CN101821267B

CN101821267B - 用于治疗丙型肝炎的化合物

Info

Publication number: CN101821267B
Application number: CN2008801108622A
Authority: CN
Inventors: 斯科特·W·马丁; 卡尔·P·伯格斯特罗姆; 罗伯特·G·金特尔斯; 杨革新
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2007-08-09
Filing date: 2008-08-01
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2028-08-01
Also published as: EP2183252A2; PE20090618A1; JP2010535787A; ZA201000923B; CN101821267A; EA201000277A1; US20090074715A1; EA015978B1; BRPI0814931A2; WO2009029384A2; CL2008002353A1; MX2010001416A; CO6251359A2; WO2009029384A3; CA2695781A1; AR067897A1; NZ583149A; TW200906418A; AU2008293845A1; US7652004B2

Abstract

本发明披露了式I化合物及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治疗被HCV感染的那些患者。

Description

用于治疗丙型肝炎的化合物

对相关申请的交叉参考

本申请要求2008年5月2日提交的美国临时申请61/049,944和2007年8月9日提交的美国临时申请60/954,814的优先权。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。

HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。

在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。

单链HCV RNA基因组的长度约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complexwith Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.，Journal of Virology 2002，3482-3492)和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242中描述了HCV NS5B蛋白。

目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果(Poynard，T.et al.Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.et al.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。

发明内容

本发明一个方面为式I化合物或者其可药用盐：

其中

R¹为-CO₂R⁵或者-CONR⁶R⁷；

R²为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基或者四唑基，并且R²被0-2个选自氧代、氨基、烷基硫基、烷基和卤代烷基的取代基以及1个选自-CO₂R⁵、-CON(R¹²)₂和-COR¹³的取代基取代；

R³为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或者烷氧基；

R⁴为环烷基；

R⁵为氢或者烷基；

R⁶为氢、烷基、烷基SO₂-、环烷基SO₂-、卤代烷基SO₂-、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-或者(R¹¹)SO₂-；

R⁷为氢或者烷基；

R⁸为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO₂-、环烷基SO₂-、卤代烷基SO₂-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、苄基、苄基氧基羰基或者吡啶基；

R⁹为氢或者烷基；

R¹⁰为氢或者烷基；

R¹¹为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)或者高吗啉基(homomorpholinyl)，并且R¹¹被0-1个烷基取代基取代；

R¹²为氢、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或者(R¹¹)烷基；

R¹³为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或者高吗啉基，并且R¹³被0-3个选自下面的取代基取代：烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、R¹¹、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(R¹¹)烷基或者-CO₂R⁵；

或者R¹³为

或者

或者R¹³为

或者

或者R¹³为通过一个氮与羰基相连且被0-2个R⁸取代基取代的[4.3.0]或者[3.3.0]二环二胺基团；

或者R¹³为或者

R¹⁴为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或者苄基；

R¹⁵为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或者苄基；

或者NR¹⁴R¹⁵一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或者高吗啉基；

R¹⁶为氢或者烷基；

R¹⁷为氢、烷基或者环烷基；以及

X是亚甲基或者键，或者X不存在。

本发明另一个方面为式I化合物或者其可药用盐，其中

R¹为-CO₂R⁵或者-CONR⁶R⁷；

R²为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基或者四唑基，并且R²被0-2个选自氧代、氨基、烷基和卤代烷基的取代基以及1个选自-CO₂R⁵、-CON(R¹²)₂和-COR¹³的取代基取代；

R³为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或者烷氧基；

R⁴为环烷基；

R⁵为氢或者烷基；

R⁷为氢或者烷基；

R⁹为氢或者烷基；

R¹⁰为氢或者烷基；

R¹¹为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或者高吗啉基，并且R¹¹被0-1个烷基取代基取代；

或者R¹³为

或者

或者R¹³为

或者

或者R¹³为或者

R¹⁶为氢或者烷基；

R¹⁷为氢、烷基或者环烷基；以及

X是亚甲基或者键，或者X不存在。

本发明另一个方面为式I化合物或者其可药用盐，其中

R¹为-CO₂R⁵或者-CONR⁶R⁷；

R²为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基或者四唑基，并且R²被0-2个选自氧代、氨基和烷基的取代基以及1个选自-CO₂R⁵、-CON(R¹²)₂和-COR¹³的取代基取代；

R³为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或者烷氧基；

R⁴为环烷基；

R⁵为氢或者烷基；

R⁷为氢或者烷基；

R⁹为氢或者烷基；

R¹⁰为氢或者烷基；

R¹¹为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或者高吗啉基；

R¹³为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或者高吗啉基，并且R¹³被0-3个选自下面的取代基取代：烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、R¹¹、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或者(R¹¹)烷基；

或者R¹³为

或者

或者R¹³为

或者

或者R¹³为

或者

R¹⁶为氢或者烷基；

R¹⁷为氢、烷基或者环烷基；以及

X是亚甲基或者键，或者X不存在。

本发明另一个方面为式I化合物，其中R¹为-CONR⁶R⁷；R⁶为烷基SO₂-、环烷基SO₂-、卤代烷基SO₂-、(R⁹)₂NSO₂-或者(R¹⁰)SO₂-；以及R⁷为氢。

本发明另一个方面为式I化合物，其中R³为氢。

本发明另一个方面为式I化合物，其中R³为甲氧基。

本发明另一个方面为式I化合物，其中R⁴为环己基。

本发明另一个方面为式I化合物，其中R⁶为烷基SO₂-、环烷基SO₂-、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-或者(R¹¹)SO₂-。

本发明另一个方面为式I化合物，其中R²为吡唑基，所述吡唑基被2个选自烷基和卤代烷基的取代基以及1个-COR¹³取代基取代；R¹³为

或者R⁸为氢或者烷基；R¹⁶为氢或者烷基；以及R¹⁷为烷基。

本发明另一个方面为式I化合物，其中X是亚甲基：

本发明另一个方面为式I化合物，其中X是键：

本发明另一个方面为式I化合物，其中X不存在：

本发明另一个方面为式I化合物，其具有如下立体化学：

本发明另一个方面为式I化合物，其具有如下立体化学：

本发明另一个方面为式I化合物，其具有如下立体化学：

任何变量(包括R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和X)的任何范围可独立与任何其它变量的范围一起使用。

除非另有说明，这些术语具有下述意义。“烷基”的意思是由1至6个碳所组成的直链或者支链烷基。“烯基”的意思是由2至6个碳所组成且具有至少一个双键的直链或者支链烷基。“环烷基”的意思是由3至7个碳所组成的单环环系。“羟基烷基”、“烷氧基”及具有经取代烷基部份的其它术语包括由针对所述烷基部份的1至6个碳原子所组成的直链与支链异构体。“卤代烷基”与“卤代烷氧基”包括所有卤化异构体，从单卤素取代的烷基至全卤素取代的烷基。“芳基”包括碳环芳族取代基与杂环芳族取代基。括号与多重括号术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，如((R)烷基)那样的术语指进一步被取代基R取代的烷基取代基。

本发明包括所述化合物的所有可药用盐形式。可药用盐为其中抗衡离子不会显著助长化合物的生理活性或者毒性且其本身作为药理等价物的那些可药用盐。这些盐可根据一般有机技术使用商购试剂来制备。一些阴离子盐形式包括醋酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、枸橼酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、苄星(benzathine)盐、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、丁三醇胺(tromethamine)盐及锌盐。

本发明一些化合物具有不对称碳原子(参见例如下述化合物)。本发明包括所有立体异构形式，包括对映异构体与非对映异构体以及立体异构体的混合物如外消旋体。一些立体异构体可使用本领域已知的方法来制备。所述化合物的立体异构混合物与相关中间体的立体异构混合物可根据本领域已知的方法来分离成单独的异构体。

合成方法

所述化合物可通过本领域已知的方法(包括如下所述的那些方法)来制备。一些试剂和中间体在本领域中是已知的。其它试剂和中间体可通过本领域已知的方法使用可得到的原料来制备。用于描述化合物合成的变量(例如所编号的“R”取代基)仅意在说明如何制备化合物，而不应该与权利要求书中或者说明书其它段落中所使用的变量相混淆。方案中所使用的缩写通常符合本领域中所使用的惯用意义。

下面示出的方案说明了可用于制备中间体和化合物的方法。

可选择地，反应顺序可如下所示来调整。

13-环己基-3-甲氧基-6-(苯基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯

向3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯(6.00g，13.8mmol)在二氧杂环己烷(28.0mL)和BEMP(7.97mL，27.6mmol)中的溶液中加入苯基乙烯基砜(27.6g，2.21mmol)。在密封管中将所得混合物在120℃的微波中搅拌15分钟。将所得溶液减压浓缩。对浓缩物进行硅胶色谱(CH₂Cl₂)，得到标题化合物(6.36g，79％)，其为黄色油状物。MS m/z 584(MH⁺)。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.18-1.33(1H，m)，1.34-1.45(2H，m)，1.49-57(1H，m)，1.64(9H，s)，1.74-1.82(2H，m)，1.90-2.09(4H，m)，2.73(1H，m)，3.93(3H，s)，4.38(1H，宽二重峰)，5.08(1H，宽二重峰)，7.09(1H，d，J＝2.75Hz)，7.12-7.18(3H，m)，7.22(1H，d，J＝7.45Hz)，7.30(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.85Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.55，1.22Hz)，7.61(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.55)，8.01(1H，s)。

13-环己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

13-环己基-3-(甲氧基)-6-(三丁基甲锡烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

将13-环己基-3-甲氧基-6-(苯基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.00g，1.71mmol)溶于26mL苯以及二(三丁基锡)[bis(tributyltin)](2.8mL，5.54mmol)、三丁基甲锡烷(tributyltinhydride)(136μL，0.513mmol)和三乙胺(1.05mL，7.5mmol)中。溶液用氮气鼓泡约10分钟，然后向反应混合物中加入2，2’-偶氮二异丁腈(2，2’-bisazoisobutyronitrile，AIBN)(96mg，0.58mmol)。将反应混合物在氮气下加热回流2小时。然后对反应混合物进行LC-MS，所述LC-MS使用以下HPLC条件：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝10分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Xterra，3mm×50mm，S7。向反应混合物中加入三丁基甲锡烷(0.45mL，1.7mmol)和AIBN(95mg，0.58mmol)，将反应混合物加热回流2小时，并对反应进程进行分析。向反应混合物中加入AIBN(99mg，0.60mmol)，并将反应混合物再加热回流6小时(使用计时器)。用LC-MS分析反应进程，然后加入三丁基甲锡烷(1.0mL，3.8mmol)和AIBN(97mg，0.59mmol)，并将反应混合物加热回流2小时20分钟。用LC-MS分析反应混合物，并向反应混合物中加入AIBN(97mg，0.59mmol)。将反应混合物在氮气下加热回流1小时，然后冷却，并用LC-MS分析。真空除去反应混合物中的挥发性物质，且反应混合物通过柱色谱(使用用190g YMC GEL ODS-A，120A球形75μm装填的C₁₈)纯化。将反应残留物(6.67g黄色油状物)溶于最小量的二氯甲烷中，并将溶液加载至反相色谱柱(以10％二氯甲烷/乙腈装填)上。使用10％二氯甲烷/乙腈进行初始洗脱，然后用15％二氯甲烷/乙腈进行洗脱。色谱通过使用Whatman MKC18F反相1”×3”200μm厚TLC板的TLC(使用15％二氯甲烷/乙腈进行洗脱)进行监测。通过在254nm的UV灯和碘染色的TLC板实现对化合物的观察。收集产物级分，并真空除去挥发性物质，得到647mg(52％)，其为浅黄色泡沫状物。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.71-0.83(m，9H)0.85-0.96(m，3H)0.95-1.08(m，6H)1.15-1.27(m，7H)1.27-1.49(m，11H)1.53(s，5H)1.60-1.67(m，9H)1.68-1.82(m，2H)1.84-1.96(m，1H)1.96-2.16(m，3H)2.74-2.91(m，1H)3.90(s，3H)4.16-4.40(m，1H)4.82-5.03(m，1H)6.72-6.90(m，2H)6.96(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.43(d，J＝8.55Hz，1H)7.66(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.81(d，J＝8.55Hz，1H)8.04(s，1H)。LC-MS：使用DiscoveryVP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝10分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Xterra，3mm×50mm，S7；保留时间＝4.2分钟；MS m/z 734(MH⁺)。

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

对配备有氩气鼓泡装置、回流冷凝器和滴液漏斗的三颈烧瓶组件进行火焰干燥，然后在氩气气流下冷却。然后向烧瓶中加入苯(5mL)和13-环己基-3-甲氧基-6-(苯基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯1(500mg，0.857mmol)。所得混合物在氩气下用超声波处理5分钟(除去氧气)，然后加热回流。然后将三正丁基甲锡烷(0.459mL，1.713mmol)和2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(52.0mg，0.317mmol)在经脱气的苯(5mL)中的溶液加到滴液漏斗中。历时约30分钟滴加约2.5毫升该溶液，并将所得溶液回流搅拌1.5小时。历时约30分钟缓慢滴加剩余的溶液，并再继续加热1.5小时。然后将混合物减压蒸发以除去挥发性物质。将残留物在己烷中浆化，并加载至Biotage硅胶筒上，然后加载至硅胶柱(以100％己烷平衡)上。然后产物使用以下乙酸乙酯-己烷的分步梯度来洗脱：0∶100％，然后2∶98％，然后5∶95％。合并同种级分，并蒸发，得到黄色油状物。将其置于高真空下过夜，得到标题化合物，其为粘性黄色油状物[373mg，57％]。在氮气下将产物贮存在冰箱中。

13-环己基-6-(4-(乙氧基羰基)-1，3-噁唑-2-基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯

在2打兰小瓶中将13-环己基-3-(甲氧基)-6-(三丁基甲锡烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(266mg，0.36mmol)溶于3.4毫升1，4-二氧杂环己烷中。将2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(83.4mg，0.47mmol)溶于反应混合物中，然后加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(17.7mg，0.025mmol)。在氮气下将反应混合物封盖，在100℃的油浴中加热17小时，然后使反应混合物冷却，并通过LC-MS测量反应进程。向反应混合物中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(10mg，0.014mmol)。在氮气下将反应混合物封盖，并在100℃再加热5小时。将反应混合物真空浓缩，将残留物吸附在硅胶上，并通过硅胶色谱(用二氯甲烷至2％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱)纯化，得到233mg黄色固体产物。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.13-1.37(m，4H)1.37-1.44(m，4H)1.46-1.55(m，1H)1.64(s，9H)1.68-1.81(m，2H)1.83-1.98(m，3H)1.98-2.13(m，3H)2.74-2.88(m，1H)3.91(s，3H)4.34-4.48(m，3H)5.84-6.00(m，1H)7.00(d，J＝2.44Hz，1H)7.08(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.53(d，J＝8.85Hz，1H)7.69(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.74(s，1H)7.82(d，J＝8.24Hz，1H)8.21(s，1H)8.30(s，1H)。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝5分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm×50mm S10；保留时间＝3.4分钟；MSm/z 583(MH⁺)。

13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-噁唑-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸

将13-环己基-6-(4-(乙氧基羰基)-1，3-噁唑-2-基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯(109mg，0.19mmol)溶于2mL 1，2-二氯乙烷中，并向反应混合物中加入2mL三氟乙酸。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。除去挥发性物质，并将产物真空干燥，得到102mg黄色固体。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.11-1.37(m，4H)1.42(t，J＝7.02Hz，4H)1.48-1.62(m，1H)1.77(d，J＝10.07Hz，2H)1.86-2.13(m，4H)2.73-2.90(m，1H)2.98-3.39(m，6H)3.92(s，3H)4.30-4.53(m，3H)5.87-6.03(m，1H)7.02(d，J＝2.44Hz，1H)7.09(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.75(s，1H)7.79(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.88(d，J＝8.55Hz，1H)8.24(s，1H)8.50(s，1H)。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝2分钟；运行时间＝3分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝PhenomenexLuna 3.0mm×50mm S10；保留时间＝1.7分钟；MS m/z 525(MH^-)。

2-(13-环己基-10-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基)-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯

-6-基)-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯

将13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-噁唑-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(115mg，0.22mmol)溶于3mL无水THF中，并向反应混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(61mg，0.38mmol)。在室温和氮气下将反应混合物搅拌1小时20分钟，然后在氮气下加热回流45分钟。使反应混合物冷却，向反应混合物中加入二甲基硫酰胺(186mg，1.49mmol)，然后加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(39μL，0.26mmol)(DBU)。在氮气下将反应混合物在55℃加热16小时。将反应混合物在二氯甲烷和0.1M磷酸二氢钠之间分配。二氯甲烷萃取物用0.1M磷酸二氢钠洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去挥发性物质，得到167mg黄色粗产物。将粗样品中的一半溶于乙腈和甲醇的混合物中，并通过反相制备性HPLC在以下条件下纯化：使用DiscoveryVP软件的Shimadzu制备性HPLC；％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；初始％B＝50；最终％B＝100；梯度＝12分钟；运行时间＝17分钟；流速＝25毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Sunfire19mm×100mm。产物的保留时间＝12.25分钟至17分钟(由于溶解度而出现拖尾)。得到25.2mg黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.18-1.30(m，2H)1.34-1.46(m，5H)1.47-1.62(m，1H)1.70-1.85(m，2H)1.86-2.21(m，4H)2.72-2.92(m，1H)3.07(s，6H)3.92(s，3H)4.08-4.34(m，2H)4.41(q，J＝7.22Hz，3H)5.75-5.99(m，1H)7.02(d，J＝2.75Hz，1H)7.10(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.45-7.65(m，2H)7.71(s，1H)7.89(d，J＝8.55Hz，1H)8.20(s，1H)8.29(s，1H)9.36(s，1H)。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝2分钟；运行时间＝4分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm×50mmS10；保留时间＝1.9分钟；MS m/z 631(MH^-)，m/z 633(MH⁺)。

13-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-3-甲氧基-6-(4-((3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基)-1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

在2打兰小瓶中将2-(13-环己基-10-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基)-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(35.7mg，0.056mmol)溶于0.6mL THF中。向反应混合物中加入1M四丁基氢氧化铵在甲醇中的溶液(170μL，0.17mmol)。将反应混合物封盖，并在室温搅拌3小时。将反应混合物在1N盐酸和二氯甲烷之间分配。有机相用1N盐酸洗涤，并用硫酸钠干燥。将物质浓缩至干，真空干燥，并无需进一步纯化即使用。将水解产物(0.056mmol)溶于1mL DMF中，然后加入TBTU(39mg，0.12mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌约50分钟，然后加入DMAP(37.9mg，0.31mmol)，接着加入3-甲基-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(23mg，0.11mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌4小时直至反应完全，然后加入20mL水，用二氯甲烷萃取，有机层用水洗涤，并用硫酸钠干燥，得到50mg粗产物。产物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：使用Discovery VP软件的Shimadzu制备性HPLC；％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；初始％B＝30；最终％B＝100；梯度＝12分钟；运行时间＝20分钟；流速＝25毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Sunfire19mm×100mm。产物的保留时间＝6.1分钟。将产物级分真空浓缩，得到30.5mg标题化合物，其为三氟乙酸盐。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.09-1.30(m，1H)1.31-1.61(m，3H)1.68-1.85(m，2H)1.87-2.20(m，5H)2.26-2.44(m，2H)2.51-2.66(m，1H)2.77-2.90(m，1H)2.91-3.01(m，3H)3.04(s，6H)3.12(d，J＝11.90Hz，1H)3.23(d，J＝11.60Hz，1H)3.78(d，J＝12.21Hz，1H)3.94(s，3H)4.24(d，J＝13.12Hz，1H)4.43(d，J＝14.34Hz，1H)5.01(d，J＝5.80Hz，1H)5.13-5.47(m，1H)5.85(d，J＝14.04Hz，1H)6.02(s，1H)7.03(d，J＝2.75Hz，1H)7.12(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.25-7.32(m，1H)7.56(d，J＝8.55Hz，1H)7.69(s，1H)7.88(d，J＝8.24Hz，1H)8.18(s，1H)8.28(s，1H)8.52(s，1H)11.72(s，1H)。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝2分钟；运行时间＝3分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝PhenomenexLuna 3.0mm×50mm S10；保留时间＝1.7分钟；MS m/z 711(MH^-)，m/z713(MH⁺)。

13-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-3-甲氧基-6-(4-((3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基)-1，3-噁唑-2-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

将13-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-3-甲氧基-6-(4-((3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基)-1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺(26.5mg，0.037mmol)溶于1mL THF中，加入0.3mL甲醇，然后加入10mg 10％钯/碳。将反应混合物置于1个大气压的氢气(气囊)下，并在室温搅拌18小时。通过硅藻土塞过滤反应混合物，并用乙腈冲洗。从滤液中真空除去挥发性物质，将残留物溶于乙腈中，并通过制备性HPLC在以下条件下纯化：使用Discovery VP软件的Shimadzu制备性HPLC；％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA(三氟乙酸)；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；初始％B＝30；最终％B＝100；梯度＝12分钟；运行时间＝17分钟；流速＝25毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Sunfire 19mm×100mm。产物的保留时间＝5.3分钟。将标题化合物分离为TFA盐(得到17.6mg)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.20-1.33(m，1.1H)1.33-1.54(m，2.1H)1.65(t，J＝10.99Hz，1.1H)1.74-1.86(m，1.9H)1.89-2.11(m，5.6H)2.11-2.44(m，3.0H)2.71-2.86(m，3.2H)2.87-2.98(m，2.9H)2.98-3.10(m，7.7H)3.08-3.45(m，6.1H)3.72-3.83(m，0.9H)3.82-3.93(m，3.1H)3.92-4.00(m，0.8H)4.05(dd，J＝14.80，5.65Hz，0.8H)4.55-5.12(m，2.6H)5.60(d，J＝12.82Hz，0.3H)6.64-7.12(m，2.0H)7.29-7.62(m，1.8H)7.77-7.97(m，1.2H)7.97-8.43(m，1.2H)8.55-9.33(m，0.7H)11.70(s，0.5H)。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝5分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Gemini 4.6mim×50mm S5；保留时间＝2.2分钟；MS m/z 715(MH⁺)，m/z 713(MH^-)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[2-(甲氧基羰基)-噻吩-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

在2打兰小瓶中将13-环己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(140mg，0.19mmol)以及3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(79mg，0.36mmol)溶于2mL 1，4-二氧杂环己烷中。向反应混合物中加入二(三苯基膦)二氯化钯(9.2mg，0.013mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并加热至100℃且保持4.5小时。冷却反应混合物，过滤通过0.45μm尼龙注射器过滤器，并真空除去挥发性物质，得到226mg黄色油状物。标题化合物通过硅胶色谱(用30％己烷/二氯甲烷洗脱)纯化，得到73mg(66％)产物。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.92(t，J＝7.32Hz，2H)1.24-1.44(m，6H)1.57(s，9H)1.58-1.71(m，2H)1.77(d，J＝8.85Hz，2H)1.85-1.99(m，1H)2.00-2.17(m，3H)2.83-2.93(m，1H)3.82(s，3H)3.88(s，3H)4.71(s，1H)5.10(s，1H)6.80(s，1H)6.83(d，J＝4.88Hz，1H)6.90(d，J＝2.75Hz，1H)7.01(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.40(d，J＝5.19Hz，1H)7.51(d，J＝8.85Hz，1H)7.63(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.82(d，J＝8.55Hz，1H)7.88(s，1H)。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝2分钟；运行时间＝5分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm×50mm S10；保留时间＝2.95分钟；MS m/z584(MH⁺)。

6-(2-羧基-噻吩-3-基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸10-(1，1-二甲基乙基)酯

在2打兰小瓶中将13-环己基-3-甲氧基-6-[2-(甲氧基羰基)-噻吩-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(65mg，0.11mmol)溶于1mL THF中。向该溶液中加入1.0M四丁基氢氧化铵(0.33mL，0.33mmol)在甲醇中的溶液。将反应混合物封盖，在室温搅拌3小时，然后通过HPLC监测。向反应混合物中再加入1.0M四丁基氢氧化铵(0.10mL，0.1mmol)在甲醇中的溶液，将反应混合物封盖，并在室温再搅拌21小时。将反应混合物在二氯甲烷和0.1M枸橼酸之间分配。水相用二氯甲烷萃取，合并有机萃取物，并用硫酸钠干燥。真空除去挥发性物质，得到72mg粗产物。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝5分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm×50mm S10；保留时间＝2.50分钟；MS m/z 570(MH⁺)。

13-环己基-6-[2-[(二乙基氨基)羰基]-噻吩-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

将6-(2-羧基-噻吩-3-基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸10-(1，1-二甲基乙基)酯(36mg，0.063mmol)溶于0.7mL无水DMF中，并向反应混合物中加入TBTU(36.5mg，0.114mmol)。在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌1.5小时。然后将DMAP(29mg，0.24mmol)溶于反应混合物中，接着加入二乙基胺(26μL，0.25mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌21小时。将反应混合物加到15mL水中，且含水混悬液用二氯甲烷萃取。有机相先后用0.1M枸橼酸和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空除去挥发性物质，得到琥珀色油状物。LC-MS：使用DiscoveryVP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；初始％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝PhenomenexLuna 3.0mm×50mm S10；保留时间＝4.64分钟；MS m/z 625(MH⁺)，647(M+Na)⁺。

-10-甲酸

将13-环己基-6-[2-[(二乙基氨基)羰基]-噻吩-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(39mg，0.06mmol)溶于1mL1，2-二氯乙烷中，并加入1mL三氟乙酸。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空除去挥发性物质。将反应产物再次溶于苯中，并真空除去挥发性物质以有助于除去残留的TFA。产物的重重量为39mg，其为无定形固体。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝5分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm×50mm S10；保留时间＝2.31分钟；MS m/z 569(MH⁺)。

13-环己基-6-[2-[(二乙基氨基)羰基]-噻吩-3-基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

将13-环己基-6-[2-[(二乙基氨基)羰基]-噻吩-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(36.7mg，0.064mmol)溶于THF(1mL)中，并向反应混合物中加入羰基二咪唑(19mg，0.117mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1.5小时。然后将反应混合物加热至60℃且保持1.5小时，冷却，向反应混合物中加入二甲基硫酰胺(55mg，0.444mmol)，然后加入DBU(13.3μL，0.089mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在65℃至70℃加热过夜。冷却反应混合物，然后在二氯甲烷和1N盐酸水溶液之间分配。水相用二氯甲烷反萃取，合并有机层，并先后用1N盐酸水溶液和0.1MNaH₂PO₄水溶液洗涤。二氯甲烷相用硫酸钠干燥，过滤，并真空除去挥发性物质，得到47mg棕色膜状物。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)中，使用WatersSunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器进行监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为50％溶剂A/50％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。从产物级分中真空除去溶剂，得到18.1mg黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.53(宽单峰，3H)0.96(宽单峰，3H)1.04-1.44(m，4H)1.51(d，J＝10.07Hz，1H)1.78(d，J＝9.46Hz，2H)1.88-2.13(m，4H)2.40-2.52(m，1H)2.80-2.97(m，3H)3.05(s，6H)3.57(宽单峰，1H)3.89(s，3H)4.49(d，J＝14.65Hz，1H)5.20(d，J＝14.04Hz，1H)6.93(d，J＝2.75Hz，1H)6.98(s，1H)7.02(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.11(d，J＝5.19Hz，1H)7.38(d，J＝4.88Hz，1H)7.41-7.52(m，2H)7.86(d，J＝8.55Hz，1H)8.01(s，1H)9.18(s，1H)；LC-MS：保留时间为2.19分钟；673m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Waters XterraMS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-6-(2-(吗啉-4-基羰基)-噻吩-3-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯

在2打兰小瓶中将6-(2-羧基-噻吩-3-基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸10-(1，1-二甲基乙基)酯(33.7mg，0.059mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸盐(34.2mg，0.106mmol)溶于DMF(0.7mL)中，得到澄清黄色溶液。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌1小时20分钟。将DMAP(28.9mg，0.237mmol)溶于反应混合物中，然后加入吗啉(10.5μL，0.121mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌2天。将反应混合物倒入15mL水中。形成浅黄色沉淀物。萃取到二氯甲烷中。二氯甲烷溶液用0.1M枸橼酸水溶液洗涤，且水相使用二氯甲烷来反萃取。合并二氯甲烷相，用水洗涤1次，并用硫酸钠干燥。真空除去挥发性物质，得到45mg标题产物，其为黄色油状物。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；初始％B＝50；最终％B＝100；梯度＝6分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm×50mm S10；保留时间＝4.38分钟；MS m/z639(MH⁺)。

13-环己基-3-甲氧基-6-(2-(吗啉-4-基羰基)-噻吩-3-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸

在2打兰小瓶中将13-环己基-3-甲氧基-6-(2-(吗啉-4-基羰基)-噻吩-3-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯(37.7mg，0.059mmol)溶于1，2-二氯乙烷(1mL)和TFA(1mL，12.98mmol)中。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌1.5小时。将反应混合物转移至25mL梨形瓶中，并使用苯来冲洗。真空除去挥发性物质，将产物溶于苯中，并进行旋转蒸发以有助于除去痕量的TFA。得到41mg标题化合物，其为黄棕色膜状物。得到LC-MS数据以确认产物，且产物无需进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝5分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Xterra，3mm×50mm，S7；保留时间＝1.73分钟；MS m/z 583(MH⁺)，m/z 581(M-H)-。

13-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-6-(2-(吗啉-4-基羰基)-噻吩-3-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

