JP5827962B2 - Ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤およびその使用 Download PDF

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Description

真核生物のゲノムが各細胞周期時にどのように複製されるかを理解することは、現代生物学の基本的問題であり、細胞増殖を制御する機序を理解するというより一般的な問題のきわめて重要な側面である。Ｇ１期からＳ期への移行は、細胞の主要決定ポイントであり、分子レベルでいまだに機序が理解されてない精緻な制御を受ける（Ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｐ．ａｎｄ Ａ．Ｄｕｔｔａ（２００２）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７１：３３３−７４、Ｄｕｔｔａ，Ａ．ａｎｄ Ｓ．Ｐ．Ｂｅｌｌ（１９９７）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ １３：２９３−３３２、Ｊａｌｌｅｐａｌｌｉ，Ｐ．Ｖ．ａｎｄ Ｔ．Ｊ．Ｋｅｌｌｙ（１９９７）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ９（３）：３５８−６３、Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｇ．Ｗ．Ｂｒｏｗｎ（２０００）ＡｎｎｕＲｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ６９：８２９−８０、Ｓｔｉｌｌｍａｎ，Ｂ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４（５２９３）：１６５９−６４）。ゲノムの安定性は、ＤＮＡ「複製スイッチ」の精密な動作さらにはＤＮＡ複製と細胞内の他のイベントとの適正な結合に依存する。これらの機序のいずれかの撹乱は、癌の一因になりうることがかなり明らかになってきている。（Ｓｈｅｒｒ，Ｃ．Ｊ．（１９９６）．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４（５２９３）：１６７２−７）。
過去１０年間、いくつかの研究所での研究は、細胞ＤＮＡ複製についての我々の理解に劇的な進歩をもたらした（Ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｐ．ａｎｄ Ａ．Ｄｕｔｔａ，ｅｔ ａｌ．、Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｇ．Ｗ．Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．）。単純モデル系、とくに、サッカロミセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、シゾサッカロミセス・ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）、ゼノパス・ラエビス（Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ）の解析により、ＤＮＡ複製起点に作用してＤＮＡ合成を開始させるタンパク質が同定された。有意な突破口は、ＳｔｉｌｌｍａｎおよびＢｅｌｌによる６サブユニットの起点認識複合体（ＯＲＣ）の発見であった。これは、Ｓ．セレビシアエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）において特異的ＤＮＡ複製起点に結合しかつ追加の開始因子を動員して複製前複合体（プレＲＣ）を形成する。ＯＲＣは、真核生物の進化全体を通じて保存されてきた。（Ｃｈｕａｎｇ，Ｒ．Ｙ．，Ｌ．Ｃｈｒｅｔｉｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７（１９）：１６９２０−７、Ｇｏｓｓｅｎ，Ｍ．，Ｄ．Ｔ．Ｐａｋ，ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０（５２４２）：１６７４−７、Ｍｏｏｎ，Ｋ．Ｙ．，Ｄ．Ｋｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（２２）：１２３６７−１２３７２、Ｒｏｗｌｅｓ，Ａ．，Ｊ．Ｐ．Ｃｈｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｃｅｌｌ ８７（２）：２８７−９６、Ｖａｓｈｅｅ，Ｓ．，Ｐ．Ｓｉｍａｎｃｅｋ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６（２８）：２６６６６−７３）。現在では、共通した一群の開始タンパク質がすべての真核生物で複製起点に集合することおよびこれらのタンパク質の活性が特異的プロテインキナーゼにより調節されることがわかっている。しかしながら、この進歩にもかかわらず、真核細胞ＤＮＡ複製開始の生化学的機序についての我々の理解は、依然としてかなり表面的である。
酵母での遺伝学的研究およびツメガエルでの生化学的研究により、真核細胞ＤＮＡ複製開始が二段階で起こることが実証された。（Ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｐ．ａｎｄ Ａ．Ｄｕｔｔａ，ｅｔ ａｌ．、Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｇ．Ｗ．Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．）。第１の段階（これは細胞周期のＭ後期からＧ１期まで持続する）では、プレＲＣがＤＮＡ複製起点に集合する。Ｓ期の開始時、プレＲＣは、２種のヘテロ二量体プロテインキナーゼすなわちＣｄｃ７−Ｄｂｆ４およびＳ期サイクリン依存性キナーゼ（Ｓ−ＣＤＫ）の作用により活性化される。このイベントは、起点がほどかれかつ追加のタンパク質が動員されて活性複製フォークを形成する開始の第２の段階への移行を特徴付ける。サイクリン依存性キナーゼ活性（およびおそらく他の阻害因子）の存在は、開始反応の第２の段階時にプレＲＣのさらなる集合を防止する。この機序は、ＤＮＡ複製起点が各細胞周期で１回のみ作動してゲノム完全性が保存されるようにする「複製スイッチ」を構成する。
以上に述べたように、プレＲＣの活性化は、Ｃｄｃ７−Ｄｂｆ４およびＳ−ＣＤＫの活性を必要とする。両方のキナーゼは、それらの各調節サブユニットが十分なレベルに蓄積しかつ両方ともプレＲＣと結合した状態になったときにＧ１／Ｓ境界で活性化される。（Ｂｒｏｗｎ，Ｇ．Ｗ．，Ｐ．Ｖ．Ｊａｌｌｅｐａｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ ９４：６１４２−６１４７、Ｄｏｗｅｌｌ，Ｓ．Ｊ．，Ｐ．Ｒｏｍａｎｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５（５１７６）：１２４３−６、Ｊａｌｌｅｐａｌｌｉ，Ｐ．Ｖ．ａｎｄ Ｔ．Ｊ．Ｋｅｌｌｙ、Ｊａｒｅｓ，Ｐ．ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｂｌｏｗ（２０００）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １４（１２）：５２８−４０、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｌ．Ｈ．，Ｈ．Ｍａｓａｉ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ９（７）：２４９−５２、Ｌｅａｔｈｅｒｗｏｏｄ，Ｊ．，Ａ．Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３７９（６５６３）：３６０−３、Ｗａｌｔｅｒ，Ｊ．Ｃ．（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（５０）：３９７７３−８）。Ｓ−ＣＤＫ活性の調節は、複数のサイクリンサブユニットと複数のＣｄｋサブユニットとの対合を伴ってかなり複雑であることが示されているが、Ｃｄｃ７活性は、Ｇ１／Ｓ境界でピーク発現が起こるように非常に厳重に細胞周期調節されたＤｂｆ４サブユニットの発現により厳密に調節される。（Ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｐ．ａｎｄ Ａ．Ｄｕｔｔａ，ｅｔ ａｌ．）。Ｃｄｃ７の活性は、細胞周期のＳ期の開始に必要とされることが示されている。酵母での研究により、このキナーゼ活性が枯渇した細胞は、Ｓ期を仲介せずにＧ１期からＭ期に進行して細胞死を引き起こすことが示され（Ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｐ．ａｎｄ Ａ．Ｄｕｔｔａ，ｅｔ ａｌ．、Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｇ．Ｗ．Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．）、また、Ｄｂｆ４に対するコンディショナルノックアウトマウス胚性幹（ＥＳ）細胞は、遺伝子発現がサイレンシングされたときにＳ期停止を引き起こしてアポトーシスを生じることが最近示された。（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｎ．，Ｋｉｍ，Ｊ−Ｍ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｅｌｌｓ １０：５５１−５６３）。遺伝学的証拠から、起点をほどいてＤＮＡ複製を開始するのに必要なヘリカーゼ活性を有すると推定される６サブユニットのミニ染色体維持複合体（ＭＣＭ２−７）（Ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｐ．ａｎｄ Ａ．Ｄｕｔｔａ，ｅｔ ａｌ．、Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｇ．Ｗ．Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．）は、Ｃｄｃ７−Ｄｂｆ４キナーゼによる調節の標的であり、Ｍｃｍ２タンパク質は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣｄｃ７：Ｄｂｆ４キナーゼの優れた基質であることが示された。（Ｓｃｌａｆａｎｉ，Ｒ．Ａ．（２０００）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １１３（Ｐｔ １２）：２１１１−７）。ＭＣＭタンパク質およびＣｄｃ７は、固形腫瘍および血液学的悪性疾患の両方を含めて大多数の癌で過剰発現されることが示された。（Ｈｅｓｓ，Ｇ．Ｆ．，Ｄｒｏｎｇ，Ｒ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｇｅｎｅ ２１１（１）：１３３−４０、Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，Ｖ．Ｅ．，Ｍａｄｄｅｎ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２３：３８７−８８）。重要なこととして、皮膚黒色腫サンプルでのＣｄｃ７の過剰発現は、プアリスク疾患および化学療法耐性に関連付けられることが最近示された。（Ｎａｍｂｉａｒ，Ｓ．，Ｍｉｒｍｏｈａｍｍａｄｓａｄｅｇｈ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １２：２５０１−２５１０）。それに加えて、Ｃｄｃ７過剰発現はまた、ヒトパピローマウイルス陽性の侵攻性未分化甲状腺乳頭癌および侵攻性頭頸部癌でも示されている（Ｆｌｕｇｅ，Ｏ．，Ｂｒｕｌａｎｄ，Ｏ．，Ａｋｓｌｅｎ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｔｈｙｒｏｉｄ １６（２）：１６１−１７５、Ｓｌｅｂｏｓ，Ｒ．Ｊ．Ｃ，Ｙｉ，Ｙ．，Ｅｌｙ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １２（３）：７０１−７０９）。実際には、泌尿生殖器悪性疾患の患者さらには乳癌の患者の尿中のＭＣＭタンパク質の存在を検出するために高感度アッセイ系が欧州および米国で開発途上にあり、これはより侵攻性の悪性疾患と相関付けられるように思われる。Ｃｄｃ７活性はまた、酵母からヒトまで保存されているので、治療標的の魅力的候補になる。このデータの論理的解釈によれば、Ｃｄｃ７：Ｄｂｆ４は真正の治療標的である。
本発明は、Ｃｄｃ７などのプロテインキナーゼの決定的役割の認識および公知の化合物類すなわちグラナチシン類などのベンゾイソクロマンキノン類（ＢＩＱ）がプロテインキナーゼ活性を阻害するという発見に端を発する。とくにグラナチシン類は、セリン残基およびトレオニン残基をリン酸化するキナーゼ（Ｃｄｃ７）と活性化剤（Ｄｂｆ４）とのヘテロ二量体を阻害する能力に関する３００，０００種を超える化合物のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）から同定されたヒット化合物に基づいてＣｄｃキナーゼ活性を阻害することが見いだされた。グラナチシン類は、癌などの増殖性障害を治療するのに有用な性質を呈しうることがさらに見いだされた。
グラナチシン類は、ベンゾイソクロマンキノン類（ＢＩＱｓ；Ｉｃｈｉｎｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｏｌｏｇｉｃａ（１９９８）１２：９９−１０９）として知られるストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）芳香族抗生物質のクラスのメンバーであり、メデルマイシン（ラクトキノマイシンＡとしても知られる）およびアクチノロジンをも包含する。とくに興味深いのは、グリコシル化（メデルマイシンおよびグラナチシン）もしくは二量体化（アクチノロジンの場合）のいずれかによるＣ−Ｃ結合を介したＣ−１０位の化学的修飾（たとえば、Ｈｏｐｗｏｏｄ，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ（１９９７）９７：２４６５−２４９７、Ｆｌｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ．（１９８６）４９：９５７−７０，Ｔｏｒａｌ−Ｂａｒｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．（２００７）６：３０２８−３０３８、およびＳａｌａｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９）２３：２１８１−２１８４を参照されたい）またはグラナチシンＡの３−メチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−４，８−ジオールの８−ジオール基の化学的もしくは酵素的修飾（たとえば、炭水化物もしくは糖の部分を結合する）によりたとえばグラナチシンＢなどの化合物を提供することである。ベンゾイソクロマンキノン類、グラナチシン類、および関連天然物類は、本明細書に記載の使用方法、医薬組成物、およびキットに組み込まれる。
一態様では、本発明は、増殖性障害の治療または予防に使用するための、式（Ａ）もしくは（Ｂ）：
〔式中、
Ｒ１およびＲ４はいずれも、独立して、水素、カルボニル、シリル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３はいずれも、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル、シリル、スルフィニル、スルホニル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、連結されて、場合により置換されていてもよいカルボシクリル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基、場合により置換されていてもよいアリール基、もしくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、かつＲ６は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、連結されて直接結合を形成し、
Ｒ７は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、カルボニル、シリル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ１３およびＲ１４はいずれも、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル、シリル、スルフィニル、スルホニル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ１３およびＲ１４は、連結されて、場合により置換されていてもよいカルボシクリル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基、場合により置換されていてもよいアリール基、もしくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を形成する〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
