ES2357076T3 - Compuestos para el tratamiento de la hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que:R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es hidroxi, alcoxi, CO2R12, CON(R13)(R14), OCON(R13)(R14) o N(R15)(R16); o R2 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo; o R2 es **(Ver fórmula)** R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9)(R10)NSO2 o (R11)SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es hidrógeno o alquilo; R11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; R13 es hidrógeno o alquilo; R14 es hidrógeno o alquilo; o N(R13)(R14) tomado junto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo; R15 es hidrógeno, alquilo o alquilCO; R16 es hidrógeno o alquilo; en los que "alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 átomos de carbono; "alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 átomos de carbono con al menos un enlace doble; "cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 átomos de carbono; "hidroxialquilo", "alcoxi" y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo; "haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de alquilos monohalo sustituidos a alquilos perhalo sustituidos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos para el tratamiento de la hepatitis
C.
El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno
humano principal, que infecta de forma estimada a 170 millones de
personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces el número de
personas infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana de
tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por
VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo
cirrosis y carcinoma hepatocelular (Laner, G. M.; Walquer, B. D. N.
Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52).
El VHC es un virus de ARN de hebra positiva. En
base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y a
la amplia similitud en la región 5' no traducida, el VHC se ha
clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae.
Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones
encapsulados que contienen un genoma de ARN de hebra positiva que
codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas
mediante traducción de un marco de lectura abierto ininterrumpido
simple.
En todo el genoma del VHC se encuentra
heterogeneidad considerable dentro de la secuencia de nucleótidos y
la secuencia de aminoácidos codificada. Se han caracterizado al
menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50
subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su
distribución en todo el mundo, y la importancia clínica de la
heterogeneidad genética del VHC se mantiene esquiva a pesar de
numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos en la
patogénesis y la terapia.
El genoma de ARN del VHC de hebra simple tiene
aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un marco de
lectura abierto (ORF) simple que codifica una poliproteína grande
simple de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas,
esta poliproteína se escinde en sitios múltiples mediante proteasas
celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no
estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas
no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) tiene
lugar por medio de dos proteasas virales. Se cree que la primera de
ellas es una metaloproteasa y escinde en la unión
NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa
contenida dentro de la región N terminal de NS3 (también denominada
proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores aguas abajo
de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión
NS3-NS4A, como en trans, para los sitios
NS4A-NS4B, NS4BNS5A, NS5A-NS5B
restantes. La proteína NS4A parece servir para múltiples funciones,
actuando como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente
ayudando en la localización de membrana de NS3 y otros componentes
de replicasas virales. La formación de complejos de la proteína NS3
con NS4A parece ser necesaria para los eventos de procesamiento,
mejorando la eficacia proteolítica de todos los sitios. La proteína
NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN
helicasa. NS5B (también denominada VHC polimerasa) es una ARN
polimerasa dependiente del ARN que está implicada en la replicación
del VHC. La proteína NS5B del VHC está descrita en "Structural
Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with
Ribonucleotides"
Bressanelli; S. y col., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y en Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.
Bressanelli; S. y col., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y en Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.
Los documentos WO 2007/143521, WO 2007/140109,
WO 2007/136982, WO 2007/033032 y WO 2007/140200 dan a conocer
compuestos de indolobenzazepina condensada con ciclopropilo que
tienen actividad frente al VHC y que son útiles en el tratamiento
de pacientes con VHC. El documento WO 2006/020082 da a conocer
compuestos de indol que inhiben la replicación del VHC y que son,
por consiguiente, útiles para tratar la infección por
VHC.
VHC.
En la actualidad, la terapia más eficaz para VHC
usa una combinación de interferón alfa y ribavirina, que da como
resultado una eficacia sostenida en el 40% de los pacientes.
(Poynard, T. y col. Lancet 1998, 352, 1426-1432).
Resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa
pegilado es superior al interferón alfa no modificado como
monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 343,
1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes
terapéuticos experimentales que incluyen combinaciones de interferón
alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no
presentan una reducción sostenida en la carga viral. Por
consiguiente, hay una necesidad clara e importante de desarrollo de
productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección
por
VHC.
VHC.
\newpage
La invención se refiere a los compuestos de
fórmula I:
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en la
que:
R^{1} es CO_{2}R^{5} o
CONR^{6}R^{7};
R^{2} es hidroxi, alcoxi, CO_{2}R^{12},
CON(R^{13})(R^{14}), OCON(R^{13})(R^{14}) o
N(R^{15})(R^{16}); o
R^{2} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y
está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo; o
R^{2} es
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R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo,
hidroxi, benciloxi o alcoxi;
R^{4} es cicloalquilo;
R^{5} es hidrógeno o alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, alquilSO_{2},
cicloalquilSO_{2}, haloalquilSO_{2},
(R^{9})(R^{10})NSO_{2} o
(R^{11})SO_{2};
R^{7} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;
R^{9} es hidrógeno o alquilo;
R^{10} es hidrógeno o alquilo;
R^{11} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y
está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo;
R^{12} es hidrógeno o alquilo;
R^{13} es hidrógeno o alquilo;
R^{14} es hidrógeno o alquilo; o
N(R^{13})(R^{14}) tomado junto es
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3
sustituyentes alquilo;
R^{15} es hidrógeno, alquilo o alquilCO; y
R^{16} es hidrógeno o alquilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I en la que R^{1} es CONR^{6}R^{7}; R^{6} es
alquilSO_{2}, cicloalquil
SO_{2}, haloalquilSO_{2}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2} o (R^{11})SO_{2}; y R^{7} es hidrógeno.
SO_{2}, haloalquilSO_{2}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2} o (R^{11})SO_{2}; y R^{7} es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I en la que R^{3} es metoxi.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I en la que R^{4} es ciclohexilo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I en la que R^{6} es (R^{9})(R^{10})NSO_{2}
o (R^{11})SO_{2}.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I según la siguiente estereoquímica.
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Otro aspecto de la invención es un compuesto de
fórmula I según la siguiente estereoquímica.
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Puede utilizarse cualquier alcance de cualquier
variable, incluyendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14}, R^{15} o R^{16}, independientemente del
alcance de cualquier otra instancia de una variable.
A menos que se especifique de otra manera, estos
términos tienen los siguientes significados. "Alquilo"
significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6
átomos de carbono. "Alquenilo" significa un grupo alquilo
lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 átomos de carbono con al
menos un enlace doble. "Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo monocíclico compuesto de de 3 a 7 átomos de carbono.
"Hidroxialquilo", "alcoxi" y otros términos con un resto
alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados
compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo.
"Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros
halogenados de alquilos monohalo sustituidos a alquilos perhalo
sustituidos. "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos
carbocíclicos y heterocíclicos. Los términos parentéticos y
multiparentéticos están destinados a aclarar las relaciones de
enlaces a los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal
como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo
sustituido además con el sustitu-
yente R.
yente R.
La invención incluye todas las formas salinas
farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales
farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los
contraiones no contribuyen significativamente a la actividad
fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y como tales
funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden
prepararse según técnicas orgánicas comunes utilizando reactivos
disponibles en el mercado. Algunas formas de sales aniónicas
incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato,
fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato,
yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato,
succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas
de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto,
calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio,
meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina,
potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos de los compuestos de la invención poseen
átomos de carbono asimétricos (véase, por ejemplo, el compuesto
siguiente). La invención incluye todas las formas estereoisoméricas,
incluidos enantiómeros y diastereómeros, así como las mezclas de
estereoisómeros, tales como los racematos. Algunos estereoisómeros
pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos en la
técnica. Las mezclas estereoisméricas de los compuestos y productos
intermedios relacionados pueden separarse en isómeros individuales
siguiendo procedimientos comúnmente conocidos en la técnica. El uso
de cuñas o líneas paralelas en las representaciones de las
estructuras moleculares en los siguientes esquemas y tablas tiene
exclusivamente la intención de indicar la estereoquímica relativa y
no debe interpretarse como que implica la asignación estereoquímica
absoluta.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en la técnica, incluidos los que se
describen a continuación. Algunos reactivos y productos intermedios
son conocidos en la técnica. Otros reactivos y productos
intermedios pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos
en la técnica utilizando materiales fácilmente disponibles. Las
variables (por ejemplo, sustituyentes "R" numerados) utilizadas
para describir la síntesis de los compuestos sólo tienen la
intención de ilustrar la manera de preparar y no deben confundirse
con las variables utilizadas en las reivindicaciones o en otras
secciones de la memoria descriptiva. Las abreviaturas utilizadas en
los esquemas siguen por lo general las convenciones utilizadas en la
técnica.
El
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxilato
de metilo puede hidrolizarse a ácido
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indole-6-carboxílico
(Véase Esquema 1). Este compuesto puede condensarse con una
diversidad de sulfonilureas, usando por ejemplo,
1,1'-carbonildiimidazol en combinación con
1,R-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en THF anhidro. Las acilsulfamidas resultantes pueden someterse a
reacciones de acoplamiento conocidas con una diversidad de ácidos o
ésteres 2-formilborónicos, usando por ejemplo,
condiciones de acoplamiento de Suzuki, para proporcionar intermedios
hemiaminales cíclicos del tipo representado. Estos compuestos
pueden convertirse en derivados de indolobenzazepinas por medio de
tratamiento con 2-(dimetoxifosforil)acrilato de metilo bajo
influencia de carbonato de cesio en DMF a través de las reacciones
consecutivas de Michael y Horner Emmons.
Los derivados de ésteres ciclopropílicos
condensados relacionados pueden prepararse por medio de
procedimientos conocidos en la técnica, incluido el tratamiento del
éster de indolobenzazepina con yoduro de trimetil sulfoxonio bajo
condiciones fuertemente básicas en DMSO. El resto de éster alifático
residual en los ciclopropanos condensados resultantes puede
hidrolizarse y los ácidos producto pueden condensarse con una
diversidad de piperazinas con puentes alquílicos. Por ejemplo,
tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
y diisopropiletil amina en DMSO pueden dar carboxamidas de
piperazina con puentes alquílicos.
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Esquema
1
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\newpage
Un intermedio útil para la síntesis de algunos
compuestos de la invención implica la preparación del
terc-butil éster de indolobenzazepina que se
muestra en el Esquema 3.
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Esquema
3
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Esta metodología implica la hidrólisis básica
catalizada del metiléster de indol mostrado, seguida por su
reacción con ya sea cloruro de tionilo y butóxido terciario de
potasio, o alquilación con carbonato de plata y bromuros de butilo
terciario. El compuesto resultante puede transformarse mediante
química análoga en el descrito anteriormente para proporcionar el
éster mixto de indolobenzazepina mostrado anteriormente. Como se
muestra en el Esquema 3a, el intermedio ácido puede transformarse en
los compuestos de la invención.
\newpage
Esquema
3a
Estos intermedios son útiles en un procedimiento
alternativo que puede utilizarse para la preparación de compuestos
acilsulfamida y acilsulfonamida de la invención, como se muestra en
el Esquema 4. La ciclopropanación de un intermedio
t-butiléster de indolobenzazepina y la posterior
escisión del grupo t-butiléster puede generar el
ácido que puede acoplarse a una diversidad de sulfonamidas y
sulfonilureas. La reducción del éster proporciona un alcohol que
puede proporcionar compuestos de la invención, como se muestra en el
esquema 4a, o la posterior transformación del alcohol proporciona
un cloruro primario que se puede transformar a través de las
reacciones de desplazamiento en los compuestos de la invención,
como se muestra en el esquema 4b.
Esquema
4
Etapa
3
Como se muestra en el esquema 2, se calentó una
mezcla del ácido 7 (1 equivalente) y carbonildiimidazol (1,5
equivalentes) en THF an. a 50ºC durante 30 minutos y se dejó enfriar
hasta ta. A continuación se añadieron de manera consecutiva 1
equivalente de sulfamida (R^{1} = NR_{2}) o sulfonamida (R^{1}
= alquilo o arilo) y DBU (2 equiv). La mezcla resultante se agitó a
ta durante la noche. Tras el tratamiento ácido acuoso, se purificó
el producto bruto aislado por HPLC prep. dando los compuestos 8.
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Etapa
4
Se añadió una disolución de hidruro de
diisobutil aluminio (disolución al 20% en peso en tolueno,
5-10 equivalentes) a una disolución fría (-78ºC) en
agitación del compuesto 8 en DCM an. bajo nitrógeno. Se dejó
calentar la mezcla de reacción hasta ta y se mantuvo durante 3
horas. La reacción se inactivó con NaOH 1N y se acidificó con HCl
1N, posteriormente se extrajo con DCM. El producto bruto aislado se
purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida
dando el alcohol 9 puro deseado.
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Etapa
5
Se trató una disolución del alcohol 5 (1
equivalente) en cloroformo con cloruro de tionilo
(5-10 equivalentes) a ta durante 2 a 3 horas. La
evaporación del exceso de cloruro de tionilo y cloroformo
proporcionó los cloruros 6 deseados, que se usaron sin otra
purificación.
Los análogos de carbamato 11 se prepararon como
se muestra en el Esquema 4a por medio de la desprotonación del
grupo alcohol 9 con NaH seguida por la adición del cloruro de
dialquilaminocarbonilo correspondiente.
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Esquema
4a
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\newpage
Los análogos de aminometilo 12 se prepararon
como se muestra en el Esquema 4b calentando el compuesto 10 con la
amina correspondiente en presencia de trietilamina en DMF.
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Esquema
4b
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\vskip1.000000\baselineskip
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Algunos ejemplos existen como mezclas
estereoisoméricas. La invención abarca todos los estereoisómeros de
los compuestos. Los procedimientos para separar las mezclas
estereoisoméricas son bien conocidas en la técnica e incluyen, pero
no se limitan a, cromatografía con fluidos supercríticos (SFC)
preparativa quiral y cromatografía líquida de alto rendimiento
(HPLC) quiral. Un ejemplo utilizando este enfoque se muestra en el
esquema 5.
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Esquema
5
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\newpage
Otro procedimiento para lograr tales
separaciones implica la preparación de mezclas de diastereoisómeros
que pueden separarse utilizando una diversidad de procedimientos
conocidos en la técnica. Un ejemplo de este enfoque se muestra a
continuación (Esquema 6).
Esquema
6
Algunas amidas diastereoméricas pueden separarse
usando HPLC de fase inversa. Después de la hidrólisis, los ácidos
ópticamente activos resultantes pueden acoplarse con derivados
piperazina puenteados (Esquema 6). Por ejemplo, puede usarse
tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
y diisopropiletil amina en DMSO para dar las carboxamidas de
piperazina con puentes alquílicos. También pueden usase otros
procedimientos convencionales de acoplamiento de aminas ácidas para
dar las carboxamidas ópticamente activas.