在2打兰小瓶中将13-环己基-3-甲氧基-6-(2-(吗啉-4-基羰基)-噻吩-3-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(38mg，0.065mmol)溶于1mL无水THF中，并向反应混合物中加入CDI(羰基二咪唑)(19.03mg，0.117mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌约1小时。将反应混合物在65℃和氮气下封盖加热1小时，然后冷却至室温，并向反应混合物中先后加入N，N-二甲基硫酰胺(44.3mg，0.357mmol)DBU(13.8μL，0.092mmol)。将反应混合物在65℃和氮气下封盖加热过夜。对等分试样进行的LC-MS分析表明反应未完全。向反应混合物中再加入二甲基硫酰胺(19mg，0.153mmol)和DBU(13.8μL，0.092mmol)。将反应混合物在69℃和氮气气氛下封盖加热3.25小时。对反应混合物进行的LC-MS分析表明反应完全。将反应混合物在二氯甲烷和1N盐酸水溶液之间分配。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，先后用1N盐酸水溶液和0.1M磷酸二氢钠(NaH₂PO₄)洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去挥发性物质，得到黄色油状物/膜状物。将粗标题化合物在室温真空干燥过夜。粗产物的重量为43mg，其为黄色/棕色固体。将粗产物溶于乙腈和DMF(二甲基甲酰胺)的混合物中，并通过反相HPLC在以下条件下纯化：运行Discovery VP软件的Shimadzu制备性HPLC；％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；初始％B＝50；最终％B＝100；梯度＝15分钟；运行时间＝25分钟；流速＝25毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Sunfire 19mm×100mm；产物收集时间＝9.72分钟至10.49分钟。从产物级分中真空除去挥发性物质，得到14.2mg标题化合物，其为黄色固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.17-1.30(m，1H)1.32-1.50(m，2H)1.55(d，J＝11.29Hz，1H)1.78(d，J＝10.99Hz，2H)1.90-2.16(m，4H)2.42-2.58(m，1H)2.60-2.86(m，4H)2.85-2.94(m，2H)2.95-3.04(m，2H)3.06(s，6H)3.10-3.30(m，1H)3.91(s，3H)4.56(d，J＝14.65Hz，1H)5.09(d，J＝14.65Hz，1H)6.87(s，1H)6.93(d，J＝2.75Hz，1H)7.05(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.08(d，J＝4.88Hz，1H)7.45(d，J＝4.88Hz，1H)7.47-7.54(m，2H)7.83(s，1H)7.91(d，J＝8.55Hz，1H)9.59(s，1H)。LC-MS：使用Discovery VP软件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝4分钟；流速＝5毫升/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Xterra，3mm×50mm，S7；保留时间＝2.05分钟；MS m/z689(MH⁺)，m/z 687(M-H)-。

13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-2-(甲基硫基)-噻唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

在带有磁性搅拌子的2-5mL锥形微波容器中将13-环己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(203mg，0.277mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.7mL)中。向反应混合物中加入5-溴-2-(甲基硫基)噻唑-4-甲酸乙酯(171mg，0.606mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(14.9mg，0.021mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并加热至100℃且保持17.5小时。对反应混合物进行的HPLC分析表明起始原料的转化率仅为约45％。向反应混合物中再加入催化剂二(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.7mg)，并将反应混合物在110℃和氮气气氛下加热23小时。从反应混合物中真空除去挥发性物质，将粗反应混合物溶于8mL的DMF/乙腈混合物中，并使用反相HPLC来纯化(以2mL的注射体积进行4次)。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈和DMF中，使用Waters Sunfire Prep C18OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为40％溶剂A/60％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为30分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间＝26.6分钟。使用Speed-vac以中档加热设置从产物级分中真空除去挥发性物质。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.16-1.26(m，1H)1.30(t，J＝7.02Hz，3H)1.33-1.56(m，3H)1.60(s，10H)1.63-1.83(m，5H)1.94(宽单峰，1H)1.98-2.16(m，3H)2.71(s，3H)2.82-2.92(m，1H)3.90(s，3H)4.28(q，J＝7.02Hz，2H)4.53(d，J＝14.95Hz，1H)5.52(d，J＝14.65Hz，1H)6.98(d，J＝2.75Hz，1H)7.03(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)7.49-7.54(m，2H)7.65(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.81(d，J＝8.55Hz，1H)8.13(d，J＝1.22Hz，1H)。LC-MS：保留时间为3.08分钟；645m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

下面示出的方案说明了可用于制备中间体和化合物的方法。

10-(叔丁氧基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-甲酸

在加热下将13-环己基-3-(甲氧基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸6-甲酯·10-(1，1-二甲基乙基)酯(5.53g，11.02mmol)溶于THF(70mL)中，加入DMF(20mL)以维持溶解度，使其冷却至室温，然后加入1.0M四丁基氢氧化铵在甲醇中的溶液(33.1mL，33.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后向反应混合物中加入0.1N盐酸水溶液，接着加入0.1M NaH₂PO₄水溶液。分离各相，且有机层先后用1.0N盐酸水溶液和0.1M NaH₂PO₄水溶液洗涤。水相使用乙酸乙酯来反萃取(1×)。合并乙酸乙酯级分，并先后用0.1MNaH₂PO₄水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到亮黄色固体。在室温真空干燥产物，得到5.21g(97％)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.12-1.28(m，2H)1.28-1.45(m，2H)1.46-1.60(m，2H)1.63(s，9H)1.66-1.96(m，4H)1.96-2.16(m，3H)2.76-2.84(m，1H)3.91(s，3H)4.18(br.s.，1H)5.66(宽单峰，1H)7.00(d，J＝2.44Hz，1H)7.10(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.53(d，J＝8.54Hz，1H)7.65-7.71(m，1H)7.82(d，J＝8.24Hz，1H)7.93(s，1H)8.22(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.47分钟；486m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Waters XterraMS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-6-(4-(甲氧基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯

将10-(叔丁氧基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-甲酸(1.00g，2.051mmol)溶于DMF(10mL)中，向反应混合物中加入碳酸钾(0.624g，4.51mmol)，然后加入异氰基乙酸甲酯(methylisocyanoacetate)(0.24mL，2.64mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌约5分钟，然后冷却至0℃。历时10分钟将二苯基磷酰叠氮(0.5mL，2.320mmol)缓慢加到反应混合物中。在0℃和氮气气氛下搅拌反应混合物，并使其缓慢温热至室温且过夜。反应混合物用100mL的苯/乙酸乙酯(1∶1)稀释，并用水洗涤。使用乙酸乙酯对水层进行反萃取。合并有机萃取物，先后用0.1M枸橼酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤，并真空除去挥发性物质。在以5％乙酸乙酯/二氯甲烷装填的43.4g硅胶浆料上进行色谱分离。用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。合并纯的产物级分，并真空除去挥发性物质，得到215mg黄色无定形固体。合并不是十分纯的级分，得到另外189mg纯度大于92％的产物。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.11-1.29(m，2H)1.30-1.48(m，3H)1.57(s，2H)1.61(s，10H)1.69-1.80(m，2H)1.86-1.98(m，1H)1.99-2.13(m，4H)2.76-2.90(m，1H)3.92(s，3H)3.98(s，3H)4.47(d，J＝12.82Hz，1H)5.84(d，J＝14.65Hz，1H)7.02(d，J＝2.44Hz，1H)7.07(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.53(d，J＝8.55Hz，1H)7.65-7.71(m，1H)7.82(d，J＝8.24Hz，1H)7.87(s，1H)8.08(s，1H)8.16(s，1H)。LC-MS：保留时间为2.75分钟；m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为0分钟，分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

5-(10-(叔丁氧基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基)-1，3-噁唑-4-甲酸

将13-环己基-3-甲氧基-6-(4-(甲氧基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯(205mg，0.360mmol)溶于THF(3.0mL)中，并向反应混合物中加入四丁基氢氧化铵(1.1mL，1.100mmol)(浓度为1.0M的甲醇溶液)。将反应混合物封盖，并在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入0.1M NaH₂PO₄水溶液，然后加入0.1N盐酸水溶液。将产物萃取到乙酸乙酯中，有机相先后用0.1N盐酸水溶液、0.1M NaH₂PO₄水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤产物溶液，除去溶剂，并真空干燥产物，得到191mg黄色固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.77-0.94(m，1H)1.12-1.31(m，3H)1.30-1.59(m，5H)1.62(s，9H)1.76(d，J＝11.29Hz，2H)1.87-2.18(m，4H)2.76-2.90(m，1H)3.91(s，3H)4.45(d，J＝14.04Hz，1H)6.03(d，J＝12.21Hz，1H)7.03(d，J＝2.44Hz，1H)7.08(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.53(d，J＝8.85Hz，1H)7.68(d，J＝8.24Hz，1H)7.82(d，J＝8.55Hz，1H)7.91(s，1H)8.21(d，J＝5.80Hz，2H)。LC-MS：保留时间为1.86分钟；m/z 553(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有WatersXterra MS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-6-(4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸叔丁酯

将5-(10-(叔丁氧基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基)-1，3-噁唑-4-甲酸(185mg，0.334mmol)溶于DMF(3.2mL)中，并加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铄四氟硼酸盐(193mg，0.600mmol)。将反应混合物在室温封盖搅拌25分钟，将DMAP(163mg，1.334mmol)溶于反应混合物中，然后加入吗啉(0.058mL，0.667mmol)。将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入30mL水中，并用二氯甲烷萃取。有机层先后用0.1M枸橼酸水溶液和0.1M NaH₂PO₄水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。对样品进行过滤，除去挥发性物质，并将样品真空干燥，得到227mg无定形橙色固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.16-1.50(m，7H)1.53-1.61(m，6H)1.62(s，10H)1.76(d，J＝10.38Hz，2H)1.83-2.15(m，5H)3.40-3.84(m，7H)3.83-3.95(m，5H)4.40(d，J＝11.60Hz，1H)5.64(d，J＝12.21Hz，1H)6.97(d，J＝2.75Hz，1H)7.05(dd，J＝8.39，2.59Hz，1H)7.50(d，J＝8.55Hz，1H)7.53(s，1H)7.65(d，J＝8.24Hz，1H)7.77-7.86(m，2H)7.97-8.04(m，1H)8.10(s，1H)。LC-MS：保留时间为2.64分钟；m/z 624(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有WatersXterra MS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为2分钟，分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-6-(4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸

将13-环己基-3-甲氧基-6-(4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸叔丁酯(203mg，0.325mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)中，并加入TFA(3mL，38.9mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在25℃保持2小时。从反应混合物中真空除去挥发性物质，并在加热下将残留物溶于80mL乙酸乙酯中。溶液用1N盐酸水溶液(2×40mL)和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤产物溶液，除去挥发性物质，并将样品在室温真空干燥过夜，得到179mg(97％)黄色固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.74-1.03(m，4H)1.06-1.31(m，6H)1.32-1.50(m，3H)1.56(d，J＝9.16Hz，2H)1.77(d，J＝8.85Hz，2H)1.86-2.18(m，5H)2.83-2.91(m，1H)3.60(s，3H)3.64-3.89(m，4H)3.88-3.93(m，4H)3.95-4.08(m，1H)4.43(d，J＝15.56Hz，1H)5.64(d，J＝14.95Hz，1H)6.99(d，J＝2.75Hz，1H)7.07(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.48-7.56(m，2H)7.85-7.94(m，2H)8.15(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.65分钟；568m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-6-(4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

在2打兰小瓶中将13-环己基-3-甲氧基-6-(4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(40mg，0.070mmol)溶于THF(1mL)中，并向反应混合物中加入CDI(23.8mg，0.147mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在60℃加热1小时，冷却，向反应混合物中加入N，N-二甲基硫酰胺(46.5mg，0.375mmol)，然后加入DBU(0.014mL，0.092mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在60℃加热过夜(16小时)。通过HPLC监测反应，再加入N，N-二甲基硫酰胺(22.9mg，0.184mmol)和DBU(0.015mL，0.099mmol)，并在氮气气氛下将反应化合物加热至70℃且保持5小时。将反应混合物在1N盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配。有机相先后用1N盐酸水溶液和0.1M NaH₂PO₄水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到46mg粗产物。标题化合物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)中，使用Waters Sunfire Prep C18OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为12分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.05-1.28(m，1.2H)1.29-1.62(m，3.7H)1.64-1.84(m，4.0H)1.84-2.20(m，4.6H)2.47(d，J＝14.04Hz，0.1H)2.78-2.88(m，1.1H)3.04(s，5.9H)3.10(s，0.9H)3.35-3.89(m，9.0H)3.91(s，3.0H)4.09(s，0.4H)4.18(d，J＝1.83Hz，0.9H)4.41(d，J＝15.56Hz，0.9H)4.55(d，J＝16.48Hz，0.1H)5.59(d，J＝14.95Hz，0.9H)6.62(d，J＝14.34Hz，0.1H)6.97(d，J＝2.44Hz，1.0H)7.07(dd，J＝8.70，2.59Hz，1.0H)7.27-7.36(m，0.3H)7.46-7.54(m，1.9H)7.59(d，J＝8.55Hz，0.9H)7.75(d，J＝7.93Hz，0.1H)7.82(s，1.0H)7.87(d，J＝8.54Hz，0.9H)8.15(s，0.1H)8.28-8.35(m，0.2H)8.44(s，0.9H)8.94(d，J＝9.16Hz，0.1H)9.43(s，0.9H)9.88(s，0.1H)12.11(s，0.1H)。LC-MS：保留时间为1.40分钟；672m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有WatersXterra MS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-N-(异丙基磺酰基)-3-甲氧基-6-(4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

将13-环己基-3-甲氧基-6-(4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(40.8mg，0.072mmol)溶于THF(1mL)中，并向反应混合物中加入CDI(26mg，0.160mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，在室温搅拌50分钟，然后在60℃的油浴中加热1.5小时。冷却反应混合物，向反应混合物中加入丙-2-磺酰胺(46mg，0.373mmol)，然后加入DBU(0.022mL，0.144mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在65℃加热过夜(16小时)。将反应混合物在二氯甲烷和1.0N盐酸水溶液之间分配。有机层先后用1N盐酸水溶液和0.1M NaH₂PO₄水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂，得到50mg黄色无定形固体。标题化合物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)中，并使用Waters Sunfire PrepC18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为12分钟，运行时间为15分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。除去溶剂，并真空干燥，得到28.3mg黄色固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.15-1.28(m，1.2H)1.29-1.60(m，10.9H)1.59-1.85(m，6.7H)1.86-2.15(m，4.7H)2.78-2.87(m，1.0H)3.37-3.50(m，1.4H)3.51-3.89(m，7.3H)3.91(s，3.3H)4.02-4.12(m，1.5H)4.15-4.26(m，0.9H)4.42(d，J＝13.73Hz，0.9H)4.54(d，J＝15.26Hz，0.1H)5.54(d，J＝14.65Hz，0.9H)6.57(d，J＝14.04Hz，0.1H)6.97(d，J＝2.44Hz，0.9H)7.07(dd，J＝8.55，2.44Hz，1.0H)7.28-7.35(m，0.3H)7.48-7.54(m，2.0H)7.62-7.67(m，1.0H)7.75(d，J＝7.93Hz，0.1H)7.82(s，1.0H)7.87(d，J＝8.55Hz，1.0H)8.21(s，0.9H)8.31(s，0.2H)8.48(s，1.0H)8.94(d，J＝9.15Hz，0.1H)9.46(s，0.9H)9.86(s，0.1H)。LC-MS：保留时间为1.26分钟；671m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-6-(4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-10-甲酸(40.8mg，0.072mmol)溶于THF(1mL)中，并向反应混合物中加入CDI(26mg，0.160mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，在室温搅拌50分钟，然后在60℃的油浴中加热1.5小时。冷却反应混合物，向反应混合物中加入丙-2-磺酰胺(46mg，0.373mmol)，然后加入DBU(0.022mL，0.144mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在65℃加热过夜(16小时)。将反应混合物在二氯甲烷和1.0N盐酸水溶液之间分配。有机层先后用1N盐酸水溶液和0.1M NaH₂PO₄水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂，得到50mg黄色无定形固体。标题化合物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)中，使用Waters Sunfire Prep C18OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为12分钟，运行时间为15分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。除去溶剂，并真空干燥，得到28.3mg黄色固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.15-1.28(m，1.3H)1.30-1.46(m，2.4H)1.48-1.61(m，J＝16.48Hz，1.2H)1.77(d，J＝9.77Hz，2.3H)1.87-2.15(m，4.8H)2.22-2.52(m，4.6H)2.78-2.90(m，1.1H)3.37-3.72(m，8.9H)3.76(s，6.2H)3.80-3.89(m，3.2H)3.91(s，3.6H)4.08(s，0.3H)4.13-4.23(m，1.0H)4.42(d，J＝13.73Hz，0.9H)4.65(d，J＝14.95Hz，0.1H)5.55(d，J＝14.04Hz，1.0H)6.97(d，J＝2.44Hz，1.0H)7.07(dd，J＝8.70，2.59Hz，1.0H)7.27-7.33(m，0.2H)7.38(s，0.1H)7.46-7.55(m，2.0H)7.60(d，J＝9.77Hz，1.0H)7.78(d，J＝8.24Hz，0.1H)7.83(s，1.0H)7.87(d，J＝8.55Hz，1H)8.07(s，0.1H)8.10(d，J＝4.27Hz，0.1H)8.31(d，J＝8.54Hz，0.1H)8.42(s，0.9H)8.94(d，J＝9.16Hz，0.1H)9.55(s，0.9H)9.60(s，0.1H)。LC-MS：保留时间为1.63分钟；714m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Waters XterraMS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-N-(环丙基磺酰基)-3-甲氧基-6-(4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-10-甲酸(40mg，0.070mmol)溶于THF(1mL)中，并向反应混合物中加入CDI(26mg，0.160mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，在室温搅拌1小时50分钟，然后在65℃的油浴中加热1小时10分钟。冷却反应混合物，向反应混合物中加入环丙基磺酰胺(48mg，0.396mmol)，然后加入DBU(0.022mL，0.146mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在68℃加热过夜(18小时)。将反应混合物在二氯甲烷和1.0N盐酸水溶液之间分配。有机层先后用1N盐酸水溶液和0.1M NaH₂PO₄水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂，得到62mg黄色无定形固体。标题化合物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)中，使用Waters Sunfire Prep C18OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。除去溶剂，并真空干燥，得到30.8mg标题化合物，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.99-1.28(m，4.0H)1.29-1.45(m，3.9H)1.47-1.68(m，7.9H)1.75(m，2.3H)1.84-2.17(m，4.5H)2.77-2.88(m，1.0H)3.14-3.23(m，1.2H)3.33-3.89(m，8.3H)3.91(s，3.3H)4.09(s，0.5H)4.17(s，0.9H)4.42(d，J＝14.34Hz，0.9H)5.54(d，J＝15.56Hz，0.9H)6.60(d，0.1H)6.97(d，J＝2.44Hz，1.0H)7.07(dd，J＝8.55，2.75Hz，1.0H)7.27-7.35(m，0.3H)7.49(s，1.0H)7.52(d，J＝8.85Hz，1.0H)7.64(dd，J＝8.55，1.53Hz，1.0H)7.75(d，J＝7.94Hz，0.2H)7.82(s，1.0H)7.87(d，J＝8.55Hz，1.0H)8.21(s，0.1H)8.31-8.36(m，0.3H)8.43(d，J＝1.53Hz，1.0H)8.95(d，J＝9.16Hz，0.2H)9.61(s，1.0H)9.82(s，0.1H)。LC-MS：保留时间为1.59分钟；669m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

下面示出的方案说明了可用于制备中间体和化合物的方法。

在以下方案中显示了可用于合成中间体和化合物的方法学的其它变体。

在以下方案中显示了可用于合成其它中间体和化合物的方法学的另一种变体。

6-乙酰基-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯

在20mL微波容器中向3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯(2g，4.61mmol)在二氧杂环己烷(9.2mL)中的混悬液中加入2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢二氮杂磷杂环己烯(2.00mL，6.92mmol)，然后加入丁-3-烯-2-酮(0.756mL，9.23mmol)。在氮气下将非均相反应混合物封盖，并在120℃的微波中加热40分钟。该反应按以上规模再重复两次，且当进行最后一次时，将3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯(2.51g，5.79mmol)溶于二氧杂环己烷(11.5mL)中，加入BEMP(2.5mL，8.64mmol)，然后加入丁-3-烯-2-酮(0.95mL，11.46mmol)。对各反应部分进行后处理，而下一步骤在微波中进行。后处理包括在250mL分液漏斗中将反应混合物在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯反萃取1次，合并有机相，并先后用1N盐酸水溶液、0.1M NaH₂PO₄和盐水洗涤。然后将溶液与先前的后处理液在含有硫酸镁的1L锥形瓶中合并。过滤，除去挥发性物质，并在室温真空干燥过夜，得到10.67g黄橙色泡沫状物。使用二氯甲烷将粗产物吸附在25g硅胶上，并真空除去挥发性物质。在以20％乙酸乙酯/己烷装填的299g硅胶浆料上进行色谱分离，并用20％乙酸乙酯/己烷进行洗脱。对来自色谱的纯产物级分进行合并，并真空除去溶剂。将残留物溶于苯中，并真空除去苯以有助于除去痕量的乙酸乙酯。将呈黄色泡沫状物/无定形固体的标题化合物在室温真空干燥过夜，得到6.83g(71.7％)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.12-1.29(m，1H)1.30-1.61(m，4H)1.64(s，10H)1.67-2.00(m，4H)1.98-2.19(m，3H)2.43(s，3H)2.75-2.87(m，1H)3.85-4.01(m，4H)5.86(s，1H)7.00(d，J＝2.75Hz，1H)7.11(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.35(s，1.8H，苯)7.69(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.82(d，J＝8.24Hz，1H)8.24(s，1H)。LC-MS：保留时间为3.28分钟；m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为30％溶剂A/70％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为5分钟，保持时间为1分钟，分析时间为6分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸，且溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-10-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲氧基-β-氧代-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-丙酸乙酯

在-78℃向6-乙酰基-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.50g，5.15mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(5.41mL，5.41mmol)，并搅拌15分钟。在-78℃向所得溶液中加入氰基甲酸乙酯(0.510mL，5.15mmol)，并继续搅拌30分钟。加入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)，且水层用CHCl₃(2×50mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。对浓缩物进行硅胶色谱(2∶1二氯甲烷∶己烷)，得到标题化合物(1.75g，61％)，其为黄色油状物。MS m/z 558(MH⁺)。以与上面反应相似的方式进行且仍然存在起始原料6-乙酰基-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯的在先反应在以下条件下分离。该方法描述了13-环己基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯(所期望的产物)与起始原料酮即6-乙酰基-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯的分离。估计物质的总重量为2.6g。将3.9g样品混合物(其为橙色油状物)溶于二氯甲烷中，并吸附在10g硅胶上。使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质。将吸附在硅胶上的样品加载至294g硅胶柱(以30％乙醚/己烷进行浆料装填)上。将沙床置于吸附样品的顶部以有助于加入溶剂。硅胶柱装填的大约尺寸为75mm直径×175mm高。产物使用30％乙醚/己烷至35％乙醚/己烷至40％乙醚/己烷的梯度来洗脱。用约1L 30％Et₂O(乙醚)/己烷洗脱，然后用1L 35％Et₂O/己烷洗脱，最后用40％Et₂O/己烷洗脱。所收集的级分的体积为约125mL至150mL。合并产物级分，除去挥发性物质，并真空干燥标题化合物酮-酯，得到1.63g黄橙色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.12(t，J＝7.02Hz，2.5H)1.15-1.28(m，1.6H)1.32(q，J＝7.12Hz，1.0H)1.35-1.43(m，1.5H)1.59(s，1.5H)1.61-1.69(m，9.4H)1.72-1.82(m，2.0H)1.94(s，1.2H)2.04(s，2.9H)2.76-2.85(m，1.0H)3.64-3.79(m，0.8H)3.88(s，0.7H)3.90(s，0.7H)3.92(s，2.6H)3.94-4.06(m，0.7H)4.12(q，J＝7.22Hz，1.9H)4.21-4.33(m，0.7H)4.39(q，J＝7.12Hz，0.2H)5.67(s，0.2H)5.71-5.90(m，0.7H)6.95-7.02(m，1.0H)7.06(dd，J＝8.55，2.75Hz，0.2H)7.12(dd，J＝8.70，2.59Hz，0.82H)7.46-7.57(m，1.2H)7.64(s，0.8H)7.69(d，J＝8.55Hz，0.9H)7.76-7.85(m，0.9H)8.14(s，0.2H)8.22(s，0.8H)12.40(s，0.1H)。LC-MS：保留时间为2.78分钟；556m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-((2E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-(乙氧基羰基)-丙-2-烯酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯

在50mL圆底烧瓶中将13-环己基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯(1.63g，2.92mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(7.0mL，52.7mmol)中。将反应混合物维持在氮气气氛下，并在油浴中在回流条件下(110℃)加热2.75小时。然后在氮气气氛下使反应混合物冷却，并真空蒸发挥发性物质，得到带橙色泡沫状物。TLC分析(SiO₂板且用50％乙醚/己烷洗脱)确认反应已完成。将该物质在室温真空干燥过夜，得到1.87g烯胺中间体，其为橙色-琥珀色泡沫状物，所述泡沫状物无需进一步纯化即用于下一步骤。中间体烯胺的LC-MS：LC-MS：保留时间为2.81分钟；613m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸，且溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯和13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

将中间体烯胺即13-环己基-6-((2E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-(乙氧基羰基)-丙-2-烯酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸叔丁酯(1.83g，2.99mmol)溶于无水乙醇(10mL)中。在溶于乙醇中的几分钟内，反应混合物变为非均相，其中形成细微黄色/橙色沉淀物。向反应混合物中加入甲基肼(0.173mL，3.29mmol)，并将反应混合物置于带有冷凝器的氮气气氛下。将反应混合物加热至80℃，且反应混合物在80℃保持非均相。再加入5mL无水乙醇，并将反应混合物在80℃搅拌15分钟。反应混合物仍为非均相，加入1，4-二氧杂环己烷(5mL)，且反应混合物缓慢变为均相。将反应混合物加热2小时，然后冷却，并真空除去挥发性物质，得到橙色-琥珀色泡沫状物。将残留物溶于苯中，然后真空除去挥发性物质，并将样品在室温真空干燥过夜，得到1.79g黄色无定形固体/泡沫状物。LC-MS分析显示出两种可能的异构产物。102mg粗产物通过反相制备性HPLC纯化。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(4mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为25％溶剂A/75％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为10分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。第一洗脱出的产物为13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(保留时间为11.7分钟)，其中次要产物为13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(保留时间为14.5分钟)。

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯：¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.13-1.27(m，1H)1.30(t，J＝7.02Hz，3H)1.34-1.55(m，3H)1.58(s，9H)1.61-1.84(m，3H)1.85-2.00(m，1H)1.99-2.18(m，3H)2.86(t，J＝11.75Hz，1H)3.28(s，3H)3.90(s，3H)4.27(d，J＝4.27Hz，2H)4.71(s，1H)4.97(s，1H)6.77(s，1H)6.93(d，J＝2.44Hz，1H)7.07(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.65(d，J＝8.55Hz，1H)7.79-7.88(m，2H)7.97(s，1H)。LC-MS：保留时间为3.92分钟；596m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为5分钟，保持时间为1分钟，分析时间为6分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯：¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.13-1.26(m，1H)1.30(t，J＝7.17Hz，3H)1.33-1.60(m，3H)1.61(s，9H)1.64-1.83(m，3H)1.91(s，2H)1.98-2.16(m，3H)2.82-2.91(m，1H)3.90(s，3H)3.94(s，3H)4.20-4.30(m，2H)4.41(d，J＝14.04Hz，1H)5.76(d，J＝14.04Hz，1H)6.96-7.03(m，2H)7.49-7.54(m，1H)7.64(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.79(d，J＝8.55Hz，1H)7.84(s，1H)7.90(s，1H)8.26(s，1H)。LC-MS：保留时间为4.26分钟；596m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为5分钟，保持时间为1分钟，分析时间为6分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

使用二氯甲烷将剩余的样品(1.615g)吸附在4g硅胶上，并在用2％乙酸乙酯/二氯甲烷装填且用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的50g硅胶浆料上进行色谱分离。洗脱出的第一部分为次要产物即13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(分离到179mg)。第二部分为主要产物即13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(得到966mg)。

-10-甲酸

在氮气气氛下将13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(53mg，0.089mmol)溶于1，2-二氯乙烷(2mL)中。然后加入三氟乙酸(2mL，26.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2.5小时。然后真空除去挥发性物质，将残留物溶于苯中，并减压蒸发所得溶液以除去残留的TFA。将该操作重复1次。由此得到标题化合物，其为黄色固体(46.2mg)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.12-1.26(m，1H)1.31(t，J＝7.02Hz，3H)1.40(s，2H)1.51-1.89(m，3H)1.87-2.23(m，4H)2.87(t，J＝11.29Hz，1H)3.29(s，3H)3.91(s，3H)4.27(宽单峰，2H)4.73(宽单峰，1H)4.97(宽单峰，1H)6.78(s，1H)6.94(d，J＝2.14Hz，1H)7.08(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.54(d，J＝8.85Hz，1H)7.77(d，J＝8.24Hz，1H)7.86-7.95(m，2H)7.98(s，1H)8.36(宽单峰，2H)。LC-MS：保留时间为1.84分钟；538m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为5分钟，保持时间为0分钟，分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯将13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(981mg，1.818mmol)溶于THF(18mL)中。向反应混合物中加入羰基二咪唑(649mg，4.00mmol)。将反应混合物置于氮气气氛下，在室温搅拌45分钟，然后加热回流1小时。在氮气气氛下冷却反应混合物，向反应混合物中加入丙-2-磺酰胺(1164mg，9.45mmol)，然后加入DBU(0.548mL，3.64mmol)。然后在氮气气氛下将反应混合物浸于80℃的油浴中，并在70-80℃加热过夜。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，且有机层先后用1.0N盐酸水溶液、0.1M NaH₂PO₄水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去挥发性物质，得到黄色泡沫状物，将所述泡沫状物在室温真空干燥过夜，得到1.170g黄色无定形固体。质子NMR分析表明在样品中存在丙-2-磺酰胺(1.41ppm，d，500MHz，CDCl₃)。将粗样品溶于约200mL二氯甲烷中，用125mL水洗涤两次，用1N盐酸水溶液洗涤，用0.1MNaH₂PO₄洗涤两次，然后再次用1N盐酸水溶液洗涤。所得二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，过滤，除去挥发性物质，并将产物在室温真空干燥过夜，得到1.046g(89％)标题化合物，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.80-0.90(m，1H)1.20-1.27(m，4H)1.30(t，J＝7.02Hz，4H)1.32-1.43(m，3H)1.46(d，J＝7.02Hz，6H)1.53-1.64(m，3H)1.79(d，J＝9.77Hz，3H)1.85-2.13(m，5H)2.81-2.91(m，1H)3.90(s，3H)4.00-4.10(m，1H)4，24(s，2H)4.71(d，J＝12.21Hz，1H)4.99(d，J＝16.48Hz，1H)6.77(s，1H)6.94(d，J＝2.44Hz，1H)7.08(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.38(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.52(d，J＝8.85Hz，1H)7.76(d，J＝1.22Hz，1H)7.86-7.92(m，2H)8.26(宽单峰，1H)。LC-MS：保留时间为1.79分钟；643m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