他の態様では、本発明は、増殖性障害を治療または予防するための医薬の製造のための、式（Ａ）もしくは（Ｂ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
さらに他の態様では、本発明は、治療上有効量の式（Ａ）もしくは（Ｂ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が被験者に投与される、処置の必要な被験者における増殖性障害の治療または予防の方法を提供する。
特定の実施形態では、化合物は、式（Ａ−３）：
で示されるかまたはその薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態では、化合物は、式（Ａ−７）：
〔式中、Ｒ９およびＲ１０はいずれも、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、カルボニル、シリル、スルホニル、およびスルフィニルから選択される〕
で示されるかまたはその薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｂ−１）：
で示されるかまたはその薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態では、化合物は、
からなる群から選択されるかまたはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態では、化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、かつプロテインキナーゼの阻害は、増殖性障害を治療または予防するのに有用である。特定の実施形態では、プロテインキナーゼは、Ｃｄｃ７キナーゼまたはＣｄｃ７キナーゼのＤｂｆ４調節サブユニットであり、かつＣｄｃ７キナーゼまたはＣｄｃ７キナーゼのＤｂｆ４調節サブユニットの阻害は、増殖性障害の治療または予防に有用である。
特定の実施形態では、増殖性障害は、癌、骨髄増殖性障害、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経繊維腫症、乾癬、アテローム硬化を伴う血管平滑筋細胞増殖、繊維性障害、肺繊維症、関節炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、および術後狭窄、再狭窄、血管増生障害、メサンギウム細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、糖尿病、および筋変性からなる群から選択される。特定の実施形態では、増殖性障害は癌である。
特定の実施形態では、癌は、骨、脳、結合組織、内分泌腺、副腎皮質、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、喉頭・下咽頭、中皮腫、筋肉、直腸、腎臓、小腸、軟組織、精巣、尿管、腟、および外陰の癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、甲状腺乳頭癌、泌尿生殖器悪性疾患、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨髄異形成症候群、形質細胞腫、腫瘍随伴症候群、腎細胞癌、ユーイング肉腫、繊維形成性小円形細胞腫瘍、中皮腫、皮膚癌（前記皮膚癌は扁平上皮細胞癌である）、血液癌［たとえば、リンパ系列の造血系癌｛前記癌は、白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（たとえば、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、有毛細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である｝、骨髄系列の造血系癌｛前記癌は、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（たとえば、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病である｝］、間葉系由来の腫瘍（この腫瘍は繊維肉腫および横紋筋肉腫である）、中枢・末梢神経系の腫瘍｛前記腫瘍は、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（たとえば、膠芽腫）、およびシュワン腫である｝、ならびに他の腫瘍（前記腫瘍は、黒色腫、皮膚黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、原発部位不明の癌である）、固形腫瘍、血液癌、およびＡＩＤＳ関連悪性疾患からなる群から選択される。
特定の実施形態では、癌は、血液癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、腎細胞癌、子宮頸癌、膠芽腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、繊維形成性小円形細胞腫瘍、乳癌、中皮腫、黒色腫、甲状腺癌、ユーイング肉腫、または固形腫瘍である。
特定の実施形態では、癌は遺伝子突然変異を含む。特定の実施形態では、遺伝子突然変異は、ＲＡＳ突然変異、ＥＧＦＲ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異、ｐ５３突然変異、ＢＲＡＦ突然変異、ＥＶＩ１突然変異、Ｆｌｔ−３突然変異、ＷＴ−１突然変異、サイクリンＤ突然変異、ＰＴＥＮ突然変異、ＡＢＬキナーゼ突然変異、または染色体異常を含む。
特定の実施形態では、癌は多剤耐性（ＭＤＲ）癌である。
特定の実施形態では、癌は再発性癌および／または難治性癌である。
特定の実施形態では、方法はさらに、少なくとも１種の他の療法または療法剤を施すことを含む。特定の実施形態では、方法はさらに、放射線を施すことを含む。
また、方法のいずれかに有用な医薬組成物およびキットが提供される。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を添付の図面および詳細な説明で明らかにする。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
定義
本発明に有用な化合物は、Ｃｄｃ７キナーゼおよび／またはＤｂｆ４の阻害剤を包含する。特定の官能基および化学用語の定義は、以下でより詳細に記載される。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙にあるＣＡＳ方式の元素周期表に従って特定され、かつ特定の官能基は、一般的には、そこに記載のとおり定義される。そのほかに、有機化学の一般的原理さらには特定の官能部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含みうるので、種々の立体異性形（たとえば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）で存在しうる。たとえば、本明細書に記載の化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態をとりうるか、またはラセミ混合物および１種以上の立体異性体が富化された混合物を含めて立体異性体の混合物の形態をとりうる。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めて当業者に公知の方法により混合物から単離可能であるか、または好ましい異性体は、不斉合成により調製可能である。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は、そのほかに、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体としてのおよび他の選択肢として種々の異性体の混合物としての化合物を包含する。
値の範囲が列挙された場合、それはその範囲内の各値および部分範囲を包含するとみなされる。たとえば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含するとみなされる。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基（「Ｃ１〜１０アルキル」）の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。とくに明記されていないかぎり、アルキル基はいずれも、独立して、置換されていないか（「無置換アルキル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は無置換Ｃ１〜１０アルキル（たとえば−ＣＨ３）である。特定の実施形態では、アルキル基は置換Ｃ１〜１０アルキルである。
「ペルハロアルキル」とは、水素原子のすべてが独立してハロゲン（たとえば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨード）により置き換えられた本明細書に定義される置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、水素原子のすべてがフルオロで置き換えられる。いくつかの実施形態では、水素原子のすべてがクロロで置き換えられる。ペルハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子と１個以上の炭素炭素二重結合とを有する直鎖状または分岐状の炭化水素基（「Ｃ２〜１０アルケニル」）の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素炭素二重結合は、内部（２−ブテニルなどの場合）または末端（１−ブテニルなどの場合）でありうる。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、以上に挙げたＣ２〜４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。とくに明記されていないかぎり、アルケニル基はいずれも、独立して、置換されていないか（「無置換アルケニル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニル基は無置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子と１個以上の炭素炭素三重結合とを有する直鎖状または分岐状の炭化水素基（「Ｃ２〜１０アルキニル」）の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個以上の炭素炭素三重結合は、内部（２−ブチニルなどの場合）または末端（１−ブチニルなどの場合）でありうる。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、以上に挙げたＣ２〜４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。とくに明記されていないかぎり、アルキニル基はいずれも、独立して、置換されていないか（「無置換アルキニル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニル基は無置換Ｃ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
本明細書で用いられる場合、「カルボシクリル」とは、非芳香族環系中に３〜１０個の環炭素原子とゼロ個のヘテロ原子とを有する非芳香族環式炭化水素基（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）の基を意味する。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、以上に挙げたＣ３〜６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、以上に挙げたＣ３〜８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。以上の例に示されるように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（たとえば、二環系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環系（「三環式カルボシクリル」）などの縮合環系もしくは架橋環系もしくはスピロ環系を含有する）のいずれかであり、かつ飽和でありうるかまたは１個以上の炭素炭素二重結合もしくは三重結合を含有しうる。「カルボシクリル」はまた、以上に定義されたカルボシクリル環が１個以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し結合点がカルボシクリル環上にある環系を包含し、そのような場合、炭素数は、引き続き炭素環式環系中の炭素数を表す。とくに明記されていないかぎり、カルボシクリル基はいずれも、独立して、置換されていないか（「無置換カルボシクリル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は無置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、以上に挙げたＣ５〜６シクロアルキル基さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、以上に挙げたＣ３〜６シクロアルキル基さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。とくに明記されていないかぎり、シクロアルキル基はいずれも、独立して、置換されていないか（「無置換シクロアルキル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は無置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクリル」とは、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される三〜十四員非芳香族環系（「三〜十四員ヘテロシクリル」）の基を意味する。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、価数が許すかぎり、炭素原子または窒素原子でありうる。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（たとえば、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系もしくは架橋環系、スピロ環系を含有する）のいずれかであり、かつ飽和でありうるかまたは１個以上の炭素炭素二重結合もしくは三重結合を含有しうる。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含みうる。「ヘテロシクリル」はまた、以上に定義されたヘテロシクリル環が１個以上のカルボシクリル基と縮合し結合点がカルボシクリル環上もしくはヘテロシクリル環上にある環系、または以上に定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合し結合点がヘテロシクリル環上のいずれかにある環系を包含し、そのような場合、環員数は、引き続きヘテロシクリル環系中の環員数を表す。とくに明記されていないかぎり、ヘテロシクリルはいずれも、独立して、置換されていないか（「無置換ヘテロシクリル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は無置換三〜十四員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は置換三〜十四員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される五〜十員非芳香族環系である（「五〜十員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される五〜八員非芳香族環系である（「五〜八員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素および、硫黄から選択される五〜六員非芳香族環系である（「五〜六員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、五〜六員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、五〜六員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、五〜六員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な三員ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な四員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な五員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な五員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な五員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な六員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な六員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な六員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な七員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な八員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる場合、「アリール」とは、芳香族環系（「Ｃ６〜１４アリール」）中に提供された６〜１４個の環炭素原子とゼロ個のヘテロ原子とを有する単環式または多環式（たとえば二環式もしくは三環式）４ｎ＋２芳香族環系（たとえば、環状アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）の基を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」たとえばフェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」たとえば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」たとえばアントラシル）。「アリール」はまた、以上に定義されたアリール環が１個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し結合基または結合点がアリール環上にある環系を包含し、そのような場合、炭素原子数は、引き続きアリール環系中の炭素原子数を表す。とくに明記されていないかぎり、アリール基はいずれも、独立して、置換されていないか（「無置換アリール」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は無置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は置換Ｃ６〜１４アリールである。
「アラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、本明細書に定義されるアリール基により置換され結合点がアルキル部分上にある本明細書中に定義されるアルキル基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」とは、芳香族環系中に提供された環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される五〜十四員単環式または多環式（たとえば二環式もしくは三環式）４ｎ＋２芳香族環系（たとえば、環状アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）（「五〜十四員ヘテロアリール」）の基を意味する。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、価数が許すかぎり、炭素原子または窒素原子でありうる。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含みうる。「ヘテロアリール」は、以上に定義されたヘテロアリール環が１個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し結合基または結合点がヘテロアリール環上にある環系を包含し、そのような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系中の環員数を表す。「ヘテロアリール」はまた、以上に定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合し結合点がアリール環上またはヘテロアリール環上にある環系を包含し、そのような場合、環員数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を表す。１個の環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（たとえば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環上（たとえば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環上（たとえば５−インドリル）にありうる。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される五〜十員芳香族環系である（「五〜十員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される五〜八員芳香族環系である（「五〜八員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される五〜六員芳香族環系である（「五〜六員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、五〜六員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、五〜六員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、五〜六員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。とくに明記されていないかぎり、ヘテロアリール基はいずれも、独立して、置換されていないか（「無置換ヘテロアリール」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は無置換五〜十四員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は置換五〜十四員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な五員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な五員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な五員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。４個のヘテロ原子を含有する例示的な五員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な六員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な六員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な六員ヘテロアリール基としては、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な七員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、本明細書に定義されるヘテロアリール基により置換され結合点がアルキル部分上にある本明細書中に定義されるアルキル基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分を意味する。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するとみなされるが、本明細書に定義される芳香族基（たとえばアリール部分またはヘテロアリール部分）を含むことは意図されない。
本明細書で用いられる場合、「直接結合」とは、単結合を介する基への直接結合を意味する。
本明細書に定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい（たとえば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般的には、「置換」という用語は、「場合により」という用語が前に付いているか否かにかかわらず、基（たとえば炭素原子または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基（たとえば、置換されると安定な化合物（たとえば、転位、環化、脱離、または他の反応などにより自発的に変換を受けることのない化合物）をもたらす置換基）で置き換えられることを意味する。とくに指定がないかぎり、「置換」された基は、基の１箇所以上の置換可能位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２箇所以上の位置が置換される場合、置換基は、それぞれの位置で同一であるかまたは異なるかのいずれかである。「置換」という用語は、有機化合物の許容される置換基すべて、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかによる置換を包含するとみなされる。本発明では、安定な化合物に到達するありとあらゆるそのような組合せが対象になるとみなされる。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たしかつ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の好適な置換基を有しうる。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、三〜十四員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および五〜十四員ヘテロアリール〔ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換される〕が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、
または炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ、
Ｒａａはいずれも、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、三〜十四員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲａａ基は、連結されて、三〜十四員ヘテロシクリル環もしくは五〜十四員ヘテロアリール環を形成し〔ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換される〕、
Ｒｂｂはいずれも、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、三〜十四員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲｂｂ基は、連結されて、三〜十四員ヘテロシクリル環もしくは五〜十四員ヘテロアリール環を形成し〔ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換される〕、
Ｒｃｃはいずれも、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、三〜十四員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲｃｃ基は、連結されて、三〜十四員ヘテロシクリル環もしくは五〜十四員ヘテロアリール環を形成し〔ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換される〕、
Ｒｄｄはいずれも、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、三〜十員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、五〜十員ヘテロアリール〔ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換される〕から選択され、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は、連結されて、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成可能であり、
Ｒｅｅはいずれも、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、三〜十員ヘテロシクリル、および三〜十員ヘテロアリール〔ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換される〕から選択され、
Ｒｆｆはいずれも、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、三〜十員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および五〜十員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲｆｆ基は、連結されて、三〜十四員ヘテロシクリルもしくは五〜十四員ヘテロアリール環を形成し〔ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換される〕、かつ
Ｒｇｇはいずれも、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、三〜十員ヘテロシクリル、五〜十員ヘテロアリールであり、または２個のジェミナルＲｇｇ置換基は、連結されて、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成可能であり、
Ｘ−は対イオンである。
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、基−ＯＨを意味する。「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」という用語は、拡張されて、親分子に直接結合される酸素原子が水素以外の基で置換されたヒドロキシル基を意味し、かつ−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２〔ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである〕から選択される基を包含する。
本明細書で用いられる場合、「チオール」または「チオ」という用語は、基−ＳＨを意味する。「置換チオール」または「置換チオ」という用語は、拡張されて、親分子に直接結合される硫黄原子が水素以外の基で置換されたチオール基を意味し、かつ−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ〔ここで、ＲａａおよびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである〕から選択される基を包含する。
本明細書で用いられる場合、「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を意味する。「置換アミノ」という用語は、拡張されて、本明細書に定義される一置換アミノまたは二置換アミノまたは三置換アミノを意味する。特定の実施形態では、「置換アミノ」は、一置換アミノ基または二置換アミノ基である。
本明細書で用いられる場合、「一置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合される窒素原子が１個の水素と水素以外の１個の基とで置換されたアミノ基を意味し、かつ−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２〔ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりであり、かつ基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは、水素でない〕から選択される基を包含する。
本明細書で用いられる場合、「二置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合される窒素原子が水素以外の２個の基で置換されたアミノ基を意味し、かつ−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２〔ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりであり、付帯条件として、親分子に直接結合される窒素原子は、水素で置換されないものとする〕から選択される基を包含する。
本明細書で用いられる場合、「三置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合される窒素原子が３個の基で置換されたアミノ基を意味し、かつ−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−〔ここで、ＲｂｂおよびＸ−は、本明細書に定義されるとおりである〕から選択される基を包含する。
