ES2542880T3 - Inhibidores de la proteasa de HCV - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que cada uno de R1 y R2, independientemente, es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; U es -O-, -NH-, -NH(CO)-, -NHSO-, o -NHSO2-; W es -(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nO-, -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -SO-, -SO(CH2)n-, -(CH2)nSO-, - SO2(CH2)n-, o -(CH2)nSO2-, y m es 1, 2, o 3, y n es 0, 1, o 2; X is -O-; Y es**Fórmula** o **Fórmula** en las que cada uno de V y T, independientemente, es -CH- o -N-; R es H, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y cada uno de A1 y A2, independientemente, es cicloalquilo C4-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, arilo, o heteroarilo; o está opcionalmente condensado con otro cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1- 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y Z es -C(O), -OC(O)-, -NR'C(O)-, -OC(S)-, -NR'-C(S)-, o -OC(NH)-; en los que R' es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo.

Description

Inhibidores de la proteasa de HCV
Antecedentes
El virus de la hepatitis C (HCV), un virus de ARN monocatenario de hebra-(+), es el principal agente causal de la mayoría de los casos de hepatitis no A, no B. La infección por HCV es un problema urgente para la salud humana. Véase, por ejemplo, el documento WO 05/007681; documento WO 89/04669; documento EP 381216; Alberti et al.,
J. Hepatology, 31 (supl. 1), 17-24 (1999); Alter, J., Hepatology, 31 (supl. 1), 88-91 (1999); y Lavanchy, J. Viral Hepatitis, 6, 35-47 (1999).
La hepatitis provocada por una infección por HCV es difícil de tratar, puesto que el virus puede mutar con rapidez y escapar a la respuesta inmunológica natural. Las únicas terapias anti-HCV disponibles en la actualidad son el interferón-α, la combinación de interferón-α/ribavirina, y el interferón-α pegilado. Sin embargo, las tasas de respuesta sostenida para el interferón-α o para la combinación de interferón-α/ribavirina han demostrado ser <50%, y los pacientes sufren mucho por los efectos secundarios de estos agentes terapéuticos. Véase, por ejemplo, Walker, DDT, 4, 518-529 (1999); Weiland, FEMS Microbial. Rev., 14, 279-288 (1994); y el documento WO 02/18369. Por tanto, sigue siendo necesario desarrollar fármacos terapéuticos más eficaces y que se toleren mejor.
Una proteasa de HCV necesaria para la replicación vírica contiene aproximadamente 3000 aminoácidos. Incluye una proteína de la nucleocápsida (C), proteínas de la envuelta (E1 y E2), y varias proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4a, NS5a y NS5b).
La proteína NS3 posee actividad serina proteasa y se considera fundamental para la replicación y la infectividad vírica. El carácter fundamental de la NS3 proteasa se ha inferido del hecho de que unas mutaciones en la NS3 proteasa del virus de la fiebre amarilla disminuyeron la infectividad vírica. Véase, por ejemplo, Chamber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 8898-8902 (1990). También se ha demostrado que unas mutaciones en el sitio activo de la NS3 proteasa de HCV inhiben completamente la infección por HCV en un modelo de chimpancé. Véase, por ejemplo, Rice et al., J. Virol., 74 (4), 2046-2051 (2000). Además, se ha descubierto que la NS3 proteasa de HCV facilita la proteolisis en las zonas de unión de NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a, NS5a/NS5b y que, por tanto, son responsables de generar cuatro proteínas víricas durante la replicación vírica. Véase, por ejemplo, el documento US 2003/0207861. Por consiguiente, la enzima NS3 proteasa de HCV es una diana atractiva para tratar la infección por HCV. Pueden encontrarse inhibidores de la NS3 proteasa de HCV en los documentos in WO 02/18369, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679, WO 97/43310, US 5.990.276, Dunsdon et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 10, 1571-1579 (2000); Llinas-Brunet et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 10, 2267-2270 (2000); y S. LaPlante et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 10, 2271-2274 (2000).
Se ha indicado que ciertos compuestos macrocíclicos poseen actividad inhibidora de HCV. Por ejemplo, se han sintetizado inhibidores de la proteasa de HCV de arilalcoxilo. Véase la solicitud de patente internacional WO 2008022006. También se ha descubierto que ciertos compuestos de isoquinolina macrocíclicos inhiben al HCV. Véanse las solicitudes de patentes internacional WO 2004094452 y WO 2003053349.
Sumario
Esta invención se basa en el descubrimiento inesperado de que ciertos compuestos macrocíclicos son eficaces para inhibir la actividad NS3 de HCV y los niveles de ARN de HCV.
En un aspecto, esta invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
Fórmula (I)
en la que cada uno de R1 y R2, independientemente, es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; U es -O-, -NH-, -NH(CO)-, -NHSO-, o -NHSO2-; W es -(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -O(CH2)n, -(CH2)nO-, -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -SO-, -SO(CH2)n-, -(CH2)nSO-, -SO2(CH2)n-, o -(CH2)nSO2-, y m es 1, 2, o 3, y n es 0, 1, o2; Xis -O-; Yes
o
en las que cada uno de V y T, independientemente, es -CH-o -N-; R es H, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y cada uno de A1 y A2, independientemente, es cicloalquilo C4-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, o heteroarilo; o está opcionalmente condensado con otro cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C16, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y Z es -C(O), -OC(O)-, NR'C(O)-, -OC(S)-, -NR'-C(S)-, o -OC(NH)-; en los que R' es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo. Por supuesto, los grupos asignados a las variables U, W, X, y Z son bivalentes. Cada uno de los grupos se presenta arriba en la misma orientación en la que se presenta la variable a la cual están asignados. Por ejemplo, el grupo -NHSO-asignado a la variable U, que, tal como se muestra en la fórmula, está interpuesto entre C=O y R1: el átomo de N en este -NHSO-está unido a C=O, y el átomo de S está unido a R1.
Con respecto a la fórmula (I), un subconjunto de los compuestos descritos anteriormente son los que presentan una de las siguientes características: R1 es ciclopropilo; R2 es alquilo C1-5 o cicloalquilo C3-8; W es -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, o -SOCH2-; U es -NHSO2-; Z es -OC(O)-; X es O; e Y es
en las que cada uno de Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii, y Rviii es, independientemente, H, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo.