Esquema
6
Los compuestos mostraron actividad contra NS5B
de VHC, según se determina por medio de los siguientes ensayos de
RdRp de VHC.
Clonación, expresión y purificación de RdRp
de NS5B de VHC. Se clonó el ADNc que codifica la proteína NS5B
de VHC, genotipo 1b, en el vector de expresión pET21a. La proteína
se expresó con un truncamiento C-terminal de 18
aminoácidos para potenciar la solubilidad. Se usó la línea celular
competente de E. coli BL21 (DE3) para la expresión de la
proteína. Los cultivos se hicieron crecer a 37ºC durante
aproximadamente 4 horas hasta que los cultivos alcanzaron una
densidad óptica de 2,0 a 600 nm. Los cultivos se enfriaron hasta
20ºC y se indujeron con IPTG 1 mM. Se añadió ampicilina fresca a una
concentración final de 50 \mug/ml y las células se cultivaron
durante la noche
a 20ºC.
a 20ºC.
Se lisaron los sedimentos celulares (3 l) para
la purificación para producir 15-24 mg de NS5B
purificada. El tampón de lisis consistió en
Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, NaCl 500 mM, Triton
X-100 al 0,5%, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, glicerol al
20%, lisozima 0,5 mg/ml, MgCl_{2} 10 mM, dexosirribonucleasa I 15
\mug/ml y comprimidos de inhibidor de proteasas Complete TM
(Roche). Después de la adición del tampón de lisis, los sedimentos
celulares congelados se resuspendieron utilizando un homogeneizador
de tejidos. Para reducir la viscosidad de la muestra se sometieron
a ultrasonido alícuotas del lisado en hielo utilizando una
micropunta unida a un sonicador Branson. Los lisados sometidos a
ultrasonido se centrifugaron a 100.000 x g durante 1 hora a 4ºC y se
filtraron a través de una unidad de filtro de 0,2 \mum
(Corning).
La proteína se purificó utilizando tres etapas
de cromatografía secuenciales: heparina Sepharose
CL-6B, poliU Sepharose 4B e Hitrap SP Sepharose
(Pharmacia). Los tampones de cromatografía eran idénticos al tampón
de lisis pero no contenían lisozima, desoxirribonucleasa I,
MgCl_{2} ni inhibidor de proteasas, y la concentración de NaCl
del tampón se ajustó según los requisitos para cargar la proteína en
la columna. Cada columna se eluyó con un gradiente de NaCl que
variaba en longitud de 5 a 50 volúmenes de columna dependiendo del
tipo de columna. Después de la etapa de cromatografía final, la
pureza resultante de la enzima era >90%, basándose en un
análisis SDS-PAGE. La enzima se separó en alícuotas
y se conservó a -80ºC.
Ensayo enzimático convencional de RdRp de
NS5B de VHC. Los ensayos de RdRp de VHC de genotipo 1b se
realizaron en un volumen final de 60 \mul en placas de 96
pocillos (Costar 3912). El tampón de ensayo estaba compuesto de
Hepes 20 mM, pH 7,5, KCl 2,5 mM, MgCl_{2} 2,5 mM, DTT 1 mM,
inhibidor de ARNasa 1,6 U (Promega N2515), BSA 0,1 mg/ml (Promega
R3961) y glicerol al 2%. Todos los compuestos se diluyeron en serie
(3 veces) en DMSO y se volvieron a diluir en agua de modo que la
concentración final de DMSO en el ensayo fue del 2%. Se usó la
enzima RdRp de VHC de genotipo 1b a una concentración final de 28
nM. Se usó un molde de poliA a 6 nM, y se usó un cebador
oligo-dT12 biotinilado a una concentración final de
180 nM. El molde se obtuvo en el mercado (Amersham
27-4110). El cebador biotinilado fue preparado por
Sigma Genosys. Se usó 3H-UTP a 0,6 \muCi (UTP
total 0,29 \muM). Las reacciones se iniciaron mediante la adición
de la enzima, se incubaron a 30ºC durante 60 min, y se detuvieron
mediante la adición de 25 \mul de EDTA 50 mM que contenía esferas
SPA (4 \mug/\mul, Amersham RPNQ 0007). Las placas se leyeron en
un contador Packard Top Count NXT después de una incubación de más
de 1 hora a temperatura ambiente.
Ensayo enzimático modificado de RdRp de NS5B
de VHC. Se realizó un ensayo enzimático modificado
fundamentalmente como se describe en el ensayo enzimático
convencional excepto por lo siguiente: el cebador
oligo-dT12 biotinilado se capturó previamente sobre
esferas SPA revestidas de estreptavidina mezclando el cebador y las
esferas en tampón de ensayo e incubando a temperatura ambiente
durante una hora. El cebador sin unir se eliminó después de una
centrifugación. Las esferas unidas al cebador se resuspendieron en
tampón Hepes 20 mM, pH 7,5 y se utilizaron en el ensayo a las
concentraciones finales de cebador 20 \muM y esferas 0,67
\mug/\mul. Orden de la adición en el ensayo: la enzima (14 nM)
se añadió al compuesto diluido, seguido por la adición de una
mezcla de molde (0,2 nM), 3H-UTP (0,6 \muCi, 0,29
\muM) y las esferas unidas al cebador, para iniciar la reacción;
las concentraciones indicadas son las finales. Se dejó que las
reacciones tuvieran lugar durante 4 horas a 30ºC.
Se determinaron los valores de CI_{50} para
los compuestos utilizando siete [I] diferentes. Los valores de
CI_{50} se calcularon a partir de la inhibición usando la
fórmula:
y =
A+((B-A)/(1+((C/x)^D))).
Preparación del ensayo FRET. Para
realizar el ensayo de selección de VHC FRET se utilizaron placas de
cultivo celular de 96 pocillos. El péptido FRET (Anaspec, Inc.)
(Taliani y col., Anal. Biochem., 1996, 240, 60-67)
contiene un donador de fluorescencia, EDANS, cerca de un extremo del
péptido, y un aceptor, DABCYL, cerca del otro extremo. La
fluorescencia del péptido es extinguida por la transferencia de
energía de resonancia intermolecular (RET) entre el donador y el
aceptor, pero como la NS3 proteasa escinde el péptido, los productos
se liberan de la extinción por RET y la fluorescencia del donador
se hace evidente. El reactivo de ensayo se preparó de la siguiente
manera: 5X células de reactivo de lisis de cultivos celulares de
luciferasa de Promega (Nº E153A) diluidas hasta 1X con dH_{2}O,
se añadió NaCl hasta 150 mM final, y el péptido FRET se diluyó
hasta 20 \muM final a partir de una disolución madre de
concentración 2 mM.
Para preparar las placas, las células de
replicón de VHC, con o sin un gen indicador de luciferasa de
Renilla, se trataron con tripsina y se colocaron en cada uno de los
pocillos de una placa de 96 pocillos, añadiendo los compuestos de
prueba valorados en las columnas 3 a 12; las columnas 1 y 2
contenían un compuesto de control (inhibidor de proteasas de VHC),
y la fila inferior contenía células sin compuesto. A continuación se
colocaron las placas en un incubador de CO_{2} a 37ºC.
Ensayos. Después de la adición de los
compuestos de prueba descritos anteriormente ("Preparación del
ensayo FRET") en diversos momentos, se retiró la placa y se
añadió una disolución de azul Alamar (Trek Diagnostics, Nº
00-100) por pocillo como una medida de la toxicidad
celular. Después de realizar una lectura en un instrumento
Cytoflour 4000 (PE Biosystems), las placas se aclararon con PBS y
posteriormente se utilizaron para el ensayo FRET mediante la
adición de 30 ul del reactivo de ensayo del péptido FRET descrito
anteriormente ("Preparación del ensayo FRET") por pocillo. La
placa se colocó a continuación en el instrumento Cytoflour 4000 que
se había ajustado a 340 de excitación/490 de emisión, en el modo
automático durante 20 ciclos, y se realizó la lectura de las placas
en modo cinético. De forma típica, la señal frente al ruido
utilizando un análisis de criterio de valoración después de las
lecturas fue de al menos tres veces. Como alternativa, después de la
lectura del azul Alamar, las placas se aclararon con PBS, se
añadieron 50 ul de DMEM (con alto contenido de glucosa) sin rojo
fenol y a continuación se utilizaron las placas para el ensayo de
luciferasa usando el sistema de ensayo de luciferasa
Dual-Glo de Promega.
El análisis de los compuestos se determinó
mediante la cuantificación de la inhibición relativa del replicón
de VHC y de los valores de citotoxicidad relativos. Para calcular
los valores de citotoxicidad, se ajustaron las señales medias de
fluorescencia de azul Alamar de los pocillos de control como 100% no
tóxico. Las señales individuales en cada pocillo de prueba del
compuesto se dividieron a continuación por la media de la señal de
control y se multiplicaron por 100% para determinar el porcentaje de
citotoxicidad. Para calcular los valores de inhibición del replicón
de VHC se obtuvo un valor medio de fondo a partir de los dos
pocillos que contenían la mayor cantidad del inhibidor de proteasas
de VHC al final del periodo de ensayo. Estos números fueron
similares a los obtenidos a partir de células Huh-7
sin estimular.
Los números del fondo se restaron posteriormente
de la señal media obtenida a partir de los pocillos control y este
número se utilizó como 100% de actividad. Las señales individuales
en cada pocillo de prueba del compuesto se dividieron a
continuación por la media de los valores de control después de
restar el fondo y se multiplicaron por 100% para determinar el
porcentaje de actividad. Se calcularon los valores de CE_{50} para
una valoración del inhibidor de proteasas como la concentración que
provocó una reducción del 50% en la actividad luciferasa o FRET.
Los dos números generados para la placa del compuesto, el porcentaje
de citotoxicidad y el porcentaje de actividad se utilizaron para
determinar los compuestos de interés para su posterior análisis.
Los datos representativos para los compuestos se
indican en la Tabla 1
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos demuestran actividad contra NS5B
de VHC y pueden ser útiles para el tratamiento del VHC y de la
infección por VHC. Por consiguiente, otro aspecto de la invención es
una composición que comprende un compuesto, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Otro aspecto de la invención es una composición
que comprende además un compuesto que tiene actividad
anti-VHC.
Otro aspecto de la invención es una composición
en la que el compuesto que tiene actividad anti-VHC
es un interferón. Otro aspecto de la invención es en el que el
interferón se selecciona de interferón alfa-2B,
interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón
alfa-2A e interferón tau linfoblastoide.
Otro aspecto de la invención es una composición
en la que el compuesto que tiene actividad anti-VHC
es una ciclosporina. Otro aspecto de la invención es en el que la
ciclosporina es la ciclosporina A.
Otro aspecto de la invención es una composición
en la que el compuesto que tiene actividad anti-VHC
se selecciona del grupo que consiste en interleucina 2,
interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el
desarrollo de una respuesta de células T auxiliares de tipo 1, ARN
interferente, ARN antisentido, imiquimod, ribavirina, un inhibidor
de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina
y rimantadina.
Otro aspecto de la invención es una composición
en la que el compuesto que tiene actividad anti-VHC
es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de
metaloproteasa de VHC, serina proteasa de VHC, polimerasa de VHC,
helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de
VHC, salida de VHC, proteína NS5A de VHC, IMPDH y un análogo de
nucleósido para el tratamiento de una infección por VHC.
Otro aspecto de la invención es una composición
que comprende un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, un vehículo farmacéuticamente aceptable, un interferón y
ribavirina.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
la invención para uso en un procedimiento para inhibir la función
del replicón de VHC, que comprende poner el replicón de VHC en
contacto con un compuesto o con una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
la invención para uso en un procedimiento para inhibir la función
de la proteína NS5B de VHC, que comprende poner la proteína NS5B de
VHC en contacto con un compuesto o con una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
la invención para uso en un procedimiento para tratar una infección
de VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables. En otra forma de realización, el
compuesto es eficaz para inhibir la función del replicón de HCV. En
otra forma de realización, el compuesto es eficaz para inhibir la
función de la proteína NS5B de HCV.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
la invención para uso en un procedimiento para tratar una infección
de VHC en un paciente que comprende administrar al paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, junto con (antes, después o al
mismo tiempo) otro compuesto que tiene actividad
anti-VHC.
En una forma de realización el otro compuesto
que tiene actividad anti-VHC es un interferón.
En otra forma de realización el interferón se
selecciona de interferón alfa-2B, interferón alfa
pegilado, interferón de consenso, interferón
alfa-2A e interferón tau linfoblastoide.
En otra forma de realización el otro compuesto
que tiene actividad anti-VHC es una
ciclosporina.
En otra forma de realización la ciclosporina es
la ciclosporina A.
En otra forma de realización el otro compuesto
que tiene actividad anti-VHC se selecciona de
interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que
potencia el desarrollo de una respuesta de células T auxiliares de
tipo 1, ARN interferente, ARN antisentido, imiquimod, ribavirina, un
inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa,
amantadina y rimantadina.
En otra forma de realización el otro compuesto
que tiene actividad anti-VHC es eficaz para inhibir
la función de una diana seleccionada de metaloproteasa de VHC,
serina proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC,
proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de VHC, salida de
VHC, proteína NS5A de VHC, IMPDH y un análogo de nucleósido para el
tratamiento de una infección por VHC.
En otra forma de realización el otro compuesto
que tiene actividad anti-VHC es eficaz para inhibir
la función de la diana en el ciclo de vida del VHC diferente de la
proteína NS5B de VHC.
"Terapéuticamente eficaz" significa la
cantidad de agente requerida para proporcionar un beneficio valioso
al paciente, según el criterio de los médicos en el campo de la
hepatitis y la infección por VHC.
"Paciente" significa una persona infectada
por el virus VHC y adecuada para la terapia, según el criterio de
los médicos en el campo de la hepatitis y la infección por VHC.
"Tratamiento", "terapia", "régimen", "infección
por VHC" y los términos y expresiones relacionados se utilizan
según el criterio de los médicos en el campo de la hepatitis y la
infección por VHC.
Los compuestos de la presente invención se
administran en general como composiciones farmacéuticas que
comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o
su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable, y pueden contener excipientes convencionales. Una
cantidad terapéuticamente eficaz es la que se necesita para
proporcionar un beneficio valioso al paciente. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables son los vehículos conocidos
habitualmente que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las
composiciones incluyen todas las formas líquidas y sólidas
habituales, incluyendo cápsulas, comprimidos, pastillas y polvos,
así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y disoluciones.
Las composiciones se preparan utilizando técnicas de formulación
habituales y por lo general se usan excipientes convencionales
(tales como agentes ligantes y humectantes) y vehículos (tales como
agua y alcoholes) para las composiciones.
