JP2013514276A - Ｈｃｖ併用療法 - Google Patents

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Abstract

本発明の態様には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療のための、下記の化合物（１）（その特定の結晶形態および薬学的に許容されるその塩を含めた）と、本明細書に記載の少なくとも１種のさらなる選択されたＨＣＶ阻害化合物との組合せを投与することを含む方法が含まれる。これらの方法は、治療レジメンとしてを含めて、化合物（１）および少なくとも１種のさらなる選択されたＨＣＶ阻害化合物を別々にまたは一緒に投与することによって行うことができる。

Description

関連出願
本出願は、２００９年１２月１８日に出願された米国特許出願第６１／２８８，００４号、および２０１０年３月２５日に出願された米国特許出願第６１／３１７，３４３号（これらの両方とも参照により本明細書に組み込まれている）の利益を主張する。
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療のための、本明細書において記載されているような化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩と、下記のような少なくとも１種のさらなる選択されたＨＣＶ阻害化合物とを含む治療的組合せに関する。本発明はまた、患者においてＨＣＶ感染症を治療し、または１つもしくは複数のその症状を軽減するためのこのような治療的組合せを使用する方法に関し、各化合物は、一緒にまたは別々に投与される。本発明はまた、本発明の治療的組合せを含むキットを提供する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、米国のみで毎年概ね１５０，０００の新規に報告される症例を伴う世界的な人間の健康問題である。ＨＣＶは、非Ａ非Ｂの輸血後および移植後肝炎において殆どの場合同定される病原体であり、かつ散発性急性肝炎の一般的原因である一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶに感染した患者の５０％超は慢性感染となり、それらの２０％は２０年以内に肝硬変を発症すると推定される。
いくつかのタイプのインターフェロン、特に、α−インターフェロンが、慢性ＨＣＶの治療のために承認されている（例えば、インターフェロン−α−２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）−Ａ）、インターフェロン−α−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）−Ａ）、コンセンサスインターフェロン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標））、ならびにこれらおよび他のインターフェロンのペグ化形態（ペグ化インターフェロンα−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））およびペグ化インターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））など））。多くのＲＮＡおよびＤＮＡウイルスに対して広範囲の活性を有するグアノシン類似体であるリバビリンは、臨床試験において、インターフェロン−αと組み合わせて使用したときに慢性ＨＣＶ感染症に対して有効であることが示されてきており（例えば、Ｐｏｙｎａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ、３５２：１４２６〜１４３２、１９９８；Ｒｅｉｃｈａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ、３５１：８３〜８７、１９９８を参照されたい）、この併用療法は、ＨＣＶの治療のために承認されてきた。ＲＥＢＥＴＲＯＮ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂおよびリバビリン、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）ＲＢＶ（登録商標）（ペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリン併用療法、Ｒｏｃｈｅ）；Ｍａｎｎｓら、Ｌａｎｃｅｔ、３５８：９５８〜９６５（２００１）およびＦｒｉｅｄら、２００２、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４７：９７５〜９８２をまた参照されたい。しかし、この併用療法によってでさえ、遺伝子型１に慢性感染した患者における持続性のウイルス学的奏効率はまだ、５０％以下である。
インターフェロンは注射による投与を必要とし、これは、患者の薬剤服用順守および利便性の観点から非常により好ましくない投与方法である。さらに典型的には、このような治療と関連するかなりの副作用が存在する。リバビリンは、催奇形作用、精子発生の妨害、溶血、貧血、疲労、頭痛、不眠、悪心および／または食欲不振症を含む不利益を生じる。リバビリンを有する、または有さないインターフェロンαは、多くの副作用と関連する。治療の間、患者は、インフルエンザ様症状、うつ、発疹および異常な血液細胞数について注意深くモニターされなくてはならない。インターフェロンα−２ｂおよびリバビリンで治療を受けている患者は、重大な肝臓機能障害の合併症を有するべきではなく、このような対象は、注意深くモニターされた状態においてのみ、Ｃ型肝炎の治療について検討される。
ＨＣＶ複製を適当に抑制する有効で持続性のある治療は典型的には、ＨＣＶ感染症と関連する異なる生物学的機序を標的とする作用剤の組合せを必要とする。当技術分野において、典型的には利用可能なインターフェロンおよびリバビリン併用療法と関連する不都合およびかなりの副作用を回避する、ＨＣＶに対する有効な併用療法についての継続的な必要性が存在する。
下記の化合物（１）は、
Figure 2013514276
 ＨＣＶ感染症の治療のためのＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼの選択的および強力な阻害剤として公知である。化合物（１）は、米国特許第６，３２３，１８０号、同第７，５１４，５５７号および同第７，５８５，８４５号に開示されているＨＣＶ阻害剤の非環状ペプチドシリーズの範囲内に含まれる。化合物（１）は、米国特許第７，５８５，８４５号において化合物＃１０５５として、および米国特許第７，５１４，５５７号において化合物＃１００８として特に開示されている。化合物（１）は、参照により本明細書に組み込まれている上記の引用文献において見出される一般手順によって調製することができる。化合物（１）の好ましい形態には、結晶形態、特に結晶性ナトリウム塩形態が含まれ、これは本明細書において例の項において記載されているように調製することができる。
化合物（１）はまた、上記の構造と同等であるその化学構造の下記の代わりの記述によって公知であり得る。
Figure 2013514276
 式中、Ｂは、
Figure 2013514276
 であり、Ｌ0は、ＭｅＯ−であり、Ｌ1は、Ｂｒであり、Ｒ2は、
Figure 2013514276
 である。
下記の化合物（Ａ）〜（Ｕ）はまた、ＨＣＶ感染症の治療のために有用な公知の化合物である（明確にするために、下記で示す構造における任意の窒素または酸素原子上の任意の開放原子価は、水素によって占められていると考えるべきである）。
（Ａ）
Figure 2013514276
 BMS-790052;
ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、例えば、ＷＯ出願第２００８／０２１９２７号、ＷＯ出願第２００８／０２１９２８号およびＷＯ出願第２００９／０２０８２８号に記載されている。
（Ｂ）
Figure 2013514276
 R7128;
化学名：２’−デオキシ−２’（Ｒ）−フルオロ−２’−メチル−３’，５’−ジ−Ｏ−イソブチリルシチジン。Ｒ７１２８またはＲＧ７１２７（Ｒｏｃｈｅ）は、下記に示すＰＳＩ−６１３０のプロドラッグである。
Figure 2013514276
 PSI-6130
Ｒ７１２８、ＰＳＩ−６１３０および関連する化合物、それらの特性および合成は、例えば、ＷＯ出願第ＷＯ２００５００３１４７号、ならびにまたＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、２００９、３４（４）：２８２〜２９０頁；Ｄｒｕｇｓ、２００９、６９、２、１５１〜１６６頁（図６、１５９頁を参照されたい）、Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、４８、５５０４；およびＳｔｕｙｖｅｒ，Ｌ．Ｊ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２００６、１７、７９に記載されている。
（Ｃ）
Figure 2013514276
 フィリブビル(PF-868554)
化学名：６（Ｒ）−シクロペンチル−６−［２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル］−３−（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（ＣＡＳ登録番号８７７１３０−２８−４）。フィリブビルまたはＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）は、例えば、ＷＯ出願第２００６／０１８７２５号、ならびにまたＪ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、２００９、５２、５、１２５５〜１２５８頁（１２５７頁の上部、表３、化合物２４を参照されたい））、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第４４巻、２００９、３９７〜４４０頁（４１６頁、化合物４０を参照されたい）、およびＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２００９、５３、６、２５４４〜２５５２頁（２５４５頁の上部を参照されたい）に記載されている。
（Ｄ）商品名ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）として公知のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤化合物。ＡＮＡ−５９８ならびに関連する構造および合成は、ＷＯ出願第２００６／０６６０７９号および同第２００６／０６６０８０号、同第２００７／１５０００１号、同第２００８／１２４４５０号および同第２０１０／０４２８３４号に記載されている。また、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、４８（４、補遺Ｓ）、２００８年１０月、１０２６Ａ、１１６３Ａおよび１１６４Ａを参照されたい。
（Ｅ）
Figure 2013514276
 PSI-7851ラセミ化合物
ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）は、例えば、ＡＭ Ｌａｍら、Ｇｌｏｂａｌ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ、第５巻、補遺１、１３７〜１３８頁、２００９（アブストラクト１０３および１５２）；Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４４巻、２００９、第２０章、３９７〜４４０頁；ならびにＦｕｒｍａｎ，Ｐ．Ａ．ら、１５th Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ＨＣＶ ＆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓｅｓ、Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ、ＴＸ、２００８年１０月５〜９日（アブストラクト＃２７５）に記載されている。ＰＳＩ−７８５１は、２つの異性体であるＰＳＩ−７９７６およびＰＳＩ−７９７７のラセミ混合物である。ＰＳＩ−７８５１は、下記に示すＰＳＩ−７４０９のプロドラッグである。