El término “alquilo” se refiere a un resto hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, tal como -CH3 o -CH(CH3)2. El término “alcoxi” se refiere a un radical -O-(alquilo C1-6). El término "alquenilo" se refiere a un resto hidrocarbonato lineal o ramificado que contiene al menos un doble enlace, tal como -CH=CH-CH3. El término "alquinilo" se refiere a un resto hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene al menos un triple enlace, tal como -C≡C-CH3. El término “cicloalquilo” se refiere a un resto hidrocarbonado saturado cíclico, tal como ciclohexilo. El término “cicloalquenilo” se refiere a un resto hidrocarbonato no aromático cíclico que contiene al menos un doble enlace, tal como ciclohexenilo. El término “heterocicloalquilo” se refiere a un resto saturado cíclico que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, N, O o S), tal como 4-tetrahidropiranilo. El término “heterocicloalquenilo” se refiere a un resto no aromático cíclico que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, N, O o S), y al menos un doble enlace en el anillo, tal como piranilo. El término “arilo” se refiere a un resto hidrocarbonado que tiene uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos de restos arilo incluyen fenilo (Ph), fenilleno, naftilo, naftileno, pirenilo, antrilo y fenantrilo. El término “heteroarilo” se refiere a un resto que tiene uno o más anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen furilo, furileno, fluorenilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo e indolilo. El término "amino" se refiere a un radical -NH2, -NH-(alquilo C1-6), o -N(alquilo C1-6)2.
Los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, y heteroarilo mencionados en la presente incluyen restos sustituidos y no sustituidos, a menos que se especifique lo contrario. Los posibles sustituyentes sobre cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, heterocicloalquenilo C1-C20, alcoxi C1-C10, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxilo, halógeno, tio,
alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amidino, guanidina, ureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxi, carboxilo, y éster carboxílico. Por otra parte, los posibles sustituyentes sobre alquilo, alquenilo, o alquinilo incluyen todos los sustituyentes indicados anteriormente, excepto alquilo C1-C10. Los cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, y heteroarilo también pueden estar condensados entre sí.
A continuación se muestran ejemplos de compuestos.
En otro aspecto, se describe un método para tratar una infección por el virus de la hepatitis C. El método incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la fórmula (I) mostrada anteriormente.
En otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso para tratar una infección por
5 HCV. La composición contiene una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También puede incluir un inhibidor de una diana distinta de la NS3 proteasa de HCV en el ciclo de vida del HCV, por ejemplo, NS5B polimerasa, NS5A, NS4B, o p7. Los ejemplos de dichos inhibidores incluyen, pero no se limitan a N-[3-(1-ciclobutilmetil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-1,1-dioxo-1,4-dihidro116-benzo[1,2,4]tiadiazin-7-il]metansulfonamida (documento WO04041818), trans-1,2-di-4-[(fenilacetilpirrolidin-2-(S)
10 carbonil)amino]feniletileno (documento WO0401413), y 1-aminoadamantano (Amentadine, Griffm, 2004, J. Gen. Virol., 85: p. 451). La composición farmacéutica puede contener también un agente inmunomodulador o un segundo agente antivírico. Los ejemplos de agentes inmunomoduladores incluyen, pero no se limitan a Nov-205 (Novelos Therapeutics Inc., documento WO02076490) e IMO-2125 (Idera Pharmaceuticals Inc., documento WO05001055). Un agente antivírico se refiere a un agente activo que mata a un virus o reprime su replicación. Los ejemplos de
15 agentes antivíricos incluyen, pero no se limitan a ribavirina, α-interferón, interferón pegilado, e inhibidores de proteasas de HCV, tales como (1-ciclopropilaminooxalilbutil)amida del ácido 2-(2-{2-ciclohexil-2-[(pirazin-2carbonil)amino]acetilamino}-3,3-dimetilbutiril)octahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-carboxílico (Telaprevir, Vertex
Pharmaceuticals Inc., documento WO02018369), (2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxoetil)amida del ácido 3-[2-(3-tercbutilureido)-3,3-dimetilbutiril]-6,6-dimetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico (Boceprevir, Schering-Plough Research Institute, documento WO03062265), y 14-terc-butoxicarbonilamino-4-ciclopropansulfonilaminocarbonil2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-il éster del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2
5 carboxílico (ITMN-191, InterMune Inc., documento US2005/0267018).
También dentro del alcance de esta invención se encuentra el uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento recién mencionado.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se indican en la siguiente descripción. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones.
10 Descripción detallada
Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado mediante métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar los compuestos de esta invención a través de la vía mostrada en el siguiente esquema 1:
Esquema 1
15 Tal como se ilustra en el esquema 1, un compuesto multicíclico (i) primero se acopla con N-(t-butoxicarbonil)-Lprolina (ii), seguido de una metilación, para formar el intermedio (iii). El intermedio (iii) se desproteje para retirar el grupo N-butoxicarbonilo para producir el compuesto sin N (iv), que se acopla con un ácido carboxílico (v) para producir el intermedio (vi). El intermedio (vi) se hidroliza para producir un ácido (vii), que se acopla con un compuesto de amina (viii) para proporcionar el compuesto de pirrolidina (ix) que tiene dos grupos alquenilo
20 terminales. El intermedio (ix) sufre una metatesis de olefina en presencia de catalizador de Grubbs para producir el compuesto macrocíclico deseado (x).
Los siguientes esquemas 2 y 3 ilustran dos vías sintéticas alternativas para los compuestos de esta invención.
Esquema 2
Esquema 3
Los métodos descritos anteriormente también pueden incluir etapas, anteriores o posteriores a las etapas descritas específicamente en los esquemas 1-3, para añadir o retirar grupos protectores adecuados para lograr en último 10
término la síntesis de los compuestos deseados. Además, pueden realizarse diversas etapas sintéticas en una secuencia u orden alternado para producir los compuestos deseados. En la técnica son conocidas las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos aplicables de fórmula (I), e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y sus posteriores ediciones.
Los siguientes ejemplos 1-60 proporcionan descripciones detalladas de la preparación real de los ejemplos de compuestos 1-60.
Los compuestos mencionados en la presente contienen un doble enlace no aromático y centros asimétricos. Así, pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, como enantiómeros individuales, diastereómeros individuales, mezclas diastereométicas, tautómeros y formas cis-o trans-isómeras. Se contemplan todas estas formas isómeras. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) mostrados anteriormente pueden poseer la siguiente configuración estereoquímica (III):
Los compuestos descritos anteriormente incluyen los propios compuestos, así como sus sales, profármacos y solvatos, si resulta aplicable. Puede formarse una sal, por ejemplo, entre un anión y un grupo cargado positivamente (por ejemplo, amino) sobre un compuesto de fórmula (I). Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metansulfonato, trifluoroacetato, acetato, malato, tosilato, tartrato, fumurato, glutamato, glucuronato, lactato, glutarato, y maleato. De forma similar, también puede formarse una sal entre un catión y un grupo cargado negativamente (por ejemplo, carboxilato) sobre un compuesto de fórmula (I), Los cationes adecuados incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio, y un catión amonio, tal como ion tetrametilamonio. Los compuestos de fórmula (I) también incluyen las sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres y otros derivados farmacéuticamente aceptables que, tras su administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos de fórmula (I). Un solvato se refiere a un complejo formado entre un compuesto activo de fórmula (I) y un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, etanol, isopropanol, acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina.