Las composiciones sólidas normalmente se
formulan en unidades de dosificación y resultan de preferencia las
composiciones que proporcionan desde aproximadamente 1 hasta 1000 mg
del ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de
dosificaciones son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg. En
general, otros agentes estarán presentes en un intervalo de
unidades similar a los agentes de esa clase utilizados de modo
clínico. De forma típica, esto es 0,25-1000
mg/unidad.
Las composiciones líquidas están normalmente en
intervalos de unidades de dosificación. En general, la composición
líquida estará en un intervalo de monodosis de 1-100
mg/ml. Algunos ejemplos de dosificación son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25
mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. En general, otros agentes estarán
presentes en un intervalo de unidades similar a los agentes de esa
clase utilizados de modo clínico. De forma típica, esto es
1-100 mg/\mul.
La invención incluye todos los modos
convencionales de administración; resultan de preferencia los
procedimientos orales y parenterales. En general, el régimen de
dosificación será similar al de otros agentes utilizados de modo
clínico. De forma típica, la dosis diaria será de
1-100 mg/kg de peso corporal diarios. En general,
se requiere más compuesto por vía oral y menos por vía parenteral.
Sin embargo, el régimen de dosificación específico será determinado
por el médico utilizando un criterio médico sólido.
La invención también incluye procedimientos en
los que el compuesto se administra en una terapia de combinación.
Es decir, el compuesto puede utilizarse junto, pero de manera
separada, con otros agentes útiles en el tratamiento de la
hepatitis y la infección por VHC. En estos procedimientos de
combinación, el compuesto en general se administrará en una dosis
diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal diarios,
junto con otros agentes. Los otros agentes se administrarán en
general en las cantidades que se usan de modo terapéutico. Sin
embargo, el régimen de dosificación específico será determinado por
el médico utilizando un criterio médico sólido.
Algunos ejemplos de compuestos adecuados para
las composiciones y los procedimientos se presentan en la
Tabla 2.
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se especifique de otra manera, los
datos analíticos de CLEM en los siguientes intermedios y ejemplos
se adquirieron usando las siguientes columnas y condiciones. Tiempo
de parada: Tiempo de gradiente + 1 minuto; Concentración inicial: B
al 0% a menos que se indique de otra manera; Eluyente A: CH_{3}CN
al 5%/ H_{2}O al 95% con NH_{4}OAc 10 mM (para las columnas A,
D y E); MeOH al 10%/H_{2}O al 90% con TFA al 0,1% (para las
columnas B y C); Eluyente B: CH_{3}CN al 95%/H_{2}O al 5% con
NH_{4}OAc 10 mM (para las columnas A, D y E); MeOH al
90%/H_{2}O al 10% con TFA al 0,1% (para las columnas B y C);
Columna A: Phenomenex C18, 10 \mu, 4,6 x 50 mm; Columna B:
Phenomenex C18, 10 \mu, 3,0 x 50 mm; Columna C: Phenomenex C1 8,
10 \mu, 4,6 x 50 mm; Columna D: Phenomenex Lina C18, 5 \mu 3,0 x
50 mm; Columna E: Phenomenex C18, 5 \mu, 4,6 x 50 mm.
Intermedio
1
Metiléster del ácido
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico.
Se añadió tribromuro de piridinio recientemente recristalizado
(recristalización a partir de AcOH caliente (5 ml por 1 g), se
aclaró con AcOH frío y se secó bajo alto vacío sobre KOH) en
porciones (durante 10 min) a una disolución en agitación de
3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxilato
de metilo (60 g, 233 mmol) (preparado utilizando los procedimientos
descritos en el documento WO2004/065367) en CHCl_{3}/THF (1:1,
1,25 l) a 2ºC. La disolución de reacción se agitó a
0-5ºC durante 2,5 h, y se lavó con NaHSO_{3} ac.
sat. (1 l), HCl 1 N (1 l) y salmuera (1 l). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El aceite rojo resultante se diluyó
con Et_{2}O y se concentró. El sólido rosa resultante se disolvió
en Et_{2}O (200 ml) tratado con hexanos (300 ml) y se concentró
parcialmente. Los sólidos se recogieron por filtración y se
aclararon con hexanos. El licor madre se concentró hasta sequedad y
se repitió el procedimiento. Los sólidos se combinaron dando
metiléster del ácido
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico,
(64 g, 190 mmol, 82%) como un sólido rosa esponjoso, que se usó sin
otra purificación. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,47 (s a, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz,
1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,82 (tt, J = 3,7,
11,7 Hz, 1H), 1,98 - 1,72 (m, 7H), 1,50 - 1,27 (m, 3H). RMN de
^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 168,2, 135,6, 130,2, 123,1,
120,8, 120,3, 118,7, 112,8, 110,7, 52,1, 37,0, 32,2(2),
27,0(2), 26,1. CLEM: m/e 334
(M-H)^{-}, tiempo de ret. 3,34 min, columna
A, gradiente de 4 minutos.
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Intermedio
2
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Ácido
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico.
Se calentó una disolución de
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxilato
de metilo (20 g, 60 mmol) y LiOH (3,8 g, 160 mmol) en
MeOH/THF/H_{2}O (1:1:1, 300 ml) hasta 90ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/H_{2}O, se
neutralizó con HCl 1M (aproximadamente 160 ml) se diluyó con
H_{2}O (250 ml) y se agitó durante 1 hora a ta. El precipitado se
recogió por filtración, se aclaró con H_{2}O y se secó dando
ácido
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico,
(cuant.) que se usó sin otra purificación.
A continuación se describe un procedimiento
alternativo que se puede utilizar para dar ácido
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico:
Se calentó una disolución de
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxilato
de metilo (117 g, 349 mmol) y LiOH.
H_{2}O (26,4 g, 629 mmol) en MeOH/THF/H_{2}O (1:1:1, 1,8 l) a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/H_{2}O hasta aproximadamente 2ºC, se neutralizó con HCl 1M (aproximadamente 650 ml) (añadido a una velocidad tal que la temperatura no excediera los 5ºC), se diluyó con H_{2}O (1 l) y se agitó mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Los precipitados se recogieron por filtración, se aclararon con H_{2}O y se secaron dando el monosolvato del ácido 2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico con THF, (135,5 g, 345 mmol, 99%) como un sólido amarillo, que se usó sin otra purificación. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,01 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 1,98 - 1,72 (m, 11H), 1,50 - 1,24 (m, 3H). RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 172,7, 135,5, 130,7, 122,3, 120,9(2), 118,8, 113,3, 111,1, 67,9(2), 37,0, 32,2(2), 27,0(2), 26,1, 25,5(2). CLEM: m/e 320 (M-H)-, tiempo de ret. 2,21 min, columna A, gradiente de 4 minutos.
H_{2}O (26,4 g, 629 mmol) en MeOH/THF/H_{2}O (1:1:1, 1,8 l) a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/H_{2}O hasta aproximadamente 2ºC, se neutralizó con HCl 1M (aproximadamente 650 ml) (añadido a una velocidad tal que la temperatura no excediera los 5ºC), se diluyó con H_{2}O (1 l) y se agitó mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Los precipitados se recogieron por filtración, se aclararon con H_{2}O y se secaron dando el monosolvato del ácido 2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico con THF, (135,5 g, 345 mmol, 99%) como un sólido amarillo, que se usó sin otra purificación. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,01 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 1,98 - 1,72 (m, 11H), 1,50 - 1,24 (m, 3H). RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 172,7, 135,5, 130,7, 122,3, 120,9(2), 118,8, 113,3, 111,1, 67,9(2), 37,0, 32,2(2), 27,0(2), 26,1, 25,5(2). CLEM: m/e 320 (M-H)-, tiempo de ret. 2,21 min, columna A, gradiente de 4 minutos.
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Intermedio
3
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2-bromo-3-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1H-indol-6-carboxamida.
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(1,17 g, 7,2 mmol) a una disolución agitada de ácido 2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico (2,03 g, 6,3 mmol) en THF (6 ml) a 22ºC. El desprendimiento de CO_{2} fue instantáneo y cuando disminuyó se calentó la disolución hasta 50ºC durante 1 hora, a continuación se enfrió hasta 22ºC. Se añadió N,N-dimetilsulfamida (0,94 g, 7,56 mmol) seguida por la adición gota a gota de una disolución de DBU (1,34 g ,8,8 mmol) en THF (4 ml). La agitación continuó durante 24 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y HCl diluido. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y a continuación con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El extracto se concentró hasta sequedad dando el producto del título como una espuma friable de color amarillo pálido, (2,0 g, 74 %, pureza >90%, estimada a partir de la RMN). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,28 - 1,49 (m, 3 H) 1,59 - 2,04 (m, 7 H) 2,74 - 2,82 (m, 1 H) 2,88 (s, 6 H) 7,57 (dd, J =8,42, 1,46 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 11,71 (s, 1 H) 12,08 (s, 1 H).
(1,17 g, 7,2 mmol) a una disolución agitada de ácido 2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico (2,03 g, 6,3 mmol) en THF (6 ml) a 22ºC. El desprendimiento de CO_{2} fue instantáneo y cuando disminuyó se calentó la disolución hasta 50ºC durante 1 hora, a continuación se enfrió hasta 22ºC. Se añadió N,N-dimetilsulfamida (0,94 g, 7,56 mmol) seguida por la adición gota a gota de una disolución de DBU (1,34 g ,8,8 mmol) en THF (4 ml). La agitación continuó durante 24 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y HCl diluido. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y a continuación con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El extracto se concentró hasta sequedad dando el producto del título como una espuma friable de color amarillo pálido, (2,0 g, 74 %, pureza >90%, estimada a partir de la RMN). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,28 - 1,49 (m, 3 H) 1,59 - 2,04 (m, 7 H) 2,74 - 2,82 (m, 1 H) 2,88 (s, 6 H) 7,57 (dd, J =8,42, 1,46 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 11,71 (s, 1 H) 12,08 (s, 1 H).
A continuación se describe un procedimiento
alternativo para la preparación de
2-bromo-3-ciclohexil-N-[(dimetil-
amino)sulfonil]-1H-indol-6-carboxamida.
amino)sulfonil]-1H-indol-6-carboxamida.
A un matraz de 1 l, de cuatro bocas, de base
redonda, equipado con un agitador mecánico, un controlador de
temperatura, una entrada de N_{2} y un condensador, bajo N_{2},
se le añadió ácido
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico
(102,0 g, 0,259 mol) y THF seco (300 ml). Después de agitar durante
10 min, se añadió CDI (50,3 g, 0,31 mol) en porciones. A
continuación se calentó la mezcla de reacción hasta 50ºC durante 2
horas. Después de enfriar hasta 30ºC, se añadió
N,N-dimetilaminosulfonamida (41,7 g, 0,336 mol) en una
porción seguido por la adición de DBU (54,1 ml, 0,362 mol) gota a
gota durante un período de 1 hora. A continuación se agitó la mezcla
de reacción a ta durante 20 horas. El disolvente se eliminó en
vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1N (1:1,2 l). Se
separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (500
ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1,5 l)
y se secaron sobre MgSO_{4}. Se filtró la disolución y se
concentró en vacío dando el producto bruto (111,0 g). El producto
bruto se suspendió en EtOAc (400 ml) a 60ºC. A la suspensión se le
añadió lentamente heptano (2 l). La suspensión resultante se agitó y
se enfrió hasta 0ºC. A continuación se filtró. La torta del filtro
se aclaró con pequeñas cantidades de heptano y se secó al aire con
el sistema de vacío del laboratorio durante 2 días. El producto se
recogió como un sólido blanco (92,0 g, 83%). RMN de ^{1}H (MeOD,
300 MHz) \delta 7,89 (s, H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55
(dd, J = 8,4 y 1,8 Hz, 1H), 3,01 (s, 6H),
2,73-2,95 (m, 1H), 1,81-2,05 (m,
8H), 1,39-1,50 (m, 2H); m/z 429 (M
+H)^{+}.
Intermedio
4
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3-Ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(2-formil-4-metoxofenil)-1H-indol-6-carboxamida.
Se agitó una mezcla de
2-bromo-3-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1H-indol-6-carboxamida
(4,28 g, 0,01 mol), ácido
4-metoxi-2-formilfenil
borónico (2,7 g, 0,015 mol),
2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-bifenilo
(41 mg, 0,0001 mol), acetato de paladio (11,2 mg) y carbonato de
potasio finamente molido (4,24 g, 0,02 mol) en tolueno (30 ml), a
reflujo y bajo nitrógeno durante 30 min, momento en el que el
análisis de CL/EM mostró que la reacción estaba completa. A
continuación la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y
agua, y posteriormente se acidificó con un exceso de HCl diluido. A
continuación se recogió la fase de acetato de etilo y se lavó con
HCl diluido, agua y salmuera. A continuación se secó la disolución
orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró dando una
goma. La goma se diluyó con hexanos (250 ml) y acetato de etilo (25
ml), y la mezcla se agitó durante 20 horas a 22ºC, tiempo durante
el cual el producto se transformó en un sólido granulado amarillo
brillante (4,8 g) que se usó directamente sin otra purificación.
A continuación se proporciona un procedimiento
alternativo para la preparación de
3-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxamida:
A una disolución en suspensión de
2-bromo-3-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-indol-6-carboxamida
(54,0 g, 126 mmol), ácido
4-metoxi-2-formilfenilborónico
(29,5 g, 164 mmol) y LiCl (13,3 g, 315 mmol) en EtOH/tolueno (1:1,
1 l) se le añadió una disolución de Na_{2}CO_{3} (40,1 g, 379
mmol) en agua (380 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10
min y a continuación se añadió Pd(PPh_{3})_{4}
(11,3 g, 10,0 mmol). La disolución de reacción se lavó con
nitrógeno y se calentó a 70ºC (control interno) durante la noche y a
continuación se enfrió hasta ta. La reacción se diluyó con EtOAc (1
l) y EtOH (100 ml), se lavó cuidadosamente con HCl acuoso 1N (1 l)
y salmuera (500 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
Los sólidos residuales se agitaron con Et_{2}O (600 ml) durante
1hora y se recogieron por filtración dando,
3-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxamida
(52,8 g, 109 mmol, 87%) como un polvo amarillo que se usó sin otra
purificación.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11,66 (s, 1H), 8,17 (s, 1H),
7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J =
1,4, 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz,
1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,22 - 3,08 (m, 1H),
2,91 (s, 6H), 2,00 - 1,74 (m, 7H), 1,60 - 1,38 (m, 3H). RMN de
^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 165,7, 158,8, 147,2, 139,1,
134,3, 132,0, 123,4, 122,0, 119,2, 118,2, 114,8, 112,3, 110,4,
109,8, 79,6, 45,9, 37,2(2), 34,7, 32,0 (2), 25,9(2),
24,9. CLEM: m/e 482 (M-H)^{-}, tiempo de
ret. 2,56 min, columna A, gradiente de 4
minutos.
minutos.