Figure 2013514276
 PSI-7409
ＰＳＩ−７９７７はまた、ヌクレオチド類似体ＰＳＩ−７４０９のプロドラッグである。関連する化合物および合成は、例えば、ＷＯ出願第２００５／００３１４７号に記載されている。ＰＳＩ−７９７７は、Ｓｏｆｉａ ＭＪ、Ｂａｏ Ｄ、Ｃｈａｎｇ Ｗ、Ｄｕ Ｊ、Ｎａｇａｒａｔｈｎａｍ Ｄ、Ｒａｃｈａｋｏｎｄａ Ｓ、Ｒｅｄｄｙ ＰＧ、Ｒｏｓｓ ＢＳ、Ｗａｎｇ Ｐ、Ｚｈａｎｇ ＨＲ、Ｂａｎｓａｌ Ｓ、Ｅｓｐｉｒｉｔｕ Ｃ、Ｋｅｉｌｍａｎ Ｍ、Ｌａｍ ＡＭ、Ｓｔｅｕｅｒ ＨＭ、Ｎｉｕ Ｃ、Ｏｔｔｏ ＭＪ、Ｆｕｒｍａｎ ＰＡ、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、２０１０年１０月、１４；５３（１９）：７２０２〜１８に記載されているように単一のジアステレオマーである。
Figure 2013514276
 PSI-7977
（Ｆ）商品名ＩＤＸ１８４（Ｉｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）として公知のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤化合物は、２’−メチルグアノシンのプロドラッグである。ＩＤＸ１８４およびその特性、関連する化合物および合成は、例えば、Ｃｒｅｔｔｏｎ−Ｓｃｏｔｔ，Ｅ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ、第４３回年次総会、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙ、２００８年４月２３〜２７日（アブストラクト＃５８８）、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ：５０（補遺１）、２００９、Ｓ３７；４８（補遺２）、２００８、Ｓ２２０；４８（補遺２）、２００８、Ｓ３０、ＷＯ出願第２００８／０８２６０１号および同第２０１０／０１４１３４号に記載されている。
（Ｇ）ＶＸ−２２２またはＶＣＨ−２２２（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）は、商品名によって公知である非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤化合物である。ＶＸ−２２２および関連する化合物および合成は、例えば、ＥＰ出願第１３２１４６３号およびＣｏｏｐｅｒ Ｃ．ら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ：５０（補遺１）、２００９、Ｓ３４０；５０、Ａｂｓ９３９、補遺１、２００９および５０、Ａｂｓ９４０、補遺１、２００９に記載されている。
（Ｈ）
Figure 2013514276
 MK-3281
ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）は、例えば、ＷＯ出願第２００７／１２９１１９号に記載されている。
（Ｉ）ＡＺＤ７２９５またはＡ−６８９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｌｃ）は、例えば、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、４（３）（２９３〜３１４頁）、２００９年３月；Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、３（２）（７７〜９２頁）、２００８についての最近の特許；およびＣｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ、１２（３）、５２９〜５５５頁（２００８）に記載されている。
（Ｊ）
Figure 2013514276
 GS-9190
ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）および関連する化合物および合成は、例えば、ＷＯ出願第２００５／０６３７４４号、同第２００８／００５５１９号および同第２００９／００９００１号；Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４４巻、２００９、第２０章、３９７〜４４０頁（４１９〜４２０頁、構造４８を参照されたい）；ならびにＹａｎｇ，Ｃ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第５８回年次総会、Ｂｏｓｔｏｎ、２００７年１１月２〜６日（アブストラクト＃１３９８）に記載されている。
（Ｋ）ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、例えば、Ｋｏｅｖ，Ｇ．ら、Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、５０（補遺１）、２００９、Ｓ３４６〜Ｓ３４８；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１９（２）（１４５〜１６４頁）、２００９年２月；およびＣｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ、１３（３）（４５３〜４６５頁）、２００９年８月に記載されている非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤化合物である。
（Ｌ）ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）は、例えば、Ｋｏｅｖ，Ｇ．ら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、５０（補遺１）、２００９、Ｓ３４６〜Ｓ３４８およびＳ３５２に記載されている非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤化合物である。
（Ｍ）
Figure 2013514276
 VX-759
ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）は、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１４（２００４）、７９７〜８００；Ｃｏｏｐｅｒ Ｃ．ら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、５１（２００９）３９〜４６（そこでは、その以前の参照名であるＶＣＨ−７５９と称している）およびＷＯ出願第２００２／１００８５１号に記載されている、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤化合物である。同様の化合物は、ＷＯ出願第２００４／０５２８８５号に記載されている。
（Ｎ）
Figure 2013514276
 アリスポリビル(Debio 25)
アリスポリビル（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）またはＤｅｂｉｏ２５は、例えば、ＷＯ出願第２０００／００１７１５号、ＷＯ出願第２００６／０３８０８８号；Ｃｏｅｌｍｏｎｔら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第５３巻、第３、９６７〜９７６（２００９年３月）；およびＨｅｒｒｍａｎｎ，Ｅ．ら、Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００９、５０、Ｓ３４４に記載されているシクロフィリン阻害剤である。
（Ｏ）
Figure 2013514276
 NIM-811
ＮＩＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、シクロフィリン阻害剤である。ＮＩＭ−８１１および関連する化合物および合成は、例えば、ＷＯ出願第２００６／０７１６１９号；ＷＯ出願第２００６／０７１６１８号；Ｍａｔｈｙら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第５２巻、第９、３２６７〜３２７５（２００８年９月）；Ｌａｗｉｔｚ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００９、５０、Ｓ３７９に記載されている。
（Ｐ）
Figure 2013514276
 SCY-635
ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）は、シクロフィリン阻害剤である。ＳＣＹ−６３５および関連する化合物および合成は、例えば、ＷＯ出願第２００６／０３９６６８号；ＷＯ出願第２００９／８２８３３０号；およびＣｈａｔｔｅｒｊｉ Ｕ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００９、２８４、１６９９８に記載されている。
（Ｑ）ＢＭＳ−７９１３２５は、米国国立衛生研究所の臨床試験データベース（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６６４６２５）において報告されているような、ＨＣＶ感染患者の治療のための臨床試験におけるＨＣＶ複製阻害剤である。
（Ｒ）ＢＭＳ−８２４３９３は、米国国立衛生研究所の臨床試験データベース（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｆｅｅｄｓ．ｏｒｇ／ｃｌｉｎｉｃａｌ−ｔｒｉａｌｓ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００９７１３０８）において報告されているような、ＨＣＶ感染患者の治療のための臨床試験におけるＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤である。ＢＭＳ−８２４３９３は、２０１０年１１月２日の米国肝臓病学会（ＡＡＳＬＤ）の第６１回年次総会（Ｂｏｓｔｏｎ）で示されたアブストラクト１８５８（Ｎｅｔｔｌｅｓ Ｒ．Ｅら）に記載されている。
（Ｓ）ＰＳＩ−３５２９３８としてもまた公知であるＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）は、ＨＣＶ感染患者の治療のための臨床試験におけるβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルプリンモノホスフェートプロドラッグである。ＰＳＩ−９３８は、２０１０年１１月２日の米国肝臓病学会（ＡＡＳＬＤ）の第６１回年次総会（Ｂｏｓｔｏｎ）で示されたアブストラクト１８９０（Ｓｙｍｏｎｄｓら）に記載されている。
（Ｔ）ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）は、米国国立衛生研究所臨床試験データベース；欧州肝臓学会（ＥＡＳＬ）の第４６回年次総会（２０１１年３月３０日〜４月３日、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；および米国肝臓病学会の第６１回年次総会（２０１０年１０月３０日〜１１月３日）で報告されているような、ＨＣＶ感染患者の治療のための臨床試験におけるＨＣＶ複製阻害剤である。
（Ｕ）
Figure 2013514276
 INX-189
ＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）は、ＨＣＶの治療のために現在臨床開発中であるＯ６−メチル修飾２’−Ｃメチルグアノシンモノホスフェートの新規な強力なホスホロアミデートをベースとするプロドラッグである。ＩＮＸ−１８９およびその特性は、例えば、米国肝臓病学会の第６１回年次総会（アブストラクト＃１８７４）および米国国立衛生研究所の臨床試験データベースｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１１５９８０８に記載されている。
本発明の一実施形態は、哺乳動物に、治療有効量の下記の各々を投与することを含む、哺乳動物においてＨＣＶ感染症を治療する方法を対象とする。
（ａ）その結晶形態、または薬学的に許容されるその塩を含めた、上記のような化合物（１）；ならびに