También dentro del alcance de esta invención se encuentra un método para tratar una infección por HCV mediante la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) a un paciente. El término “tratar” o “tratamiento” se refiere a la administración de los compuestos a un sujeto que tiene una infección por HCV, uno de sus síntomas, o una predisposición hacia ella, con el fin de conferir un efecto terapéutico, por ejemplo, para curar, aliviar, alterar, afectar, mejorar o prevenir una infección por HCV, uno de sus síntomas o la predisposición hacia ella. La expresión “una cantidad eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto activo de esta invención que se necesita para conferir un efecto terapéutico al sujeto tratado. La dosis eficaz variará, según reconocen los expertos en la técnica, dependiendo de los tipos de enfermedades tratadas, de la vía de administración, de la utilización de excipientes, y de la posibilidad de coutilización con otro tratamiento terapéutico.
Para practicar el método de la presente invención, una composición que contenga uno o más compuestos de esta invención puede administrarse por vía parenteral, oral, nasal, rectal, tópica o bucal. El término “parenteal”, tal como se emplea en la presente, se refiere a una inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional o intracraneal, así como cualquier técnica de infusión adecuada.
Una composición inyectable estéril puede ser una disolución o una suspensión de un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una disolución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el manitol, agua, disolución de Ringer, y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, habitualmente se emplean aceites no volátiles como disolvente o medio de suspensión (por ejemplo, mono-o diglicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles para la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales
como aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas también puede contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares. Para la formulación también pueden usarse otros tensioactivos que se emplean habitualmente, tales como los Tween o Span, u otros agentes emulgentes o potenciadores de la biodisponibilidad similares, que se emplean habitualmente para la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.
Una composición para la administración oral puede ser cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y disoluciones acuosas. En el caso de los comprimidos, los vehículos que se emplean habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Generalmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando las emulsiones o suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa combinada con agentes emulgentes o suspensores. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Puede prepararse una composición para inhalación o aerosol nasal según técnica muy conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, esta composición puede prepararse como una disolución en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Una composición que contenga uno o más compuestos activos de esta invención puede administrarse también en forma de supositorios para la administración rectal.
El vehículo en la composición farmacéutica debe ser “aceptable” en el sentido de que sea compatible con el ingrediente activo de la composición (y preferiblemente, que sea capaz de estabilizar el ingrediente activo) y no ser perjudicial para el sujeto que se va a tratar. Pueden utilizarse uno o más agentes solubilizantes como excipientes farmacéuticos para la administración de un compuesto activo de esta invención. Los ejemplos de otros vehículos incluyen óxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, laurilsulfato de sodio, y amarillo D&C n.º 10.
Los compuestos de esta invención descritos anteriormente pueden seleccionarse de modo preliminar por su eficacia para tratar una infección por HCV mediante un ensayo in vitro (ejemplos 61 y 62 a continuación), y después confirmarse mediante experimentos en animales y ensayos clínicos. Otros métodos también serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los siguientes ejemplos específicos deben considerarse solamente ilustrativos y no limitantes del resto de la descripción de ninguna manera. Sin mayores explicaciones, se cree que los expertos en la técnica, basándose en la descripción en la presente, pueden utilizar la presente invención en su grado más completo. Todas las publicaciones citadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
Ejemplo 1: Síntesis del éster ciclopentílico del ácido {4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-18-[2(4-trifluorometilfenil)benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi]-3,16-diaza-triciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-14il}carbámico (compuesto 1)
El compuesto I-3 se preparó primero a partir del éster etílico del ácido 1-t-butoxicarbonilamino-2vinilciclopropancarboxílico disponible en el mercado a través de la vía mostrada a continuación:
A una disolución del éster etílico del ácido 1-t-butoxicarbonilamino-2-vinilciclopropancarboxílico (0,34 g, 1,3 mmol) en THF (5 rnl) y metanol (5 rnl) se le añadió una suspensión de LiOH (0,13 g, 5,3 mmol) en agua (1,4 ml). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con HCl al 10% (2 ml) y el disolvente se retiró al vacío. El polvo sólido resultante se lavó con agua (10 ml) para producir el compuesto I-1 (0,27 g, 90%). MS m/z 249,9 (M++23); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,35 (sa, 1H), 5,84-5,71 (m, 1H), 5,29 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,23-2,14 (m, 1H), 1,87-1,65 (m, 1H), 1,58-1,41 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Una disolución del compuesto I-1 (0,52 g, 2,3 mmol), metanaminio de hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 1,74 g, 4,6 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (1,39 g, 11,6 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de la adición lenta de ciclopropansulfonamida (0,57 g, 4,7 mmol), diisopropiletilamina (1,81 ml, 14,0 mmol), y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,80 g, 11,7 mmol) a lo
5 largo de 15 minutos. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto I-2 (0,51 g, 66%). MS m/z 353,1 (M++23); RMN de 1H (CDCl3) δ 9,75 (sa, 1H), 5,64-5,51 (m, 1H), 5,30 (d, J = 17,4 H), 5,16 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,461,38 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,15-1,00 (m, 2H).
10 A una disolución del compuesto I-2 (0,50 g, 1,5 mmol) en MeOH (8 ml) se le añadió SOCl2 (0,26 g, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se sometiese a reflujo durante 1 hora, se eliminaron el MeOH y el SOCl2 al vacío. El residuo se trituró en pentano y se filtró para producir el intermedio I-3 como un sólido blancuzco (0,32 g, 91%). MS m/z (M++1); RMN de 1H (CD3COD) δ 5,77-5,65 (m, 1H), 5,43 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,45 (dd, J = 17,4 Hz, J = 7,8, 1H), 2,16 (dd, J = 8,0 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 1,75
15 (dd, J = 10.1 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 1,32-0,86 (m, 4H).
El compuesto 1 se preparó a través de la siguiente vía:
Una disolución de la amida del ácido 3-aminobenzofuran-2-carboxílico (1,00 g, 5,7 mmol) y piridina (1 ml, 12,26 mmol) en THF (25 ml) se agitó a 0 ºC durante 10 min. A la disolución resultante se le añadió lentamente cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo (1,48 g, 7,1 mmol). Después la temperatura aumentó hasta la temperatura ambiente y la
20 mezcla se agitó durante 12 h. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, el sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó al aire para producir I-4 (1,92 g, 96,0%). MS: m/z 349,0 (M++1).
