2,1-а][2]бензазепин-№метил-5-карбоксамид. Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС и выделяют в форме ТРА моносоли в виде твердого вещества бежевого цвета. ЬС/М8: Время задержки: 2,751 мин; м/е 672 (МН⁺). Указанное в заголовке соединение наблюдают как существующее в виде взаимопревращенных ротамеров с помощью ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό): δ част. на млн. 0,55-0,96 (м, 3Н), 1,05-1,59 (м, 6Н), 1,60-2,19 (м, 8Н), 2,222,45 (м, 2Н), 2,44-2,81 (м, 6Н), 2,81-3,09 (м, 4Н), 3,36-3,52 (м, I = 25,68 Гц, 1Н), 3,59-3,80 (м, 2Н), 3,823,94 (м, 3Н), 3,97-4,19 (м, 1Н), 5,14-5,29 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 6,90-7,02 (м, I = 8,44, 2,90 Гц, 1Н), 7,06-7,14 (м, I = 2,52 Гц, 1Н), 7,26-7,35 (м, 1Н), 7,53-7,71 (м, 1Н), 7,93 (д, I = 8,56 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 9,95 (с, 1н).

Примеры 32-36 анализируют с помощью следующего ЬС/М8 способа: Начальный % В: 0; Конечный % В: 100; Градиент времени: 3 мин; Время останова: 4 мин; Скорость потока: 4 мл/мин; Длина волны: 220; Растворитель А: 10% МеОН /90% Н₂О/0,1% Трифторуксусная кислота; Растворитель В: 10% Н₂О/90% МеОН /0,1% Трифторуксусная кислота; Колонка: ХВпдде 4,6 х 50 мм 85.

Пример 32.

(+/-)-8-Циклогексил-№(метипсульфонил)-1,1 а,2,12Ъ-тетрагидро-11 -метокси-1 а-(3-метил-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбонил)циклопроп [ά] индоло [2,1-а][2] бензазепин-5 -карбоксамид.

Смесь индолкарбоновой кислоты-циклопропилового эфира (1,3 г, 2,83 ммоль) и СО1 (0,64 г, 3,97 ммоль) в ТГФ (20 мл) нагревают при температуре 50°С в течение 0,5 ч, охлаждают и добавляют метилсульфонамид (0,4 г, 4,2 ммоль) и ΌΒϋ (0,264 мл, 1,77 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 ч и разбавляют ЕЮАс, промывают холодным 1Ν НС1 (2х), рассолом, сушат (Мд8О₄), растворитель удаляют и очищают с помощью флеш-хроматографии (ВЮаде 40 М), чтобы получить Соединение 32 (1,28 г, 85%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ЬС-М8 время задержки: 3,51; М8 м/е 537 (М+Н). Сульфонамид наблюдают как существующее в виде взаимопревращенных ротамеров. Основной изомер:

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн. 1,11-2,17 (м, 12Н), 2,84-2,98 (м, 2Н), 3,43 (д, I = 14,86 Гц, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 5,40 (д, I = 15,11 Гц, 1Н), 6,91-6,96 (м, 1Н), 7,13 (д, I = 2,52 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (м, 1Н), 7,39 (дд, I = 8,31, 1,51 Гц, 1Н), 7,85 (д, I = 8,81 Гц, 1Н), 8,23 (д, I = 1,26 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н).

К раствору сульфонамида - эфира (1,28 г, 2,4 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл) добавляют №О11 (1Ν, 12 мл, 12 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь разбавляют ЕЮАс, промывают холодным 1Ν НС1, рассолом, сушат (Мд8О₄) и растворитель удаляют в вакууме, чтобы получить кислоту в виде твердого вещества бежевого цвета (1,20 г, 96%). ЬС-М8 время задержки: 3,46; М8 м/е 523 (М+Н). Наблюдают образовашееся соединение 32 в виде взаимопревращенных ротамеров (-1/1) ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό).