（ｂ）上記のような下記のさらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の１つもしくは複数
（Ａ）ＢＭＳ−７９００５２
（Ｂ）Ｒ７１２８
（Ｃ）フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）
（Ｄ）ＡＮＡ−５９８
（Ｅ）ＰＳＩ−７８５１ラセミ化合物、またはＰＳＩ−７９７７もしくはＰＳＩ７９７６異性体
（Ｆ）ＩＤＸ１８４
（Ｇ）ＶＸ−２２２
（Ｈ）ＭＫ−３２８１
（Ｉ）ＡＺＤ７２９５
（Ｊ）ＧＳ−９１９０
（Ｋ）ＡＢＴ−３３３
（Ｌ）ＡＢＴ−０７２
（Ｍ）ＶＸ−７５９
（Ｎ）アリスポリビル（Ｄｅｂｉｏ２５）
（Ｏ）ＮＩＭ−８１１
（Ｐ）ＳＣＹ−６３５
（Ｑ）ＢＭＳ−７９１３２５
（Ｒ）ＢＭＳ−８２４３９３
（Ｓ）ＰＳＩ−９３８
（Ｔ）ＰＰＩ−４６１
（Ｕ）ＩＮＸ−１８９
または薬学的に許容されるその塩。
本発明の個々および別々の実施形態には、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩と、個々の化合物（Ａ）〜（Ｐ）の各々、または薬学的に許容されるその塩とを合わせることによって得られる１６の異なる組合せが含まれる。本発明のさらなる実施形態には、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩と、個々の化合物（Ｑ）〜（Ｕ）の各々、または薬学的に許容されるその塩とを合わせることによって得られる組合せが含まれる。
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の
（ａ）その結晶形態、または薬学的に許容されるその塩を含めた、上記のような化合物（１）；ならびに
（ｂ）ＢＭＳ−７９００５２、Ｒ７１２８、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＮＡ−５９８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７９７６、ＩＤＸ１８４、ＶＸ−２２２、ＭＫ−３２８１、ＡＺＤ７２９５、ＧＳ−９１９０、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＶＸ−７５９、アリスポリビル（Ｄｅｂｉｏ２５）、ＮＩＭ−８１１、ＳＣＹ−６３５、ＰＳＩ−７９７７、ＢＭＳ−７９１３２５、ＢＭＳ−８２４３９３、ＰＳＩ−９３８、ＰＰＩ−４６１およびＩＮＸ−１８９、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される上記さらなるＨＣＶ阻害化合物の１つもしくは複数
の各々を投与することを含む、哺乳動物においてＨＣＶ感染症を治療する方法を対象とする。
化合物（１）は、その任意の結晶形態で使用することができ、化合物（１）の薬学的に許容される塩もまた、結晶形態でもよい。化合物（１）の特に好ましい塩は、ナトリウム塩形態である。したがって、「化合物（１）」または「化合物（１）の薬学的に許容される塩」という列挙は、本明細書において使用する場合、これらの化合物の任意の結晶形態を包含する。
化合物（Ａ）〜（Ｕ）はまた、可能であれば、任意の特定の異性体形態（例えば、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ化合物など）で、または結晶形態もしくはその薬学的に許容される塩の形態で使用し得る。例えば、化合物（Ｅ）は、ＰＳＩ−７８５１ラセミ化合物、またはその異性体であるＰＳＩ−７９７７およびＰＳＩ７９７６の１つでよい。したがって、提供した化学構造によって別段の定義がない限り、（Ａ）〜（Ｕ）、またはその薬学的に許容される塩の形態の列挙は、したがって本明細書において使用する場合、これらの化合物の任意の異性体または結晶形態を包含する。さらに明確化するために、化合物（Ａ）〜（Ｕ）についての化学構造は、本出願において提供される場合、化合物についての正しい構造であると考えられる。それにも関わらず、言及した抗ＨＣＶの開発候補である（Ａ）〜（Ｕ）のいずれかについての実際の構造が本明細書において提供される構造と異なる場合、実際の化学構造によって決定され、これは参照により本明細書中に組み込まれていると考えられる。
別の実施形態は、上記の方法を対象とし、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩、およびさらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の２つ以上（例えば、２つ、３つもしくは４つ）、または薬学的に許容されるその塩、またはこれらの混合物が投与される。当業者が認識するように、化合物（１）とさらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の２つ以上との組合せは好ましくは、別個の耐性プロファイルを有し、またはその作用機序が別個のＨＣＶ結合ポケットを伴う２つ以上のさらなるＨＣＶ阻害化合物を選択する。
別の実施形態は、上記の方法を対象とし、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩、およびさらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の１つもしくは複数、または薬学的に許容されるその塩、またはこれらの混合物を投与することに加えて、ＨＣＶ阻害のための１種もしくは複数のさらなる化合物もまた投与される。ＨＣＶ阻害のためのさらなる化合物は、例えば、インターフェロンもしくはリバビリンまたはこれらの組合せでよい。さらなるインターフェロンの例として、いくつかのタイプのインターフェロン（例えば、α−インターフェロン、λインターフェロン、ωインターフェロン）、特に、α−インターフェロンは、慢性ＨＣＶの治療のために承認されている。例えば、インターフェロン−α−２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）−Ａ）、インターフェロン−α−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）−Ａ）、コンセンサスインターフェロン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標））、ヒトアルブミンおよびインターフェロンαの融合生成物（Ａｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標））、ならびにこれらおよび他のインターフェロンのペグ化形態（ペグ化インターフェロンα−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））ペグ化インターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、およびＰＥＧ−インターフェロンλなど）を使用し得る。リバビリンは、多くのＲＮＡおよびＤＮＡウイルスに対して広範囲の活性を有するグアノシン類似体であり、臨床試験において、インターフェロン−αと組み合わせて使用したときに、慢性ＨＣＶ感染症に対して有効であることが示されてきた（例えば、Ｐｏｙｎａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ ３５２：１４２６〜１４３２、１９９８；Ｒｅｉｃｈａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ ３５１：８３〜８７、１９９８を参照されたい）。ＨＣＶ感染症を治療するための特定のインターフェロンを含有する併用療法はまた、下記の米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１１２０９３号；同第ＵＳ２００５／０１２９６５９号；および同第ＵＳ２００８／０１３８３１６号に開示されている。
別の実施形態は、ＨＣＶ感染症の治療のための、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の用量と、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の投与を指示する説明書と、さらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の１つもしくは複数、または薬学的に許容されるその塩とを含むパッケージを対象とする。
本発明の別の実施形態は、さらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の１つもしくは複数、または薬学的に許容されるその塩、またはこれらの混合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせた、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を対象とする。
別の実施形態は、さらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の２つ以上（例えば、２つ、３つもしくは４つ）、または薬学的に許容されるその塩、またはこれらの混合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせた、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、一緒にパッケージした、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の用量を別々に、ならびに、さらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の１つもしくは複数、または薬学的に許容されるその塩、またはこれらの混合物の１つもしくは複数の用量を別々に含むキットを対象とする。キットにはまた、上記の併用療法の少なくとも１つをもたらすための用量を投与するための説明書が含まれてもよい。
定義
本明細書において特に定義されていない用語は、開示および状況に鑑みて、当業者によって与えられた意味を与えられるべきである。しかし本出願に亘って使用されるように、それとは別に明記しない限り、下記の用語は示された意味を有する。
「薬学的に許容される」という用語は、物質に関して本明細書において使用する場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した物質が、医薬組成物中で使用したときに、合理的な便益／リスク比に見合っており、使用目的のために有効であることを意味する。
「治療する」という用語には、患者における病態の治療に関して、
（ｉ）患者において病態を阻害または寛解すること、例えば、その発症を抑止または遅延させること；あるいは
（ｉｉ）患者において病態を軽減する、すなわち、病態の後退または治癒をもたらすことが含まれる。ＨＣＶの場合、治療には、患者においてＨＣＶウイルス量のレベルを減少させることが含まれる。
化合物（１）
米国特許第６，３２３，１８０号、同第７，５１４，５５７号および同第７，５８５，８４５号において記載された一般手順によって合成されたとき、化合物（１）は、アモルファス固体として調製される。しかし、化合物（１）はまた、特定の医薬の必要性および基準のために好ましい場合がある結晶形態で生成することができる。さらに、化合物（１）が生成される方法は、大規模な生成を受け入れられることが好ましい。さらに、生成物は容易に濾過でき、かつ容易に乾燥される形態であるべきであることが好ましい。最後に、生成物は、特殊化された保存条件を必要とせずに長期間安定的であることが経済的に好ましい。
一実施形態において、化合物（１）は、結晶形態、塩の形態、または結晶塩形態で使用される。したがって、一実施形態において、本発明は、方法、および本明細書においてタイプＡと命名される結晶多形の結晶形態の、またはまた化合物（１）の結晶塩の形態の組成物のための、化合物（１）を提供する。塩の形態について、ナトリウム塩が好ましいが、他の薬学的に許容される塩の形態を使用することができる。結晶形態は、医薬加工の問題のために好ましくあり得る。
化合物（１）のタイプＡ結晶形態は、ＣｕＫα照射を使用して測定して、度２θ（±０．２度２θ）で表して、４．８、６．８、９．６、１３．６、１７．３、１９．８および２４．５において特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