本明細書で用いられる場合、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａ〔ここで、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである〕から選択される基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「スルフィニル」という用語は、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ〔ここで、Ｒａａは本明細書に定義されるとおりである〕を意味する。
本明細書で用いられる場合、「カルボニル」という用語は、親分子に直接結合される炭素がｓｐ２混成でありかつ酸素原子、窒素原子、または硫黄原子で置換された基、たとえば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）〔ここで、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである〕から選択される基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「シリル」という用語は、基−Ｓｉ（Ｒａａ）３〔ここで、Ｒａａは本明細書に定義されるとおりである〕を意味する。
本明細書で用いられる場合、「対イオン」とは、電子的中性を保持するように正荷電第四級アミンに結合した負荷電基のことである。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（たとえば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホネートイオン（たとえば、メタンスルホネートイオン、トリフルオロメタンスルホネートイオン、ｐ−トルエンスルホネートイオン、ベンゼンスルホネートイオン、１０−カンファースルホネートイオン、ナフタレン−２−スルホネートイオン、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネートイオン、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートイオンなど）、およびカルボキシレートイオン（たとえば、アセテートイオン、エタノエートイオン、プロパノエートイオン、ベンゾエートイオン、グリセレートイオン、ラクテートイオン、タルトレートイオン、グリコレートイオンなど）が挙げられる。
窒素原子は、価数が許すかぎり、置換または無置換でありうるし、第一級、第二級、第三級、および第四級の窒素原子を包含しうる。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、三〜十四員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および五〜十四員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、またはＮ原子に結合された２個のＲｃｃ基は、連結されて、三〜十四員ヘテロシクリル環もしくは五〜十四員ヘテロアリール環を形成する〔ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、かつＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、以上に定義されたとおりである〕。
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基である。アミノ保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル基（たとえば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ３〜１０カルボシクリル基、三〜十四員ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１４アリール基、および五〜十四員ヘテロアリール基〔ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、かつＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、以上に定義されたとおりである〕が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書に組み入れられるものとする）に詳述されるものを包含する。
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲でより詳細に記載する。本発明は、以上に列挙された例示的な置換基になんら限定されるものではない。
本発明に有用な化合物は、特定の幾何異性形または立体異性形で存在しうる。本発明では、本発明の範囲内に包含されるかぎり、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含めて、すべてのそのような化合物が対象になるとみなされる。本明細書で用いられる場合、「異性体」という用語は、ありとあらゆる幾何異性体および立体異性体を包含する。たとえば、「異性体」は、本発明の範囲内に包含されるかぎり、シス−およびトランス−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を包含する。たとえば、異性体／エナンチオマーは、いくつかの実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供可能であり、「光学的富化」として参照されることもある。「光学的富化」とは、本明細書で用いられる場合、化合物が有意により高い比率のエナンチオマーから構成されることを意味する。特定の実施形態では、本発明に係る化合物は、少なくとも約９０重量％の特定のエナンチオマーで構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の特定のエナンチオマーで構成される。所望のエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくはキラル塩の形成および結晶化をはじめとする当業者に公知の任意の方法によりラセミ混合物から単離可能であるか、またはエナンチオマーは、不斉合成により調製可能である。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。
本明細書で用いられる場合、「互変異性体」という用語は、少なくとも１つの形式的水素原子移動と少なくとも１つの価数変化（たとえば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはそれらの逆）とから生じる２種以上の相互変換可能な化合物を包含する。厳密な互変異性体比は、温度、溶媒、およびｐＨをはじめとするいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性対を提供する反応）は、酸または塩基により触媒されうる。例示的な互変異性化としては、ケトからエノールへ、アミドからイミドへ、ラクタムからラクチムへ、エナミンからイミンへ、およびエナミンから（異なる）エナミンへの互変異性化が挙げられる。
「炭水化物」という用語は、糖または糖の高分子を意味する。「サッカリド」、「ポリサッカリド」、「炭水化物」、および「オリゴサッカリド」という用語は、同義的に用いられうる。ほとんどの炭水化物は、多くのヒドロキシル基（通常、分子の各炭素原子上に１個）を有するアルデヒドまたはケトンである。炭水化物は、一般的には、分子式ＣｎＨ２ｎＯｎを有する。炭水化物は、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリド、またはポリサッカリドでありうる。最も基本的な炭水化物は、グルコース、スクロース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、およびフルクトースなどのモノサッカリドである。ジサッカリドは、２個の連結されたモノサッカリドである。例示的なジサッカリドとしては、スクロース、マルトース、セロビオース、およびラクトースが挙げられる。典型的には、オリゴサッカリドは、３〜６個のモノサッカリドユニットを含み（たとえば、ラフィノース、スタキオース）、ポリサッカリドは、６個以上のモノサッカリドユニットを含む。例示的なポリサッカリドとしては、デンプン、グリコーゲン、およびセルロースが挙げられる。炭水化物は、ヒドロキシル基が除去された２’−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素で置換された２’−フルオロリボース、または窒素含有形グルコースであるＮ−アセチルグルコサミンなどの修飾サッカリドユニットを含有しうる。（たとえば、２’−フルオロリボース、デオキシリボース、およびヘキソース）。炭水化物は、多種多様な形態で存在しうる（たとえば、配座異性体、環状形、非環状形、立体異性体、互変異性体、アノマー、および異性体）。
「薬学的に許容可能な誘導体」という表現は、本明細書で用いられる場合、患者に投与したきに他の形で本明細書に記載された化合物またはその代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供しうる、そのような化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体を意味する。したがって、薬学的に許容可能な誘導体は、とくにプロドラッグを包含する。
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適でありかつ妥当な便益／危険比に見合う塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。たとえば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（参照により本明細書に組み入れられるものとする）に薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明に有用な化合物の薬学的に許容可能な塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、１／２硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。他の薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボキシレートイオン、スルフェートイオン、ホスフェートイオン、ニトレートイオン、低級アルキルスルホネートイオン、およびアリールスルホネートイオンなどの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンを含む。
そのほかに、本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能なエステル」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解するエステルを意味し、人体内で容易に分解して親化合物またはその塩を放置するものを包含する。好適なエステル基としては、たとえば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、とくに、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸から誘導され、それぞれのアルキルまたはアルケニルの部分が有利には６個以下の炭素原子を有するものが挙げられる。特定のエステルの例としては、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート、およびエチルスルホネートが挙げられる。
さらにまた、本明細書で用いられる「薬学的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な便益／危険比に見合い、かつ意図された使用に有効である、本発明に有用な化合物のプロドラッグ、さらには可能であれば、本発明に有用な化合物の両性イオン形を意味する。「プロドラッグ」という用語は、たとえば、血液中での加水分解により、ｉｎ ｖｉｖｏで迅速に変換されて以上の式で示される親化合物を生成する化合物を意味する。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで除去されて薬理活性種として親分子を生成しやすい追加の部分を含有し、通常は有意に低減された薬理活性を有する、化合物の誘導体である。プロドラッグの例は、ｉｎ ｖｉｖｏの切断されて対象化合物を生成するエステルまたはエーテルである。さまざまな化合物のプロドラッグならびにプロドラッグを生成するように親化合物を誘導体化するための材料および方法は、公知であり、本発明に適合しうる。プロドラッグの生物学的活性およびプロドラッグは、化合物上に官能基を追加することにより変更可能であり、これは酵素により触媒されうる。また、酵素触媒の酸化反応および還元反応を含めて酸化反応および還元反応も含まれる。プロドラッグについての十分な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（両方とも参照により本明細書に組み入れられるものとする）に提供されている。
本明細書で用いられる場合、「阻害」という用語は、キナーゼ活性のベースラインレベルでありうる初期レベルよりも統計的に有意に下回るレベルまたは量にまでキナーゼ活性の量を低減することを意味する。
本明細書で用いられる場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、ｔｒｅａｔ、およびｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは障害またはその１つ以上の症状の回復、軽減、開始遅延、または進行阻害を意味する。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状が発現した後で治療を施しうる。他の実施形態では、症状の不在下で治療を施しうる。たとえば、症状の発現前に感受性のある個体に治療を施しうる（たとえば、症状の履歴を考慮しておよび／または遺伝学的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。また、たとえば、再発を予防または遅延すべく、症状が解消した後で治療を施しうる。
本明細書で用いられる場合、とくに明記されていないかぎり、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ、ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ、およびｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患または障害の重症度を抑制または低減する、被験者が指定の疾患または障害に罹患し始める前に行われる行為が対象になるとみなされる。
「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ、ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ、またはａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書で用いられる場合、化合物の留置、吸収、摂取、注入、または吸入を意味する。
「被験者」という用語は、任意の動物を意味する。被験者は、任意の発現段階にありうる。処置が施されうる「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、たとえば、小児被験者（たとえば、乳児、子供、青年）または成人被験者（たとえば、若年成人、中年成人、もしくは老年成人））および／または他の霊長動物（たとえば、カニクイザル、アカゲザル）、哺乳動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業関連の哺乳動物を含む）、ならびに／あるいはトリ（ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの商業関連のトリを含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、被験者は齧歯動物である。特定の実施形態では、被験者は、マウス、ラット、イヌ、または非ヒト霊長動物などの実験動物である。特定の実施形態では、被験者は、トランスジェニック動物である。
本明細書で用いられる「増殖性障害」という用語は、望ましくないおよび／または異常な細胞増殖に伴う任意の疾患を意味する。細胞は、被験者中に見いだされる任意の細胞型でありうる。増殖は、任意の原因（たとえば、任意の遺伝子突然変異、任意のシグナル）に起因しうる。