Una suspensión de I-4 (1,92 g, 5,5 mmol) y NaOH 2 N (13 ml) en EtOH (25 ml) se calentó a 85 ºC durante 12 h. Después de enfriar, la mezcla se acidificó y después se retiró el EtOH. El sólido resultante se recogió, se filtró, se lavó con agua, y se secó para producir I-5 (1,71 g, 95,0%). MS: m/z 331 (M++1).
Una disolución de I-5 (1,71 g, 5,2 mmol) y un exceso de oxicloruro de fósforo (POCl3) se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar y de concentrar a fondo, la mezcla se sometió a una extracción con cloruro de metileno e hidróxido de sodio al 10%. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cristalizó en CH2Cl2 y nhexano para producir el compuesto I-6 (1,49 g, 82%). MS m/z 348,8, 350,9 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 8,70 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 7,82-7,75 (m, 4H), 7,57 (ddd, 1H).
A una suspensión de boc-trans-4-hidroxi-L-prolina (0,53 g, 2,3 mmol) en DMSO (25 ml) se le añadió t-BuOK (0,82 g, 5,1 mmol) a 0 ºC. Después de dejar que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y agitarse durante 1 hora, se añadió lentamente el compuesto I-6 (0,81 g, 2,3 mmol) a 10 ºC. Se continuó la agitación durante la noche. Se añadió yodometano (1,02 g, 6,9 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se neutralizó hasta pH 6-7 mediante una disolución acuosa de HCl al 10% y se sometió a una extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se evaporó al vacío, y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto I-7 (1,12 g, 86%). MS m/z 557,8 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 8,63 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,51 (ddd, 1H).
A una disolución del compuesto I-7 (1,13 g, 2,0 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió SOCl2 (1,21 g, 9,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora, y se retiraron el MeOH y el SOCl2. El residuo se trituró en pentano. La suspensión se filtró para producir el compuesto I-8 como un sólido blancuzco (0,87 g, 95%). MS m/z 458,1 (M++1).
A una disolución de HATU (1,12 g, 3,0 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0,41 g, 3,0 mmol), I-8 (0,86 g, 1,9 mmol) y ácido 2-t-butoxicarbonilaminonon-8-enoico (1,21 g, 1,9 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió N-metilmorfolina (NMM, 1,02 g, 9,9 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto I-9 (1,03 g, 73%). MS m/z 711,3 (M++1).
A una disolución del compuesto I-9 (1,01 g, 1,4 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LiOH 0,5 M (5,7 ml, 2,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl al 10% hasta pH < 7 y se concentró al vacío. El residuo resultante se filtró y se lavó con agua para producir el compuesto I10 (0,91 g, 92%). MS m/z 697,3 (M++1).
Se añadió NMM (0,12 g, 1,2 mmol) a una disolución del compuesto I-3 (0,28 g, 0,4 mmol), HATU (0,31 g, 0,8 mmol), HOBT (0,08 g, 0,6 mmol) y el compuesto I-10 (0,09 g, 0,4 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto I-11 (0,10 g, 85%). MS m/z 921,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,24 (s, 1H), 8,61 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,88-5,70 (m, 2H), 5,38-5,25 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,00-4,90 (m, 2H), 4,60 (dd, 1H), 4,884,34 (m, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,68 (dd, 2H), 2,18-1,96 (m, 6H), 1,50-1,32 (m, 7H), 1,28 (s, 9H), 1,09-1,25 (m, 2H).
A una disolución del compuesto I-11 (0,10 g, 0,11 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió Hoveyda-Grubbs de 2ª generación (35 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Despues, la mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 24 h para realizar la ciclación por metatesis. La reacción se extinguió y la mezcla de reacción se purificó mediante una cromatografía en columna para producir el compuesto 1 (30 mg, 31%). MS: m/z 881,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 8,59 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69-7,57 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,69 (q, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 4,81-4,68 (m, 2H), 4,28-4,07 (m, 2H), 2,96-2,49 (m, 3H), 2,30 (q, 1H), 1,96-1,12 (m, 14H), 1,08 (s, 9H), 0,96-0,82 (m, 2H).
Ejemplo 2: Síntesis del éster ciclopentílico del ácido {4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-18-[2(4-trifluorometilfenil)benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi]-3,16-diaza-triciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-14il}carbámico (compuesto 2)
El compuesto 2 se preparó a través de la siguente vía:
A una disolución I-11 (0,11 g, 0,14 mmol) en 5 ml de CH2Cl2 se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente durante 4 hr. Se eliminaron el HCl, el dioxano, y el CH2Cl2 mediante evaporación para producir el producto bruto I-12, que se empleó en la siguiente etapa sin más purificación.
El producto bruto I-12 se disolvió en 2 ml de acetonitrilo y después se añadió una disolución acuosa de NaHCO3 saturada (1 ml). Después de agitar durante 10 min se añadió cloroformiato de ciclopentilo (0,02 g, 0,15 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. Después de extinguir mediante una disolución acuosa de NaHCO3 saturada, la mezcla se sometió a una extracción con CH2Cl2 para producir el compuesto bruto I-13 (0,11 g, 83%). MS: m/z 921,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 8,59 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69-7,57 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,69 (q, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 4,81-4,68 (m, 2H), 4,28-4,07 (m, 2H), 2,96-2,49 (m, 3H), 2,30 (q, 1H), 1,96-1,12 (m, 15H), 1,08 (s, 9H), 0,96-0,82 (m, 2H).
El compuesto I-13 se trató con Hoveyda-Grubbs de 2ª generación (35 mg, 0,056 mmol) para realizar la ciclación por metatesis según se describe en el ejemplo, para producir el compuesto 2. MS: m/z 893,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,36 (s, 1H), 8,61 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69-7,43 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,71 (q, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,98 (dd, 1H), 4,77 (dd, 1H), 4,48 (sa, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,30-4,07 (m, 2H), 2,97-2,46 (m, 3H), 2,29 (q, 1H), 1,96-1,06 (m, 22H), 0,96-0,82 (m, 2H).
Ejemplo 3-51: Síntesis del compuesto 3-51
Cada uno de los compuestos 3-51 se preparó de una manera similar a los descritos en los ejemplos 1 y 2.
Compuesto 3: MS: m/z 857,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,42 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,51-7,35 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,68 (q, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,34-4,07 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,97-2,50 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,30 (q, 1H), 2,05-0,81 (m, 25H).
Compuesto 4: MS: m/z 869,3 (M++1).
Compuesto 5: MS: m/z 803,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,31 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,67-7,54 (m, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,69 (q, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 4,74 (dd, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,26-4,04 (m, 2H), 2,95-2,20 (m, 4H), 1,95-1,15 (m, 14H), 1,08 (s, 9H), 0,98-0,81 (m, 2H).