タイプＡのＸＲＰＤパターンについての特徴的なピーク位置および相対強度を、下記の表１に示す。
表1:
Figure 2013514276
「タイプＡ」という用語は、本明細書において使用する場合、ＣｕＫα照射を使用して測定したとき、９．６度２θ（±０．２度２θ）において少なくとも１つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する化合物（１）の結晶多形を意味する。この特徴的なピークによって、タイプＡは化合物（１）の他の結晶形態から識別されると考えられる。
したがって、１つの特定の実施形態は、上記の方法および組成物を対象とし、化合物（１）は、少なくとも下記の特徴を有する結晶多形の形態である：ＣｕＫα照射を使用して測定したとき、９．６度２θ（±０．２度２θ）においてピークを含むＸ線粉末回折パターン。
別の実施形態は、上記の方法および組成物を対象とし、化合物（１）は、ＣｕＫα照射を使用して測定したとき、上記のように９．６度２θ（±０．２度２θ）においてピークを含み、かつ１９．８度２θ（±０．２度２θ）においてピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶多形の形態である。
別の実施形態は、上記の方法および組成物を対象とし、化合物（１）は、ＣｕＫα照射を使用して測定したとき、上記のように９．６度２θ（±０．２度２θ）においてピークを含み、かつ４．８および１９．８度２θ（±０．２度２θ）においてピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶多形の形態である。
別の実施形態は、上記の方法および組成物を対象とし、化合物（１）は、ＣｕＫα照射を使用して測定したとき、上記のように９．６度２θ（±０．２度２θ）においてピークを含み、かつ４．８、６．８、１３．６、１７．３、１９．８および２４．５度２θ（±０．２度２θ）においてピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶多形の形態である。
別の実施形態は、上記の方法および組成物を対象とし、前記化合物（１）の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９９％は、上記のＸＲＰＤによって定義される実施形態のいずれかによって特性決定されるように、結晶形態で、例えば、タイプＡ結晶多形の形態で存在する。多量の化合物（１）中のこのような量のタイプＡ多形の存在は典型的には、化合物のＸＲＰＤ分析を使用して測定可能である。
タイプＡ多形は、タイプＡを生じさせる条件下で、溶媒中の溶液から化合物（１）を結晶化することを含む方法によって調製することができる。タイプＡが形成される正確な条件は経験的に決定してもよく、実際に適切であることが見出されてきた下記の方法を記載する。
例えば、化合物（１）のタイプＡ多形は、下記のステップを含む方法によって調製してもよい。
（ｉ）混合物を約６５〜７５℃の温度に加熱することによって、化合物（１）を、共溶媒として水を任意選択で含有する脂肪族アルコール溶媒に溶解し、溶液を得ること、
（ｉｉ）溶液を約７０〜７５℃の温度に維持しながら、ステップ（ｉ）において得た溶液に水を加え、スラリーを得ること、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）において得たスラリーを冷却し、固体材料を得ること、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の固体材料を集め、約６５〜８０℃の温度で前記材料を乾燥させ、化合物（１）のタイプＡを得ること。
この方法において用いてもよい脂肪族アルコールには、例えば、エタノール（例えば、変性、２００プルーフまたは１００％純度）、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソ−ブチルアルコールおよびイソ−ペンチルアルコール、好ましくはエタノールが含まれる。タイプＡのこのように得られた結晶は、当技術分野において公知の任意の従来の方法によって回収し得る。
最終ステップ（ｉｖ）において、ステップ（ｉｉｉ）において得たこのように得られた固体は、従来の収集および高温度乾燥技術、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、集め、高温で乾燥させ得る。
調製の好ましい一実施形態において、化合物（１）が完全に溶解するまで、混合物を撹拌し、約７２〜７４℃の温度まで加熱することによって、アモルファス化合物（１）を、共溶媒として約１０％ｖ／ｖまでの水を含有する脂肪族アルコール溶媒（例えば、エタノール）に溶解する。水および約１０％ｖ／ｖまでの脂肪族アルコール（例えば、エタノール）を含有する別々の水添加溶液を調製し、この水添加溶液を、化合物（１）の溶液に時間をかけて概ね直線的に加え、一方混合物を約７２〜７４℃の温度に維持する。化合物（１）のタイプＡは、水溶液の添加の間に結晶化を始める。このように得られた結晶スラリーを、従来の技術を使用して、冷却し、撹拌し、次いで、結晶を分離し、洗浄し、約６５〜７５℃の温度で乾燥させる。
プロセスステップは当然ながら、方法を容易にするためによく理解されているように、従来のかき混ぜ技術（例えば、撹拌）、および他の従来の技術によって促進し得る。
化合物（１）の成分として、式（１）の化合物のナトリウム塩は、安定的な結晶形態として調製することができるという事実によって、医薬加工のために好ましいことが見出されてきた。一般に、化合物（１）の結晶性ナトリウム塩は、度２θ（±０．２度２θ）で表して、５．４、６．５、８．７、１０．１、１１．９、１３．０、１８．２、２０．２、および２４．７において特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
結晶性ナトリウム塩形態のＸＲＰＤパターンについての特徴的なピーク位置および相対強度を、下記の表２に示す。
表2:
Figure 2013514276
結晶塩形態、特に、ナトリウム塩形態は、医薬製剤加工のために好ましい場合がある。特に、ナトリウム塩形態は、特定の特性を有し、それによって脂質をベースとする薬物送達システム（ＬＢＤＤＳ）で製剤化するのに特に適したものとなる。
ナトリウム塩形態は、例えば、プロピレングリコールおよびエタノールを含めた、ＬＢＤＤＳ製剤のために通常の使用される賦形剤中でより改善された溶解性を有することが見出された。下記の表は、特定の賦形剤中の、化合物（１）のタイプＡ形態と比較した、化合物（１）のナトリウム塩形態のより改善された溶解性を示すデータを提供する。
様々な賦形剤中の化合物（１）のＮａ塩に対する化合物（１）のタイプＡの溶解性の比較
Figure 2013514276
 プロピレングリコールおよびエタノール中のナトリウム塩形態のより改善された溶解性によって、この形態は、これらの通常の賦形剤の１つまたは複数を用いたＬＢＤＤＳ製剤の開発において使用するときに、本発明の組成物中の化合物（１）の成分として特に適しているものとなる。
第２に、ナトリウム塩は、タイプＡ形態と比較して、プロピレングリコールおよびエタノール中でより高い形態安定性を予想外に示す。特に、化合物（１）のタイプＡ形態は、そのＸＲＰＤパターンの変化によって示されるように、エタノールまたはプロピレングリコール中でスラリー化したときに明らかな形態変化を示す。対照的に、化合物（１）の結晶性ナトリウム塩形態をプロピレングリコールまたはエタノール中でスラリー化したときに、残りの固相について観察されたＸＲＰＤパターンの変化はない。これは、これらの賦形剤中でのナトリウム塩形態の改善された安定性を示し、これによってまた、ナトリウム塩形態は、これらの通常の賦形剤の１つまたは複数を用いたＬＢＤＤＳ製剤の開発において使用したときに、本発明の組成物中の化合物（１）の成分として特に適したものとなる。これらの結果を生じさせるために使用した方法を、下記の特性決定の方法の項に記載する。
化合物、特に、化合物（１）の遊離形態と異なる塩の形態との間の、溶解性、および物理的安定性の任意の傾向におけるこのような差異を予想することは、このような形態が首尾よく調製された後でさえ一般に可能でないため、結晶性ナトリウム塩で得られた上記の結果は予想外である。
よりさらに特定の実施形態において、本発明は、上記の方法および組成物を対象とし、化合物（１）は、少なくとも下記の特徴を有する結晶性ナトリウム塩形態である：ＣｕＫα照射を使用して測定したとき、１０．１度２θ（±０．２度２θ）においてピークを含むＸ線粉末回折パターン。
別の実施形態は、上記の方法および組成物を対象とし、化合物（１）は、ＣｕＫα照射を使用して測定したとき、上記のように１０．１度２θ（±０．２度２θ）においてピークを含み、かつ１３．０および１８．２度２θ（±０．２度２θ）においてピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶性ナトリウム塩形態である。
別の実施形態は、上記の方法および組成物を対象とし、化合物（１）は、ＣｕＫα照射を使用して測定したとき、上記のように１０．１度２θ（±０．２度２θ）においてピークを含み、かつ５．４、８．７、１３．０および１８．２度２θ（±０．２度２θ）においてピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶性ナトリウム塩形態である。
別の実施形態は、上記の方法および組成物を対象とし、化合物（１）は、ＣｕＫα照射を使用して測定したとき、上記のように１０．１度２θ（±０．２度２θ）においてピークを含み、かつ５．４、６．５、８．７、１１．９、１３．０、１８．２、２０．２および２４．７度２θ（±０．２度２θ）においてピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶性ナトリウム塩形態である。
別の実施形態は、上記の方法および組成物を対象とし、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９９％の化合物（１）の成分は、上記のＸＲＰＤによって定義される実施形態のいずれかによって特性決定し得るように、化合物（１）の結晶塩、好ましくはナトリウム塩の形態で存在する。多量の化合物（１）中のこのような量の化合物（１）の結晶塩の存在は典型的には、化合物のＸＲＰＤ分析を使用して測定可能である。
化合物（１）の結晶塩は、結晶塩を生じさせる条件下で、溶媒中の溶液から化合物（１）を結晶化することを含む方法によって調製することができる。結晶塩が形成される正確な条件は経験的に決定してもよく、下記は、実際において適切であることが見出されてきた方法を単に例示するのみである。
化合物（１）の結晶性ナトリウム塩は、下記のステップを含む方法によって調製し得る。
（ｉ）化合物（１）を、混合物をスラリーとして加熱することによって、または完全な溶液を得ることによって、共溶媒として水を任意選択で含有するケトンまたはアセテート溶媒に溶解すること、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた溶液に水を加え、その一方で溶液を約５０〜７０℃の温度に維持し、溶液またはスラリーを得ること、
（ｉｉｉ）化合物（１）の結晶性ナトリウム塩を添加すること、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において得られたスラリーを冷却し、固体材料を得ること、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の固体材料を集め、前記材料を約４５〜７５℃の温度で乾燥させ、化合物（１）の結晶性ナトリウム塩を得ること。他の薬学的に許容される塩を、類似して調製し得る。
化合物（１）の結晶塩を調製するためのさらなる代わりの方法は、下記の例の項において見出し得る。
医薬組成物および方法
