MX2008014435A - Inhibidores ns5b del virus de la hepatitis c de indolobenzazepina fusionados a ciclopropilo. - Google Patents

Abstract

La invención abarca compuestos de la fórmula I así como composiciones y métodos de uso de los compuestos. Los compuestos tienen actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC) y son útiles en el tratamiento de aquellos infectados con VHC.

Description

INHIBIDORES NS5B DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C DE INDOLOBENZAZEPINA FUSIONADOS A CICLOPROPILO ANTECEDENTES DE LA INVENCION El virus de hepatitis C (VHC) es un patógeno humano principal, que infecta un estimado de 170 millones de personas en el mundo, aproximadamente cinco veces el número infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción substancial de estos individuos infectados con VHC desarrollan una enfermedad progresiva seria del hígado, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular . (Lauer, G. M . ; Walker, B. D. N. Engl . J. Med. (2001), 345, 41-52) ) . El VHC es un virus del ARN de hebra positiva. Con base en la comparación de la secuencia deducida de aminoácidos y la amplia similitud en la región 5' sin traducir, el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae . Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones envueltos que contienen un genoma de ARN de hebra positiva que codifica todas las proteínas conocidas específicas del virus, por medio de la traducción de una estructura de lectura abierta sencilla sin interrumpir. Se encuentra una heterogeneidad considerable dentro del nucleótido y de la secuencia codificada de aminoácidos a través del genoma de VHC. Al menos se han caracterizado seis Ref .197660 principales genotipos, y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución a nivel mundial, y la importancia química en la heterogeneidad genética del VHC permanece elusiva a pesar de diversos estudios sobre el efecto posible de los genotipos en la patogénesis y la terapia. El genoma del ARN del VHC de hebra sencilla, es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene una estructura sencilla de lectura abierta (ORF, por sus siglas en inglés) que codifica una poliproteína grande sencilla de alrededor de 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se desdobla en sitios múltiples por proteasas celulares y virales, para producir proteínas estructurales y no estructurales (NS, por sus siglas en inglés) . En el caso del VHC, la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. La primera se cree que va a ser una metaloproteasa y desdobla una unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región terminal N del NS3 (de aquí en adelante referida como NS3 proteasa) y media todos los desdoblamientos posteriores en la dirección descendente del NS3, tanto en el sitio cis, en el sitio de desdoblamiento NS3-NS4A, como en trans, para el resto de los sitios NS4-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece servir a funciones múltiples actuando como un factor para la proteasa NS3, y ayudando posiblemente en la localización de membrana de NS3 y de otros componentes virales de la replicasa. La formación compleja de la proteina NS3 con el NS4A, parece necesaria para los eventos de procesamiento, incrementando la eficiencia proteolitica en todos los sitios. La proteina NS3 también muestra una nucleósido trifosfatasa y actividades de la ARN helicasa. La NS5B (también referida como una polimerasa VHC) es una polimerasa de ARN dependiente del ARN que se involucra en la replicación del VHC. La proteina NS5B del VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242. Actualmente, la terapia más efectiva del VHC emplea una combinación del alfa interferón y ribavirina, conduciendo a una eficacia sostenida en 40% de los pacientes (Poynard, T. et al. Lancet (1998), 352, 1426-1432). Los resultados clínicos recientes demuestran que el alfa interferón pegilado es superior al alfa interferón sin modificar como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. (2000), 343 1666-1672). Sin embargo, aún con los regímenes terapéuticos experimentales que involucran combinaciones del alfa interferón pegilado y la ribavirina, una fracción substancial de los pacientes no tiene una reducción sostenida en la carga viral. Asi, hay una necesidad clara e importante para desarrollar terapéuticos efectivos para el tratamiento de la infección por VHC. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde : R1 es C02R5 o CONR6R7; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi, o haloalcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NS02, o (R10)SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, aminocarbonilo, (alquilamino) carbonilo, (dialquilamino) carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, o piridinilo; R9 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; y R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, u homomorfolinilo y es substituido con 0-3 substituyentes alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R1 es C02R5 o CONR6R7; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, o alcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NS02, o (R10)SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, o piridinilo; R9 es hidrógeno o alquilo; y R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil ) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, u homomorfolinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R1 es CONR6R7; R6 es alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NS02, o (R10)SO2; y R7 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un- compuesto de la fórmula I donde R3 es hidrógeno . Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R3 es metoxi . Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R4 es ciclohexilo . Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R6 es (R9)2NS02 o (R10 )S02. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R6 es (dimetilamino) S02. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R6 es alquilS02. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R6 es isopropilS02.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I de conformidad con la siguiente estereoquímica .

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de conformidad con la siguiente estereoquímica.

Cualquier alcance de cualquier variable, incluyendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, o R10, puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otro ejemplo de una variable. A menos que se especifique de otra manera, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 hasta 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 hasta 6 carbonos con al menos un enlace doble. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 hasta 7 carbonos. "Hidroxialquilo", "alcoxi" y otros términos con una porción alquilo substituido incluye isómeros rectos y ramificados compuestos de 1 hasta 6 átomos de carbono para la porción alquilo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluye todos los isómeros halogenados de alquilo monohalo substituido hasta alquilo perhalo substituido. "Arilo" incluye substituyentes heterociclicos y carbociclicos aromáticos. Los términos parentético y multiparentético están propuestos para aclarar las relaciones de enlace para aquellos de experiencia en el arte. Por ejemplo, un término tal como ( (R) alquilo) significa un substituyente alquilo además substituido con el substituyente R. La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las cuales los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad o toxicidad fisiológica de los compuestos y como tal funciona como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden hacerse de acuerdo a técnicas orgánicas comunes empleando reactivos comercialmente disponibles. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, camsilato, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorohidrato, yodohidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sal catiónica incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Algunos de los compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos (véase, por ejemplo, el compuesto anterior) . La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluyendo enantiómeros y diastereómeros asi como mezclas de estereoisómeros tales como racematos. Algunos estereoisómeros pueden hacerse usando métodos conocidos en el arte. Las mezclas estereoisoméricas de los compuestos e intermediarios relacionados se pueden separar en isómeros individuales de acuerdo a métodos comunes conocidos en el arte. El uso de lineas de trazos interrumpidos o cuñas en las descripciones de estructuras moleculares en los siguientes esquemas y tablas se pretende solamente para indicar la estereoquímica relativa, y no se deberán interpretar como que implica asignaciones de estereoquímica absoluta.

Métodos sintéticos Los compuestos se pueden hacer por métodos conocidos en el arte incluyendo aquellos descritos a continuación. Algunos reactivos e intermediarios son conocidos en el arte. Otros reactivos e intermediarios pueden hacerse por métodos conocidos en el arte usando materiales disponibles fáciles. Las variables (por ejemplo substituyentes "R" numerado) usadas para describir la síntesis de los compuestos se pretenden solo que ilustren como hacer y no se confundan con variables usadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la especificación. Las abreviaturas usadas dentro de los esquemas generalmente siguen las convenciones usadas en el arte. El 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo puede hidrolizarse hasta el ácido 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (véase el esquema de reacción 1) . Este compuesto puede condensarse con una variedad de sulfonil ureas, usando por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol en combinación con 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno en THF anhidro. Las sulfamidas de acilo resultantes pueden someterse a reacciones de acoplamiento conocidas con una diversidad de ácidos o ásteres 2-formil borónico, usando por ejemplo, condiciones de acoplamiento de Suzuki, para proporcionar compuestos intermediarios de hemiaminal cíclicos del tipo descrito. Estos compuestos pueden convertirse a derivados de indolobenzazepinas por tratamiento con 2- (dimetoxifosforil) acrilato de metilo bajo la influencia de carbonato de cesio en CMF por medio de reacciones Michael y Horner Emmons. Los derivados de éster ciclopropilo fusionados relacionados pueden generarse por métodos conocidos en el arte, incluyendo tratamiento de los ésteres de indolobenzazapina con yoduro de sulfoxonio de trimetilo bajo condiciones fuertemente básicas en D SO. La porción de éster alifático residual en los ciclopropanos fusionados resultantes pueden hidrolizarse y los ácidos del producto pueden condensarse con una variedad de piperazines con puentes de alquilo. Por ejemplo, tetrafluoroborato O- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio y diisopropil etil amina en D SO puede dar carboxamidas de piperazina puenteada con alquilo. Esquema de reacción 1.

Las piperazinas protegidas por N también pueden acoplarse a los ácidos indolobenzazepina intermediarios y las carboxamidas de piperazina resultantes pueden desprotegerse usando métodos conocidos en el arte y se derivan usando una variedad de de protocolos sintéticos, algunos ejemplos ilustrativos de los cuales se muestran a continuación (véase el esquema de reacción 2)·. Esquema de reacción 2.

Como intermediario útil para la síntesis de algunos compuestos de la invención involucra la preparación del indolobenzazepina de éster de tere-butilo mostrado en el esquema de reacción 3. quema de reacción t-butilación usando ya sea: Esta metodología involucra la hidrólisis catalizada con bases del éster de indol metilo mostrado, seguido por su reacción con ya sea cloruro de tionilo y butóxido terciario de potasio, o por alquilación con carbonato de plata y bromuro de butilo terciario. El compuesto resultante puede transformarse usando análogos químicos al que se resumen previamente para proporcionar la mezcla de éster indolobenzazepinas mostradas arriba. Estos intermediarios son útiles en un procedimiento alternativo que puede emplearse para la preparación de piperazinas ponteadas por alquilo de acilsulfamida y acilsulfonamida, como se muestra en el esquema de reacción 4. La ciclopropanación de un intermediario de indolobenzazepina del éster de t-butilo y el desdoblamiento posterior del grupo éster de t-butilo puede generar el ácido el cual puede acoplarse para una diversidad de sulfonamidas y sulfonilureas . Las hidrólisis posterior proporciona el ácido alifático relacionado, el cual puede acoplarse con una diversidad de piperazinas ponteadas por alquilo. Por ejemplo, tetrafluoroborato de 0- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio y diisopropil etil amina en DMSO pueden dar las carboxamidas de piperazina ponteadas de alquilo. Esquema de reacción 4.

Algunos ejemplos existen como mezclas estereoisoméricas . La invención abarca todos los estereoisómeros de los compuestos. Los métodos para separar las mezclas estereoisoméricas son bien conocidos en el arte, y incluyen pero no se limitan a; cromatografía de fluido supercrítico quiral preparativa (SFC) y cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) . Un ejemplo usando este enfoque se muestra en el esquema de reacción 5. Esquema de reacción 5.

Un método adicional para realizar tales separaciones involucra la preparación de mezclas de diastereómeros los cuales pueden separarse usando una variedad de métodos conodicos en el arte. Un ejemplo de este enfoque se muestra a continuación (esquema de reacción 6) . Esquema de reacción 6.

Diastereómeros separados por CLAR de fase inversa Algunas amidas diastereoméricas pueden separarse usando CLAR de fase inversa. Después de la hidrólisis, los ácidos activos opcionalmente resultantes pueden acoplarse con derivados de piperazina puenteada (esquema de reacción 6) . Por ejemplo, el tetrafluoroborato de 0- ( lH-benzotriazol-1-il ) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio y diisopropil etil amina en DMSO pueden usarse para dar las carboxamidas de piperazina puenteada con alquilo. Otros métodos de acoplamiento de amina ácida estándar también pueden usarse para dar carboxamidas ópticamente activas.

Esquema de reacción 6. s esquemas de reacción 7-9 ilustran otros métodos intermediarios y compuestos. Esquema de reacción 7. 1 ) 03, -78°C 2) NaBH4 -78"C hasta CfC 3) LIOH 4) HCI Esquema de reacción squema de reacción Métodos Biológicos Los compuestos demuestran la actividad contra NS5B del VHC como se determina en el siguiente ensayo de RdRp VHC.

Clonación, expresión y purificación de RdRp NS5B VHC. El ADNc que codifica a la proteina NS5B de VHC, genotipo Ib, se clonó en el vector de expresión pET21a. La proteina se expresó con un truncamiento en la terminal C de 18 aminoácidos que mejora la solubilidad. La linea BL21(DE3) celular competente de la E. coli se usó para la expresión de la proteina. Los cultivos se hicieron crecer a 37°C durante ~4 horas hasta que los cultivos alcanzaron una densidad óptica de 2.0 a 600 nm. Los cultivos se enfriaron a 20°C y se indujeron con IPTG 1 mM. Se añadió ampicilina fresca en una concentración final de 50 µ?/p?? y las células se hicieron crecer durante toda la noche a 20°C. Los granulados de las células (3L) se Usaron mediante purificación para dar 15-24 mg de NS5B purificado. La solución amortiguadora de lisis consistió de Tris-HCl 20 mM, pH 7.4, NaCl 500 mM, tritón X-100 al 0.5%, DTT 1 mM, EDTA lmM, glicerol al 20%, lisozima a 0.5 mg/ml, MgC12 10 mM, desoxirribonucleasa I 15 ug/ml y tabletas de inhibidor de la proteasa Complete TM (Roche) . Después de la adición de una solución amortiguadora de lisis, los granulados de la célula congelada se resuspendieron usando un homogenizador para tejidos. Para reducir la viscosidad de la muestra, las alícuotas del lisado se sonicaron en hielo usando una micropunta unida a un sonicador Branson. El lisado sonicado se centrifugó a 100,000 x g durante 1 hora a 4°C y se filtró a través de una unidad de filtro de 0.2 µg (Corning) . La proteina se purificó usando tres etapas de cromatografía secuenciales : Heparin sefarosa CL-6B, poliU sefarosa 4B y Hitrap SP sefarosa (Pharmacia) . Las soluciones amortiguadoras de cromatografía fueron idénticas para la solución amortiguadora de lisis pero no contuvo lisozimas, desoxirribonucleasa I, MgC12 o inhibidor de proteasa y la concentración de NaCl de la solución amortiguadora se ajustó de acuerdo con los requerimientos para cargar la proteína en la Columna. Cada columna se eluyó con un gradiente de NaCl que varió en longitud desde 5-50 volúmenes de columna dependiendo del tipo de columna. Después de la etapa de cromatografía final, la pureza resultante de la enzima es >90% con base al análisis de SDS-PAGE. La enzima se formó en alícuotas y se almacenó a -80°C. Ensayo de la enzima RdRp NS5B de VHC estándar. Los ensayos Ib del genotipo RdRp VHC se realizaron en un volumen final de 60 µ? en placas de 96 cavidades (Costar 3912). La solución amortiguadora del ensayo está compuesta de Hepes 20 mM, pH 7.5, KC1 2.5 mM, MgC12 2.5 mM, DTT 1 mM, inhibidor 1.6 U RNAsa (Promega, N2515), 0.1 mg/ml BSA (Promega R3961), y 2% de glicerol. Todos los compuestos se diluyeron en forma seriada en DMSO (3 veces) y se diluyeron además en agua tal que la concentración final de DMSO en el ensayo fue del 2%. La enzima Ib del genotipo RdRp VHC se usó en una concentración final de 28 nM. Se usó una plantilla poliA a 6 nM y un cebador oligo-dT12 biotinilado en una concentración final de 180 nM. La plantilla se obtuvo comercialmente (Amersham 27-4110). El cebador biotinilado se preparó por Sigma Genosys. La 3H-UTP se usó a 0.6 µ?? (UTP total 0.29 µ?) . Las reacciones se iniciaron por la adición de la enzima, se incubaron a 30°C durante 60 minutos y se detuvieron al añadir 25 µ? de EDTA 50 mM que contiene perlas de SPA (4 µg/µl, Amersham RPNQ 0007). Las placas se leyeron en un contador Superior Packard NXT después de una incubación de más de 1 hora a la temperatura ambiente. Ensayo de la enzima RdRp NS5B del VHC modificado. Un ensayo de la enzima modificada se realizó esencialmente como se describe para el ensayo de la enzima estándar excepto por lo siguiente: El cebador oligo dT12 biotinilado se precapturó en perlas SPA revestidas con estreptavidina mezclando el cebador y las perlas en una solución amortiguadora de ensayo y se incubó a la temperatura ambiente durante una hora. El cebador no enlazado se removió después de la centrifugación. Las perlas que se enlazan con el cebador se resuspendieron en una solución amortiguadora Hepes 20 mM, pH 7.5 y se usaron en el ensayo final en concentraciones finales del cebador 20 nM y perlas de 0.67 µg/µl. Orden de adición en el ensayo: la enzima se añadió (14 nM) para diluir los compuestos seguido por la adición de una mezcla de la plantilla (0.2 nM) , 3H-UTP (0.6 µ??, 0.29 µ?) , y perlas que enlazan cebadores para iniciar la reacción; las concentraciones dadas son finales. Se dejó que las reacciones procedieran durante 4 horas a 30°C. Los valores IC50 para los compuestos se determinaron usando siete valores distintos [I] . Los valores IC50 se calcularon a partir de la inhibición usando la fórmula y = A+( (B-A)/(l+( (C/x)AD) ) ) . Preparación del ensayo FRET. Para realizar el ensayo de separación por exclusión del VHC en FRET, se usaron las placas de cultivo de células de 96 cavidades. El péptido FRET (Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. Biochem. 240:60-67 (1996), contiene un donador de fluorescencia, EDANS cerca de un extremo del péptido y un aceptor, DABCYL, cerca del otro extremo. La fluorescencia del péptido se extingue mediante la transferencia de energía de resonancia intermolecular (RET) entre el donador y el aceptor pero como la proteasa NS3 desdobla los productos del péptido se liberan a partir de RET apagando y la fluorescencia del donador se vuelve aparente. El reactivo del ensayo se hizo como sigue: 5X células del reactivo de lisis del cultivo de la célula Luciferasa de Promega (#E153A) diluida por IX con dH20, se añadió NaCl a 150 mM final, el péptido FRET se diluyó con 20 µ? final de una solución de reserva 2m . Para preparar las placas, las células de Replicón de VHC con o sin un gen reportero de luciferasa Renilla se tripsinizaron y se colocaron en cada cavidad de una placa de 96 cavidades con compuestos de prueba titulados añadidos en las columnas 3 hasta 12; las columnas 1 y 2 contenidas en el compuesto de control (inhibidor de proteasa del VHC) y la fila inferior contenida en las células sin el compuesto. Las placas se colocaron entonces en un incubador de CO2 a 37 °C. Ensayos. Después de la adición de los compuestos de prueba descritos arriba (Preparación del ensayo FRET) varias veces la placa se removió y la solución azul Alamar (Trek Diagnostics, #00-100) se añadió por cavidad como una medida de la toxicidad celular. Después de leer en un instrumento Cytoflour 4000 (Biosystems PE) , las placas se enjuagaron con PBS y después se usaron para ensayos FRET mediante la adición de 30 ul del reactivo del ensayo de péptidos FRET descrito arriba (Preparación del ensayo FRET) por cavidad. La placa se colocó después en el instrumento Cytoflour 4000 que se había establecido a una emisión de 490/excitación 340, modo automático para 20 ciclos y la placa se leyó en un modo cinético. Típicamente, la señal para hacer ruido usa un análisis de punto final después de una lectura de por lo menos tres veces. Alternativamente, después de la lectura de azul de Alamar, las placas se enjuagaron' con PBS, 50 ul de DMEM (glucosa alta) sin que el fenol rojo se añadiera y las placas se usaron entonces para los ensayos de luciferasa usando el sistema de Ensayo de Luciferasa Dual-Glo Promega. El análisis del compuesto se determinó mediante la cuantificación de la inhibición relativa del replicón de VHC y los valores de citotoxicidad relativos. Para calcular los valores de citotoxicidad, las señales de fluorescencia de Azul de Alamar promedio de las cavidades de control se establecieron como 100% no tóxicos. Las señales individuales en cada uno de las cavidades de prueba del compuesto se dividieron entonces mediante la señal de control promedio y multiplicado por 100% para determinar el porcentaje de citotoxicidad. Para calcular los valores de inhibición del replicón de VHC, un valor de respaldo promedio se obtuvo de los dos cavidades que contienen la cantidad más alta del inhibidor de la proteasa del VHC al final del periodo de ensayo. Estos números fueron similares a los obtenidos a partir de las células Huh-7 sin tratar. Los números del fondo se restaron entonces de la señal promedio obtenida a partir de las cavidades de control y este número se usó como una actividad del 100%. Las señales individuales en cada uno de las cavidades de prueba del compuesto, se dividieron entonces entre los valores de control promediados después de la substracción del fondo y se multiplicaron por el 100% para determinar la actividad porcentual. Los valores EC5o para una titulación del inhibidor de la proteasa se calcularon como la concentración que provocó una reducción del 50% en FRET o actividad de luciferasa. Los dos números generados para la placa del compuesto, citotoxicidad porcentual y actividad porcentual se usaron para determinar los compuestos de interés para el análisis adicional. Los datos representativos para los compuestos se reportan en la Tabla 1.