Compuesto 6: MS: m/z 815,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,38 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,67-7,38 (m, 4H), 7,28-7,21 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,30 (q, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,02-4,86 (m, 1H), 4,80-4,68 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,53-4,46 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 2,96-2,18 (m, 4H), 2,04-0,82 (m, 24H).
Compuesto 7: MS: m/z 845,3 (M++1).
Compuesto 8: MS: m/z 857,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,33 (s, 1H), 8,46 (dd, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,18 (dd, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,70 (q, 1H), 5,18-4,83 (m, 3H), 4,73 (dd, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,36-4,06 (m, 2H), 3,63 (sa, 1H), 2,95-2,46 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,25 (q, 1H), 2,05-0,76 (m, 23H).
Compuesto 9: MS: m/z 813,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,44 (s, 1H), 8,48 (dd, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,64-7,42 (m, 7H), 6,13 (s, 1H), 5,66 (q, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 4,68 (d, 1H), 4,26-4,10 (m, 2H), 2,96-2,22 (m, 4H), 1,93-1,15 (m, 22H), 1,11 (s, 9H), 0,98-0,80 (m, 2H).
Compuesto 10: MS: m/z 825,3 (M++1).
Compuesto 11: MS: m/z 831,5 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,45 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,58-7,42 (m, 4H), 7,40-7,21 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,63 (q, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,91 (dd, 1H), 4,82-4,70 (m, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,244,02 (m, 2H), 2,94-2,36 (m, 3H), 2,34-2,18 (m, 1H), 1,94-1,18 (m, 14H), 1,08 (s, 9H), 0,98-0,78 (m, 2H).
Compuesto 12: MS: m/z 843,3 (M++1).
Compuesto 13: MS: m/z 877,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,38 (s, 1H), 8,51 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,40-7,24 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,70 (q, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,98 (dd, 1H), 4,68 (sa, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,32-4,12 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,98-0,78 (m, 30H).
Compuesto 14: MS: m/z 861,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,35 (s, 1H), 8,43 (d, 2H), 8,18 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,38-7,28 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,69 (q, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,67 (dd, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,28-4,08 (m, 2H), 2,95-2,48 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,32-2,16 (m, 1H), 1,94-0,78 (m, 25H).
Compuesto 15: MS: m/z 847,2, 849,2 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,40 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,587,42 (m, 5H), 7,38 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,64 (q, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,244,30 (m, 1H), 2,95-2,20 (m, 4H), 1,96-1,68 (m 5H), 1,60-1,20 (m, 10H), 1,09 (s, 9H), 0,98-0,80 (m, 2H).
Compuesto 16: MS: m/z 859,6, 861,6 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,29 (s, 1H), 8,46 (dd, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,607,49 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,69 (q, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,73 (dd, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,254,10 (m, 2H), 2,96-2,22 (m, 4H), 1,96-0,84 (m, 25H).
Compuesto 17: MS: m/z 843,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,68-7,42 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,68 (q, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 4,78-4,73 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,96-2,22 (m, 4H), 1,96-1,17 (m, 14H), 1,13 (s, 9H), 0,96-0,82 (m, 2H).
Compuesto 18: MS: m/z 855,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,37 (s, 1H), 8,45 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 7,70-7,53 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,69 (q, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,98 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,30-4,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,97-2,44 (m, 3H), 2,28 (q, 1H), 1,96-1,06 (m, 25H), 0,96-0,82 (m, 2H).
Compuesto 19: MS: m/z 848,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,48 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,55-46 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,70 (q, 1H), 5,05-4,94 (m, 2H), 4,70 (dd, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,67-4,51 (m, 2H), 2,96-2,51 (m, 3H), 2,28 (q, 1H), 1,96-1,12 (m, 14H), 1,12 (s, 9H), 0,96-0,82 (m, 2H).
Compuesto 20: MS: m/z 846,3 (M++1).
Compuesto 21: MS: m/z 838,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,34 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,40 (ddd, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,65 (q, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,26-4,16 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H), 2,92-2,50 (m, 3H), 2,30 (q, 1H), 1,93-0,81 (m, 25H).
Compuesto 22: MS: m/z 850,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,34 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,38 (ddd, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,64 (q, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,97-4,83 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 4,66 (dd, 1H), 4,31-4,20 (m, 1H), 4,06 (dd, 1H), 2,94-2,48 (m, 3H), 2,28 (q, 1H), 1,90-0,82 (m, 24H).
Compuesto 23: MS: m/z 804,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,66 (q, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 2,93-2,48 (m, 3H), 2,31 (q, 1H), 1,92-1,26 (m, 13H), 1,22 (s, 9H), 1,20-0,81 (m, 4H).
Compuesto 24: MS: m/z 816,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,33 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,64 (q, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,66 (dd, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H), 2,93-2,46 (m, 3H), 2,31 (q, 1H), 1,92-0,80 (m, 25H).
Compuesto 25: MS: m/z 818,3 (M++1).
Compuesto 26: MS: m/z 830,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,40 (s, 1H), 8,18-8,00 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47-7,25 (m, 3H), 6,09 (s, 1H), 5,65 (q, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,02-4,66 (m, 4H), 4,33-4,20 (m, 1H), 4,04 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,95-2,40 (m, 6H), 2,32 (q, 1H), 1,96-0,78 (m, 24H).
Compuesto 27: MS: m/z 786,3 (M++1).
Compuesto 28: MS: m/z 798,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,37 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,49-7,38 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,64 (q, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,83-4,64 (m, 2H), 4,33 (dd, 1H), 4,08 (d, 1H), 2,96-2,24 (m, 4H), 1,91-1,02 (m, 23H), 0,96-0,82 (m, 2H).
Compuesto 29: MS: m/z 834,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,31 (s, 1H), 8,20-8,09 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,45-7,32 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,66 (q, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 4,29-4,14 (m, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,93-2,24 (m, 4H), 1,96-0,78 (m, 25H).
Compuesto 30: MS: m/z 847,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,37 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,93-7,77 (m, 2H), 7,467,28 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,64 (q, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,98-4,83 (m, 2H), 4,77 (d, 1H), 4,64 (dd, 1H), 4,34-4,05 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,92-2,24 (m, 4H), 1,94-0,76 (m, 24H).
Compuesto 31: MS: m/z 848,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,29 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,48-7,34 (m, 2H), 7,20-7,06 (d, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,69 (q, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,69 (dd, 1H), 4,36-4,16 (m, 3H), 4,10 (dd, 1H), 2,95-2,54 (m, 3H), 2,36 (q, 1H), 1,96-0,81 (m, 28H).
Compuesto 32: MS: m/z 860,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,93-7,68 (m, 3H), 7,397,28 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,58 (q, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,96-4,76 (m, 3H), 4,68 (dd, 1H), 4,36-4,19 (m, 3H), 4,05 (dd, 1H), 2,92-2,30 (m, 4H), 1,94-0,76 (m, 27H).