\newpage
Intermedio
5
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11-Ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-etoxi-8-metoxi-6H-isoindolo[2,1-a]indol-3-carboxamida.
A un matraz de 5 l, de cuatro bocas, de base redonda, equipado con
un controlador de temperatura, un condensador, una entrada de
N_{2} y un agitador mecánico, se le cargó tolueno (900 ml), EtOH
(900 ml),
2-bromo-3-ciclohexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-6-carboxamida
(90 g, 0,21 mol), ácido
2-formil-4-metoxifenilborónico
(49,2 g, 0,273 mol) y LiCl (22,1 g, 0,525 mol). La disolución
resultante se hizo burbujear con N_{2} durante 15 min. Se añadió
una disolución de Na_{2}CO_{3} (66,8 g, 0,63 mol) en H_{2}O
(675 ml) y la mezcla de reacción se hizo burbujear con N_{2}
durante otros 10 min. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4}
(7,0 g, 6,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC
durante 20 horas. Después de enfriar hasta 35ºC, se añadió
lentamente una disolución de HCl 1N (1,5 l). La mezcla resultante
se transfirió a un a embudo de separación de 6 l y se extrajo con
EtOAc (2 X 1,5 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera (2 l), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron en vacío dando un sólido amarillo, que se trituró con
EtOAc al 20% en hexano (450 ml, 50ºC hasta 0ºC) dando
3-ciclohexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxamida
(65,9 g) como un sólido amarillo. Pureza por HPLC, 98%.
El licor madre de la trituración se concentró en
vacío. El residuo se sometió a reflujo con EtOH (50 ml) durante 3
horas. A continuación se enfrió la disolución hasta 0ºC. Los
precipitados se filtraron y se lavaron con TBME frío (5ºC) (20 ml).
La torta del filtro se secó al aire con el sistema de vacío del
laboratorio dando una mayor cantidad del compuesto del título como
un sólido blanco (16,0 g). Pureza por HPLC, 99%. RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd,
J = 8,4 y 1,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98
(dd, J = 8,4 y 2,2 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,05
(s, 6H), 2,92-3,13 (m, 3H),
1,85-1,93 (m, 7 H), 1,40-1,42 (m,
3H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H). m/z 512 (M +
H)^{+}.
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Intermedio
4
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3-Ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxamida.
Se disolvió
11-ciclohexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-6-etoxi-8-metoxi-6H-isoindolo[2,1-a]indol-3-carboxamida
en THF (75 ml). A la disolución se le añadió una disolución de HCl
2 N (300 ml). La mezcla se agitó vigorosamente bajo N_{2} a ta
durante 16 horas. La suspensión resultante se filtró y se lavó con
TBME frío (2 X 30 ml). La torta del filtro se secó al aire con el
sistema de vacío del laboratorio durante la noche para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo. Pureza por HPLC, 99%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta
11,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,76 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,73
(d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H),
7,17-7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,5 y 1,4
Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H),
3,14-3,18 (m, 1H), 2,91 (s, 6H),
1,75-1,99 (m, 7H), 1,48-1,60 (m,
3H); m/z 484
(M + H)^{+}.
(M + H)^{+}.
\newpage
Intermedio
6
Metiléster del ácido
13-ciclohexil-10-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carboxil]-3-metoxi-7H-indolo[2,1-a][2]
benzazepina-6-carboxílico. Se
agitó una mezcla de
3-ciclohexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxamida
(4,8 g, 0,01 mol), 2-(dimetoxifosforil)acrilato de metilo
(9,7 g, 0,02 mol) y carbonato de cesio (7,1 g, 0,02 mol) en DMF (28
ml) durante 20 horas en un baño de aceite a 55ºC de temperatura. La
mezcla se vertió en agua helada y acidificó con HCl diluido para
precipitar el producto bruto. Se recogió el sólido, se secó y se
sometió a cromatografía de resolución rápida en SiO_{2} (110 g)
usando una disolución de acetato de etilo y cloruro de metileno
(1:10) que contenía ácido acético al 2%. Las fracciones homogéneas
se combinaron y se evaporaron dando el compuesto del título como un
sólido amarillo pálido (3,9 g, rendimiento del 71%). EM: 552
(M=H+).
A continuación se proporciona un procedimiento
alternativo para la preparación del metiléster del ácido
13-ciclohexil-10-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-3-metoxi-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepina-6-carboxílico.
Se calentó una disolución de
11-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6-hidroxi-8-metoxi-6H-isoindolo[2,1-a]indol-3-carboxamida
(hemiaminal cíclico) (63,0 g, 130 mmol),
2-(dimetoxifosforil)acrilato de metilo (60 g, 261 mmol) y
carbonato de cesio (106 g, 326 mmol) en DMF (400 ml) a 60ºC
(temperatura del baño) durante 4,5 horas. Se añadió más
2-(dimetoxifosforil)acrilato de metilo (15 g, 65 mmol) y
carbonato de cesio (21,2 g, 65 mmol) y la reacción se calentó a
60ºC durante la noche y a continuación se enfrió hasta ta. La mezcla
de reacción en agitación se diluyó con H_{2}O (1 l), se
neutralizó lentamente con HCl acuoso 1N (800 ml), se agitó durante 3
horas y a continuación se recogieron los precipitados por
filtración. Los sólidos se trituraron con Et_{2}O (800 ml) y se
secaron dando metiléster del ácido
13-ciclohexil-10-[[[(dimetilamino)sulfonil)amino]carbonil]-3-metoxi-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepina-6-carboxílico,
(70,2 g, 127 mmol, 98%) como un sólido amarillo que se usó sin otra
purificación. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67
(s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,6,
8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,75 - 5,51 (m, 1H), 4,29 -
4,01 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 2,87 - 2,73
(m, 1H), 2,11 - 1,12 (m, 10H). CLEM: m/e 550
(M-H)^{-}, tiempo de ret. 3,21 min, columna
A, gradiente de 4 minutos.
Intermedio
7
Metiléster del ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico,
(+/)-. Se añadió DMSO (5 ml) a una mezcla de yoduro de
trimetilsulfoxonio (199 mg, 0,906 mmol) y NaH (38 mg en dispersión
de aceite al 60%, 0,953 mmol) en un matraz de base redonda. La
mezcla de reacción se agitó a ta durante 0,5 horas. A continuación
se añadió metiléster del ácido
13-ciclohexil-10-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-3-(metoxi)-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepina-6-carboxílico
(125 mg, 0,227 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante
3 horas y posteriormente a 50ºC durante otras 3 horas. A
continuación se extinguió la reacción con agua y se acidificó con
disolución de HCl 1N. A continuación el producto bruto precipitó
como un sólido amarillo claro que se recogió por filtración y se
secó al aire, (106 mg, rendimiento del 83%). Posteriormente se
purificaron 6 mg de este material por medio de HPLC Prep. dando el
compuesto del título como un sólido amarillo claro (1,8 mg). EM m/z
566(MH^{+}), tiempo de retención: 3,850 min, RMN de
^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta ppm 0,28 (m, 0,36 H) 1,19 - 2,20
(m, 11,64 H) 2,70 - 3,02 (m, 2 H) 3,03 (s, 2,16 H) 3,05 (s, 3,84 H)
3,49 (d, J = 15,26 Hz, 0,64 H) 3,54 (s, 1,92 H) 3,83 (s, 1,08 H)
3,91 (s, 3 H) 4,08 (d, J = 15,26 Hz, 0,36 H) 5,29 (d, J = 15,26 Hz,
0,36 H) 5,50 (d, J = 14,95 Hz, 0,64 H) 6,98 - 7,06 (m, 1 H) 7,16
(d, J = 2,44 Hz, 0,36 H) 7,23 (d, J = 2,44 Hz, 0,64 H) 7,30 (d, J =
8,55 Hz, 0,64 H) 7,34 (d, J = 8,55 Hz, 0,36 H) 7,56 (dd, J = 8,55,
1,53 Hz, 0,64 H) 7,63 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,36 H) 7,88 (d, J =
8,55 Hz, 0,64 H) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,36 H) 8,12 (s, 0,36 H) 8,33
(d, J =1,53 Hz, 0,64 H).
A continuación se proporciona un procedimiento
alternativo para la preparación de los compuestos del título.
A un matraz de 1 l, de cuatro bocas, de base
redonda secado a llama, equipado con un agitador mecánico, una
entrada de N_{2} y un termómetro, bajo N_{2}, se le cargó
hidruro de sodio (95%) (3,09 g, 129,2 mmol) y DMF seco (200 ml).
Con agitación vigorosa, se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (32,5
g, 147,3 mmol) en porciones, tiempo durante el que la temperatura
aumentó hasta 30ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió
rápidamente una disolución de metiléster del ácido
13-ciclohexil-10-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-3-(metoxi)-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepina-6-carboxílico
(33,8 g, 61,3 mmol) en DMF seco (70 ml). La mezcla de reacción se
agitó a una temperatura inferior a 30ºC durante 30 minutos y a
continuación se vertió en una disolución helada de HCl 1N (130 ml)
en H_{2}O (2 l) en porciones. Después de agitar la suspensión
resultante mecánicamente durante 1 hora, se filtraron los
precipitados y la torta del filtro se lavó con H_{2}O (100 ml).
La torta del filtro se repartió entre EtOAc y HCl 0,5 N (1:1, 4 l).
Se separó la fase orgánica, se lavó con H_{2}O (1 l) y salmuera (1
l), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío. El
residuo se disolvió en EtOAc (150 ml), y la disolución se filtró a
través de una almohadilla de gel de sílice (300 g en hexano) y se
aclaró con EtOAc al 50% en hexano (5 l). El filtrado se concentró
en vacío dando un sólido ligeramente amarillo que se trituró con
EtOAc al 10% en TBME (220 ml) desde 50ºC hasta 0ºC dando el
metiléster del ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-la(2H)-carboxílico
(+/-)- como un sólido blanco (26,1 g, rendimiento del 75%). Pureza
del HPLC, 100%. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 11,61 (s, 1H), 8,47 (s, 0,5H), 8,25 (s, 0,5H),
7,81-7,88 (m, 1H), 7,57-7,63 (m,
1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,01-7,07
(m, 1H), 5,43 (d, J = 15,0 Hz, 0,5H), 5,22 (d, J = 15 Hz, 0,5H),
4,04 (dd, J = 15,4 y 6,6 Hz, 0,5H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 1H),
3,08-3,47 (m, 0,5H), 3,29 (s, 3H),
2,73-2,92 (m, 8H), 1,11-1,99 (m,
10,5H), 0,20 (m, 0,5H); m/z 566 (M + H)^{+}.
Intermedio
8
Metiléster del ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico,
(-)-. Se disolvió una muestra de metiléster del ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-la(2H)-carboxílico
(+/-) en EtOH/CH_{3}CN 1/1 + DEA al 0,5% a una concentración de
50 mg/ml. [La adición de DEA asegura que el compuesto permanece en
disolución durante el proceso de inyección]. Esta disolución se
inyectó a continuación en una SFC preparativa Thar
SFC-350 bajo las condiciones que se muestran a
continuación.
Condiciones preparativas en Thar
SFC-350: Columna: Chiralcel OJ-H
5 x 25 cm; fase móvil: MeOH al 25%/
CH_{3}CN (1/1) en CO_{2}; presión (bar): 100; caudal (ml/min): 240; concentración de disolución (mg/ml): 50; cantidad de inyección (ml): 4,5-5; Tiempo del ciclo (min/iny): 6,5-7; Temperatura (ºC): 45; rendimiento (g/h): aproximadamente 2; Longitud de onda del detector (nm): 254.
CH_{3}CN (1/1) en CO_{2}; presión (bar): 100; caudal (ml/min): 240; concentración de disolución (mg/ml): 50; cantidad de inyección (ml): 4,5-5; Tiempo del ciclo (min/iny): 6,5-7; Temperatura (ºC): 45; rendimiento (g/h): aproximadamente 2; Longitud de onda del detector (nm): 254.
A partir de 371,4 g de material de partida
racémico, se obtuvo un total de 177,3 g del segundo isómero (-) de
elución deseado, que contenía aprox. 1 Meq de dietilamina. Este
material se purificó utilizando el siguiente procedimiento. La
mezcla (24,7 g) disuelta en diclorometano (800 ml) se lavó de manera
secuencial con; HCl 0,5 N (1 x 400 ml, 1 x 240 ml), H_{2}O (2 x
240 ml) y salmuera (2 x 240 ml). A continuación se secó la fase
orgánica (Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtró y se evaporó dando
22,33 g de metiléster del ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-(cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-la(2H)-carboxílico
(-)-, como un sólido amarillo (recuperación del 92%). HPLC^{1}
> 99% (Tr 2,38 min); CL/EM (EV^{+}) 566,51 (M+H, 100);
[\alpha]_{D}^{25C} - 194,64º (c 1,03, MeOH). Anal.
Calc. para C_{30}H_{35}N_{3}O_{6}S\cdot0,33H_{2}O: C,
63,04; H, 6,29; N, 7,35; S, 5,61; H_{2}O, 1,04. Hallado: C, 63,07;
H, 6,01; N, 7,24; S, 5,58; H_{2}O, 1,03. La RMN muestra la
ausencia de Et_{2}NH. Se determinó el EE de este material >99%
utilizando el siguiente procedimiento HPLC analítico.