在加热下将5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.044g，1.619mmol)溶于THF(11mL)中。然后加入DMF(5mL)，并温和加热混合物以确保溶解。使混合物冷却至室温，并加入四丁基氢氧化铵(6.5mL，6.50mmol)(浓度为1.0M的甲醇溶液)。然后将所得混合物在室温和氮气下搅拌2.5小时，并通过LC-MS监测反应进程。结果显示主要为甲酯和乙酯。然后将混合物再搅拌3小时，其后再加入2.0mL(2mmol)四丁基氢氧化铵(浓度为1.0M的甲醇溶液)，并在室温和氮气下将反应混合物再搅拌2天。随后的分析显示反应混合物已约22％转化为所期望的酸产物。使用旋转蒸发仪从反应混合物中真空(30℃)除去挥发性物质(甲醇、乙醇、THF)。向反应混合物中加入200μL 10N氢氧化钠水溶液和4mL THF。反应混合物通过置于旋转蒸发仪上来混合，温和加热(25℃且3小时)，然后加入约6mL DMF，在35℃加热3小时，并使用自制真空(house vacuum)以除去水解产生的挥发性物质。对反应混合物进行的LC-MS分析显示约83％转化为酸产物。将反应混合物在室温搅拌过夜，且随后的分析表明不再转化为产物。向反应混合物中再加入4.0mL浓度为1.0M的四丁基氢氧化铵在甲醇中的溶液。将反应混合物置于旋转蒸发仪上，真空除去挥发性物质，并将反应混合物在40-45℃继续加热约6小时。然后反应混合物如下后处理：向反应混合物中加入1N盐酸水溶液(100mL)，然后使用乙酸乙酯将混合物冲洗到500mL分液漏斗中，其中使有机物体积为约200mL。将反应混合物在乙酸乙酯和1.0N盐酸水溶液之间分配。有机层先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤三次(每次约300mL)，用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去挥发性物质，得到1.03g黄色膜样泡沫状物。在室温真空干燥样品，得到0.92g(92％)标题化合物。LC-MS：保留时间为1.48分钟；615m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μ C183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

以下描述了制备标题化合物的备选方法。

将5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.044g，1.619mmol)溶于THF(四氢呋喃)(20mL)、MeOH(甲醇)(20mL)和氢氧化钠(20mL，20.00mmol)的预混合溶液中。反应混合物为均相，在室温和氮气气氛下搅拌26小时，然后使用浴温为20℃的旋转蒸发仪进行真空浓缩。将反应混合物倒入1N盐酸水溶液中，并使用乙酸乙酯来萃取。合并的有机层先后用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗产物在室温真空干燥，得到1.68g橙色无定形固体。在加热下将粗产物溶于氯仿(约50mL)中，并加入己烷，直至一些物质开始沉淀，但在漩涡时重新溶解(约10-12mL己烷)。使混合物缓慢冷却至室温，然后使其在室温静置几小时。使用布氏漏斗来过滤非常细微的颗粒状黄色沉淀物，并在室温真空干燥，得到819mg(45％)经纯化的产物，其为亮黄色无定形固体。将标题化合物(4.6mg)溶于CDCl₃(2mL)中，其中加入约5滴CD₃OD以有助于溶解，从而得到¹H NMR。¹H NMR(500MHz，氯仿-D/CD₃OD)δppm 1.11-1.39(m，3H)1.41(d，J＝7.02Hz，6H)1.47-1.65(m，1H)1.75(d，J＝8.85Hz，2H)1.82-2.27(m，13H)2.77-2.90(m，1H)3.28(s，3H)3.88(s，3H)3.97-4.06(m，1H)4.66(s，1H)5.01(s，1H)6.76(s，1H)6.92(d，J＝2.75Hz，1H)7.04(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.47-7.54(m，2H)7.81(d，J＝1.22Hz，1H)7.86(d，J＝8.54Hz，1H)7.91(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.39分钟；615m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸

将13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(176mg，0.295mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)中，将反应混合物置于氮气气氛下，然后加入三氟乙酸(3mL，38.9mmol)。在室温和氮气气氛下将反应混合物搅拌2小时20分钟，然后真空除去挥发性物质。将产物溶于苯和二氯甲烷的混合物中，然后真空除去挥发性物质。重复以下操作：溶于苯和二氯甲烷中，并除去挥发性物质以有助于除去痕量的三氟乙酸。在室温真空干燥标题化合物，得到164mg黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.01-1.29(m，3H)1.32(t，J＝7.17Hz，3H)1.35-1.53(m，2H)1.52-1.85(m，3H)1.86-2.20(m，4H)2.79-2.95(m，1H)3.91(s，3H)3.97(s，3H)4.27(q，J＝7.22Hz，2H)4.41(d，J＝14.34Hz，1H)5.84(d，J＝14.34Hz，1H)6.97-7.08(m，2H)7.54(d，J＝8.24Hz，1H)7.76(d，J＝8.55Hz，1H)7.85(d，J＝8.54Hz，1H)7.91(s，1H)7.95(s，1H)8.50(s，1H)。LC-MS：保留时间为2.08分钟；538m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为5分钟，保持时间为1分钟，分析时间为6分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

3-[13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

-10-甲酸(60mg，0.111mmol)溶于THF(1.0mL)中，然后向反应混合物中加入羰基二咪唑(42mg，0.259mmol)。在室温和氮气气氛下将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物在70℃加热1小时，冷却，向反应混合物中加入N，N-二甲基硫酰胺(70mg，0.564mmol)，接着加入DBU(0.034mL，0.222mmol)。在氮气气氛下将反应混合物再次封盖，并在70℃加热16.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1.0N盐酸水溶液洗涤，用0.1M NaH₂PO₄水溶液洗涤，再次用1.0N盐酸水溶液洗涤，且最后用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，并在室温真空干燥产物，得到70mg黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.76-0.95(m，2H)1.12-1.26(m，5H)1.32(t，J＝7.17Hz，3H)1.38(s，2H)1.51-1.61(m，4H)1.67-1.81(m，3H)1.87-2.01(m，2H)2.01-2.11(m，3H)2.82-2.92(m，1H)3.06(s，6H)3.91(s，3H)3.96(s，3H)4.26(d，J＝7.02Hz，2H)4.42(d，J＝14.34Hz，1H)5.75(d，J＝14.04Hz，1H)6.99-7.05(m，2H)7.38(d，J＝8.24Hz，1H)7.52(d，J＝8.24Hz，1H)7.85(d，J＝8.55Hz，1H)7.89-7.96(m，2H)8.18(s，1H)8.36(宽单峰，1H)。LC-MS：保留时间为2.34分钟；644m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

将3-[13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(66mg，0.102mmol)溶于THF(1mL)中，并向反应混合物中加入1.0M四丁基氢氧化铵的甲醇溶液(0.41mL，0.410mmol)。在室温和氮气气氛下将反应混合物搅拌4小时，然后通过LC-MS分析。在旋转蒸发仪上真空浓缩反应混合物，然后向反应混合物中加入1mL THF，并在氮气气氛下再次对反应混合物进行封盖。将反应混合物置于40℃的水浴中，并搅拌过夜。在过夜期间水浴的加热元件在某时失效，且在第二天早上观察到反应混合物处于室温。对反应混合物进行的LC-MS分析表明反应完全。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1.0N盐酸水溶液洗涤，再次用1.0N盐酸水溶液洗涤，且最后用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。对标题化合物进行真空干燥，得到63mg黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.81-0.97(m，3H)1.18-1.30(m，4H)1.30-1.65(m，6H)1.66-1.83(m，3H)1.84-2.10(m，6H)2.84-2.92(m，3H)3.04(s，6H)3.88(s，3H)3.97(s，3H)4.43(d，J＝14.34Hz，1H)5.68(d，J＝13.73Hz，1H)6.99(d，J＝2.75Hz，1H)7.02(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.35(d，J＝8.24Hz，1H)7.52(d，J＝8.55Hz，1H)7.77(s，1H)7.83(d，J＝8.24Hz，1H)7.98(s，1H)8.15(s，1H)8.71(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.58分钟；616m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(57mg，0.092mmol)溶于DMF(1.0mL)中，并向反应混合物中加入TBTU(55.8mg，0.174mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，在室温搅拌1小时，然后向反应混合物中加入DMAP(47mg，0.385mmol)，接着加入吗啉(16μL，0.184mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先后用1.0N盐酸水溶液、0.1M NaH₂PO₄水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。在室温将标题化合物真空干燥过夜，得到63mg黄色无定形固体。标题化合物进一步通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(总体积为2mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为60％溶剂A/40％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为12分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。对样品进行处理，其中以1mL的注射体积进行2次。基于来自第一次处理的数据，将第二次制备性HPLC处理的运行时间缩短为15分钟。合并产物级分(保留时间＝8.75分钟)，并真空除去溶剂。在室温真空干燥化合物，得到38mg标题化合物，其为黄色无定形固体。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.23(q，J＝12.21Hz，1H)1.30-1.56(m，3H)1.77(d，J＝10.38Hz，2H)1.90-2.14(m，4H)2.54-2.81(m，4H)2.82-2.95(m，2H)2.95-3.05(m，2H)3.07(s，6H)3.09-3.39(m，5H)3.90(s，3H)3.97(s，3H)4.45(d，J＝14.65Hz，1H)5.45(d，J＝14.65Hz，1H)6.95(d，J＝2.75Hz，1H)6.97(s，1H)7.04(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.46(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.52(d，J＝8.55Hz，1H)7.55(s，1H)7.89(d，J＝8.55Hz，1H)7.94(d，J＝1.22Hz，1H)9.13(宽单峰，1H)。LC-MS：保留时间为1.82分钟；685m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

将5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.92g，1.5mmol)溶于DMF(25mL)中，加入HATU(1141mg，3.0mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(1306μL，7.5mmol)。将含有5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸/HATU/DIEA的反应溶液中的1mL溶液转移至含有1-异丙基哌嗪(36.9mg，0.288mmol)的16×100mm Wheaton小瓶中。将反应混合物封盖，并在室温振摇过夜。将反应混合物转移至96孔板中，且反应小瓶用DMF(800μL)冲洗以使最终反应体积为1.800mL。反应混合物通过反相HPLC在以下条件下纯化。制备性HPLC通过Dionex Chromeleon 6.70spl LC软件控制，使用VarianProstar二元泵(Varian a prostar binary pump)，其中泵头为50毫升/分钟，且使用Sedex 75 ELS检测器进行检测用于级分收集。使用Dionex UVD340U UV分光光度计来观察HPLC运行的UV迹线。Waters Sunfire C18 19mm×25mm10μ柱用于分离，其中使用A＝水/20mM乙酸铵和B＝乙腈的溶剂系统。使用以下梯度：在80％A和20％B保持3分钟，然后历时19分钟变至5％A和95％B，且最后在5％A和95％B保持5分钟。用于纯化的流速为20毫升/分钟。收集有用的级分，并使用Zymark Turbo Vap旋转蒸发仪来浓缩至干。对有用的峰(分析性保留时间为5.69分钟和6.30分钟)进行NMR分析。通过NMR分析确定标题化合物是分析性保留时间为6.30分钟的峰(旋转异构体)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.17(s，0.5H)0.91(t，J＝6.87Hz，3.3H)1.10(t，J＝14.95Hz，1.2H)1.17-1.32(m，2.6H)1.33-1.59(m，13.1H)1.68-1.83(m，3.5H)1.88-2.18(m，8.7H)2.20-2.67(m，7.8H)2.76-3.05(m，3.3H)3.23(d，J＝10.99Hz，1.3H)3.29-3.53(m，1.6H)3.63-3.86(m，2.7H)3.88-3.98(m，6.0H)4.02-4.10(m，1.0H)4.61(d，J＝14.65Hz，1.3H)4.89(d，J＝14.95Hz，0.9H)6.76-6.86(m，0.8H)6.91-7.00(m，1.9H)7.06-7.13(m，1.3H)7.51-7.57(m，1.4H)7.57-7.66(m，1.6H)7.66-7.75(m，1.9H)7.89(d，J＝8.55Hz，1.5H)。LCMS分析使用MassLynx 4.0SP4LC-MS软件、CTC-Leap HTS-PAL自动进样器、Agilent 1100二元泵、Agilent 1100光电二极管阵列UV检测器、Polymer Lab2100ELS检测器(温度＝45℃且喷雾器温度＝35℃)和Waters ZQ With ESCi质谱仪。使用Phenomenex Gemini 4.6×150mm C183μ柱进行分析，其中流动相溶剂系统为A＝水和20mM乙酸铵且B＝乙腈，流速为1.0毫升/分钟，梯度始于70％A和30％B且止于5％A和95％B，梯度时间为11分钟，保持时间为2分钟，所得分析运行时间为13分钟。保留时间＝6.63分钟；m/z＝725(MH⁺)。

以下化合物通过与上面就13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺和13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺所述相似的方法来合成。使用以下柱和条件来得到有关下面实施例的分析性LCMS数据。方法1：梯度：3分钟；流速：5毫升/分钟；停止时间：梯度时间+1分钟；洗脱剂A：5％CH₃CN/95％H₂O(含有10mMNH₄OAc)；洗脱剂B：95％CH₃CN/5％H₂O(含有10mM NH₄OAc)；初始％B＝30；最终％B＝100；柱：Waters Xterra，3mm×50mm，S7。方法2：梯度：3分钟；流速：5毫升/分钟；停止时间：梯度时间+1分钟；洗脱剂A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；洗脱剂B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；初始％B＝40；最终％B＝100；柱：Phenomenex Luna 3.0mm×50mm S10。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[甲基(1-甲基-吡咯烷-3-基)氨基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 756(M+H)；保留时间为2.30分钟。

13-环己基-6-[4-[(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂-1-基)羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 756(M+H)；保留时间为2.10分钟。

13-环己基-6-[4-[[3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂10-甲酰胺。LCMS：m/e 756(M+H)；保留时间为2.40分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e729(M+H)；保留时间为2.60分钟。

13-环己基-6-[4-[[2-[(二甲基氨基)甲基]-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 787(M+H)；保留时间为2.40分钟。

13-环己基-6-[4-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 757(M+H)；保留时间为2.80分钟。

13-环己基-6-[4-[(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 768(M+H)；保留时间为2.40分钟。

13-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 768(M+H)；保留时间为2.10分钟。

13-环己基-6-[4-[[(1R，4R)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 768(M+H)；保留时间为2.30分钟。

6-[4-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-13-环己基-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。

LCMS：m/e 739(M+H)；保留时间为3.10分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 742(M+H)；保留时间为2.30分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。

LCMS：m/e 771(M+H)；保留时间为2.40分钟。

13-环己基-6-[4-[[3-(二甲基氨基)-哌啶-1-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 771(M+H)；保留时间为2.20分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[(1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 768(M+H)；保留时间为2.60分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[(1R，5S)-8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 768(M+H)；保留时间为2.60分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 797(M+H)；保留时间为2.40分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[2-(哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 811(M+H)；保留时间为2.50分钟。

4-[[5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[(吗啉-4-基磺酰基)氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基]羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。

LCMS：m/e 800(M+H)；保留时间为2.60分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2-甲氧基乙基)(1-甲基乙基)氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 759(M+H)；保留时间为2.80分钟。

13-环己基-6-[4-[[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 744(M+H)；保留时间为2.20分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[4-(吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。

LCMS：m/e 797(M+H)；保留时间为2.30分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 773(M+H)；保留时间为2.60分钟。

13-环己基-6-[4-[[(3-内型)-3-羟基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 784(M+H)；保留时间为2.70分钟。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 771(M+H)；保留时间为2.30分钟。

13-环己基-6-[4-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吗啉-4-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 771(M+H)；保留时间为2.60分钟。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e686(M+H)；保留时间为3.49分钟(方法2)。

13-环己基-6-[4-[(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 725(M+H)；保留时间为2.99分钟(方法2)。

13-环己基-6-[4-[[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 725(M+H)；保留时间为3.11分钟(方法2)。

6-[4-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。

LCMS：m/e 696(M+H)；保留时间为3.32分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。

LCMS：m/e 699(M+H)；保留时间为3.05分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 727(M+H)；保留时间为3.19分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2-甲氧基乙基)(1-甲基乙基)氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 716(M+H)；保留时间为3.37分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[[4-(吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 753(M+H)；保留时间为3.22分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 730(M+H)；保留时间为3.51分钟(方法2)。

13-环己基-6-[4-[[(3-内型)-3-羟基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 740(M+H)；保留时间为2.53分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 727(M+H)；保留时间为2.26分钟(方法2)。

13-环己基-6-[4-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 727(M+H)；保留时间为3.50分钟(方法2)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e712(M+H)；保留时间为2.65分钟(方法1)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-6-[4-[[(2R，6S)-2，6--二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 740(M+H)；保留时间为2.84分钟(方法1)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 756(M+H)；保留时间为2.79分钟(方法1)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-6-[4-[[3-(二甲基氨基)-哌啶-1-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。

LCMS：m/e 753(M+H)；保留时间为2.41分钟(方法1)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-6-[4-[[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 751(M+H)；保留时间为2.51分钟(方法1)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-6-[4-[(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 751(M+H)；保留时间为2.29分钟(方法1)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-6-[4-[[乙基(1-甲基乙基)氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 712(M+H)；保留时间为2.45分钟(方法1)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 751(M+H)；保留时间为2.36分钟(方法1)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 753(M+H)；保留时间为2.39分钟(方法1)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-6-[4-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 754(M+H)；保留时间为2.87分钟(方法1)。

13-环己基-N-(环戊基磺酰基)-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 752(M+H)；保留时间为2.92分钟(方法1)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

向5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(2-甲基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，0.048mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(22.91mg，0.071mmol)和DIPEA(0.042mL，0.238mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(14.21mg，0.071mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并浓缩，得到标题化合物，其为棕色固体(36.3mg，0.043mmol，89％产率)。MS m/z 739(MH⁺)。保留时间：2.070分钟(碱性(basic))。

¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.12(d，J＝6.71Hz，6H)1.18-2.19(m，14H)2.24-2.37(m，1H)2.75(s，3H)2.81-3.28(m，7H)3.45-3.52(m，2H)3.63-3.83(宽单峰，3H)3.91(s，3H)4.61(d，J＝14.65Hz，1H)4.90-4.94(m，1H)7.07-7.19(m，3H)7.54-7.60(m，2H)7.81(宽单峰，2H)7.93(d，J＝8.54Hz，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，0.048mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(22.91mg，0.071mmol)和DIPEA(0.042mL，0.238mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷盐酸盐(11.67mg，0.071mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩。得到标题化合物，其为棕色固体(29.5mg，0.040mmol，84％产率)。MS m/z 738(M-H-)。保留时间：1.928分钟(碱性)。¹HNMR(500MHz，MeOD)δppm 1.04-2.40(m，23H)2.72-3.05(m，3H)3.41-4.02(m，12H)4.61-4.69(宽多重峰，1H)4.99-5.08(宽多重峰，1H)7.09-7.25(m，3H)7.55-7.66(m，2H)7.66-7.73(m，1H)7.85-8.03(m，2H)。

13-环己基-6-[4-[(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，0.048mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(22.91mg，0.071mmol)和DIPEA(0.042mL，0.238mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(9.00mg，0.071mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并通过旋转蒸发仪浓缩。得到标题化合物的TFA盐，其为棕色固体(35.5mg，0.042mmol，88％产率)。MS m/z 737(M-H-)。保留时间：1.722分钟(碱性)。¹HNMR(500MHz，MeOD)δppm 1.15(d，J＝6.71Hz，6H)1.19-2.23(m，14H)2.26-2.40(m，1H)2.88-3.05(m，1H)3.11-3.58(m，11H)3.72(s，3H)3.95(s，3H)4.60-4.70(宽多重峰，1H)5.00-5.16(宽多重峰，1H)7.11(s，1H)7.16(d，J＝2.44Hz，1H)7.20(dd，J＝8.54，2.75Hz，1H)7.58-7.64(m，2H)7.76(s，1H)7.91(s，1H)7.99(d，J＝8.55Hz，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[[顺式-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，0.048mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(22.91mg，0.071mmol)和DIPEA(0.042mL，0.238mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入顺式-1，2，6-三甲基哌嗪(9.15mg，0.071mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩。得到标题化合物的TFA盐，其为棕色固体(39.1mg，0.046mmol，96％产率)。MS m/z 739(M-H-)。保留时间：1.723分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.15(d，J＝7.02Hz，6H)1.21-1.65(m，10H)1.77-2.22(m，6H)2.28-2.40(m，1H)2.54-3.05(m，8H)3.51(d，J＝6.41Hz，2H)3.74(s，3H)3.95(s，3H)4.03-4.42(宽多重峰，2H)4.59-4.70(宽多重峰，1H)5.01-5.12(宽多重峰，1H)7.13(s，1H)7.16(d，J＝2.75Hz，1H)7.21(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)7.59-7.66(m，2H)7.74(s，1H)7.93(s，1H)8.00(d，J＝8.55Hz，1H)。

13-环己基-6-[4-[[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，0.048mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(22.91mg，0.071mmol)和DIPEA(0.042mL，0.238mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入(1S，4S)-2-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二TFA盐(25.3mg，0.071mmol)，并将所得溶液在室温搅拌3小时。LC/MS分析显示反应已完成。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。收集同种级分，并真空浓缩。得到标题化合物的TFA盐，其为棕色固体(35.30mg，0.041mmol，87％产率)。MS m/z 737(M-H^-)。保留时间：1.850分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.15(d，J＝6.71Hz，6H)1.21-2.22(m，15H)2.25-2.39(m，1H)2.89-3.02(m，1H)3.05-3.80(m，12H)3.95(s，3H)4.09-4.48(m，1H)4.57-4.70(m，1H)4.99-5.12(m，1H)6.97-7.08(宽单峰，1H)7.14(s，1H)7.20(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.61(d，J＝8.85Hz，2H)7.82(s，1H)7.88(s，1H)7.97(d，J＝8.55Hz，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，0.048mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(22.91mg，0.071mmol)和DIPEA(0.042mL，0.238mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入吗啉(6.22mg，0.071mmol)，并将所得溶液在室温搅拌3小时。LC/MS分析显示反应已完成。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩。得到标题化合物，其为黄色固体(28.4mg，0.041mmol，85％产率)。MS m/z 698(M-H^-)。保留时间：1.618分钟(碱性)。¹HNMR(500MHz，MeOD)δppm 1.16(d，J＝6.71Hz，6H)1.21-1.36(m，1H)1.40-1.64(m，3H)1.75-1.87(m，2H)1.94-2.25(m，4H)2.27-2.41(m，1H)2.70-3.12(m，9H)3.49-3.55(m，2H)3.85(s，3H)3.95(s，3H)4.69(d，J＝14.34Hz，1H)5.10(d，J＝14.95Hz，1H)7.09(s，1H)7.16(d，J＝2.44Hz，1H)7.20(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.62(d，J＝8.54Hz，2H)7.66(s，1H)7.94(s，1H)7.99(d，J＝8.55Hz，1H)。

13-环己基-6-[4-[[顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，0.048mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(22.91mg，0.071mmol)和DIPEA(0.042mL，0.238mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入顺式-2，6-二甲基吗啉(8.22mg，0.071mmol)，并将所得溶液在室温搅拌3小时。然后LC/MS分析显示反应已完成。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。收集同种级分，并真空浓缩。得到标题化合物，其为黄色固体(29.6mg，0.041mmol，85％产率)。MS m/z 726(M-H^-)。保留时间：1.753分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.50-2.56(m，23H)2.68-3.06(m，2H)3.21-3.63(m，7H)3.83-4.02(m，6H)4.67(d，J＝14.34Hz，1H)5.04(d，J＝14.65Hz，1H)7.11-7.25(m，3H)7.56-7.69(m，3H)7.93(s，1H)7.99(d，J＝8.24Hz，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，0.048mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(22.91mg，0.071mmol)和DIPEA(0.042mL，0.238mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入(S)-2-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(11.96mg，0.071mmol)，并将所得溶液在室温搅拌3小时。然后LC/MS分析显示反应已完成。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩。得到标题化合物，其为黄色固体(28.6mg，0.038mmol，81％产率)。MS m/z 742(M-H^-)。保留时间：1.598分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.16(d，J＝6.71Hz，6H)1.22-1.65(m，4H)1.75-2.24(m，6H)2.28-2.42(m，1H)2.88-3.63(m，15H)3.81(s，3H)3.95(s，3H)4.61-4.72(m，1H)5.02-5.14(m，1H)7.11(s，1H)7.17(d，J＝2.44Hz，1H)7.20(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.56-7.65(m，2H)7.66(s，1H)7.93(s，1H)7.96-8.03(m，1H)。

13-环己基-6-[4-[[3-(二甲基氨基)-哌啶-1-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，0.048mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(22.91mg，0.071mmol)和DIPEA(0.042mL，0.238mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入N，N-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(14.35mg，0.071mmol)，并将所得溶液在室温搅拌3小时。然后LC/MS分析显示反应已完成。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。收集同种级分，并真空浓缩。得到标题化合物的TFA盐，其为黄色固体(36.3mg，0.042mmol，89％产率)。MS m/z739(M-H^-)。保留时间：1.810分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm1.16(d，J＝6.71Hz，6H)1.22-1.64(m，6H)1.75-2.24(m，8H)2.29-2.39(m，1H)2.46-3.13(m，11H)3.51(d，J＝6.41Hz，2H)3.83(s，3H)3.95(s，3H)4.16(宽单峰，1H)4.61-4.73(宽多重峰，1H)5.00-5.12(宽多重峰，1H)7.09(s，1H)7.16(d，J＝2.44Hz，1H)7.20(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.60(d，J＝8.85Hz，1H)7.64(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.69(s，1H)7.94(s，1H)8.01(d，J＝8.24Hz，1H)。

13-环己基-6-[4-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

向5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(2-甲基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，0.048mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(22.91mg，0.071mmol)和DIPEA(0.042mL，0.238mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷(9.21mg，0.071mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。然后LC/MS分析显示已反应的起始原料仅为40％。然后再加入2当量TBTU，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后LC/MS分析显示反应已完成。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空蒸发，得到标题化合物，其为浅黄色固体(26.7mg，0.036mmol，76％产率)。MS m/z 740(M-H-)。保留时间：1.887分钟(碱性)。¹HNMR(500MHz，MeOD)δppm 1.16(d，J＝6.71Hz，6H)1.21-1.64(m，4H)1.71-3.15(m，10H)3.43-3.88(m，13H)3.96(s，3H)4.63-4.72(m，1H)5.01-5.11(m，1H)7.13-7.18(m，2H)7.22(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.61(d，J＝8.55Hz，1H)7.64(d，J＝8.85Hz，1H)7.74(s，1H)7.91(s，1H)7.98(d，J＝8.55Hz，1H)。

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

将CDI(451mg，2.78mmol)加到13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(750mg，1.39mmol)的THF(10mL)溶液中，并将所得混合物在60℃搅拌1小时。然后使反应混合物冷却至室温，并加入丁-2-磺酰胺(572mg，4.17mmol)和DBU(0.419mL，2.78mmol)。然后将混合物在60℃加热过夜，其后除去溶剂，并将残留物溶于EtOAc中。有机层先后用1N HCl溶液(3×20mL)和盐水(3×20mL)洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。然后对混合物进行过滤，并将滤液真空蒸发。残留物使用Shimadzu制备性HPLC来纯化，所述Shimadzu制备性HPLC使用ACN/水和0.1％TFA缓冲液及Xterra柱(30mm×100mm)，梯度时间：15分钟，起始浓度：10％B，停止浓度：100％B。合并同种级分，并减压蒸发，得到标题化合物，其为浅黄色固体(450mg，49％)。ESI-MS m/e659(MH⁺)。

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

将NaOH(1N，5mL)加到5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(250mg，0.379mmol)在THF∶MeOH的1∶1混合物(10mL)中的溶液中，并将所得溶液在室温搅拌48小时。然后加入HCl(1N，5mL)，并将所得混合物减压蒸发。将残留物溶于EtOAc中，用盐水(3×20mL)洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。然后过滤混合物，并将滤液真空蒸发，得到标题产物，其为黄色固体(235mg，98％)。ESI-MS m/e 631(MH⁺)。

可使用就相关实施例所述的标准酰胺偶联条件来制备以下实施例。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。ESI-MS m/e 739(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.08(t，J＝7.32Hz，3H)1.16-1.56(m，9H)1.58-1.85(m，4H)1.90-2.24(m，6H)2.48-2.62(m，3H)2.81-2.99(m，3H)3.15-3.45(m，3H)3.73-4.05(m，5H)3.94(s，3H)4.58-4.69(m，1H)4.80-5.02(m，1H)6.92-7.01(m，2H)7.13(dd，J＝8.70，2.29Hz，1H)7.53-7.82(m，4H)7.92(d，J＝8.24Hz，1H)10.14(s，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。ESI-MS m/e 740(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.00-1.57(m，12H)1.68-1.84(m，3H)1.91-2.48(m，9H)2.81-2.94(m，1H)3.03-3.16(m，1H)3.18-3.72(m，5H)3.76-4.02(m，7H)4.53-4.68(m，1H)4.94(d，J＝15.87Hz，1H)6.81-6.91(m，1H)6.94(d，J＝2.44Hz，1H)7.13(d，J＝8.54Hz，1H)7.54-7.62(m，1H)7.62-7.85(m，3H)7.87-7.96(m，1H)。

13-环己基-6-[4-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。ESI-MS m/e 742(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.02-1.13(m，3H)1.15-1.27(m，1H)1.31-1.56(m，6H)1.69-1.84(m，2H)1.92-2.39(m，6H)2.62-2.70(m，1H)2.83-2.93(m，1H)3.25(s，1H)3.30-3.49(m，3H)3.52-3.59(m，1H)3.66-3.76(m，3H)3.80-3.86(m，2H)3.89(s，3H)3.94(s，3H)4.63(d，J＝15.26Hz，1H)4.93(d，J＝15.56Hz，1H)6.86(s，1H)6.95(d，J＝2.44Hz，1H)7.13(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.59(d，J＝8.55Hz，1H)7.63(d，J＝8.54Hz，1H)7.72(d，J＝5.49Hz，2H)7.94(d，J＝8.55Hz，1H)10.08-10.26(m，1H)。

13-环己基-6-[4-[[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。ESI-MS m/e 739(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.85-1.56(m，15H)1.58-2.39(m，8H)2.68-2.96(m，4H)3.03-3.38(m，3H)3.55(d，J＝5.19Hz，1H)3.72-4.03(m，5H)4.05-4.43(m，2H)4.51-5.04(m，3H)6.68-6.86(m，1H)6.88-7.18(m，2H)7.49-7.97(m，5H)8.17-8.28(m，1H)。