Tabla 1. 2 Estructura IC50 EC50 B B B B B B B B B B B B B B ?>0.5 µ?; B 0.001 µ? - 0.5 µ?; C <0.02 µ? pero un valor exacto no se determinó; D>0.04 µ?; pero un valor exacto no se determinó; los valores IC5o se determinaron usando el protocolo de preincubación . Los valores EC50 se determinaron usando el ensayo FRET.

Composiciones farmacéuticas y Métodos de Tratamiento Los compuestos demuestran actividad contra el NS5B del VHC y pueden ser útiles en el tratamiento de VHC y la infección del VHC. Por lo tanto, otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende además un compuesto que tiene la actividad anti-VHC. Otro aspecto de la invención es una composición donde el compuesto que tiene actividad anti-VHC es un interferón. Otro aspecto de la invención es donde el interferón se selecciona del interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2 e interferón linfoblastoide tau . Otro aspecto de la invención es una composición donde el compuesto que tiene una actividad anti-VHC es una ciclosporina . Otro aspecto de la invención es donde el ciclosporina es ciclosporina A. Otro aspecto de la invención es una composición donde el compuesto tiene una actividad anti-VHC se selecciona del grupo que consiste de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de las células T de ayuda del tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de la inosina 5 ' -monofosfato deshidrogenasa , amantadina y rimantadina. Otro aspecto de la invención es una composición donde el compuesto que tiene una actividad anti-VHC es efectiva para inhibir la función de un objetivo seleccionado de la metaloproteinasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteina del VHC NS4B, ingreso del VHC, ensamble del VHC, egreso del VHC, proteina del VHC NS5A, I PDH y un análogo de nucleósido para el tratamiento de una infección del VHC. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador farmacéuticamente aceptable, un interferón y ribavirina. Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la función del replicón del VHC que comprende poner en contacto al replicón del VHC con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la función de la proteina NS5B del VHC que comprende poner en contacto a la proteina NS5B del VHC con un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección VHC en un paciente que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto es efectivo para inhibir la función del replicón del VHC. En otra modalidad, el compuesto es efectivo para inhibir la función de la proteina NS5B del VHC. Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en conjunto con (antes de, después, o concurrentemente) otro compuesto que tiene la actividad anti-VHC. Otro aspecto de la invención es un método donde el otro compuesto que tiene la actividad anti-VHC es un ínterferón . Otro aspecto de la invención es el método donde el interferón se selecciona del interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A e interferón linfoblastoide tau. Otro aspecto de la invención es un método donde el otro compuesto que tiene la actividad anti-VHC es una ciclosporina . Otro aspecto de la invención es el método donde la ciclosporina es ciclosporina A. Otro aspecto de la invención es un método donde el otro compuesto que tiene la actividad anti-VHC se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de las células T de ayuda tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5 ' -monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina. Otro aspecto de la invención es un método donde el otro compuesto que tiene la actividad anti-VHC es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado del grupo que consiste de la metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteina del VHC NS4B, ingreso del VHC, ensamble del VHC, egreso del VHC, proteina NS5A del VHC, IMPDH y un análogo de nucleosidos para el tratamiento de una infección por VHC. Otro aspecto de la invención es un método donde el otro compuesto que tiene la actividad anti-VHC efectivo para inhibir la función objetivo en el ciclo de vida VHC distinto al de la proteina NS5B del VHC. "Terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de agente requerida para proporcionar un beneficio significativo en el paciente como se entenderá por los especialistas médicos en el campo de la hepatitis e infección por VHC. "Paciente" significa una persona infectada con el virus de VHC y adecuado para terapia como se entenderá por los practicantes en el campo de la hepatitis e infección de VHC.

"Tratamiento", "terapia", "régimen", "infección de VHC" y términos relacionados se usan como se entenderá por los practicantes en el campo de hepatitis e infección por VHC. Los compuestos de esta invención se dan generalmente como composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable y puede contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente efectiva es aquella que se necesita para proporcionar un beneficio significativo al paciente. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos convencionalmente conocidos como portadores que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas liquidas y sólidas comúnes incluyendo cápsulas, tabletas, pastillas y polvos asi como suspensiones liquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se hacen usando técnicas de formulación comunes, y excipientes convencionales (tal como agentes aglutinantes y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) son generalmente usados para composiciones. Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosis y composiciones que proporcionan desde alrededor de 1 hasta 1000 mg del ingrediente activo por dosis son preferidos. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg. Generalmente, otros agentes se presentarán en una unidad de rango similar a agentes de clases usadas clínicamente. Típicamente, esto es 0.25-1000 mg/unidad . Las composiciones líquidas son usualmente en rangos de dosis unitarias. Generalmente, la composición líquida estará en un rango de dosis unitaria de 1-100 mg/mL. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg/mL, 10 mg/L, 25 mg/L, 50 mg/mL y 100 mg/mL. Generalmente, otros agentes se presentarán en un rango de unidad similar a agentes de esa clase usada clínicamente. Típicamente, esto es 1-100 mg/mL. La invención abarca todos los modos convencionales de administración; se prefieren los métodos oral y parenteral. Generalmente, el régimen de dosis será similar a otros agentes usados clínicamente. Típicamente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg diariamente en peso corporal. Generalmente, más compuestos se requieren oralmente y menos parenteralmente . El régimen de dosis especifico, sin embargo, se determinará por un médico usando el juicio médico. La invención también abarca métodos donde el compuesto se da en la terapia de combinación. Esto es, el compuesto puede usarse en conjunto con, pero separadamente de, otros agentes útiles en el tratamiento de la hepatitis e infección de VHC. En estos métodos combinados, el compuesto generalmente se dará en una dosis diariamente de 1-100 mg/kg diariamente en peso corporal en conjunto con otros agentes. Los otros agentes generalmente se darán en las cantidades usadas terapéuticamente. El régimen de dosis especifico, sin embargo, se determinará por un médico usando el juicio médico. Algunos ejemplos de los compuestos adecuados para las composiciones y métodos se enlistan en la Tabla 2. Tabla 2 Nombre Comercial Tipo de inhibidor u Compañía de Origen obj etivo Omega IFN IFN-co Intarcia Therapeutics BILN-2061 Inhibidor de la Boehringer serina proteasa Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania Summetrel antiviral Endo Pharmaceuticals Holdings Inc . , Chadds Ford, PA Roferon A IFN-a2a F. Hoffman-La Roche LTD, Basel, Suiza Pegasys IFN-a2a PEGilatado F. Hoffman-La Roche LTD, Basel, Suiza Pegasys y IFN-a2a/ribavirina F. Hoffman-La Ribavirina PEGilatado Roche LTD, Basel, Suiza CellCept HCV IgG F. Hoffman-La inmunosupresora Roche LTD, Basel, Suiza Wellferon IFN-anl GlaxoSmithKline linfoblastoide pie, Uxbridge, UK Albuferon-a Albúmina IFN-a2b Human Genome Sciences Inc . , Rockville, MD Levovirina ribavirina ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA IDN-6556 Inhibidor de la Idun caspasa Pharmaceuticals Inc . , San Diego, CA IP-501 antifibrótica Indevus Pharmaceuticals Inc . , Lexington, MA Actimmune INF-? InterMune Inc . , Brisbane, CA Infergen A IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA ISIS 14803 antisentido ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Pharmaceuticals Inc. , New York, NY JTK-003 Inhibidor RdRp Japan Tobacco Inc., Tokio Japón.

Pegasys y Ceplene IFN-a2a Maxim PEGilado/modulador Pharmaceuticals inmune Inc . , San Diego, CA.

Ceplene Modulador inmune Maxim Pharmaceuticals Inc . , San Diego, CA. Civacir IgG inmunosupresor Nabi del VHC Biopharmaceuticals Inc . , Boca Ratón, FL Intron A y Zadaxin IFN-a2b/al-tirnosina RegeneRx Biopharmiceuticals Inc . , Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA Levovirin Inhibidor IMPDH Ribapharm Inc . , Costa Mesa, CA Viramidina Profármaco Ribapharm Inc . , ribavirina Costa Mesa, CA Heptazima ribozima Ribozyme Pharmaceuticlas Inc., Boulder, CO Intron A IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ PEG-Intron IFN-a2b PEGilado Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Rebetron IFN-a2b/ribaviriña Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Ribavirina Ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ PEG- IFN-a2b/ribavirina Schering-Plough Intron/Ribavirina PEGilada Corporation, Kenilworth, NJ Zadazim Modulador inmune SciClone Pharmaceuticals Inc . , San Mateo, CA Rebif IFN-pia Serono, Genova, Suiza IF-P y EMZ701 IFN-ß y EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Cánada Batabulina (T67) Inhibidor de ß- Tularik Inc., Sur tubulina de San Francisco, CA o c Merimepodib (VX- Inhibidor IMPDH ' Vértex 497) Pharmaceuticals Inc . , Cambridge, A 5 Telaprevir (VX- Inhibidor de la Vértex 950, LY-570310) serina proteasa NS3 Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly y.Co. Inc . , 10 Indianapolis , IN Omniferon IFN-a natural Viragen Inc . , Plantation, FL XTL-6865 (XTL-002) Anticuerpo XTL monoclonal Biopharmaceuticals Ltd. , Rehoboth, Israel NM-283 Inhibidor de la Idenix/Novartis replicasa NS5B GL-59728 Inhibidor de la Gene Labs/Novartis replicasa NS5B GL-60667 Inhibidor de la Gene Labs/Novartis replicasa NS5B 2'C MeA Inhibidor de la Gilead replicasa NS5B o t PSI 6130 Inhibidor de la Roche replicasa NS5B R1626 Inhibidor de la Roche replicasa NS5B SCH 503034 Inhibidor de la Schering Plough proteasa de serina NIM811 Inhibidor de la Novartis ciclofilina Suvus Azul de metileno Bioenvision Multiferon IFN de gran Viragen/Valentis duración Actilon (CPG10101) Agonista TLR9 Coley Interferón-ß Interferón- -la Serono Zadaxin Inmunomodulador Sciclone Compuestos de Inhibidores VHC Arrow Therapeutics pirazolopirimidina LTd. y sales de WO- 2005047288 26 de mayo de 2005 2'C adenosina de Inhibidor de la Merck metilo replicasa NS5B GS-9132 (ACH-806) Inhibidor del VHC Achillion/Gilead DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A menos que se especifique de otra manera, los datos de CLEM analíticos en los siguientes COMPUESTOS intermedios y ejemplos se adquirieron usando las siguientes columnas y condiciones. Tiempo de Paro: gradiente de tiempo + 1 minuto; concentración inicial: 0% B a menos que se señale de otra manera; eluyente A: 5% de CH3CN/95% de H20 con NH4OAc 10 mM (para las columnas A, D y E) ; 10% de MeOH/90% de H20 con 0.1% de TFA (para las columnas B y C) ; eluyente B: 95% de CH3CN/5% de H20 con NH4OAc 10 mM (para columnas A, D y E) ; 90% de MeOH/10% de H20 con 0.1% de TFA (para columnas B y C) ; columna A:Phenomenex 10µ 4.6 x 50 mm C18; columna B: Phenomenex C18 10µ 3.0 x 50 mm; Columna C: Phenomenex 4.6 x 50 mm C18 10µ; Columna D: Phenomenex Lina C18 5µ 3.0 x 50 mm; columna E: Phenomenex 5µ 4.6 x 500 mm C18. Intermediario 1 Ester 2-bromo-3-cíclohexil- metílico del ácido lH-indol-6-carboxílico . El tribromuro de piridinio recientemente recristalizado (recristalización a partir de AcOH caliente (5 mL por 1 g) , enjuagado con AcOH frío y secado bajo alto vacío sobre KOH) se agregó en porciones (durante 10 min.) a una solución agitada de 3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (60 g, 233 mmol) (preparado usando los procedimientos descritos en 0200 / 065367 ) en CHCI3/THF (1:1, 1.25 L) a 2°C. La solución de reacción se agitó a 0-5°C durante 2.5h, y se lava con NaHS03 acuoso saturado (1 L) , HC1 1 N (1 L) y salmuera (1 L) . La capa orgánica se secó ( gS04) y se concentró. El aceite rojo resultante se diluyó con Et20 y se concentró. El sólido rosa resultante se disolvió en Et20 (200 mL ) se trató con hexanos (300 mL) y se concentró parcialmente. Los sólidos se colectaron por filtración y se enjuagan con hexanos. El licor madre se concentró hasta secarse y el procedimiento se repite. Los sólidos se combinaron para proporcionar el éster 2-bromo-3-ciclohexil- , metílico del ácido lH-indol-6-carboxílico, (64 g, 190 mmol, 82%) como un sólido rosa esponjoso, que se usó sin purificación adicional. 1HRMN (300 MHz, CDC13) d 8.47 (s amp., 1H) , 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J -1.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.82 (tt, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H) , 1.98 - 1.72 (m, 7H) , 1.50 - 1.27 (m, 3H) . 13CRMN (75 MHz, CDC13) d 168.2, 135.6, 130.2, 123.1, 120.8, 120.3, 118.7, 112.8, 110.7, 52.1, 37.0, 32.2(2) , 27.0(2) , 26.1.

CLEM: m/e 334 (M-H)", tiempo de retención 3.34 min, columna A, gradiente 4 minutos. Intermediario 2 Ácido lH-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclohexíl- . Una solución de 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (20 g, 60 mmol) y LiOH (3.8 g, 160 mmol) en MeOH/THF/H20 (1:1:1, 300 mL) se calentó a 90°C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/H20, neutralizando con HC1 1M (~160 mL) diluyendo con H20 (250 mL) y agitando durante lh a temperatura ambiente. Los precipitados se colectaron por filtración enjuagando con H20 y secando para proporcionar ácido lH-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclohexil- (cuant.) que se usó sin purificación adicional . Un procedimiento alternativo que puede usarse para proporcionar ácido lH-indol-6-carboxilico, 2-bromo-3-ciclohexil- se describe abajo: Una solución de 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (117 g, 349 mmol) y LiOH.H20 (26.4 g, 629 mmol) en MeOH/THF/H20 (1:1:1, 1.8 L) se calentó a reflujo durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/H20 hasta ~2 °C, neutralizando con HC1 1M (-650 mL) (agregado a una relación tal que la temperatura no excede 5°C) , diluyendo con H20 (1 L) y agitando mientras se calienta hasta temperatura ambiente. Los precipitados se colectaron por filtración enjuagando con H20 y secando para proporcionar el mono solvato THF de ácido lH-indol-6-carboxilico, 2-bromo-3-ciclohexil- (135.5 g, 345 mmol, 99%) como un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional. 1HRMN (300 MHz, CDC13) d 11.01 (s amp., 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H) , 2.89 (m, 1H) , 1.98 - 1.72 (m, 11H), 1.50 - 1.24 (m, 3H) . 13CRMN (75 MHz, CDC13) S 172.7, 135.5, 130.7, 122.3, 120.9(2), 118.8, 113.3, 111.1, 67.9(2), 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1, 25.5(2). CLEM: m/e 320 (M-H) ~, tiempo de retención 2.21 min, columna A, gradiente 4 minutos. Intermediario 3 lH-indol-6-carboxamida , 2-bromo-3-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil] - . El 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (1.17 g, 7.2 mmol) se agregó a una solución agitada de ácido 2- bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (2.03 g, 6.3 mmol) en THF (6 mL) a 22°C. La evolución del C02 fue instantánea y cuando disminuye la solución se calentó a 50°C durante 1 h y luego se enfrió hasta 22°C. La N, N-dimetilsulfamida (0.94 g, 7.56 mmol) se agregó seguido por la adición gota a gota de una solución de DBU (1.34 g, 8.8 mmol) en THF (4 mL) . La agitación continuó durante 24 h. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y HC1 diluido. La capa de acetato de etilo se lavó con agua seguido por salmuera y secando sobre a2S04. El extracto se concentró hasta secarse para dejar el producto del titulo como una espuma quebradiza amarillo pálido, (2.0 g, 74 %, >90 % de pureza, estimado a partir de RMN) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H) . Un método alternativo para la preparación de lH-indol-6-carboxamida, 2-bromo-3-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -se ^describe abajo. A un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos de 1 L equipado con un agitador mecánico, un controlador de temperatura, una entrada de N2, y un condensador, bajo N2, se le agregó ácido 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (102.0 g, 0.259 mol) y THF seco (300 mL) . Después de agitar durante 10 min, el CDI (50.3 g, 0.31 mol) se agregó en porciones. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 50°C durante 2 h. Después de enfriar hasta 30°C, la N,N-dimetilaminosulfonamida (41.7 g, 0.336 mol) se agregó en una porción seguido por la adición de DBU (54.1 mL, 0.362 mol) gota a gota durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 20 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc y HCl 1 N (1 : 1, 2 L) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1.5 L) y secando sobre MgS04. La solución se filtró y se concentró in vacuo para dar el producto sin refinar (111.0 g) . El producto sin refinar se suspendió en EtOAc (400 mL) a 60°C. A la suspensión se le agregó heptano (2 L) lentamente. La suspensión resultante se agitó y enfrió hasta 0°C. Esto se filtró entonces. La torta filtro se enjuagó con una cantidad pequeña de heptano y alojamiento de aire al vacio secando durante 2 días. El producto se colectó como un sólido blanco (92.0 g, 83%). ¾ RMN (MeOD, 300 MHz) d 7.89 (s, H) , 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J= 8.4 y 1.8 Hz, 1H) , 3.01 (s, 6H) , 2.73-2.95 (m, 1H) , 1.81-2.05 (m, 8H), 1.39-1.50 (m, 2H) ; m/z 429 (M +H)+. Intermediario 4 lH-indol-6-carboxamida , 3-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil ] -2- (2-formil-4-metoxifenil) -. Una mezcla de la 2-bromo-3-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -lH-indol-6-carboxamida (4.28g, 0.01 mol), ácido 4-metoxi-2-formilfenil borónico (2.7g, 0.015 mol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6' -dimetoxi-bifenilo (41 mg, 0.0001 mol), acetato de paladio (11.2 mg) , y carbonato de potasio finamente molido (4.24g, 0.02 mol) en tolueno (30 mL) se agitó bajo reflujo y bajo nitrógeno durante 30 min, en tal instante el análisis de CL/E mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo y agua, y luego se hizo ácida con un exceso de HC1 diluido. La capa de acetato de etilo se colectó y lavó entonces con HC1 diluido, agua y salmuera. La solución orgánica se secó entonces (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró para dar una goma. La goma se diluyó con hexanos (250 mi) y acetato de etilo (25 mL) , y la mezcla se agitó durante 20 h a 22 °C tiempo durante el cual el producto se transformó en un sólido granular amarillo brillante (4.8 g) que se usó directamente sin purificación adicional. Un procedimiento alternativo para la preparación de 1H-indol-6-carboxamida, 3-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -2- (2-formil-4-metoxifenil) - se proporciona abajo: A una solución en suspensión de 2-bromo-3-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -indol-6-carboxamida (54.0 g, 126 mmol), ácido 4-metoxi-2-formilfenilborónico (29.5 g, 164 mmol) y LiCl (13.3 g, 315 mmol) en EtOH/tolueno (1:1, 1 L) se le agregó una solución de Na2C03 (40.1 g, 379 mmol) en agua (380 mL) . La mezcla de reacción se agitó 10 min. y luego el Pd(PPh3)4 (11.3 g, 10.0 mmol) se agregó. La solución de reacción se inunda con nitrógeno y se calentó a 70°C (monitoreo interno) durante la noche y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (1 L) y EtOH (100 mL) , se lavó cuidadosamente con HC1 acuoso 1N (1 L) y salmuera (500 mL) , se secó (MgS04), filtró y se concentró. Los sólidos residuales se agitaron con Et20 (600 mL) durante lh y se colectaron por filtración para proporcionar la lH-indol-6-carboxamida, 3-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -2- (2-formil-4-metoxifenil ) - (52.8g, 109 mmol, 87%) como un polvo amarillo que se usó sin purificación adicional. 1HR N (300 MHz, d6-D SO) d 11.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.23 - 7.16 (m, 2H) , 7.08 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 1H) , 2.91 (s, 6H) , 2.00 - 1.74 (m, 7H) , 1.60 - 1.38 (m, 3H) . 13CRMN (75 MHz, CDC13) d 165.7, 158.8, 147.2, 139.1, 134.3, 132.0, 123.4, 122.0, 119.2, 118.2, 114.8, 112.3, 110.4, 109.8, 79.6, 45.9, 37.2(2), 34.7, 32.0(2), 25.9(2), 24.9. CLEM: m/e 482 (M-H)~, tiempo de retención 2.56 min, columna A, gradiente 4 minutos.