化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩、および下記のさらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の少なくとも１つを使用した上記の併用療法は、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼに対する化合物（１）の示された阻害活性、および化合物（Ａ）〜（Ｕ）の示されたＨＣＶ阻害活性を考慮して、ＨＣＶ感染症の治療のために有用である（各化合物に関して上記の引用を参照されたい）。併用療法は、したがって哺乳動物においてＨＣＶ感染症の治療において有用であり、患者においてＨＣＶ感染症を治療し、またはその１つもしくは複数の症状を軽減するための医薬組成物およびキットの調製のために使用することができる。この併用療法は、他のＨＣＶ遺伝子型（ＨＣＶ遺伝子型４、５および６を含めた）に対して有効であることが期待されているが、サブ遺伝子型１ａおよび１ｂを含めたＨＣＶ遺伝子型１感染症を治療することが好ましい。個々の活性剤化合物（１）および化合物（Ａ）〜（Ｕ）は、別々の医薬品剤形によって別々に（いずれかの順序で、もしくは同時に）、または１つの医薬品剤形の部分として一緒に投与することができる。
特定の患者のための適切な投与量およびレジメンは、当技術分野において公知のものと類似の方法によって、ならびに化合物（１）についての米国特許第６，３２３，１８０号および同第７，５８５，８４５号における開示、ならびに例えば、化合物（Ａ）〜（Ｕ）の記載における上記で言及した特許および参照文献の各々を参照することによって決定することができる。さらに、インターフェロン（例えば、ペグ化αインターフェロン）および／またはリバビリン（ｒｉｂｉｖａｒｉｎ）が併用療法に含まれていてもよい限りにおいて、これらの生成物についての周知および承認された投与量レベルを参照することができる。
一般に、哺乳動物におけるＨＣＶ感染症の治療のための治療有効量を投与する。一実施形態において、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは約１２０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物（１）の成分を、成人毎に１日当たり単回用量または多回用量で投与し、化合物（Ａ）〜（Ｕ）の成分の有効用量を、上記の文献を参照することによって決定し得るように、成人毎に１日当たり単回用量または多回用量で投与する。上記で考察するように、化合物（１）の成分および化合物（Ａ）〜（Ｕ）の成分の用量（複数可）は、単一の組成物として一緒に、または別々に投与することができる。
本発明による別のレジメンにおいて、化合物（１）、もしくは薬学的に許容されるその塩の初回投与量、および／または化合物（Ａ）〜（Ｕ）、もしくは薬学的に許容されるその塩の初回投与量を、治療の最初の投与用量のために投与する。初回投与量は、治療におけるそれに続く投与のために投与される投与量より高い。好ましくは、初回投与量は、治療においてそれに続く投与における量の約２倍である（重量で）。例えば、一実施形態において、１日当たり１回または２回、化合物（１）の最初の用量を、約２４０ｍｇの投与量で投与し、化合物（１）のそれに続く用量を、約１２０ｍｇの投与量で投与する。別の実施形態において、１日当たり１回または２回、化合物（１）の最初の用量を、約４８０ｍｇの投与量で投与し、化合物（１）のそれに続く用量を、約２４０ｍｇの投与量で投与する。
初回用量レジメンのさらなる実施形態において、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩を、好ましくは１日１回投与（ＱＤ投与）によって、１日目に４８０ｍｇの初回用量、およびそれに続く日に２４０ｍｇ／日を投与する。この初回用量レジメンの代替において、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初回用量は、１日２回（ＢＩＤ投与）、最初の用量は４８０ｍｇであり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩のそれに続く用量は２４０ｍｇである。この初回用量レジメンの別の代替において、好ましくは１日１回投与によって、１日目の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初回用量は、２４０ｍｇであり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩のそれに続く１日用量は、１２０ｍｇ／日である。
この初回用量概念を使用することによって、明らかな利点は、それによって患者の系において活性薬物の定常状態レベルを、別の方法で達成されるであろうより早く達成することが可能なことである。２倍にした初回用量を使用することによって達成される血中濃度は、２倍用量で達成されるであろうものと同じであるが、２倍用量のそれに続く連続投与に伴う安全性の危険を伴わない。治療において活性薬物の標的とする定常状態レベルにより早く到達することはまた、耐性ウイルス株が現れる確率がより低いように、治療の初めに薬物圧力が不十分である可能性がより少ないことを意味する。
任意の特定の患者についての特定の最適な投与量および治療レジメンは、当然ながら、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与時間、排せつ率、薬物の組合せ、感染症の重症度および経過、感染症に対する患者の素質、ならびに治療を行う医師の判断を含めた種々の要因によって決まる。一般に、化合物は、有害または害のある副作用をもたらさずに抗ウイルス的に有効な結果を一般に可能にする濃度レベルで投与することが最も望ましい。
本発明の特定の実施形態には、哺乳動物に、治療有効量の下記の組合せのいずれかを投与することを含む、哺乳動物においてＨＣＶ感染症を治療する方法が含まれる。
（１）化合物（１）＋化合物（Ａ）
（２）化合物（１）＋化合物（Ｂ）
（３）化合物（１）＋化合物（Ｃ）
（４）化合物（１）＋化合物（Ｄ）
（５）化合物（１）＋化合物（Ｅ）（ＰＳＩ−７８５１のラセミ化合物またはＰＳＩ７９７７の光学的に純粋な形態として）
（６）化合物（１）＋化合物（Ｆ）
（７）化合物（１）＋化合物（Ｇ）
（８）化合物（１）＋化合物（Ｈ）
（９）化合物（１）＋化合物（Ｉ）
（１０）化合物（１）＋化合物（Ｊ）
（１１）化合物（１）＋化合物（Ｋ）
（１２）化合物（１）＋化合物（Ｌ）
（１３）化合物（１）＋化合物（Ｍ）
（１４）化合物（１）＋化合物（Ｎ）
（１５）化合物（１）＋化合物（Ｏ）
（１６）化合物（１）＋化合物（Ｐ）
（１７）化合物（１）＋化合物（Ｑ）
（１８）化合物（１）＋化合物（Ｒ）
（１９）化合物（１）＋化合物（Ｓ）
（２０）化合物（１）＋化合物（Ｔ）
（２１）化合物（１）＋化合物（Ｕ）
上記の実施形態の各々において、化合物（１）および／または他の抗ＨＣＶ化合物（Ａ）〜（Ｕ）は、その薬学的に許容される塩の形態でよい。上記のように、化合物（１）の好ましい形態は、結晶形態でもよいナトリウム塩である。したがって、本発明の１８のさらなる個々の実施形態には、上記の１８の実施形態のいずれかが含まれ、化合物（１）は、そのナトリウム塩の形態である。
化合物（１）の成分、化合物（Ａ）〜（Ｕ）の成分、および任意選択でさらなる抗ＨＣＶ剤の成分の用量を典型的には、単一または別々の医薬組成物によって、選択された投与量レベルで患者に投与する。例えば、本発明に用いてもよい様々なタイプの組成物の形態の例について、米国特許第６，３２３，１８０号および同第７，５８５，８４５号の記載を参照されたい。医薬組成物（複数可）は、経口的、非経口的に、または埋込レザバーを介して投与し得る。非経口という用語には、本明細書において使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、および病巣内の注射または注入技術が含まれる。経口投与が好ましい投与であり、その実施形態において、併用療法において全ての薬剤は経口的に投与される。
本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを含有し得る。場合によっては、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調節し、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強し得る。
医薬組成物は、無菌の注射可能な調製品の形態、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤でよい。この懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術によって製剤化し得る。
医薬組成物はまた、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩、およびさらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の１つもしくは複数、または薬学的に許容されるその塩、および任意選択でさらなる抗ＨＣＶ剤の別々の経口医薬組成物、あるいはこれらの成分の合わせた経口医薬組成物の形態でよい。経口医薬組成物は、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）（液体入りカプセル剤を含めた）、ならびに水性懸濁剤および溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）をまた典型的には加える。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。使用することができるソフトゼラチンカプセル剤の例には、ＥＰ６４９６５１Ｂ１および米国特許第５，９８５，３２１号に開示されているものが含まれる。水性懸濁液が経口的に投与されるとき、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と合わせる。必要に応じて、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を加え得る。
上記の製剤および組成物のための他の適切なビヒクルまたは担体は、標準的な医薬テキスト、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎ．、１９９５に見出すことができる。
化合物（１）に関して、１つの製剤タイプは、液体または半固体入りカプセル剤による経口投与に適した脂質をベースとする医薬組成物である。この脂質をベースとする医薬組成物は、自己乳化薬物送達系（本明細書において下記で「ＳＥＤＤＳ」）の１タイプを構成し、許容される安定性およびバイオアベイラビリティーを示し、したがって化合物（１）の治療的送達に特に適している。下記は、このような系において使用するための、化合物（１）のナトリウム塩の液体充填製剤の１つの一般例である。
（ａ）約１０％〜２０重量％のナトリウム塩としての化合物（１）；
（ｂ）約４０％〜５０重量％のカプリル酸およびカプリン酸脂肪酸のモノグリセリド；カプリル酸およびカプリン酸脂肪酸のジグリセリド、ならびにこれらの混合物から選択される薬学的に許容される脂質；
（ｃ）約２５％〜３５重量％のトコフェリルポリエチレングリコールスクシナート、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、およびポリオキシル３５ヒマシ油、ならびにこれらの混合物から選択される薬学的に許容される親水性界面活性剤；
（ｄ）約５％〜１０重量％のプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、水、およびこれらの混合物から選択される薬学的に許容される親水性溶剤。
この充填組成物は、例えば、液体成分、例えば、薬学的に許容される脂質（複数可）、界面活性剤（複数可）および溶剤（複数可）を一緒に混合することと、得られた混合物を必要に応じて任意選択で加熱し、混合物の成分の１つまたは複数を十分に溶融させることと、化合物（１）をこのように得られた混合物に加え、化合物（１）の全てまたは実質的に全てが可溶化するまで、例えば、溶液が視覚的に透明となるまでさらに混合することとを含む方法によって従来の態様で調製し得る。次いで、このように得られた充填溶液を、公知の製造技術によって、所望の剤形、例えば、ハードシェルまたはソフトゲルカプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）を含めたカプセル剤に製剤化する。ＳＥＤＤＳカプセル製剤の例を、本明細書において例の項に提供する。