13-环己基-6-[4-[(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。ESI-MS m/e 739(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.00-1.13(m，3H)1.21-1.58(m，7H)1.59-1.85(m，4H)1.90-2.49(m，11H)2.80-2.99(m，2H)3.34-3.88(m，9H)3.92(s，3H)4.54-4.69(m，1H)4.76-5.00(m，1H)6.83-6.94(m，1H)6.97(s，1H)7.06-7.15(m，1H)7.48-7.68(m，J＝35.71Hz，3H)7.75(s，1H)7.89(s，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。ESI-MS m/e700(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.02-1.14(m，3H)1.16-1.30(m，1H)1.49(dd，J＝20.91，6.87Hz，6H)1.34-1.45(m，1H)1.93-2.40(m，7H)2.58-2.71(m，1H)2.77-2.97(m，4H)3.04-3.25(m，2H)3.35-3.65(m，2H)3.79-3.88(m，1H)3.90(s，3H)3.94(s，3H)4.61(d，J＝15.87Hz，1H)4.90(d，J＝15.56Hz，1H)6.86(s，1H)6.96(d，J＝2.44Hz，1H)7.13(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.58(d，J＝8.55Hz，1H)7.61(d，J＝7.93Hz，1H)7.65-7.74(m，2H)7.94(d，J＝8.54Hz，1H)10.20-10.44(m，1H)。

13-环己基-6-[4-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。ESI-MS m/e 728(MH⁺)。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.98-1.13(m，3H)1.14-1.31(m，2H)1.34-1.59(m，6H)1.70-1.86(m，3H)1.88-2.32(m，12H)2.81-2.98(m，1H)2.95-3.14(m，1H)3.13-3.34(m，2H)3.36-3.67(m，1H)3.83-3.93(m，1H)3.92(s，3H)3.95(s，3H)4.61(d，J＝14.34Hz，1H)4.91(d，J＝15.56Hz，1H)6.83(s，1H)6.96(s，1H)7.13(d，J＝8.55Hz，1H)7.51-7.81(m，4H)7.92(d，J＝7.32Hz，1H)10.33-10.59(m，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。

ESI-MS m/e 741(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 0.85-2.25(m，25H)2.27-2.64(m，3H)2.93(s，1H)3.28-3.69(m，4H)3.71-3.87(m，5H)3.94(s，3H)4.53-4.69(m，1H)4.83-5.01(m，1H)6.90(s，1H)6.97(d，J＝2.44Hz，1H)7.08-7.15(m，1H)7.50-7.66(m，3H)7.79(d，J＝1.53Hz，1H)7.93(d，1H)。

13-环己基-6-[4-[[3-(二甲基氨基)-哌啶-1-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。ESI-MS m/e 741(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.01-1.15(m，3H)1.19-1.61(m，7H)1.64-2.28(m，15H)2.41-2.76(m，5H)2.82-2.96(m，1H)3.35-3.83(m，3H)3.78-3.91(m，3H)3.90-3.98(m，3H)4.19-4.40(m，1H)4.54-4.71(m，1H)4.78-4.98(m，1H)6.84-6.96(m，1H)6.95-7.01(m，1H)7.07-7.15(m，1H)7.50-7.58(m，1H)7.59-7.87(m，3H)7.90-7.99(m，1H)10.02-10.36(m，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[2-(甲氧基甲基)-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。ESI-MSm/e 744(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.01-1.15(m，2H)1.23(d，J＝15.26Hz，1H)1.33-1.59(m，5H)1.70-2.31(m，13H)2.36-2.53(m，1H)2.83-3.49(m，10H)3.81-3.93(m，3H)3.94(s，3H)4.60(d，J＝15.26Hz，1H)4.79-5.00(m，1H)6.85(s，1H)6.95(s，1H)7.12(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.50-7.81(m，4H)7.86-7.99(m，1H)10.29-10.54(m，1H)。

13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

将13-环己基-6-((2E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-(乙氧基羰基)-丙-2-烯酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯(370mg，0.604mmol)溶于乙醇(1.7mL)中，并在室温向反应混合物中加入乙基肼的草酸盐(oxylatesalt)(100mg，0.664mg)。将反应混合物加热至80℃且保持3小时。反应混合物用氯仿稀释，并用水洗涤。将有机相减压浓缩，并通过制备性HPLC在以下条件下纯化：使用Discovery VP软件的Shimadzu制备性HPLC；％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；初始％B＝30；最终％B＝100；梯度＝12分钟；运行时间＝20分钟；流速＝40毫升/分钟；柱＝Waters Sunfire 30×100mm S5。由此得到标题化合物(265mg，72％)，其为黄色膏状物。MS m/z 610(MH⁺)。

13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

-10-甲酸叔丁酯(180mg，0.294mmol)溶于乙醇(1mL)、三乙基胺(82.0μL，0.588mmol)和丙-2-基肼的盐酸盐(36mg，0.323mmol)的溶液中。将反应混合物在160℃的微波中加热2小时，然后浓缩。所得固体通过制备性HPLC在以下条件下纯化：使用Discovery VP软件的Shimadzu制备性HPLC；％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；初始％B＝30；最终％B＝100；梯度＝12分钟；运行时间＝20分钟；流速＝40毫升/分钟；柱＝Waters Sunfire 30×100mm S5。合并同种级分，并真空蒸发，得到标题化合物(127mg，69％)，其为黄色膏状物。MSm/z 624(MH⁺)。

6-(4-羧基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸10-(1，1-二甲基乙基)酯

将13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(250mg，0.410mmol)溶于12mL的甲醇/THF(1∶1，v/v)中，并向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(6mL，6mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时。然后用1M盐酸水溶液稀释，且产物用氯仿萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，得到标题化合物(251mg，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。MS m/z612(MH⁺)。

13-环己基-6-[1-乙基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

在60℃向6-(4-羧基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸10-(1，1-二甲基乙基)酯(120mg，0.206mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(47mg，0.288mmol)，并将溶液搅拌1小时。然后加入吗啉(36mg，0.412mmol)和DBU(33mg，0.268mmol)，并将反应混合物再加热1小时，然后将其搅拌至室温且过夜。然后反应混合物用1M盐酸水溶液稀释，且所得混合物用氯仿萃取。萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，然后真空浓缩，得到定量产率的标题化合物。MS m/z 651(MH⁺)。

-10-甲酸

将13-环己基-6-[1-乙基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(61mg，0.094mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，在室温搅拌3小时，然后将混合物真空浓缩。残留的三氟乙酸通过与苯共沸来除去，并对最终产物进行真空干燥，得到标题化合物(56mg，100％)，其无需进一步纯化即使用。MS m/z 595(MH⁺)。

4-[[13-环己基-6-[1-乙基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-基]羰基]-吗啉

-10-甲酸(60mg，0.092mmol)溶于THF(0.9mL)中，并加入羰基二咪唑(21mg，0.130mmol)。然后将所得混合物在60℃搅拌1小时。在氮气气氛下冷却至室温后，加入吗啉(40mg，0.460mmol)和DBU(0.012mL，0.120mmol)。将反应混合物加热1小时，然后将其搅拌至室温且过夜。对所得混合物进行过滤，且所得滤液通过制备性HPLC在以下条件下纯化：使用Discovery VP软件的Shimadzu制备性HPLC；％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；初始％B＝30；最终％B＝100；梯度＝12分钟；运行时间＝20分钟；流速＝40毫升/分钟；柱＝Waters Sunfire 30×100mm S5。由此得到标题化合物(31mg，51％)，其为黄色膏状物。MS m/z 664(MH⁺)。

以下化合物通过与上面就13-环己基-6-[1-乙基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸所述相似的顺序来合成。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。MS m/z 581(MH⁺)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。MS m/z620(MH⁺)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-(1-甲基乙基)-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。MS m/z 609(MH⁺)。

13-环己基-6-[1-乙基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

将13-环己基-6-[1-乙基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(56mg，0.094mmol)溶于THF(0.9mL)中，在60℃向反应混合物中加入羰基二咪唑(21mg，0.129mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。然后向反应混合物中加入丙-2-磺酰胺(57mg，0.246mmol)和DBU(15mg，0.120mmol)，并将混合物再加热1小时，然后将其搅拌至室温且保持18小时。对所得混合物进行过滤，且滤液通过制备性HPLC在以下条件下纯化：使用Discovery VP软件的Shimadzu制备性HPLC；％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；初始％B＝30；最终％B＝100；梯度＝12分钟；运行时间＝20分钟；流速＝40毫升/分钟；柱＝Waters Sunfire 30×100mm S5。由此得到标题化合物(40mg，61％)，其为黄色膏状物。MS m/z 700(MH⁺)。

以下化合物通过与上面就13-环己基-6-[1-乙基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺所述相似的方法来合成。

13-环己基-6-[1-乙基-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MSm/z 740(MH⁺)。

13-环己基-6-[1-乙基-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MSm/z 713(MH⁺)。

13-环己基-6-[1-乙基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MS m/z727(MH⁺)。

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[1-乙基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MS m/z701(MH⁺)。

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MS m/z687(MH⁺)。

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MS m/z 726(MH⁺)。

13-环己基-N-(环丙基磺酰基)-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MS m/z 723(MH⁺)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MS m/z 752(MH⁺)。

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[1-(1-甲基乙基)-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MSm/z 715(MH⁺)。

13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸

将13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.00g，3.21mmol)溶于1，2-二氯乙烷(6.41mL)中，将反应混合物置于氮气气氛下，然后加入三氟乙酸(6.41mL)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌2小时。真空除去挥发性物质，将反应产物溶于苯中，并真空除去溶剂以有助于除去痕量的TFA。重复以下操作：溶于苯中，并真空除去溶剂。将样品在室温真空干燥，得到标题化合物(1.92g，100％产率)，其为黄色固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.48(宽单峰，3H)1.12-1.65(m，9H)1.72-2.19(m，7H)2.87(t，J＝11.29Hz，1H)3.91(s，3H)4.22(m，1H)4.32(宽单峰，2H)4.73(宽单峰，1H)4.97(宽单峰，1H)6.70(s，1H)6.94(d，J＝2.14Hz，1H)7.08(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.52(m，2H)7.64(d，J＝8.24Hz，1H)7.82(d，J＝8.24Hz，1H)7.96(s，1H)。LCMS 566m/z(MH^-)。

-6-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

-10-甲酸(1.00g，1.76mmol)溶于THF(5.87mL)中。向反应混合物中加入羰基二咪唑(857mg，5.28mmol)。将反应混合物置于氮气气氛下，在室温搅拌45分钟，然后加热回流1小时。在氮气气氛下冷却反应混合物，向反应混合物中加入丙-2-磺酰胺(868mg，7.05mmol)，然后加入DBU(0.797mL，5.28mmol)。在氮气气氛下将反应混合物浸于80℃的油浴中，并在70-80℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，且有机层先后用1.0N盐酸水溶液(50mL)、0.1M NaH₂PO₄水溶液(50mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去挥发性物质，得到黄色泡沫状物，将其在室温真空干燥过夜，得到1.03g(1.57mmol，87％)标题化合物，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.40(宽单峰，3H)1.12-1.70(m，15H)1.72-2.18(m，7H)2.84(t，J＝11.29Hz，1H)3.90(s，3H)4.11(m，1H)4.26(m，3H)4.66(宽单峰，1H)4.97(宽单峰，1H)6.68(s，1H)6.94(d，J＝2.14Hz，1H)7.08(m，2H)7.52(d，J＝8.24Hz，1H)7.67(d，J＝8.24Hz，1H)7.80(d，J＝8.24Hz，1H)7.89(s，1H)。LCMS 671m/z(MH^-)。

5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸

-6-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.20g，1.78mmol)溶于THF(15.0mL)中，向反应混合物中加入甲醇(15.0mL)，然后加入1N氢氧化钠水溶液(15.0mL)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(25.0mL)稀释，并用1.0N盐酸水溶液(2×20mL)洗涤。有机层使用旋转蒸发仪来真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(1.15g，100％)。MS m/z 645(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.46(宽单峰，3H)1.12-1.70(m，12H)1.72-2.15(m，7H)2.85(t，J＝11.29Hz，1H)3.90(s，3H)4.26(m，1H)4.62(宽单峰，1H)4.99(宽单峰，1H)6.69(s，1H)6.96(d，J＝2.14Hz，1H)7.06(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.50(m，2H)7.80(m，2H)7.85(s，1H)9.09(宽单峰，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-(1-甲基乙基)-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

向5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(125mg，0.194mmol)在DMSO(1.94mL)中的溶液中加入TBTU(124mg，0.388mmol)和DIPEA(0.100mg，0.775mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入吗啉(68mg，0.775mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN/H₂O/TFA作为溶剂系统)纯化。收集级分，并通过Speedvac浓缩过夜，得到标题化合物，其为黄色固体(82mg，0.114mmol，59％产率)。MS m/z 714(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 1.20(m，1H)1.32-1.65(m，15H)1.73-2.20(m，6H)2.63-3.24(m，7H)3.50(宽多重峰，2H)3.93(s，3H)4.07(m，1H)4.58(m，2H)4.90(宽多重峰，1H)6.78(s，1H)6.93(d，J＝2.44Hz，1H)7.13(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.53-7.64(m，2H)7.71(m，2H)7.93(d，J＝8.55Hz，1H)10.15(宽单峰，1H)。

以下化合物通过与上面就13-环己基-3-甲氧基-6-[1-(1-甲基乙基)-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺所述相似的方法来合成。

13-环己基-6-[4-[(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 0.61-0.92(m，6H)1.23(m，1H)1.35-1.70(m，15H)1.73-2.20(m，6H)2.88(m，1H)3.12-3.70(m，6H)3.92(s，3H)4.09(m，1H)4.58(m，2H)4.91(宽多重峰，1H)6.75(s，1H)6.92(d，J＝2.44Hz，1H)7.12(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.53-7.68(m，2H)7.75(m，2H)7.92(d，J＝8.55Hz，1H)10.10(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 742(M+H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 0.02(m，2H)0.82(m，2H)1.20-1.82(m，16H)1.91-2.18(m，6H)2.39-2.70(m，4H)2.88(m，1H)2.96-3.59(m，5H)3.94(s，3H)4.06(m，1H)4.62(m，2H)4.85(宽多重峰，1H)6.92(m，2H)7.12(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.53-7.69(m，3H)7.86(宽单峰，1H)7.92(d，J＝8.55Hz，1H)10.10(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 753(M+H)。

13-环己基-6-[4-[[(1S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 0.02(m，1H)1.10-1.59(m，19H)1.91-2.49(m，8H)2.80-3.69(m，4H)2.88(m，1H)3.81-4.41(s，7H)4.62(m，2H)4.90(宽多重峰，1H)6.97(m，2H)7.10(m，1H)7.53-7.67(m，2H)7.71-7.95(m，3H)10.20(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 753(M+H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 1.17-1.85(m，15H)1.90-2.18(m，9H)2.59-2.99(m，6H)3.35-4.10(m，8H)4.66-5.00(m，3H)6.92(m，2H)7.12(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.50-7.69(m，3H)7.75-8.01(m，2H)10.00(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 739(M+H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 0.021(m，2H)0.81(m，2H)1.20-1.86(m，16H)1.91-2.17(m，6H)2.41-2.71(m，4H)2.88(m，1H)2.97-3.70(m，5H)3.94(s，3H)4.08(m，1H)4.62(m，2H)4.85(宽多重峰，1H)6.94(m，2H)7.12(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.52-7.69(m，3H)7.80-7.95(m，2H)10.10(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 753(M+H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-(1-甲基乙基)-4-[(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 1.20-1.82(m，22H)1.91-2.18(m，6H)2.50(宽单峰，3H)2.90(m，1H)3.35-3.69(m，7H)3.92(s，3H)4.02(m，1H)4.61(宽多重峰，1H)4.93(宽多重峰，1H)6.80(宽单峰，1H)6.95(s，1H)7.11(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.51-7.65(m，3H)7.80(宽单峰，1H)7.90(d，J＝8.55Hz，1H)10.20(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 755(M+H)。

13-环己基-6-[4-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 1.15-1.82(m，19H)1.91-2.18(m，3H)2.88(m，1H)3.12-3.80(m，9H)3.92(s，3H)4.05(m，1H)4.40(m，2H)4.61(宽二重峰，1H)4.92(宽二重峰，1H)6.78(s，1H)6.91(d，J＝2.44Hz，1H)7.13(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.59-7.65(m，2H)7.77(m，2H)7.93(d，J＝8.55Hz，1H)10.10(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 756(M+H)。

13-环己基-6-[4-[[(3-内型)-3-羟基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm-0.25(m，1H)0.52(m，1H)1.04(s，3H)1.15-1.82(m，24H)1.91-2.18(m，4H)2.89(m，1H)3.29(m，1H)3.62(m，1H)3.92(s，3H)4.06(m，1H)4.54-4.71(m，2H)5.00(宽二重峰，1H)6.82(宽单峰，1H)6.91(d，J＝2.75Hz，1H)7.12(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.50-7.60(m，2H)7.70(m，1H)7.80-7.95(m，2H)10.20(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 768(M+H)；保留时间为2.75分钟(方法1)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。m/e 750(M+H)；保留时间为2.89分钟(方法1)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉-4-基]羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 1.21(m，1H)1.32-1.70(m，15H)1.73-2.20(m，6H)2.72-3.47(m，8H)3.88-4.17(m，10H)4.61(m，1H)4.95(宽多重峰，1H)6.80(宽二重峰，1H)6.93(宽单峰，1H)7.12(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.53-7.64(m，2H)7.71-7.96(m，3H)10.15(宽单峰，1H)。LCMS：m/e758(M+H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[1-(1-甲基乙基)-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 728(M+H)；保留时间为3.59分钟(方法2)。

13-环己基-6-[4-[(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 756(M+H)；保留时间为3.71分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 767(M+H)；保留时间为3.35分钟(方法2)。

13-环己基-6-[4-[[(1S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 767(M+H)；保留时间为3.31分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 767(M+H)；保留时间为3.38分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-6-[1-(1-甲基乙基)-4-[(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。LCMS：m/e 769(M+H)；保留时间为3.32分钟(方法2)。

13-环己基-6-[4-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 770(M+H)；保留时间为3.65分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉-4-基]羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 772(M+H)；保留时间为3.61分钟(方法2)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LCMS：m/e 764(M+H)；保留时间为3.69分钟(方法2)。

13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

-10-甲酸叔丁酯(1.20g，1.96mmol)溶于乙醇(6.53mL)、三乙基胺(0.396g，3.92mmol)和(2，2，2-三氟乙基)肼(0.246g，2.15mmol)的溶液中。将反应混合物在160℃的微波中加热2小时，并浓缩。所得固体通过制备性HPLC在以下条件下纯化：使用Discovery VP软件的Shimadzu制备性HPLC；％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；初始％B＝30；最终％B＝100；梯度＝12分钟；运行时间＝20分钟；流速＝40毫升/分钟；柱＝Waters Sunfire 30×100mm S5。由此得到标题化合物(1.09g，84％)，其为黄色膏状物。MS m/z 664(MH⁺)。

-10-甲酸

将13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.20g，1.81mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3.62mL)中，将反应混合物置于氮气气氛下，然后加入三氟乙酸(3.62mL)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌2小时。真空除去挥发性物质，将反应产物溶于苯中，并真空除去溶剂以有助于除去痕量的TFA。重复以下操作：溶于苯中，并真空除去溶剂。在室温对样品进行真空干燥，得到标题化合物(0.923g，100％产率)，其为黄色固体。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.20-1.62(m，7H)1.70-2.19(m，6H)2.87(m，1H)3.91(s，3H)4.12-4.45(m，4H)4.76(宽单峰，1H)4.97(宽单峰，1H)6.82(s，1H)6.96(d，J＝2.14Hz，1H)7.10(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.56(d，J＝8.85Hz，1H)7.78(d，J＝8.24Hz，1H)7.90(m，2H)8.11(s，1H)。LCMS 608m/z(MH⁺)。

-6-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

将13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(800mg，1.32mmol)溶于THF(4.39mL)中。向反应混合物中加入羰基二咪唑(640mg，3.95mmol)。将反应混合物置于氮气气氛下，在室温搅拌45分钟，然后加热回流1小时。在氮气气氛下冷却反应混合物，向反应混合物中加入丙-2-磺酰胺(649mg，5.27mmol)，然后加入DBU(0.595mL，3.95mmol)。在氮气气氛下将反应混合物浸于80℃的油浴中，并在70-80℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，且有机层先后用1.0N盐酸水溶液(50mL)、0.1M NaH₂PO₄水溶液(50mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去挥发性物质，得到黄色泡沫状物，将其在室温真空干燥过夜，得到标题化合物(949mg，100％)，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.20-1.62(m，13H)1.70-2.18(m，6H)2.87(m，1H)3.90(s，3H)4.05(m，1H)4.10-4.40(m，4H)4.73(宽单峰，1H)4.99(宽单峰，1H)6.82(s，1H)6.93(d，J＝2.14Hz，1H)7.10(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.45(宽二重峰，1H)7.52(d，J＝8.85Hz，1H)7.80(宽单峰，1H)7.88(d，J＝8.85Hz，1H)8.02(s，1H)8.60(宽单峰，1H)。LCMS 713m/z(MH⁺)。

-6-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸

-6-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.816g，1.15mmol)溶于THF(2.86mL)中，向反应混合物中加入甲醇(2.86mL)，然后加入1N氢氧化钠水溶液(2.29mL)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(25.0mL)稀释，并用1.0N盐酸水溶液(2×20mL)洗涤。有机层使用旋转蒸发仪来真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(0.784g，100％)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.20-1.62(m，10H)1.70-2.18(m，6H)2.87(m，1H)3.90(s，3H)4.05(m，1H)4.27(宽多重峰，2H)4.73(宽单峰，1H)4.99(宽单峰，1H)6.82(s，1H)6.93(d，J＝2.14Hz，1H)7.10(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.45(宽二重峰，1H)7.52(d，J＝8.85Hz，1H)7.80(宽单峰，1H)7.88(d，J＝8.85Hz，1H)8.02(s，1H)8.60(宽单峰，1H)。LCMS685m/z(MH⁺)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[4-(吗啉-4-基羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺

-6-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(90mg，0.131mmol)溶于DMSO(1.31mL)中，并加入TBTU(84mg，0.263mmol)和DIPEA(68mg，0.526mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入吗啉(46mg，0.526mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN/H₂O/TFA作为溶剂系统)纯化。收集级分，并通过Speedvac浓缩过夜，得到标题化合物，其为黄色固体(53mg，0.070mmol，53％产率)。MS m/z 754(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.22(m，1H)1.33-1.57(m，9H)1.70-2.18(m，6H)2.59(宽多重峰，1H)2.70-2.95(m，6H)3.05-3.21(m，2H)3.92(s，3H)4.07(m，1H)4.73(宽二重峰，1H)4.76(宽多重峰，2H)4.86(宽二重峰，1H)6.90(s，1H)6.94(d，J＝2.14Hz，1H)7.15(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.60(d，J＝8.85Hz，1H)7.63(d，J＝8.24Hz，1H)7.67(s，1H)7.80(s，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)。

以下化合物通过与上面就13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[4-(吗啉-4-基羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺所述相似的方法来合成。

13-环己基-6-[4-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.64-0.90(m，5H)1.16-1.28(m，2H)1.33-1.57(m，9H)1.73-2.18(m，8H)2.30(宽多重峰，1H)2.87(m，2H)3.05-3.29(m，3H)3.94(s，3H)4.07(m，1H)4.58(宽二重峰，1H)4.72(宽多重峰，2H)4.93(宽二重峰，1H)6.87-6.96(m，1H)7.15(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.52-7.68(m，2H)7.72-7.85(m，2H)7.93(m，1H)8.48(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 782(M+H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.19(宽单峰，1H)0.80(宽单峰，1H)1.25-1.62(m，11H)1.76-2.18(m，7H)2.48(宽多重峰，1H)2.62(宽单峰，3H)2.88(m，2H)2.95-3.50(m，4H)3.92(s，3H)4.06(m，1H)4.59(宽二重峰，1H)4.86(宽多重峰，3H)6.93(s，1H)7.05(宽单峰，1H)7.17(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.60(d，J＝8.85Hz，1H)7.65(d，J＝8.24Hz，1H)7.86(宽单峰，1H)7.96(m，2H)10.0(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 793(M+H)。

13-环己基-6-[4-[[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.10-1.59(m，14H)1.70-2.18(m，7H)2.38(m，1H)2.80-3.85(m，8H)3.95(s，3H)4.03(m，1H)4.58(宽二重峰，1H)4.98(宽多重峰，3H)6.87-6.96(m，1H)7.15(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.52-7.68(m，2H)7.72-7.85(m，2H)7.93(m，1H)8.48(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 793(M+H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)羰基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.18(宽单峰，1H)0.81(宽单峰，1H)1.26-1.62(m，11H)1.80(m，2H)1.94-2.18(m，5H)2.44(宽多重峰，1H)2.62(宽单峰，3H)2.90(m，2H)2.95-3.55(m，4H)3.92(s，3H)4.06(m，1H)4.59(宽二重峰，1H)4.86(宽多重峰，3H)6.92(s，1H)7.03(宽单峰，1H)7.17(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.58-7.65(m，1H)7.86(宽单峰，1H)7.96(m，2H)10.0(宽单峰，1H)。LCMS：m/e 793(M+H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-(2，2，2-三氟乙基)-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.05-1.57(m，15H)1.70-2.12(m，7H)2.30-2.99(m，6H)3.20-3.65(m，4H)3.92(s，3H)4.03(m，1H)4.60(宽二重峰，1H)4.65-4.98(宽多重峰，3H)6.95(m，2H)7.15(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.57(m，2H)7.71(s，1H)7.82(宽单峰，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)。LCMS：m/e 795(M+H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.12-1.53(m，13H)1.70-2.40(m，9H)2.87(m，1H)3.03-3.62(m，6H)3.92(s，3H)4.07(m，1H)4.73(宽二重峰，1H)4.76(宽多重峰，2H)4.86(宽二重峰，1H)6.90(s，1H)6.94(d，J＝2.14Hz，1H)7.15(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.60(d，J＝8.85Hz，1H)7.63(d，J＝8.24Hz，1H)7.67(s，1H)7.80(s，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)。LCMS：m/e 794(M+H)。

13-环己基-6-[4-[(3-羟基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm-0.25(m，1H)0.52(m，1H)1.06(s，3H)1.15-1.82(m，18H)1.91-2.18(m，4H)2.88(m，1H)3.32(m，1H)3.60(m，1H)3.93(s，3H)4.07(m，1H)4.56(宽二重峰，1H)4.82(m，2H)4.97(宽二重峰，1H)6.82(宽单峰，2H)7.16(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.60(d，J＝8.55Hz，1H)7.70(d，J＝8.24Hz，1H)7.84-7.92(m，3H)。LCMS：m/e 808(M+H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉-4-基]羰基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 1.21(m，1H)1.32-1.70(m，9H)1.73-2.20(m，6H)2.72-3.40(m，13H)3.92(m，3H)4.10(m，1H)4.60(m，1H)4.82(宽多重峰，3H)6.85-6.96(m，2H)7.17(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.53-7.72(m，3H)7.80-7.96(m，2H)。LCMS：m/e 798(M+H)。

5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

在室温向5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.00g，4.38mmol)在苯(5.83mL)和甲醇(2.92mL)中的溶液中加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(trimethylsilyldiazomethane)(8.75mL)。将所得溶液在室温搅拌3小时。在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，得到标题化合物(1.06g，4.38mmol，100％产率)，其为白色固体。MS m/z 243(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 3.82(s，3H)3.89(s，3H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

向微波管中加入13-环己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.00g，1.37mmol)、5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(497mg，2.05mmol)和二(二亚苄基丙酮)钯(78mg，0.136mmol)。然后将其密封，脱气，并用氮气冲洗。加入1，4-二氧杂环己烷(6.83mL)。在微波条件下将反应混合物在160℃加热3小时。然后对其进行过滤，并将滤液浓缩。残留物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(8mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为25％溶剂A/75％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为10分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。收集含有产物的级分，并浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(547mg，0.842mmol，61％产率)。MS m/z 650(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.06-2.29(m，19H)2.85(m，1H)3.30(宽单峰，3H)3.78(宽单峰，3H)3.91(s，3H)4.76(宽多重峰，1H)4.97(宽多重峰，1H)6.80(s，1H)6.93(d，J＝2.44Hz，1H)7.11(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.56(d，J＝8.54Hz，1H)7.82(dd，J＝8.24，1.22Hz，1H)7.91(dd，J＝8.24，1.22Hz，1H)7.98(s，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸向13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(547mg，0.842mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)的溶液中加入TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时。在旋转蒸发仪上除去挥发性物质，得到呈粗产物形式的标题化合物，其为棕色稠厚油状物(500mg，0.842mmol，100％产率)。MS m/z594(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.06-2.28(m，10H)2.86(m，1H)3.30(宽单峰，3H)3.78(宽单峰，3H)3.91(s，3H)4.75(宽多重峰，1H)4.96(宽多重峰，1H)6.80(s，1H)6.93(d，J＝2.44Hz，1H)7.10(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.54(d，J＝8.54Hz，1H)7.81(dd，J＝8.24，1.22Hz，1H)7.91(dd，J＝8.24，1.22Hz，1H)7.97(s，1H)。

-6-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

向13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(480mg，0.809mmol)在四氢呋喃(2.70mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(393mg，2.43mmol)。将反应混合物在60℃加热1小时，然后使其冷却。在室温加入丙-2-磺酰胺(398mg，3.23mmol)和DBU(0.366mL，2.43mmol)，然后将反应混合物在60℃加热4小时。然后所得混合物用1N HCl溶液(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并有机层，并在旋转蒸发仪上浓缩，得到产物，其为橙色油状物。然后该物质通过制备性HPLC(使用CH₃CN/H₂O/TFA作为溶剂系统)纯化。收集同种级分，并减压浓缩。得到标题化合物，其为黄色固体(492mg，0.704mmol，87％产率)。MS m/z 699(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.16-1.61(m，10H)1.69-2.21(m，6H)2.86(m，1H)3.34(宽单峰，3H)3.67(宽单峰，3H)3.91(s，3H)4.01-4.19(m，1H)4.70(宽多重峰，1H)4.97(宽多重峰，1H)6.70(s，1H)6.94(d，J＝2.75Hz，1H)7.09(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.51(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.81(d，J＝1.22Hz，1H)7.88(d，J＝8.55Hz，1H)7.92(d，J＝8.55Hz，1H)8.68(s，1H)。