化合物の治療上有効量は、所望の結果を達成するのに必要な量を投与することを含む。厳密な必要量は、種、年齢、被験者の全身状態、疾患の重症度、特定の抗癌剤、その投与形態、所望の転帰などに依存して、被験者によって異なるであろう。本発明の特定の実施形態では、化合物または医薬組成物の「治療上有効量」は、被験者または生物学的サンプルにおいて（たとえば、細胞内において）細胞増殖を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、細胞増殖は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％阻害される。特定の実施形態では、化合物は、細胞増殖を少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％阻害する。本発明の特定の実施形態では、「治療上有効量」とは、細胞増殖を阻害するのに十分な化合物または組成物の量を意味するか、または被験者において腫瘍負荷を低減するのに十分な化合物または組成物の量を意味する。特定の実施形態では、腫瘍負荷は、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％低減される。特定の実施形態では、腫瘍負荷は、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％低減される。本発明の特定の実施形態では、化合物または医薬組成物の「治療上有効量」は、腫瘍細胞の増殖の低減もしくは阻害および／または腫瘍細胞の死滅に有効な量である。
本明細書で用いられる場合、化合物の「予防上有効量」は、疾患もしくは障害または疾患もしくは障害に伴う１種以上の症状を予防するのにあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効量とは、疾患または障害の予防において予防上の利点を提供する、単独使用時または他の作用剤との併用時の療法剤の量を意味する。「予防上有効量」という用語は、予防全般を改善するかまたは他の予防剤の予防効力を増強する量を包含しうる。
Ｇ１→Ｓ期移行におけるＣｄｃ７の役割： 哺乳動物細胞内におけるＤＮＡ複製の開始の概略図。この過程は、いくつかの識別可能な相、すなわち、集合、活性化、および伸長に分割可能である。集合時、ＤＮＡ複製起点（ｏｒｉ）は、細胞周期のＧ１期に複製前複合体（プレＲＣ）集合のプラットフォームとして機能する起点認識複合体ＯＲＣ１−６により結合される。これは、アクセサリータンパク質Ｃｄｃ６、Ｃｄｔ１、および複製ヘリカーゼとして機能するＭＣＭ２−７タンパク質複合体の結合を含む。Ｇ１／Ｓ期移行時、プレＲＣは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびＣｄｃ７キナーゼの両方により活性化されて複製フォークの確立をもたらす。フォーク確立は、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質（ＲＰＡ）ならびにリーディング鎖およびラギング鎖の合成に必要とされるＤＮＡポリメラーゼの動員を含む。リン酸化およびタンパク質複合体とジェミニンとの集合を介するＣｄｃ６およびＣｄｔ１の調節は、それぞれ、機能性プレＲＣのさらなる集合を阻害してゲノム完全性を保証する。
ＰｈＡＬＬ３．１の水簸プロファイル： 遠心分離水簸を用いて、最近確立されたフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病細胞系（ＰｈＡＬＬ３．１）を同期化した。非同期培養物（４リットル）をペレット化し、少量（２０ｍｌ）で再懸濁し、そして製造業者（Ｂｅｃｋｍａｎ）により概説されるように水簸ローター中に充填した。平衡化および洗浄の後、より小さい細胞が最初にローターから送出されるようにサイズに基づいて細胞サンプルをローターから溶出させた。実施したグラジエントおよび標準的ＦＡＣＳ解析を通じて１０個の画分（２５０ｍｌ）を採取し、各画分の１０ｍｌでＤＮＡ含有量を調べた。Ｇ１、Ｓ、およびＧ２期の細胞集団は、この非同期プロファイルで判別される。この方法は、期特異的な細胞集団の単離を可能にする。
グラナチシンＡはＧ１→Ｓ移行を阻害する： グラナチシンＡは、Ｇ１期細胞の細胞周期停止を誘導する。Ｐｈ−ＡＬＬ３．１細胞を標準的遠心分離水簸条件に付し、ＦＡＣＳ解析（時間ゼロ）により決定されたＧ１期画分を指定の時間にわたりグラナチシンＡ（１ｍＭ）中または媒体対照（ＤＭＳＯ）中に放出させた。グラナチシンＡ中または媒体対照（ＤＭＳＯ）中への放出後の細胞サンプルに３Ｈ−チミジンを２時間パルスし、サンプルを捕集し、洗浄し、シンチレーション計数により酸不溶性カウント数を測定した。ｘ軸は、化合物中または対照中への放出後の時間（ｈｒ単位）であり、ｙ軸は、カウント数／分（ＣＰＭ）である。対照細胞は、観測された細胞周期プロファイルから予想されるとおり取込みピークを有する正常Ｓ期を介して進行するが、グラナチシンＡ処理サンプルは、Ｇ１期停止を示す細胞周期プロファイルを有して３Ｈ−チミジン取込みを停止することがグラフから実証される。このことから、Ｇ１集団でＳ期の開始（および起点作動の活性化）が完全にブロックされ、Ｃｄｃ７キナーゼ活性の阻害に対応することが示唆される。
グラナチシンＡはカスパーゼ３媒介アポトーシスを誘導する： 対照（ＤＭＳＯ）またはグラナチシンＡのいずれか中へのＧ１同期化ＰｈＡＬＬ３．１細胞の放出の１０時間後、細胞サンプルを採取し、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，”Ｄｉｍｅｒｉｃ Ｓｍａｃ／Ｄｉａｂｌｏ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｄｉｒｅｃｔｌｙ Ｒｅｌｉｅｖｅｓ Ｃａｓｐａｓｅ−３ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ＸＩＡＰ”Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）２８２：３０７１８−３０７２７に記載の標準的蛍光測定アッセイを用いてカスパーゼ３活性を測定した。
グラナチシンＡはＳ期細胞で停止およびアポトーシスを誘導する： グラナチシンＡは、Ｓ期細胞で細胞周期停止およびアポトーシスを誘導する。Ｐｈ−ＡＬＬ３．１細胞を標準的遠心分離水簸条件に付し、ＦＡＣＳ解析により決定されたＳ期画分を指定の時間にわたりグラナチシンＡ（１μＭ）中または媒体対照（ＤＭＳＯ）中に放出させ、ＦＡＣＳ解析を行った。ｘ軸上にＤＮＡ含有量およびｙ軸上に細胞数を有するＦＡＣＳプロファイルが示されており、対照サンプルでは細胞周期の進行が実証され、かつグラナチシンＡ処理サンプルでは停止に続いて時間と共にサブＧ１画分が増加してアポトーシスが実証される。アポトーシスは、追加の独立した実験で確認された。非同期および時間ゼロは、それぞれ、非同期細胞サンプルおよび放出前の水簸Ｓ期画分に対応する。
Ｓ期におけるチミジン取込み： 以上のスライドに概説された放出実験時の３Ｈチミジン取込み。グラナチシンＡ中または媒体対照（ＤＭＳＯ）中への放出後の細胞サンプルに３Ｈ−チミジンを２時間パルスし、サンプルを捕集し、洗浄し、シンチレーション計数により酸不溶性カウント数を測定した。ｘ軸は、化合物中または対照中への放出後の時間（ｈｒ単位）であり、ｙ軸は、カウント数／分（ＣＰＭ）である。対照細胞は、観測された細胞周期プロファイルから予想されるとおり取込みピークを有する正常Ｓ期を介して進行するが、グラナチシンＡ処理サンプルは、Ｓ期停止を示す細胞周期プロファイルを有して３Ｈ−チミジン取込みを最終的に停止することがグラフから実証される。このことから、遅れた起点作動が阻害されるだけでなく、複製フォーク進行もまたグラナチシンＡにより阻害されることが示唆される。
グラナチシンＡはＭｃｍ２リン酸化を阻害する： Ｓ期の同期化および放出の後、図５および図６に示される実験でのＰｈＡＬＬ３．１細胞を対照（ＤＭＳＯ）またはグラナチシンＡのいずれか中への放出の指定の時間後に捕集し、抽出物をウェスタンブロッティングに付して全Ｍｃｍ２タンパク質を検出した。このブロットから、グラナチシンＡ中への放出の２時間後という早い段階でＭｃｍ２リン酸化の阻害が示され、細胞内におけるグラナチシンＡによる標的阻害が確認される。
Ｃｄｃ７によるＭｃｍ２リン酸化： Ｍｃｍ２のリン酸化形は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル中でより高速に泳動する。高精製ヒト組換えＣｄｃ７およびＭｃｍ２を用いて、放射性ＡＴＰの存在下で標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼ反応を行い、産物をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分離し、銀染色し、オートラジオグラフィーを行ってＭｃｍ２のリン酸化形を検出した。対照は、キナーゼ活性の陰性対照であり、ＤＭＳＯは、キナーゼ活性の陽性対照であり、グラナチシンＡは、Ｃｄｃ７キナーゼ活性の小分子阻害剤である。
グラナチシンＡはＨｅｌａ Ｓ３細胞の細胞周期停止を誘導する： 標準的ダブルチミジンブロックおよび放出を用いて、ＨｅＬａ Ｓ３細胞（子宮頸癌）をＧ１／Ｓ移行で同期化させた。同期化細胞（時間ゼロ）を指定の時間にわたりグラナチシンＡ含有培地中に放出し、標準的ＦＡＣＳ解析を行ってＤＮＡ含有量を調べた。この試験から、ＨｅＬａ細胞ではＳ期進行もまたグラナチシンＡへの暴露によりブロックされることが示される。
グラナチシンＢはＨｅｌａ Ｓ３細胞の細胞周期停止を誘導する： グラナチシンＢを用いて図９に記載のものと同一の実験を行ったところ、類似の結果であることが判明した。
Ｈｅｌａ Ｓ３細胞における細胞周期停止： ダブルチミジンブロックから１５時間放出後の対照（ＤＭＳＯ）処理、グラナチシンＡ処理、およびグラナチシンＢ処理のＨｅＬａ Ｓ３細胞の形態学的外観。対照細胞は、正常かつ健常に見えるが、グラナチシンＡ処理細胞は、アポトーシス誘導に一致して扁平形態および核周囲空胞化を通って停止したように思われる。この表現型は、グラナチシンＢ処理細胞では核突起形成および細胞死が見られるようにより顕在化される。対応するＦＡＣＳプロファイルが示されている。
ＨｅＬａ細胞においてグラナチシンＡの阻害はカスパーゼ３活性を誘導した。カスパーゼ−３により切断されたときに時間（ｘ軸）の関数として蛍光光度計により定量される発光（ｙ軸）を生じる基質を添加した後、指定のマイクロモル濃度のグラナチシンＡの存在下で増殖曲線を作成し、カスパーゼ−３活性を調べた。図１２：ＨｅＬａ細胞のみ、図１３：Ｂｃｌ−ＸＬ過剰発現ＨｅＬａ細胞、図１４：Ｂｃｌ−ＸＬの過剰発現およびカスパーゼ−３活性の化学的阻害の両方によりレスキューされるグラナチシンＡ処理ＨｅＬａ細胞内におけるカスパーゼ−３の活性化およびアポトーシスを示す、１０マイクロモルのＡｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ（カスパーゼ−３ペプチドアルデヒド阻害剤）の存在下のＢｃｌ−ＸＬ過剰発現ＨｅＬａ細胞。
ＨｅＬａ細胞においてグラナチシンＡの阻害はカスパーゼ３活性を誘導した。カスパーゼ−３により切断されたときに時間（ｘ軸）の関数として蛍光光度計により定量される発光（ｙ軸）を生じる基質を添加した後、指定のマイクロモル濃度のグラナチシンＡの存在下で増殖曲線を作成し、カスパーゼ−３活性を調べた。図１２：ＨｅＬａ細胞のみ、図１３：Ｂｃｌ−ＸＬ過剰発現ＨｅＬａ細胞、図１４：Ｂｃｌ−ＸＬの過剰発現およびカスパーゼ−３活性の化学的阻害の両方によりレスキューされるグラナチシンＡ処理ＨｅＬａ細胞内におけるカスパーゼ−３の活性化およびアポトーシスを示す、１０マイクロモルのＡｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ（カスパーゼ−３ペプチドアルデヒド阻害剤）の存在下のＢｃｌ−ＸＬ過剰発現ＨｅＬａ細胞。
ＨｅＬａ細胞においてグラナチシンＡの阻害はカスパーゼ３活性を誘導した。カスパーゼ−３により切断されたときに時間（ｘ軸）の関数として蛍光光度計により定量される発光（ｙ軸）を生じる基質を添加した後、指定のマイクロモル濃度のグラナチシンＡの存在下で増殖曲線を作成し、カスパーゼ−３活性を調べた。図１２：ＨｅＬａ細胞のみ、図１３：Ｂｃｌ−ＸＬ過剰発現ＨｅＬａ細胞、図１４：Ｂｃｌ−ＸＬの過剰発現およびカスパーゼ−３活性の化学的阻害の両方によりレスキューされるグラナチシンＡ処理ＨｅＬａ細胞内におけるカスパーゼ−３の活性化およびアポトーシスを示す、１０マイクロモルのＡｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ（カスパーゼ−３ペプチドアルデヒド阻害剤）の存在下のＢｃｌ−ＸＬ過剰発現ＨｅＬａ細胞。
グラナチシンＡはＨｅＬａ細胞のＳ期チェックポイントを活性化しない： グラナチシンＡへのＨｅＬａ細胞の暴露は、Ｓ期チェックポイントを活性化せず、二本鎖ＤＮＡ切断の増大を引き起こす。指定の時間にわたりグラナチシンＡまたは担体対照（ＤＭＳＯ）の存在下でＨｅＬａ細胞をインキュベートし、全細胞抽出物をＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロット解析に付した。Ａｓｙｎ＝非同期的増殖ＨｅＬａ細胞。ＨＵ＝指定の時間にわたりヒドロキシウレアに暴露されたＨｅＬａ細胞。ＤＮＡ損傷チェックポイント応答を阻害することが知られたＤＮＡ損傷剤の対照としてＨＵを使用した。この場合も、我々は、グラナチシンＡで処理された細胞ではＭｃｍ２移動性が変化することを観測した。ＭＣＭ２移動性は、ＨＵにより影響を受けない。ＤＮＡ損傷／複製チェックポイントの活性化は、Ｓｅｒ３４５でのＣｈｋ１のＡＴＭ／ＡＴＲ依存的リン酸化と相関する。ＣｈＫ１ Ｓｅｒ３４５レベルは、検出限界未満であることから、Ｃｄｃ７阻害により、ＤＮＡ複製チェックポイントは効率的に活性化も維持もされないことおよび細胞周期における細胞の進行を妨害する阻害シグナルは発生されない可能性のあることが示唆される。
グラナチシンＡおよびグラナチシンＢは複数の腫瘍タイプを阻害する： 標準的細胞傷害性アッセイ（細胞生存率の指標としてアラマーブルー還元を用いた１２点用量応答）で列挙された化合物に対して指定の細胞系および一次患者サンプルを試験した。アッセイを三重反復方式で行い、１０ｍＭから５ｎＭまでの１２点逐次希釈でＩＣ５０測定を行った。ＩＣ５０値は、それぞれ、低いナノモル値の指標となるより暗色の色調および高いマイクロモル値の指標となるより明色の色調で示される。図１６Ａおよび１６Ｂは、一次患者眼黒色腫サンプルから単離された細胞（１２４８５９−Ａおよび−ＳＢ）を含めて、複数の非小細胞肺癌細胞系、卵巣癌細胞系、中皮腫細胞系、肉腫細胞系、および黒色腫細胞系に対するグラナチシンＡおよびグラナチシンＢさらには誘導体１および２（図１６Ａ）のＩＣ５０測定をまとめたものである。これらは、ｐ５３突然変異細胞系および他の公知の化学療法耐性細胞系に加えて、ｒａｓおよびＥＧＦＲゲートキーパー突然変異を含有する細胞系を含む。特定的には、これは、複数の血液学的腫瘍細胞系および固形腫瘍細胞系に由来する多剤耐性表現型（ＭＤＲ過剰発現）細胞系を含んでいた。本明細書に提供される表２は、図１６Ｂに規定されるデータをまとめたものであ（実施例参照）。表１は、グラナチシンＡおよびＢならびに誘導体１および２に対して試験された一連の一次患者白血病サンプル（急性および慢性の両方ならびに治療未経験および難治性のもの）に注目している（実施例参照）。図１６Ａおよび１６Ｂならびに表１〜２は、一緒になって、グラナチシンＡ、誘導体１および２、ならびにとくにグラナチシンＢが、複数の腫瘍細胞系に対して、ならびに治療未経験および化学療法難治性の両方の慢性および急性白血病の患者に由来する一次患者サンプルにおいて、汎用活性であることを示している。
グラナチシンＡおよびグラナチシンＢは複数の腫瘍タイプを阻害する： 標準的細胞傷害性アッセイ（細胞生存率の指標としてアラマーブルー還元を用いた１２点用量応答）で列挙された化合物に対して指定の細胞系および一次患者サンプルを試験した。アッセイを三重反復方式で行い、１０ｍＭから５ｎＭまでの１２点逐次希釈でＩＣ５０測定を行った。ＩＣ５０値は、それぞれ、低いナノモル値の指標となるより暗色の色調および高いマイクロモル値の指標となるより明色の色調で示される。図１６Ａおよび１６Ｂは、一次患者眼黒色腫サンプルから単離された細胞（１２４８５９−Ａおよび−ＳＢ）を含めて、複数の非小細胞肺ガン細胞系、卵巣ガン細胞系、中皮腫細胞系、肉腫細胞系、および黒色腫細胞系に対するグラナチシンＡおよびグラナチシンＢさらには誘導体１および２（図１６Ａ）のＩＣ５０測定をまとめたものである。これらは、ｐ５３突然変異細胞系および他の既知の化学療法耐性細胞系に加えて、ｒａｓおよびＥＧＦＲゲートキーパー突然変異を含有する細胞系を含む。特定的には、これは、複数の血液学的腫瘍細胞系および固形腫瘍細胞系に由来する多剤耐性表現型（ＭＤＲ過剰発現）細胞系を含んでいた。本明細書に提供される表２は、図１６Ｂに規定されるデータをまとめたものであ（実施例参照）。表１は、グラナチシンＡおよびＢならびに誘導体１および２に対して試験された一連の一次患者白血病サンプル（急性および慢性の両方ならびに治療未経験および難治性のもの）に注目している（実施例参照）。図１６Ａおよび１６Ｂならびに表１〜２は、一緒になって、グラナチシンＡ、誘導体１および２、ならびにとくにグラナチシンＢが、複数の腫瘍細胞系に対して、ならびに治療未経験および化学療法難治性の両方の慢性および急性白血病の患者に由来する一次患者サンプルにおいて、汎用活性であることを示している。