К смеси кислоты (0,060 г, 0,11 ммоль) и 3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан дигидрохлорида (0,034 г, 0,17 ммоль) в ВМС (1,5 мл) добавляют Е1^ (0,096 мл, 0,69 ммоль) и НВТИ (0,065 г, 0,17 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, разбавляют МеОН, растворитель удаляют. Остаток растворяют в метаноле, фильтруют и очищают с помощью препаративной-НРЬС, чтобы получить ТРА соль продукта (0,0378 г, 82%) в ТРА соли. РС-М8 время задержки: 2,96; М8 м/е 631 (М+Н). Наблюдают образовавшийся продукт в виде взаимопревращенных ротамеров ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн. 1,04-1,61 (м, 8Н), 1,68-2,38 (м, 10Н), 2,48-3,03 (м, 6Н), 3,09-3,20 (м, 1Н) 3,30 -3,78 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,05 (д, 1= 14,10 Гц, 1Н), 5,06-5,28 (м, 1Н), 6,97 (дд, I = 8,81, 2,27 Гц, 1Н), 7,11 (д, I = 2,27 Гц, 1Н), 7,24-7,34 (м, 1Н), 7,54 -7,73 (м, 1Н), 7,82-7,94 (м, I = 7,18, 5,41 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н).

- 51 015286

Пример 33.

(+/-)-8-Циклогексил-Л-(этилсульфонил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-(3 -метил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп^]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

В соответствии с указанной выше методикой получают продукт: сульфонамид (0,47 г, 44%); ЬС-М8 время задержки: 3,54; М8 м/е 551 (М+Н); кислоту (0,43 г, 94%); ьС-М8 время задержки: 3,49; М8 м/е 537 (М+Н). Получают ТРА соль продукта (0,0378 г, 71%). ЬС-М8 время задержки: 3,028 М8 м/е 645 (М+Н). Наблюдают образовавшийся продукт в виде взаимопревращенных ротамеров, основной изомер:

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-О) δ част. на млн. 1,12-2,37 (м, 19Н), 2,51-2,66 (м, 1Н), 2,69-3,03 (м, 4Н), 3,08-3,22 (м, 1Н), 3,21-3,83 (м, 8Н), 3,90 (с, 3Н), 5,11-5,28 (м, 1Н), 6,87-6,95 (м, 1Н), 6,97-7,00 (м, 1Н), 7,12 (д, ά = 2,14 Гц, 1Н), 7,30 (д, ά = 8,85 Гц, 1Н), 7,88-7,96 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 34.

(+/-)-8-Циклогексил-Л-(азетидин-1-илсульфонил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11-метокси-1 а-(3-метил-

3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-циклопроп^]индоло[2,1 -а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

В соответствии с указанной выше методикой получают продукт: сульфонамид (0,96 г, 59%); ЬС-М8 время задержки: 3,58; М8 м/е 578 (М+Н). Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимопревращенных ротамеров (3/4). Основной изомер:

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-О) δ част. на млн. 1,16-1,59 (м, 4Н), 1,72 (дд, ά = 9,44, 4,15 Гц, 3Н), 1,88-2,12 (м, 4Н), 2,24-2,36 (м, 2Н), 2,75-2,97 (м, 2Н), 3,44 (д, ά = 14,86 Гц, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,09 (д, 1Н), 4,24-4,37 (м, 4Н), 5,41 (д, ά = 14,86 Гц, 1Н), 6,92-6,96 (м, 1Н), 7,13 (д, ά = 2,01 Гц, 1Н), 7,247,30 (м, 1Н), 7,39 (дд, ά = 8,31, 1,51 Гц, 1Н), 7,84-7,88 (м, 1Н), 8,24 (д, ά = 1,51 Гц, 1Н); кислота (0,93 г, 100%); ЬС-М8 время задержки: 3,51; М8 м/е 564 (М+Н). Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимопревращенных ротамеров (-3/4). Основной изомер:

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ϋ) δ част. на млн. 0,34-0,42 (м, 1Н), 1,15-2,10 (м, 11Н), 2,22-2,38 (м, 2 Н), 2,65-2,78 (м, 1Н), 2,84-2,94 (м, ά = 3,02 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 4,03 (д, ά = 15,11 Гц, 1Н), 4,21-4,43 (м, 4Н), 5,34 (д, ά = 14,86 Гц, 1Н), 6,87 (дд, ά = 8,56, 2,77 Гц, 1Н), 6,98 (д, ά = 2,52 Гц, 1Н), 7,21 (д, ά = 8,31 Гц, 1н), 7,69-7,75 (м, 1Н), 7,86-7,90 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н). А ТрА соли продукта получают: ЬС-М8 время задержки: 3.51; М8 м/е 672 (М+Н). Указанное в заголовке соединение наблюдают как существующее в виде взаимопревращенных ротамеров в ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-О): ¹Н ЯМР (400 МГц, част. на млн) 1,02-1,63 (м, 8Н), 1,72-2,36 (м, 10Н), 2,47-3,23 (м, 6Н), 3,45 (д, ά = 29,46 Гц, 2Н), 3,59-3,75 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,12-4,38 (м, 4Н), 4,38-4,98 (м, 2Н), 5,12-5,30 (м, 1Н), 6,90-7,03 (м, 2Н), 7,12 (д, ά = 2,52 Гц, 1Н), 7,27-7,35 (м, ά = 9,06, 9,06 Гц, 1Н), 7,59-7,75 (м, 1Н), 7,84-7,96 (м, 1Н).

Пример 35.

(+/-)-8-Циклогексил-N-(N-этыл-N-метиламиносульфонил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-(3метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп^]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбо ксамид.

Получают из кислоты в соответствии с указанным выше способом. Сульфонамид (0,109 г, 67%). ЬС-М8 время задержки: 3,60; М8 м/е 580 (М+Н). Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимо

- 52 015286 превращенных ротамеров (~5/4). Основной изомер:

¹Н ЯМР (400 МГц, част. на млн) 1,16-2,09 (м, 14Н), 2,73-2,93 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,31-3,52 (м, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,05-4,10 (м, 1Н), 5,40 (д, I = 15,11 Гц, 1Н), 6,88-6,93 (м, 1Н), 7,13 (д, I = 2,27 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,33-7,42 (м, 1Н), 7,82-7,86 (м, 1Н), 8,19 (д, I = 1,51 Гц, 1Н). Кислоту (0,108 г, 100%). ЬС-М8 время задержки: 3,55; М8 м/е 566 (М+Н). А ТРА соли продукта получают (0,0437 г, 54%). ЬС-М8 время задержки: 3,10; М8 м/е 674 (М+Н).

¹Н ЯМР (500 МГц, част. на млн. 1,14-1,62 (м, 6Н), 1,22 (т, I = 7,17 Гц, 3Н), 1,69-2,21 (м, 10Н), 2,253,31 (м, 11Н), 3,02 (с, 3Н), 3,43 (ς, I = 7,02 Гц, 2Н), 3,55-3,80 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 5,08-5,29 (м, 1Н), 6,937,00 (м, 1Н), 7,11 (д, I = 2,44 Гц, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,39-7,56 (м, 1Н), 7,85-7,91 (м, 1Н), 8.04 (с, 1Н).

Пример 36.

(+/-)-8-Циклогексил-Л-(К-этил-Л-метиламиносульфонил)-1,1 а,2,12Ь-тетрагидро-11 -метокси-1 а-(3метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопроп[б]индоло[2,1-а][2]бензазепин-5-карбоксамид.