Intermediario 5 6H-Isoindolo [2, 1-a] indol-3-carboxamida , 11-ciclohexíl-N-[ (dimetilamino) sulfonil] -6-etoxi-8-metoxi- . A un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos de 5 L equipado con un controlador de temperatura, un condensador, una entrada de N2 y un agitador mecánico, se cargaron tolueno (900 mL) , EtOH (900 mL) , 2-bromo-3-ciclohexil-N- (N, N-dimetilsulfamoil ) -1H-indol-6-carboxamida (90 g, 0.21 mol), ácido 2-formil-4-metoxifenilborónico (49.2 g, 0.273 mol) y LiCl (22.1 g, 0.525 mol) . La solución resultante se burbujeó con N2 durante 15 mins. Una solución de Na2C03 (66.8 g, 0.63 mol) en H20 (675 mL) se agregó y la mezcla de reacción se burbujeó con N2 durante otros (10 mins). El Pd(PPh3)4 (7.0 g, 6.3 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 20 h. Después de enfriar hasta 35°C, una solución de HC1 1 N (1.5 L) se agregó lentamente. La mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación de 6 L y se extrajo con EtOAc (2 X 1.5 L) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 L) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido amarillo, que se trituró con EtOAc al 20% en hexano (450 mL, 50°C hasta 0°C) para dar la 3-ciclohexil-N- (N,N-dimetilsulfamoil ) -2- (2-formil-4-metoxifenil) -lH-indol-6-carboxamida (65.9 g) como un sólido amarillo. Pureza CLAR, 98%. El licor madre de la trituración se concentró in vacuo. El residuo se puso a reflujo con EtOH (50 mL) durante 3 h. La solución se enfrió entonces hasta 0°C. Los precipitados se filtraron y se lavaron con TBME enfriado ( 5 °C) (20 mL) . La torta filtro se alojó secando con aire al vacio para dar una cantidad adicional del compuesto del titulo como un sólido blanco (16.0 g) . Pureza CLAR, 99%. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 8.4 y 1.4 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 8.4 y 2.2 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.05 (s, 6H) , 2.92-3.13 (m, 3H) , 1.85-1.93 (m, 7 H), 1.40-1.42 (m, 3H) , 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . m/z 512 (M + H)+. Intermediario 6 lH-indol-6-carboxamida , 3-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil] -2- (2-formil-4-metoxifenil) - . La 11-ciclohexil-N- (N, N-dimetilsulfamoil ) -6-etoxi-8-metoxi-6H-isoindolo [2, 1-a] indol-3-carboxamida se disolvió en THF (75 mL) . A la solución se le agregó una solución de HC1 2 N (300 mL) . La mezcla se agitó vigorosamente bajo N2 a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión resultante se filtró y se lava con TBME enfriado (2 X 30 mL) . La torta filtro se secó al aire al vacio durante la noche para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. Pureza CLAR, 99% XH RMN (DMSO-d6, 300 ??) d 11.65 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 8.5 y 1.5 Hz, 1H) , 7.17-7.20 (m, 2H) , 7.08 (dd, J = 8.5 y 1.4 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.14-3.18 (m, 1H) , 2.91 (s, 6H), 1.75-1.99 (m, 7H) , 1.48-1.60 (m, 3H) ; m/z 484 (M + H)+. Intermediario 7 Ácido 7H-Indolo [2, 1-a] [2]benzazepin-6-carboxílico, 13-ciclohexil-10- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil ] amino] carbonil] -3- metoxi-, éster de metilo. Una mezcla de la 3-ciclohexil-N-(N, -dimetilsulfamoil ) -2- (2-formil-4-metoxifenil) -lH-indol-6-carboxamida (4.8g, 0.01 mol), 2- (dimetoxifosforil ) acrilato de metilo (9.7 g, 0.02 mol) y carbonato de cesio (7.1g, 0.02 mol) en DMF (28mL) se agitó durante 20 h a una temperatura del baño de aceite de 55°C. La mezcla se vació en agua con hielo y se hace ácida con HC1 diluido para precipitar el producto sin refinar. El sólido se colectó, se secó y se procesó por cromatografía por desorción súbita en Si02 (HOg) usando un acetato de etilo y solución de cloruro de metileno (1:10) que contiene ácido acético al 2%. Las fracciones homogéneas se combinaron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (3.9g, 71% de rendimiento) . EM: 552 (M=H+) . Un procedimiento alternativo para la preparación de ácido 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-6-carboxílico, 13-ciclohexil-10- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -3-metoxi-, éster de metilo se proporciona abajo. Una solución de 11-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6-hidroxi-8-metoxi-6H-isoindolo [2, 1-a] indol-3-carboxamida (hemiaminal cíclico) (63.0 g, 130 mmol), 2- (dimetoxifosforil ) acrilato de metilo (60 g, 261 mmol), carbonato de cesio (106 g, 326 mmol) en DMF (400 mL) se calentó a 60°C (temperatura del baño) durante 4.5h. Se agregaron 2- (dimetoxifosforil ) acrilato de metilo (15 g, 65 mmol) y carbonato de cesio (21.2 g, 65 mmol) adicionales y la reacción se calentó a 60°C durante la noche luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción agitada se diluyó con H20 (1 L) , lentamente neutralizando con HC1 acuoso 1N (800 mL) , agitando 3h, y luego los precipitados se colectaron por filtración. Los sólidos se trituraron con Et20 (800 mL) y se secan para proporcionar el ácido metil 7H-indolo [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-6-carboxilico, 13-ciclohexil-10- [[[ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -3-metoxi-, éster de metilo (70.2 g, 127 mmol, 98%) como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. 1HRMN (300 MHz, CDC13) d 8.67 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 5.75 - 5.51 (m, 1H) , 4.29 - 4.01 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.05 (s, 6H) , 2.87 - 2.73 (m, 1H) , 2.11 - 1.12 (m, 10H) . CLEM: m/e 550 (M-H) -, tiempo de retención 3.21 min, columna A, gradiente 4 minutos. Intermediario 8 Ácido cicloprop [d] índolo [2, 1-a] [2]benzazepin-la (2H) -carboxílico, 8-ciclohexil-5-[ [ [ (dimetilamino) sulfonil ] amino] carbonil ] -1 , 12b-dihidro-ll-metoxi-, éster de metilo, (+/-)-. El DMSO (5 mL) se agregó a una mezcla de yoduro trimetilsulfoxonio (199 mg, 0.906 mmol) y NaH (38 mg en 60% de dispersión en aceite, 0.953 mmol) en un matraz de fondo redondo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. El ácido 7H-indolo [2 , 1-a] [2] benzazepin-6-carboxilico, 13-ciclohexil-10- [[[ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -3- (metoxi) -, éster de metilo (125 mg, 0.227 mmol) se agregó entonces y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h., y luego a 50°C durante unas 3 h adicionales. La reacción luego se apagó con agua y se hace ácida con solución HC1 1H. El producto sin retinar luego se precipita como un sólido amarillo claro el cual se colectó por filtración y se seca con aire, (106 mg, 83% de rendimiento). 6 mg de este material luego se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (1.8 mg) . EM m/z 566 (MH+), Tiempo de retención: 3.850 min. 1H RMN (500 MHz, eOD) d ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H) . Un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos del titulo se proporciona abajo. A un matraz de fondo redondo de 1 L de cuatro cuellos secado con flama, equipado con un agitador mecánico, se introduce N2 y un termómetro, bajo N2, se cargó hidruro de sodio (95%) (3.09 g, 129.2 mmol) y DMF seco (200 mL) . Con agitación vigorosa, se agregó yoduro de trimetilsulfoxonio (32.5 g, 147.3 mmol) en porciones tiempo durante el cual la temperatura se eleva hasta 30 °C. Después de agitar durante 30 mins, una solución de ácido 7H-Indolo [2 , 1-a] [ 2 ] benzazepin-6-carboxilico, 13-ciclohexil-10- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -3- (metoxi) -, éster de metilo (33.8 g, 61.3 mmol) en DMF seco (70 mL) se agregó rápidamente. La mezcla de reacción se agitó abajo de 30°C durante 30 mins y luego se vació en una solución enfriada con hielo de HC1 1 N (130 mL) en H20 (2 L) en porciones. Después que la suspensión resultante se agitó mecánicamente durante 1 h, los precipitados se filtraron y la torta filtro se lavó con H20 (100 mL) . La torta filtro se dividió entre EtOAc y 0.5 N HC1 (1:1, 4 L) . La fase orgánica se separó, se lavó con H20 (1 L) y salmuera (1 L) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentró ín vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (150 mL) , y la solución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (300 g en hexano) y se enjuagan con 50% EtOAc en hexano (5 L) . El filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo claro que se trituró con 10% EtOAc en TBME (220 mL) desde 50°C hasta 0°C para dar el ácido cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2] enzazepin-la (2H) -carboxílico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] -carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi-, éster de metilo, (+/-)-como un sólido blanco (26.1 g, 75% de rendimiento) . Pureza CLAR, 100%. XH R N (DMSO-d6, 300 MHz) S 11.61 (s, 1H) , 8.47 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.81-7.88 (m, 1H) , 7.57-7.63 (m, 1H) , 7.23-7.29 (m, 2H) , 7.01-7.07 (m, 1H) , 5.43 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.22 (d, J = 15 Hz, 0.5H), 4.04 (dd, J = 15.4 y 6.6 Hz, 0.5H), 3.83 (s, 3H) , 3.75 (s, 1H) , 3.08-3.47 (m, 0.5H), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.92 (m, 8H) , 1.11-1.99 (m, 10.5H) , 0.20 (ra, 0.5H); m/z 566 (M + H)+. Intermediario 9 Ácido cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5-[ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi-, éster de metilo, (-)-. Una muestra de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi-éster de metilo se disolvió en EtOH/CH3CN 1/1 + 0.5% DEA a una concentración de 50 mg/ml. [La adición de DEA asegura que el compuesto permanezca en solución durante el proceso de inyección] . Esta solución luego se inyectó en un SFC preparativa Thar SFC-350 bajo las condiciones mostradas a continuación. Condiciones preparativas en Thar SFC-350: Columna: Chiralcel OJ-H 5x25 cm; fase móvil : 25% MeOH/CH3CN (1/1) en C02; presión (bar) : 100; relación de flujo (mi/ min) : 240; concentración de solución (mg/ml): 50; cantidad de inyección (mi): 4.5-5; tiempo de ciclo (min/iny.): 6.5-7; Temperatura (°C) : 45; producción (g/h) : ~2; longitud de onda detectada (nm) : 254. A partir de 371.4 g de material de partida racémico, un total de 177.3g del segundo isómero eluido deseado (-) se obtuvieron, que contiene ~1 Meq de dietilamina. Este material se purificó usando el siguiente procedimiento. La mezcla (24.7 g) se disuelve en diclorometano (800 mL) ) se lavó consecutivamente con; 0.5 N HC1 (1 x 400 mL, 1 x 240 mL) , H20 (2 x 240 mL) , y salmuera (2 x 240 mL) . La capa orgánica se secó entonces (Na2S04 anhidro) , se filtra y se evapora para dar 22.33 g de ácido (cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-la (2H) -carboxílico, 8-ciclohexil-5-[ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi-, éster de metilo, (-)- como un sólido amarillo (92% recuperado). CLAR1 > 99% (Tr 2.38 min) ; CL/EM (ES+) 566.51 (M+H, 100); [a]D25 c - 194.64 ° (c 1.03, MeOH) . Cálculo analítico para C3oH35 306S.0.33H20 : C, 63.04; H, 6.29; N, 7.35; S, 5.61; H20, 1.04. Encontrado: C, 63.07; H, 6.01; N, 7.24; S, 5.58; H20, 1.03. La RMN muestra la ausencia de Et2NH. El EE de este material se determinó para ser > 99% usando el siguiente procedimiento CLAR analítico. Condiciones analíticas de determinación ee con SFC analítico Thar. Columna analítica: Chiralcel OJ (0.46x25cm, ??µ?) ; presión BPR: 100 barias; Temperatura: 35°C; Relación de flujo: 3.0 ml/min; Fase móvil: 15% MeOH/ CH3CN (1/1) en C02; Longitud de onda detectada: 254 nm; Tiempo de retención (min) : 4 , 6.5. Intermediario 10 Ácido cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepin-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5-[ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi-, (-)-. A una solución de ácido (-) cicloprop [d] indolo [ 2 , 1-a] [2] benzazepin-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi-, éster de metilo (22.33 g, 39.5 mmol) en MeOH (300 mL) se agregó 1 N NaOH (120 mL) lentamente durante 20 min., mientras se mantiene la temperatura de reacción <30°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 18 h. La CLAR indica que la reacción se completó. A la solución de reacción se agregó HC1 1 N (130 mL) . Después que la adición se completó, el pH de la mezcla de reacción fue alrededor de 2. El metanol en la mezcla de reacción se evaporó. Se agregó agua (300 mL) a la mezcla la cual luego se extrajo con CH2CI2 (1 x 600 mL, 1 x 200 mL) . Los extractos combinados se lavaron con H20 (2 x 300 mL) , salmuera (2 x 300 mL) , se secan (Na2S04) y se evaporan para dar 20.82 g (96% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. Columna de condiciones CLAR: Phenomenex Synergi Polar-RP 4 um 4.6 x 50 mm; UV: 220 nm; tiempo de gradiente: 4 min; Relación de flujo: 4 mL/min, 75-100% B; solvente A: 10% eOH/90% H20 con 0.2% H3PO4, solvente B: 90% eOH/10% H20 con 0.2% H3PO4. CLAR > 99% (Tr 1.80 min.) CL/EM (ES+) 552.25 (M+H, 100); [a]D25 c - 166.99 0 (c 1.00, MeOH). Análisis GC : CH2C12 4.94%; Cálculo analítico para C29H33N3O6S.0.16 ?2?·0.35 CH2C12: C, 60 H, 5.87; N, 7.20; S, 5.49; H20, 0.49; CH2C12, 5.02. Encontrado 59.95; H, 5.89; N, 7.03; S, 5.38; H20, 0.47; CH2C12, 4.94. Intermediario 11 Ácido cicloprop [d] indolo [2, 1-a ] [2]benzazepin-la (2H) -carboxílico, 8-ciclohexil-5-[ [ [ (dimetilamino) sulfonil ] amino] carbonil ] -1 , 12b-dihidro-ll-metoxi-, (+/-)-. A una solución de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-la (2H) -carboxílico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi-, éster de metilo (100 mg, 0.177 mol) en mezcla THF/ etanol (2.0 mL/2.0 mL) , solución NaOH 2N (1.0 mL) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 90°C bajo condiciones de microondas durante 5 min. Luego se concentró, se hizo ácida con una solución de HC1 1H y se extrajo con acetato de etilo (2X20 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro, (59 mg, 60% de rendimiento). EM m/z 552 (MH+) , Tiempo de retención: 3.850 min. 1H RMN (300 Hz, MeOD) S ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41' (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H) . Intermediario 12 Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepin-la , 5 (2H) -dicarboxamida , 8-ciclohexil-N5- [ (dimetilamino) sulfonil] -1 , 12b-dihidro-Nla- [ (2R,3S) -3-hidroxi-4 , 7, 7-trimetilbiciclo [2.2. l]hept-2-il] -11-metoxi-, (laR) - [parcial] -. El TBTU (437 mg, 1.36 mmol) y DI PEA (0.95 mL, 5.436 mmol) se agregaron a una solución de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] enzazepin-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi- (500 mg, 0.906 mmol) en D SO (20.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. (2S, 3R) -3-Amino-l, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol (280 mg, 1.36mmol) se agregó entonces y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y se hace ácida con solución HC1 1H. Un sólido café se separó, el cual se colectó por filtración. Este material luego se dividió por CLAR preparativa bajo las siguientes condiciones. Columna: Waters Sunfire 19mm x lOOmm; Solvente A: 10% CH3CN-90% H2O-0.1% TFA; Solvente B: 90% CH3CN-10% H2O-0.1% TFA; Programa: iniciar con 65% del solvente B, tiempo de espera inicial durante 5 min, luego gradualmente incrementar hasta 90% solvente B en 30 min con relación de flujo 25 mL/min. Carga : 50-60 mg/corrida. La cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2] benzazepin-la, 5 (2H) -dicarboxamida, 8-ciclohexil-N5- [ (dimetilamino) sulfonil] - 1, 12b-dihidro-Nl - [ (2R, 3S) -3-hidroxi-4, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il] -11-metoxi-, ( laR) - [parcial ] -eluido antes Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-la, 5 (2H) -dicarboxamida, 8-ciclohexil-N5- [ (dimetilamino) sulfonil] -1, 12b-dihidro-Nla- [ (2R, 3S ) -3-hidroxi-4 , 7 , 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il ] -11-metoxi- , ( laS ) - [parcial] -bajo las condiciones de CLAR descritas arriba. El producto obtenido como un sólido amarillo claro, 230 mg, 36% de rendimiento). EM m/ 703 (MH+) , Tiempo de retención: 3.936 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 0.14 - 0.24 (m, 2.64 H) 0.51 (s, 2.46 H) 0.72 - 2.21 (m, 20.9 H) 2.49 (m, 0.18 H) 2.62 (m, 0.82 H) 2.85 (m, 0.18 H) 2.96 (m, 0.82 H) 3.03 (s, 6 H) 3.39 (m, 0.82 H) 3.49 - 3.58 (m, 1.64 H) 3.71 - 3.80 (m, 0.36 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.06 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.37 (d, J=14.95 Hz, 0.82 H) 6.73 (d, J=5.49 Hz, 0.82 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=4.58 Hz, 0.18 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 0.18 H) 7.21 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 0.18 H) 8.09 (d, J=1.22 Hz, 0.82 H) . Intermediario 13 Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepin-la , 5 (2H) -dicarboxamida , 8-ciclohexil-N5- [ (dimetilamino) sulfonil ] -1 , 12b-dihidro-Nla- [ (2R,3S) -3-hidroxi-4 , 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1 ]hept-2-il] -11-metoxi-, (laS) - [parcial ] -. El TBTU (437 mg, 1.36 mmol) y DI PEA (0.95 mL, 5.436 mmol) se agregaron a una solución de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepin-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi- (500 mg, 0.906 mmol) en DMSO (20.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego (2S, 3R) -3-amino-l, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol (280 mg, 1.36mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y luego se hizo ácida con solución HC1 1H. Un sólido color café se separó, que se colectó por filtración. Este material luego se dividió por CLAR preparativa bajo las siguientes condiciones. Columna: Waters Sunfire 19mm x lOOmm; Solvente A: 10% CH3CN-90% H2O-0.1% TFA; Solvente B: 90% CH3CN-10% H2O-0.1% TFA; Programa: iniciar con 65% del Solvente B, tiempo de espera inicial durante 5 min, luego gradualmente incrementar hasta 90% del Solvente B en 30 min con relación de flujo 25 mL/min. Carga: 50-60 mg/corrida. La cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepin-la, 5 (2H) -dicarboxamida, 8-ciclohexil-N5- [ (dimetilamino) sulfonil] -1, 12b-dihidro-Nla- [ (2R, 3S) -3-hidroxi- , 7 , 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il] -11-metoxi-, (laS) - [parcial] - se eluye después de cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepin-la, 5 (2H) -dicarboxamida, 8-ciclohexil-N5- [ (dimetilamino) sulfonil] -1, 12b-dihidro-Nla- [ (2R, 3S) -3-hidroxi-4, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il] -11-metoxi-, (laR) - [parcial] - bajo las condiciones CLAR descritas arriba. El producto obtenido como un sólido amarillo claro, 215 mg, 34% de rendimiento). EM m/ 703 (MH+) , Tiempo de retención: 4.038 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 0.20 (m, 0.38 H) 0.75 (s, 1.86 H) 0.76 (s, 1.86 H) 0.84 (s, 1.86 H) 0.85 (s, 1.14 H) 0.89 - 2.18 (m, 18.9 H) 2.52 (m, 0.38 H) 2.70 (m, 0.62 H) 2.85 (m, 0.38 H) 2.97 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.33 - 3.39 (m, 0.62 H) 3.43 - 3.51 (m, 1.24 H) 3.73 - 3.77 (m, 0.38 H) 3.78 - 3.84 (m, 0.38 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.90 (s, 1.14 H) 4.14 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.11 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.44 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.68 (d, J=4.88 Hz, 0.62 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=5.19 Hz, 0.38 H) 7.12 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.62 H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.08 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) 8.10 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) . Intermediario 14 Ácido cicloprop [d] indolo [2 , 1-a ] [2]benzazepin-la (2H) - carboxílico , 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfoniljamino] carbonil ] -1 , 12b-dihidro-ll - metoxi-, (-)-. La solución de NaOH 10 N (2.0 mL, 20 mmol) y 4 mL de agua se agregaron a una solución de cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepin-la, 5 (2H) -dicarboxamida, 8-ciclohexil-N5- [ (dimetilamino) sulfonil] - 1, 12b-dihidro-Nla- [ (2R, 3S) -3-hidroxi- , 7 , 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2 -i1] -11-metoxi-, (laR) -[parcial]- (160 mg, 0.228 mmol) en THF/MeOH (7 mL/7 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C bajo condiciones de microondas durante 1 h. Luego se concentró, se hizo ácido con solución de HC1 concentrado y se extrajo con acetato de etilo dos veces (2X 30 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo hasta un aceite anaranjado. El producto sin refinar luego se purificó por CLAR preparativa en columna para proporcionar el producto un sólido amarillo claro, (80 mg, 64% de rendimiento). Rotación especifica promedio -130.85°; Solvente MeOH; Longitud de onda 589 nm; 50 cm células. EM m/ 552 (MH+) , Tiempo de retención: 3.760 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 -2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=l .22 Hz, 0.38 H) . Intermediario 15 Ácido cicloprop [d] indolo [2 , 1-a ] [2]benzazepin-la (2H) -carboxilico , 8-ciclohexil-5-[ [ [ (dimetilamino) sulfonil ] amino] carbonil ] -1 , 12b-dihidro-l 1 -metoxi-, (+)-. La solución de NaOH 10 N (1.8 mL, 18 mmol) y 4 mL de agua se agregaron a una solución de ciclopro [d] indolo [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-la , 5 ( 2H) -dicarboxamida , 8-ciclohexil-N5- [ (dimetilamino) sulfonil] - 1, 12b-dihidro-Nla- [ (2R, 3S) -3-hidroxi-4 , 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il ] -11-metoxi- , ( laS ) - [parcial]- (130 mg, 0.185 mmol) en bTHF/ eOH (7 mL/7 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C bajo condiciones de microondas durante 1 h. Esto se concentró, se hizo ácido con solución de HC1 concentrado y se extrajo con acetato de etilo dos veces (2X 30 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un aceite anaranjado. El producto sin refinar luego se purificó por columna de CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido amarillo claro, (68 mg, 67% de rendimiento) . La rotación especifica promedio + 174.73°; Solvente MeOH; Longitud de onda 589 nm; 50 cm células EM m/ 552 (MH+) , Tiempo de retención: 3.773 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 -2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55¾ Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) . Intermediario 16 Ácido lH-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclohexilo-, éster 1 , 1-dimetiletilo . A una solución agitada mecánicamente de ácido 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico (80 g, 0.24 m) en cloruro de metileno seco (1.2 L) y THF (100 mL) se agregaron tamices moleculares activados (4A, 80 g) y carbonato de plata (275 g, 0.99 m). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y bromuro de t-Butilo (142 g, 1.04 m) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se monitorea por CCD (Hexano-acetato de etilo 80:20, Rf (Producto) = 0.7). Si cualquier ácido de bromo se dejó sin convertir un 10% adicional de carbonato de plata se agregó y la agitación continuó durante unas 2-4 h adicionales. Al completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho delgado de celite. El producto filtrado se lavó con cloruro de metileno (500 mL) . Los filtrados combinados se concentraron in vacuo, y el producto sin refinar asi obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice: (malla 230 - 400, eluido con un gradiente de acetato de etilo en éter de pet . 0-2%). Las fracciones homogéneas se combinaron y evaporaron bajo presión reducida para dar 80 g (85%) del compuesto del título. CLAR : 90.1% (TR = 6.56 min) , Columna: C18 BDS, (50X4.6mm), Fase móvil: Gradiente de 0.1% de TFA en agua: ACN (30 100 -> 30), relación de flujo 0.8 mL / min. CLEM : 99.8% (TR = 4.44 min), Columna: Geneis, C18 50X4.6 mm Fase móvil: Gradiente de 0.1% de ácido fórmico en agua: ACN (70 - 95 -» 70), relación de flujo: 0.8 mL / min; M - 1 = 376.5; XH RMN CDC13) (400 MHz) d 1.37 - 1.40 (m, 3H, hexil cíclico), 1.62 (s, 9H, t-Bu) , 1.80 - 1.94 (dos conjuntos de m, 3H, & 4H respectivamente, parte de hexilo cíclico), 2.81 (m, 1H, CH de hexil cíclico-bencílico) , 7.70- 7.75 (m, 2H, Indol-H4y5) , 8.04 (s, 1H, Indol-H7) , 8.52 (s, 1H, Indol-NH) . Intermediario 17 Ácido lH-indol-6-carboxilico, 3-ciclohexil-2- (2-formil-4-metoxifenil) -, éster 1 , 1-dímetiletilo . El 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de terc-Butilo (72 g, 0.19 m) se disolvió en una mezcla 1:1 de tolueno y etanol (720 mL) y se desgasifica. El LiCl (23.9 g, 0.51 m) se agregó entonces, seguido por carbonato de sodio (720 mL, solución 1.0 M desgasificada separadamente), y Pd-tetraquis (13.1 g, 0.011 m) . Después de agitar durante 0.25 h, el ácido 2-formil-4-metoxifenilborónico (41.1 g, 0.22 m) se agregó y la mezcla de reacción se calentó hasta 85°C durante 4 h. La reacción luego se monitoreó por CCD, (Hexano-Acetato de etilo 80:20, Rf (Producto) = 0.55). Al completarse, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó agua (1.0 L) seguido por acetato de etilo (1.0 L) . La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó y se concentró bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. Rendimiento 75 g (74%). CLAR: 99.7% (TR = 6.30 min) , Columna: C18 BDS (4.6 X 50 mm) , SC-307, Fase móvil: Gradiente de 0.1% TFA en agua: ACN (30 100 -> 30), relación de flujo 0.8 mL / min. CLEM: 98.0% (TR = 5.28 rain), Columna: Geneis, C18 (50X4.6 mm) , Fase móvil: Gradiente de 0.1% de ácido fórmico en agua: ACN (70 -> 95 - 70), relación de flujo: 0.8 mL/min; M-l = 432.2; 1H RMN (DMSO-d6) (400 MHz) d 1.40-1.48 (m, 3H, hexil cíclico), 1.57 (s, 9H, t-Bu) , 1.84-1.90 (m, 7H, parte de hexilo cíclico), 3.09 (m, 1H, CH de hexilo cíclico-bencílico) , 3.84 (s, 3H, OCH3) , 6.55 (d, J = 4 Hz, 1H, aril ?2· ) , 7.06 (d, 1H, aril H3 , 7.08 (s, 1H, aril H6 , 7..23 (d, 1H, Indol-H5) , 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, Indol-H4), 7.70 - 7.75 (m, 2H, NH + Indol-H7) , 8.06 (s, 1H, CHO) . Intermediario 18 Ácido IH-Indolo [2,1-a] [2]benzazepin-6, 10-dicarboxilico, 13-ciclohexil-, éster de 10- (1 , 1-dimetiletil) 6-metilo. El 3-ciclohexil-2- (2-formil-4-metoxifenil) -lH-indol-6-carboxilato de tere-Butilo (62.5 g, 0.144 m) se disolvió en DMF seco (1.2 L) y se agita mecánicamente. Luego se agregaron el carbonato de cesio (84 g, 0.17 m) y 2- (dimetoxifosforil) acrilato de metilo (65-70% puro GC, 56.2 g, 0.18 m) y la mezcla de reacción se calentó hasta 65°C durante 4h, y la reacción se monitoreó por CCD (Hexano-Acetato de etilo 80:20, Rf (Producto) = 0.7). Al completarse, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se apaga con agua (1.0 L) . Un sólido amarillo precipitado, el cual se colectó por filtración y se seca con aire. Este material luego se hace mezcla espesa en metanol, se filtra, y se seca bajo vacio para dar el producto como un polvo amarillo, (70 g, 90%) . CLAR: 99.1% (TR = 6.45 min) , Columna: C18 BDS (4.6 X 50 mm) , Fase móvil: Gradiente de 0.1% de TFA en agua: ACN (30 -> 100 -» 30), relación de flujo 0.8 mL/min. CLE : 100% (TR = 7.00 min), Columna: Geneis, C18 (50X4.6 mm) , Fase móvil: Gradiente de 0.1% de ácido fórmico en agua: ACN (70 - 95 - 70), relación de flujo: 0.8 mL/min; M + 1 = 502.2; XH RMN (CDC13) (400 MHz) d 1.10-1.30 (m, 3H, hexil cíclico), 1.64 (s, 9H, t-Bu) , 1.77 - 2.07 (m, 7H, parte de hexilo cíclica), 2.80 (m, 1H, CH de hexilo cíclico-bencílico) , 3.84 (s, 3H, OCH3) , 3.93 (s, 3H, COOCH3) , 4.15 & 5.65 (dos picos amp., 1H cada uno, CH2 alílico), 6.95 (s, 1H, aril H6 , 7.01 (d, 1H, aril H2- ) , 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, aril H3' ) , 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H, Indol-H5) , 7.84 (s + d, 2H, H olefínico + Indol-H4) , 8.24 (s, 1H, indol - H7) ; 13C RMN (CDC13) (100.0 MHz) d 166.92, 165.71, 158.96, 142.28, 136.47, 13.50, 134.61, 132.43, 132.01, 129.73, 124.78, 124.68, 120.33, 119.39, 119.04, 115.62, 115.05, 111.27, 80.27, 55.49, 52.50, 39.09, 36.81, 33.40, 28. 27.15, 26.28. Intermediario 19 Ácido 2-Propenoico, 2-(dimetoxifosfinilo)-, éster de metilo. A un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos de 5 L equipado con un agitador mecánico, un condensador, un controlador . de temperatura y una entrada de N2, se cargó paraformaldehido (40.5 g, 1.35 mol), eOH (2 L) y piperidina (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo bajo N2 durante 3 h. Después de enfriar hasta 50°C, 2- (dimetoxifosforil) acetato (150 g, 0.824 mol) se agregó en una porción. La mezcla de reacción se continuó hasta reflujo durante 18 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró in vacuo para dar un aceite incoloro transparente. El aceite anterior se disolvió en tolueno seco (1 L) en un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos de 3 L equipado con un controlador de temperatura, una entrada de N2, un agitador magnético y un aparato Dean-Stark. A la solución se agregó TsOH.H20 (5.2 g) . La mezcla de reacción luego se puso a reflujo azeotropicamente para remover metanol durante 18 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se concentró in vacuo para dar un aceite amarillo el cual se destiló al vacio a 150-155°C/0.2 mmHg para proporcionar el producto como un aceite incoloro (135.0 g) . 90% de pureza basado en 1H RMN. XH RMN (CDC13, 300 MHz) 5 7.0 (dd, J = 42.4 y 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 20.5 y 1.8 Hz, 1H) , 3.80 (s, 6H) , 3.76 (s, 3H) . Intermediario 20 Ácido cicloprop [d] indolo [2 , 1-a ] [2]benzazepin-la , 5 (2H) -dicarboxílico, 8-ciclohexil-l , 12b-dihidro-ll-metoxi- , éster de 5- (1 , 1-dimetiletil) la-metilo, (+/-). El hidruro de sodio (96 mg, 4 mmol) se agregó a una suspensión agitada de cloruro de trimetilsulfoxonio (567 mg, 4.4 mmol) en DMSO anhidro (10 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30-45 min y luego ácido 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-6, 10-dicarboxilico puro, 13-ciclohexil-3-metoxi-, éster de 10- (1, 1-dimetiletil) 6-metilo (1.0, 2 mmol) se agregó en porciones pequeñas. La suspensión se diluyó con DMSO (5 mL) y se calentó a 50°C durante 3-4 h. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se agregó agua. Un sólido se separó, el cual se colectó por filtración y se lava con agua y luego se seca al aire durante la noche para proporcionar 1.15 g de producto sin refinar. Este material se purificó por cromatografía de columna instántanea (gel de sílice, 3% MeOH en DCM) para proporciona el compuesto del título puro (0.96 g) : CL/EM: Tiempo de retención 3.816 min; m/e 516 (MH+) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : el producto se observó que existe como rotámeros ínter convertidos, como es evidenciado del espectro RMN de los compuestos. El siguiente procedimiento es un ejemplo de un método para efectuar la resolución de ácido cicloprop [d] indolo [ 2 , 1 - a ] [2] benzazepin-la, 5 (2H) -di ca rboxí 1 i co racémico, 8 - ci c 1 ohexi 1 - 1 , 12b-di h i dr o-11-metoxi-, éster 5 - ( 1 , 1 -dime t i 1 e t i 1 ) la-metilo, ( + /-) . Una muestra de ácido c i c 1 opr op [ d ] indo 1 o [ 2 , 1 -a] [ 2 ] ben z a z epi n- 1 a , 5 ( 2 H ) -di ca rbox í 1 i co , 8 - c i c 1 ohex i 1 -1 , 12b-dihi dr o- 11 -me t ox i - , éster 5 - ( 1 , 1 -dime t i 1 e t i 1 ) la-metilo, (+/-)- se disolvió en una mezcla de isopropanol y acetonitrilo (8:2) para dar una concentración final de 20mg/mL. Esta mezcla se inyectó en un sistema de cromatografía SFC quiral preparativa usando las siguientes condiciones: columna Chiralcel OJ-H, 4.6 x 250mm, 5µp?; Fase móvil: 8% MeOH en C02; Temperatura: 35°C; Relación de flujo: 2 mL/min durante 16 min; UV monitoreado @ 260nm; Inyección: 5µ]_, de ~20.0mg/mL en IPA:ACN (8:2) .