Condiciones analíticas de determinación del
ee en SFC analítica Thar. Columna analítica: Chiralcel OJ (,46
x 25 cm, 10 \mul); presión BPR: 100 bares; Temperatura: 35ºC;
Caudal: 3,0 ml/min; Fase móvil: MeOH al 15%/CH_{3}CN (1/1) en
CO_{2}; Longitud de onda del detector: 254 nm; tiempo de retención
(min): 4, 6,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
Ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a[2H]-carboxílico
(-)-. A una disolución de (-) metiléster del ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetilami-
no)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico
(22,33 g, 39,5 mmol) en MEON (300 ml) se le añadió NaOH 1 N (120 ml) lentamente durante 20 min., manteniendo la temperatura de reacción < 30ºC. La mezcla se agitó a ta bajo N_{2} durante 18 horas. La HPLC indicó que la reacción estaba completa. A la disolución de reacción se le añadió HCl 1N (130 ml). Una vez completada la adición, el pH de la mezcla de reacción era de aproximadamente 2. Se evaporó el metanol de la mezcla de reacción. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla, que a continuación se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 600 ml, 1 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2 x 300 ml), salmuera (2 x 300 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron dando 20,82 g (rendimiento del 96%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Condiciones de HPLC, columna: Phenomenoex Synergi Polar-RP 4 um, 4,6 x 50 mm; UV: 220 nm; tiempo del gradiente: 4 min; caudal: 4 ml/min, 75 - 100% B; disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O al 90% con H_{3}PO_{4} al 0,2%, disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O al 10% con H_{3}PO_{4} al 0,2%. HPLC > 99% (Tr 1,80 min.) CL/EM (EV^{+}) 552,25 (M+H, 100); [\alpha]_{D}^{25C} - 166,99º (c 1,00, MeOH). Análisis CG: CH_{2}Cl_{2} 4,94%; Anal. Calc. para C_{29}H_{33}N_{3}O_{6}S\cdot0,16 H_{2}O\cdot0,35 CH_{2}Cl_{2}: C, 60,37; H, 5,87; N, 7,20; S, 5,49; H_{2}O, 0,49; CH_{2}Cl_{2}, 5,02. Hallado: C, 59,95; H, 5,89; N, 7,03; S, 5,38; H_{2}O, 0,47; CH_{2}Cl_{2}, 4,94.
no)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico
(22,33 g, 39,5 mmol) en MEON (300 ml) se le añadió NaOH 1 N (120 ml) lentamente durante 20 min., manteniendo la temperatura de reacción < 30ºC. La mezcla se agitó a ta bajo N_{2} durante 18 horas. La HPLC indicó que la reacción estaba completa. A la disolución de reacción se le añadió HCl 1N (130 ml). Una vez completada la adición, el pH de la mezcla de reacción era de aproximadamente 2. Se evaporó el metanol de la mezcla de reacción. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla, que a continuación se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 600 ml, 1 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2 x 300 ml), salmuera (2 x 300 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron dando 20,82 g (rendimiento del 96%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Condiciones de HPLC, columna: Phenomenoex Synergi Polar-RP 4 um, 4,6 x 50 mm; UV: 220 nm; tiempo del gradiente: 4 min; caudal: 4 ml/min, 75 - 100% B; disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O al 90% con H_{3}PO_{4} al 0,2%, disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O al 10% con H_{3}PO_{4} al 0,2%. HPLC > 99% (Tr 1,80 min.) CL/EM (EV^{+}) 552,25 (M+H, 100); [\alpha]_{D}^{25C} - 166,99º (c 1,00, MeOH). Análisis CG: CH_{2}Cl_{2} 4,94%; Anal. Calc. para C_{29}H_{33}N_{3}O_{6}S\cdot0,16 H_{2}O\cdot0,35 CH_{2}Cl_{2}: C, 60,37; H, 5,87; N, 7,20; S, 5,49; H_{2}O, 0,49; CH_{2}Cl_{2}, 5,02. Hallado: C, 59,95; H, 5,89; N, 7,03; S, 5,38; H_{2}O, 0,47; CH_{2}Cl_{2}, 4,94.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
(+/-)- ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico.
A una disolución de (+/-) metiléster del ácido
8-ciclohexil-5-[[[(di-
metilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-car-
boxílico, (100 mg, 0,177 mmol) en mezcla de THF/Metanol (2,0 ml/2,0 ml), se le añadió disolución de NaOH 2N (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC en microondas durante 5 minutos. A continuación se concentró, se acidificó con disolución de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa dando el producto deseado como un sólido amarillo claro, (59 mg, rendimiento del 60%). EM m/z 552(MH^{+}), tiempo de retención: 3,850 min, RMN de ^{1}H (300 MHz, MeOD) \delta ppm 0,25 (m, 0,38 H) 1,14 - 2,22 (m, 11,62 H) 2,69 - 2,98 (m, 2 H) 3,02 (s, 2,28 H) 3,02 (s, 3,72 H) 3,41 (d, J = 15,00 Hz, 0,62 H) 3,88 (s, 3 H) 4,01 (d, J = 15,00 Hz, 0,38 H) 5,26 (d, J = 15,00 Hz, 0,38 H) 5,45 (d, J = 14,64 Hz, 0,62 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,13 (d, J =2,56 Hz, 0,38 H) 7,21 (d, J =2,20 Hz, 0,62 H) 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 0,62 H) 7,30 (d, J = 8,78 Hz, 0,38 H) 7,53 (dd, J =8,42, 1,46 Hz, 0,62 H) 7,61 (dd, J = 8,60, 1,65 Hz, 0,38 H) 7,85 (d, J =8,42 Hz, 0,62 H) 7,89 (d, J = 8,42 Hz, 0,38 H) 8,10 (s, 0,38 H) 8,28 (d, J = 1,46 Hz, 0,62 H).
metilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-car-
boxílico, (100 mg, 0,177 mmol) en mezcla de THF/Metanol (2,0 ml/2,0 ml), se le añadió disolución de NaOH 2N (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC en microondas durante 5 minutos. A continuación se concentró, se acidificó con disolución de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa dando el producto deseado como un sólido amarillo claro, (59 mg, rendimiento del 60%). EM m/z 552(MH^{+}), tiempo de retención: 3,850 min, RMN de ^{1}H (300 MHz, MeOD) \delta ppm 0,25 (m, 0,38 H) 1,14 - 2,22 (m, 11,62 H) 2,69 - 2,98 (m, 2 H) 3,02 (s, 2,28 H) 3,02 (s, 3,72 H) 3,41 (d, J = 15,00 Hz, 0,62 H) 3,88 (s, 3 H) 4,01 (d, J = 15,00 Hz, 0,38 H) 5,26 (d, J = 15,00 Hz, 0,38 H) 5,45 (d, J = 14,64 Hz, 0,62 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,13 (d, J =2,56 Hz, 0,38 H) 7,21 (d, J =2,20 Hz, 0,62 H) 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 0,62 H) 7,30 (d, J = 8,78 Hz, 0,38 H) 7,53 (dd, J =8,42, 1,46 Hz, 0,62 H) 7,61 (dd, J = 8,60, 1,65 Hz, 0,38 H) 7,85 (d, J =8,42 Hz, 0,62 H) 7,89 (d, J = 8,42 Hz, 0,38 H) 8,10 (s, 0,38 H) 8,28 (d, J = 1,46 Hz, 0,62 H).
Intermedio
11
8-Ciclohexil-N^{5}-[(dimetilamino)sulfonil]-1,-12b-dihidro-N1a-[(2R,3S)-3-hidroxi-4,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]
hept-2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida,
(1aR)-[parcial]-. Se añadió TBTU (437 mg, 1,36 mmol) y DIPEA
(0,95 ml, 5,436 mmol) a una disolución de (+/-) ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetil-
amino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a]-[2]benzazepina-la(2H)-carboxílico, (500 mg, 0,906 mmol) en DMSO (20,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min. A continuación se añadió (2S,3R)-3-amino-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2-ol (280 mg, 1,36mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se acidificó con disolución de HCl 1N. Se separó un sólido marrón que se recogió por filtración. A continuación este material se fraccionó por medio de HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones. Columna: Waters Sunfire 19 mm x 100 mm; Disolvente A: CH_{3}CN al H_{2}O al 10%-90%-TFA al 0,1%; Disolvente B: CH_{3}CN al 90%- H_{2}O al 10%-TFA al 0,1%; Programa: Comienzo con disolvente B al 65%, tiempo inicial de mantenimiento durante 5 minutos, a continuación se aumentó de manera gradual hasta disolvente B al 90% en 30 minutos con caudal 25 ml/min. Carga: 50-60 mg/ciclo.
amino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a]-[2]benzazepina-la(2H)-carboxílico, (500 mg, 0,906 mmol) en DMSO (20,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min. A continuación se añadió (2S,3R)-3-amino-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2-ol (280 mg, 1,36mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se acidificó con disolución de HCl 1N. Se separó un sólido marrón que se recogió por filtración. A continuación este material se fraccionó por medio de HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones. Columna: Waters Sunfire 19 mm x 100 mm; Disolvente A: CH_{3}CN al H_{2}O al 10%-90%-TFA al 0,1%; Disolvente B: CH_{3}CN al 90%- H_{2}O al 10%-TFA al 0,1%; Programa: Comienzo con disolvente B al 65%, tiempo inicial de mantenimiento durante 5 minutos, a continuación se aumentó de manera gradual hasta disolvente B al 90% en 30 minutos con caudal 25 ml/min. Carga: 50-60 mg/ciclo.
8-Ciclohexil-N^{5}-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N^{1a}-[(2R,3S)-3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-
2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida, (1aR)- [parcial]- eluye antes que 8-ciclohexil-N^{5}-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N^{1a}-[(2R,3S)-3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida, (1aS)- [parcial]- bajo las condiciones de HPLC descritas anteriormente. El producto se obtuvo como un sólido amarillo claro, 230 mg, rendimiento del 36%). EM m/ 703 (MH^{+}), tiempo de retención: 3,936 min. RMN de ^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta ppm 0,14 - 0,24 (m, 2,64 H) 0,51 (s, 2,46 H) 0,72 - 2,21 (m, 20,9 H) 2,49 (m, 0,18 H) 2,62 (m, 0,82 H) 2,85 (m, 0,18 H) 2,96 (m, 0,82 H) 3,03 (s, 6 H) 3,39 (m, 0,82 H) 3,49 - 3,58 (m, 1,64 H) 3,71 - 3,80 (m, 0,36 H) 3,90 (s, 3 H) 4,17 (d, J = 14,65 Hz, 0,18 H) 5,06 (d, J = 14,65 Hz, 0,18 H) 5,37 (d, J = 14,95 Hz, 0,82 H) 6,73 (d, J = 5,49 Hz, 0,82 H) 6,98 - 7,05 (m, 1 H) 7,08 (d, J = 4,5 Hz, 0,18 H) 7,10 (d, J = 2,44 Hz, 0,18 H) 7,21 (d, J = 2,44 Hz, 0,82 H) 7,31 (d, J = 8,55 Hz, 0,82 H) 7,34 (d, J = 8,55 Hz, 0,18 H) 7,59 - 7,64 (m, 1 H) 7,87 - 7,93 (m, 1 H) 7,99 (s, 0,18 H) 8,09 (d, J = 1,22 Hz, 0,82 H).
2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida, (1aR)- [parcial]- eluye antes que 8-ciclohexil-N^{5}-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N^{1a}-[(2R,3S)-3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida, (1aS)- [parcial]- bajo las condiciones de HPLC descritas anteriormente. El producto se obtuvo como un sólido amarillo claro, 230 mg, rendimiento del 36%). EM m/ 703 (MH^{+}), tiempo de retención: 3,936 min. RMN de ^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta ppm 0,14 - 0,24 (m, 2,64 H) 0,51 (s, 2,46 H) 0,72 - 2,21 (m, 20,9 H) 2,49 (m, 0,18 H) 2,62 (m, 0,82 H) 2,85 (m, 0,18 H) 2,96 (m, 0,82 H) 3,03 (s, 6 H) 3,39 (m, 0,82 H) 3,49 - 3,58 (m, 1,64 H) 3,71 - 3,80 (m, 0,36 H) 3,90 (s, 3 H) 4,17 (d, J = 14,65 Hz, 0,18 H) 5,06 (d, J = 14,65 Hz, 0,18 H) 5,37 (d, J = 14,95 Hz, 0,82 H) 6,73 (d, J = 5,49 Hz, 0,82 H) 6,98 - 7,05 (m, 1 H) 7,08 (d, J = 4,5 Hz, 0,18 H) 7,10 (d, J = 2,44 Hz, 0,18 H) 7,21 (d, J = 2,44 Hz, 0,82 H) 7,31 (d, J = 8,55 Hz, 0,82 H) 7,34 (d, J = 8,55 Hz, 0,18 H) 7,59 - 7,64 (m, 1 H) 7,87 - 7,93 (m, 1 H) 7,99 (s, 0,18 H) 8,09 (d, J = 1,22 Hz, 0,82 H).
Intermedio
12
8-Ciclohexil-N^{5}-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N^{1a}-[(2R,3S)-3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida,
(1aS)- [parcial]-. Se añadió TBTU (437 mg, 1,36 mmol) y DIPEA
(0,95 ml, 5,436 mmol) a una disolución de (+/-) ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetil-
amino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-la(2H)-carboxílico, (500 mg, 0,906 mmol) en DMSO (20,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 minutos. A continuación se añadió (2S,3R)-3-amino-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2-ol (280 mg, 1,36mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua y a continuación se acidificó con disolución de HCl 1N. Se recogió por filtración un sólido de color marrón. Este material se fraccionó a continuación por medio de HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones. Columna: Waters Sunfire 19 mm x 100 mm; Disolvente A: CH_{3}CN al 10%- H_{2}O al 90%-TFA al 0,1%; Disolvente B: CH_{3}CN al 90%- H_{2}O al 10%-TFA al 0,1%; Programa: Comienzo con disolvente B al 65%, tiempo de retención inicial durante 5 minutos, a continuación se aumentó de manera gradual hasta disolvente B al 90% en 30 min con caudal 25 ml/min. Carga: 50-60 mg/ciclo.
amino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-la(2H)-carboxílico, (500 mg, 0,906 mmol) en DMSO (20,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 minutos. A continuación se añadió (2S,3R)-3-amino-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2-ol (280 mg, 1,36mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua y a continuación se acidificó con disolución de HCl 1N. Se recogió por filtración un sólido de color marrón. Este material se fraccionó a continuación por medio de HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones. Columna: Waters Sunfire 19 mm x 100 mm; Disolvente A: CH_{3}CN al 10%- H_{2}O al 90%-TFA al 0,1%; Disolvente B: CH_{3}CN al 90%- H_{2}O al 10%-TFA al 0,1%; Programa: Comienzo con disolvente B al 65%, tiempo de retención inicial durante 5 minutos, a continuación se aumentó de manera gradual hasta disolvente B al 90% en 30 min con caudal 25 ml/min. Carga: 50-60 mg/ciclo.