ｔ（９：２２）（ｑ３４；ｑ１１）急性リンパ性白血病細胞系： 細胞傷害性アッセイの結果に基づいて、グラナチシンＡおよびグラナチシンＢを選択し、Ｐｈ−ＡＬＬ３．１マウスモデルを使用したマウスにおける試験を続けた。標準的技術を用いてＧＦＰ−ホタルルシフェラーゼ発現構築物をＰｈＡＬＬ３．１細胞系にレトロウイルス形質導入した。感染細胞をＣＤ１９およびＧＦＰの共発現のＦＡＣＳにより選別した。パネルＡは、形質導入前の細胞のＦＡＣＳプロファイルであり、パネルのＢは、形質導入後の細胞のＦＡＣＳプロファイルであり、後で免疫無防備ＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅマウスに注入するために使用したＣＤ１９−ＧＦＰ二重陽性細胞を示している。白血病診療科で治療された患者の胸水からＰｈ＋ＡＬＬ細胞を単離し、これを用いて培養下で容易に増殖する細胞系を形成した。ｐ１９０ ｂｃｒ−ａｂｌに関して核型、ＦＩＳＨ、ＲＴ−ＰＣＲ、およびウェスタンブロット解析により細胞遺伝性を確認した。次いで、レトロウイルスＧＦＰ−ホタルルシフェラーゼ構築物を細胞系に形質導入した。グラナチシンＡは、細胞に基づくアッセイでこの細胞系に対して非常に活性であることが示されている。
腫瘍細胞接種後のマウス生存： ５００万個のＰｈＡＬＬ３．１腫瘍細胞を８匹のＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅ免疫無防備マウスコホートの尾血管に注入し、ｉｎ ｖｉｖｏ生物発光イメージングを用いて指定の日数で疾患進行をモニターした。図１８Ａは、ヒト急性リンパ芽球性白血病のこのマウスモデルがヒト疾患に見られる進行を忠実に再現することを示している。
腫瘍細胞接種後のマウス生存： ５００万個のＰｈＡＬＬ３．１腫瘍細胞を８匹のＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅ免疫無防備マウスコホートの尾血管に注入し、ｉｎ ｖｉｖｏ生物発光イメージングを用いて指定の日数で疾患進行をモニターした。図１８Ｂは、未処理の場合、これらのマウスが４１日目までに急速、進行性、かつ致死的な白血病の指標となる安楽死の基準を満たすことを示している。
グラナチシンＡはｉｎ ｖｉｖｏでＰｈＡＬＬ３．１の増殖を阻害する： ＰｈＡＬＬ３．１のＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅマウス腹腔内腫瘍モデルを用いて、３、６、９、および１２日目に媒体対照（ＤＭＳＯ）または指定の用量のグラナチシンＡでマウスを腹腔内に処理した。１６日目のｉｎ ｖｉｖｏ生物発光イメージング（図１９Ａ）および腫瘍容積の定量が示されており（図１９Ｂ）、最高用量（３．０ｍｇ／ｋｇ）で処理されたマウスで１６日目までに腫瘍容積の９０％減少が示される。個別の検死データは、各用量レベルで検査されたすべてのマウスにおいて有意な（グレード２以上）臓器毒性を示さなかった。
グラナチシンＡはｉｎ ｖｉｖｏでＰｈＡＬＬ３．１の増殖を阻害する： ＰｈＡＬＬ３．１のＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅマウス腹腔内腫瘍モデルを用いて、３、６、９、および１２日目に媒体対照（ＤＭＳＯ）または指定の用量のグラナチシンＡでマウスを腹腔内に処理した。１６日目のｉｎ ｖｉｖｏ生物発光イメージング（図１９Ａ）および腫瘍容積の定量が示されており（図１９Ｂ）、最高用量（３．０ｍｇ／ｋｇ）で処理されたマウスで１６日目までに腫瘍容積の９０％減少が示される。個別の検死データは、各用量レベルで検査されたすべてのマウスにおいて有意な（グレード２以上）臓器毒性を示さなかった。
グラナチシンＢはｉｎ ｖｉｖｏでＰｈ−ＡＬＬ３．１増殖を阻害する： 肝臓によるグラナチシンＡの急速な静脈内クリアランスを考慮して、ＰｈＡＬＬ３．１動物モデルを用いた持続注入実験でグラナチシンＢを使用した。尾血管を介して５００万個の細胞を注入した後の３日目にグラナチシンＢを含有する拡散ポンプを５コホートのマウスの側腹部に外科的に留置し、指定の濃度の薬剤（または対照 −Ｃ−ＤＭＳＯ）を７日間拡散させた後、ポンプを除去した。１２日目にマウスを画像化し（図２０Ａ〜２０Ｂ）、残留腫瘍容積を計算した（図２０Ｃ）。最高用量で９５％の腫瘍減少が見られた。マウスは、検死で見られるような明瞭な臓器毒性を伴うことなく手順に寛容であったことから、グラナチシンＢが、静脈内投与時、この致死的腫瘍モデルに対する有効性を達成するのに十分な程度に安定であることが示唆される。
グラナチシンＢはｉｎ ｖｉｖｏでＰｈ−ＡＬＬ３．１増殖を阻害する： 肝臓によるグラナチシンＡの急速な静脈内クリアランスを考慮して、ＰｈＡＬＬ３．１動物モデルを用いた持続注入実験でグラナチシンＢを使用した。尾血管を介して５００万個の細胞を注入した後の３日目にグラナチシンＢを含有する拡散ポンプを５コホートのマウスの側腹部に外科的に留置し、指定の濃度の薬剤（または対照 −Ｃ−ＤＭＳＯ）を７日間拡散させた後、ポンプを除去した。１２日目にマウスを画像化し（図２０Ａ〜２０Ｂ）、残留腫瘍容積を計算した（図２０Ｃ）。最高用量で９５％の腫瘍減少が見られた。マウスは、検死で見られるような明瞭な臓器毒性を伴うことなく手順に寛容であったことから、グラナチシンＢが、静脈内投与時、この致死的腫瘍モデルに対する有効性を達成するのに十分な程度に安定であることが示唆される。
グラナチシンＢはｉｎ ｖｉｖｏでＰｈ−ＡＬＬ３．１増殖を阻害する： 肝臓によるグラナチシンＡの急速な静脈内クリアランスを考慮して、ＰｈＡＬＬ３．１動物モデルを用いた持続注入実験でグラナチシンＢを使用した。尾血管を介して５００万個の細胞を注入した後の３日目にグラナチシンＢを含有する拡散ポンプを５コホートのマウスの側腹部に外科的に留置し、指定の濃度の薬剤（または対照 −Ｃ−ＤＭＳＯ）を７日間拡散させた後、ポンプを除去した。１２日目にマウスを画像化し（図２０Ａ〜２０Ｂ）、残留腫瘍容積を計算した（図２０Ｃ）。最高用量で９５％の腫瘍減少が見られた。マウスは、検死で見られるような明瞭な臓器毒性を伴うことなく手順に寛容であったことから、グラナチシンＢが、静脈内投与時、この致死的腫瘍モデルに対する有効性を達成するのに十分な程度に安定であることが示唆される。
ＨＰ／ＭＰ中でのグラナチシンＢ安定性試験の比較： 標準的血漿中安定性試験をグラナチシンＢで行った。グラナチシンＢの回収率は質量分析により測定した。
グラナチシンＢは複数の固形腫瘍に対して奏効する： グラナチシンＢは、黒色腫（図２２Ａ）、非小細胞肺癌（図２２Ｂ）、および卵巣癌（図２２Ｃ）のマウスモデルに対して効力がある。卵巣癌実験では、ＧＦＰ−ホタルルシフェラーゼ発現プラスミド（Ｆｒａｔｔｉｎｉ，Ｍ．Ｇ．ａｎｄ Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ，Ｒ．Ｊ．，ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｄａｔａ）が形質導入された５００万個のＯＶＣＡＲ３細胞をＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅマウスに注入した。この際、１日目に４コホートのマウスにこれらの細胞を腹腔内注入した。７〜１４日目から、マウスの腹腔内空間に指定の濃度のグラナチシンＢを毎日注入した。４２日目に画像化（ルシフェラーゼ活性）を行ったところ、３ｍｇ／ｋｇグラナチシンＢで処理されたマウスでは本質的にまったく疾患が見られなかった。黒色腫および非小細胞肺癌のモデルでは、それぞれ、ＳＫＭＥＬ−２８およびＡ４５９細胞を標準的ヌードマウス異種移植実験で使用した。浸透拡散ポンプを用いて連続方式で２．５ｍｇ／ｋｇ／日のグラナチシンＢでヌードマウスを処理した。２８日目の安楽死およびＨ＆Ｅ染色の後の処理異種移植片の断面が示されている。対照の断面は、壊死や細胞死の証拠をまったく示さなかった（図示せず）。
グラナチシンＢは複数の固形腫瘍に対して奏効する： グラナチシンＢは、黒色腫（図２２Ａ）、非小細胞肺ガン（図２２Ｂ）、および卵巣ガン（図２２Ｃ）のマウスモデルに対して効力がある。卵巣ガン実験では、ＧＦＰ−ホタルルシフェラーゼ発現プラスミド（Ｆｒａｔｔｉｎｉ，Ｍ．Ｇ．ａｎｄ Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ，Ｒ．Ｊ．，未発表データ）が形質導入された５００万個のＯＶＣＡＲ３細胞をＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅマウスに注入した。この際、１日目に４コホートのマウスにこれらの細胞を腹腔内注入した。７〜１４日目から、マウスの腹腔内空間に指定の濃度のグラナチシンＢを毎日注入した。４２日目に画像化（ルシフェラーゼ活性）を行ったところ、３ｍｇ／ｋｇグラナチシンＢで処理されたマウスでは本質的にまったく疾患が見られなかった。黒色腫および非小細胞肺ガンのモデルでは、それぞれ、ＳＫＭＥＬ−２８およびＡ４５９細胞を標準的ヌードマウス異種移植実験で使用した。浸透拡散ポンプを用いて連続方式で２．５ｍｇ／ｋｇ／日のグラナチシンＢでヌードマウスを処理した。２８日目の安楽死およびＨ＆Ｅ染色の後の処理異種移植片の断面が示されている。対照の断面は、壊死や細胞死の証拠をまったく示さなかった（図示せず）。
グラナチシンＢは複数の固形腫瘍に対して奏効する： グラナチシンＢは、黒色腫（図２２Ａ）、非小細胞肺ガン（図２２Ｂ）、および卵巣ガン（図２２Ｃ）のマウスモデルに対して効力がある。卵巣ガン実験では、ＧＦＰ−ホタルルシフェラーゼ発現プラスミド（Ｆｒａｔｔｉｎｉ，Ｍ．Ｇ．ａｎｄ Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ，Ｒ．Ｊ．，未発表データ）が形質導入された５００万個のＯＶＣＡＲ３細胞をＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅマウスに注入した。この際、１日目に４コホートのマウスにこれらの細胞を腹腔内注入した。７〜１４日目から、マウスの腹腔内空間に指定の濃度のグラナチシンＢを毎日注入した。４２日目に画像化（ルシフェラーゼ活性）を行ったところ、３ｍｇ／ｋｇグラナチシンＢで処理されたマウスでは本質的にまったく疾患が見られなかった。黒色腫および非小細胞肺ガンのモデルでは、それぞれ、ＳＫＭＥＬ−２８およびＡ４５９細胞を標準的ヌードマウス異種移植実験で使用した。浸透拡散ポンプを用いて連続方式で２．５ｍｇ／ｋｇ／日のグラナチシンＢでヌードマウスを処理した。２８日目の安楽死およびＨ＆Ｅ染色の後の処理異種移植片の断面が示されている。対照の断面は、壊死や細胞死の証拠をまったく示さなかった（図示せず）。
グラナチシンＡおよびＢは正常二倍体細胞に対して細胞傷害性でない： 図２３Ａ〜２３Ｂ：グラナチシンＢ暴露は正常二倍体細胞に対して細胞傷害性でない。ＨｅＬａまたはＲＰＥ（網膜色素上皮細胞、正常ヒト二倍体細胞株）細胞のいずれについても担体対照（ＤＭＳＯ）中またはグラナチシンＢ（１μＭ）中で２４時間インキュベートし、サンプルをｘ軸がＤＮＡ含有量（図２３Ａ）を示す標準的ＦＡＣＳ解析に付した。ＲＰＥ細胞の細胞周期プロファイルは、グラナチシンＢ暴露により本質的に影響されないが、ＨｅＬａ細胞周期プロファイルは、サブＧ１ ＤＮＡ含有細胞の増加および正常細胞周期進行の減少を伴ってアポトーシス細胞死を示す。ＤＭＳＯまたはグラナチシンＢ（１μＭ）のいずれかに暴露された指定の時間の細胞からの抽出物を標準的カスパーゼ−３活性アッセイで用いてアポトーシスの誘導をモニターし、グラナチシンＢに暴露されたＨｅＬａ細胞でのみカスパーゼ−３が活性化されることを示した（図２３Ｂ）。グラナチシンＢ暴露は、ＲＰＥ細胞のカスパーゼ−３活性化を引き起こさない。
グラナチシンＡおよびＢは正常二倍体細胞に対して細胞傷害性でない： 図２３Ａ〜２３Ｂ：グラナチシンＢ暴露は正常二倍体細胞に対して細胞傷害性でない。ＨｅＬａまたはＲＰＥ（網膜色素上皮細胞、正常ヒト二倍体細胞株）細胞のいずれについても担体対照（ＤＭＳＯ）中またはグラナチシンＢ（１μＭ）中で２４時間インキュベートし、サンプルをｘ軸がＤＮＡ含有量（図２３Ａ）を示す標準的ＦＡＣＳ解析に付した。ＲＰＥ細胞の細胞周期プロファイルは、グラナチシンＢ暴露により本質的に影響されないが、ＨｅＬａ細胞周期プロファイルは、サブＧ１ ＤＮＡ含有細胞の増加および正常細胞周期進行の減少を伴ってアポトーシス細胞死を示す。ＤＭＳＯまたはグラナチシンＢ（１μＭ）のいずれかに暴露された指定の時間の細胞からの抽出物を標準的カスパーゼ−３活性アッセイで用いてアポトーシスの誘導をモニターし、グラナチシンＢに暴露されたＨｅＬａ細胞でのみカスパーゼ−３が活性化されることを示した（図２３Ｂ）。グラナチシンＢ暴露は、ＲＰＥ細胞のカスパーゼ−３活性化を引き起こさない。
グラナチシンＡおよびＢは正常二倍体細胞に対して細胞傷害性でない：図２３Ｃ：グラナチシンＡ暴露は正常二倍体細胞に対して細胞傷害性でない。ＨｅＬａまたはＲＰＥ（網膜色素上皮細胞、正常二倍体細胞株）細胞のいずれについても担体対照（ＤＭＳＯ）中またはグラナチシンＡ中で２４時間インキュベートし、サンプルをＤＮＡ含有量を示すＦＬ２を用いた標準的ＦＡＣＳ解析に付した。ＲＰＥ細胞の細胞周期プロファイルは、グラナチシンＡ暴露に影響されないが、ＨｅＬａ細胞周期プロファイルは、サブＧ１ ＤＮＡ含有細胞の増加を伴ってアポトーシス細胞死を示す。
グラナチシンＢはＪＯＫＥ−２細胞に対して非常に奏効する。ＪＯＫＥ−２細胞株は、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ−ＡＬＬ）の患者に由来するものであった。患者は、イマチニブメシレートに対して臨床的に耐性であり、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼは、Ａｂｌキナーゼドメインに次のハイリスク耐性突然変異（Ｆ３１７Ｌ、Ｆ３５９Ｖ、Ｔ３１５ＩおよびＥ２５５Ｋ）を有することがわかっている。図２４Ａ：Ｊｏｋｅ−２細胞を指定の時間にわたりＤＭＳＯ対照またはグラナチシンＢ（１μＭ）の存在下で増殖させ、トリパンブルー（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で細胞サンプルを染色した後、生存率を測定した。
グラナチシンＢはＪＯＫＥ−２細胞に対して非常に奏効する。ＪＯＫＥ−２細胞株は、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ−ＡＬＬ）の患者に由来するものであった。患者は、イマチニブメシレートに対して臨床的に耐性であり、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼは、Ａｂｌキナーゼドメインに次のハイリスク耐性突然変異（Ｆ３１７Ｌ、Ｆ３５９Ｖ、Ｔ３１５ＩおよびＥ２５５Ｋ）を有することがわかっている。図２４Ｂ：ＤＭＳＯまたはグラナチシンＢ（１μＭ）のいずれかに暴露された指定の時間の細胞からの抽出物を標準的カスパーゼ−３活性アッセイで用いてアポトーシスの誘導をモニターし、グラナチシンＢに暴露された細胞でのみカスパーゼ−３が活性化されることを示した。
本発明は、グラナチシン類などのベンゾイソクロマンキノン類（ＢＩＱ）がプロテインキナーゼ活性を阻害するという発見に端を発する。とくにグラナチシン類は、セリン残基およびトレオニン残基をリン酸化するキナーゼ（Ｃｄｃ７）と活性化剤（Ｄｂｆ４）とのヘテロ二量体を阻害する能力に関する３００，０００種を超える化合物のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）から同定されたヒット化合物に基づいてＣｄｃキナーゼ活性を阻害することが見いだされた。
本発明は、Ｃｄｃキナーゼ活性などのプロテインキナーゼ活性とくにＣｄｃ７キナーゼ活性の阻害方法を提供する。この方法に有用な阻害化合物としては、グラナチシンＡ、グラナチシンＢ、ジヒドログラナチシンＡ、ジヒドログラナチシンＢ、メデルマイシン、アクチノロジン、本明細書に示されるベンゾイソクロマンキノン類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明に係る方法は、キナーゼ関連の疾患または障害の治療に有用である。特定的には、この方法は、良性腫瘍、炎症性障害、およびそれらの合併症癌などの増殖性障害の治療に有用である。本発明はまた、種々の疾患の治療のための医薬組成物およびキットを提供する。
本発明に有用な化合物
本発明は、式（Ａ）
〔式中、
Ｒ１およびＲ４はいずれも、独立して、水素、カルボニル、シリル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３はいずれも、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル、シリル、スルフィニル、スルホニル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、連結されて、場合により置換されていてもよいカルボシクリル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基、場合により置換されていてもよいアリール基、もしくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、かつＲ６は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、連結されて直接結合を形成し、
Ｒ７は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を利用する。
特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１は、カルボニル、シリル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ４は、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。