Intermediario 21 Ácido cicloprop [d] indolo [2, 1-a ] [2]benzazepín-la , 5 (2H) -dicarboxílico, 8-ciclohexil-l , 12b-dihidro-ll-metoxi-, éster de la-metilo, (+/-)-. El TFA (5 mL) se agregó a una solución de ácido (+/-) 8-ciclohexil-l , la, 2 , 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (metoxicarbonil ) -cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-5-carboxilico, éster de tere-butilo (515 mg, 1 mmol) en DCM anhidro (10 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 hasta 12 h. La reacción luego se evaporó hasta secarse para proporcionar el compuesto del titulo (0.47g, 100%). CL/EM: Tiempo de retención 2.245 min; m/e 460 (MH+) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : De los compuestos del espectro RMN, el producto se observó que existe como una mezcla de rotámeros interconvertidos . Intermediario 22 Ácido cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2] benzazepin-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-l, 12b-dihidro-ll-metoxi-5- [[[ (metilamino) sulfonil] amino] carbonil] -, éster de metilo. Una solución de ácido 8-ciclohexil-l , la, 2 , 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (metoxicarbonil) -cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepin-5-carboxilico (140 mg, 0.31 mmol) y CDI (64 mg, 0.40 mmol) en THF (3 mL) se agitó durante 1 h a 60°C. La N-metilsulfamida (68 mg, 0.62 mmol) y DBU (71.6 mg, 0.47 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La reacción luego se vació en agua fría, se hizo ácida con ácido clorhídrico diluido y se extrae en acetato de etilo. Los extractos se lavaron posteriormente con ácido clorhídrico diluido (0.1 N) , y salmuera, y luego se seca (sulfato de sodio anhidro), se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un sólido café. ESI-E m/e 552 (MH+) . Este material se usó sin purificación adicional . Intermediario 23 Ácido cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [ 2 ] benzazepin-la (2H) -carboxílico, 8-ciclohexil-l, 12b-dihidro-ll-metoxi-5- [ [ [ (metilamino) sulfonil] amino] carbonilo] -. El ácido cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [ 2 ] benzazepin-la ( 2H ) -carboxilico, 8 - c i el ohexi 1 - 5 - [ [ [ (met i lamino ) sulfonil] amino ] carbonil] -1, 12b-dihidro-11-metoxi-, éster de metilo se disolvió en THF, una mezcla MeOH (2 mL, 2 mL) . 2.5 M NaOH (ac.) (1.2 mL, 3 mmol) se agregó entonces y la reacción se agitó a 22°C durante 2 h. La solución luego se neutralizó con HC1 1M (ac.) (3 mL) y se concentró para remover los solventes orgánicos. El residuo se hizo mezcla espesa con H20 y los sólidos se colectaron por filtración, se lavaron con H20 y secando para proporcionar el compuesto del titulo (160 mg, 0.30 mmol) . ESI-EM m/e 538 ( H+) . Este material se usó sin purificación adicional. Intermediario 24 Ácido cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepin-la (2H) -carboxílico, 8-ciclohexil-5-[ [ [ (benzylamino) sulfonil] amino] carbonil]-l, 12b-dihidro-ll-(metoxi) -12- (metoxi) -, éster de metilo, (+/-)-. Una solución de ácido (+/-) 8-ciclohexil-l, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la-(metoxicarbonil) -cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-5-carboxilico (200 mg, 0.44 mmol) y CDI (92 mg, 0.57 mmol) en THF (5 mL) se agitó durante 1 h a 60°C. La N-bencilsulfamida (164 mg, 0.88 mmol) y DBU (100 mg, 0.66 mmol) luego se agregaron y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche. La reacción luego se vació en agua fría, se hizo ácida con ácido clorhídrico diluido y se extrae en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (0.1 N) , salmuera y se seca (sulfato de sodio) y se evapora in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido café. ESI-EM m/e 628 (MH+) . Intermediario 25 Ácido cicloprop [d] indolo [2,1 -a] [2]benzazepin-la (2H) -carboxílico, 8-ciclohexil-l , 12b-dihidro-ll -metoxi-5- [[[[ (fenilmetil) amino] sulfonil]amino] carbonil] -, (+/-)-. El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar el cual se describe para el ácido cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-la (2H) -carboxilico, ácido 8-ciclohexil-5-[ [ [ (metilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi-cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-la (2H) -carboxilico iniciando de ácido (+/-) 8-ciclohexil-l, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (metoxicarbonil) -cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepin-5-carboxilico. ESI-E m/e 613 ( H+), 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 1.22 - 2.20 (m, 13 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 3.47 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 4.04 (d, 0.4 H) 4.31 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 5.24 (d, 0.4 H) 5.48 (d, 0.6 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.80 (d, J=1.53 Hz, 0.4 H) 7.85 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.53 Hz, 0.6 H) . Intermediario 26 Ácido cicloprop [d] indolo [2, 1-a ] [2]benzazepin-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexíl-5-[ [ (ciclopropilsulfonil) amino] carbonil ] -1 , 12b-dihidro-ll-metoxi-, (+/-)-· Una mezcla de ácido (+/-) 8-ciclohexil- 1 , la, 2 , 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (metoxicarbonil ) -cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepin-5-carboxílico (1 equiv.), y carbonildiimidazol (1.5 equiv. ) en THF anhidro se calentó a 50°C durante 30 min y se permite enfriar hasta temperatura ambiente. Luego 1 equivalente de ciclopropansulfonamida y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (2 equiv.) se agregaron consecutivamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de una preparación acuosa ácida, el producto sin refinar aislado se purificó por CLAR prepartiva. El Intermediario éster luego se hidrolizó usando NaOH 1N en THF-MeOH para proporcionar el compuesto del titulo. CL/EM: Tiempo de retención: 2.030 min; m/e 549 (MH+) . 1H RMN (400 MHz , CDCI3) : El producto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos , como es evidente del espectro de RMN del compuesto . Intermediario 27 3, 8-Diazabiciclo [3.2.1 ] octano, 3-metil-8- (fenilmetilo) -. El clorohidrato de cis-l-Bencil-2 , 5-bis (clorometil ) pirrolidina (37.5 g, 0.13 mol) (Preparado como se describe en Patente PCT publicada en WO200232902) se suspendió en CH3CN (900 mL) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 5 L equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo, y termómetro. La suspensión agitada se calentó hasta 50°C, NaHC03 (97 g, 1.1 mol) se agregó, y la suspensión se calentó hasta 70°C. Nal (50 g, 0.33 mol) se agregó y se agita a 70°C durante 5 min, en tal instante un embudo de adición se fija encima del condensador. Al embudo de adición se agregó 48 mL de 40% de MeNH2 acuoso (0.55 mol) en 850 mL de CH3CN, y esta solución se agregó gota a gota (relación de adición mantenida entre 10-15 mi/min) . La adición se completó después de 75 min, en tal punto la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, los sólidos se filtraron completamente, y el solvente se concentra hasta ~800 mL. La reacción se vació en EtOAc (800 mL) y se lava con 1 N NaOH (2 x 100 mL) . La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 100 mL) , las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. El residuo resultante se introdujo en un gel de sílice (620g) y se eluye con 2.8% de eOH/0.4% de NH4OH concentrado en CHC13 (6 L total). Las fracciones puras se recolectaron desde 2 L hasta 4 L. La concentración proporciona 8.76 g (32% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite café. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.79 - 1.87 (m, 2 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 2.54 - 2.63 (m, 2 H) 3.10 (s, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H) . Método CL: Solvente A = 10% MeOH/90% de H2O/0.1% de TFA, Solvente B = 90% de MeOH/10% de H2O/0.1% de TFA, iniciando %B = 0%, Final %B = 100, relación de flujo = 4 ml/min, Tiempo de gradiente = 2 min, tiempo de corrida = 3 min, Columna: Phenomenex-Luna 10 Dm C18 50 mm x 3.0 mm, Tr = 0.23 min; EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 217.3. Unos 6.1 g adicionales de fracciones mezcladas se obtuvieron de la columna (>80% puro por integración 1H RMN) . Intermediario 28 *2HCI 3, 8-Diazabiciclo [3.2.1 ] octano, 3-metilo-, diclorohidrato . La N-metil-N-bencilbiciclodiamina, (14.22g, 65.7 mMol) se disolvió en 650 mi de metanol y se agregaron 17 mi de ácido clorhídrico acuoso 12M. La solución se colocó en una botella Parr de 2L bajo nitrógeno y 3.66 g de 20% de hidróxido de paladio en carbono agregado a la reacción. La mezcla se colocó en un agitador Parr bajo 4.218 kg/cm2 (60 psig) de hidrógeno durante 17 horas. La reacción se juzgó completa por análisis CCD (placa de gel de sílice eluida con 10 partes por solución en volumen de amoniaco 2M en metanol se disuelve en 90 partes por volumen de cloroformo) . La reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, la cual luego se enjuaga secuencialmente con agua y metanol. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo y se agregaron metanol y benceno hasta que se obtuvo una solución homogénea. Luego se agregaron 75mL de ácido clorhídrico 2. OM en éter dietílico. Los volátiles se removieron de la solución del producto in vacuo. Un sólido amarillo pálido eventualmente se obtuvo por una formación de azeótropo repetida de agua de la solución del producto usando una mezcla de metanol/benceno. El producto sólido, 3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano se secó ín vacuo durante la noche para obtener 11.98g (91%) de un sólido higroscópico. El producto se removió del matraz y se embotelló en una bolsa de manipulación con guantes bajo nitrógeno debido a su naturaleza higroscópica. H RM (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.96 - 2.14 (m, 2 H) 2.34 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 3.46 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 3.58 (s, 3 H, contiene H20) 4.17 (s, 2 H) 9.92 (s, 1 H) 10.21 (s, 1 H) 11.39 (s, 1H) ; 13C RMN (126 MHz, CMSO-D6) d ppm 24.04 (s, 1 C) 43.49 (s, 1 C) 52.50 (s, 1 C) 54.47 (s, 1 C) . Compuestos Intermedios 29 y 30 Ácido 3,8-diazabiciclo [3.2.1 ] octano-3-carboxllico, éster fenilmetilo y 3- (fenilmetil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] octano . La trietilamina (1.44 mL, 10.363 mmol) se agregó a una solución de 8-boc-3, 8-diaza-biciclo [3.2.1] octano (2.0 g, 9.421 mmol) en CH2C12 (20 mL) , cloroformiato de bencilo (1.46 mL, 10.363 mmol) se agregó gota a gota a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 h, luego se permite calentar hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 3 días. La mezcla de reacción luego se apagó con agua y se hace ácida con solución HC1 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se seca ( gSC^) y se concentró para dar un aceite espeso incoloro como el producto sin refinar. 70 mg de este material luego se disuelve en 1,2-dicloroetano (2mL) y se agregó TFA (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente y TFA luego se evaporaron para dar una mezcla de los dos compuestos del título como un aceite espeso incoloro. Intermediario 31 Procedimiento general para hacer sulfonamidas . Una mezcla de ácido (1 equiv.) y carbonildiimidazol (1.5 equiv.) en un THF se calentó a 50°C durante 30 min y se permite enfriar hasta temperatura ambiente. Luego 1 equiv. de ya sea sulfamida (R = NR2) o sulfonamida (R = alquilo o arilo) y DBU (2 equiv.) se agregaron consecutivamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la preparación ácida acuosa, el producto sin refinar aislado se purificó por CLAR preparativa proporcionar los Compuestos Intermedios del titulo. Intermediario 32 Procedimiento general para hacer ácidos. Se hidrolizan ios ésteres de metilo usando NaOH 1N en THF-MeOH . Intermediario 33 Se agregó CDI puro (0.049 g, 0.302 mmol) a una solución agitada del ácido (0.092 g, 0.200 mmol) en THF (1 mi) y la mezcla se calentó a 50°C durante 30 min y luego se permite enfriar hasta temperatura ambiente. Luego N-ciclopropil-N-metilsulfamida (0.0451 g, 0.300 mmol) y DBU (0.060 mi, 0.400 mmol) se agregaron consecutivamente. La mezcla se sónica 1-2 veces luego se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con MeOH (0.5 mi) y luego se hizo ácida con HC1 1N y se extrajo con EtOAc (2X25 mL) , se lava con agua, con salmuera y se seca (Na2S04). El producto sin refinar (0.123 g) se purificó por cromatografía instántanea en gel de sílice (5% MeOH en DCM) para proporcionar el producto esperado. El producto se obtiene como un sólido blanco opaco (O.lOlg, 85%). Intermediario 34 Se agrega NaOH 1N (2 mL, 2.000 mmol) a una solución agitada del éster de metilo (0.098 g, 0.166 mmol) en THF-MeOH bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se hizo ácido con HC1 1N (3 mi) , se extrajo con EtOAc (2X25 mi) , se lava con agua, con salmuera y se seca (MgS04) . La evaporación de los solventes da el ácido como un sólido, blanco opaco (0.0942 g, 98%) . LC/EM: m/e 578 (MH+) . Método CL/EM: % de inicio B: 0, % Final B: 100; Tiempo del gradiente: 3 min; tiempo de detención: 4 min; Relación de flujo: 4 mi/min; longitud de onda: 220; Solvente A: 10% MeOH/90% de H2O/0.1% ácido trifluoroacético; Solvente B: 10% de H2O/90% de MeOH/0.1% ácido trifluoroacético; Columna: XBridge 4.6 x 50 mm S5. Intermediario 35 El t-Butanol (1.35 mL, 14 ramol) se agregó gota a gota a la solución de CSI (1.24 mL, 14 mmol) de CH2C12 (10 mL) a 0°C. La solución generada se agitó durante 2 h a 0°C. Una solución de N-metilpropan-2-amina (1.57 mi, 14.13 mmol) y TEA (2.167 mi, 15.54 mmol) en CH2C12 (3 mi) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción generada se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lava con HC1 1N frió, salmuera, se seca (MgS04), se remueve el solvente y el residuo se purificó por columna Biotage 40M (EtOAc-MeOH ( 0-10 ) /hexanos 5% hasta 100%) para proporcionar el producto como un gel incoloro (2.3 g, 65%) 1H RMN (400 Hz, CHLOROFORMO-d) d ppm 1.19 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.49 (s, 9 H) 2.90 (s, 3 H) 4.05 - 4.26 (m, 1 H) 7.02 (s amp., 1 H) . Intermediario 36 Al N-isopropil-N-metilsulfamoilcarbamato de tere-butilo (2.3 g, 9.12 mmol) se agregó HC1 frío (6 mL, 24.00 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se remueve el solvente para proporcionar el producto como un sólido de color canela claro (1.38g, 99%) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.16 (d, J=6.80 Hz, 5 H) 2.72 (s, 3 H) 4.16 (dt, J=13.53, 6.70 Hz, 1 H) 4.43 (s amp., 1 H) .