8-Ciclohexil-N^{5}-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N^{1a}-[(2R,3S)-3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-
2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida, (1aS)- [parcial]- eluye después de 8-ciclohexil-N^{5}-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N^{1a}-[(2R,3S)-3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida, (1aR)- [parcial]- bajo las condiciones de HPLC descritas anteriormente. El producto se obtuvo como un sólido amarillo claro, 215 mg, rendimiento del 34%). EM m/ 703(MH^{+}), tiempo de retención: 4,038 min. RMN de ^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta ppm 0,20 (m, 0,38 H) 0,75 (s, 1,86 H) 0,76 (s, 1,86 H) 0,84 (s, 1,86 H) 0,85 (s, 1,14 H) 0,89 - 2,18 (m, 18,9 H) 2,52 (m, 0,38 H) 2,70 (m, 0,62 H) 2,85 (m, 0,38 H) 2,97 (m, 0,62 H) 3,03 (s, 2,28 H) 3,04 (s, 3,72 H) 3,33 - 3,39 (m, 0,62 H) 3,43 - 3,51 (m, 1,24 H) 3,73 - 3,77 (m, 0,38 H) 3,78 - 3,84 (m, 0,38 H) 3,90 (s, 1,86 H) 3,90 (s, 1,14 H) 4,14 (d, J = 14,65 Hz, 0,38 H) 5,11 (d, J = 14,65 Hz, 0,38 H) 5,44 (d, J = 15,26 Hz, 0,62 H) 6,68 (d, J = 4,88 Hz, 0,62 H) 6,96 - 7,03 (m, 1 H) 7,07 (d, J = 5,19 Hz, 0,38 H) 7,12 (d, J = 2,44 Hz, 0,38 H) 7,23 (d, J = 2,14 Hz, 0,62 H) 7,27 (d, J = 8,54 Hz, 0,62 H) 7,33 (d, J = 8,54 Hz, 0,38 H) 7,55 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 0,62 H) 7,62 (dd, J =8,55, 1,53 Hz, 0,38 H) 7,87 (d, J = 8,54 Hz, 0,62 H) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,38 H) 8,08 (d, J = 1,22 Hz, 0,38 H) 8,10 (d, J = 1,22 Hz, 0,62 H).
2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida, (1aS)- [parcial]- eluye después de 8-ciclohexil-N^{5}-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N^{1a}-[(2R,3S)-3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida, (1aR)- [parcial]- bajo las condiciones de HPLC descritas anteriormente. El producto se obtuvo como un sólido amarillo claro, 215 mg, rendimiento del 34%). EM m/ 703(MH^{+}), tiempo de retención: 4,038 min. RMN de ^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta ppm 0,20 (m, 0,38 H) 0,75 (s, 1,86 H) 0,76 (s, 1,86 H) 0,84 (s, 1,86 H) 0,85 (s, 1,14 H) 0,89 - 2,18 (m, 18,9 H) 2,52 (m, 0,38 H) 2,70 (m, 0,62 H) 2,85 (m, 0,38 H) 2,97 (m, 0,62 H) 3,03 (s, 2,28 H) 3,04 (s, 3,72 H) 3,33 - 3,39 (m, 0,62 H) 3,43 - 3,51 (m, 1,24 H) 3,73 - 3,77 (m, 0,38 H) 3,78 - 3,84 (m, 0,38 H) 3,90 (s, 1,86 H) 3,90 (s, 1,14 H) 4,14 (d, J = 14,65 Hz, 0,38 H) 5,11 (d, J = 14,65 Hz, 0,38 H) 5,44 (d, J = 15,26 Hz, 0,62 H) 6,68 (d, J = 4,88 Hz, 0,62 H) 6,96 - 7,03 (m, 1 H) 7,07 (d, J = 5,19 Hz, 0,38 H) 7,12 (d, J = 2,44 Hz, 0,38 H) 7,23 (d, J = 2,14 Hz, 0,62 H) 7,27 (d, J = 8,54 Hz, 0,62 H) 7,33 (d, J = 8,54 Hz, 0,38 H) 7,55 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 0,62 H) 7,62 (dd, J =8,55, 1,53 Hz, 0,38 H) 7,87 (d, J = 8,54 Hz, 0,62 H) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,38 H) 8,08 (d, J = 1,22 Hz, 0,38 H) 8,10 (d, J = 1,22 Hz, 0,62 H).
Intermedio
9
8-Ciclohexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]aminl]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]
indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico
ácido, (-)-. Se añadió una disolución de NaOH 10 N (2,0 ml, 20
mmol) y 4 ml de agua a una disolución de
8-ciclohexil-N^{5}-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N^{1a}-[(2R,3S)-3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida,
(1aR)-[parcial]- (160 mg, 0,228 mmol) en THF/MeOH (7 ml/7 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 120ºC en microondas durante 1 hora.
A continuación se concentró, se acidificó con disolución de HCl
conc. y se extrajo con acetato de etilo dos veces (2 X 30 ml). Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron (MSO_{4}), se filtraron
y se concentraron en vacío hasta obtener un aceite naranja. A
continuación, se purificó el producto bruto por medio de columna de
HPLC preparativa dando el producto como un sólido amarillo claro,
(80 mg, rendimiento del 64%). Rotación específica promedio
-130,85º; Disolvente MeOH; Longitud de onda 589 nm; celda de 50 cm.
EM m/ 552(MH^{+}), tiempo de retención: 3,760 min. RMN de
^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta ppm 0,27 (m, 0,38 H) 1,14 - 2,22
(m, 11,62 H) 2,76 (m, 0,38 H) 2,80 - 2,92 (m, 1 H) 2,92 - 3,09 (m,
6,62 H) 3,45 (d, J = 14,95 Hz, 0,62 H) 3,90 (s, 1,86 H) 3,91 (s,
1,14 H) 4,04 (d, J =15,26 Hz, 0,38 H) 5,28 (d, J = 15,26 Hz, 0,38
H) 5,47 (d, J = 15,26 Hz, 0,62 H) 6,95 - 7,05 (m, 1 H) 7,15 (d, J =
2,75 Hz, 0,38 H) 7,23 (d, J = 1,83 Hz, 0,62 H) 7,28 (d, J = 8,55
Hz, 0,62 H) 7,33 (d, J = 8,54 Hz, 0,38 H) 7,54 (dd, J = 8,39, 1,68
Hz, 0,62 H) 7,63 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,38 H) 7,86 (d, J = 8,55
Hz, 0,62 H) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,38 H) 8,11 (d, J = 1,22 Hz,
0,62 H) 8,29 (d, J = 1,22 Hz, 0,38 H).
Intermedio
13
\newpage
(+)- Ácido
8-ciclohexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico.
Se añadió una disolución de NaOH 10 N (1,8 ml, 18 mmol) y 4 ml de
agua a una disolución de
8-ciclohexil-N^{5}-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N^{1a}-[(2R,3S)-3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida,
(1aS)-[par-
cial], (130 mg, 0,185 mmol) en bTHF/MeOH (7 ml/7 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC en microondas durante 1 hora. Se concentró, se acidificó con disolución de HCl conc. y se extrajo con acetato de etilo dos veces (2 X 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron en vacío dando un aceite naranja. A continuación, se purificó el producto bruto por medio de columna de HPLC preparativa dando el producto como un sólido amarillo claro, (68 mg, rendimiento del 67%). Rotación específica promedio +174,73º; Disolvente MeOH; Longitud de onda 589 nm; celda de 50 cm, EM m/ 552(MH^{+}), tiempo de retención: 3,773 min. RMN de ^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta ppm 0,27 (m, 0,38 H) 1,14 - 2,22 (m, 11,62 H) 2,76 (m, 0,38 H) 2,80 - 2,92 (m, 1 H) 2,92 - 3,09 (m, 6,62 H) 3,45 (d, J = 14,95 Hz, 0,62 H) 3,90 (s, 1,86 H) 3,91 (s, 1,14 H) 4,04 (d, J = 15,26 Hz, 0,38 H) 5,28 (d, J = 15,26 Hz, 0,38 H) 5,47 (d, J = 15,26 Hz, 0,62 H) 6,95 - 7,05 (m, 1 H) 7,15 (d, J = 2,75 Hz, 0,38 H) 7,23 (d, J = 1,83 Hz, 0,62 H) 7,28 (d, J = 8,55 Hz, 0,62 H) 7,33 (d, J = 8,54 Hz, 0,38 H) 7,54 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 0,62 H) 7,63 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,38 H) 7,86 (d, J = 8,55 Hz, 0,62 H) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,38 H) 8,11 (d, J = 1,22 Hz, 0,62 H) 8,29 (d, J = 1,22 Hz, 0,38 H).
cial], (130 mg, 0,185 mmol) en bTHF/MeOH (7 ml/7 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC en microondas durante 1 hora. Se concentró, se acidificó con disolución de HCl conc. y se extrajo con acetato de etilo dos veces (2 X 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron en vacío dando un aceite naranja. A continuación, se purificó el producto bruto por medio de columna de HPLC preparativa dando el producto como un sólido amarillo claro, (68 mg, rendimiento del 67%). Rotación específica promedio +174,73º; Disolvente MeOH; Longitud de onda 589 nm; celda de 50 cm, EM m/ 552(MH^{+}), tiempo de retención: 3,773 min. RMN de ^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta ppm 0,27 (m, 0,38 H) 1,14 - 2,22 (m, 11,62 H) 2,76 (m, 0,38 H) 2,80 - 2,92 (m, 1 H) 2,92 - 3,09 (m, 6,62 H) 3,45 (d, J = 14,95 Hz, 0,62 H) 3,90 (s, 1,86 H) 3,91 (s, 1,14 H) 4,04 (d, J = 15,26 Hz, 0,38 H) 5,28 (d, J = 15,26 Hz, 0,38 H) 5,47 (d, J = 15,26 Hz, 0,62 H) 6,95 - 7,05 (m, 1 H) 7,15 (d, J = 2,75 Hz, 0,38 H) 7,23 (d, J = 1,83 Hz, 0,62 H) 7,28 (d, J = 8,55 Hz, 0,62 H) 7,33 (d, J = 8,54 Hz, 0,38 H) 7,54 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 0,62 H) 7,63 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 0,38 H) 7,86 (d, J = 8,55 Hz, 0,62 H) 7,91 (d, J = 8,55 Hz, 0,38 H) 8,11 (d, J = 1,22 Hz, 0,62 H) 8,29 (d, J = 1,22 Hz, 0,38 H).
Intermedio
14
1,1-Dimetiletiléster del
ácido
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico.
A una disolución agitada mecánicamente de ácido
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxílico
(80 g, 0,24 m) en dicloruro de metileno seco (1,2 l) y THF (100 ml)
se le añadieron tamices moleculares activados (4A, 80 g) y carbonato
de plata (275 g, 0,99 m). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC
y se añadió gota a gota bromuro de t-butilo (142 g,
1,04 m). La mezcla se agitó durante la noche a ta y se controló por
medio de TLC (Hexano-Acetato de etilo 80:20, F_{r}
(Producto) = 0,7). Si quedaba algo de ácido de bromo sin convertir
se añadía otro 10% de carbonato de plata y se seguía agitando
durante otras 2 - 4 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se
filtró a través de un fino lecho de celite. El filtrado se lavó con
dicloruro de metileno (500 ml). Los filtrados combinados se
concentraron en vacío, y el producto bruto obtenido de ese modo se
purificó por medio de cromatografía en gel de sílice: (malla de 230
- 400, eluida con un gradiente de acetato de etilo en pet éter al 0
- 2%). Las fracciones homogéneas se combinaron y se evaporaron bajo
presión reducida dando 80 g (85%) del compuesto del título. HPLC:
90,1% (TR = 6,56 min), Columna: C18 BDS, (50 X 4,6 mm), Fase móvil:
Gradiente de TFA al 0,1% en agua : ACN (30 \rightarrow100
\rightarrow30), Caudal 0,8 ml/min. CLEM : 99,8% (TR = 4,44 min),
Columna: Geneis, C18 50 X 4,6 mm, Fase móvil: Gradiente de ácido
fórmico al 0,1% en agua: ACN (70 \rightarrow95 \rightarrow70),
Caudal: 0,8 ml/min; M - 1 = 376,5; RMN de ^{1}H CDCl_{3} (400
MHz) \delta 1,37 - 1,40 (m, 3H, Hexilo cíc.), 1,62 (s, 9H,
t-Bu), 1,80 - 1,94 (dos series de m, 3H y 4H
respectivamente, parte hexilo cíc.), 2,81 (m, 1H, CH de hexilo cíc.
- bencílico), 7,70 - 7,75 (m, 2H, Indol-H_{4y5}),
8,04 (s, 1H, Indol-H_{7}), 8,52 (s, 1H,
Indol-NH).
Intermedio
15
1,1-Dimetiletiléster del
ácido
3-ciclohexil-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-Indol-6-carboxílico.
Se disolvió
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxilato
de terc-butilo (72 g, 0,19 m) en una mezcla 1:1 de
tolueno y etanol (720 ml) y se desgaseó. A continuación se añadió
LiCl (23,9 g, 0,51 m), seguido por carbonato de sodio (720 ml,
disolución 1,0 M desgaseada por separado) y
Pd-tetrakis (13,1 g, 0,011 m). Después de agitar
durante 0,25 horas, se añadió ácido
2-formil-4-metoxifenilborónico
(41,1 g, 0,22 m) y la mezcla de reacción se calentó hasta 85ºC
durante 4 horas. A continuación, se controló la reacción por medio
de TLC, (Hexano-Acetato de etilo 80:20, F_{r}
(Producto) = 0,55). Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió
hasta ta y se añadió agua (1,0 l) seguida por acetato de etilo (1,0
l). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró
bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo.
Rendimiento: 75 g (74%). HPLC: 99,7% (TR = 6,30 min), Columna: C18
BDS (4,6 X 50 mm), SC-307, Fase móvil: Gradiente de
TFA al 0,1% en agua: ACN (30 \rightarrow100 \rightarrow30),
Caudal: 0,8 ml/min. CLEM: 98,0% (TR = 5,28 min), Columna: Geneis,
C18 (50 X 4,6 mm), Fase móvil: Gradiente de ácido fórmico al 0,1%
en agua: ACN (70 \rightarrow95 \rightarrow70), Caudal: 0,8
ml/min; M - 1 = 432,2; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
(400 MHz) \delta 1,40 - 1,48 (m, 3H, hexilo cíc.), 1,57 (s, 9H,
t-Bu), 1,84 - 1,90 (m, 7H, parte hexilo cíc.), 3,09
(m, 1H, CH de hexilo cíc. - bencílico), 3,84 (s, 3H, OCH_{3}),
6,55 (d, J = 4 Hz, 1H, H_{2'} de arilo), 7,06 (d, 1H, H_{3'} de
arilo), 7,08 (s, 1H, H_{6'} de arilo), 7,23 (d, 1H,
Indol-H_{5}), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H,
Indol-H_{4}), 7,70 - 7,75 (m, 2H, NH +
Indol-H_{7}), 8,06 (s, 1H, CHO).
Intermedio
16
10-(1,1-Dimetiletil)6-metiléster
del ácido
13-ciclohexil-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepina-6,10-dicarboxílico.