化合物（１）の結晶塩形態を含有する組成物が、液体ビヒクル中で、例えば、経口投与または注射のための溶液剤または懸濁剤として（例えば、液体入りカプセル剤中を含めた）製剤されるとき、塩はその結晶性の性質を喪失する。それにも関わらず、最終の液体をベースとする医薬組成物は、化合物（１）の塩を含有し、したがってこのような塩を含有する組成物は、本発明に包含される別々の実施形態と考えられる。上記で考察するように、安定的な結晶形態の塩、特にナトリウム塩を調製する方法を使用することによって、塩の形態を使用した効率的な医薬加工および医薬製剤製造が容易にされる。
別の実施形態は、ＨＣＶ感染症の治療のための、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含有する１つもしくは複数の薬学的に許容される剤形と、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の投与を指示する説明書と、さらなるＨＣＶ阻害化合物（Ａ）〜（Ｕ）の１つもしくは複数、または薬学的に許容されるその塩とを含むパッケージを対象とする。化合物（１）の用量は典型的には、個々の医薬品剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤として含まれ、パッケージは典型的には、これらの剤形を含有する箱である（剤形自体は、パッケージ中に含有されるボトルまたはブリスターパック中に含有されてもよい）。説明書は典型的にはパッケージ中に含有される添付文書に含まれるが、また外側のパッケージ自体の上および／または内側のパッケージング上に書かれていてもよい。本発明のさらなる個々のパッケージの実施形態には、上記のパッケージが、ＨＣＶ感染症の治療のための、化合物（１）、または薬学的に許容されるその塩、および化合物（Ａ）〜（Ｕ）から選択されるさらなるＨＣＶ阻害化合物の１つのみ、または薬学的に許容されるその塩の投与を指示する説明書を含有する場合が含まれる。
特性決定の方法
１．Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折分析を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩから入手可能なＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｘ線粉末回折計モデルＤ８ＤｉｓｃｏｖｅｒでＣｕＫα照射を使用して行った。機器は、高精度長焦点Ｘ線管を備えている。管のパワーは、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。０．６ｍｍ出口スリット、０．４°ソーラースリット、ＬｉＦフラット結晶回折ビームモノクロメーターおよびＮａＩシンチレーション検出器を使用してＧｏｂｅｌ Ｍｉｒｒｏｒによって平行ビームモードで機器を操作した。１°２θの管角度を使用して、検出器スキャンを行った。ステップスキャンは、ステップ毎に０．０５°、ステップ毎に４秒で２〜４０°２θで行った。石英の参照標準を使用して、機器のアライメントをチェックした。ゼロバックグラウンド石英ホルダーをファイリング（ｆｉｌｉｎｇ）することによって、試料を分析のために調製した。
２．溶解性および形態変化の研究
タイプＡまたはナトリウム塩形態としての化合物（１）の溶解性を、様々な非水性溶媒中で調査した。過剰な化合物（１）を、Ｔｅｆｌｏｎで内側を覆ったキャップを有する琥珀色のねじ蓋バイアルにおいて０．２５ｍｌ〜１．０ｍｌの賦形剤に加えることによって溶液を調製した。試料を、室温で４日まで回転させた。遠心分離し（エッペンドルフモデル５４１５Ｃ卓上型遠心機で１４，０００ｒｐｍ）、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターにかけることによってサンプリングを行った。溶解性を決定するために、濾液をＨＰＬＣ分析にかけた。勾配または定組成条件を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００でＨＰＬＣ分析を行った。両方の方法は、アセトニトリル／水（各々、０．１％トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｏｕｒｏａｃｅｔｉｃ Ａｃｉｄ）を有する）およびＡＣＥ Ｃ−１８固定相を使用し、カラム加熱を４０〜４５℃で維持した。検出の波長は、２２０ｎｍまたは２６４ｎｍに設定した。湿った固体を集め、ＸＲＰＤによって形態変化（安定性）について分析した。
形態変化研究のためのＸＲＰＤ分析を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩから入手可能なＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｘ線粉末回折計モデルＤ８ＤｉｓｃｏｖｅｒまたはＤ８ＡｄｖａｎｃｅでＣｕＫα照射を使用して行った。管のパワーは、４０ｋＶおよび４０ｍＡ、または４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。０．６ｍｍ出口スリット、０．４°ソーラースリットおよびＬｉＦフラット結晶回折ビームモノクロメーターを使用し、または１ｍｍ発散スリット、０．１２ｍｍソーラースリットを使用して、機器（複数可）を、Ｇｏｂｅｌ Ｍｉｒｒｏｒによって平行ビームモードで操作した。１ｍｍ発散スリット、０．１２ｍｍソーラースリットによるいくつかの分析のために、Ｄ８ＡｄｖａｎｃｅによるＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置をまた使用した。各配置／機器は、ＮａＩシンチレーション検出器を用いた。１°２θの管角度を使用して検出器スキャンを行った。ステップ毎に０．０５°、ステップ毎に０．６秒または４秒で２〜３５°または４０°２θでステップスキャンを行った。石英の参照標準を使用して、機器のアライメントをチェックした。ゼロバックグラウンド石英ホルダーまたはＮｉめっきホルダーをファイリングすることによって、試料を分析のために調製した。
本発明をより十分に理解するために、下記の例を記載する。これらの例は本発明の実施形態を例示する目的のためであり、本発明の範囲を決して制限するものと解釈されない。下記の例において使用される反応物は、本明細書に記載のように得てもよく、または本明細書に記載されていない場合、それ自体が市販であるか、もしくは当技術分野において公知の方法によって市販の材料から調製してもよい。特定の出発物質は、例えば、国際出願第ＷＯ００／０９５４３号、同第ＷＯ００／０９５５８号、同第ＷＯ００／５９９２９号、米国特許第６，３２３，１８０号、同第６，６０８，０２７号、同第７，５１４，５５７号および同第７，５８５，８４５号に記載されている方法によって得てもよい。
他に特定しない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件を、当業者は容易に選択し得る。典型的には、反応進行は、必要に応じて高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニターしてもよく、中間体および生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、および／または再結晶によって精製してもよい。
化合物（１）および化合物（１）のＮａ塩の調製方法
アモルファス化合物（１）の調製方法は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，３２３，１８０号、同第７，５１４，５５７号および同第７，５８５，８４５号に見出すことができる。下記の例１〜５は、本発明に使用し得るさらなる形態の化合物（１）を調製する方法を提供する。
例１−化合物（１）のタイプＡ多形の調製
アモルファス化合物（１）（バッチ７、１３．８０ｇ）を、１０００ｍｌの三つ口フラスコに加えた。無水エタノール（２４８．９ｇ）を、フラスコに加えた。撹拌している間、フラスコの内容物を摂氏６０度／時間〜摂氏約７４度で加熱した。（固体は、摂氏７４度で溶解しない）。次いで、水（２５７．４ｇ）をこのように得られたスラリーに直線的に４時間に亘り加え、その間撹拌し、温度を摂氏７４度に維持した。水の添加が完了した後、温度を摂氏８度／時間で周囲温度に直線的に低下させ、次いで、撹拌しながら周囲温度で６時間保持した。このように得られた固体を、濾過によって集め、５０ｍｌの１／１（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ／水で洗浄した。湿った固体を、ケークを通してＮ2を吸引することによって漏斗上で３０分間乾燥させた。（この試料のＸＲＰＤ分析は、パターンがＥｔＯＨ溶媒和物と同様であることを示す）。次いで、固体を、摂氏６５〜７０度で真空（Ｐ＝２５（Ｈｇ））および窒素ブリード下にて１．５時間乾燥させた。このように得られた固体（１２．６ｇ、９５．５％補正収率）を、ＸＲＰＤによってタイプＡ化合物（１）であると確認した。
例２−化合物（１）のナトリウム塩の調製−方法１
２．１ｇの化合物（１）のアモルファスナトリウム塩および８．９０ｇのアセトンを、バイアルに加え、周囲温度で３時間撹拌した。スラリーは濾過した母液であり、このように得られた固体を２０分間窒素流下で２０分間乾燥させた。固体として１．５１ｇの化合物（１）の結晶性ナトリウム塩を集めた。
例３−化合物（１）のナトリウム塩の調製−方法２
１５．６ｇの化合物（１）のタイプＡ、１７５ｍｌのアセトンおよび３．６ｍｌの水を、２５０ｍｌの反応器に加え、摂氏５３度に加熱し、固体を溶解した。１０．０ＮのＮａＯＨ（９００ｕｌ）を反応器に加え、溶液にタイプＡを添加した。種晶添加された溶液を摂氏５３度で１０分間撹拌した。第２の９００ｕｌ部分のＮａＯＨ（１０．０Ｎ）を加え、系を摂氏５３度で３０分間撹拌し、それによってスラリーが発生した。スラリーを１時間当たり摂氏１５度の冷却速度で摂氏１９度に冷却し、摂氏１９度で一晩保持した。最終的なこのように得られたスラリーを濾過し、湿った固体を１５ｍｌのアセトンで洗浄した。固体を摂氏５２度で真空下にて窒素流によって１時間乾燥させ、次いで固体を実験室の空気に１時間曝露させた。１２．１ｇの化合物（１）の結晶性ナトリウム塩の固体を集めた。
例４−化合物（１）のナトリウム塩の調製−方法３
２５．４Ｋｇのアモルファス化合物（１）、２２８ＬのＴＨＦおよび１１．１Ｋｇの１０ｗｔ％ＮａＯＨ（水溶液）を、反応器に加えた。成分を摂氏２５度で混合し、全ての固体を溶解した。このように得られた溶液を濾過し、反応器およびフィルターを２３ＬのＴＨＦで洗浄した。摂氏６５度で常圧蒸留を使用して、１８０Ｌの溶媒を除去した。１９５ＬのＭＩＢＫを加え、摂氏約４４度で減圧蒸留によって１６６Ｌの溶媒を除去した。１６１ＬのＭＩＢＫおよび０．４１Ｋｇの水を反応器に加え戻し、内容物を摂氏７０度に加熱した。２５５ｇの化合物（１）のナトリウム塩種晶を摂氏７０度で加え、１．４２Ｌの水を１．５時間に亘り加えた。水の添加後、スラリーを摂氏７０度に４５分間保持し、次いで１時間に亘り摂氏４５度に冷却した。このように得られたスラリー化物を濾過し、約０．８重量％の水を含有する６４ＬのＭＩＢＫで洗浄した。湿ったケークを摂氏５５度で乾燥させ、約２５Ｋｇの化合物（１）の結晶性ナトリウム塩を得た。
例５−化合物（１）のナトリウム塩の調製−方法４
２．００ｇのアモルファス化合物（１）、９．９６ｇのＴＨＦおよび０．１１ｇの水を反応器に加え、周囲温度で撹拌し、固体を溶解した。エタノール中の０．８２０ｍｌの２１重量％ＮａＯＥｔを、滴下で添加し、その間に溶液を撹拌し、溶液Ａを得た。１５．９ｇのｎ−ＢｕＡｃおよび１６０ｕｌの水を第２の反応器に加え、摂氏６５度に加熱した（溶液Ｂ）。２．５６ｇの溶液Ａを溶液Ｂに摂氏６５度で加え、このように得られた混合物に、４０ｍｇの化合物（１）のナトリウム塩種晶を添加した。種晶添加した混合物を摂氏６５度で４５分間熟成させた。２．５６ｇの溶液Ｂを溶液Ａに加え、４つの別々の間隔で４５分間熟成させた。最終的な添加および熟成の後、スラリーを摂氏５０度に１時間に亘り冷却し、濾過した。湿ったケークを、０．５重量％の水を含有する６ｍｌのｎ−ＢｕＡｃで洗浄した。最終的な固体を、窒素パージを使用して、真空下にて摂氏５０度で乾燥させた。化合物（１）の結晶性ナトリウム塩の固体を、集めた。
例６−化合物（１）のナトリウム塩の調製−方法５