Compuesto 33: MS: m/z 816,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,33 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66-7,56 (m, 2H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,40 (q, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,64 (dd, 1H), 4,32-4,21 (m, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,93-2,24 (m, 4H), 1,94-0,78 (m, 25H).
Compuesto 34: MS: m/z 828,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,67-7,55 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,63 (q, 1H), 5,52-5,40 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,10-4,64 (m, 3H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,13-4,02, (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,93-2,24 (m, 4H), 2,04-0,81 (m, 24H).
Compuesto 35: MS: m/z 830,3 (M++1).
Compuesto 36: MS: m/z 842,4 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,37 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,54-7,38 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,62 (q, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,96-4,62 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,96-2,62 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,50-2,24 (m, 1H), 1,91-0,82 (m, 24H).
Compuesto 37: MS: m/z 846,4 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,35 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,11-6,96 (m, 4H), 6,09 (s, 1H), 5,68 (q, 1H), 5,10-5,00 (m, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,68-4,57 (m, 1H), 4,344,22 (m, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,94 (s, 6H), 2,95-2, 22 (m, 4H), 1,95-0,76 (m, 25H).
Compuesto 38: MS: m/z 858,3 (M++1).
Compuesto 39: MS: m/z 862,4 (M++1).
Compuesto 40: MS: m/z 874,4 (M++1).
Compuesto 41: MS: m/z 848,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,37 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,25-7,14 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 5,62 (q, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,90 (dd, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,29-4,02 (m, 4H), 2,92-2,45 (m, 3H), 2,29 (q, 1H), 1,92-0,81 (m, 28H).
Compuesto 42: MS: m/z 818,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,34 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,82-7,18 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,26-7,14 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,66 (q, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,80-4,64 (m, 2H), 4,34-4,02 (m, 5H), 2,92-2,20 (m, 4H), 1,96-0,78 (m, 27H).
Compuesto 43: MS: m/z 834,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,40 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,43-7,32 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,68 (q, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,32-4,02 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,94-2,28 (m, 4H), 1,96-0,79 (m, 25H).
Compuesto 44: MS: m/z 846,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,34 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,46-7,35 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,71 (q, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,02-4,93 (m, 2H), 4,80 (d, 1H), 4,65 (dd, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,96-2,24 (m, 4H), 1,96-0,79 (m, 24H).
Compuesto 45: MS: m/z 862,3 (M++1).
Compuesto 46: MS: m/z 874,3 (M++1).
Compuesto 47: MS: m/z 834,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,45 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,07-7,85 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,23-7,13 (m, 3H), 6,40 (s, 1H), 5,66 (q, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,70 (dd, 1H), 4,244,14 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,94-2,28 (m, 4H), 1,96-0,79 (m, 25H).
Compuesto 48: MS: m/z 804,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,46-7,31 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 5,62 (q, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,90 (dd, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,70 (dd, 1H), 4,34-4,23 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 2,91-2,24 (m, 4H), 2,05-0,82 (m, 25H).
Compuesto 49: MS: m/z 816,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,40 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,57 (q, 1H), 5,36 (d, 1H), 4,96-4,82 (m, 1H), 4,804,64 (m, 3H), 4,36-4,01 (m, 2H), 2,91-2,22 (m, 4H), 2,10-0,81 (m, 24H).
Compuesto 50: MS: m/z 804,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,01 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 5 7,75 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35-7,01 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 5,58-5,42 (m, 2H), 4,68 (dd, 1H), 4,19-4,03 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,91-2,24 (m, 4H), 2,05-0,82 (m, 25H).
Compuesto 51: MS: m/z 816,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,28 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,67 (q, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,98-4,61 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 2,91-2,22 (m, 4H), 2,10-0,81 (m, 24H).
10 Ejemplo 52: Síntesis del éster terc-butílico del ácido {4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-18-[6-(3fluorofenil)-9-tia-1,5,7-triazafluoren-8-iloxi]-2,15-dioxo-12-oxa-3,16-diaza-triciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-14il}carbámico (compuesto 54)
El compuesto 54 se preparó a través de la siguiente vía:
Una disolución de 6-(3-fluorofenil)-7H-9-tia-1,5,7-triazafluoren-8-ona (1,83 g, 6,16 mmol) en POCl3 (5,66 ml, 61,6 mmol) se calentó hasta el reflujo durante 3 horas. Después de la eliminación del POCl3 al vacío, el residuo se vertió en agua y se extinguió con NaHCO3 saturado hasta pH > 7, se agitó durante 15 minutos, y después se filtró para producir el compuesto bruto I-24 (1,82 g, 93%). ESI-MS (M+H+) = 316,0.
5 A una suspensión de Boc-4R-hidroxiprolina (1,33 g, 5,76 mmol) en DMSO (13,3 ml) se le añadió t-BuOK (1,94 g, 17,28 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se agitase durante 1,5 horas, el compuesto I-24 (1,82 g, 5,76 mmol) se disolvió en DMSO (18,2 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en un baño de agua helada durante la noche. La mezcla resultante se vertió en agua fría, y la disolución acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta pH < 2 y se filtró para producir el compuesto I-25 bruto (2,77 g, 94%). ESI-MS (M+H+) =
10 511,1.
Se añadió NMM (3,67 ml, 33,4 mmol) a una disolución del compuesto I-25 (3,41 g, 6,68 mmol), HATU (5,08 g, 13,36 mmol), HOBt (1,35 g, 10,02 mmol) y (1-amino-2-vinilciclopropancarbonil)amida del ácido ciclopropansulfónico (1,69 g, 7,35 mmol) en CH2Cl2 (33,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se extinguió con NH4Cl saturado, se extrajo con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 saturado y
15 salmuera, y se secó sobre MgSO4. Después de una concentración, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 50% en hexano) para producir el compuesto I-26 (3,20 g, 66%). ESI-MS (M+H+) = 723,2.
A una disolución de I-26 (0,51 g, 0,69 mmol) en CH2Cl2 (3,45 ml) se le añadió CF3COOH (0,53 ml, 6,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de haber agitado la mezcla de reacción durante la noche, la disolución se concentró
para producir el compuesto bruto I-27, que se empleó en la siguiente etapa sin más purificación. ESI-MS (M+H+) = 623,2.
Se añadió NMM (0,3 ml, 2,76 mmol) a una disolución del compuesto I-27 (0,43 g, 0,69 mmol), HATU (0,34 g, 0,9 mmol) y ácido (s)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(pent-4-eniloxi)propanoico (0,25 g, 0,9 mmol) en CH2Cl2 (3,45 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se extinguió con NH4Cl saturado, se extrajo con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó sobre MgSO4. Después de una concentración, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 50% en hexano) para producir el compuesto I-28 (0,52 g, 85%). ESI-MS (M+H+) = 877,7.