Intermediario 37 El producto (0.261g, 81%) se hizo a partir del ácido (0.25 g, 0.54mmol) y amina usando CDI y DBU . Tiempo de retención CL-EM: 3.635 min; E m/z (M+H) 594. H RMN mostró que el compuesto existe como rotámeros (~4/3) . Método CL/EM: Inicio % B: 0, Final % B: 100; Tiempo de gradiente: 3 min; Tiempo de detención: 4 min; Relación de flujo: 4 mi /min; Longitud de onda: 220; Solvente A: 10% MeOH/90% H2O/0.1% Ácido trifluoroacét ico ; Solvente B: 10% H2O/90% MeOH/0.1% Ácido trifluoroacét ico ; Columna: XBridge 4.6 x 50 mm S 5. Intermediario 38 El ácido (0.22g, 87%) se hizo a partir del éster (0.258 .435 mmol) usando NaOH en THF/MeOH. El ácido se aisló un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención CL-EM: 3.608min; EM m/z (M+H) 580. Método CL/EM: Inicio % B: 0, Final % B: 100; Tiempo de gradiente: 3 min; Tiempo de detención: 4 min; Relación de flujo: 4 mi /min; Longitud de onda: 220; Solvente A: 10% MeOH/90% H2O/0.1% Ácido trifluoroacético; Solvente B: 10% H2O/90% MeOH/0.1% Ácido trifluoroacético; Columna: XBridge 4.6 x 50 mm S5. 1H RMN existe como rotámeros (~l/2) . El isómero principal: 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 0.41 (t, J=6.30 Hz, 1 H) 1.08 - 2.15 (m, 17 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.03 (d, J=14.86 Hz, 1 H) 4.22 - 4.41 (m, 1 H) 5.35 (d, ,7=15.11 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.44, 2.39 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) .

Procedimiento general para hacer amidas para algunos ejemplos. Los derivados del ácido (1 equiv.) se combinaron con la amina correspondiente (1.2 equiv.), trietilamina (2-3 equiv.) y TBTU (1.3 equiv.) en DMF anhidro y se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 h hasta completar el acoplamiento de amida. Los productos sin retinar, aislados, se purificaron por CLAR preparativa para proporcionar las amidas deseadas. Ejemplo 1 Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida , 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -1 , la , 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- [ (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il) carbonil] (+/-)-. TBTU (43.7 mg, 0.136mmol) y DIPEA (0.095 mL, 0.544 mmol) se agregaron a una solución de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2 ] benzazepina-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5- [[[ (dimetilamino) sulfonil] -amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi- (50 mg, 0.0906 mmol) en DMSO (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 15 min. Luego se agregó diclorohidrato de 3-metil-3, 8-diaza-biciclo [3.2.1] octano {J & W PharmLab, LLC orrisville, PA 19067-3620}. (27.1 mg, 0. 136 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 3 h. Luego se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el producto final como un sólido amarillo, (32 mg, 46% rendimiento). EM m/z 660 (MH+) , Tiempo de retención: 2.445 min 1H R N (300 MHz, MeOD) d ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.77 H) 2.58 (m, 0.23 H) 2.69 (m, 0.77 H) 2.75 - 3.11 (m, 10 H) 3.28 - 3.75 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.31 H) 3.92 (s, 0.69 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.68 (m amp., 1 H) 4.94 - 5.00 (m, 0.23 H) 5.16 (d, J=15.00 Hz, 0.77 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.56 Hz, 0.23 H) 7.21 (d, J=2.56 Hz, 0.77 H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 0.77 H) 7.35 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.77 H) 7.62 (dd, J=8.78, 1.46 Hz, 0.23 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 0.77 H) 7.93 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 8.00 (s, 0.77 H) 8.07 (s, 0.23 H) . Ejemplo 2 Ácido 3 , 8-Diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxílico , 3-[ [ 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimeti lamino) sulfonil ] amino] carbonil ] -1 , 12b-dihidro-11 -metoxicicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2] benzazepin-la (2H) -il] carbonil] - , éster de 1 , 1-dimetiletilo , (+/-)-. TBTU (131 mg, 0.408mmol) y DI PEA (0.237 mL, 1.36 mmol) se agregaron a una solución de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] enzazepina-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ ( dimeti lamino ) sulfonil] amino ] carbonil] -1, 12b-dihidro-11-metoxi- (150 mg, 0.272 mmol) en DMSO (4.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 15 min. 8-Boc-3, 8-diaza-biciclo [3.2.1] octano (86.7 mg, 0.408 mmol) luego se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Esto luego se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el producto del titulo como un sólido amarillo claro, (110 mg, 54% rendimiento) . EM m/z 746 (MH+) , Tiempo de retención: 3.040 min. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 0.17 (m, 0.25 H) 1.08 (m, 0.25 H) 1.17 - 2.28 (m, 24.5 H) 2.38 - 3.12 (m, 8 H) 3.43 - 4.43 (m, 10 H) 4.76 - 4.85 (m, 0.25 H) 4.96 - 5.19 (m, 0.75 H) 7.02 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.19 Hz, 0.25 H) 7.20 (d, J=2.20 Hz, 0.75 H) 7.26 - 7.39 (m, 1 H) 7.49 - 7.70 (m, 1 H) 7.80 - 8.00 (m, 1.75 H) 8.12 (s, 0.25 H) . Ejemplo 3 Ci cloprop [d] indolo [2, 1 -a ] [2]benzazepina -5-carboxamida , 8-ciclohexil-la- (3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-ilcarbonil) -N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -1 , la , 2, 12b-tetrahidro-ll -metoxi-, (+/-)-. TFA (2 mL) se agregó a una solución de ácido ( +/-) 3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilico, 3- [ [8- ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxicicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-la (2H) -il] carbonil] -, éster de 1 , 1-dimetiletilo (98 mg, 0.131 mmol) en 1, 2-dicloroetano (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Esto luego se concentró para dar el producto deseado como un sólido de color café, (100 mg, 100% rendimiento). EM m/ 646 (MH+) , Tiempo de retención: 2.478 min. 1H RMN (500 MHz, eOD) d ppm 0.24 (m, 0.28 H) 1.14 (m, 0.28 H) 1.19 - 2.23 (m, 15.22 H) 2.57 (ra, 0.28 H) 2.69 (m, 0.72 H) 2.81 - 3.09 (m, 8 H) 3.30 -3.40 (m, 1 H) 3.67 (d, J=15.87 Hz, 0.72 H) 3.91 (s, 2.16 H) 3.93 (s, 0.84 H) 3.90 - 4.27 (m, 4.28 H) 4.88 - 4.91 (m, 0.28 H) 5.11 (d, J=15.56 Hz, 0.72 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 0.28 H) 7.21 (d, J=2.14 Hz, 0.72 H) 7.34 (d, J=8.54 Hz, 0.72 H) 7.37 (d, J=8.55 Hz, 0.28 H) 7.59 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.72 H) 7.63 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.28 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 0.72 H) 7.94 - 7.99 (m, 1 H) 8.10 (s, 0.281 H) . Ejemplo 4 Cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida , 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -1 ,1a ,2,12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- [ (8-metil-3 , 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il) carbonil] - , (+/-)-. A una solución de ( +/-) cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2 ] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-la- ( 3 , 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-ilcarbonil ) -N-[ (dimetilamino) sulfonil] -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi- (54 mg, 0.071 mmol) en metanol (3 mL) , paraformaldehido (6.4 mg, 0.213 mmol), ZnCl2 (29 mg, 0.213 mmol) y Na(CN)BH3 (13.4 mg, 0.213 mmol) se agregaron. La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 2h, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido presente se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacio y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del titulo como un sólido de color café claro, (37 mg, 67% rendimiento). EM m/ 660 (MH+) , Tiempo de retención: 2.495 min. 1H R N (500 MHz, MeOD) d ppm 0.21 (m, 0.3 H) 1.13 (m, 0.3 H) 1.18 - 2.22 (m, 15.4 H) 2.58 (m, 0.3 H) 2.68 (m, 0.7 H) 2.76 - 3.11 (m, 11 H) 3.32 - 3.37 (m, 1 H) 3.63 (d, J=15.56 Hz, 0.7 H) 3.82 - 4.32 (m, 7.3 H) 4.88 - 4.92 (m, 0.3 H) 5.08 (d, J=15.56 Hz, 0.7 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.14 Hz, 0.3 H) 7.21 (d, J=2.14 Hz, 0.7 H) 7.32 (d, J=8.55 Hz, 0.7 H) 7.35 (d, J=8.55 Hz, 0.3H) 7.57 (d, J=7.93 Hz, 0.7 H) 7.62 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.3 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.7 H) 7.93 - 7.99 (m, 1 H) 8.09 (s, 0.3 H) .