-6-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

将5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.300g，0.429mmol)溶于THF(1.07mL)中，加入甲醇(1.07mL)，然后加入1N氢氧化钠水溶液(0.900mL)。然后将反应混合物置于氮气气氛下，并在室温搅拌18小时。然后混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，并用1.0N盐酸水溶液(2×50mL)洗涤。有机层使用旋转蒸发仪来真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(282mg，0.412mmol，96％)。MS m/z 685(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.16-1.61(m，10H)1.69-2.21(m，6H)2.86(m，1H)3.34(宽单峰，3H)3.91(s，3H)4.01-4.19(m，1H)4.70(宽多重峰，1H)4.99(宽多重峰，1H)6.70(s，1H)6.94(d，J＝2.75Hz，1H)7.10(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.51(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.81(d，J＝1.22Hz，1H)7.88(d，J＝8.55Hz，1H)7.92(d，J＝8.55Hz，1H)9.00(s，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(75mg，0.11mmol)在DMSO(1.1mL)中的溶液中加入TBTU(70mg，0.22mmol)和DIPEA(0.057mL，0.4444mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入吗啉(38mg，0.44mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN/H₂O/TFA作为溶剂系统)纯化。收集同种级分，并减压浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(67mg，0.089mmol，81％产率)。MSm/z 754(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.18-1.52(m，10H)1.75-2.25(m，6H)2.63-3.26(m，9H)3.50(宽单峰，3H)3.95(s，3H)3.96-4.03(m，1H)4.64(宽二重峰，1H)4.98(宽多重峰，1H)6,88(s，1H)6.94(d，J＝2.44Hz，1H)7.15(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.55-7.65(m，2H)7.80(宽单峰，1H)7.93(d，J＝8.55Hz，1H)10.30(宽单峰，1H)。

以下化合物通过与上面就13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺所述相似的方法来合成。

13-环己基-6-[4-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。MS m/z 782(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm0.71(宽单峰，3H)，0.75(宽单峰，3H)1.18-1.52(m，10H)1.75-2.21(m，9H)2.35(m，1H)2.83-3.21(m，3H)3.50(宽单峰，3H)3.95(s，3H)3.96-4.03(m，1H)4.64(宽二重峰，1H)5.02(宽二重峰，1H)6.81(s，1H)6.94(d，J＝2.44Hz，1H)7.13(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.55-7.65(m，2H)7.80(宽单峰，1H)7.93(d，J＝8.55Hz，1H)10.50(宽单峰，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MS m/z 793(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.16-2.20(m，20H)2.40-2.99(m，7H)3.22-3.71(m，3H)3.90-4.11(m，7H)4.63(宽多重峰，1H)4.98(宽多重峰，1H)6.98(m，1H)7.03(m，1H)7.23(m，1H)7.52-7.73(m，3H)7.82(宽单峰，1H)10.10(宽单峰，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。MS m/z 795(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.10-1.51(m，16H)1.71-2.50(m，11H)2.59-2.94(m，5H)3.50(宽单峰，3H)3.96(s，3H)4.63(宽多重峰，2H)4.95(宽多重峰，1H)6.93(m，2H)7.13(m，1H)7.49-7.65(m，2H)7.82(宽单峰，1H)7.93(m，1H)10.10(宽单峰，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基羰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

MS m/z 780(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 0.70(m，1H)1.21-1.52(m，13H)1.75-2.20(m，8H)2.30(m，1H)2.79-2.98(m，3H)3.11(m，1H)3.87(m，1H)3.98(宽单峰，3H)4.05(s，3H)4.61(宽二重峰，1H)4.89(宽多重峰，1H)6.85-6.98(m，2H)7.17(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.55-7.70(m，2H)7.84-8.03(m，1H)7.93(d，J＝8.55Hz，1H)10.45(宽单峰，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

MS m/z 798(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 1.11-1.61(m，10H)1.75-2.52(m，10H)2.81-3.60(m，9H)3.95(宽单峰，3H)4.03(s，3H)3.95-4.03(m，1H)4.65(宽二重峰，1H)5.01(宽多重峰，1H)6.85(宽单峰，1H)6.97(s，1H)7.15(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.50-7.71(m，2H)7.79-7.93(m，2H)10.40(宽单峰，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

MS m/z 767(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 1.13-1.58(m，10H)1.75-2.12(m，6H)2.20-2.97(m，5H)3.19-3.79(m，7H)3.95(s，3H)3.99(宽单峰，3H)3.95-4.03(m，1H)4.50(宽多重峰，1H)4.92(宽多重峰，1H)6.87-7.01(m，2H)7.11(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.50(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.59-7.80(m，2H)7.91(宽单峰，1H)10.50(宽单峰，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)羰基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

MS m/z 793(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 0.37(宽多重峰，1H)0.83(宽多重峰，1H)1.14-1.70(m，11H)1.75-2.16(m，7H)2.35-2.70(m，4H)2.86(m，2H)3.20-3.79(m，4H)3.90-4.11(m，7H)4.63(宽二重峰，1H)4.94(宽多重峰，1H)6.95-7.10(m，2H)7.15(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.53-7.70(m，3H)7.81(宽单峰，1H)10.10(宽单峰，1H)。

13-环己基-6-[4-[[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

MS m/z 793(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 0.55(宽多重峰，1H)1.14-1.70(m，13H)1.75-2.16(m，7H)2.52-3.70(m，9H)3.89-4.11(m，7H)4.69(宽二重峰，1H)5.00(宽多重峰，1H)6.95-7.15(m，3H)7.50-7.81(m，4H)10.20(宽单峰，1H)。

5-碘-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

在-78℃向1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(154mg，1mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中滴加2M BuLi(丁基锂)的戊烷溶液(0.550mL，1.100mmol)。然后使反应混合物温热至-45℃，并搅拌1小时。然后使其冷却至-78℃，并加入碘(279mg，1.100mmol)在THF(2mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。然后其用饱和NH₄Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，然后真空浓缩。得到粗产物，其为棕色稠厚油状物。然后该物质通过制备性HPLC(使用CH₃CN/H₂O/TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩。然后浓缩物用乙酸乙酯萃取，合并萃取物，并用MgSO₄干燥。然后过滤混悬液，并减压蒸发滤液，得到标题化合物，其为白色固体(137mg，0.460mmol，46.0％产率)。MS m/z 281(MH⁺)；保留时间：1.107分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 2.45(s，3H)3.84(s，3H)3.91(s，3H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

将13-环己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(50mg，0.068mmol)、5-碘-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(38.2mg，0.136mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.79mg，6.82μmol)加到标准微波管中。然后将容器密封，脱气，并用氮气冲洗。加入1，4-二氧杂环己烷(2.0mL)，并在微波条件下将所得混合物在120℃加热2小时。然后对其进行过滤，并浓缩滤液。残留物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。收集同种级分，并真空浓缩，得到标题化合物，其为橙色固体(9.1mg，0.015mmol，21.26％产率)。MS m/z596(MH⁺)；保留时间：2.893分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.06-2.28(m，19H)2.47(s，3H)2.77-2.93(m，1H)3.19(s，3H)3.53-3.83(宽单峰，3H)3.90(s，3H)4.58-4.73(宽多重峰，1H)4.86-5.03(宽多重峰，1H)6.71(s，1H)6.92(d，J＝2.44Hz，1H)7.06(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.52(d，J＝8.54Hz，1H)7.65(dd，J＝8.24，1.22Hz，1H)7.80-7.85(m，2H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸

向13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(601mg，1.009mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL，64.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。然后蒸发溶剂和TFA，得到棕色稠厚油状物(650mg，1.144mmol，113％产率)。该粗产物中的10mg通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并减压浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(3.5mg，35％回收率)。MS m/z 540(MH⁺)；保留时间：1.925分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.15-1.59(m，4H)1.68-2.24(m，6H)2.41(s，3H)2.84-2.97(m，1H)3.11-3.50(宽多重峰，6H)3.90(s，3H)4.55-4.69(宽多重峰，1H)4.94-5.06(宽多重峰，1H)6.88(s，1H)7.07(d，J＝2.44Hz，1H)7.14(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.57(d，J＝8.55Hz，1H)7.67(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.87(d，J＝8.54Hz，1H)7.89(s，1H)。

注意：剩余的粗产物无需进一步纯化即用于随后的步骤。

5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(2-甲基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

-10-甲酸(225mg，0.417mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入CDI(101mg，0.625mmol)。将反应混合物在60℃加热1小时，然后使其冷却至室温。然后加入2-甲基丙-1-磺酰胺(172mg，1.251mmol)和DBU(0.126mL，0.834mmol)，并将所得混合物在60℃加热4小时。反应混合物用1N HCl溶液淬灭，且产物用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并有机层，用1N HCl溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后过滤。对滤液进行蒸发，得到产物，其为橙色油状物。然后该物质通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(46.6mg，0.067mmol，16.12％产率)。MS m/z659(MH⁺)；保留时间：2.197分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.14(d，J＝6.71Hz，6H)1.19-1.60(m，4H)1.70-2.15(m，6H)2.34-2.43(m，1H)2.49(s，3H)2.80-2.92(m，1H)3.12-3.75(m，8H)3.91(s，3H)4.63-4.74(宽多重峰，1H)4.85-4.99(宽多重峰，1H)6.75(s，1H)6.94(d，J＝2.75Hz，1H)7.09(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.39(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.53(d，J＝8.55Hz，1H)7.75(d，J＝1.22Hz，1H)7.90(d，J＝8.55Hz，1H)8.52(s，1H)。

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

-10-甲酸(225mg，0.417mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入CDI(101mg，0.625mmol)。将反应混合物在60℃加热1小时，然后使其冷却至室温。然后加入丙-2-磺酰胺(154mg，1.251mmol)和DBU(0.126mL，0.834mmol)，并将所得混合物在60℃加热4小时。反应混合物用1N HCl溶液淬灭，且产物用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并有机层，用1N HCl溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后过滤。蒸发溶剂，得到产物，其为橙色稠厚油状物。然后该物质通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(42.5mg，0.066mmol，15.81％产率)。MS m/z 645(MH⁺)；保留时间：2.105分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.16-1.61(m，10H)1.69-2.21(m，6H)2.48(s，3H)2.81-2.92(m，1H)3.24(s，3H)3.66(宽单峰，3H)3.91(s，3H)4.01-4.10(m，1H)4.63-4.75(宽多重峰，1H)4.84-4.98(宽多重峰，1H)6.74(s，1H)6.94(d，J＝2.75Hz，1H)7.08(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.39(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.53(d，J＝8.55Hz，1H)7.74(d，J＝1.22Hz，1H)7.90(d，J＝8.55Hz，1H)8.28(s，1H)。

5-[13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

-10-甲酸(120mg，0.222mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入CDI(54.1mg，0.334mmol)。将反应混合物在60℃加热1小时，然后使其冷却至室温。然后加入N，N-二甲基硫酰胺(83mg，0.667mmol)和DBU(0.067mL，0.445mmol)，并将所得混合物在60℃加热过夜。然后反应混合物用1N HCl溶液淬灭，且产物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用1N HCl溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后过滤。蒸发溶剂，得到粗产物，其为橙色稠厚油状物。然后该物质通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩，得到标题化合物，其为橙色固体(31.4mg，0.049mmol，21.87％产率)。MS m/z646(MH⁺)；保留时间：2.245分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.18-1.60(m，4H)1.70-2.14(m，6H)2.49(s，3H)2.80-2.91(m，1H)3.05(s，6H)3.24(s，3H)3.68(宽单峰，3H)3.91(s，3H)4.64-4.74(宽多重峰，1H)4.86-5.00(宽多重峰，1H)6.74(s，1H)6.94(d，J＝2.75Hz，1H)7.08(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)7.35(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.53(d，J＝8.55Hz，1H)7.75(d，J＝1.22Hz，1H)7.89(d，J＝8.54Hz，1H)8.44(s，1H)。

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(44.2mg，0.067mmol)在四氢呋喃(2.0mL)和MeOH(2.000mL)中的溶液中加入1N NaOH溶液(0.537mL，0.537mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天。LC/MS显示仅有约25％的起始原料酯发生水解。再加入0.5mL 1N NaOH溶液。然后将反应混合物在室温再搅拌3天。浓缩反应混合物，且残留物使用1N HCl溶液来酸化。然后所得混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后过滤。蒸发滤液，得到粗产物，其为粘性橙色油状物。然后该物质通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。收集同种级分，并减压浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(12.2mg，0.019mmol，28.2％产率)。MS m/z 645(MH⁺)；保留时间：1.847分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.02(d，J＝6.71Hz，6H)1.08-1.53(m，4H)1.64-2.09(m，6H)2.08-2.20(m，1H)2.36(s，3H)2.71-2.85(m，1H)3.09(s，3H)3.45(d，J＝6.71Hz，2H)3.88(s，3H)4.42-4.62(宽多重峰，1H)4.96-5.18(宽多重峰，1H)6.97(s，1H)7.15(d，J＝2.75Hz，1H)7.21(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)7.54(d，J＝8.85Hz，1H)7.60(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.90(d，J＝8.54Hz，1H)8.14(s，1H)11.76(s，1H)12.37(宽单峰，1H)。

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸

向5-[13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(29.4mg，0.046mmol)在THF(1.5mL)和MeOH(1.500mL)中的溶液中加入1N NaOH溶液(0.364mL，0.364mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天。LC/MS显示仅有约40％的酯发生水解。再加入0.5mL 1N NaOH溶液。然后将反应混合物在室温再搅拌3天。浓缩反应混合物，且残留物使用1N HCl溶液来酸化。然后产物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后过滤。蒸发滤液，得到粗产物，其为橙色油状物。然后该物质通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(9.5mg，0.015mmol，33.0％产率)。MSm/z 632(MH⁺)；保留时间：1.853分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.06-1.53(m，4H)1.58-2.07(m，6H)2.35(s，3H)2.74-2.83(m，1H)2.87(s，6H)3.02-3.16(宽单峰，3H)3.88(s，3H)4.41-4.61(宽多重峰，1H)4.96-5.20(宽多重峰，1H)6.97(s，1H)7.15(d，J＝2.75Hz，1H)7.20(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.54(d，J＝8.55Hz，1H)7.60(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.89(d，J＝8.54Hz，1H)8.14(s，1H)11.51(s，1H)12.35(宽单峰，1H)。

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸

在圆底烧瓶中向5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(80mg，0.124mmol)和三甲基甲硅烷醇钾(potassium trimethylsilanolate，TMSOK)(31.8mg，0.248mmol)的混合物中加入四氢呋喃(8mL)。然后将所得混合物在室温搅拌过夜。LC/MS显示仅有40％的起始原料发生反应。再加入2当量TMSOK，并继续搅拌48小时。然后浓缩反应混合物，并加入1N HCl溶液。分离黄色固体(85mg)，然后所述物质中的10mg通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空蒸发，得到标题化合物，其为黄色固体(7.6mg，76％回收率)。MS m/z 631(MH⁺)；保留时间：1.648分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，丙酮)δppm 1.11-1.61(m，10H)1.63-2.21(m，6H)2.38(s，3H)2.85-3.00(m，1H)3.17(s，3H)3.83-3.97(m，4H)4.54-4.72(宽多重峰，1H)5.09-5.29(宽多重峰，1H)6.93(s，1H)7.11(d，J＝2.75Hz，1H)7.17(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.61(d，J＝8.55Hz，1H)7.68(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.96(d，J＝8.55Hz，1H)8.21(s，1H)9.96(s，1H)。

注意：上述粗产物无需进一步纯化即可用于制备本发明甲酰胺实施例。

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[1，3-二甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

向5-[13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9.5mg，0.015mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(9.66mg，0.030mmol)和DIPEA(0.013mL，0.075mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入吗啉(1.965mg，0.023mmol)，并将所得溶液在室温搅拌48小时。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩。得到标题化合物，其为黄色固体(8.0mg，0.011mmol，74.4％产率)。MS m/z 699(M-H^-)；保留时间：1.990分钟(碱性)。¹HNMR(500MHz，MeOD)δppm 1.18-1.64(m，4H)1.73-2.26(m，9H)2.59-3.09(m，15H)3.85(s，3H)3.95(s，3H)4.67(d，J＝14.96Hz，1H)5.02-5.15(m，1H)7.07(s，1H)7.15(d，J＝2.44Hz，1H)7.20(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.56-7.64(m，2H)7.92(s，1H)7.98(d，J＝8.55Hz，1H)。

13-环己基-6-[1，3-二甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

向5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(2-甲基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(10mg，0.016mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(9.96mg，0.031mmol)和DIPEA(0.014mL，0.078mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入吗啉(1.351mg，0.016mmol)，并将所得溶液在室温搅拌过夜。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。收集同种级分，并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(10.7mg，0.015mmol，95％产率)。MS m/z 712(M-H^-)；保留时间：1.895分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.16(d，J＝6.71Hz，6H)1.20-1.64(m，4H)1.73-2.27(m，9H)2.29-2.43(m，1H)2.56-3.14(m，9H)3.49-3.55(m，2H)3.85(s，3H)3.95(s，3H)4.67(d，J＝14.96Hz，1H)4.98-5.16(宽多重峰，1H)7.07(s，1H)7.15(d，J＝2.44Hz，1H)7.20(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.55-7.66(m，2H)7.95(s，1H)7.98(d，J＝8.55Hz，1H)。

13-环己基-6-[1，3-二甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(20mg，0.032mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(20.36mg，0.063mmol)和DIPEA(0.028mL，0.159mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入吗啉(4.14mg，0.048mmol)，并将所得溶液在室温搅拌过夜。然后反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩。得到标题化合物，其为黄色固体(16.8mg，0.024mmol，74.2％产率)。MS m/z 698(M-H^-)；保留时间：1.798分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.18-1.62(m，10H)1.72-2.25(m，9H)2.53-3.23(m，9H)3.84(s，3H)3.95(s，3H)3.96-4.03(m，1H)4.64(d，J＝14.95Hz，1H)5.00-5.15(宽多重峰，1H)7.06(s，1H)7.14(d，J＝2.44Hz，1H)7.19(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.55-7.65(m，2H)7.94(s，1H)7.98(d，J＝8.55Hz，1H)。

13-环己基-6-[1，3-二甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(20mg，0.032mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(20.36mg，0.063mmol)和DIPEA(0.028mL，0.159mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(9.47mg，0.048mmol)。然后将溶液在室温搅拌过夜。然后粗反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩，得到呈TFA盐形式的标题化合物，其为黄色固体(19.7mg，0.023mmol，71.4％产率)。MS m/z 737(M-H^-)；保留时间：2.040分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.16-1.67(m，14H)1.74-2.25(m，6H)2.38(s，3H)2.51-2.66(m，1H)2.72(s，3H)2.94-3.05(m，1H)3.16-3.39(m，5H)3.84(s，3H)3.96(s，3H)3.98-4.05(m，1H)4.59-4.71(宽多重峰，1H)4.94-5.05(宽多重峰，1H)7.14-7.28(m，3H)7.62-7.66(m，2H)7.91(s，1H)8.00(d，J＝8.54Hz，1H)。

13-环己基-6-[1，3-二甲基-4-[[顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(13mg，0.021mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(13.24mg，0.041mmol)和DIPEA(0.018mL，0.103mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入顺式-2，6-甲基吗啉(3.56mg，0.048mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。粗反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN-H₂O-TFA作为溶剂系统)纯化。合并同种级分，并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(10.1mg，0.014mmol，67.3％产率)。MS m/z 326(M-H^-)；保留时间：1.958分钟(碱性)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.57-2.33(m，25H)2.81-3.60(m，5H)3.77-3.99(m，8H)4.03-4.12(m，1H)4.57(d，J＝15.26Hz，1H)4.76-4.94(m，1H)6.75-6.88(m，1H)6.95(s，1H)7.12(dd，J＝8.55，2.14Hz，1H)7.50-7.67(m，2H)7.71(s，1H)7.91(d，J＝8.24Hz，1H)。

1-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

在室温向1-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2.00g，11.9mmol)在苯(15.9mL)和甲醇(7.93mL)中的溶液中加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(23.8mL)。将所得溶液在室温搅拌3小时。在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，得到标题化合物(2.17g，11.89mmol，100％产率)，其为白色固体。MS m/z183(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.49(d，6H)2.48(s，3H)3.81(s，3H)4.42(m，1H)7.86(s，1H)。

5-碘-1-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

在-78℃向1-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.00g，11.0mmol)在无水四氢呋喃(22.0mL)中的溶液中滴加2M丁基锂(6.04mL，12.1mmol)的戊烷溶液。然后使反应混合物温热至-45℃，并搅拌1小时。然后使其冷却至-78℃，并加入碘(3.06g，12.1mmol)在THF(11.0mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。然后其用饱和NH₄Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。蒸发溶剂，得到标题化合物，其为褐色固体(3.38g，11.0mmol，100％粗品产率)。MS m/z309(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.41(d，6H)2.47(s，3H)3.82(s，3H)4.77(m，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

向微波管中加入13-环己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(611mg，0.834mmol)、5-碘-1-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(360mg，1.17mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(58.5mg，0.083mmol)。然后将其密封，脱气，并用氮气冲洗。加入1，4-二氧杂环己烷(4.17mL)。在微波条件下将反应混合物在160℃加热1小时。然后对其进行过滤，并浓缩滤液。残留物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(8mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为25％溶剂A/75％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为10分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。收集含有产物的级分，并浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(156mg，0.250mmol，30％产率)。MS m/z 624(MH⁺)。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.41(宽单峰，3H)1.18-1.59(m，16H)1.72-2.20(m，6H)2.49(s，3H)2.86(m，1H)3.68(m，1H)3.85(宽单峰，3H)3.92(s，3H)4.69(宽二重峰，1H)4.97(宽二重峰，1H)6.68(s，1H)6.92(d，J＝2.14Hz，1H)7.06(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.51(d，J＝8.55Hz 1H)7.73(d，J＝8.24Hz，1H)7.81(d，J＝8.24Hz，1H)7.87(s，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1-(1-甲基乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸

向13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(156mg，0.250mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液中加入TFA(4mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在旋转蒸发仪上除去挥发性物质，得到呈粗产物形式的标题化合物，其为棕色稠厚油状物(142mg，0.8250mmol，100％产率)。MS m/z568(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.41(宽单峰，3H)1.18-1.59(m，7H)1.72-2.20(m，6H)2.52(s，3H)2.87(m，1H)3.63(m，1H)3.85(宽单峰，3H)3.91(s，3H)4.71(宽二重峰，1H)4.96(宽二重峰，1H)6.68(s，1H)6.96(d，J＝2.14Hz，1H)7.08(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.52(d，J＝8.55Hz 1H)7.77(d，J＝8.24Hz，1H)7.87(d，J＝8.24Hz，1H)7.97(s，1H)。

-10-甲酸

向13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1-(1-甲基乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(110mg，0.194mmol)在四氢呋喃(0.646mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(94.0mg，0.581mmol)。将反应混合物在60℃加热1小时。在室温加入丙-2-磺酰胺(95mg，0.775mmol)和DBU(0.088mL，0.581mmol)。然后将反应混合物在60℃加热4小时。反应混合物用1N HCl溶液(50mL)进行稀释，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并有机层，并在旋转蒸发仪上浓缩，得到粗产物，其为橙色油状物。然后其通过制备性HPLC(使用CH₃CN/H₂O/TFA作为溶剂系统)纯化。收集级分，并通过Speedvac浓缩16小时。得到标题化合物，其为黄色固体(114mg，0.169mmol，87％产率)。MS m/z 673(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.41(宽单峰，3H)1.18-1.52(m，13H)1.70-2.20(m，6H)2.51(s，3H)2.85(m，1H)3.59(m，1H)3.87(s，3H)3.92(s，3H)4.02(m，1H)4.73(宽二重峰，1H)4.97(宽二重峰，1H)6.67(s，1H)6.96(d，J＝2.14Hz，1H)7.08(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.40-7.62(m，2H)7.78-7.84(m，2H)，9.00(宽单峰，1H)。

-6-基]-1-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

将13-环己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧基羰基)-1-(1-甲基乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(110mg，0.163mmol)溶于THF(0.272mL)中，加入甲醇(0.272mL)，然后加入1N氢氧化钠水溶液(0.600mL)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(25.0mL)稀释，并用1.0N盐酸水溶液(2×20mL)洗涤。有机层使用旋转蒸发仪来真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(107mg，0.163mmol，100％)。MS m/z 659(MH⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.39(宽单峰，3H)1.18-1.52(m，13H)1.70-2.20(m，6H)2.48(s，3H)2.83(m，1H)3.51(m，1H)3.87(s，3H)4.02(m，1H)4.72(宽二重峰，1H)4.98(宽二重峰，1H)6.65(s，1H)6.95(d，J＝2.14Hz，1H)7.08(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.41-7.60(m，2H)7.79-7.83(m，2H)，8.96(宽单峰，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(25mg，0.038mmol)在DMSO(0.38mL)中的溶液中加入TBTU(24mg，0.076mmol)和DIPEA(0.020mg，0.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入吗啉(38mg，0.15mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。反应混合物通过制备性HPLC(使用CH₃CN/H₂O/TFA作为溶剂系统)纯化。收集级分，并通过Speedvac浓缩过夜，得到标题化合物，其为黄色固体(24mg，0.031mmol，81％产率)。MS m/z 728(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.18-1.70(m，16H)1.75-2.16(m，6H)2.30(s，3H)2.60-3.31(m，9H)3.94(m，3H)4.04(m，1H)4.56(宽多重峰，2H)4.93(宽二重峰，1H)6.79(宽单峰，1H)6.94(s，1H)7.12(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.57(d，J＝8.55Hz 1H)7.66(宽单峰，1H)7.82(s，1H)7.97(d，J＝8.55Hz，1H)，10.20(宽单峰，1H)。

以下化合物通过与上面就13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺所述相似的方法来合成。

13-环己基-6-[4-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

MS m/z 756(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.70-0.91(宽多重峰，6H)1.02-1.81(m，16H)1.86-2.16(m，6H)2.28(s，3H)2.85-3.29(m，5H)3.96(s，3H)4.12(宽多重峰，3H)4.55(宽多重峰，2H)4.92(宽二重峰，1H)6.73(宽单峰，1H)6.94(宽单峰，1H)7.16(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.51-7.72(m，2H)7.76-7.98(m，2H)，10.50(宽单峰，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

MS m/z 741(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.15-1.81(m，18H)1.86-2.12(m，4H)2.21-2.45(m，5H)2.61-3.05(m，6H)3.10-3.75(m，4H)3.93(s，3H)4.04(m，1H)4.61(宽多重峰，2H)4.90(宽二重峰，1H)6.86(宽单峰，1H)6.96(s，1H)7.14(宽多重峰，1H)7.59-7.83(m，3H)7.93(宽单峰，1H)，10.10(宽单峰，1H)。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

MS m/z 769(M-H⁺)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.21(宽单峰，1H)1.02(宽单峰，3H)1.15-1.60(m，17H)1.69-2.12(m，8H)2.28(m，4H)2.69-3.60(m，6H)3.96(s，3H)4.08(宽多重峰，3H)4.60(宽多重峰，2H)4.88(宽多重峰，1H)6.82(宽单峰，1H)6.95(s，1H)7.15(宽多重峰，1H)7.55-7.74(m，2H)7.78-7.99(m，2H)，10.12(宽单峰，1H)。

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.044g，1.619mmol)溶于THF(20mL)、MeOH(20mL)和氢氧化钠(20mL，20.00mmol)的预混合溶液中。反应混合物为均相，在室温和氮气气氛下搅拌26小时，然后使用浴温为20℃的旋转蒸发仪进行真空浓缩。将反应混合物倒入1N盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层先后用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗产物在室温真空干燥，得到1.68g橙色无定形固体。在加热下将粗产物溶于氯仿(约50mL)中，并加入己烷，直至一些物质开始沉淀，但在漩涡时重新溶解(约10-12mL己烷)。使混合物缓慢冷却至室温，然后使其在室温静置几小时。使用布氏漏斗来过滤非常细微的颗粒状黄色沉淀物，并在室温真空干燥，得到819mg(45％)经纯化的产物，其为亮黄色无定形固体。将标题化合物(4.6mg)溶于CDCl₃(2mL)中，其中加入约5滴CD₃OD以有助于溶解，从而得到¹HNMR。¹H NMR(500MHz，氯仿-D/CD₃OD)δppm 1.11-1.39(m，3H)1.41(d，J＝7.02Hz，6H)1.47-1.65(m，1H)1.75(d，J＝8.85Hz，2H)1.82-2.27(m，13H)2.77-2.90(m，1H)3.28(s，3H)3.88(s，3H)3.97-4.06(m，1H)4.66(s，1H)5.01(s，1H)6.76(s，1H)6.92(d，J＝2.75Hz，1H)7.04(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.47-7.54(m，2H)7.81(d，J＝1.22Hz，1H)7.86(d，J＝8.54Hz，1H)7.91(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.39分钟；615m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

在2打兰小瓶中将900μL含有5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.09M，0.081mmol)和TBTU(0.19M，0.171mmol)的DMF储备溶液在室温和氮气气氛下搅拌1小时。向反应混合物中加入DMAP(40mg，0.327mmol)，搅拌直至溶解，然后加入胺试剂即3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(35mg，0.176mmol)，在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗产物在室温真空干燥，得到63mg黄色无定形膜状物/泡沫状物。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(2mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。样品通过进行2次HPLC注射来纯化，合并产物级分(保留时间＝5.5分钟)，并真空除去挥发性物质。将样品在室温真空干燥，得到44.4mg标题化合物，其为TFA盐。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.10-1.31(m，1H)1.33-1.57(m，10H)1.80(s，2H)1.89-2.16(m，5H)2.57(s，4H)2.74(s，9H)2.84-3.12(m，4H)3.27(s，2H)3.32-3.72(m，4H)3.88(s，3H)3.94(s，4H)4.00-4.14(m，1H)4.63(d，J＝15.56Hz，1H)4.89(d，J＝12.21Hz，1H)6.96(d，J＝2.14Hz，2H)7.13(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.57(d，J＝8.85Hz，1H)7.63(d，J＝7.63Hz，2H)7.76(s，1H)7.93(d，J＝8.55Hz，1H)。LC-MS：保留时间为1.81分钟；723m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[4-[[3-(二甲基氨基)-哌啶-1-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.09M，0.081mmol)和TBTU(0.19M，0.171mmol)的DMF储备溶液在室温和氮气气氛下搅拌1小时。向反应混合物中加入DMAP(42mg，0.344mmol)，搅拌直至溶解，然后加入胺试剂即N，N-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(34mg，0.169mmol)，在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗产物在室温真空干燥，得到67mg黄色膜状物。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(2mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA。合并产物级分(保留时间＝5.03分钟)，真空除去挥发性物质，并在室温真空干燥，得到26.2mg标题化合物，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.04-1.18(m，1H)1.18-1.45(m，6H)1.48(d，J＝6.71Hz，7H)1.80(d，J＝8.55Hz，3H)1.86-2.26(m，5H)2.37-2.99(m，20H)3.12-3.72(m，4H)3.85(s，4H)3.93(s，3H)3.98-4.08(m，1H)4.23(s，0.4H)4.60(d，J＝14.34Hz，1H)4.86(d，J＝11.90Hz，1H)6.82-7.02(m，2H)7.11(d，J＝7.02Hz，1H)7.53(d，J＝8.55Hz，1H)7.58-7.88(m，3H)7.94(d，J＝8.24Hz，1H)10.05(s，0.6H)。LC-MS：保留时间为1.54分钟；725m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-(4-(((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(异丙基磺酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺

在2打兰小瓶中将932μL含有5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.087M，0.081mmol)和TBTU(0.18M，0.168mmol)的DMF储备溶液在室温和氮气气氛下搅拌1.75小时。向反应混合物中加入DMAP(40mg，0.327mmol)，搅拌直至溶解，然后加入胺试剂即(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(0.030mL，0.243mmol)，在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜(19小时)。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗产物在室温真空干燥，得到65mg黄色膜状物。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(2mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA。产物的保留时间＝12.83分钟。样品通过进行2次体积为1mL的注射来纯化，并将第二次运行的运行时间缩短为20分钟，其中使用相同的15分钟梯度。合并产物级分，使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质，然后在室温真空干燥样品，得到26.1mg标题化合物，其为不透明黄色固体/无定形膜状物。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.60-0.93(m，6H)1.16-1.29(m，2H)1.30-1.58(m，9H)1.79(d，J＝10.68Hz，2H)1.92(s，14H)2.05-2.27(m，3H)2.88(t，J＝11.44Hz，1H)3.13-3.31(m，2H)3.46(宽单峰，1H)3.91(s，3H)3.94(s，3H)4.02-4.13(m，1H)4.60(d，J＝15.56Hz，1H)4.90(d，J＝15.56Hz，1H)6.83(br.s，1H)6.95(d，J＝2.14Hz，1H)7.06-7.17(m，1H)7.49-7.80(m，4H)7.93(s，1H)10.12(宽单峰，0.2H)10.47(宽单峰，0.6H)。LC-MS：保留时间为1.90分钟；712m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-(4-(二甲基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(异丙基磺酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

在2打兰小瓶中将932μL含有5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.087M，0.081mmol)和TBTU(0.18M，0.168mmol)的DMF储备溶液在室温和氮气气氛下搅拌1.75小时。向反应混合物中加入DMAP(41.8mg，0.342mmol)，搅拌直至溶解，然后加入胺试剂即二甲基胺盐酸盐(17.5mg，0.215mmol)，在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜(19小时)。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗产物在室温真空干燥，得到57mg黄色泡沫状物/无定形固体/膜状物。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(2mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA。产物的保留时间＝12.05分钟。样品通过进行2次体积为1mL的注射来纯化。合并产物级分，使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质，然后在室温真空干燥样品，得到37.6mg(68％)黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.15-1.30(m，1H)1.33-1.45(m，2H)1.49(宽单峰，7H)1.79(d，J＝8.55Hz，2H)1.91-2.17(m，7H)2.32(宽单峰，9H)2.45(宽单峰，3H)2.78-2.91(m，1H)3.50(宽单峰，1H)3.82(s，3H)3.93(s，3H)4.01-4.10(m，1H)4.60(d，J＝14.34Hz，1H)4.93(d，J＝14.65Hz，1H)6.86(s，1H)6.96(d，J＝2.75Hz，1H)7.10(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.53(d，J＝8.55Hz，1H)7.58(d，J＝8.55Hz，1H)7.66(s，1H)7.75(s，1H)7.91(d，J＝8.55Hz，1H)9.99(宽单峰，1H)。LC-MS：保留时间为1.74分钟；642m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[[(1R，5S)-8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.09M，0.081mmol)和TBTU(0.19M，0.171mmol)的DMF储备溶液在室温和氮气气氛下搅拌1小时。向反应混合物中加入DMAP(41mg，0.336mmol)，搅拌直至溶解，然后加入胺试剂即(1R，5S)-8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(30mg，0.151mmol)，在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗产物在室温真空干燥，得到70mg。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(2mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA。产物的保留时间为5.56分钟，并真空除去挥发性物质/溶剂。对第一次制备性HPLC纯化进行的HPLC分析(使用％A＝含有10mM乙酸铵(pH＝6.8)的水/乙腈(95％/5％)和％B＝含有10mM乙酸铵(pH＝6.8)的水/乙腈(5％/95％)的溶剂系统)显示在样品中存在杂质。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统进一步纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于0.5mL DMF/1.5mL乙腈中，使用Phenonemex Gemini 30mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为40毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为20分钟，运行时间为30分钟，使用％A＝含有10mM乙酸铵(pH＝6.8)的水/乙腈(95％/5％)和％B＝含有10mM乙酸铵(pH＝6.8)的水/乙腈(5％/95％)的溶剂系统。产物的洗脱时间为9.7分钟至11.7分钟。合并产物级分，除去挥发性物质，并真空干燥。标题化合物的三氟乙酸盐如下制备：将经纯化的产物溶于二氯甲烷中，加入10μL三氟乙酸，然后真空除去挥发性物质。在室温真空干燥，得到23.6mg(35％)标题化合物的三氟乙酸盐，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.11-1.29(m，1H)1.32-1.45(m，3H)1.49(dd，J＝11.14，6.87Hz，6H)1.79(d，J＝10.68Hz，2H)1.89-2.13(m，4H)2.28-2.73(m，15H)2.84-2.95(m，1H)3.25(s，2H)3.39(s，2H)3.76-3.92(m，3H)3.94(s，3H)4.01-4.12(m，1H)4.63(d，J＝15.87Hz，1H)4.87(s，1H)6.96(d，J＝2.14Hz，2H)7.13(dd，J＝8.85，2.44Hz，1H)7.57(d，J＝8.55Hz，1H)7.63(s，1H)7.77(s，1H)7.92(d，J＝8.55Hz，1H)10.06(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.73分钟；723m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

6-[4-[[[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基](1-甲基乙基)氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

在2打兰小瓶中将5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(52.1mg，0.084mmol)溶于DMF(0.9mL)中，加入TBTU(56.2mg，0.175mmol)，并将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1小时。向反应混合物中加入DMAP(46mg，0.377mmol)，搅拌直至溶解，然后加入胺试剂即N，N，N’-三异丙基乙二胺(55mg，0.295mmol)，在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗产物在室温真空干燥，得到84mg黄色玻璃状物/膜状物。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(2mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA。产物的保留时间＝6分钟。合并产物级分，使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质，然后将样品在室温真空干燥，得到36.0mg(47％)黄色无定形固体。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.05(s，6H)1.18-1.43(m，15H)1.46(d，J＝7.02Hz，8H)1.78(d，J＝8.55Hz，2H)1.87-2.12(m，4H)2.62(s，14H)2.80-2.90(m，1H)3.12(s，2H)3.24-3.70(m，9H)3.92(s，3H)3.97-4.06(m，1H)4.19(s，1H)4.55(s，1H)4.99(s，1H)6.86(s，1H)6.94(d，J＝2.44Hz，1H)7.09(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.48-7.57(m，3H)7.85(s，1H)7.90(d，J＝8.54Hz，1H)9.33(s，1H)10.12(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.80分钟；783m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[[(2-甲氧基苯基)甲基](1-甲基乙基)氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

在2打兰小瓶中将5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(50mg，0.081mmol)溶于DMF(811μL)中，加入TBTU(51.5mg，0.160mmol)，并将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1.3小时。向反应混合物中加入DMAP(52mg，0.426mmol)，搅拌直至溶解，然后加入胺试剂即N-(2-甲氧基苄基)丙-2-胺盐酸盐(36mg，0.167mmol)，在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗产物在室温真空干燥，得到75mg黄色膜状物。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(2mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA。产物的保留时间＝14.7分钟。使用旋转蒸发仪从产物级分中真空除去挥发性物质，然后将样品在室温真空干燥，得到45.4mg(72％)黄色无定形固体。质子NMR显示出旋转异构体的特征。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.34-1.03(m，6.3H)1.04-1.32(m，3.4H)1.29-1.66(m，7.6H)1.78(d，2.2H)1.90-2.24(m，4.3H)2.52(s，3.6H)2.87(s，1.1H)3.36-3.71(m，2.1H)3.71-3.88(m，5.5H)3.92(s，3.4H)4.00-4.06(m，0.8H)4.13-4.39(m，1.1H)4.63(d，J＝12.21Hz，1.0H)5.08(d，J＝14.04Hz，0.9H)6.54-6.83(m，2.5H)6.86-6.99(m，2.6H)7.02-7.20(m，2.1H)7.34-7.71(m，3.1H)7.74-7.99(m，2.0H)9.39(宽单峰，0.4H)9.85(宽单峰，0.5H)。LC-MS：保留时间为1.99分钟；776m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有WatersXterra MS 7μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为2分钟，分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[4-[[[(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基](1-甲基乙基)氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(50mg，0.081mmol)溶于DMF(811μL)中，加入TBTU(51.5mg，0.160mmol)，并将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1小时。向反应混合物中加入DMAP(43.2mg，0.354mmol)，搅拌直至溶解，然后向反应混合物中加入胺试剂即N-((5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)丙-2-胺(47.3mg，0.280mmol)在0.2mL DMF中的溶液。在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。反应混合物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。反应混合物用乙腈稀释至体积为2mL，使用Waters SunfirePrep C18OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间为11.45分钟。合并产物级分，使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质，然后将样品在室温真空干燥，得到47.8mg黄色无定形固体/膜状物。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.07-1.24(m，5H)1.27(t，J＝7.48Hz，4H)1.38(d，J＝5.49Hz，8H)1.56(d，J＝9.46Hz，1H)1.78(d，J＝9.46Hz，2H)1.88-1.99(m，1H)2.00-2.17(m，3H)2.55-2.82(m，4H)2.83-2.94(m，1H)3.73(s，3H)3.89(s，3H)3.97-4.08(m，1H)4.15-4.80(m，4H)5.22(d，J＝16.79Hz，1H)6.88(s，1H)6.94(d，J＝2.75Hz，1H)7.04(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.46(d，J＝8.85Hz，1H)7.59-7.67(m，2H)7.91(d，J＝8.55Hz，1H)8.31(宽单峰，1H)9.62(宽单峰，1H)。LC-MS：保留时间为1.75分钟；766m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

5-[10-[[(环丁基磺酰基)氨基]羰基]-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在50mL圆底烧瓶中将13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(653mg，1.210mmol)溶于THF(12mL)中。向反应混合物中加入羰基二咪唑(1.308g，8.07mmol)。将装有冷凝器的烧瓶置于氮气气氛下，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后回流50分钟。在氮气气氛下冷却反应混合物，向反应混合物中加入环丁基磺酰胺(825mg，6.10mmol)，然后加入DBU(0.383mL，2.54mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在70℃加热过夜。LC-MS分析表明主要为咪唑化物(imidazolide)，而产物的量是不显著的，因此向反应混合物中加入环丁基磺酰胺(700mg，5.17mmol)，然后加入DBU(0.383mL，2.54mmol)。将反应混合物在氮气气氛下加热回流3.5小时，并通过LCMS再次检查反应进程。向反应混合物中再加入环丁基磺酰胺(357mg，2.64mmol)和DBU(0.383mL，2.54mmol)，并将反应混合物加热回流3.25小时。冷却反应混合物，加入乙酸乙酯，并用1.0N盐酸水溶液洗涤两次。水层用乙酸乙酯反萃取。合并有机层，用1.0N盐酸水溶液洗涤，用0.1M NaH₂PO₄洗涤，再次用1.0N盐酸水溶液洗涤，且最后用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到949mg粗产物，其为黄色固体。将粗产物吸附在2.6g硅胶上，并在以2％甲醇/二氯甲烷装填的28.7g硅胶浆料上进行色谱分离(使用2％甲醇/二氯甲烷来洗脱)。合并纯的产物级分，并使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质，得到465mg(59％)标题化合物，其为黄色无定形固体。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.20(m，1H)1.30(t，J＝7.17Hz，3H)1.33-1.48(m，2H)1.55(宽单峰，4H)1.78(d，J＝9.46Hz，2H)1.87-2.14(m，6H)2.32-2.42(m，2H)2.55-2.69(m，2H)2.79-2.92(m，1H)3.28(s，3H)3.90(s，3H)4.25(宽单峰，2H)4.53-4.63(m，1H)4.71(d，J＝10.68Hz，1H)4.97(d，J＝14.34Hz，1H)6.77(s，1H)6.94(d，J＝2.44Hz，1H)7.07(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.35(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.52(d，J＝8.85Hz，1H)7.73(d，J＝1.22Hz，1H)7.88(d，J＝8.55Hz，1H)7.91(s，1H)8.24(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.78分钟；655m/z(MH^-)。在ShimadzuLC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

在加热下将5-[10-[[(环丁基磺酰基)氨基]羰基]-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(463mg，0.705mmol)溶于THF(6.8mL)中，然后使用甲醇(6.8mL)来稀释，并使混合物冷却至室温。向在THF/甲醇中的反应混悬液中加入1.0N氢氧化钠水溶液(6.8mL，6.8mmol)。加入氢氧化钠溶液后，反应混合物变为澄清均相溶液。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌20小时。反应混合物使用浴温为室温(20℃)的旋转蒸发仪来真空浓缩。将反应混合物在200mL乙酸乙酯和1.0N盐酸水溶液之间分配。水相使用乙酸乙酯来萃取。合并有机相，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并从滤液中真空除去挥发性物质，得到457mg标题化合物，其为浅黄色固体。¹H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.83(宽单峰，1H)1.11-1.29(m，3H)1.30-1.60(m，4H)1.74(d，J＝7.93Hz，2H)1.87(宽单峰，1H)1.94-2.07(m，5H)2.25-2.35(m，2H)2.50-2.60(m，2H)2.78-2.87(m，1H)3.24(s，3H)3.87(s，3H)4.46-4.55(m，1H)4.67(宽单峰，1H)4.99(宽单峰，1H)6.78(s，1H)6.93(d，J＝2.44Hz，1H)7.05(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.49(d，J＝8.55Hz，1H)7.52(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.81(d，J＝1.53Hz，1H)7.84(d，J＝8.55Hz，1H)7.89(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.42分钟；627m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

有关酰胺偶联的一般操作：

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

将639μL含有5-[10-[[(环丁基磺酰基)氨基]羰基]-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.639mL，0.072mmol)和TBTU(0.639mL，0.138mmol)的储备溶液置于2打兰小瓶中，将所述储备溶液在室温预混合1.25小时。向反应混合物中加入239μL含有DMAP(0.239mL，0.358mmol)的储备溶液，然后加入胺试剂(0.159mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。样品用乙腈稀释至2mL(或者4mL)，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟(或者25分钟)，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。使用Speedvac在加热下从产物级分中真空过夜除去挥发性物质。

N-(环丁基磺酰基)-13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.13-1.30(m，1H)1.31-1.56(m，4H)1.79(d，J＝10.68Hz，2H)1.88-2.15(m，7H)2.37(s，4H)2.54(s，4H)2.67(d，J＝9.16Hz，4H)2.83-2.96(m，2H)3.05-3.64(m，5H)3.89(s，3H)3.93(s，3H)4.54-4.69(m，2H)4.88(s，1H)6.95(t，J＝2.14Hz，1H)7.13(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.57(d，J＝8.55Hz，1H)7.60(d，J＝6.71Hz，1H)7.77(s，1H)7.91(d，J＝8.24Hz，1H)10.17(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.55分钟；735 m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

N-(环丁基磺酰基)-13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

参见有关酰胺偶联的一般操作。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。样品通过使用乙腈稀释至2mL来溶解，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为90％溶剂A/10％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间＝8.3分钟。¹H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 0.99-1.32(m，7H)1.32-1.66(m，3H)1.80(d，J＝8.55Hz，2H)1.88-2.13(m，6H)2.35(s，2H)2.54(s，2H)2.66(s，2H)2.92(s，2H)3.02-3.71(m，10H)3.80(s，3H)3.93(s，3H)4.08(s，1H)4.49-4.67(m，2H)4.92(d，J＝12.21Hz，1H)6.91(s，1H)6.97(d，J＝2.44Hz，1H)7.11(dd，J＝8.39，2.29Hz，1H)7.54(d，J＝8.54Hz，1H)7.56-7.65(m，2H)7.78(s，1H)7.92(d，J＝8.55Hz，1H)9.71(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.49分钟；737m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

N-(环丁基磺酰基)-13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

参见有关酰胺偶联的一般操作。样品用乙腈稀释至4mL。样品需要大于2mL的体积来完全溶于乙腈中，这表明溶解度比先前样品低。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。样品用乙腈稀释至4mL，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。纯化以两次体积为2mL的注射来进行。产物的保留时间为13.9分钟。使用Speedvac在加热下从产物级分中真空过夜除去挥发性物质。分离到的标题化合物的重量为38.6mg。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.85(m，1H)1.21(m，2H)1.31-1.57(m，6H)1.77(d，J＝8.24Hz，3H)1.89-2.14(m，6H)2.15-2.24(m，1H)2.30(d，J＝11.29Hz，1H)2.34-2.43(m，2H)2.57-2.79(m，2H)2.86(t，J＝10.53Hz，1H)2.94-3.41(m，9H)3.51(d，J＝14.65Hz，1H)3.62(d，J＝10.68Hz，1H)3.86(s，1H)3.93(s，5H)4.51-4.68(m，2H)4.83-5.06(m，1H)6.78-6.89(m，1H)6.94(d，J＝2.44Hz，1H)7.08-7.17(m，1H)7.58(d，J＝8.54Hz，1H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.66-7.81(m，2H)7.90(t，J＝9.16Hz，1H)10.19(s，0.2H)10.44(s，0.7H)。LC-MS：保留时间为1.62分钟；736m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

N-(环丁基磺酰基)-13-环己基-6-[4-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺

参见有关酰胺偶联的一般操作。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。样品用乙腈稀释至2mL，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间＝13.5分钟。使用Speedvac在加热下从产物级分中真空过夜除去挥发性物质。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.68(宽单峰，3H)0.78(m，1H)0.81-0.91(m，1H)1.12-1.32(m，2H)1.32-1.50(m，3H)1.79(d，J＝11.29Hz，2H)1.90-2.01(m，3H)2.01-2.16(m，5H)2.18-2.27(m，1H)2.28-2.36(m，1H)2.35-2.46(m，1H)2.60-2.82(m，3H)2.83-3.11(m，5H)3.12-3.31(m，2H)3.42(s，1H)3.81-3.94(m，3H)3.94(s，3H)4.51-4.70(m，2H)4.90(d，J＝14.34Hz，1H)6.79-6.90(m，1H)6.95(d，J＝1.83Hz，1H)7.13(dd，J＝8.55，2.14Hz，1H)7.60(dd，J＝24.57，8.39Hz，2H)7.69(d，J＝16.48Hz，1H)7.91(d，J＝8.24Hz，1H)10.03(s，0.3H)10.42(s，0.7H)。LC-MS：保留时间为1.85分钟；724m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为2分钟，分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

N-(环丁基磺酰基)-13-环己基-6-[4-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.639mL，0.072mmol)和TBTU(0.639mL，0.138mmol)的储备溶液置于2打兰小瓶中，将所述储备溶液在室温预混合1.25小时。向反应混合物中加入239μL含有DMAP(0.239mL，0.358mmol)的储备溶液，然后加入胺试剂即3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷盐酸盐(38.0mg，0.229mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌。对反应混合物进行的LCMS分析显示仅存在痕量的产物。将反应混合物在室温封盖静置3天，然后加入HATU(92mg，0.242mmol)。将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。LCMS表明反应完成。将反应混合物在室温再搅拌2天(过周末)。样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。反应混合物用乙腈稀释至2mL，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。观察到产物的保留时间为裂分的峰(10.72分钟和11.03分钟)。使用Speedvac在加热下从产物级分中真空过夜除去挥发性物质。对各产物级分进行的¹H NMR分析得到相同的NMR谱。合并产物级分，置于小瓶中，并在室温真空干燥，得到34.5mg(65％)标题化合物，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.11-1.27(m，1H)1.31-1.52(m，3H)1.71-1.83(m，J＝8.85Hz，2H)1.92-2.15(m，6H)2.31(s，1H)2.38(s，1H)2.55-2.77(m，3H)2.81-2.91(m，1H)3.25(s，1H)3.33(d，J＝9.46Hz，1H)3.42(s，2H)3.55(d，J＝10.07Hz，1H)3.62-3.80(m，3H)3.89(s，3H)3.93(s，3H)4.23(s，3H)4.53-4.66(m，2H)4.93(d，J＝15.26Hz，1H)6.87(s，1H)6.95(d，J＝2.44Hz，1H)7.13(dd，J＝8.54，2.75Hz，1H)7.58(d，J＝8.55Hz，1H)7.61(d，J＝8.55Hz，1H)7.70(s，1H)7.74(s，1H)7.93(d，J＝8.54Hz，1H)10.09(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.50分钟；738m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

N-(环丁基磺酰基)-13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉-4-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

将787μL含有5-[10-[[(环丁基磺酰基)氨基]羰基]-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.091M)(0.787mL，0.072mmol)和TBTU(0.213M)(0.787mL，0.168mmol)的储备溶液置于2打兰小瓶中，将所述储备溶液在室温预混合1.25小时。向反应混合物中加入DMAP(48.0mg，0.393mmol)，然后加入胺试剂即(S)-2-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(30.4mg，0.181mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。反应混合物用乙腈稀释，并通过反相制备性HPLC纯化。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.19(m，1H)1.31-1.54(m，3H)1.79(d，J＝10.38Hz，2H)1.90-2.20(m，7H)2.23-2.55(m，3H)2.58-2.82(m，4H)2.82-3.13(m，6H)3.11-3.49(m，5H)3.90(s，3H)3.94(s，3H)4.51-4.67(m，2H)4.78-4.96(m，1H)6.85(s，1H)6.95(s，1H)7.12(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.56(d，J＝8.55Hz，1H)7.59(d，J＝7.63Hz，1H)7.63-7.74(m，2H)7.90(t，J＝9.00Hz，1H)10.09(s，0.3H)10.41(s，0.6H)。LC-MS：保留时间为1.62分钟；740m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为2分钟，分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

以下实施例可按相似的方式来制备。

N-(环丁基磺酰基)-13-环己基-6-[4-[[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

HPLC方法：样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。反应混合物用乙腈稀释至2mL，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间为5.71分钟。使用Speedvac以中档加热设置从产物级分中真空除去挥发性物质。该样品的质子NMR显示出旋转异构体的特征。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.49(s，0.3H)0.96-1.29(m，2.2H)1.30-1.59(m，3.3H)1.79(d，J＝11.60Hz，1.8H)1.86-2.17(m，3.8H)2.19-2.46(m，2.1H)2.49-3.74(m，6.4H)3.76-4.21(m，5.1H)4.24-4.39(m，0.8H)4.43-4.70(m，1.4H)4.73-5.07(m，1.0H)5.23(s，0.1H)6.73(d，J＝29.30Hz，0.4H)6.88-7.00(m，0.8H)7.04-7.13(m，0.7H)7.44-7.60(m，0.9H)7.58-7.96(m，2.0H)8.19(s，0.1H)10.43(d，J＝81.79Hz，0.4H)11.20(d，J＝87.28Hz，0.5H)12.46(s，0.6H)。LC-MS：保留时间为为1.60分钟；737m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

N-(环丁基磺酰基)-13-环己基-6-[4-[[3-(二甲基氨基)-哌啶-1-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

HPLC方法：样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。用乙腈(含有很少量的甲醇)将反应混合物稀释至4mL，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间为5.37分钟。化合物以两次体积为2mL的注射来纯化。质子NMR谱中的峰通常是宽的，这是分子中受限旋转的特征。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.13-1.32(m，2H)1.32-1.59(m，5H)1.79(s，3H)1.89-2.18(m，7H)2.36(s，2H)2.48-2.76(m，8H)2.88(s，1H)3.51(s，1H)3.60-3.91(m，7H)3.93(s，3H)4.24(s，0.6H)4.47-4.68(m，2H)4.84(d，J＝13.43Hz，1H)6.86-6.98(m，1H)7.07-7.17(m，1H)7.53(d，J＝8.55Hz，1H)7.58-7.84(m，2H)7.93(d，J＝7.93Hz，1H)10.07(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.56分钟；739m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

N-(环丁基磺酰基)-13-环己基-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

HPLC方法：样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。反应混合物用乙腈稀释至4mL，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为50％溶剂A/50％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为20分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。化合物以两次体积为2mL的注射来纯化。使用Speedvac在加热下从产物级分中真空过夜除去挥发性物质。使用二氯甲烷将产物级分合并，并真空除去溶剂，得到35.4mg(71％)标题化合物，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.22(m，1H)1.33-1.55(m，3H)1.79(d，J＝10.68Hz，2H)1.91-2.21(m，7H)2.37(d，J＝29.60Hz，3H)2.56-2.79(m，4H)2.78-2.96(m，4H)3.12(s，3H)3.90(s，3H)3.94(s，3H)4.53-4.65(m，2H)4.89(d，J＝14.95Hz，1H)6.86(s，1H)6.95(d，J＝2.44Hz，1H)7.12(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.57(d，J＝8.85Hz，1H)7.59(d，J＝8.55Hz，1H)7.67(s，1H)7.69(s，1H)7.93(d，J＝8.54Hz，1H)10.24(s，1H)。就74814-024-a而言的LCMS：LC-MS：保留时间为1.61分钟；696m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Waters Xterra MS 7μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

N-(环丁基磺酰基)-13-环己基-6-[4-[(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

HPLC方法：样品通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。用乙腈和痕量的甲醇将反应混合物稀释至4mL，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间＝5.72分钟。化合物以两次体积为2mL的注射来纯化。使用Speed-vac以中档加热设置从产物级分中真空过夜除去挥发性物质。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.24(s，1H)1.30-1.45(m，2H)1.31-1.45(m，2H)1.58(没有确定(none，2H)1.78(s，4H)1.88-2.24(m，9H)2.34(s，2H)2.65(s，3H)2.74-3.18(m，3H)3.18-3.87(m，9H)3.89-3.96(m，3H)3.96-4.35(m，3H)4.45-4.68(m，2H)4.76-5.00(m，1H)6.80-6.95(m，1H)6.96(s，1H)7.05-7.15(m，J＝8.24Hz，1H)7.47-7.68(m，3H)7.68-7.81(m，1H)7.88(s，1H)9.94(s，1H)12.54(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.61分钟；735m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有WatersXterra MS 7μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-[[(1-甲基乙基)[(四氢-呋喃-2-基)甲基]氨基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(51.1mg，0.083mmol)溶于DMF(829μL)中，并向反应混合物中加入HATU(66.3mg，0.174mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1.2小时。向反应混合物中加入DMAP(41.5mg，0.340mmol)，搅拌直至溶解，然后加入胺试剂即异丙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺(36μL，0.251mmol)，在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌17小时。注意：假设胺试剂的密度为1g/cc，重要的不是准确的化学计量，而是存在过量的胺。产物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF(1∶1)(2mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间为13.3分钟。收集产物级分，并使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质。分离到标题化合物(47.4mg，77％)，其为黄色无定形固体。质子NMR谱显示出受限旋转的特征(宽的和旋转异构体的峰)。¹H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 0.61(s，1.6H)0.80-1.11(m，5.1H)1.23(s，2.7H)1.31-1.57(m，10.7H)1.76(s，4.0H)1.87-2.13(m，5.9H)2.20(s，2.4H)2.38-2.75(m，0.7H)2.78-2.92(m，1.2H)3.06-3.25(m，1.3H)3.37-3.82(m，6.9H)3.91(s，3.9H)3.97-4.27(m，2.0H)4.56(d，J＝12.82Hz，0.9H)4.93-5.23(m，0.9H)6.87(s，1.0H)6.94(d，J＝2.44Hz，1.0H)7.07(d，J＝7.93Hz，1.0H)7.51(d，J＝7.93Hz，1.1H)7.57(s，2.2H)7.81-8.01(m，2.1H)9.48-9.81(m，0.6H)9.98(s，0.5H)。LC-MS：保留时间为1.76分钟；740m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有WatersXterra MS 7μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[1-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(50.8mg，0.082mmol)溶于DMF(824μL)中，加入HATU(72.2mg，0.190mmol)，并将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1小时。向反应混合物中加入DMAP(41.8mg，0.342mmol)，搅拌直至溶解，然后加入胺试剂即8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(30.6mg，0.205mmol)。在氮气下将反应混合物封盖，并在室温搅拌过夜。产物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。反应混合物用乙酸水溶液酸化，然后用乙腈稀释至2mL，并使用0.45μm注射器过滤器来过滤。滤液使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为20分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。在13.99至14.70分钟收集呈单一级分的产物。使用Speed-vac以中档加热设置从产物级分中真空除去挥发性物质。分离到标题化合物(46.0mg，78％产率)，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.26-1.05(m，1.2H)1.14-1.32(m，1.9H)1.33-1.45(m，2.3H)1.49(dd，J＝14.04，6.71Hz，7.1H)1.53-1.72(m，3.4H)1.79(d，J＝9.77Hz，2.2H)1.97(d，J＝10.99Hz，1.2H)2.02-2.15(m，3.1H)2.27(d.J＝11.29Hz，0.7H)2.86(t，J＝11.60Hz，1.6H)3.02(d，J＝8.85Hz，1.5H)3.16(s，3.9H)3.32(d，J＝11.60Hz，1.1H)3.73-3.87(m，2.1H)3.90(s，2.8H)3.92-3.97(m，3.4H)4.00-4.11(m，1.4H)4.59(d，J＝15.26Hz，1.0H)4.86(d，J＝14.34Hz，0.8H)5.04(s，0.3H)6.86(s，1.0H)6.95(s，1.0H)7.11(dd，J＝8.55，2.44Hz，1.0H)7.54(d，J＝8.85Hz，1.2H)7.57-7.77(m，2.7H)7.80-8.02(m，1.3H)9.74(s，0.2H)10.11(s，0.7H)。LC-MS：保留时间为1.61分钟；710m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

-10-甲酸

在50mL圆底烧瓶中将13-环己基-6-((2E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-(乙氧基羰基)-丙-2-烯酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸叔丁酯(538mg，0.879mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，然后加入TFA(5mL)。加入TFA后，反应混合物变成更深的红色。将反应混合物置于氮气气氛下，并在室温搅拌2.25小时。使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质，将油状红色残留物溶于二氯甲烷/苯中，并在旋转蒸发仪上真空除去挥发性物质。将所得红色油状物溶于乙酸乙酯中，并用1.0N盐酸水溶液洗涤。用乙酸乙酯对水层进行反萃取。合并有机层，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到红橙色油状物，将其溶于苯中，并真空除去挥发性物质，得到519mg标题化合物，其为红橙色泡沫状物。所述化合物无需进一步纯化即使用。LC-MS：保留时间为1.86分钟；555m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸

将13-环己基-6-[(2E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-氧代-丙-2-烯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(101mg，0.181mmol)溶于乙醇(726μL)和二氧杂环己烷(181μL)中。向反应混合物中加入三乙基胺(59μL，0.423mmol)，然后加入肼试剂即叔丁基肼盐酸盐(23.6mg，0.189mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在微波中加热至160℃且保持45分钟。反应混合物使用旋转蒸发仪来真空浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯中，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去挥发性物质，得到91mg黄色无定形固体。产物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品溶于乙腈/DMF混合物中，使用Waters Sunfire PrepC18OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为20分钟，运行时间为30分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。以上主要异构产物的保留时间为18.54分钟。收集次要的区域异构的烷基化吡唑，其保留时间为20.54分钟。从产物级分中真空除去挥发性物质，得到29.8mg标题化合物，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.09(s，9H)1.18-1.56(m，8H)1.63(d，1H)1.78(d，J＝8.55Hz，2H)1.88-2.22(m，5H)2.89(t，J＝11.75Hz，1H)3.89(s，3H)4.27(s，2H)4.84(d，J＝14.65Hz，1H)4.96(d，J＝14.95Hz，1H)6.81(s，1H)6.90(d，J＝2.14Hz，1H)7.05(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.52(d，J＝8.54Hz，1H)7.76(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.88(d，J＝8.55Hz，1H)7.92(s，1H)8.01(s，1H)。LC-MS：保留时间为2.20分钟；580m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

-6-基]-1-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在2打兰小瓶中将13-环己基-6-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(139mg，0.239mmol)溶于二氯甲烷(2.4mL)中，向反应混合物中加入丙-2-磺酰胺(98mg，0.796mmol)和DMAP(90mg，0.737mmol)，然后加入EDC(70.3mg，0.367mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌18小时。反应混合物通过HPLC监测，然后将其在室温和氮气气氛下继续搅拌24小时。随后的HPLC分析表明反应混合物的组成在最后24小时内没有发生可察觉的变化。使用旋转蒸发仪从反应混合物中真空除去挥发性物质，反应残留物用乙酸乙酯稀释，用1.0N盐酸水溶液洗涤，用0.1M NaH₂PO₄水溶液洗涤，用1.0N盐酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。将产物在室温真空干燥，得到165mg产物，其为黄色无定形固体。产物无需进一步纯化即使用。LC-MS：保留时间为2.03分钟；685m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

-6-基]-1-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸

-6-基]-1-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(164mg，0.239mmol)溶于THF(3mL)和甲醇(3.00mL)中，然后向反应混合物中加入1.0N氢氧化钠水溶液(3.00mL)，将反应混合物置于氮气气氛下，并在室温搅拌25小时。在没有加热的情况下使用旋转蒸发仪来真空浓缩反应混合物，然后在乙酸乙酯和1.0N盐酸水溶液之间分配。用1N盐酸水溶液洗涤乙酸乙酯层，合并水层，并用乙酸乙酯反萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并使用旋转蒸发仪来真空除去溶剂。将产物在室温真空干燥，得到158.4mg，其为黄色无定形固体。产物无需进一步纯化即使用。LC-MS：保留时间为1.54分钟；657m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

将5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(60mg，0.091mmol)溶于DMF(911μL)中。向反应混合物中加入HATU(81.5mg，0.214mmol)，在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌1.25小时。向反应混合物中加入DMAP(45.9mg，0.376mmol)，然后加入胺试剂即(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(34μL，0.275mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌18小时。产物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。反应混合物用乙腈和几滴乙酸水溶液稀释至2mL，然后使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为20分钟，运行时间为30分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间为18.5分钟。合并产物级分，并使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质。将样品在室温真空干燥，得到32.5mg，其为黄色无定形膜状物。¹H NMR结果以受限转动为特征，其具有加宽的和裂分的峰。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.66(d，J＝6.10Hz，2.4H)0.71(d，J＝6.10Hz，2.3H)0.78(dd，J＝11.29，6.10Hz，1.8H)1.10(s，1.2H)1.25(dd，J＝13.73，6.71Hz，3.0H)1.35-1.44(m，2.5H)1.46(t，J＝7.02Hz，4.7H)1.54(d，J＝6.71Hz，3.7H)1.67(s，0.6H)1.71(s，6.8H)1.72-1.75(m，2.7H)1.79(d，J＝11.90Hz，2.5H)1.83-1.92(m，1.0H)1.98(d，J＝12.51Hz，2.2H)2.02-2.21(m，7.9H)2.21-2.30(m，1.4H)2.80-2.95(m，2.3H)3.04(d，J＝42.42Hz，0.6H)3.23(d，J＝13.73Hz，0.3H)3.34(d，J＝12.82Hz，0.8H)3.92(d，J＝4.88Hz，0.5H)3.95(s，3.0H)4.04-4.13(m，1.1H)4.49-4.58(m，1.0H)4.79(d，J＝14.65Hz，0.3H)4.86(d，J＝15.26Hz，0.7H)6.78(s，0.8H)6.85(s，0.3H)6.87(d，J＝2.75Hz，0.8H)6.91(s，0.3H)7.14(dd，J＝8.55，2.44Hz，1.0H)7.55-7.60(m，0.9H)7.60-7.64(m，2.3H)7.64-7.68(m，1.0H)7.83-7.95(m，1.3H)10.32(s，0.3H)10.60(s，0.7H)。

LC-MS：保留时间为2.10分钟；754m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(48.8mg，0.074mmol)溶于DMF(741μL)中。向反应混合物中加入HATU(65.3mg，0.172mmol)，在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入DMAP(53.8mg，0.440mmol)，然后加入胺试剂即(2R，6S)-1，2，6-三甲基哌嗪二盐酸盐(34.5mg，0.172mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌18小时。产物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。反应混合物用几滴乙酸水溶液酸化，用乙腈稀释至2mL，然后使用Waters SunfirePrep C18OBD，5μm 19mm×100mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为20分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。在8.14分钟至9.45分钟收集产物。从合并的产物级分中真空除去挥发性物质，最终得到11.1mg标题化合物，其为黄色无定形膜状物。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.93-1.34(m，9.7H)1.37-1.52(m，9.5H)1.56-1.68(m，1.6H)1.68-1.83(m，9.2H)1.87-2.20(m，5.4H)2.28-2.52(m，2.0H)2.55-3.01(m，9.4H)3.19(d，J＝40.59Hz，0.8H)3.63(d，J＝134.28Hz，2.4H)3.83-4.04(m，4.0H)4.54(d，J＝14.65Hz，0.8H)4.76(d，J＝14.34Hz，0.8H)6.72-6.97(m，2.0H)7.08(d，J＝7.32Hz，1.0H)7.36-7.76(m，3.4H)7.88(s，1.2H)10.86(s，0.5H)11.26(s，0.4H)。LC-MS：保留时间为1.81分钟；767m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]-1，3-二氧代丙基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

在250mL圆底烧瓶中将13-环己基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸叔丁酯(3.13g，5.61mmol)溶于甲苯(56mL)中，并向反应混合物中加入顺式-2，6-二甲基吗啉(2.6mL，20.99mmol)。将反应混合物置于氮气气氛下，并加热回流9小时。将反应混合物在乙酸乙酯和1.0M枸橼酸水溶液之间分配。有机层先后用1.0M枸橼酸水溶液、0.1MNaH₂PO₄和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到3.01g粗产物，其为橙色-琥珀色泡沫状物。将粗产物溶于二氯甲烷中，并吸附在8.2g硅胶上。粗产物在以5％乙酸乙酯/二氯甲烷装填的90g硅胶浆料上进行色谱分离(用5％乙酸乙酯/二氯甲烷至10％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱)。合并纯的产物级分，并使用旋转蒸发仪来真空除去溶剂，得到黄色无定形固体，将其在室温进一步真空干燥，得到1.28g标题化合物。由较不纯的级分得到另一份0.48g产物。LCMS分析显示出两个质量数与所期望产物相等的峰。通过制备性HPLC在以下条件下对这两个峰进行拆分，得到当在分离后进行分析时互变的峰：Shimadzu高压液相色谱系统，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。将样品76816-035-a(63mg)溶于乙腈/DMF混合物(2∶1，2mL)中，使用Phenonmenex Luna C18 30×100mm 10μ柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为40毫升/分钟，梯度为60％溶剂A/40％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为15分钟，运行时间为25分钟，使用％A＝10mM乙酸铵/[95∶5水/乙腈]和％B＝10mM乙酸铵/[5∶95水/乙腈]的溶剂系统。从样品中分离到两个峰：保留时间＝16.3分钟的第一峰。分离后，两个样品显示出相同的HPLC谱，这表明发生互变。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.89(s，2.0H)1.01(s，3.3H)1.19(d，J＝26.25Hz，3.5H)1.30-1.47(m，4.5H)1.55(s，4.2H)1.60(s，3.6H)1.63(s，9.0H)1.76(d，J＝8.24Hz，3.1H)1.93(d，J＝9.46Hz，1.9H)1.98-2.15(m，4.2H)2.23(s，1.2H)2.39(s，0.4H)2.56-2.72(m，1.6H)2.74-2.86(m，1.6H)2.91(s，0.8H)3.47-3.65(m，2.8H)3.74-3.85(m，1.6H)3.90(s，1.4H)3.91(s，3.1H)3.93-4.04(m，1.8H)4.19(d，J＝12.82Hz，0.5H)4.26(d，J＝14.65Hz，0.5H)4.39(s，0.5H)4.47(d，J＝11.29Hz，0.4H)5.18(s，0.3H)5.71-5.92(m，1.1H)7.01(d，J＝2.75Hz，0.4H)7.03-7.06(m，1.4H)7.11(dd，J＝8.70，2.59Hz，1.0H)7.47-7.51(m，0.9H)7.52(s，0.5H)7.57(s，0.4H)7.65(d，J＝1.53Hz，0.2H)7.68(dd，J＝8.55，1.22Hz，1.2H)7.80(s，0.6H)7.80-7.82(m，0.7H)7.84(s，0.2H)7.91(s，0.4H)8.04(s，0.5H)8.19(s，0.3H)8.21(d，J＝1.22Hz，1.0H)15.15(d，J＝23.80Hz，0.4H)。LC-MS：保留时间为4.21分钟(88％)和625m/z(MH^-)；及保留时间为5.23分钟(12％)和625 m/z(MH^-)。在ShimadzuLC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为70％溶剂A/30％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为5分钟，保持时间为2分钟，分析时间为7分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[(2E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-氧代-丙-2-烯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

将13-环己基-6-[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]-1，3-二氧代丙基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯溶于N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(10mL)中。为反应混合物配备冷凝器，并置于氮气气氛下。将反应混合物加热回流3小时，冷却，然后使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质，接着在室温真空干燥，得到产物，其为无定形橙色固体(517mg，86％)。LC-MS：保留时间为4.60分钟；682m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为5分钟，保持时间为2分钟，分析时间为7分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。中间体无需进一步纯化即使用。

-10-甲酸将13-环己基-6-[(2E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-氧代-丙-2-烯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，并向反应混合物中加入TFA(5mL)。将反应混合物置于氮气气氛下，并搅拌2.5小时。使用旋转蒸发仪从反应混合物中真空除去挥发性物质，得到红色油状物。将产物溶于苯/二氯甲烷中，并再次真空除去挥发性物质，得到红色泡沫状物。将产物溶于乙酸乙酯中，并用1.0N盐酸水溶液洗涤。水层用乙酸乙酯反萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤有机溶液，并使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质，得到琥珀色-橙色泡沫状物。将产物在室温真空干燥，得到388mg无定形琥珀色-橙色固体。LC-MS：保留时间为2.83分钟；624m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为5分钟，保持时间为2分钟，分析时间为7分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[(2E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-氧代-丙-2-烯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺

在25mL圆底烧瓶中将13-环己基-6-[(2E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-氧代-丙-2-烯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(385mg，0.616mmol)溶于二氯甲烷(6.2mL)中，向反应混合物中加入丙-2-磺酰胺(233mg，1.892mmol)和DMAP(230mg，1.880mmol)，然后加入EDC(177mg，0.924mmol)。将反应混合物置于氮气气氛下，并在室温搅拌18.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1.0N盐酸水溶液洗涤。合并水相，并用乙酸乙酯反萃取。合并有机层，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪来真空除去溶剂，得到无定形橙色固体/泡沫状物，将其真空干燥，得到415mg粗产物。LC-MS：保留时间为3.00分钟；729m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为5分钟，保持时间为2分钟，分析时间为7分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。粗产物无需进一步纯化即用于随后的吡唑合成。

以下类似物可使用下述一般方法学来制备。

将13-环己基-6-[(2E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-氧代-丙-2-烯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺(100mg，0.137mmol)溶于乙醇(547μL)和二氧杂环己烷(137μL)中。在0.5-2mL微波反应容器中向反应混合物中加入肼试剂(0.146mmol)，然后加入TEA(58.2μL，0.417mmol)。在氮气气氛下将容器封盖，并在160℃加热45分钟。将反应混合物稀释在DMF/乙腈中，且产物化合物通过反相HPLC纯化。

13-环己基-6-[4-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

该化合物通过具有下列装置的反相HPLC使用梯度方法来分离：Bin#16.Dionex APS-3000：Chromeleon 6.70sp1 LC软件；Thermo-Finnigan XcaliburMS软件；Dionex P680二元分析泵；Dionex PP150二元制备泵；DionexUVD340U UV分光光度计；Polymer Labs PL-ELS 1000ELS检测器；和Thermo-Finnigen MSQ Surveyor Plus质谱仪。LC条件：柱为Waters Xbridge19×200mm 5μm C18；保护柱为Waters Xbridge 19×10mm 5μm C18；流动相为A＝水+20mM NH₄OH且B＝CAN。LC-MS：保留时间为5.47分钟；756.87m/z(MH⁺)。LC数据使用Masslynx 4.0SP4通过配备有下列装置的系统来记录：具有Harney 4端口注射模块的CTC-Leap HTS-PAL自动进样器，Waters1525二元泵，Waters 2488 UV检测器(220nm)，Polymer Lab 1000 ELS检测器(蒸发温度＝90℃且喷雾温度＝80℃)，和具有4路MUX源的Waters LCT质谱仪。样品使用Ascentis 4.6×50mm 5μm C18柱来分析。使用以下洗脱条件：流速为2毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为8分钟，保持时间为1分钟，分析时间为9分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS离子化使用Waters LCT质谱仪以ESI正模式来进行。

1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯和1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

在0℃和氮气气氛下将2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(1.712g，10mmol)混悬于乙醚(50mL)中。然后加入乙基肼草酸盐(1.651g，11mmol)在乙醚(13mL)中的溶液、三乙基胺(7.0mL，50.2mmol)和乙醇(6mL)。所得混合物缓慢变得较均相，并在0℃继续搅拌40分钟，其后移开冰浴，并将混合物再搅拌1.5小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和1.0N盐酸水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并先后用1.0N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去挥发性物质，得到黄色油状物，其用苯转移至小的梨形瓶中，并使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质。在旋转蒸发仪上将样品简短真空干燥，得到1.549g黄色液体/油状物。1H NMR分析显示出比例为53∶46的异构体混合物。¹HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.40(t，J＝7.32Hz，3.01H)1.46(t，J＝7.32Hz，3.56H)2.44(s，3.45H)2.52(s，2.99H)3.79(s，3.49H)3.79(s，2.79H)4.05-4.13(m，4.44H)7.80(s，1.09H)7.82(s，0.86H)。LC-MS：保留时间为0.80分钟；169m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

1-乙基-5-碘-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

在100mL圆底烧瓶中将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯和1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的混合物(1.539g，9.15mmol)溶于无水THF(44mL)中。将反应混合物置于氮气气氛下，冷却至-78℃，然后滴加2.0M正丁基锂在戊烷中的溶液(5.49mL，10.98mmol)。然后将温度为-78℃的橙色溶液浸于-44℃的乙腈/CO₂浴中，并搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，并通过套管历时约10分钟加入碘(2.55g，10.07mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。加入碘后，将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后移开冷却浴，并历时1小时使反应混合物温热至室温。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并萃取到乙酸乙酯中。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配，用亚硫酸钠水溶液洗涤，再次用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。产物溶液用硫酸镁干燥，且挥发性物质使用旋转蒸发仪来真空除去。分离到粗产物，其为琥珀色油状物(约2.1g)。通过硅胶色谱分离标题化合物(Rf＝0.66，50％乙酸乙酯/己烷，Analtech Uniplate硅胶GHLF 250微米TLC板)。使用二氯甲烷将粗反应混合物吸附在5.5g硅胶上，并在用10％乙酸乙酯/己烷在柱中装填的55.9g硅胶浆料上进行色谱分离。用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用15％、20％、25％、30％、40％、50％及最后的70％乙酸乙酯/己烷的分步梯度洗脱，得到经纯化的产物，且分离到粗反应组分。分离到标题化合物(424mg，30％)，其为几乎无色的固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.40(t，J＝7.17Hz，3H)2.45(s，3H)3.84(s，3H)4.24(q，J＝7.32Hz，2H)。LC-MS：保留时间为1.19分钟；295m/z(MH⁺)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[1-乙基-4-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯

向20mL微波容器中加入13-环己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(300mg，0.409mmol)、1-乙基-5-碘-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(169mg，0.573mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(29.6mg，0.042mmol)和1g经活化的

分子筛。将反应容器封盖，然后抽空，并用氮气充填，如此进行三轮。向反应混合物中加入二氧杂环己烷，并在室温溶解反应混合物。将密封的反应混合物在120℃加热17小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，且反应混合物通过0.45μm WhatmanAutovial过滤器过滤。滤饼用乙酸乙酯冲洗，并从滤液中真空除去挥发性物质，得到508mg黄色油状物。将具有锡气味的粗产物溶于13mL二氧杂环己烷中，并与氟化钾水溶液一起搅拌2小时。尝试过滤溶液是不成功的，将水性物质/有机物质的混悬液倒入分液漏斗中，加入乙酸乙酯，且水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去挥发性物质，得到446mg琥珀色油状物，其仍然具有锡气味。使用二氯甲烷将粗产物吸附在1.1g硅胶上，并在以二氯甲烷装填的15.0g硅胶柱浆料上纯化。柱用二氯甲烷至2％乙酸乙酯/二氯甲烷的分步梯度洗脱，及最后用5％乙酸乙酯/二氯甲烷冲洗。合并产物级分，并真空除去溶剂，得到标题化合物(152mg，61％)，其为黄色无定形固体。所述化合物具有弱的气味，这表明可能存在痕量的锡。产物无需进一步纯化即用于随后的步骤。¹H NMR显示样品可能含有丁基锡杂质。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.64(s，3H)0.81-0.89(m，2H)0.91(t，J＝7.32Hz，2.5H，Sn化合物？)1.20-1.31(m，7H)1.31-1.41(m，3H)1.43-1.55(m，3H)1.56(s，5H)1.58(s，8H)1.60-1.68(m，2H)1.77(d，J＝9.46Hz，2H)1.94(d，J＝7.63Hz，1H)2.03(s，0.9H，EtOAc)2.07(s，2H)2.45(s，0.4H)2.47(s，3H)2.53(s，0.3H)2.85(t，J＝11.90Hz，1H)3.50(d，J＝54.93Hz，3H)3.73-3.85(m，3H)3.90(s，3H)4.08-4.14(m，0.8H，EtOAc和杂质)4.59(q，J＝7.22Hz，1H)4.66(d，J＝13.43Hz，1H)4.95(d，J＝14.04Hz，1H)6.72(s，1H)6.92(d，J＝2.44Hz，1H)7.05(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.51(d，J＝8.54Hz，1H)7.63(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.78-7.83(m，1H)7.85(s，1H)。LC-MS：保留时间为2.74分钟；610m/z(MH⁺)。在ShimadzuLC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[1-乙基-4-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸

将13-环己基-6-[1-乙基-4-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(151mg，0.248mmol)溶于1，2-二氯乙烷(2mL)中，并加入TFA(2.000mL)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌2.5小时。使用旋转蒸发仪从反应混合物中真空除去挥发性物质，得到橙色/琥珀色油状物。将油状产物溶于二氯甲烷和苯的混合物中，并真空除去挥发性物质，得到黄色无定形固体。将固体混悬于苯-二氯甲烷中，并再次真空除去挥发性物质。将产物在室温真空干燥，得到151mg黄色固体，其具有痕量的锡气味。产物通过加入1.5至2毫升二氯甲烷和几毫升己烷来研磨。将混悬液加热回流，然后使其冷却。对呈浅黄色无定形固体形式的产物进行过滤，用己烷冲洗，并在室温真空干燥，得到114.7mg标题化合物。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.60(s，3H)0.88(t，J＝7.02Hz，1H)1.19-1.33(m，3H)1.34-1.58(m，3H)1.79(d，J＝8.85Hz，2H)1.96(s，1H)2.08(s，3H)2.51(s，3H)2.86(t，J＝11.60Hz，1H)3.41-3.71(m，3H)3.73-3.89(m，2H)3.91(s，3H)4.49(s，6H)4.70(d，J＝12.21Hz，1H)4.96(d，J＝12.21Hz，1H)6.76(s，1H)6.94(d，J＝2.44Hz，1H)7.08(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.54(d，J＝8.54Hz，1H)7.76(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.89(d，J＝8.54Hz，1H)7.95(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.87分钟；552m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

-6-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

将13-环己基-6-[1-乙基-4-(甲氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(109.4mg，0.198mmol)混悬于二氯甲烷(2mL)中，并向反应混合物中加入丙-2-磺酰胺(82mg，0.666mmol)和DMAP(77.8mg，0.637mmol)。加入DMAP后，反应混合物变成均相黄色溶液。向反应混合物中加入EDC(57.7mg，0.301mmol)，在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌2天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水。有机相用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到128mg产物，其为黄色泡沫状物。¹H NMR分析显示存在乙酸乙酯和约0.24当量的丙-2-磺酰胺试剂。所述物质无需进一步纯化即使用。LC-MS：保留时间为1.84分钟；657m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.66(s，2H)0.79-0.94(m，2H)1.28-1.39(m，2H)1.45-1.49(m，6H)1.50-1.56(m，1H)1.79(d，J＝8.85Hz，2H)1.96(s，2H)2.05-2.11(m，2H)2.26(s，7H，H₂O peak)2.49(s，3H)2.81-2.91(m，1H)3.38-3.71(m，4H)3.74-3.88(m，2H)3.91(s，3H)4.01-4.08(m，1H)4.69(d，J＝15.26Hz，1H)4.94(d，J＝12.51Hz，1H)6.76(s，1H)6.94(d，J＝2.75Hz，1H)7.08(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.38(d，J＝8.55Hz，1H)7.53(d，J＝8.55Hz，1H)7.76(s，1H)7.89(d，J＝8.54Hz，1H)8.30(s，1H)。

5-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

-6-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(127mg，0.193mmol)溶于THF(3mL)中，并向溶液加入甲醇(3mL)。向均相黄色反应溶液中加入氢氧化钠(3mL，3.00mmol，浓度为1.0N的水溶液)。加完氢氧化钠溶液后，反应混合物变成玫瑰红浑浊颜色。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌，且最后变成澄清玫瑰色溶液。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌。40小时后，HPLC分析表明有78％转化为产物。向反应混合物中加入氢氧化钠(1.0mL，1.00mmol，浓度为1.0N的水溶液)，并将反应混合物在氮气气氛下再搅拌24小时。使用浴温为环境温度的旋转蒸发仪将反应混合物真空浓缩至干。将粉色固体残留物在乙酸乙酯和1.0N盐酸水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，并先后用1.0N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂，得到黄色固体，将其在室温真空干燥，得到108mg标题化合物，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.71(s，3H)0.81-0.94(m，2H)0.96-1.20(m，3H)1.23-1.27(m，3H)1.27-1.37(m，3H)1.41(t，J＝7.17Hz，6H)1.45-1.53(m，2H)1.60-1.73(m，1H)1.77(d，J＝11.90Hz，2H)1.86-2.02(m，2H)2.04-2.08(m，1H)2.47(s，2H)2.77-2.89(m，1H)3.43-3.69(m，4H)3.70-3.86(m，2H)3.99-4.06(m，2H)4.61(d，J＝10.07Hz，1H)4.95(d，J＝13.73Hz，1H)6.75(s，1H)6.94(d，J＝2.44Hz，1H)7.03-7.10(m，1H)7.42(d，J＝8.24Hz，1H)7.47-7.54(m，1H)7.79-7.91(m，2H)8.76(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.50分钟；643m/z(MH^-)。在ShimadzuLC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[4-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]羰基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺

-6-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(61.1mg，0.095mmol)溶于DMF(948μL)中，并向反应混合物中加入HATU(80mg，0.210mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入DMAP(36.7mg，0.300mmol)，然后加入胺试剂即(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(35.2μL，0.284mmol)。在氮气气氛下将澄清黄色反应溶液封盖，并将反应混合物在室温搅拌42小时。产物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。反应混合物用乙腈稀释至2mL，使用Waters Sunfire Prep C18OBD，5μm19mm×150mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为50％溶剂A/50％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为25分钟，运行时间为30分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间为16.16至17.47分钟。合并产物级分，并使用旋转蒸发仪来真空除去挥发性物质。在室温真空干燥，得到36.3mg标题化合物，其为黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.68(s，4H)0.75-0.93(m，2H)1.05(s，1H)1.30-1.45(m，6H)1.51(dd，J＝21.82，6.26Hz，7H)1.79(d，J＝10.68Hz，2H)1.89-2.02(m，3H)2.03-2.16(m，3H)2.26(s，12H)2.88(t，J＝10.68Hz，1H)2.95-3.31(m，3H)3.34-3.75(m，1H)3.94(s，3H)4.03-4.11(m，1H)4.17(s，2H)4.57(d，J＝14.65Hz，1H)4.87(d，J＝15.56Hz，1H)6.74-6.86(m，1H)6.93(s，1H)7.12(d，J＝7.02Hz，1H)7.58(d，J＝8.54Hz，1H)7.66(s，1H)7.73(s，1H)7.90(d，J＝8.24Hz，1H)10.66(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.93分钟；740m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述ShimadzuLC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-6-[1-乙基-3-甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基羰基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

-6-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(45.8mg，0.071mmol)溶于DMF(710μL)中，并向反应混合物中加入HATU(62.7mg，0.165mmol)。在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入DMAP(37.1mg，0.304mmol)，然后加入胺试剂即8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(23.3mg，0.156mmol)。再次在氮气气氛下将反应混合物封盖，并在室温搅拌42小时。产物通过Shimadzu高压液相色谱系统纯化，所述Shimadzu高压液相色谱系统使用Discovery VP软件，并与SCL-10A控制器、SIL-10A自动进样器和FRC-10A级分收集器接口。反应混合物用乙腈稀释至2mL，使用Waters Sunfire Prep C18OBD，5μm19mm×150mm柱来纯化，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器来监测。使用以下洗脱条件：流速为25毫升/分钟，梯度为50％溶剂A/50％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为25分钟，运行时间为35分钟，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶剂系统。产物的保留时间为14.77至15.57分钟。使用旋转蒸发仪从产物级分中真空除去挥发性物质。将标题化合物在室温真空干燥，得到28.2mg黄色无定形固体。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.68(s，1H)1.14-1.30(m，2H)1.32-1.55(m，11H)1.55-1.72(m，3H)1.80(t，J＝10.68Hz，2H)1.90-2.02(m，2H)2.11(s，12H)2.19-2.34(m，4H)2.85(t，J＝11.75Hz，1H)2.98(d，J＝11.90Hz，1H)3.13(s，1H)3.25-3.68(m，2H)3.74-3.91(m，2H)3.94(s，3H)4.00-4.10(m，1H)4.19(d，J＝27.77Hz，2H)4.55(d，J＝14.95Hz，1H)4.80(d，J＝14.65Hz，1H)5.03(s，0.15H)6.82(s，1H)6.93(s，1H)7.11(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.54(d，J＝8.55Hz，1H)7.62(d，J＝7.63Hz，2H)7.81-8.01(m，1H)10.51(s，1H)。LC-MS：保留时间为1.79分钟；738m/z(MH^-)。在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，所述Shimadzu LC-10AS液相色谱配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，并使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H₂O/10mM乙酸铵，且溶剂B为5％H₂O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。

13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-β-氧代-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-丙酸乙酯

向搅拌的13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-甲酸(4g，7.45mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入CDI(1.151g，7.10mmol)，将混合物在45℃加热0.5小时，使反应混合物冷却，并转移至氯化镁(1.419g，14.91mmol)和丙二酸乙酯·钾盐(potassiumethyl malonate)(2.54g，14.91mmol)在THF(15mL)中的混悬液中。再加入THF(40mL)以溶解随之形成的沉淀物。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后在60℃加热过夜。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用1N HCl和盐水洗涤，并干燥(Mg₂SO₄)。粗产物通过Thomson 160g柱(MeOH(甲醇)/DCM(二氯甲烷)为0至25％)纯化，得到产物，其为红色固体(3.8g，84％)。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.418分钟；m/z607(MH⁺)。

2-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

向13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-β-氧代-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-丙酸乙酯(0.8g，1.055mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入丙-2-胺(0.624g，10.55mmol)和对甲基苯磺酸(TosicAcid)(10.03mg，0.053mmol)。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后在0℃加入乙酸1，2-二溴乙基酯(1，2-dibromoethyl acetate)(0.337g，1.371mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后加入氢化钠(0.051g，2.110mmol)，并在室温搅拌10分钟。将混合物在60℃加热3小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，用冰冷的HCl(1N)和盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。粗产物通过Biotage 25M柱(EtOAc/己烷为5-100％)纯化，得到标题化合物，其为米色泡沫状物(0.26g，35％)。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.631分钟；m/z672(MH⁺)。

-6-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-3-甲酸

向2-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(80mg，0.119mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷醇钾(45.8mg，0.357mmol)。将混合物在氮气下搅拌30分钟，然后加入另一份三甲基甲硅烷醇钾(100mg)。将反应混合物在室温搅拌2天，用EtOAc稀释，用冷的1NHCl和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并除去溶剂，得到酸，其为米色固体(71mg，88％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.80(1H，宽单峰)，7.81-7.89(1H，m)，7.76(1H，s)，7.45-7.52(1H，m)，7.42(1H，d，J＝6.29Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.69，2.64Hz)，6.93(1H，d，J＝2.27Hz)，6.47-6.76(3H，m)，4.98(1H，d，J＝13.85Hz)，4.61(1H，d，J＝14.60Hz)，3.97-4.07(1H，m)，3.89(1H，s)，3.34-3.52(1H，m)，2.73-2.89(1H，m)，1.87-2.12(4H，m)，1.66-1.84(2H，m)，0.81-1.55(19H，m)。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.503分钟；m/z644(MH⁺)。