Una disolución de I-28 (0,52 g, 0,59 mmol) en tolueno (59 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2ª generación (0,04 g, 10% mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 50 ºC durante la noche. Se concentró el disolvente y el residuo se purificó mediante TLC (MeOH al 1% en éter) para producir el compuesto 54 (0,07 g, 14%). ESI-MS (M+H+) = 850,2; RMN de 1H (CDCl3) δ 10,16 (s, 1H), 8,86-8,58 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,57-7,46 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 6,28-6,20 (m, 1H), 5,64 (q, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,21 (dd, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,68-4,58 (m, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,17-4,09 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,50-3,32 (m, 2H), 3,10-2,88 (m, 2H), 2,61-2,46 (m, 2H), 2,26-2,10 (2H), 2,02-1,76 (m, 2H), 1,55-1,38 (m, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,310,82 (m, 4H).
Ejemplo 53-58: Síntesis del compuesto 55-60
Cada uno de los compuestos 55-60 se preparó de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52.
Compuesto 55: MS: m/z 804,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,19 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,60-7,16 (m, 5H), 6,25 (s, 1H), 5,65 (q, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,21 (dd, 1H), 4,93 (sa, 1H), 4,74-4,61 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,75-3,34 (m, 4H), 3,08-2,88 (m, 2H), 2,63-2,45 (m, 2H), 2,27-0,81 (m, 19H).
Compuesto 56: MS: m/z 804,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,06 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,63 (q, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,89 (dd, 1H), 4,68-4,58 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,093,87 (m, 2H), 2,68 (dd, 1H), 2,53-1,91 (m, 4H), 1,57-1,41 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,28-0,82 (m, 3H).
Compuesto 57: MS: m/z 848,2 (M++1).
Compuesto 58: MS: m/z 804,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,20 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,68-7,36 (m, 6H), 6,22 (s, 1H), 5,62 (q, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,99 (sa, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,68-4,60 (m, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,73-3,35 (m, 4H), 3,08-2,87 (m, 2H), 2,69-2,40 (m, 2H), 2,32-0,81 (m, 17H).
Compuesto 59: MS: m/z 804,3 (M++1); RMN de 1H (CDCl3) δ 10,18 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73-7,40 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,63 (q, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,99 (sa, 1H), 4,91 (dd, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,17-4,08 (m, 1H), 3,75-3,35 (m, 4H), 3,08-2,87 (m, 2H), 2,73-2,40 (m, 2H), 2,300,81 (m, 18H).
Compuesto 60: MS: m/z 838,4 (M++1).
Ejemplo 59: Inhibición de la expresión de proteína de la NS3/4A proteasa y purificación
Un plásmido que contiene un gen que codifica NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181) marcado con His6 en el N-terminal se transformó en la cepa BL21 de E. coli (DE3) pLysS (Novagen) para la sobreexpresión de proteínas. Se cultivó una única colina de BL21 (DE3) pLysS transformado en 200 ml de medio Lauria-Bertani (LB) con kanamicina y cloranfenicol a 37 ºC durante la noche. El cultivo bacteriano se trasladó a 6 l de medio LB (Difco) que contenía antibióticos y se incubó con agitación a 22 ºC. Después de que la absorbancia a 600 nm alcanzase 0,6, el cultivo se indujo con isopropil-1-tio-β-D-galactopiranósido (IPTG) 1 mM a 22 ºC durante 5 horas. El cultivo después se recolectó mediante centrifugación (6.000 x g durante 15 minutos a 4 ºC). Los sedimentos celulares se resuspendieron en 150 ml de tampón A (HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 0,3 M, CHAPS al 0,1% (en p/v), imidazol 10 mM, glicerol al 01% (en v/v)). Después la mezcla se desorganizó mediante cuatro pasadas a través de un Microfluidizer que funcionaba a 0,0206 MPa, y el sedimento celular se retiró mediante centrifugación (58.250 x g durante 30 minutos a 4 ºC). El lisado celular que contenía las proteínas marcadas con His6 se cargó a 3 ml/min sobre una columna Ni-NTA de 25 ml (Qiagen) en presencia de imidazol 10 mM empleando un sistema gradiFrac (Pharmacia). La columna se lavó con 10 volúmenes de columna del tampón de lisis. El NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181) unido se eluyó con 8 volúmenes de columna de tampón A suplementado con imidazol 300 mM. Las fracciones reunidas se volvieron a purificar mediante una columna de Q-Sepharose equilibrada con tampón B (HEPES 50 mM, pH 7,4, CHAPS al 0,1% (en p/v), glicerol al 10% (en v/v), ditiotreitol (DTT) 5 mM, y NaCl 1 M). El eluyente que contenía NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181) se recogió y se volvió a purificar mediante una cromatografía de exclusión molecular a un caudal de 0,5 ml/min empleando una columna Sephacryl-75 (16 x 100 cm, Pharmacia) preequilibarada con tampón C (HEPES 50 mM, pH 7,4, CHAPS al 0,1% (en p/v), DTT 5 mM, glicerol al 10% (en v/v)). La proteína purificada se congeló y se conservó a -80 ºC antes de su uso.
Ensayo de HPLC de microorificios
Se preparó una disolución que contenía Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, glicerol al 20%, CHAPS al 0,012%, DTT 10 mM, sustrato Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-Ψ-[COOAla]-Ser-Lys(DABCYL)-NH2 (RET S1, ANASPEC) 5 µM y compuesto de ensayo 10 µM. Se añadieron 80 µl de la disolución a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. La reacción se inició mediante la adición de 20 µl de NS3/4A proteasa 10 nM en un tampón que contenía tampón Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, glicerol al 20% y CHAPS al 0,012%. La concentración final de la NS3/4A proteasa fue de 2 nM, que es menor que la Km del sustrato RET S1.
La disolución de ensayo se incubó durante 30 minutos a 30 ºC. La reacción después se terminó mediante la adición de 100 µl de TFA al 1%. Una parte alícuota de 200 µl se trasladó a cada uno de los pocillos de placas de 96 pocillos Agilent.