Ejemplo 5 Cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida , 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -1 ,1a ,2,12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- [ [8- (1-metiletil) -3,8-diazabiciclo [3.2.1 ] oct-3-il ] carbonil ]- , (+/-)-. A una solución de (+/-) cicloprop [d] indolo [2 , 1-a ] [2 ] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-la- (3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-ilcarbonil) -N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1, la, 2, 12b-tetrahidro-11-metoxi- (40 mg, 0.071 mmol) en metanol (3 mL) , acetona (1 mL) , ZnCl2 (29 mg, 0.213 mmol) y Na(CN)BH3 (13.4 mg, 0.213 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El presente sólido se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacio y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del titulo como un sólido de color café claro. (29 mg, 69% rendimiento). EM m/ 688 (MH+) , Tiempo de retención: 2.477 min. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.12 (m, 0.23 H) 1.18 - 2.41 (m, 21.54 H) 2.51 - 3.18 (m, 10 H) 3.64 (d, J=15.37 Hz, 0.77 H) 3.79 - 4.51 (m, 8.23 H) 4.81 - 4.88 (m, 0.23 H) 5.07 (d, J=14.27 Hz, 0.77 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.10 Hz, 0.77 H) 7.61 (dd, J=8.42, 1.47 Hz, 0.23 H) 7.83 -8.00 (m, 1.77 H) 8.09 (s, 0.23 H) . Ejemplo 6 Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida , 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -1 , la , 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- [ (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il) carbonil] - , (laR, 12bS) -. A una solución de ácido (-) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi- (204 mg, 0.37 mmol) en DMSO (8.0 mL) , TBTU (178 mg, 0.555 mmol) y DIPEA (0.39 mL, 2.22 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego diclorohidrato de 3-metil-3,8-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] octano (111 mg, 0. 555 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 h. Esto luego se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar un sólido amarillo como sal de TFA final. (265 mg, 92% rendimiento). Rotación especifica promedio: -53.56° Solvente, MeOH.; Longitud de onda 589 nm; celda de 50 cm. EM m/z 660 ( H+) , Tiempo de retención: 3.035 min. 1H RMN (300 MHz, eOD) d ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.77 H) 2.58 (m, 0.23 H) 2.69 (m, 0.77 H) 2.75 - 3.11 (m, 10 H) 3.28 - 3.75 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.31 H) 3.92 (s, 0.69 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.68 (m ,amp., 1 H) 4.94 - 5.00 (m, 0.23 H) 5.16 (d, J=15.00 Hz, 0.77 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.56 Hz, 0.23 H) 7.21 (d, J=2.56 Hz, 0.77 H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 0.77 H) 7.35 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.77 H) 7.62 (dd, J=8.78, 1.46 Hz, 0.23 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 0.77 H) 7.93 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 8.00 (s, 0.77 H) 8.07 (s, 0.23 H) . un procedimiento alternativo para la síntesis de cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1, la, 2, 12b-tetrahidro-11-metoxi-la- [ (3-meti1-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il) carbonil] -, ( laR, 12bS ) -reí- ( - ) - se proporciona a continuación. A una mezcla de ácido (-) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [2] benzazepina-la (2H) -carboxílico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] - 1, 12b-dihidro-ll-metoxi- (25.2 g, 45.68 mmol) y diclorohidrato de 3-metil-3 , 8-diazabiciclo- [ 3.2.1 ] octano (10.0 g, 50.22 mmol) en MeCN anhidro (300 mL) se agregó DIPEA (23.62 g, 182.72 mmol) bajo N2. Después de 15 min, TBTU (16.12 g, 50.22 mmol) se agregó. La solución de reacción se agitó durante 30 minutos bajo N2. El CLAR indica la desaparición del material de inicio. El solvente en la solución se evaporó para dar una espuma. Este se disolvió en EtOAc (2.5 L), se lavó con H20 (1.5 L) , H20/salmuera (8:2) (1.5 L) , salmuera (1.5 L), se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar 28.8 g del producto sin retinar. Este sólido se agrupó con 45.4 g del material obtenido de cinco reacciones separadas para proporcionar un total de 74.2 g del producto sin retinar. Este se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (E. Merck malla 230-400, 1 kg) , eluido con MeOH/CH2Cl2 (2.5:97.5). Después de la evaporación, esto dio una espuma, la cual se trató con EtOAc y hexano para convertirse en un sólido. Después de secarse a 50°C bajo vacío durante 7 h, el análisis GC indicó que este tiene 1.4% cada uno de EtOAc y hexano. Después de secarse adicionalmente a 61-64°C, el análisis GC indica que este tiene 1.0% de hexano y 1.4% de EtOAc. El producto se disolvió en Et20 y lentamente se evaporó en vacío tres veces, se secó a 60°C bajo vacío durante 3 h para dar 68.3 g. Este se lavó con H20 (900 mL) y se resecó a 68°C bajo vacío durante 7 h para dar 67.1 g (77% rendimiento) del compuesto del ejemplo 6. El análisis GC indicó que este tiene 0.97% de Et20. Columna de condiciones CLAR: Cadenza CD-C18 3 x 250 mm; UV: 257 y 220 nm; 25°C; relación de flujo: 0.5 mL/min; tiempo de gradiente: 38 min, 0 - 80% B (0 - 35 min) y 80% B (35 - 38 min); solvente A: 25 nM CH3COONH4 a pH 4.7 en agua, solvente B: MeCN. Pureza de CLAR 99.7% (Rt 26.54 min); Columna de condiciones CLAR quiral: Regís (S,S) Whelk-01 250 x 4.6 mm; UV 258nm; 35 °C; relación de flujo 2.0 mL/min; fase móvil C02/MeOH; tiempo de gradiente 20 min, 30% MeOH (0 - 1 min), 30 - 48% MeOH (1 - 19 min), 48% MeOH (19 - 20 min). Pureza CLAR quiral > 99.8% (Rt 16.60 min); CL/EM (ES+) 660.36 (M+H, 100); EMAR : calculado 660.3220, encontrado 660.3197; [a]D25c -79.66° (c 1.06, MeOH); Análisis calculado para C36H45N5O5S«0.6 ?2?·0.09 Et20: C, 64.53; H, 7.00; N, 10.35; S, 4.74; H20, 1.51; Et20, 0.97. Encontrado: C, 64.50; H, 7.12; N, 10.41; S, 5.14; H20, 1.52; Et20, 0.97. La estereoquímica absoluta de cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1, la, 2, 12b-tetrahidro-11-metoxi-la- [ (3-meti1-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -, ( laR, 12bS ) -reí- ( - ) - es como se ilustró anteriormente, y se determinó de una estructura de cristal de rayos X obtenida en la sal del ácido (R)-a1canforsulfónico . Adicionalmente , las siguientes sales se prepararon: clorohidrato, fosfato, acetato, sulfato, camsilato, sodio, calcio, y magnesio. La sal de clorohidrato tiene las siguientes características. DSC: endotermia amplia, pequeña de 25°C hasta 75°C, y endotermia de degradación/fusión potencial con picos a temperaturas en el rango de entre 253°C y 258°C; TGA: Pérdida inicial de peso a 25°C hasta 75°C rango de entre 0.003% y 1.5%, y degradación de pérdida de peso iniciando en aproximadamente 200°C. Ejemplo 7 Cicloprop [d] indolo [2 , 1 -a ] [2 ] benza zepina-5 -ca rboxamida , 8-ciclohexil-N- (ciclopropilsulfonil) - 1 , la ,2 , 12b-tetrahidro-ll -metoxi-la- [ (3-metil-3 , 8-dia zabiciclo [ 3.2.1 ] oct-8 -il ) carboni 1 ] - , (+/-)-. El ácido (+/-) 8-ciclohexil-5- ( ciclopropil sul fonilcarbamoi 1 ) -1, la, 2, 12b-tetrahidro-11 -met ox i- cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-la-carboxilico (1 equiv.) se combinó con 3-met i 1-3 , 8 -diazabiciclo [ 3.2.1 ] octano (1.2 equiv.), trietilamina (3 equiv.) y TBTU (1.3 equiv.) en DMF anhidro y se agitó. a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h hasta que la reacción se observó que se completa por el análisis CLEM. El producto luego se aisló por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal De mono TFA del compuesto del titulo deseado como un sólido beige. CL/EM: Tiempo de retención: 2.986 min; m/e 657 (MH+) . El compuesto se observó que existe como rotámeros int er-convert idos por 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 0.22 - 0.36 (m, 1 H) H), 1.09 -1.20 (m, J= 8.06 H z , 3 H), 1.18 - 1.30 ( m , 2 H) 1.29 -1.48 (m, 5 H), 1.48 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.86 (m, 3 H) , 1.87 - 2.09 (m, 5 H), 2.11 - 2.40 (m, 1 H) , 2.42 -2.67 (m, 1 H ) , 2.67 - 2.88 (m, J= 4.78 Hz, 1 H), 2.86 -3.02 (m, 2 H), 3.02 - 3.28 (m, 2 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H) , 3.55 - 3.77 (m, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 3 H), 3.93 -4.15 (m, 1 H) , 4.28 - 4.58 (m, 1 H), 4.61 - 4.99 (m, J=106.26 Hz, 1 H) , 5.04 - 5.26 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 1 H) , 7.07 - 7.15 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H) , 7.42 - 7.68 (m, 1 H), 7.82 - 7.96 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 8.01 - 8.18 (m, 1 H) . Ejemplo 8 OMe Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida , 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -1 ,1a ,2,12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- [ [3- (fenilmetil) -3,8-diazabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il] carbonil] -, (+/-)-. A una solución de ácido cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2 ] benzazepina-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) -sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi- (40 mg, 0.0725 mmol) en DMSO (1.0 mL) , TBTU (35 mg, 0.109 mmol) y DIPEA (0.076 mL, 0.435 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de la preparación de 3,8-di a z abi c i c lo [ 3.2.1 ] oc t ano- 3 - ca rboxi la t o de bencilo que se describe arriba luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Esto luego se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el producto como un sólido amarillo claro, (12.5 mg, 20% rendimiento) . EM m/z 736(MH+) , Tiempo de retención: 2.631 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 0.20 (m, 0.16 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.84 H) 2.57 (m, 0.16 H) 2.70 (m, 0.84 H) 2.85 (m, 0.16 H) 2.80 - 3.60 (m, 11.84 H) 3.65 (d, J=15.26 Hz, 0.84 H) 3.92 (s, 3 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.16 H) 4.33 - 4.76 (m, 3 H) 4.96 (m, 0.16 H) 5.08 - 5.33 (m, 0.84 H) 6.97 - 7.10 (m, 1 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 0.16 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.84 H) 7.28 - 7.42 (m, 1 H) 7.43 - 7.74 (m, 6 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 7.99 - 8.19 (m, 1 H) . Ejemplo 9 Ácido 3, 8-Diazabiciclo [3.2.1] octano-3-carboxílico, 8- [ [8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1 , 12b-dihidro-ll-metoxicicloprop [d] indolo [2, 1 -a] [2]benzazepin-la (2H) -il] carbonil] -, áster de fenilmetilo, (+/-)-. A una solución de ácido cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2] benzazepina-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi- (40 mg, 0.0725 mmol) en DMSO (1.0 mL) , TBTU (35 mg, 0.109 mmol) y DIPEA (0.076 mL, 0.435 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 15 min. La mezcla de la preparación de 3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octano-3-carboxilato de bencilo luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla resultante luego se concentró in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el producto como un sólido amarillo claro, (42 mg, 74% rendimiento). EM m/z 780 (MH+) , Tiempo de retención: 3.070 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 0.14 (m, 0.22 H) 1.06 - 2.20 (m, 15.78 H) 2.51 (m, 0.22 H) 2.58 - 3.23 (m, 9.78 H) 3.54 - 4.07 (m, 6.78 H) 4.16 (d, J=14.65 Hz, 0.22 H) 4.31 - 4.59 (m, amp., 1 H) 4.96 (m, 0.22 H) 5.02 - 5.23 (m, 2.78 H) 6.94 - 7.07 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.22 H) 7.21 (s, 0.78 H) 7.26 - 7.45 (m, 6 H) 7.50 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 - 8.04 (m, 1.78 H) 8.10 (s, 0.22 H) . Ejemplo 10 Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida f 8-ciclohexil-la- (3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] oct-8-ílcarbonil) -N-[ (dimetilamino) sulfonil] -1 , la ,2, 12b-tetrahidro-ll-metoxí-, (+/-)-. A una solución de ácido 3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octano-3-carboxilico, 8- [ [8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] -amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxicicloprop [d] indolo [2,1-a] [2 ] benzazepin-la (2H) -il] carbonil] -, éster de fenilmetilo (360 mg, 0.462 mmol) en metanol/acetato de etilo (20 mL/20 mL) , 10% Pd en carbono (40 mg) se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante la noche. La mezcla luego se filtró a través de celite, y el filtrado se lava con metanol y acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron para dar el producto como un sólido amarillo, (275 mg, 92% rendimiento). E m/z 646 (MH+) , Tiempo de retención: 2.983 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) S ppm 0.20 (m, 0.2 H) 1.12 - 2.29 (m, 15.8 H) 2.52 - 2.86 (m, 1.2 H) 2.99 (m, 0.8 H) 3.02 (s, 4.8 H) 3.03 (s, 1.2 H) 3.09 - 3.49 (m, 5 H) 3.68 (d, J=15.26 Hz, 0.8 H) 3.91 (s, 2.4 H) 3.92 (s, 0.6 H) 4.03-4.26 (m, 0.4 H) 4.62 - 4.85 (m, 1 H) 5.17 (d, J=13.71 Hz, 0.8 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.19 (s, 0.2 H) 7.23 (s, 0.8 H) 7.32 -7.40 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 0.8 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 0.2 H) 7.89 - 7.96 (m, 1 H) 7.98 (s, 0.8 H) 8.09 (s, 0.2 H) . Ejemplo 11 Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -la- [ (3-etil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-, (+/-)-. A una solución de (+/-) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil] -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-8-il) carbonil]- (30 mg, 0.0465 mmol) en metanol (2 mL), acetaldehido (0.013 mg, 0.232 mmol), ZnCl2 (19 mg, 0.14 mmol) y Na(CN)BH3 (8.8 mg, 0.14 mmol) se agregaron. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente, tiempo durante el cual se formó un precipitado. Este sólido se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacio. El residuo luego se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del titulo como un sólido amarillo claro, (35 mg, 96% rendimiento) . EM m/z 674 (MH+), Tiempo de retención: 3.013 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) S ppm 0.22 (m, 0.16 H) 1.09 - 2.29 (m, 18.84 H) 2.59 (m, 0.16 H) 2.70 (m, 0.84 H) 2.86 (m, 0.16 H) 2.97 - 3.03 (m, 5.88 H) 3.03 (s, 0.96 H) 3.11 - 3.81 (m, 7 H) 3.92 (s, 2.52 H) 3.93 (s, 0.48 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.16 H) 4.39 (s, amp., 0.84 H) 4.60 - 4.85 (m, 1.16 H) 5.20 (d, J=14.64 Hz, 0.84 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.20 (d, J=2.75 Hz, 0.16 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.84 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.84 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.16 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.02 (s, 0.84 H) 8.09 (s, 0.16 H) . Ejemplo 12 Cicloprop [d] indolo [2, 1-a ] [2]benzazepina -5-carboxamida , 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1 , la , 2, 12b-tetrahidro-11 -metoxi-la- [ [3- (1-metiletil) -3, 8-diazabíciclo [3.2.1] ct-8-il] carbonil] -, (+/-)-. A una solución de (+/-) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-5- carboxamida, 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] - 1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carboni 1 ] - (30 mg, 0.0465 mmol) en metanol (2 mL), acetona (0.010 mg, 0.14 mmol) y ZnCl2 (19 mg , 0.14 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 h. Luego Na(CN)BH3 (8.8 mg, 0.14 mmol) se agregó, y la reacción se mantuvo a 50°C durante la noche, tiempo durante el cual formó un precipitado. Este material se removió por filtración, y el filtrado luego se concentró in vacuo. El residuo resultante luego se purificó por columna CLAR preparativa para dar la sal de TFA del compuesto del titulo como un sólido amarillo claro, (35 mg, 94% rendimiento) . EM m/z 688 (MH+) , Tiempo de retención: 3.011 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 0.21 (m, 0.19 H) 1.11 - 2.24 (m, 21.81 H) 2.58 (m, 0.19 H) 2.72 (m, 0.81 H) 2.85 (m, 0.19 H) 2.93 - 3.03 (m, 5.67 H) 3.03 (s, 1.14 H) 3.14 - 3.73 (m, 6 H) 3.91 (s, 2.43 H) 3.93 (s, 0.57 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.19 H) 4.39 (s, amp . , 0.81 H) 4.58 - 4.80 (m, amp., 1 H) 4.84 (m, 0.19 H) 5.19 (d, J=15.26 Hz, 0.81 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.20 (d, J=2.44 Hz, 0.19 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.81 H) 7.31 -7.39 (m, 1 H) 7.58 (d, J= 8.55 Hz, 0.81 H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 0.19 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.01 (s, 0.81 H) 8.11 (s, 0.19 H) . Ejemplo 13 Cicloprop [d] indolo [2, 1 -a] [2]benzazepina -5-carboxamida , 8-ciclohexil-la- [ [3- (ciclopropilmetil) -3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il] carbonil ] -N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1 , la ,2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi- , (+/-)-. A una solución de (+/-) cicloprop [d] indolo [ 2 , 1-a] [2 ] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N-[ ( dimetilamino) sulfonil] -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]- (20 mg, 0.031 mmol) en metanol (2 mL) , ciclopropancarboxaldehido (0.007 mg, 0.093 mmol), ZnCl2 (12.7 mg, 0.093 mmol) y Na(CN)BH3 (5.8 mg, 0.093 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual un sólido insoluble se removió por filtración. El filtrado se concentró in vacuo, y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar la sal TFA del compuesto del titulo como un sólido amarillo claro, (10 mg, 40% rendimiento). EM 11 m/z 700 (MH+) , Tiempo de retención: 3.033 min. 1H RMN (500 MHz , MeOD) d ppm 0.21 (m, 0.18 H) 0.47 (s, amp . , 2 H) 0.69 -0.85 (m, 2 H) 0.93 - 2.29 (m, 16.82 H) 2.58 (m, 0.18 H) 2.71 (m, 0.82 H) 2.86 (m, 0.18 H) 2.94 - 3.80 (m, 13.82 H) 3.91 (s, 2.46 H) 3.93 (s, 0.54 H) 4.23 (d, J=14.95 Hz, 0.18 H) 4.41 (s, amp., 0.82 H) 4.61 - 4.79 (m, 1 H) 4.98 (m, 0.18 H) 5.19 (d, J=14.35 Hz, 0.82 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 0.18 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.32 - 7.39 (ra, 1 H) 7.58 (d, J=8.24 Hz, 0.82 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 0.18 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.02 (s, 0.82 H) 8.09 (s, 0.18 H) . Ejemplo 14 Cicloprop [d] indolo [2, 1 -a] [2]benzazepína-5-carboxamida , la- [ (3-acetil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il) carbonil ] -8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -1 , la , 2, 12b-tetrahidro-11-metoxi-, (+/-)-. TBTU (15 mg, 0.0465 mmol) y DI PEA (0.027 mL, 0.155 mmol) se agregaron a una solución de ácido acético (3 mg, 0.0465 mmol) en DMSO (1.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 15 min. (+/-) Cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]- (20 mg, 0.031 mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Esto luego se concentró, y el residuo se purificó por columna CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro, (7 mg, 33% rendimiento) . EM m/z 688 (MH+) , Tiempo de retención: 3.278 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 0.18 (m, 0.2 H) 1.07 - 2.27 (m, 18.8 H) 2.55 (m, 0.2 H) 2.72 (m, 0.8 H) 2.86 (m, 0.2 H) 2.95 - 3.08 (m, 6.8 H) 3.15 - 3.78 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.4 H) 3.93 (s, 0.6 H) 4.05 - 4.29 (m, 1 H) 4.40 -4.59 (m, 1 H) 4.93 (m, 0.2 H) 5.16 (m, 0.8 H) 6.99 -7.10 (m, 1 H) 7.19 (m, 0.2 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.8 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.85 Hz, 0.8 H) 7.64 (d, J=8.24 Hz, 0.2 H) 7.86 - 8.06 (m, 1.8 H) 8.13 (s, 0.2 H) . Ejemplo 15 Ci cloprop [d] indo1 o [2 , 1-a ] [2] benzazepina -5-carboxamida , 8-ciclohexil-N- [ (dimet i lamino) sulfonil ] -1 ,1a ,2 , 12b-tetrahidro-ll -metoxi-la- [ [3- (2-piridinil) -3 , 8-diazabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il] carbonil] - , (+/-)-. En un tubo de reacción de microondas, ( +/-) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il ) carbonil ] - (20 mg, 0.031 mmol) , Pd2(dba)3 (0.6 mg, 2 mol %) , 1 , 3 -bi s ( di feni 1 fos f ino ) p ropano (0.5 mg, 4 molí) , t-butóxido de sodio (8.9 mg, 0.093 mmol) y 2 -br omop i r idi na (0.006 mL, 0.062 mmol) se agregaron bajo nitrógeno. El tubo de reacción luego se selló y dioxano (1 mL) se agregó, y la mezcla de reacción luego se calentó a 70°C en un baño de aceite durante la noche. La reacción luego se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por columna CLAR preparativa' para dar la sal TFA del compuesto del titulo como un sólido blanco opaco, (2.2 mg, 7.5% rendimiento) . EM m/z 723 (MH+) , Tiempo de retención: 3.048 min. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 0.25 (m, 0.2 H) 1.11 - 2.23 (m, 15.8 H) 2.60 (m, 0.2 H) 2.76 (m, 0.8 H) 2.79 - 3.10 (m, 7 H) 3.13 - 4.00 (m, 8 H) 4.27 (d, J=15.26 Hz, 0.2 H) 4.46 (s, amp., 0.8 H) 4.63 - 4.81 (m, 1 H) 4.99 (m, 0.2 H) 5.26 (d, J=15.26 Hz, 0.8 H) 7.02 - 7.16 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 - 7.68 (m, 3 H) 7.77 (d, J=7.93 Hz, 0.2 H) 7.85 - 8.18 (m, 3.8 H) . Ejemplo 16 Cicloprop [d] indolo [2, 1 -a] [2]benzazepina-5-carboxamida , 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1 , la , 2, 12b-tetrahidro-la- [ (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -11- (fenilmetoxi) - , (+/-)-. El ácido ( +/-) Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll- (fenilmetoxi) -, (496mg, 0.79mMol) se disolvió en 7ml de DMF y TBTU (392mg, 1.22mMol) se agregó y la reacción se agitó bajo nitrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente después de lo cual DMAP (525mg, 4.29 mMol) se agregó seguido por diclorohidrato de 3-metil-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] octano (196mg, 0.98mMol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas y luego se vació en 100ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó dos veces con agua, luego salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La remoción de los volátiles in vacuo dio 615mg del producto sin refinar el cual se absorbió en 1.5g de gel de sílice y cromatografía en 18g de gel de sílice eluido con 3% metanol en diclorometano . Las fracciones del producto puro se combinaron y los volátiles se removieron in vacuo para proporcionar 216mg (37%) de un sólido amorfo tempranamente incoloro. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.27 (t, J=5.80 Hz, 0.4 H) 1.14 - 1.30 (m, 2.9H) 1.30 - 1.48 (m, 3.7 H) 1.57 (d, J=15.26 Hz, 2.3 H) 1.63 - 1.87 (m, 11.2 H) 1.85 - 2.20 (m, 8.4 H) 2.30 (s, 1.3 H) 2.39 (s, 0.9 H) 2.69 (s, 1.2 H) 2.79 (s, 1.2 H) 2.85 - 3.01 (m, 1.9 H) 3.01 -3.11 (m, 6.0 H) 3.25 - 3.51 (m, 1.8 H) 3.59 (d, J=15.26 Hz, 1.2 H) 4.14 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 4.40 (s, 0.9 H) 4.75 (d, J=13.73 Hz, 0.4 H) 5.07 - 5.21 (m, 2.8 H) 6.92 - 7.11 (m, 1.5 H) 7.21 (d, J=2.75 Hz, 1.0 H) 7.27 - 7.49 (m, 7.0 H) 7.53 (d, J=7.93 Hz, 0.6 H) 7.87 (dd, J=8.55, 4.88 Hz, 1.0 H) 7.91 - 8.03 (m, 0.9 H) 8.83 (s, 0.2 H) 9.67 (s, 0.3 H) . Ej emplo 17 Cicloprop [d] indolo [2, 1 -a] [2]benzazepina-5-carboxamida , 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1 ,1a ,2, 12b-tetrahidro-ll-hidroxi-la- [ (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -, (+/-)-. La (+/-) Ciclopro [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1, la, 2, 12b-tetrahidro-la- [ (3-meti1-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -11-( fenilmetoxi ) - (189mg, 0.26mMol) se disolvió en una mezcla de 5ml de metanol y 2ml de inhibidor libre de THF usando calor. Durante el enfriamiento algo de material se precipitó. Ácido clorohidrico 1N acuoso (0.3ml, 0.3mMol) se agregó para ayudar a la disolución. La reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno previo a la adición de 20% de hidróxido de paladio en carbono (46mg) . La reacción se corrió bajo hidrógeno a presión atmosférica (matraz de bola) y temperatura ambiente durante 6.75 horas. La reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. Los volátiles del filtrado se removieron in vacuo para proporcionar 161mg (92%) del producto como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.01 (t, J=5.34 Hz, 0.3 H) 0.39 (s, 0.3 H) 1-08 - 1.60 (m, 6.6 H) 1.62 - 1.83 (m, 2.9 H) 1.82 - 2.20 (m, 6.3H) 2.58 - 2.84 (m, 4.9 H) 2.84 - 2.96 (m, 6.9 H) 3.07 -3.19 (m, 1.0 H) 3.20 - 3.29 (m, 1.6 H) 3.34 (s, 10. OH, H20) 3.42 (s, 0.9 H) 3.58 (d, J=14.65 Hz, 0.8 H) 4.13 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 4.31 - 4.62 (m, 0.8 H) 4.91 (d, J=14.95 Hz, 0.3 H) 4.98 - 5.21 (m, 0.7 H) 6.85 (t, J=8.55 Hz, 1.1 H) 6.99 (s, 1.0 H) 7.09 - 7.25 (m, 1.0 H) 7.62 (d, J=20.14 Hz, 1.0 H) 7.72 - 7.91 (m, 1.0 H) 7.92 - 8.29 (m, 0.9 H) 9.92 (s, 1.0 H) 10.16 (d, J=56.15 Hz, 0.8 H) 11.63 (d, J=10.68 Hz, 0.9 H) . Ejemplo 18 Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-l, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-N-[ (metilamino) sulfonil] -la- [ (3-metil-3, 8-diazabiciclo [ 3.2.1 ] oct-8-il ) carbonil ] - , (-)-. Una solución de ácido cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepina-la (2H) -carboxilico, 8-ciclohexil-5-[ [ [ (metilamino) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll-metoxi- (158 mg, 0.29 mmol), diclorohidrato de 3-metil-3,8-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] octano (59 mg, 0.29 mmol), diisopropil etil amina (0.15 mL) , y TBTU ( 112 mg, 0.35 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó durante 1 h a 22°C y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (150 mg, 80.1 %). ESI-EM m/e 646 (MH+) , 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 0.93 - 2.08 (m, 16 H) 2.49 - 2.53 (m, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.60 - 2.93 (m, 4 H) 3.15 (s, 3 H) 3.24 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.88 - 4.18 (m, 1 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 4.86 - 5.03 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 1 H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.77 - 7.94 (m, 1 H) . Ejemplo 19 Cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-l , la, 2 , 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- [ ( 3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -N- [ [ (fenilmetil) amino] sulfonil] (+/-)-. La (+/-) 8-ciclohexil-N- ( (bencilamina) sulfonil) -la- ( (3-metil-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il) carbonil) -11- (metilo i) -1, la, 2, 12b-tetrahidrociclopropa [d] indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepina-5-carboxamida se preparó en una manera similar a aquella descrita por la síntesis de (-) 8-ciclohexil-N- ( (metilamino) sulfonil) -la- ( (3-metil-3, 8-diazabiciclo[3.2.1] oct-8-il) carbonil) -11- (metiloxi) - 1, la, 2, 12b-tetrahidrocicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-5-carboxamida partiendo de ácido (+/-) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-la (2H) -carboxílico, 8-ciclohexil-5- [ [ [ (bencilamina) sulfonil] amino] carbonil] -1, 12b-dihidro-ll- (metoxi) -12- (metoxi) -, éster de metilo. ESI- E m/e 722 (MH+) , 1H R N (500 MHz, MeOD) d ppm 1.14 - 2.20 (m, 16 H) 2.56 - 3.08 (m, 7 H) 3.39 - 3.72 (m, 3 H) 3.89 -3.96 (m, 3 H) 4.21 - 4.37 (m, 3 H) 4.60 - 4.74 (m, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.45 -7.56 (m, 1 H) 7.86 - 8.00 (m, 2 H) . Ejemplo 20 Cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida , N- (aminosulfonil) -8-ciclohexil-l ,1a ,2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- [ (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -, (+/-)-. 10% de paladio en carbono (40 mg, 0.038 mmol) se agregó a una solución de (+/-) 8-ciclohexil-N-( (bencilamina ) sulfonil) -la- ( (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil) -11- (metiloxi) -1, la, 2, 12b-tetrahidrociclopropa [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida (+/-) (20 mg, 0.028 mmol) en EtOH (10 mL) y la mezcla de reacción se sometió secuencialmente a vacio y luego se inundó con nitrógeno tres veces antes de colocarse bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos días antes se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Acetonitrilo/H20 con una solución amortiguadora de TFA) para proporcionar el compuesto del título como una película blanca. ESI-EM m/e 632 (MH+) , 1H RMN (500 MHz, MeOD) S ppm 1.13 - 2.23 (m, 16 H) 2.48 - 3.11 (m, 9 H) 3.54 - 3.75 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 3 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 -7.39 (m, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 7.88 - 7.97 (m, 1 H) 7.99 - 8.12 (m, 1 H) . Los ejemplos 20-31 se analizaron por el siguiente método CL/EM: Condiciones de análisis: Columna: PHENOMENNEX-LUNA 3.0 x 50mm S10; Fase móvil: (A) 10:90 metanol-agua ; (B) 90:10 metanol-agua; Solución amortiguadora: 0.1% TFA; Rango de gradiente: 0-100% B; Tiempo de gradiente: 2 min; Relación de flujo: 4 mL/min; Tiempo de análisis: 3 min; Detección: Detector 1 : UV a 220 nm; Detector 2: EM (ESI+) . Ejemplo 21 Ácido (+/-) -8-Ciclohexil-5- (morfolinosulfonilcarbamoil ) -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-cicloprop [d] indolo [2, 1- a] [2]benzazepina-la-carboxílico. El producto se purificó por CLAR preparativa y se aisló como un sólido beige. CL/EM: Tiempo de retención: 1.968 min; m/e 460 (MH+) . ¾ RMN (400 MHz, CDC13) : El compuesto se observó que existe como rotameros inter-convertidos . Ejemplo 22 Ácido (+/-) -8-Ciclohexil-5- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonilcarbamoil) -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-la-carboxílico. El producto se purificó por CLAR preparativa y se aisló en la forma de sal De mono TEA como un sólido beige. CL/EM: Tiempo de retención: 1.687 min; m/e 607 (MH+) . ¾ RMN (400 MHz, CDC13) : El compuesto se observó que existe como rotameros inter-convertidos . Ejemplo 23 (+/-) -8-Ciclohexil-N-4- (morfolinsulfonil) -1,1a, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamída. El producto se purificó por CLAR preparativa y se aisló como la sal de TFA. CL/EM: Tiempo de retención: 1.770 min; m/e 702 (MH+) . El compuesto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos por 1H R N (500 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.14 - 1.59 (m, 7 H) , 1.69 - 1.88 (m, 3 H) , 1.87 - 2.15 (m, 6 H, ) , 2.49 - 2.66 (m, 1 H), 2.80 - 3.02 (m, 3 H) , 3.05 - 3.32 (m, 1 H) , 3.41 - 3.55 (m, 5 H) , 3.58 - 3.68 (m, J=15.56 Hz, 1 H) , 3.70 - 3.81 (m, 4 H) , 3.83 - 3.93 (m, 3 H) , 3.94 - 4.14 (m, 1 H) , 4.43 - 4.71 (m, 3 H), 4.75 - 4.87 (m, 1 H) , 5.18 (s, 1 H) , 6.90 - 7.02 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, J=2.75 Hz, 1 H) , 7.27 - 7.36 (m, J=9.16, 9.16 Hz, 1 H) , 7.37 - 7.60 (m, 1 H) , 7.83 - 7.95 (m, J-8.39, 8.39 Hz, 1 H) , 8.03 (s, 1 H) , 9.47 (s, 1 H) . Ejemplo 24 (+/-) -8-Ciclohexil-N- (pirrolidin-1-ilsulfonil) -1,1a, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la - (3-metil-3 ,8- diazabiciclo [3.2.1 ] octano-8-carbonil) -cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida. El producto se purificó por CLAR preparativa y se aisló como la sal de TFA. CL/EM: Tiempo de retención: 2.873 min; m/e 686 ( H+) . El compuesto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos por 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) : S ppm 1.12 - 1.30 (m, 3 H) , 1.29 - 1.45 (m, 3 H) , 1.45 - 1.60 (m, 2 H) , 1.71 - 1.86 (m, 3 H) , 1.86 - 1.98 (m, J=6.17, 6.17 Hz, 6 H) , 1.97 - 2.12 (m, J=23.42 Hz, 3 H) , 2.12 - 2.32 (m, 1 H) , 2.56 - 2.72 (m, 1 H) , 2.80 - 2.88 (m, J=4.78 Hz, 1 H) , 2.88 - 3.02 (m, 2 H), 3.07 - 3.23 (m, 1 H) , 3.45 - 3.52 (m,- 1 H) , 3.51 -3.60 (m, 4 H) , 3.60 - 3.74 (m, 2 H) , 3.85 - 3.93 (m, 3 H) , 4.02 - 4.18 (m, 1 H) , 4.50 - 4.64 (m, 1 H) , 4.78 - 4.92 (m, 1 H), 5.10 - 5.26 (m, 1 H) , 6.90 - 7.02 (m, 1 H) , 7.07 -7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H) , 7.26 - 7.34 (m, J=9.19, 9.19 Hz, 1 H) , 7.48 - 7.64 (m, 1 H) , 7.82 - 7.97 (m, J=9.19, 9.19 Hz, 1 H) , 8.08 - 8.27 (m, 1 H) , 9.52 (s, 1 H) . Ejemplo 25 (+/-) -8-Ciclohexil-N- (piperidin-1-ilsulfonil) -1 rla,2,12b- tetrahidro-ll-metoxi-la - (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida. El producto se purificó por CLAR preparativa y se aisló como la sal de TFA. CL/EM: Tiempo de retención: 1.882 min; m/e 700 (MH+) . El compuesto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos por 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) : d ppm 1.17 - 1.30 (m, 2 H) , 1.30 - 1.46 (m, J=14.23, 6.92 Hz, 4 H) , 1.47 - 1.61 (m, J=11.33 Hz, 4 H) , 1.61 - 1.72 (m, J=4.03 Hz, 4 H) , 1.71 - 1.86 (m, 3 H) , 1.86 - 2.11 (m, J=10.32 Hz, 6 H) , 2.21 - 2.38 (m, 1 H) , 2.51 - 2.68 (m, 1 H), 2.77 - 3.02 (m, 3 H) , 3.33 - 3.47 (m, 4 H) , 3.47 - 3.52 (m, 1 H) , 3.58 - 3.73 (m, 2 H) , 3.86 - 3.93 (m, 3 H) , 3.93 - 4.13 (m, 1 H) , 4.57 - 4.77 (m, 2 H) , 5.06 -5.23 (m, 1 H) , 6.91 - 7.02 (m, 1 H) , 7.06 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H) , 7.26 - 7.33 (m, 1 H) , 7.37 - 7.56 (m, 1 H) , 7.82 - 7.94 (m, 1 H) , 7.98 - 8.12 (m, 1 H) , 9.03 (s, 1 H) . Ejemplo 26 (+/-) -8-Ciclohexil-N- ( (2S, 6R) -2, 6-dimetilmorfolinsulfonil ) -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi- (3-meti1-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8 -carboni1 ) cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2 ] benzazepina-5-carboxamida . El producto se purificó por CLAR preparativa y se aisló como la sal de TFA. CL/E : Tiempo de retención: 2.911 min; m/e 730 (MH+) . El compuesto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos por 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.13 - 1.23 (m, 5 H) , 1.22 - 1.31 (m, J=5.29 Hz, 1 H) , 1.31 - 1.47 (m, J=7.30, 7.30 Hz, 3 H) , 1.47 - 1.62 (m, 1 H) , 1.74 - 1.91 (m, J=20.90 Hz, 1 H) , 1.91 - 2.10 (m, 2 H) , 2.70 - 2.92 (m, 4 H) , 3.02 - 3.12 (m, 1 H) , 3.18 - 3.39 (m, 6 H) , 3.44 - 3.52 (m, 3 H) , 3.58 - 3.79 (m, 8 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.92 - 4.01 (m, 1 H) , 4.00 - 4.11 (m, 1 H) , 4.30 -4.47 (m, 1 H) , 4.80 - 4.93 (m, 1 H) , 5.09 - 5.23 (m, 1 H) , 6.92 - 7.02 (m, 2 H) , 7.08 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J=8.31 Hz, 1 H) , 7.85 - 7.93 (m, 1 H) , 7.94 - 8.02 (m, 1 H) , 8.85 (s, 1 H) . Ejemplo 27 (+/-) -8-Ciclohexil-N-4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) - 1 ,1a ,2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida. El producto se purificó por CLAR preparativa y se aisló como sal de TFA bis. CL/EM: Tiempo de retención: 1.563 min; m/e 715 (MH+) . El compuesto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos por 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 0.23 - 0.33 (m, 1 H) , 1.14 - 1.30 (m, 2 H) , 1.28 - 1.46 (m, 3 H) , 1.45 - 1.61 (m, 1 H) , 1.63 - 1.86 (m, 3 H) , 1.85 - 2.09 (m, 5 H) , 2.50 -2.66 (m, 1 H), 2.77 - 2.90 (m, 4 H) , 2.88 - 3.17 (m, 4 H) , 3.44 - 3.54 (m, 2 H) , 3.52 - 3.75 (m, 5 H) , 3.84 - 3.94 (m, 3 H) , 3.95 - 4.19 (m, 4 H) , 4.31 - 4.52 (m, 1 H) , 4.55 -4.70 (m, 1 H) , 4.73 - 4.87 (m, 1 H) , 5.00 - 5.23 (m, 1 H) , 6.89 - 7.05 (m, 2 H) , 7.05 - 7.15 (m, 1 H) , 7.25 - 7.32 (m, 1 H) , 7.45 - 7.64 (m, 1 H) , 7.78 - 7.91 (m, 1 H) , 7.95 -8.13 (m, 1 H) . Ejemplo 28 (+/-) -8-Ciclohexil-N- (isopropilsulfonil) -1 ,1a ,2,12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (3-metil-3, 8- diazabiciclo [3.2.1 ] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2, 1-a ] [2]benzazepina-5-carboxamida . El producto se purificó por CLAR preparativa y se aisló en la forma de sal de mono TFA como un sólido beige. CL/EM: Tiempo de retención: 1.818 min; m/e 659 (MH+) . El compuesto del titulo se observó que existe como rotámeros inter-convertidos por 1H RMN (400 Hz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.11 - 1.29 (m, 2 H) , 1.28 - 1.66 (m, 8 H) , 1.67 - 1.87 (m, 3 H) , 1.86 - 2.11 (m, 5 H) , 2.12 -2.42 (m, 2 H), 2.43 - 2.72 (m, 2 H) , 2.72 - 3.04 (m, 4 H) , 3.05 - 3.30 (m, J=7.55, 4.28 Hz, 2 H) , 3.31 - 3.57 (m, 2 H) , 3.57 - 3.78 (m, J=18.63 Hz, 2 H) , 3.85 - 3.93 (m, 3 H) , 3.96 - 4.15 (m, 2 H) , 4.37 - 4.76 (m, J=71.51 Hz, 1 H) , 5.04 - 5.25 (m, 1 H) , 6.86 - 7.02 (m, 1 H) , 7.07 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (ra, J=8.31, 8.31 Hz, 1 H) , 7.44 - 7.69 (m, 1 H) , 7.90 (d, J=8.56 Hz, 1 H) , 8.00 - 8.29 (m, J=48.09 Hz, 1 H) , 9.33 (s, 1 H) . Ejemplo 29 (+/-) -8-Ciclohexil-N- (N, N-dimetilsulfamoil) -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-difluorometoxi-la- (3-metil-3, 8-diazabiciclo[3.2.1] octano-8-carbonil ) -cicloprop [d] indolo [2,1- a] [2 ] benzazepina-5-carboxamida . El producto se preparó por difluorometilación (C1CHF2, NaOH 1N, acetona-isopropanol , temperatura ambiente) del derivado fenólico correspondiente y se purificó por CLAR preparativa y se aisló en la forma de sal de mono TFA como un sólido beige. CL/EM: Tiempo de retención: 1.798 min; m/e 696 (MH+) . El compuesto del titulo se observó que existe como rotámeros inter-convertidos por 1H R N (500 MHz , CLOROFORMO-D) : d ppm 0.25 - 0.81 (m, 3 H) , 0.81 - 1.33 (m, 6 H) , 1.29 - 1.64 (m, 4 H) , 1.78 (s, 2 H) , 1.85 - 2.17 (m, J=4.58 Hz, 4 H) , 2.36 - 2.59 (m, 2 H) , 2.79 (t, J=11.90 Hz, 2 H) , 2.84 - 2.93 (m, 1 H) , 2.97 - 3.10 (m, 5 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H) , 3.45 (s, 1 H) , 4.40 (s, 1 H) , 5.07 (s, 1 H) , 6.44 - 6.66 (m, 1 H) , 6.73 - 6.86 (m, J=14.34 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=1.83 Hz, 1 H) , 7.28 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) , 7.42 - 7.60 (m, 2 H) , 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H) , 8.91 (s, 1 H) . Ejemplo 30 (+/-) -8-Ciclohexil-N- (N, -dimetilsulfamoil ) -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-N-metil-5- carboxamida . El producto se preparó por N-metilación de (+/-) -8-ciclohexil-N- (N, -dimetilsulfamoil ) -1, la, 2, 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil ) cicloprop [d] indolo [2,1-a] [ 2 ] benzazepina-5-carboxamida bajo condiciones de Mitsonobu (Ph3P, DEAD, MeOH-THF, 0-23 °C) , y se purificó por CLAR preparativa y se aisló en la forma de sal De mono TFA como un sólido beige. CL/EM: Tiempo de retención: 1.828 min; m/e 674 (MH+) . El compuesto del titulo se observó que existe como rotámeros inter-convertidos por 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.12 - 1.62 (m, 6 H) , 1.65 - 2.32 (m, 8 H) , 2.46 (d, J=5.29 Hz, 2 H) , 2.69 - 2.91 (m, 3 H) , 2.90 - 2.99 (m, 7 H), 2.96 - 3.19 (m, 2 H) , 3.25 - 3.34 (m, 3 H) , 3.33 -3.43 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H) , 3.63 (d, J=15.36 Hz, 1 H) , 3.67 - 3.84 (m, J=1.51 Hz, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.93 - 4.20 (m, 1 H), 4.44 - 4.67 (m, 1 H) , 5.09 - 5.27 (m, 1 H) , 6.92 -7.02 (m, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H) , 7.26 - 7.33 (m, 2 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.89 (d, J=8.31 Hz, 1 H) . Ejemplo 31 (+/-) -8-Ciclohexil-N- (N-ciclopropilsulfamoil) -1 , la ,2 , 12b-tetrahidro-l 1-metoxi-la- (3-metil-3 , 8-diazabiciclo [3.2.1 ] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2 , 1-a] [2]benzazepina-N-metil-5-carboxamida . El producto se purificó por CLAR preparativa y se aisló en la forma de sal de mono TFA como un sólido beige. CL/EM: Tiempo de retención: 2.751 min; m/e 672 (MH+) . El compuesto del titulo se observó que existe como rotámeros inter-convertidos por 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) : S ppm 0.55 - 0.96 (m, 3 H), 1.05 - 1.59 (m, 6 H), 1.60 - 2.19 (m, 8 H), 2.22 - 2.45 (m, 2 H), 2.44 - 2.81 (m, 6 H), 2.81 - 3.09 (m, 4 H), 3.36 - 3.52 (m, J=25.68 Hz, 1 H), 3.59 - 3.80 (m, 2 H), 3.82 - 3.94 (m, 3 H), 3.97 - 4.19 (m, 1 H) , 5.14 - 5.29 (m, i H) , 5.99 (s, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, J=8.44, 2.90 Hz, 1 H) , 7.06 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H ) , 7.53 - 7.71 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.56 Hz, 1 H) , 8.23 (s, 1 H) , 9.95 (s, 1 H) . Los ejemplos 32-36 se analizaron por el siguiente método CL/EM: Inicio % B: 0; Final % B: 100; Tiempo de gradiente: 3 min; Tiempo de detención: 4 min; Relación de flujo: 4 mi /min; Longitud de onda: 220; Solvente A: 10% MeOH/90% H2O/0.1% Ácido trifluoroacético; Solvente B: 10% H2O/90% MeOH/0.1% Ácido trifluoroacético; Columna: XBridge 4.6 x 50 mm S5. (+/-) -8-ciclohexil-N- (metilsulfonil) -1 ,1a ,2 , 12b-tetrahidro-ll-metoxi-la - (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida . Una mezcla de ciclopoliéster del ácido indol carboxilico (1.3 g, 2.83 mmol) y CDI (0.64 g, 3.97 mmol) en THF (20 mL) se calentó a 50 °C durante 0.5 h, se enfrió y se agregó metilsulfonamida (0.4 g, 4.2 mmol) y DBU (0.264 mL, 1.77 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h y se diluyó con EtOAc, se lavó con HC1 1N frío (2x) , salmuera, se secó (MgS04), se removió el solvente y se purificó por cromatografía por desorción súbita (Biotage 40 M) para proporcionar el compuesto 1-2 (1.28 g, 85%) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención CL-EM: 3.51; EM m/z 537 (M+H) . La sulfonamida se observó que existe como rotámeros inter-convertidos . El isómero principal: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) S ppm 1.11 - 2.17 (m, 12 H) , 2.84 - 2.98 (m, 2 H) , 3.43 (d, J=14.86 Hz, 1 H) , 3.49 (s, 3 H) , 3.55 (s, 3 H) , 3.89 (s, 3 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H) , 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.52 Hz, 1 H) , 7.22 - 7.27 (m, 1 H) , 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.81 Hz, 1 H) , 8.23 (d, J=1.26 Hz, 1 H) , 8.75 (s, 1 H) . A una solución de éster de sulfonamida (1.28 g, 2.4 mmol) en THF (5 mL) y MeOH (5 mL) se agregó NaOH (1N, 12 mL, 12 mmol) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HC1 1N frió, salmuera, se secó (MgS04) , y se removió el solvente in vacuo para proporcionar el ácido como un sólido beige (1.20 g, 96%). Tiempo de retención CL-EM: 3.46; EM m/z 523 (M+H) . El compuesto 1-2 se observó que existe como rotámeros ínter-convertidos (-1/1) XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) . A una mezcla del ácido (0.060g, 0.11 mmol) y sal del ácido bisclorohidrato de 3-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octano (0.034g, 0.17 mmol) en DMC (1.5 mL) se agregó Et3N (0.096 mL, 0.69 mmol) y HBTU (0.065g, 0.17 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h, diluyendo con MeOH, y se removió el solvente. El residuo se disolvió en metanol, se filtró y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar una sal TFA del producto (0.0378g, 82%) en la sal de TFA. Tiempo de retención CL-EM: 2.96; EM m/z 631 (M+H). El producto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.04 - 1.61 (m, 8 H) , 1.68 - 2.38 (m, 10 H) , 2.48 -3.03 (m, 6 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 3.30, - 3.78 (m, 2 H) , 3.41' (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H) , 4.05 (d, J=14.10 Hz, 1 H) , 5.06 - 5.28 (m, 1 H) , 6.97 (dd, J=8.81, 2.27 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 1 H) , 7.54 - 7.73 (m, 1 H) , 7.82 - 7.94 (m, J=7.18, 5.41 Hz, 1 H) , 8.17 (s, 1 H) . Ejemplo 33 (+/-) -8-ciclohexil-N- (etilsulfonil) -1 ,1a, 2,12b- tetrahidro-ll-metoxi-la- (3-metil-3, 8- diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) cicloprop [d] indolo [2, 1 - a ] [2]benzazepina-5-carboxamida . En una manera similar a aquella de arriba, se preparó el producto: sulfonamida (0.47g, 44%); Tiempo de retención CL-EM: 3.54; EM m/z 551 (M+H) ; ácido (0.43 g, 94%); Tiempo de retención CL-EM: 3.49; EM m/z 537 (M+H) . Una sal de TFA del producto se preparó (0.0378 g, 71%). Tiempo de retención CL-EM: 3.028 EM m/z 645 (M+H) . El producto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos, el isómero principal: H RMN H RMN (500 MHz, ppm 1.12 - 2.37 (m, 19 H) , 2.51 - 2.66 (m, 1 H) , 2.69 - 3.03 (m, 4 H), 3.08 - 3.22 (m, 1 H) , 3.21 - 3.83 (m, 8 H) , 3.90 (s, 3 H), 5.11 - 5.28 (m, 1 H) , 6.87 - 6.95 (m, 1 H) , 6.97 - 7.00 (m, 1 H) , 7.12 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 7.30 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 7.88 - 7.96 (m, 1 H) , 8.08 (s, 1 H) .