Se disolvió
3-ciclohexil-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxilato
de terc-butilo (62,5 g, 0,144 m) en DMF seco (1,2
l) y se agitó mecánicamente. A continuación se añadió carbonato de
cesio (84 g, 0,17 m) y 2-(dimetoxifosforil)acrilato de
metilo (65 - 70% puro por CG, 56,2 g, 0,18 m) y la mezcla de
reacción se calentó hasta 65ºC durante 4 horas. La reacción se
controló por medio de TLC (Hexano-Acetato de etilo
80:20, F_{r} (Producto) = 0,7). Al finalizar, la mezcla se enfrió
hasta ta, a continuación se extinguió con agua (1,0 l). Precipitó
un sólido amarillo que se recogió por filtración y se secó al aire.
A continuación este material se suspendió en metanol, se filtró y
se secó bajo vacío dando el producto como un polvo amarillo, (70 g,
90%). HPLC: 99,1% (TR = 6,45 min), Columna: C18 BDS (4,6 X 50 mm),
Fase móvil: Gradiente de TFA al 0,1% en agua: ACN (30 \rightarrow
100 \rightarrow 30), Caudal 0,8 ml/min. CLEM: 100% (TR = 7,00
min), Columna: Geneis, C18 (50 X 4,6 mm), Fase móvil: Gradiente de
ácido fórmico al 0,1% en agua: ACN (70\rightarrow 95\rightarrow
70), Caudal: 0,8 ml/min; M + 1 = 502,2; RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
(400 MHz) \delta 1,10 - 1,30 (m, 3H, hexilo cíc.), 1,64 (s, 9H,
t-Bu), 1,77 - 2,07 (m, 7H, parte hexilo cíc.), 2,80
(m, 1H, CH de hexilo cíc. - bencílico), 3,84 (s, 3H, OCH_{3}),
3,93 (s, 3H, COOCH_{3}), 4,15 y 5,65 (dos picos anchos, 1H cada
uno, CH_{2} alílico), 6,95 (s, 1 H, H_{6'} de arilo), 7,01 (d,
1H, H_{2'} de arilo), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H, H_{3'} de arilo),
7,70 (d, J = 4 Hz, 1H, Indol-H_{5}), 7,84 (s + d,
2H, H olefínico + Indol-H_{4}), 8,24 (s, 1H,
indol - H_{7}); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) (100,0 MHz) \delta
166,92, 165,71, 158,96, 142,28, 136,47, 13,50, 134,61, 132,43,
132,01, 129,73, 124,78, 124,68, 120,33, 119,39, 119,04, 115,62,
115,05, 111,27, 80,27, 55,49, 52,50, 39,09, 36,81, 33,40, 28,38,
27,15, 26,28.
Intermedio
17
Metiléster del ácido
2-(dimetoxofosfinil)-2-propenoico.
A un matraz de 5 l, de cuatro bocas, de base redonda, equipado con
un agitador mecánico, un condensador, un controlador de temperatura
y una entrada de N_{2}, se le cargó paraformaldehído (40,5 g,
1,35 mol), MeOH (2 l) y piridina (2 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo bajo N_{2} durante 3 horas. Después de enfriar
hasta 50ºC, se añadió 2-(dimetoxifosforil)acetato (150 g,
0,824 mol) de una vez. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo
durante 18 horas. Después de enfriar hasta ta, la disolución de
reacción se concentró en vacío dando un aceite incoloro
transparente. El aceite anterior se disolvió en tolueno seco (1 l)
en un matraz de 3 l, de cuatro bocas, de base redonda, equipado un
controlador de temperatura, una entrada de N_{2}, un agitador
magnético y un aparto de Dean-Stark. A la
disolución se le añadió TsOH.H_{2}O (5,2 g). La mezcla de reacción
se sometió a continuación a reflujo azeotrópicamente para eliminar
el metanol durante 18 horas. Después de enfriar hasta ta, la
disolución se concentró en vacío dando un aceite amarillo que se
destiló en vacío a 150 - 155ºC/0,2 mmHg dando el producto como un
aceite incoloro (135,0 g). Pureza, 90% en base a RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,0 (dd, J = 42,4 y 1,5 Hz,
1H), 6,73 (dd, J = 20,5 y 1,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,76
(s, 3H).
\newpage
Intermedio
18
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\vskip1.000000\baselineskip
(+/-)
5-(1,1-Dimetiletil)1a-metiléster
del ácido
8-ciclohexil-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a]
[2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxílico.
Se añadió hidruro de sodio (96 mg, 4 mmol) a una suspensión agitada
de cloruro de trimetilsulfoxonio (567 mg, 4,4 mmol) en DMSO anhidro
(10 ml) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a ta durante
30-45 min y a continuación se añadió
10-(1,1-dimetiletil)6-metiléster
del ácido
13-ciclohexil-3-metoxi-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepina-6,10-dicarboxílico,
(1,0, 2 mmol) puro en pequeñas porciones. La suspensión se diluyó
con DMSO (5 ml) y se calentó a 50ºC durante 3-4
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta y se añadió
agua. Se separó un sólido que se recogió por filtración y se lavó
con agua y a continuación se secó al aire durante la noche dando
1,15 g del producto bruto. Este material se purificó por medio de
cromatografía en columna de resolución rápida (gel de sílice, MeOH
al 3% en DCM) dando el compuesto del título puro (0,96 g): CL/EM:
tiempo de retención 3,816 min; m/e 516 (MH^{+}). RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}): Se observó que el producto existe como
rotámeros de interconversión, según se evidencia a partir del
espectro de RMN del compuesto.
El siguiente procedimiento es un ejemplo de un
procedimiento para llevar a cabo la resolución de
5-(1,1-dimetiletil)1a-metiléster
del ácido
8-ciclohexil-1,12b-dihidro-11-metoxi-
cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxílico
racémico, (+/-). Se disolvió una muestra de
5-(1,1-dimetiletil) 1a-metiléster
del
ácido8-ciclohexil-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxílico,
(+/-)- en una mezcla de isopropanol y acetonitrilo (8:2) dando una
concentración final de 20 mg/ml. Esta mezcla se inyectó en un
sistema de cromatografía SFC preparativa quiral utilizando las
siguientes condiciones: columna OJ-H de Chiralcel,
4,6 x 250 mm, 5 \mum; Fase móvil: MeOH al 8% en CO_{2}; Temp:
35ºC; Caudal: 2 ml/min durante 16 minutos; UV controlado a 260 nm;
Inyección: 5 \mul de aproximadamente 20,0 mg/ml en IPA:ACN
(8:2).
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Intermedio
19
\vskip1.000000\baselineskip
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1a-Metiléster del ácido
8-ciclohexil-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxílico,
(+/-)-. Se añadió TFA (5 ml) a una disolución de (+/-)
terc-butiléster del ácido
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-(metoxicarbonil)-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxílico,
(515 mg, 1 mmol) en DCM anhidro (10 ml). La disolución resultante
se agitó a ta durante aproximadamente 8 a 12 horas. A continuación
se evaporó la reacción hasta sequedad dando el compuesto del título
(0,47 g, 100%). CL/EM: tiempo de retención 2,245 min; m/e 460
(MH^{+}). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): del espectro de
RMN de los compuestos, se observó que existe el producto como una
mezcla de rotámeros de interconversión.
\newpage
Intermedio
20
Metiléster del ácido
8-ciclohexil-1,12b-dihidro-11-metoxi-5-[[[(metilamino)sulfonil]amino]carbonil]-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico.
Se agitó una disolución de ácido
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-(metoxicarbonil)-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxílico
(140 mg, 0,31 mmol) y CDI (64 mg, 0,40 mmol) en THF (3 ml) durante
1 hora a 60ºC. Se añadió N-metilsulfamida (68 mg,
0,62 mmol) y DBU (71,6 mg, 0,47 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC
durante la noche. A continuación se vertió la reacción en agua
fría, se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo en
acetato de etilo. Los extractos se lavaron de manera secuencial con
ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y salmuera, a continuación se
secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se evaporó dando el
compuesto del título como un sólido marrón. IEV-EM
m/e 552 (MH^{+}). Este material se usó sin otra purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
Ácido
8-ciclohexil-1,12b-dihidro-11-metoxi-5-[[[(metilamino)sulfonil]amino]carbonil]-cicloprop[d]indolo
[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico.
Se disolvió metiléster del ácido
8-ciclohexil-5-[[[(metilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico
en mezcla de THF, MeOH (2 ml, 2 ml). A continuación se añadió NaOH
2,5 M (ac.) (1,2 ml, 3 mmol) y la reacción se agitó a 22ºC durante
2 horas. A continuación se neutralizó la disolución con HCl 1M (ac.)
(3 ml) y se concentró para eliminar los disolventes orgánicos. El
residuo se suspendió con H_{2}O y se recogieron los sólidos por
filtración, se lavó con H_{2}O y se secó dando compuesto el
compuesto del título (160 mg, 0,30 mmol). IEV-EM
m/e 538 (MH^{+}). Este material se usó sin otra purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
Metiléster del ácido
8-ciclohexil-5-[[[(bencilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-(metoxo)-12-
(metoxi)-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico,
(+/-). Se agitó una disolución de (+/-) ácido
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-(metoxicarbonil)-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxílico
(200 mg, 0,44 mmol) y CDI (92 mg, 0,57 mmol) en THF (5 ml) durante
1 hora a 60ºC. A continuación se añadió
N-bencilsulfamida (164 mg, 0,88 mmol) y DBU ( 100
mg, 0,66 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante la
noche. A continuación se vertió la reacción en agua fría, se
acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo en acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (0,1 N), con
salmuera y se secó (sulfato de sodio) y se evaporó en vacío dando
el compuesto del título como un sólido marrón.
IEV-EM m/e 628 (MH^{+}).
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Intermedio
23
Ácido
8-ciclohexil-1,12b-dihidro-11-metoxi-5-[[[[(fenilmetil)amino]sulfonil]amino]carbonil]-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico,
(+/-)-. El compuesto del título se preparó utilizando un
procedimiento similar al descrito para el ácido
cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico,
ácido
8-ciclohexil-5-[[[(metilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-
carboxílico comenzando a partir del (+/-) ácido 8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-(metoxicarbonil)-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2] benzazepina-5-carboxílico. IEV-EM m/e 613 (MH^{+}), RMN de ^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta ppm 1,22 - 2,20 (m, 13 H) 3,27 - 3,31 (m, 1 H) 3,47 (d, J = 14,95 Hz, 0,6 H) 3,92 (d, J = 2,44 Hz, 3 H) 4,04 (d, 0,4 H) 4,31 (d, J = 2,75 Hz, 2 H) 5,24 (d, 0,4 H) 5,48 (d, 0,6 H) 7,02 (d, 1 H) 7,17 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 7,19 - 7,35 (m, 5 H) 7,39 (t, J = 7,48 Hz, 2 H) 7,45 - 7,52 (m, 1 H) 7,80 (d, J = 1,53 Hz, 0,4 H) 7,85 (dd, J = 8,39, 6,87 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 1,53 Hz, 0,6 H).
carboxílico comenzando a partir del (+/-) ácido 8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-(metoxicarbonil)-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2] benzazepina-5-carboxílico. IEV-EM m/e 613 (MH^{+}), RMN de ^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta ppm 1,22 - 2,20 (m, 13 H) 3,27 - 3,31 (m, 1 H) 3,47 (d, J = 14,95 Hz, 0,6 H) 3,92 (d, J = 2,44 Hz, 3 H) 4,04 (d, 0,4 H) 4,31 (d, J = 2,75 Hz, 2 H) 5,24 (d, 0,4 H) 5,48 (d, 0,6 H) 7,02 (d, 1 H) 7,17 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 7,19 - 7,35 (m, 5 H) 7,39 (t, J = 7,48 Hz, 2 H) 7,45 - 7,52 (m, 1 H) 7,80 (d, J = 1,53 Hz, 0,4 H) 7,85 (dd, J = 8,39, 6,87 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 1,53 Hz, 0,6 H).
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Intermedio
24
Ácido
8-ciclohexil-5-[[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil]-1,12b-dihidro-11-metoxi-cicloprop[d]indolo[2,1-a]
[2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico,
(+/-)-. Se calentó una mezcla de (+/-) ácido
8-ciclohexil-1,1a,2,12b-tetrahidro-11-metoxi-la-(metoxicarbonil)-cicloprop[d]indolo[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxílico
(1 equiv.) y carbonildiimidazol (1,5 equiv.) en THF anhidro a 50ºC
durante 30 minutos y se dejó enfriar hasta ta. A continuación se
añadieron consecutivamente 1 equiv. de ciclopropanosulfonamida y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(2 equiv.). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche.
Después de la reacción acuosa ácida, se purificó el producto bruto
aislado por medio de HPLC preparativa. A continuación, se hidrolizó
el éster intermedio utilizando NaOH 1N en THF-MeOH
dando el compuesto del título. CL/EM: tiempo de retención: 2,030
min; m/e 549 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): Del
espectro de RMN de los compuestos, se observó que el producto
existe como una mezcla de rotámeros de interconversión.
\newpage
Compuesto
24
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del ácido (1,9 g, 3,78 mmol) en
DCM (10 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,43 ml, 4,9 mmol)
gota a gota y DMF (0,03 ml) a -10ºC. Después de agitar durante 1,5
horas a 0ºC, la mezcla se concentró en vacío y se obtuvo la mezcla
azeotrópica con tolueno (20 ml). El residuo marrón se disolvió en
CH_{3}CN/THF (14 ml, 1/1) y se enfrió en un baño a -45ºC. Se
añadió una mezcla de TMSCHN_{2} (2M/éter, 3,8 ml, 7,6 mmol) y
Et_{3}N (1,1 ml, 7,9 mmol) en CH_{3}CN/THF (3 ml, 1/1). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 horas y se añadió otra porción de
TMSCHN_{2} (2M/éter, 3,8 ml, 7,6 mmol). Tras agitar durante 2,5
horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con
disolución de ácido cítrico al 10% fría, NaHCO_{3} saturado,
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se eliminó el disolvente y se
purificó por medio de cromatografía de resolución rápida
(EtOAc/hexano: 3% al 40%) dando el Compuesto 24-1
como una espuma amarilla pálida. (1,47 g, 74%).
CL-EM tiempo de retención: 3,916; EM m/z 526 (M+H).
RMN de ^{1}H (400 MHz, ppm 1,11 - 1,66 (m, 13 H), 1,66 - 1,83 (m,
3 H), 1,84 - 2,15 (m, 5 H), 2,50 (dd, J = 10,07, 7,05 Hz, 1
H), 2,69 - 2,82 (m, 1 H), 2,85 - 2,95 (m, 1 H), 3,68 (s, 1 H), 3,87
(s, 3 H), 4,03 - 4,15 (m, 1 H), 5,00 (d, J = 14,35 Hz, 1 H),
5,35 (s, 1 H), 6,86 - 6,93 (m, 1 H), 6,97 (d, J = 2,77 Hz,
1 H), 7,26 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J =
8,31, 1,26 Hz, 1 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H).