特定の実施形態では、たとえば、式（Ａ−１）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供すべく、Ｒ１およびＲ４は両方とも水素である。
特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（たとえば、場合により置換されていてもよいテトラヒドロピラニル）である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、式（ｉ）：
〔式中、
Ｒ８はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ２、カルボニル、シリル、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、かつ
ｍは、０または１〜５（両端の値を含む）の整数である〕
で示される場合により置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である。
特定の実施形態では、Ｒ８はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、カルボニル、およびシリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ７はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＮＨ２、および置換アミノから選択される。特定の実施形態では、Ｒ８はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、−ＯＨ、および置換アミノ（たとえば、二置換アミノ）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ８はいずれも、独立して、−ＣＨ３、−ＯＨ、および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
特定の実施形態では、ｍは、１〜４（両端の値を含む）の整数である。特定の実施形態では、ｍは、１〜３（両端の値を含む）の整数である。特定の実施形態では、ｍは、１〜２（両端の値を含む）の整数である。特定の実施形態では、ｍは３である。
特定の実施形態では、Ｒ８はいずれも、独立して、−ＣＨ３、−ＯＨ、および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、かつｍは、１〜３（両端の値を含む）の整数である。たとえば、この場合、特定の実施形態では、Ｒ２は、式（ｉｉ）：
で示される置換テトラヒドロピラニル基である。
特定の実施形態では、式（ｉｉ）で示される置換テトラヒドロピラニル基は、式（ｉｉｉ）：
で示されるである。
他の選択肢として、特定の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されていてもよいアリール（たとえば、ベンゾイソクロマンキノン）である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、式（ｉｖ）：
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである〕
で示される置換ベンゾイソクロマンキノンである。
特定の実施形態では、式（ｉｖ）で示される置換ベンゾイソクロマンキノンは、式（ｖ）：
で示される。
他の選択肢として、特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、連結されて、場合により置換されていてもよいカルボシクリル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基、場合により置換されていてもよいアリール基、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を形成する。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、連結されて、場合により置換されていてもよいカルボシクリル基または場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成する。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基（たとえば、場合により置換されていてもよい２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基）を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、連結されて、式（ｖｉ）：
〔式中、Ｒ９およびＲ１０はいずれも、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、カルボニル、シリル、スルホニル、およびスルフィニルから選択される〕
で示される置換２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ９は水素である。特定の実施形態では、Ｒ９は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ９は、場合により置換されていてもよいカルボシクリルまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ９は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（たとえば、場合により置換されていてもよいテトラヒドロピラニル）である。
特定の実施形態では、Ｒ９は、式（ｖｉｉ）：
〔式中、
Ｒ１１はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ２、カルボニル、シリル、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、かつ
ｐは、０または１〜５（両端の値を含む）の整数である〕
で示される場合により置換テトラヒドロピラニル基である。この場合、特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、連結されて、式（ｖｉｉｉ）：
で示される置換２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１１はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、カルボニル、およびシリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、−ＯＨ、および置換ヒドロキシルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１１はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキルおよび−ＯＨから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１１はいずれも、独立して、−ＣＨ３および−ＯＨから選択される。
特定の実施形態では、ｐは、１〜４（両端の値を含む）の整数である。特定の実施形態では、ｐは、１〜３（両端の値を含む）の整数である。特定の実施形態では、ｐは、１〜２（両端の値を含む）の整数である。特定の実施形態では、ｐは２である。
特定の実施形態では、Ｒ１１はいずれも、独立して、−ＣＨ３および−ＯＨから選択され、かつｐは、１〜２（両端の値を含む）の整数である。たとえば、この場合、特定の実施形態では、Ｒ１１は、式（ｉｘ）：
で示される置換テトラヒドロピラニル基である。
特定の実施形態では、式（ｉｘ）で示される置換テトラヒドロピラニル基は、式（ｘ）：
で示される。
この場合、特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、連結されて、式（ｘｉ）：
で示される置換２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１０は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、カルボニル、シリル、スルホニル、またはスルフィニルである。
しかしながら、特定の実施形態では、Ｒ１０は水素である。この場合、特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、連結されて、式（ｘｉｉ）：
で示される置換２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は両方とも水素である。この場合、特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、連結されて、式（ｘｉｉｉ）：
で示される置換２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ５は水素であり、かつＲ６は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。しかしながら、特定の実施形態では、Ｒ５は水素であり、かつＲ６、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の選択肢として、特定の実施形態では、たとえば、式（ｘｉｖ）：
で示されるジヒドロフラン−２−オンを提供するために、Ｒ５およびＲ６は、連結されて、直接結合を形成する。
特定の実施形態では、式（ｘｉｖ）で示されるジヒドロフラン−２−オンは、式（ｘｖ）：
で示される。
特定の実施形態では、式（ｘｉｖ）で示されるジヒドロフラン−２−オンは、式（ｘｖｉ）：
で示される。
特定の実施形態では、Ｒ７は水素である。特定の実施形態では、Ｒ７は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ７は、場合により置換されていてもよいアルキル（たとえば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２など）である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６が連結されて直接結合を形成する場合、すなわち、式（ｘｉｖ）で示されるジヒドロフラン−２−オンを提供する場合、式（Ａ）で示される化合物は、式（Ａ−２）：
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６が連結されて式（ｘｖ）で示されるジヒドロフラン−２−オンを形成する場合、式（Ａ−２）で示される化合物は、式（Ａ−３）：
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６が連結されて式（ｘｖｉ）で示されるジヒドロフラン−２−オンを形成する場合、式（Ａ−２）で示される化合物は、式（Ａ−４）：
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ４が水素である場合、式（Ａ−３）で示される化合物は、式（Ａ−５）：
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ４が水素である場合、式（Ａ−４）で示される化合物は、式（Ａ−６）：
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が連結されて式（ｖｉ）で示される置換オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する場合、式（Ａ−５）で示される化合物は、式（Ａ−７）：
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。
式（Ａ）で示される代表的な化合物としては、
またはそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明はまた、式（Ｂ）：
〔式中、
Ｒ１２は、水素、カルボニル、シリル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ１３およびＲ１４はいずれも、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル、シリル、スルフィニル、スルホニル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ１３およびＲ１４は、連結されて、場合により置換されていてもよいカルボシクリル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基、場合により置換されていてもよいアリール基、もしくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し、
Ｒ５は、水素であり、かつＲ６は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、連結されて直接結合を形成し、
Ｒ７は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を利用する。
特定の実施形態では、Ｒ１２は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１２は、カルボニル、シリル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｒ１３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１３は、ハロゲン、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル、シリル、スルフィニル、スルホニル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１３は、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノである。特定の実施形態では、Ｒ１３は、−ＯＨまたは置換ヒドロキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１３は−ＯＨである。
特定の実施形態では、Ｒ１４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１４は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１４は、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１４は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（たとえば、場合により置換されていてもよいテトラヒドロピラニル）である。
特定の実施形態では、Ｒ１４は、式（ｘｖｉｉ）：
〔式中、
Ｒ１５はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル、シリル、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、かつ
ｑは、０または１〜５（両端の値を含む）の整数である〕
で示される場合により置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である。
特定の実施形態では、Ｒ１５はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＳＨ、置換チオール、−ＮＨ２、置換アミノ、カルボニル、およびシリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１５はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、−ＮＨ２、および置換アミノから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１５はいずれも、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、−ＯＨ、および置換ヒドロキシルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１５はいずれも、独立して、−ＣＨ３および−ＯＨから選択される。
特定の実施形態では、ｑは、１〜４（両端の値を含む）の整数である。特定の実施形態では、ｑは、１〜３（両端の値を含む）の整数である。特定の実施形態では、ｑは、１〜２（両端の値を含む）の整数である。特定の実施形態では、ｑは３である。
特定の実施形態では、Ｒ１５はいずれも、独立して、−ＣＨ３、−ＯＨから選択され、かつｍは、１〜３（両端の値を含む）の整数である。たとえば、この場合、特定の実施形態では、Ｒ１５は、式（ｘｖｉｉｉ）：
で示される置換テトラヒドロピラニル基である。