Получают из кислоты в соответствии с указанным выше способом. Сульфонамид (0,127 г, 67%); ЬС-М8 время задержки: 3,64; М8 м/е 594 (М+Н). Наблюдают образовашееся соединение в виде взаимопревращенных ротамеров: ¹Н ЯМР (400 МГц, част. на млн) 1,11-2,13 (м, 18Н), 2,64 (дд, 1=10,07, 6,80 Гц, 1Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 3,34-3,67 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,03-4,10 (м, 1Н), 5,40 (д, I = 15,36 Гц, 1Н), 6,90-6,95 (м, 1Н), 7,13 (д, I = 2,01 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 7,83 (д, I = 8,06 Гц, 1н), 8,20 (д, I = 1,26 Гц, 1Н). Кислоту: (0,126 г, 100%). ЬС-М8 время задержки: 3,57; М8 м/е 580 (М+Н). Получают ТРА соль продукта (0,431 г, 52%). РС-М8 время задержки: 3,18; М8 м/е 688 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-О) δ част. на млн. 1,13-1,55 (м, 6Н), 1,21 (т, I = 7,18 Гц, 6Н), 2,313,55 (м, 11Н), 2,41-3,29 (м, 10Н), 3,49 (ς, I = 7,05 Гц, 4Н), 3,59-3,67 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 5,02-5,29 (м, 1Н), 6,97 (дд, I = 8,81, 2,27 Гц, 1Н), 7,10 (д, I = 2,52 Гц, 1Н), 7,28 (д, I = 8,56 Гц, 1н), 7,36-7,49 (м, 1Н), 7,837,91 (м, 1Н), 7,95-8,06 (м, 1Н).

Пример 37.

Чистый тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (0,0535 г, 0,167 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси Соединения 34 (0,0774 г, 0,128 ммоль), 3-метил-3,8диазабицикло[3.2.1]октана, 2НС1 (0.026.4 г, 0,128 ммоль) и ТЕА (0,071 мл, 0,512 ммоль) в ОСМ (2 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, гасят МеОН (0,5 мл), затем упаривают досуха и очищают с помощью НРРС с обращенной фазой, чтобы получить выделенный в форме ТРА моносоли продукта (0,0613 г, 60%)) в виде твердого вещества бежевого цвета. РС/М8: м/е 686 (МН+). РС/М8 способ: Начальный % В: 0, Конечный % В: 100; Градиент времени: 3 мин; Время останова: 4 мин; Скорость потока: 4 мл/мин; Длина волны: 220; Растворитель А: 10% МеОН/90% Н₂О/0,1% Трифторуксусная кислота; Растворитель В: 10% Н₂О/90% МеОН /0,1% Трифторуксусная кислота; Колонка: ХВпбде 4,6 х 50 мм 85.

Пример 38.

ТРА соль амида (0,0465 г 56%), полученную из кислоты (0,060 г, 0,104 ммоль) и амина, используя НВТи и ТЕА в хлористом метилене. РС-М8 время задержки: 3,146 мин; М8 м/е (М+Н) 688. РС/М8 способ: Начальный % В: 0, Конечный % В: 100; Градиент времени: 3 мин; Время останова: 4 мин; Скорость

- 53 015286 потока: 4 мл/мин; Длина волны: 220; Растворитель А: 10% МеОН/90% Н₂О /0,1% Трифторуксусная кислота; Растворитель В: 10% Н₂О/90% МеОН /0,1% Трифторуксусная кислота; Колонка: ХВпТде 4,6 х 50 мм 85. ¹Н ЯМР существующих ротомеров, Основная форма: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част. на млн. 1,14-1,18 (м, 6Н), 1,19-2,12 (м, 16Н), 2,19-3,77 (м, 9Н), 2,95 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,95-5,02 (м, 4Н), 5,03- 5,24 (м, 1Н), 6,97 (дд, 7 = 8,81, 2,77 Гц, 1Н), 7,11 (д, I = 2,52 Гц, 1Н), 7,28 (д, I = 8,56 Гц, 1Н), 7,407,64 (м, 1Н), 7,88 (д, I = 8,31 Гц, 1Н), 8,07 (уширенный с, 1Н).

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I к⁴

   I 7.