Los productos de la reacción se analizaron empleando la HPLC de fase inversa descrita a continuación. El sistema de HPLC incluye: Agilent 1100, desgasificador G1379A, bomba binaria G1312A, muestreador automático G1367A, cámara termostatizada de columna Gl 316 A, detector de matriz de diodos G1315B, columna: Agilent, ZORBAX Eclipse XDB-C18, 4,6 mm, 5 µm, P/N 993967-902, termostato de la columna: temperatura ambiente, volumen de inyección: 100 µl, disolvente A = agua de calidad HPLC + TFA al 0,09%, disolvente B = acetonitrilo de calidad HPLC
+ TFA al 0,09%. El tiempo de funcionamiento total de la HPLC fue de 7,6 minutos, con un gradiente lineal de disolvente B del 25% al 50% en 4 minutos, disolvente B al 50% durante 30 segundos, y un gradiente de disolvente B del 50% al 25% durante 30 segundos más. La columna se reequilibró con disolvente B al 25% duranet 2,6 minutos antes de inyectar la siguiente muestra. El valor de IC50 (la concentración en la que se observa 50% de inhibición de la actividad NS3/4A) se calculó para cada compuesto de ensayo basándose en los resultados de HPLC.
Los compuestos 1-60 se ensayaron con el anterior ensayo de inhibición. Los resultados demuestran que 54 compuestos muestran unos valores de IC50 menores que 20 nM y que 4 compuestos muestran unos valores de IC50 en el intervalo de 20-100 nM.
Ejemplo 60: Protocolo de ensayo de células con replicón de HCV
Células que contenían un replicón de HCV se mantuvieron en DMEM que contenía suero bovino fetal (FBS) al 10%, 1,0 mg/ml de G418, y suplementos apropiados (medio A).
En el día 1, la monocapa de células con replicón se trató con una mezcla de tripsina/EDTA, se retiró y se diluyó con medio A hasta una concentración final de 48.000 células/ml. La disolución (1 ml) se añadió a cada pocillo de una placa de cultivo de tejidos de 24 pocillos, y se cultivó durante la noche en un incubador de cultivos de tejidos a 37 ºC con CO2 al 5%.
En el día 2, un compuesto de ensayo (en DMSO al 100%) se diluyó en serie con DMEM que contenía FBS al 10% y suplementos apropiados (medio B). La concentración final de DMSO se mantuvo al 0,2% a lo largo de la serie de dilución.
Se retiró el medio sobre la monocapa de células con replicón, y después se añadió medio B que contenía diversas concentraciones de compuestos. El medio B sin compuesto se añadió a otros pocillos como control sin compuesto.
Las células se incubaron con un compuesto o con DMSO al 0,2% en medio B durante 72 horas en un incubador de cultivos de tejidos con CO2 al 5% a 37 ºC. Después el medio se retiró y la monocapa de células con replicón se lavó una vez con PBS. Se añadieron reactivos de extracción de ARN de kits RNeasy o reactivos TRIZOL a las células inmediatamente para evitar la degradación del ARN. El ARN total se extrajo según las instrucciones proporcionadas por el fabricante con modificaciones para mejorar la coherencia y eficacia de la extracción. Por último, se eluyó el ARN celular total, que incluye el ARN del replicón de HCV, y se conservó a -80 ºC hasta su posterior procesamiento.
Se dispuso un ensayo de cuantificación de RT-PCR a tiempo real TaqMan con dos conjuntos de cebadores específicos: uno para HCV y otro para ACTB (beta-actina). El ARN total se añadió a las reacciones de PCR para la cuantificación del ARN de HCV y ACTB en el mismo pocillo de PCR. Se marcó el fallo experimental y se rechazó basándose en el nivel de ARN de ACTB en cada pocillo. El nivel de ARN de HCV en cada pocillo se calculó según un ensayo de curva patrón en la misma placa de PCR. El porcentaje de inhibición del nivel de ARN de HCV por el tratamiento con el compuesto se calculó empleando DMSO o el control sin compuesto como 0% de inhibición. Se calculó la EC50 (la concentración a la cual se logra 50% de inhibición del nivel de ARN de HCV) a partir de la curva de titulación de cualquier compuesto concreto.
Los compuestos 1-60 se ensayaron en el ensayo de células con replicón de HCV. Los resultados muestran que 52 compuestos mostraron unos valores de EC50 menores que 20 nM, y que 3 compuestos mostraron unos valores de EC50 en el intervalo de 20-100 nM.
Otras realizaciones
Todas las características descritas en esta memoria descriptiva pueden combinarse en cualquier combinación. Cada característica descrita en esta memoria descriptiva puede ser reemplazada por una característica alternativa que sirva para un propósito idéntico, equivalente o similar. Así, a menos que se indique expresamente lo contrario, cada característica descrita es solo un ejemplo de una serie genérica de características equivalentes o similares.
A partir de la anterior descripción, los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad las características fundamentales de la presente invención y, sin apartarse de su espíritu ni su alcance, pueden realizar diversos cambios y modificaciones en la invención para adaptarla a diversas utilizaciones y condiciones.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto de fórmula (I):
    Fórmula (I) en la que
    5 cada uno de R1 y R2, independientemente, es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; U es -O-, -NH-, -NH(CO)-, -NHSO-, o -NHSO2-; W es -(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nO-, -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -SO-, -SO(CH2)n-, -(CH2)nSO-,
    SO2(CH2)n-, o -(CH2)nSO2-, y m es 1, 2, o 3, y n es 0, 1, o 2; 10 Xis-O-; Y es
    o
    en las que cada uno de V y T, independientemente, es -CH-o -N-; R es H, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y cada uno de
    15 A1 y A2, independientemente, es cicloalquilo C4-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C26, arilo, o heteroarilo; o está opcionalmente condensado con otro cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C16, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y
    20 Z es -C(O), -OC(O)-, -NR'C(O)-, -OC(S)-, -NR'-C(S)-, o -OC(NH)-; en los que R' es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo.
  2. 2.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, o -SOCH2-.
  3. 3.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es
    en el que cada uno de Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii, y Rviii es, independientemente, H, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, amino, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y T es como se define en la reivindicación 1.
  4. 4.-El compuesto de la reivindicación 3, en el que W es -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, o -SOCH2-, X es O, Z es -OC(O)5 , y en el que U es opcionalmente -NHSO2-.
  5. 5.-El compuesto de la reivindicación 4, en el que U es -NHSO2-, R1 es ciclopropilo, y R2 es opcionalmente alquilo C15 o cicloalquilo C3-8.
  6. 6.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O, Z es -OC(O)-, U es -NHSO2-, R1 es ciclopropilo, y R2 es alquilo C1-5 o cicloalquilo C3-8.
    10 7.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la estereoquímica que aparece a continuación:
  7. 8.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es uno de los siguientes compuestos:
  8. 9.-Una composición farmacéutica que comprende un agente antivírico que tiene la fórmula indicada en la
    reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y que opcionalmente comprende también un agente
    inmunomodulador, otro agente antivírico, o un inhibidor de la NS5B polimerasa, NS5A, NS4B, o p7.
  9. 10.-Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, para su uso para tratar una infección por el virus de la hepatitis C.
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