Ejemplo 34 (+/-) -8-Ciclohexil-N- (azetídín-1-ilsulfonil) -l,la,2,12h-tetrahidro-ll-metoxi-la - (3-metíl-3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] octano-8-carbonil) -cicloprop [d] indolo [2, 1-a ] [2]benzazepina-5-carboxamida . En una manera similar a aquella de arriba, se preparó el producto: sulfonamida (0.96g, 59%); Tiempo de retención CL-EM: 3.58; EM m/z 578 (M+H) . El compuesto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos (3/4). El isómero principal: 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.16 - 1.59 (m, 4 H) , 1.72 (dd, J=9.44, 4.15 Hz, 3 H) , 1.88 - 2.12 (m, 4 H) , 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H) , 3.44 (d, J=14.86 Hz, 1 H) , 3.56 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H) , 4.09 (d, 1 H) , 4.24 - 4.37 (m, 4 H) , 5.41 (d, J=14.86 Hz, 1 H) , 6.92 - 6.96 (m, 1 H) , 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H) , 7.24 - 7.30 (m, 1 H) , 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H) , 7.84 - 7.88 (m, 1 H) , 8.24 (d, J=1.51 Hz, 1 H) ; ácido (0.93 g, 100%); Tiempo de retención CL-EM: 3.51; EM m/z 564 (M+H) . El compuesto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos (~3/4). El isómero principal: XH RMN (400 MHz, ppm 0.34 - 0.42 (m, 1 H) , 1.15 - 2.10 (m, 11 H) , 2.22 -2.38 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H) , 2.84 - 2.94 (m, J=3.02 Hz, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 4.03 (d, J=15.11 Hz, 1 H) , 4.21 -4.43 (m, 4 H), 5.34 (d, J=14.86 Hz, 1 H) , 6.87 (dd, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J=2.52 Hz, 1 H) , 7.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H) , 7.69 - 7.75 (m, 1 H) , 7.86 - 7.90 (m, 1 H) , 8.13 (s, 1 H) . Se preparó una sal de TFA del producto: Tiempo de retención CL-EM: 3.51; EM m/z 672 (M+H) . El compuesto del titulo se observó que existe como rotámeros inter-convertidos en 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 1H RMN (400 MHz, ppm 1.02 -1.63 (m, 8 H) , 1.72 - 2.36 (m, 10 H) , 2.47 - 3.23 (m, 6 H) , 3.45 (d, J=29.46 Hz, 2 H) , 3.59 - 3.75 (m, 2 H) , 3.89 (s, 3 H) , 4.12 - 4.38 (m, 4 H) , 4.38 - 4.98 (m, 2 H) , 5.12 - 5.30 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H) , 7.12 (d, J=2.52 Hz, 1 H) , 7.27 - 7.35 (m, J=9.06, 9.06 Hz, 1 H) , 7.59 - 7.75 (m, 1 H) , 7.84 - 7.96 (m, 1 H) . Ejemplo 35 (+/-) -8-Ciclohexil-N- (N-etil-N-metilaminosulfonil) -1,1a,2,12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (3-metil-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carbonil) -cicloprop[d]indolo[2, 1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida. Se preparó del ácido en método similar como se describe arriba. Sulfonamida (0.109 g, 67%). Tiempo de retención CL-EM: 3.60; EM m/z 580 (M+H) . El compuesto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos (-5/4). El isómero principal: XH R N (400 MHz, ppm 1.16 -2.09 (m, 14 H), 2.73 - 2.93 (m, 2 H) , 3.07 (s, 3 H) , 3.31 - 3.52 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H) , 4.05 - 4.10 (m, 1 H) , 5.40 (d, J L5.11 Hz, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H) , 7.13 (d, < 2.27 Hz, 1 H) , 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H) , 7.82 - 7.86 (m, 1 H) , 8.19 (d, . 1.51 Hz, 1 H) . Acido (0.108 g, 100%). Tiempo de retención CL-EM: 3.55; EM m/z 566 (M+H). Una sal de TFA del producto se preparó (0.0437 g, 54%). Tiempo de retención CL-EM: 3.10; EM m/z 674 (M+H). 1H RMN (500 MHz, ppm 1.14 - 1.62 (m, 6 H) , 1.22 (t, , 7.17 Hz, 3 H) , 1.69 - 2.21 (m, 10 H), 2.25 - 3.31 (m, 11 H) , 3.02 (s, 3 H) , 3.43 (c, J=7.02 Hz, 2 H), 3.55 - 3.80 (m, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 5.08 - 5.29 (m, 1 H) , 6.93 -7.00 (m, 1 H), 7.11 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.28 - 7.31 (m, 1 H) , 7.39 -7.56 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H) , 8.04 (s, 1 H) . Ejemplo 36 (+/-) -8-Ciclohexil-N- (N-etil-N-metilaminosulfonil) -1,1a,2,12b-tetrahidro-ll-metoxi-la- (3-metil-3,8-diazabicíclo[3.2.1]octano-8- carbonil) -cicloprop[d]indolo[2,1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida . Se preparó a partir del ácido en método similar como se describe arriba. Sulfonamida (0.127 g, 67%); Tiempo de retención CL-EM: 3.64; EM m/z 594 (M+H) . El compuesto se observó que existe como rotámeros inter-convertidos: XH RMN (400 MHz, ppm 1.11 - 2.13 (m, 18 H) , 2.64 (dd, J=10.07, 6.80 Hz, 1 H) , 2.84 - 2.96 (m, 1 H) , 3.34 - 3.67 (m, 4 H) , 3.75 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H) , 4.03 - 4.10 (m, 1 H) , 5.40 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H) , 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H) , 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H) , 7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J L.26 Hz, 1 H) . ácido: (0.126 g, 100%). Tiempo de retención CL-EM: 3.57; EM m/z 580 (M+H). Una sal de TFA del producto se preparó (0.431 g, 52%). Tiempo de retención CL-EM: 3.18; EM m/z 688 (M+H). XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.13 - 1.55 (m, 6 H) , 1.21 (t, J=7.18 Hz, 6 H), 2.31 - 3.55 (m, 11 H) , 2.41 - 3.29 (m, 10 H) , 3.49 (c, J=7.05 Hz, 4 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 5.02 - 5.29 (m, 1 H) , 6.97 (dd, J=8.81, 2.27 Hz, 1 H) , 7.10 (d, J=2.52 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J^8.56 Hz, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H) , 7.83 - 7.91 (m, 1 H) , 7.95 - 8.06 (m, 1 H) . Ejemplo 37 El tetrafluoroborato de 2- (lH-Benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3- tetrametiluronio puro (0.0535 g, 0.167 mmol) se agregó a una mezcla agitada del compuesto 1-4 (0.0774 g, 0.128 mmol), 3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 2HC1 (0.026.4 g, 0.128 mmol) y TEA (0.071 mi, 0.512 mmol) en DCM (2 mi) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente lh y se apagó con MeOH (0.5 mi) y luego se evaporó hasta secarse y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar la forma de sal de mono TFA aislada del producto (0.0613 g, 60%)) como un sólido beige. CL/EM: m/e 686 (MH+) . Método CL/EM: Inicio % B: 0, Final % B: 100; Tiempo de gradiente: 3 min; Tiempo de detención: 4 min; Relación de flujo: 4 ml/min; Longitud de onda: 220; Solvente A: 10% MeOH / 90% H20 / 0.1% Ácido trifluoroacético; Solvente B: 10% H20 / 90% MeOH / 0.1% Ácido trifluoroacético; Columna: XBridge 4.6 x 50 mm S5. Ejemplo 38 La sal de TFA de la amida (0.0465g 56%) se hizo del ácido (0.060g, 0.104 mmol) y amina utilizando HBTU y TEA en cloruro de metileno. Tiempo de retención CL-EM: 3.146 min; EM m/z (M+H) 688. Método CL/EM: Inicio % B: 0, Final % B: 100; Tiempo de gradiente: 3 min; Tiempo de detención: 4 min; Relación de flujo: 4 ml/min; Longitud de onda: 220; Solvente A: 10% MeOH / 90% H20 / 0.1% Ácido trifluoroacético; Solvente B: 10% H20 / 90% MeOH / 0.1% Ácido trifluoroacético; Columna: XBridge 4.6 x 50 mm S5. 1H RMN existieron como rotámeros. La forma principal: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.14 -1.18 (m, 6 H) 1.19 - 2.12 (m, 16 H) 2.19 - 3.77 (m, 9 H) 2.95 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.95 - 5.02 (m, 4 H) 5.03 - 5.24 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=8.81, 2.77 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.40 - 7.64 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.07 (s amp. , 1 H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I
2. I caracterizado porque: R1 es C02R5 o CONR6R7;
3. R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi, o haloalcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NS02, o (R10)SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, aminocarbonilo, (alquilamino) carbonilo, (dialquilamino) carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, o piridinilo; R9 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo ; y R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, u homomorfolinilo y es substituido con 0-3 substituyentes alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, o alcoxi; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, o piridinilo; R9 es hidrógeno o alquilo; y R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil ) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, u homomorfolinilo ; 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CONR6R7; R6 es alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NS02, o (R10)SO2; y R7 es hidrógeno.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metoxi .
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es ciclohexilo.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es alquilS02, (R9)2NS02 o (R10)SO2.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de acuerdo a la siguiente estereoquímica .
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de acuerdo a la siguiente estereoquímica .
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de ?? i54 ?? o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la sal es el clorohidrato .
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado, porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. 14. Una composición, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y portador farmacéuticamente aceptable.
15. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende además al menos un compuesto adicional que tiene un beneficio terapéutico para VHC en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de interferones , ciclosporinas , interleucinas , inhibidores de la metaloproteasa del VHC, inhibidores de la serina proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la helicasa del VHC, inhibidores de la proteina NS4B del VHC, inhibidores de entrada del VHC, inhibidores de ensamble del VHC, inhibidores de egreso del VHC, inhibidores de la proteina NS5A del VHC, inhibidores de la proteina de NS5B del VHC, e inhibidores del replicón del VHC.
16. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. 18. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar la infección de la hepatitis C.
19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, el cuál comprende además administrar al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de ínterferones , ciclosporinas , interleucinas, inhibidores de la metaloproteasa del VHC, inhibidores de serina proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la helicasa del VHC, inhibidores de la proteína NS4B del VHC, inhibidores de entrada del VHC, inhibidores de ensamble del VHC, inhibidores de egreso del VHC, inhibidores de la proteína NS5A del VHC, inhibidores de la proteína NS5B del VHC, e inhibidores del replicón del VHC.
20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.