   где К¹ представляет собой СО₂К⁵ или СОИК^К⁷;

   К² представляет собой или ’

   К³ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, гидрокси, бензилокси, (С₁С₆)алкокси или галоген(С₁-С₆)алкокси;

   К⁴ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкил;

   К⁵ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

   К⁶ представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил8О2, (С3-С7)циклоалкил8О2, галоген(С1С6)алкил8О2, (К⁹)2И8О₂ или (К¹⁰)8о₂;

   К⁷ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

   К⁸ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, (С₃-С₇)циклоалкилкарбонил, галоген(С₁-С₆)алкилкарбонил, (С₁С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкил8О₂, (С₃-С₇)циклоалкил8О₂, галоген(С₁-С₆)алкил8О₂, аминокарбонил, ((С1-С6)алкиламино)карбонил, (ди(С1-С6)алкиламино)карбонил, бензил, бензилоксикарбонил или пиридинил;

   К⁹ представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С3-С7)циклоалкил и

   К¹⁰ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил или гомоморфолинил и замещен 0-3 (С1-С6)алкилами;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1, где

   К³ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, гидрокси, бензилокси или (С₁-С₆)алкокси;

   К⁸ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил или пиридинил;

   К⁹ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил и

   К¹⁰ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, И-(С₁С6алкил)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил или гомоморфолинил.
3. 3. Соединение по п.1, где

   К¹ представляет собой СОИК⁶К⁷;

   К⁶ представляет собой (С1-С6)алкил8О2, (С3-С7)циклоалкил8О2, галоген(С1-С6)алкил8О2, (К⁹)2И8О₂ или (К¹⁰)8О₂ и ⁷

   К⁷ представляет собой водород.
4. 4. Соединение по п.1, где К³ представляет собой водород.
5. 5. Соединение по п.1, где К³ представляет собой метокси.
6. 6. Соединение по п.1, где К⁴ представляет собой циклогексил.
7. 7. Соединение по п.1, где К⁶ представляет собой (С1-С6)алкил8О2, (К)2И8О2 или (К¹⁰)8О2.
8. 8. Соединение по п.1 со следующей стереохимией
9. 9. Соединение по п.1 со следующей стереохимией

   - 54 015286
10. 10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

    - 55 015286

    - 56 015286

    - 57 015286

    - 58 015286 или его фармацевтически приемлемая соль.
11. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Соединение по п.11, где соль представляет собой гидрохлорид.
13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
14. 14. Композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
15. 15. Композиция по п.14, содержащая по крайней мере одно дополнительное соединение, имеющее терапевтическую эффективность для НСУ и выбранное из группы, состоящей из интерферонов, циклоспоринов, интерлейкинов, НСУ ингибиторов металлопротеазы, НСУ ингибиторов серинпротеазы, НСУ ингибиторов полимеразы, НСУ ингибиторов хеликазы, НСУ Ν84Β ингибиторов протеина, НСУ ингибиторов входа, НСУ ингибиторов сборки, НСУ ингибиторов выхода, НСУ Ν85Α ингибиторов протеина, НСУ Ν85Β ингибиторов протеина и НСУ ингибиторов репликона.
16. 16. Композиция по п.14, где соединение по п.1 представляет собой

    - 59 015286 или его фармацевтически приемлемая соль.
17. 17. Композиция по п.15, где соединение по п.1 представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
18. 18. Способ лечения инфекционного гепатита С, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 пациенту.
19. 19. Способ по п.18, включающий введение по крайней мере одного дополнительного соединения, имеющего терапевтическую эффективность для НСУ, выбранного из группы, состоящей из интерферонов, циклоспоринов, интерлейкинов, НСУ ингибиторов металлопротеазы, НСУ ингибиторов серинпротеазы, НСУ ингибиторов полимеразы, НСУ ингибиторов хеликазы, НСУ Ν84Β ингибиторов протеина, НСУ ингибиторов входа, НСУ ингибиторов сборки, НСУ ингибиторов выхода, НСУ N85А ингибиторов протеина, НСУ Ν85Β ингибиторов протеина и НСУ ингибиторов репликона.
20. 20. Способ по п.18, где соединение по п.1 представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.