Se sometió una mezcla del compuesto
24-2 (1,47 g, 2,8 mmol) y PhCOOAg (0,20 g, 0,86
mmol) en MeOH/THF (15 ml, 2/1) a ultrasonido durante 2,5 horas, se
eliminó el disolvente y el residuo se purificó por medio de
cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano: 3% hasta 30%),
dando el Compuesto 24-2 (0,72 g, 50%) como una
espuma blanca. CL-EM, tiempo de retención: 4,12; EM
m/z 530 (M+H).
Una mezcla del compuesto 24-3
(0,52 g, 0,98 mmol) en TFA/DCM (4 ml, 1/1) se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas, y se eliminó el disolvente en vacío
dando el Compuesto 24-3 como una espuma amarilla
(0,465 g, 100%). CL-EM, tiempo de retención: 3,593;
EM m/z 474 (M+H).
Una mezcla del compuesto 24-3
(0,465 g, 0,98 mmol) y CDI (0,245 g, 1,57 mmol) en THF (2 ml) se
calentó a 50ºC durante 0,5 horas, se enfrió y se le añadió N,N
dimetilsulfamida (0,194 g, 157 mmol) y DBU (0,264 ml, 1,77 mmol).
La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió otra porción de DBU
(0,13 ml, 0,9 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 3 días. La
mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N frío, salmuera, se
secó, se eliminó el disolvente y se purificó por medio de
cromatografía de resolución rápida dando el Compuesto
24-4 (0,52 g, 91%). CL-EM, tiempo de
retención: 3,470; EM m/z 579 (M+H).
Se agitó una mezcla del compuesto
24-4 (0,40 g 0,69 mmol) en THF (8 ml) MeOH (4 ml) y
NaOH (1N, 4 ml, 4 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas, se
eliminó el disolvente y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó
con HCl 1N frío, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se eliminó el
disolvente dando el Compuesto 24-5 como una espuma
amarilla pálida (0,372 g, 96%). RMN de ^{1}H (400 MHz, ppm 1,02
(t, J = 5,04 Hz, 1 H), 1,26 (dd, J = 8,81, 5,29 Hz,
1 H), 1,30 - 2,19 (m, 11 H), 2,51 (d, J = 14,86 Hz, 1 H),
2,88 - 2,97 (m, 1 H), 2,99 (s, 6 H), 3,43 (d, J = 15,11 Hz,
1 H), 3,87 (s, 3 H), 5,21 (d, J = 15,11 Hz, 1 H), 6,92 (dd,
J = 8,44, 2,64 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,27 Hz, 1 H),
7,27 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,44, 1,39
Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 9,64
(s, 1 H).
El Compuesto 24 se preparó en un procedimiento
similar a partir del ácido 24-5 (0,056 g, 0,11
mmol), en un procedimiento similar al descrito en
1-1 (0,0394 g, 63%). CL-EM tiempo de
retención: 3,338; EM m/z 635 (M+H). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,09 (t, J = 5,16
Hz, 1 H), 1,15 (dd, J = 8,94, 5,41 Hz, 1 H), 1,20 - 2,14
(m, 12 H), 2,50 (d, J = 16,12 Hz, 1 H), 2,89 - 2,98 (m, 2
H), 3,05 (s, 6 H), 3,28 - 3,53 (m, 4 H), 3,66 - 3,74 (m, 4 H), 3,87
(s, 3 H), 4,97 (d, J = 15,11 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J =
8,56, 2,52 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27
(m, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,44, 1,38 Hz, 1 H), 7,87 (d,
J = 8,56 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
25
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\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 25 se preparó en un procedimiento
similar a partir del ácido 24-5 (0,056g, 0,11 mmol),
en un procedimiento similar al descrito en 1-1
(0,0394 g, 63%). CL-EM tiempo de retención: 3,436;
EM m/z 663 (M+H). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 0,89 - 1,56 (m, 9 H),
1,65 - 2,15 (m, 9 H), 2,24 - 2,58 (m, 3 H), 2,62 - 3,24 (m, 5 H),
3,03 - 3,07 (m, 6 H), 3,31 - 3,64 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,40 -
4,49 (m, 1 H), 5,03 (t, J = 14,10 Hz, 1 H), 6,91 (dd,
J = 8,44, 2,64 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,22 - 7,31 (m, 1
H), 7,43 - 7,57 (m, 1 H), 7,87 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,93 -
8,20 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una sal del Compuesto 26 con TFA en
un procedimiento similar a partir del ácido 24-5
(0,056 g, 0,11 mmol), en un procedimiento similar al descrito en
1-1 (0,0394 g, 63%). CL-EM tiempo de
retención: 3,116; EM m/z 674 (M+H). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,02 - 1,61 (m, 6 H),
1,64 - 1,85 (m, 3 H), 1,86 - 2,22 (m, 7 H), 2,36 (d, J =
11,08 Hz, 1 H), 2,48 (d, J = 17,37 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H),
2,91 - 3,07 (m, 1 H), 3,00 (s, 6 H), 3,40 - 3,56 (m, 2 H), 3,59 -
3,71 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,15 - 5,57 (m, 4 H), 4,99 (d,
J = 6,04 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 15,11 Hz, 1 H), 6,93
(dd, J = 8,56, 2,52 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 2,27 Hz,
1 H), 7,27 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,31
Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Como se muestra en el en esquema 2, se calentó
una mezcla del ácido 7 (1 equiv.) y carbonildiimidazol (1,5 equiv.)
en THF an. a 50ºC durante 30 minutos y se dejó enfriar hasta ta. A
continuación se añadió 1 equiv. de sulfamida (R^{1} = NR_{2}) o
sulfonamida (R^{1} = alquilo o arilo) y DBU (2 equiv.) de manera
consecutiva. La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche.
Tras la reacción acuosa ácida, el producto bruto aislado se
purificó por medio de HPLC preparativa dando los compuestos 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añadió una disolución de hidruro de
diisobutil aluminio (disolución en tolueno al 20% en peso, 5 a 10
equiv.) a una disolución fría (-78ºC) agitada del compuesto 8 en
DCM an. bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar
hasta ta y se mantuvo durante 3 horas. La reacción se extinguió con
NaOH 1N y se acidificó con HCl 1N, a continuación se extrajo con
DCM. El producto bruto aislado se purificó por medio de
cromatografía en columna de resolución rápida dando el alcohol 9
deseado puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se trató una disolución de alcohol 5 (1 equiv.)
en cloroformo con cloruro de tionilo (5-10 equiv.) a
ta durante 2-3 horas. La evaporación del exceso de
cloruro de tionilo y cloroformo proporcionó los cloruros 6 deseados,
que se usaron sin otra purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los compuestos se analizaron por medio del
siguiente procedimiento:
Condiciones del análisis:
- Columna:
- PHENOMENNEX-LUNA S10, 3,0 x 50 mm
- Fase móvil:
- (A) metanol-agua 10:90; (B) metanol-agua 90:10
- Tampón:
- TFA al 0,1%
- Intervalo del gradiente:
- B al 0-100%
- Tiempo del gradiente:
- 2 minutos
- Caudal:
- 4 ml/min
- Tiempo de análisis:
- 3 min
Detección:
- Detector 1:
- UV a 220 nm
- Detector 2:
- EM (IEV+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 9a se purificó por medio de HPLC
preparativa y se aisló como un sólido blancuzco. CL/EM: Tiempo de
retención: 3,276 min; m/e 538 (MH^{+}). Por medio de RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) se observó que el compuesto 9a existe
como rotámeros de interconversión. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta ppm 0,12 (t, J = 5,67 Hz, 0,2 H) 0,64
(dd, J = 9,57, 6,04 Hz, 0,2 H) 0,91 - 1,00 (m, 0,8 H) 1,19
(dd, J = 9,06, 4,78 Hz, 1 H) 1,23 - 1,85 (m, 4 H) 1,86 -
2,13 (m, 6 H) 2,77 - 2,96 (m, 2 H) 3,07 (s, 6 H) 3,36 (d, J
= 14,60 Hz, 0,8 H) 3,52 (dd, J = 11,21, 1,13 Hz, 0,8 H)
3,60 (d, J = 11,33 Hz, 0,2 H) 3,80 (d, J = 11,33
Hz, 0,2 H) 3,88, 3,88 (2s, 3 H) 4,05 (d, J = 14,86 Hz, 0,2
H) 4,82 (d, J = 14,60 Hz, 0,2 H) 5,02 (d, J = 14,86
Hz, 0,8 H) 6,86 (dd, J = 8,44, 2,64 Hz, 0,2 H) 6,91 (dd,
J = 8,44, 2,64 Hz, 0,8 H) 6,98 (d, J = 2,01 Hz, 0,2
H) 7,11 (d, J = 2,01 Hz, 0,8 H) 7,21 - 7,29 (m, 1 H) 7,37 -
7,45 (m, 1 H) 7,83 - 7,90 (m, 1 H) 7,98 (d, J = 1,51 Hz, 0,2
H) 8,04 (d, J = 1,51 Hz, 0,8 H) 8,67 (s, 0,2 H) 8,79 (s,
0,8 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 10a se purificó por medio de
cromatografía en columna de resolución rápida y se aisló como un
sólido de color beis. CL/EM: tiempo de retención: 3,427 min; m/e 556
(MH^{+}). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): Se observó que el
Compuesto 10a existe como rotámeros de interconversión.
Los análogos de carbamato 11 se prepararon como
se muestra en el Esquema 3 por desprotonación del grupo alcohol de
9 con NaH seguida por la adición del cloruro de
dialquilaminocarbonilo correspondiente.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 11a se purificó por medio de
cromatografía en columna de resolución rápida y se aisló como un
sólido de color beis. CL/EM: Tiempo de retención: 2,098 min; m/e 651
(MH^{+}). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D)
\delta ppm 0,97 (t, J = 4,78 Hz, 1 H) 1,17 - 2,16 (m, 11
H) 2,86 - 2,97 (m, 1 H) 3,01 - 3,73 (m, 11 H) 3,05 (s, 6 H) 3,88 (s,
3 H) 4,23 (d, J = 12,09 Hz, 1 H) 4,84 (d, J = 15,36
Hz, 1 H) 6,92 (dd, J = 8,56, 2,77 Hz, 1 H) 7,11 (d,
J = 2,27 Hz, 1 H) 7,23 - 7,31 (m, 1 H) 7,52 (dd, J =
8,44, 1,38 Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,03 (d,
J = 1,26 Hz, 1 H) 9,41 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los análogos de aminometilo 12 se prepararon
como se muestra en el Esquema 4 calentando el compuesto 10 con la
amina correspondiente en presencia de trietilamina en DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
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El Compuesto 12a se purificó por medio de HPLC
preparativa y se aisló como un sólido blanco. CL/EM: Tiempo de
retención: 1,795 min; m/e 607 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): se observó que el Compuesto 12a existe como rotámeros
de interconversión.
El Compuesto 12b se purificó por medio de HPLC
preparativa y se aisló como un sólido blanco. CL/EM: Tiempo de
retención: 1,903 min; m/e 646 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): se observó que el Compuesto 12b existe como rotámeros
de interconversión.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 13a se purificó por medio de HPLC
preparativa y se aisló como un sólido beis. CL/EM: Tiempo de
retención: 2,590 min; m/e 607 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): se observó que el Compuesto 13a existe como rotámeros
de interconversión.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R^{5} o
CONR^{6}R^{7};
R^{2} es hidroxi, alcoxi, CO_{2}R^{12},
CON(R^{13})(R^{14}), OCON(R^{13})(R^{14}) o
N(R^{15})(R^{16}); o
R^{2} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y
está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo; o
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo,
hidroxi, benciloxi o alcoxi;
R^{4} es cicloalquilo;
R^{5} es hidrógeno o alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, alquilSO_{2},
cicloalquilSO_{2}, haloalquilSO_{2},
(R^{9})(R^{10})NSO_{2} o
(R^{11})SO_{2};
R^{7} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;
R^{9} es hidrógeno o alquilo;
R^{10} es hidrógeno o alquilo;
R^{11} es azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y
está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo;
R^{12} es hidrógeno o alquilo;
R^{13} es hidrógeno o alquilo;
R^{14} es hidrógeno o alquilo; o
N(R^{13})(R^{14}) tomado junto es
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3
sustituyentes alquilo;
R^{15} es hidrógeno, alquilo o alquilCO;
R^{16} es hidrógeno o alquilo;
en los que
"alquilo" significa un grupo alquilo lineal
o ramificado compuesto de 1 a 6 átomos de carbono;
"alquenilo" significa un grupo alquilo
lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 átomos de carbono con al
menos un enlace doble;
"cicloalquilo" significa un sistema de
anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 átomos de carbono;
"hidroxialquilo", "alcoxi" y otros
términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales
y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto
alquilo;
"haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen
todos los isómeros halogenados de alquilos monohalo sustituidos a
alquilos perhalo sustituidos;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es CONR^{6}R^{7}; R^{6} es alquilSO_{2},
cicloalquilSO_{2}, haloalquilSO_{2},
(R^{9})(R^{10})NSO_{2}, o (R^{11})SO_{2}; y
R^{7} es hidrógeno.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es hidrógeno.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es metoxi.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} es ciclohexilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{6} es (R^{9})(R^{10})NSO_{2} o
(R^{11})SO_{2}.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 según la
siguiente estereoquímica.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la reivindicación 1 según la
siguiente estereoquímica.
\newpage
9. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
10. Una composición que comprende un compuesto
de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. La composición de la reivindicación 10, que
además comprende al menos un compuesto adicional que tiene
beneficios terapéuticos para el VHC, en la que el compuesto se
selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas,
interleucinas, inhibidores de metaloproteasas de VHC, inhibidores de
serina proteasas, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de
helicasa de VHC, inhibidores de la proteína NS4B de VHC, inhibidores
de entrada de VHC, inhibidores de ensamblaje de VHC, inhibidores de
salida de VHC, inhibidores de la proteína NS5A de VHC, inhibidores
de la proteína NS5B de VHC e inhibidores de replicón de VHC.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para uso en un procedimiento para tratar la
infección de hepatitis C.
13. El compuesto según la reivindicación 12, que
además comprende el uso de al menos un compuesto adicional que
tiene beneficios terapéuticos para el VHC en el que el compuesto se
selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas,
interleucinas, inhibidores de metaloproteasas de VHC, inhibidores de
serina proteasas, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de
helicasa de VHC, inhibidores de la proteína NS4B de VHC,
inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamblaje de VHC,
inhibidores de salida de VHC, inhibidores de la proteína NS5A de
VHC, inhibidores de la proteína NS5B de VHC e inhibidores de
replicón de VHC.
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