13-环己基-6-(1-异丙基-3-(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基-N-(异丙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.87(1H，d，J＝8.56Hz)，7.78(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.06Hz)，7.54(1H，d，J＝8.31Hz)，7.02-7.09(1H，m)，6.89(1H，d，J＝2.77Hz)，6.83(1H，宽单峰)，6.69(1H，宽单峰)，6.48(1H，宽单峰)，4.91(1H，d，J＝15.36Hz)，4.55(1H，d，J＝15.61Hz)，4.48(1H，宽单峰)，4.01-4.13(1H，m)，3.93(3H，s)，3.58(1H，宽单峰)，3.12(1H，宽单峰)，2.78-2.92(1H，m)，1.70-2.34(14H，m)，1.13-1.68(16H，m)，1.05(1H，宽单峰)，0.52(1H，宽单峰)，-0.30(1H，宽单峰)。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.331分钟；m/z 752(MH⁺)。

13-环己基-6-(1-异丙基-3-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基-N-(异丙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.87(1H，d，J＝8.56Hz)，7.79(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.31Hz)，7.53(1H，d，J＝8.56Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.69，2.64Hz)，6.90(1H，d，J＝2.52Hz)，6.78(1H，宽单峰)，6.68(1H，s)，6.32(1H，d，J＝2.27Hz)，4.91(1H，d，J＝14.60Hz)，4.55(2H，d，J＝14.86Hz)，3.99-4.50(2H，m)，3.95-4.32(1H，m)，3.92(3H，s)，2.70-3.19(5H，m)，1.86-2.16(8H，m)，1.67-1.84(2H，m)，1.09-1.64(18H，m)，0.65-0.83(3H，m)。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.330分钟；m/z 754(MH⁺)。

13-环己基-6-(3-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-羰基)-1-异丙基-1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基-N-(异丙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.87-7.93(1H，m)，7.75(1H，宽单峰)，7.44-7.66(2H，m)，7.01-7.12(1H，m)，6.90(1H，宽单峰)，6.83(1H，宽单峰)，6.64(1H，宽单峰)，6.37(1H，宽单峰)，4.90(0H，d，J＝14.86Hz)，4.57(1H，s)，4.31-4.50(1H，m)，4.05-4.16(1H，m)，3.94(3H，s)，3.85-3.92(1H，m)，2.70-3.74(5H，m)，1.84-2.25(7H，m)，1.66-1.84(2H，m)，0.97-1.66(20H，m)，0.53-0.93(5H，m)。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.550分钟；m/z741(MH⁺)。

13-环己基-6-(1-异丙基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基-N-(异丙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.21(1H，宽单峰)，7.92(1H，d，J＝8.56Hz)，7.84(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.31Hz)，7.56(1H，d，J＝8.81Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.69，2.64Hz)，6.90(1H，d，J＝2.77Hz)，6.82(1H，宽单峰)，6.69(1H，s)，6.36(1H，d，J＝2.52Hz)，4.94(1H，d，J＝14.86Hz)，4.56(1H，d，J＝15.11Hz)，4.38(1H，宽单峰)，4.02-4.12(1H，m)，3.94(3H，s)，3.58-4.14(2H，m)，2.53-3.28(6H，m)，1.95(1H，宽单峰)，1.88-2.30(4H，m)，1.72-1.85(2H，m)，1.08-1.64(16H，m)。

-6-基]-呋喃-3-甲酸乙酯

2-[13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

向起始原料13-环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-β-氧代-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-丙酸乙酯(1.200g，1.978mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入乙酸1，2-二溴乙基酯在THF中的溶液(0.26M，9.13mL，2.373mmol)。然后使NH₃鼓泡通过混合物且保持10分钟，并将反应混合物在氨气(1大气压)下保持过夜。然后将混合物在60℃加热2小时，接着冷却至室温，用EtOAc稀释，并用冷的0.5N HCl(3×)和盐水洗涤。然后用MgSO₄对有机层进行干燥，过滤，并减压蒸发滤液。粗产物通过Biotage 40M柱(EtOAc/己烷为0％至100％)纯化，得到黄色固体，其通过制备性HPLC进一步纯化，得到标题呋喃(65mg，5％)和标题吡咯(145mg，11％)。呋喃产物：

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 8.10(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.56Hz)，7.81(1H，s)，7.49-7.63(3H，m)，7.05-7.18(2H，m)，6.86(1H，d，J＝2.01Hz)，5.93(1H，d，J＝14.35Hz)，4.28-4.47(3H，m)，3.94-4.02(1H，m)，3.92(3H，s)，2.79-2.96(1H，m)，1.86-2.23(4H，m)，1.69-1.84(2H，m)，1.44(6H，d，J＝6.80Hz)，1.35(3H，t，J＝7.05Hz)，1.27-1.60(4H，m)。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.736分钟；m/z 631(MH⁺)。吡咯产物：¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 11.02(1H，宽单峰)，8.03(1H，宽单峰)，7.84(1H，d，J＝8.56Hz)，7.81(1H，s)，7.47-7.56(2H，m)，7.01-7.11(2H，m)，6.90(1H，s)，6.58-6.64(2H，m)，5.44(1H，d，J＝17.63Hz)，4.51(1H，d，J＝14.10Hz)，4.18-4.35(2H，m)，3.87(3H，s)，3.81-3.97(1H，m)，2.82-2.95(1H，m)，1.86-2.20(4H，m)，1.68-1.84(2H，m)，1.12-1.55(13H，m)。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.475分钟；m/z 630(MH⁺)。

-6-基]-呋喃-3-甲酸

-6-基]-呋喃-3-甲酸乙酯(63mg，0.100mmol)和三甲基甲硅烷醇钾(128mg，0.999mmol)的混合物加入THF(2mL)。将混合物在室温和氮气下搅拌2小时。用EtOAc稀释，用冷的1N HCl洗涤，干燥(MgSO₄)，并除去溶剂，得到酸(48mg，80％)。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.558分钟；m/z 603(MH⁺)。

13-环己基-6-(3-(吗啉-4-羰基)呋喃-2-基)-3-甲氧基-N-(异丙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.08(1H，d，J＝1.01Hz)，7.86(1H，d，J＝8.56Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.44，1.38Hz)，7.49(1H，d，J＝8.56Hz)，7.40(1H，d，J＝1.76Hz)，7.33(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.56，2.77Hz)，6.96(1H，d，J＝2.52Hz)，6.48(1H，d)，5.23(1H，d)，4.40(1H，d)，3.99-4.18(2H，m)，3.90(3H，s)，3.79-3.95(1H，m)，3.67-3.78(2H，m)，3.42-3.51(2H，m)，3.33-3.41(1H，m)，3.19-3.31(1H，m)，2.75-2.88(1H，m)，1.86-2.13(4H，m)，1.14-1.83(12H，m)。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.276分钟；m/z 711(MH⁺)。

13-环己基-6-(3-(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)呋喃-2-基)-1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基-N-(异丙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。LC/MS方法：初始％B为0；最终％B为100；梯度时间为3分钟；停止时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；波长为220nm；溶剂A为10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸；溶剂B为10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱为XBridge 4.6×50mm S5。LC/MS：保留时间为3.503分钟；m/z644(MH⁺)。

13-环己基-6-[3-[(二甲基氨基)羰基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

在0℃和N₂下向N’-[13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基]-N，N-二甲基-乙二酰胺(19.9mg，0.033mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的混合物中加入五氯化磷(20.4mg，0.098mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后加入乙酰基肼(acetylhydrazine)(7.25mg，0.098mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌21小时。向混合物中再加入14.5mg(0.196mmol)乙酰基肼，蒸发至干，加入PhCH₃(甲苯)(1mL)，然后在120℃搅拌6小时。使混合物冷却至室温，然后蒸发。残留物用MeOH稀释，并通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC使用以下分离方法来纯化，得到产物的TFA盐：溶剂A＝10％MeOH，90％H₂O，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％H₂O，0.1％TFA；初始％B＝60；最终％B＝90；梯度时间＝10分钟；停止时间＝12分钟；流速＝30毫升/分钟；柱：Xterra PrepMS C185μ30×50mm；级分收集：7.02-7.62分钟(在220nm进行UV检测)。LC/MS使用在220nm进行UV检测的Shimadzu-VP装置和Waters Micromass来进行。HPLC方法：溶剂A＝10％MeOH，90％H₂O，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％H₂O，0.1％TFA；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度时间＝2分钟；停止时间＝3分钟；流速＝5毫升/分钟；柱：Xterra MS C18 S73.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)⁺＝648.41；HPLC R_t＝1.787分钟。HPLC方法：溶剂A＝5％MeCN，95％H₂O，10mM NH₄OAc；溶剂B＝95％MeCN，5％H₂O，10mM NH₄OAc；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度时间＝2分钟；停止时间＝3分钟；流速＝5毫升/分钟；柱：Phenomenex Lina C18 5μm 3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)⁺＝648.38；HPLC R_t＝1.260分钟。分析性HPLC使用在254nm和256nm进行UV检测的Shimadzu-VP装置来进行。分析性HPLC方法：溶剂A＝5％MeCN，95％H₂O，0.1％TFA；溶剂B＝95％MeCN，5％H₂O，0.1％TFA；初始％B＝10；最终％B＝100；梯度时间＝10分钟；停止时间＝20分钟；流速＝1毫升/分钟，柱：Waters Sunfire C-18，4.6×150mm，3.5μm；R_t＝10.46分钟；柱：Waters Xbridge Phenyl 4.6×150mm，3.5μm；R_t＝9.42分钟。

13-环己基-6-[3-[(二甲基氨基)羰基]-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺

该实施例以与上述相似的方式通过使用甲酰基肼作为偶联配体(coupling partner)来制备。通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC使用以下分离方法进行纯化，得到产物的TFA盐：溶剂A＝10％MeOH，90％H₂O，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％H₂O，0.1％TFA；初始％B＝40；最终％B＝90；梯度时间＝10分钟；停止时间＝12分钟；流速＝30毫升/分钟；柱：Xterra PrepMS C185μ30×50mm；级分收集：9.57-9.99分钟(在220nm进行UV检测)。LC/MS使用在220nm进行UV检测的Shimadzu-VP装置和Waters Micromass来进行。HPLC方法：溶剂A＝10％MeOH，90％H₂O，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％H₂O，0.1％TFA；初始％B＝0；最终％B＝100；梯度时间＝2分钟；停止时间＝3分钟；流速＝5毫升/分钟；柱：Xterra MS C18 S73.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)⁺＝634.45；HPLC R_t＝1.785分钟。分析性HPLC使用在254nm和256nm进行UV检测的Shimadzu-VP装置来进行。分析性HPLC方法：溶剂A＝5％MeCN，95％H₂O，0.1％TFA；溶剂B＝95％MeCN，5％H₂O，0.1％TFA；初始％B＝10；最终％B＝100；梯度时间＝10分钟；停止时间＝20分钟；流速＝1毫升/分钟；柱：Waters Sunfire C-18，4.6×150mm，3.5μm；R_t＝10.33分钟；柱：Waters Xbridge Phenyl 4.6×150mm，3.5μm；R_t＝9.44分钟。

生物学方法

当在以下HCV RdRp检测中测定时，所述化合物展现出对抗HCV NS5B的活性。

对HCV NS5B RdRp进行克隆、表达及纯化

将对HCV基因型1b的NS5B蛋白进行编码的cDNA克隆至pET21a表达载体中。将所述蛋白质表达成截掉C末端的18个氨基酸(the protein was expressedwith an 18 amino acid C-terminal truncation)以提高溶解度。大肠杆菌感受态细胞系BL21(DE3)用于所述蛋白质的表达。使培养物在37℃生长约4小时，直到培养物达到600纳米处的光密度为2.0。使培养物冷却至20℃，并用1mM IPTG进行诱导。加入新鲜的氨苄青霉素至最终浓度为50微克/毫升，并使细胞在20℃生长过夜。

使细胞沉淀(3升)溶解以供纯化，得到15-24毫克经纯化的NS5B。溶胞缓冲液由20mM Tris-HCl(pH 7.4)、500mM NaCl、0.5％Triton X-100、1mM DTT、1mM EDTA、20％甘油、0.5毫克/毫升溶菌酶、10mM MgCl₂、15微克/毫升脱氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制剂药片(Roche)所组成。加入溶胞缓冲液后，使用组织匀浆器来使经冷冻的细胞沉淀重新混悬。为了降低样品的粘度，使用与Branson超声波处理器相连的微尖头来使溶胞产物的等分液在冰上接受超声波处理。经超声波处理的溶胞产物在4℃以100,000×g离心1小时，并过滤经过0.2微米滤器单元(Corning)。

使用三个连续的色谱步骤来纯化蛋白质：肝素琼脂糖CL-6B、PolyU琼脂糖4B及HiTrap SP琼脂糖(Pharmacia)。色谱缓冲液与溶胞缓冲液相同，但不含有溶菌酶、脱氧核糖核酸酶I、MgCl₂或者蛋白酶抑制剂，且缓冲液的NaCl浓度根据将蛋白质加载至色谱柱上的需要而调整。各色谱柱以NaCl梯度液洗脱，所述梯度液的长度在5至50个柱体积之间变化，这取决于色谱柱的类型。在最终色谱步骤后，所得到的酶纯度＞90％(基于SDS-PAGE分析)。将酶分成等分液，并贮存在-80℃。

标准HCV NS5B RdRp酶检测

在96孔板(Costar 3912)中在最终体积为60微升的情况下进行HCV RdRp基因型1b检测。检测缓冲液由20mM Hepes(pH 7.5)、2.5mM KCl、2.5mMMgCl₂、1mM DTT、1.6单位RNAse抑制剂(Promega N2515)、0.1毫克/毫升BSA(Promega R3961)及2％甘油所组成。所有化合物在DMSO中连续稀释(3倍)并在水中进一步稀释，从而使DMSO在检测中的最终浓度为2％。HCVRdRp基因型1b酶在最终浓度为28nM时使用。聚A(polyA)模板在6nM时使用，且生物素化的寡dT12引物在最终浓度为180nM时使用。模板是商购得到的(Amersham 27-4110)。生物素化的引物由Sigma Genosys制备。3H-UTP在0.6μCi(0.29μM总UTP)时使用。通过加入酶来引发反应，在30℃孵育60分钟，并通过加入25微升含有SPA珠粒(4微克/微升，Amersham RPNQ 0007)的50mM EDTA来停止。在室温孵育＞1小时后，将板在Packard Top Count NXT上读取。

经修改的HCV NS5B RdRp酶检测

经修改的酶检测基本上按照关于标准酶检测所描述的那样来进行，不同的是，将生物素化的寡dT12引物预捕获在经链霉抗生物素(streptavidin)涂覆的SPA珠粒上，其方式是将引物与珠粒在检测缓冲液中混合，并在室温孵育一小时。离心除去未结合的引物。使与引物结合的珠粒重新混悬在20mMHepes缓冲液(pH 7.5)中，并在引物的最终浓度为20nM以及珠粒的最终浓度为0.67微克/微升时用于检测。检测中的加入顺序如下：将酶(14nM)加到经稀释的化合物中，接着加入模板(0.2nM)、3H-UTP(0.6μCi，0.29μM)及与引物结合的珠粒的混合物，从而引发反应(所给浓度为最终浓度)。使反应在30℃进行4小时。

化合物的IC₅₀值使用七种不同的[I]([I]为抑制浓度)来确定。使用方程式y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))通过抑制作用来计算IC₅₀值。

FRET检测制剂

为了进行HCV FRET筛选检测，使用96孔细胞培养板。FRET肽(Anaspec，Inc.)(Taliani et al.，Anal.Biochem.1996，240，60-67)在其一端附近含有荧光供体即EDANS，并且在另一端附近含有受体即DABCYL。通过供体与受体之间的分子间共振能量转移(RET)来使所述肽的荧光淬灭，但当NS3蛋白酶使所述肽裂解时，产物不再发生RET淬灭，且供体的荧光变得显而易见。检测试剂如下制备：来自Promega(#E153A)的5×细胞荧光素酶细胞培养物溶胞试剂(5×cell Luciferase cell culture lysis reagent)用dH₂O稀释至1×，加入NaCl至最终为150mM，并且将FRET肽自2mM储备液稀释至最终为20μM。

为了制备板，带有或者不带有海紫罗兰属荧光素酶(Renilla luciferase)报告子基因的HCV复制子细胞用胰蛋白酶处理，并置于96孔板的各孔中，其中将经滴定的测试化合物加到第3列至第12列中；第1列和第2列含有对照化合物(HCV蛋白酶抑制剂)，且最底行含有不带有化合物的细胞。然后将板置于37℃的CO₂培养箱中。

检测

加入上述测试化合物(FRET检测制剂)后，在不同时间将板取出，且向每个孔中加入Alamar蓝色溶液(Trek Diagnostics，#00-100)，作为细胞毒性的测量方法。在Cytoflour 4000仪器(PE Biosystems)中读取后，板用PBS冲洗，然后通过向每个孔中加入30微升上述FRET肽检测试剂(FRET检测制剂)而用于FRET检测。接着将板置于Cytoflour 4000仪器中，其已被设定成激发波长为340nm/发射波长为490nm，以自动模式历时20次循环，且板在动态模式中读取。典型地，在读取后使用终点分析的信号对噪声为至少三倍。可选择地，在Alamar蓝色读取后，板用PBS冲洗，加入50微升不带有酚红的DMEM(高葡萄糖)，然后使用Promega Dual-Glo Luciferase Assay System而将板用于荧光素酶检测。

通过对相对的HCV复制子抑制作用及相对的细胞毒性值进行定量而对化合物进行分析。为了计算细胞毒性值，将得自对照孔的平均Alamar蓝色荧光信号设定为100％无毒性。接着将各化合物测试孔中的各个信号除以平均对照信号并乘以100％，从而确定细胞毒性百分比。为了计算HCV复制子抑制值，平均背景值得自在检测结束时含有最高量HCV蛋白酶抑制剂的两个孔。这些值类似于得自天然Huh-7细胞的那些值。

然后将背景值从得自对照孔的平均信号中扣除，且将此值用作100％活性。接着将各化合物测试孔中的各个信号除以背景扣除后的平均对照值并乘以100％，从而确定活性百分比。将就蛋白酶抑制剂滴定而言的EC₅₀值计算成可使FRET或者荧光素酶活性降低50％的浓度。针对化合物板所得到的两个值即细胞毒性百分比与活性百分比用于确定有待进一步分析的重要化合物。

一些化合物的代表性数据报道在表1中。

表1.

A＞0.5μM；B为0.001μM-0.5μM；

C＜0.02μM，但未确定确切值；D＞0.04μM，但未确定确切值。

药物组合物和治疗方法

所述化合物展现出对抗HCV NS5B的活性，且可用于治疗HCV与HCV感染。因此，本发明另一个方面为一种组合物，其包含本发明化合物或者其可药用盐及可药用载体。

本发明另一个方面为一种组合物，其还包含具有抗HCV活性的化合物。

本发明另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物为干扰素。在本发明另一个方面，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的(pegylated)干扰素α、同感干扰素(consensus interferon)、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。

本发明另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素。在本发明另一个方面，所述环孢菌素为环孢菌素A。

本发明另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。

本发明另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶(HCVmetalloprotease)、HCV丝氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCVpolymerase)、HCV解螺旋酶(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCV NS4Bprotein)、HCV进入(HCV entry)、HCV组装(HCV assembly)、HCV释出(HCVegress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)、IMPDH及核苷类似物(nucleoside analog)。

本发明另一个方面为一种组合物，其包含本发明化合物或者其可药用盐、可药用载体、干扰素及利巴韦林。

本发明另一个方面为一种抑制HCV复制子(HCV replicon)功能的方法，其包括使HCV复制子与本发明化合物或者其可药用盐接触。

本发明另一个方面为一种抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，其包括使HCV NS5B蛋白与本发明化合物或者其可药用盐接触。

本发明另一个方面为治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的本发明化合物或者其可药用盐。在另一个实施方案中，所述化合物可有效抑制HCV复制子的功能。在另一个实施方案中，所述化合物可有效抑制HCV NS5B蛋白的功能。

本发明另一个方面为治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的本发明化合物或者其可药用盐，并且给予(之前、之后或者同时)另一种具有抗HCV活性的化合物。

本发明另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物为干扰素的方法。

本发明另一个方面为其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ的方法。

本发明另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素的方法。

本发明另一个方面为其中所述环孢菌素为环孢菌素A的方法。

本发明另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺的方法。

本发明另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶标功能以治疗HCV感染的方法，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白、IMPDH及核苷类似物。

本发明另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制HCV生命循环中靶标的功能而非抑制HCV NS5B蛋白的功能的方法。

“治疗有效”的意思是提供有意义的患者益处所需要的药物量，如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。

“患者”的意思是被HCV病毒感染且适于治疗的人们，如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。

“治疗”、“疗法”、“给药方案”、“HCV感染”及相关术语如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样来使用。

本发明化合物一般以药物组合物的形式来给予，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物或者其可药用盐及可药用载体，且可含有常规的赋形剂。治疗有效量为提供有意义的患者益处所需要的量。可药用载体为具有可接受安全性的那些常规已知载体。组合物涵盖所有常见的固体形式与液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂与粉末剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂及溶液剂。组合物使用一般制剂技术来制备，且常规的赋形剂(诸如粘合剂与润湿剂)与介质(诸如水与醇)通常用于组合物。

固体组合物通常被配制成剂量单位，且每份剂量提供约1至1000毫克活性成份的组合物是优选的。剂量的一些实例为1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000毫克。一般而言，其它药物可按与临床上所使用的经典单位范围相似的单位范围存在。典型地，其为0.25-1000毫克/单位。

液体组合物通常在剂量单位范围内。一般而言，液体组合物的单位剂量范围可以是1-100毫克/毫升。剂量的一些实例为1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。一般而言，其它药物可按与临床上所使用的经典单位范围相似的单位范围存在。典型地，其为1-100毫克/毫升。

本发明涵盖所有常规的给药模式，且口服方法与肠胃外方法是优选的。一般而言，给药方案可类似于临床上所使用的其它药物。典型地，每日剂量可以是每日1-100毫克/公斤体重。一般而言，口服方式需要较多的化合物，而肠胃外方式需要较少的化合物。然而，具体的给药方案可由医师通过合理的医药判断来确定。

本发明也涵盖在组合疗法中给予所述化合物的方法。即所述化合物可与可用于治疗肝炎及HCV感染的其它药物一起使用，但所述化合物与所述其它药物分开使用。在这些组合方法中，所述化合物通常可搭配其它药物而以每日1-100毫克/公斤体重的每日剂量来给予。其它药物一般可按治疗上所使用的量来给予。然而，具体的给药方案可由医师通过合理的医药判断来确定。

适于组合物及方法的化合物的一些实例列在表2中。

表2.

商品名	抑制剂或者靶标的类型	来源公司
			Omega IFN	IFN-ω	Intarcia Therapeutics
BILN-2061	丝氨酸蛋白酶抑制剂	Boehringer Ingelheim Pharma KG，Ingelheim，Germany
			Summetrel	抗病毒	Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.，Chadds Ford，PA
Roferon A	IFN-α2a	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland
			Pegasys	PEG化的IFN-α2a	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland
Pegasys andRibavirin	PEG化的IFN-α2a/利巴韦林	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland
			CellCept	HCV IgG免疫抑制剂	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland
Wellferon	淋巴细胞样IFN-αn1	GlaxoSmithKline plc，Uxbridge，UK
			Albuferon-α	白蛋白IFN-α2b	Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD
Levovirin	利巴韦林	ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，CA

商品名	抑制剂或者靶标的类型	来源公司
			IDN-6556	胱天蛋白酶(caspase)抑制剂	Idun Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA
IP-501	抗纤维变性	Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA
			Actimmune	INF-γ	InterMune Inc.，Brisbane，CA
Infergen A	IFN干扰素α-1(IFN alfacon-1)	InterMune Pharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA
			ISIS 14803	反义	ISIS Pharmaceuticals Inc，Carlsbad，CA/Elan Phamaceuticals Inc.，New York，NY
JTK-003	RdRp抑制剂	Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan
			Pegasys andCeplene	PEG化的IFN-α2a/免疫调节剂	Maxim Pharnaceuticals Inc.，San Diego，CA
Ceplene	免疫调节剂	Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA
			Civacir	HCV IgG免疫抑制剂	Nabi Biopharmaceuticals Inc.，BocaRaton，FL
Intron A andZadaxin	IFN-α2b/α1-胸腺素	RegeneRx Biophamiceuticals Inc.，Bethesda，MD/SciClone PharmaceuticalsInc，San Mateo，CA
			Levovirin	IMPDH抑制剂	Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA
Viramidine	利巴韦林前药	Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA
			Heptazyme	核酶	Ribozyme Pharmaceuticals Inc.，Boulder，CO
Intron A	IFN-α2b	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
			PEG-Intron	PEG化的IFN-α2b	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
Rebetron	IFN-α2b/利巴韦林	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
			Ribavirin	利巴韦林	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
PEG-Intron/Ribavirin	PEG化的IFN-α2b/利巴韦林	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
			Zadazim	免疫调节剂	SciClone Pharmaceuticals Inc.，SanMateo.CA
Rebif	IFN-β1a	Serono，Geneva，Switzerland
			IFN-βand EMZ701	IFN-β和EMZ701	Transition Therapeutics Inc.，Ontario，Canada
Batabulin(T67)	β-微管蛋白抑制剂	Tularik Inc.，South San Francisco，CA
			Merimepodib(VX-497)	IMPDH抑制剂	Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA
Telaprevir(VX-950，LY-570310)	NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂	Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA/Eli Lilly and Co.Inc.，Indianapolis，IN
			Omniferon	天然IFN-α	Viragen Inc.，Plantation，FL
XTL-6865(XTL-002)	单克隆抗体	XTL Biopharmaceuticals Ltd.，Rehovot，Isreal
			HCV-796	NS5B复制酶抑制剂	Wyeth/Viropharma
NM-283	NS5B复制酶抑制剂	Idenix/Novartis
			GL-59728	NS5B复制酶抑制剂	Gene Labs/Novartis
GL-60667	NS5B复制酶抑制剂	Gene Labs/Novartis
			2’C MeA	NS5B复制酶抑制剂	Gilead
PSI 6130	NS5B复制酶抑制剂	Roche
			R1626	NS5B复制酶抑制剂	Roche
SCH 503034	丝氨酸蛋白酶抑制剂	Schering Plough

商品名	抑制剂或者靶标的类型	来源公司
			NIM811	亲环蛋白抑制剂	Novartis
Suvus	亚甲蓝	Bioenvision
			Multiferon	长效(long lasting)IFN	Viragen/Valentis
Actilon(CPG10101)	TLR9激动剂	Coley
			Interferon-β	干扰素-β-1a	Serono
Zadaxin	免疫调节剂	Sciclone
			来自WO2005047288(2005年5月26日)的吡唑并嘧啶化合物和盐	HCV抑制剂	Arrow Therapeutics Ltd.
2’C甲基腺苷	NS5B复制酶抑制剂	Merck
			GS-9132(ACH-806)	HCV抑制剂	Achillion/Gilead

Claims

1.式I化合物或者其可药用盐：

其中

R¹为-CO₂R⁵或者-CONR⁶R⁷；

R²为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、

唑基、噻唑基或三唑基，并且R²被0-2个选自烷基硫基、烷基和卤代烷基的取代基以及1个选自-CO₂R⁵、-CON(R¹²)₂和-COR¹³的取代基取代；

R³为氢或者烷氧基；

R⁴为环己基；

R⁵为氢或者烷基；

R⁶为烷基SO₂-、环烷基SO₂-、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-或者(R¹¹)SO₂-；

R⁷为氢或者烷基；

R⁸为氢或者烷基；

R⁹为氢或者烷基；

R¹⁰为氢或者烷基；

R¹¹为吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，并且R¹¹被0-1个烷基取代基取代；

R¹²为氢、烷基、烷氧基烷基或(烷基氨基)烷基；

R¹³为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或高哌嗪基，并且R¹³被0-3个选自下面的取代基取代：烷基、烷氧基烷基、二烷基氨基、R¹¹或(R¹¹)烷基；

或者R¹³为

或者

或者R¹³为

或者

或者R¹³为通过一个氮与羰基相连且被0-2个R⁸取代基取代的[4.3.0]二环二胺基团；

或者R¹³为

或者

R¹⁶为氢或者烷基；

R¹⁷为氢或者烷基；以及

X是键，或者X不存在；

其中烷基是由1至6个碳所组成的直链或者支链烷基，环烷基是由3至7个碳所组成的单环环系，烷氧基和卤代烷基中的烷基部份由1至6个碳原子所组成。

2.权利要求1的化合物或者其可药用盐，其中

R²为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、

唑基、噻唑基或者三唑基，并且R²被0-2个选自烷基和卤代烷基的取代基以及1个选自-CO₂R⁵、-CON(R¹²)₂和-COR¹³的取代基取代；以及

或者R¹³为

或者

或者R¹³为

或者

或者R¹³为或者

3.权利要求1的化合物或者其可药用盐，其中

R²为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、唑基、噻唑基或三唑基，并且R²被0-2个选自烷基的取代基以及1个选自-CO₂R⁵、-CON(R¹²)₂和-COR¹³的取代基取代；

R¹¹为吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；以及

R¹³为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或高哌嗪基，并且R¹³被0-3个选自下面的取代基取代：烷基、二烷基氨基、R¹¹或者(R¹¹)烷基。

4.权利要求1的化合物，其中R¹为-CONR⁶R⁷；R⁶为烷基SO₂-、环烷基SO₂-或者(R⁹)₂NSO₂-；以及R⁷为氢。

5.权利要求1的化合物，其中R³为氢。

6.权利要求1的化合物，其中R³为甲氧基。

7.权利要求1的化合物，其中R⁶为烷基SO₂-、环烷基SO₂-、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-或者(R¹¹)SO₂-。

8.权利要求1的化合物或者其可药用盐，其中R²为吡唑基，所述吡唑基被2个选自烷基和卤代烷基的取代基以及1个-COR¹³取代基取代；

R¹³为

或者

R⁸为氢或者烷基；

R¹⁶为氢或者烷基；以及

R¹⁷为烷基。

9.权利要求1的化合物，其中X不存在。

10.权利要求1的化合物，其中X为键。

11.权利要求10的化合物或者其可药用盐，其中R¹为-CONR⁶R⁷；

R²为吡唑基，所述吡唑基被2个选自烷基和卤代烷基的取代基以及1个-COR¹³取代基取代，其中R¹³为

或者

R³为氢或者甲氧基；

R⁴为环己基；

R⁶为烷基SO₂-、环烷基SO₂-或者(R⁹)₂NSO₂-；

以及R⁷为氢。

12.化合物或者其可药用盐，所述化合物选自：

13.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或者其可药用盐和可药用载体。

14.权利要求13的组合物，其还包含至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。

15.权利要求1的化合物在制备用于治疗丙型肝炎感染的药物中的用途。

16.权利要求15的用途，其还包括与权利要求1的化合物组合的至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。