室温で、ナトリウムエトキシドのエタノール（２１重量％；３０６ｍｌ）溶液を、撹拌しながら、化合物（１）（７４５ｇ）のＴＨＦ（２０００ｍｌ）および水（７６．５ｍｌ）溶液に加えた。３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、フィルターをＴＨＦ（８５ｍｌ）で洗浄した。このように得られた溶液を６５℃に温め、３０分以内に濾過した酢酸ブチル（６６４０ｍｌ、任意選択で６５℃に事前に温める）で処理した。種結晶（０．５０ｇ）を加え、混合物を６５℃で２時間撹拌し、その間約３０分後に結晶化が開始した。懸濁液を１時間以内で５０℃に冷却し、この温度でさらに１時間撹拌した。表題化合物を濾過によって単離し、濾過した酢酸ブチル（７６５ｍｌ、任意選択で５０℃に事前に温める）で洗浄し、６５℃で約１６時間乾燥させ、化合物（１）の結晶性ナトリウム塩（約７２５ｇ）を得た。
化合物（１）のＮａ塩カプセル製剤
３つの異なる液体充填製剤を製造し、それらの２つはソフトゲルカプセル剤（ＳＧＣ）にカプセル化し、１つは、ハードシェルカプセル剤（ＨＳＣ）にカプセル化した。
例７−ソフトゲルカプセル製剤＃１
液体充填製剤の組成
Figure 2013514276
 ２つの特定のソフトゲルカプセル薬物製品製剤を、上記の一般の製剤＃１によって調製した（４０ｍｇの生成物および１２０ｍｇの生成物）。
Figure 2013514276
 1４２．３０ｍｇの化合物（１）のＮａ塩は、４０．０ｍｇの活性部分と同等である。
2１２６．９０ｍｇの化合物（１）のＮａ塩は、１２０．０ｍｇの活性部分と同等である。
3窒素は加工助剤として使用し、最終生成物中には現れない。
4乾燥および最終加工の前のカプセルシェルの概ねの重量は、２８０ｍｇである。乾燥および最終加工の後のカプセルシェルの概ねの重量は、１９８ｍｇである。
5乾燥および最終加工の前のカプセルシェルの概ねの重量は、５９０ｍｇである。乾燥および最終加工の後のカプセルシェルの概ねの重量は、４０４ｍｇである。
例８−ソフトゲルカプセル製剤＃２
液体充填製剤の組成
Figure 2013514276
 特定の１５０ｍｇのソフトゲルカプセル薬物製品製剤を、上記の一般式によって調製した。
例９−ハードシェルカプセル製剤＃３
液体充填製剤の組成
Figure 2013514276
 特定の１５０ｍｇのハードシェルカプセル剤薬物製品製剤を、上記の一般式によって調製した。
製剤１〜３の調製
バルクの充填製造のために混合時間が一貫し、適度に短いように、薬物物質をジェットミルにかけ、大きな凝集物を除去する。薬物物質の標的粒度分布は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定して、ｘ９０（ｖ／ｖ）を１０ミクロン以下に、およびｘ９８（ｖ／ｖ）を２０ミクロン以下に減少させることである。薬物物質を加える前に、充填製剤中の全ての賦形剤を、混合容器中で合わせ、均一となるまで混合する。薬物物質の添加の後、目視検査によって充填溶液が透明となるまで混合を続ける。調製に亘って、標準的技法として、充填溶液を覆う窒素ブランケットを使用する。充填溶液をフィルターに通し、外来性粒子を除去する。標準的なソフトゼラチンまたはハードゼラチンカプセル剤技術およびインプロセスコントロールを利用して、カプセル剤への濾過したバルクの充填材料のカプセル化を行う。充填カプセル剤を乾燥させ、次いで包装の前に仕上げ／洗浄液で洗浄し、輝く薬学的にエレガントなカプセル剤を生じさせる。

Claims (20)

  1. 哺乳動物に、治療有効量の
    化合物（１）
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩、
    および、別々にまたは一緒に、化合物（Ａ）〜（Ｕ）
    （Ａ）ＢＭＳ−７９００５２、
    Figure 2013514276
     （Ｂ）Ｒ７１２８、
    Figure 2013514276
     （Ｃ）フィリブビル、
    Figure 2013514276
     （Ｄ）ＡＮＡ−５９８、
    （Ｅ）ＰＳＩ−７８５１、もしくはその単一の異性体形態、
    Figure 2013514276
     （Ｆ）ＩＤＸ１８４、
    （Ｇ）ＶＸ−２２２、
    （Ｈ）ＭＫ−３２８１、
    Figure 2013514276
     （Ｉ）ＡＺＤ７２９５、
    （Ｊ）ＧＳ−９１９０、
    Figure 2013514276
     （Ｋ）ＡＢＴ−３３３、
    （Ｌ）ＡＢＴ−０７２、
    （Ｍ）ＶＸ−７５９、
    Figure 2013514276
     （Ｎ）アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒａｖｉｒ）、
    Figure 2013514276
     （Ｏ）ＮＩＭ−８１１、
    Figure 2013514276
     （Ｐ）ＳＣＹ−６３５、
    Figure 2013514276
     （Ｑ）ＢＭＳ−７９１３２５、
    （Ｒ）ＢＭＳ−８２４３９３、
    （Ｓ）ＰＳＩ−９３８、
    （Ｔ）ＰＰＩ−４６１、および
    （Ｕ）ＩＮＸ−１８９
    からなる群から選択される少なくとも１種のさらなるＨＣＶ阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法。
  2. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＢＭＳ−７９００５２
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  3. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、Ｒ７１２８
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  4. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、フィリブビル
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  5. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＭＫ−３２８１
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  6. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＧＳ−９１９０
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  7. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＶＸ−７５９
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  8. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒａｖｉｒ）
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  9. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＮＩＭ−８１１
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  10. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＳＣＹ−６３５
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  11. ＨＣＶ感染症の治療のための、化合物（１）
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩を含有する１つもしくは複数の薬学的に許容される剤形と、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の投与を指示する説明書と、化合物（Ａ）〜（Ｕ）
    （Ａ）ＢＭＳ−７９００５２、
    Figure 2013514276
     （Ｂ）Ｒ７１２８、
    Figure 2013514276
     （Ｃ）フィリブビル、
    Figure 2013514276
     （Ｄ）ＡＮＡ−５９８、
    （Ｅ）ＰＳＩ−７８５１、もしくはその光学的に純粋な形態、
    Figure 2013514276
     （Ｆ）ＩＤＸ１８４、
    （Ｇ）ＶＸ−２２２、
    （Ｈ）ＭＫ−３２８１、
    Figure 2013514276
     （Ｉ）ＡＺＤ７２９５、
    （Ｊ）ＧＳ−９１９０、
    Figure 2013514276
     （Ｋ）ＡＢＴ−３３３、
    （Ｌ）ＡＢＴ−０７２、
    （Ｍ）ＶＸ−７５９、
    Figure 2013514276
     （Ｎ）アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒａｖｉｒ）、
    Figure 2013514276
     （Ｏ）ＮＩＭ−８１１、
    Figure 2013514276
     （Ｐ）ＳＣＹ−６３５、
    Figure 2013514276
     （Ｑ）ＢＭＳ−７９１３２５、
    （Ｒ）ＢＭＳ−８２４３９３、
    （Ｓ）ＰＳＩ−９３８、
    （Ｔ）ＰＰＩ−４６１、および
    （Ｕ）ＩＮＸ−１８９
    からなる群から選択される少なくとも１種のさらなるＨＣＶ阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩とを含むパッケージ。
  12. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＨＣＶ感染症の治療のための、ＢＭＳ７９００５２
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載のパッケージ。
  13. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＨＣＶ感染症の治療のための、Ｒ７１２８
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載のパッケージ。
  14. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＨＣＶ感染症の治療のための、フィリブビル
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載のパッケージ。
  15. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＨＣＶ感染症の治療のための、ＭＫ−３２８１
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載のパッケージ。
  16. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＨＣＶ感染症の治療のための、ＧＳ−９１９０
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載のパッケージ。
  17. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＨＣＶ感染症の治療のための、ＶＸ−７５９
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載のパッケージ。
  18. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＨＣＶ感染症の治療のための、アリスポリビル
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載のパッケージ。
  19. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＨＣＶ感染症の治療のための、ＮＩＭ−８１１
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載のパッケージ。
  20. さらなるＨＣＶ阻害化合物が、ＨＣＶ感染症の治療のための、ＳＣＹ−６３５
    Figure 2013514276
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載のパッケージ。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012014436A2 (pt) 2009-12-18 2019-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv tiazóis bicíclicos como moduladores alostéricos de receptores mglur5
EP2513118B1 (en) 2009-12-18 2013-09-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2012154321A1 (en) * 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MD4589C1 (ro) * 2011-09-16 2019-03-31 Gilead Pharmasset Llc Compoziţie farmaceutică cu conţinut de sofosbuvir şi utilizarea acesteia în tratamentul hepatitei virale C
WO2013045460A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag Alisporivr for treatment of hepatis c virus infection
GB2515942A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV
US8853176B2 (en) 2011-10-21 2014-10-07 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
KR101813022B1 (ko) * 2012-06-06 2017-12-28 디아이씨 가부시끼가이샤 액정 조성물
PT2909205T (pt) 2012-10-19 2017-02-06 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2- a)(1,4)diazaciclopentadecinilo substituídos com 9-metilo como inibidores da protease não estrutural 3 (ns3) para o tratamento de infeções por vírus da hepatite c
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN103145811B (zh) * 2013-03-15 2014-05-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成阿拉泊韦的方法
WO2015191850A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 Jeremy Nelson Novel delivery devices and methods
WO2017062840A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Trek Therapeutics, Pbc Combination therapy for the treatment of hepatitis c virus
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2020037530A1 (en) * 2018-08-22 2020-02-27 Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. Crystalline form of compound and uses thereof in medicine
EP3893914B1 (en) * 2018-12-14 2024-03-20 Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. Maleate of scy-635 and uses thereof in medicine

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002519434A (ja) * 1998-07-01 2002-07-02 デビオファーム・ソシエテ・アノニム 活性の特徴が改善された新規のシクロスポリン
JP2006528937A (ja) * 2003-05-21 2006-12-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビター化合物
WO2007129119A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pentacyclic indole derivatives as antiviral agents
WO2007150001A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyrro[1,2-b]pyridazinone compounds
WO2008005519A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Novel pyridazine compound and use thereof
JP2008509984A (ja) * 2004-08-18 2008-04-03 ファイザー・インク Ｃ型肝炎ウイルスｒｎａ依存性ｒｎａポリメラーゼの阻害剤、並びにそれを使用する組成物及び治療
JP2008514732A (ja) * 2004-10-01 2008-05-08 スシネキス インク Ｃ型肝炎感染の治療及び予防のための３−エーテル及び３−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体
JP2008525459A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｈｃｖ処置用組成物
WO2008121634A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2009020828A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1h-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60221627D1 (de) 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
WO2004094452A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
EP2345661A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
EP1706403B9 (en) 2003-12-22 2012-07-25 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
CN102504001B (zh) 2004-12-17 2015-02-25 安那迪斯药品股份有限公司 3,5-二取代的和3,5,7-三取代的-3H-噁唑并以及3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮化合物及其前药
CN101137651A (zh) 2004-12-17 2008-03-05 安那迪斯药品股份有限公司 哒嗪酮化合物
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RS52874B (en) * 2006-11-15 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THYOPHEN ANALYSIS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF FLAVIVIRUS INFECTIONS
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
UA100120C2 (en) 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
MX2010002904A (es) * 2007-09-17 2010-06-02 Abbott Lab N-fenil-dioxo-hidropirimidinas utiles como inhibidores de virus de hepatitis c (hcv).
AU2009277172B2 (en) 2008-07-02 2014-05-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2010042834A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Anadys Pharmaceuticals, Inc. A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002519434A (ja) * 1998-07-01 2002-07-02 デビオファーム・ソシエテ・アノニム 活性の特徴が改善された新規のシクロスポリン
JP2006528937A (ja) * 2003-05-21 2006-12-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビター化合物
JP2008509984A (ja) * 2004-08-18 2008-04-03 ファイザー・インク Ｃ型肝炎ウイルスｒｎａ依存性ｒｎａポリメラーゼの阻害剤、並びにそれを使用する組成物及び治療
JP2008514732A (ja) * 2004-10-01 2008-05-08 スシネキス インク Ｃ型肝炎感染の治療及び予防のための３−エーテル及び３−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体
JP2008525459A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｈｃｖ処置用組成物
WO2007129119A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pentacyclic indole derivatives as antiviral agents
WO2007150001A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyrro[1,2-b]pyridazinone compounds
WO2008005519A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Novel pyridazine compound and use thereof
WO2008121634A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2009020828A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1h-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013054028; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．　４８，　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　２, 2008 *
JPN6013054031; Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ． Ｖｏｌ．１４, 2004, ｐ．７９７-８００ *

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