他の選択肢として、特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、連結されて、場合により置換されていてもよいカルボシクリル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基、場合により置換されていてもよいアリール基、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、連結されて、場合により置換されていてもよいカルボシクリル基または場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成するために。特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基（たとえば、場合により置換されていてもよい２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基）を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、連結されて、式（ｘｉｘ）：
〔式中、Ｒ１６およびＲ１７はいずれも、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、カルボニル、シリル、スルホニル、およびスルフィニルから選択される〕
で示される置換２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１６は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１６は、場合により置換されていてもよいカルボシクリルまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである。しかしながら、特定の実施形態では、Ｒ１６は、たとえば水素であり、かつＲ１３およびＲ１４は、式（ｘｘ）：
で示される置換２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１７は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１７は、場合により置換されていてもよいカルボシクリルまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである。しかしながら、特定の実施形態では、Ｒ１７は、たとえば水素であり、かつＲ１３およびＲ１４は、連結されて、式（ｘｘｉ）：
で示される置換２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は両方とも水素である。この場合、特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、連結されて、式（ｘｘｉｉ）：
で示される置換２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ５は水素であり、かつＲ６は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。しかしながら、特定の実施形態では、Ｒ５は水素であり、かつＲ６、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の選択肢として、特定の実施形態では、たとえば、式（ｘｉｖ）：
で示されるジヒドロフラン−２−オンを提供するために、Ｒ５およびＲ６は、連結されて、直接結合を形成する。
特定の実施形態では、式（ｘｉｖ）で示されるジヒドロフラン−２−オンは、式（ｘｖ）：
で示される。
特定の実施形態では、式（ｘｉｖ）で示されるジヒドロフラン−２−オンは、式（ｘｖｉ）：
で示される。
特定の実施形態では、Ｒ７は水素である。特定の実施形態では、Ｒ７は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ７は、場合により置換されていてもよいアルキル（たとえば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２など）である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１２が水素である場合、式（Ｂ）で示される化合物は、式（Ｂ−１）：
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６が連結されて直接結合を形成する場合、式（Ｂ−１）で示される化合物は、式（Ｂ−２）：
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４が連結されて式（ｘｉｘ）で示される置換２−オキサビシクロ［２．２．２］オクテニル基を形成する場合、式（Ｂ−１）で示される化合物は、式（Ｂ−３）：
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１３が−ＯＨでありかつＲ１４が式（ｘｖｉｉ）で示される場合により置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である場合、式（Ｂ−１）で示される化合物は、式（Ｂ−４）：
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ３である。
式（Ｂ）で示される代表的な化合物としては、
またはそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
特定の実施形態では、式（Ａ）および（Ｂ）で示される化合物は、約１００μＭ未満、たとえば約１０μＭ未満、たとえば約１μＭ未満、たとえば約０．１μＭ未満、またはたとえば約０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
本明細書に記載の化合物は、たとえば、癌、良性腫瘍、炎症性障害、およびそれらの合併症などの増殖性障害の治療および予防における方法、医薬組成物、およびキットに有用でありうる。
プロテインキナーゼＣｄｃ７およびＤｂｆ４
本発明に有用な化合物はプロテインキナーゼ阻害剤である。プロテインキナーゼは、チロシン、セリン、またはトレオニン残基などの特異的なタンパク質残基のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する一群の酵素を構成する。前記リン酸化は、タンパク質の機能を広範囲に調整することが可能であり、したがって、プロテインキナーゼは、とくに代謝、細胞増殖、細胞分化、または細胞生存を含めて多種多様な細胞過程の調節で重要な役割を果たす。プロテインキナーゼの活性が関与する種々の細胞機能のうち、特定の過程は、特定の疾患を治療するための魅力的な標的になる。例として、とくに、プロテインキナーゼが本質的な役割を果たしうる血管新生および細胞周期の制御が挙げられうる。これらの過程は、固形腫瘍の増殖さらには他の疾患の発症に不可欠である。
プロテインキナーゼは、細胞外メディエーターまたは環境の変化のいずれかに応答して細胞の活性化、増殖、および分化を制御するシグナル伝達イベントに関与する。一般的には、これらキナーゼは、２つのグループ、すなわち、セリンおよび／またはトレオニン残基を優先的にリン酸化するものならびにチロシン残基を優先的にリン酸化するものに属する（Ｓ．Ｋ．Ｈａｎｋｓ ａｎｄ Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ．，１９９５，９，ｐａｇｅｓ ５７６−５９６）。たとえば、セリン／トレオニンキナーゼは、プロテインキナーゼＣのアイソフォーム（Ａ．Ｃ．Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，ｐａｇｅｓ ２８４９５−２８４９８）およびＣｄｃ２（Ｃｄｋ１）などの一群のサイクリン依存性キナーゼ（Ｊ．Ｐｉｎｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１８，ｐａｇｅｓ １９５−１９７）である。チロシンキナーゼとしては、表皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプター（Ｓ．Ｉｗａｓｈｉｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９２，４，ｐａｇｅｓ １２３−１３２）などの増殖因子レセプター、ならびにｐ５６ｔｃｋ、ｐ５９ｆＹｎ、ＺＡＰ−７０、およびｃｓｋキナーゼ（Ｃ．Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１２，ｐａｇｅｓ ５５５−５９２）などの細胞質キナーゼが挙げられる。
異常に高いレベルのプロテインキナーゼ活性は、多くの疾患に関連しており、異常な細胞機能をもたらす。これは、たとえば、酵素の突然変異、過剰発現、もしくは不適切な活性化、またはキナーゼの上流もしくは下流でシグナル伝達にも関与するサイトカインもしくは増殖因子の過剰産生もしくは過少産生に関連して、キナーゼ活性の制御機序の機能不全から直接的または間接的のいずれかで起こりうる。これらの場合のいずれにおいても、キナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果が期待される。これらのプロテインキナーゼのうち、きわめて特定的にプロテインキナーゼＣｄｃ７が挙げられうる。Ｃｄｃ７は、ＤＮＡ複製開始に不可欠な因子として分子レベルで特徴付けられたセリン／トレオニンキナーゼである。
真核生物全体を通じて保存されるＣｄｃ７の触媒活性は、そのＤｂｆ４調節サブユニットに依存する。Ｃｄｃ７の発現（メッセンジャーＲＮＡおよびタンパク質ＲＮＡのレベルで）は、細胞周期全体を通じて一定であるが、Ｄｂｆ４の発現レベルは、これとは対照的に、細胞周期に依存し、Ｇ１−Ｓ移行時にＣｄｃ７キナーゼ活性の増加を誘導する。このため、Ｃｄｃ７は、ＤＤＫ（Ｄｂｆ４依存性キナーゼ）という名称が与えられている。
Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４複合体の主要活性は、Ｓ期にＤＮＡ複製が開始されると生じる。それはＭＣＭ２をリン酸化し、したがって、ＤＮＡヘリカーゼ活性の必須成分であるＭＣＭ（ミニ染色体維持）複合体を活性化する。
Ｃｄｃ７はまた、エトポシドなどの化学剤により引き起こされる一本鎖タイプの損傷に応答してＤＮＡ複製の開始を妨害するＤＮＡ損傷経路およびチェックポイント（とくにＡＴＲ依存性チェックポイント）のレベルでの作用により主に誘導される突然変異誘発で重要な役割を果たす。
Ｃｄｃ７およびＤｂｆ４は、対応する正常組織と比較してヒト腫瘍細胞系および多くの腫瘍サンプル（肺、乳房、甲状腺、結腸直腸、食道、子宮、精巣、肝臓）で過剰発現される（Ｈｅｓｓ，Ｇ．Ｆ．，Ｄｒｏｎｇ，Ｒ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ． １９９８）。
ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）技術を用いたＣｄｃ７発現の抑制実験から、Ｃｄｃ７発現の阻害は、細胞周期の停止を誘導し、ヒト腫瘍細胞系ＨｅＬａおよびＨＣＴ１１６の細胞増殖を妨害するが、正常細胞（正常ヒト皮膚繊維芽細胞）に対しては限定された効果を有することが示される。これは、ｐ５３欠失細胞でアポトーシスを誘導するＧ１での長期停止に反映されるが（腫瘍の＞５０％）、正常細胞では逆である［Ａ．Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ６４，７１１０−７１１６，Ｏｃｔ．１，２００４］。
Ｃｄｃ７キナーゼ活性の阻害剤は、標的化細胞傷害性療法さらにはＤＮＡ複製の阻害剤の新規な範疇を構成しうる。そのような阻害剤は、複製フォークが確立される前に複製を阻害するので、ＤＮＡに損傷を与えることなく複製をブロックするであろう。したがって、本出願は、特定的には異常細胞増殖の治療で、より特定的には腫瘍学で使用可能なプロテインキナーゼＣｄｃ７の新規な阻害剤に関する。
治療方法
本方法は、式（Ａ）もしくは（Ｂ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは医薬組成物の使用を関する。
一態様では、本発明は、増殖性障害の治療または予防に使用するための、式（Ａ）もしくは（Ｂ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
他の態様では、本発明は、増殖性障害を治療または予防するための医薬の製造のための、式（Ａ）もしくは（Ｂ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
さらに他の態様では、本発明は、治療上有効量の式（Ａ）もしくは（Ｂ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が被験者に投与される、処置の必要な被験者における増殖性障害の治療または予防の方法を提供する。
特定の実施形態では、被験者はヒトである。
特定の実施形態では、化合物はアポトーシスを誘導する。特定の実施形態では、化合物はＳ期停止を誘導する。
特定の実施形態では、化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、かつプロテインキナーゼの阻害は、増殖性障害を治療または予防するのに有用である。特定の実施形態では、プロテインキナーゼは、Ｃｄｃ７キナーゼまたはＣｄｃ７キナーゼのＤｂｆ４調節サブユニットであり、かつＣｄｃ７キナーゼまたはＣｄｃ７キナーゼのＤｂｆ４調節サブユニットの阻害は、増殖性障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼ阻害剤は、Ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤またはＣｄｃ７キナーゼのＤｂｆ４調節サブユニットである。
特定の実施形態では、増殖性障害は、癌、骨髄増殖性障害（たとえば、真性赤血球増多症、本態性血小板増加症、骨髄繊維症、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経繊維腫症、乾癬、アテローム硬化を伴う血管平滑筋細胞増殖、繊維性障害、肺繊維症、関節炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、そして術後狭窄、再狭窄、血管増生障害、メサンギウム細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、糖尿病および筋変性からなる群から選択される特定の実施形態では、増殖性障害は癌である。
特定の実施形態では、癌は、骨、脳、結合組織、内分泌腺、副腎皮質、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、喉頭・下咽頭、中皮腫、筋肉、直腸、腎臓、小腸、軟組織、精巣、尿管、腟、および外陰の癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、甲状腺乳頭癌、泌尿生殖器悪性疾患、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨髄異形成症候群、形質細胞腫、腫瘍随伴症候群、腎細胞癌、ユーイング肉腫、繊維形成性小円形細胞腫瘍、中皮腫、皮膚癌（前記皮膚癌は扁平上皮細胞癌である）、血液癌［たとえば、リンパ系列の造血系癌｛前記癌は、白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（たとえば、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、有毛細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である｝、骨髄系列の造血系癌｛前記癌は、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（たとえば、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病である｝］、間葉系由来の腫瘍（この腫瘍は繊維肉腫および横紋筋肉腫である）、中枢・末梢神経系の腫瘍｛前記腫瘍は、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（たとえば、膠芽腫）、およびシュワン腫である｝、ならびに他の腫瘍（前記腫瘍は、黒色腫、皮膚黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、原発部位不明の癌である）、固形腫瘍、血液癌、およびＡＩＤＳ関連悪性疾患からなる群から選択される。
特定の実施形態では、癌は多剤耐性（ＭＤＲ）癌である。
特定の実施形態では、癌は再発性癌および／または難治性癌である。再発性癌とは、患者が寛解した後に生じる癌を意味する。難治性癌とは、他の療法または療法剤に応答しない癌を意味する。特定の実施形態では、癌は、療法または化学療法剤に耐性である（すなわち、応答しない）。特定の実施形態では、血液癌は、療法または化学療法剤に耐性である。
特定の実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、黒色腫、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、甲状腺癌、食道癌、肝臓癌、子宮癌、精巣癌、膀胱癌、前立腺癌、骨癌、または膵臓癌である。特定の実施形態では、癌は、白血病、乳癌、結腸癌、または肺癌である。
特定の実施形態では、癌は血液癌である。特定の実施形態では、化合物は、血液癌の増殖を阻害する。特定の実施形態では、化合物は、ナノモル領域にＩＣ５０を有して血液癌の増殖を阻害する。特定の実施形態では、血液癌は、リンパ系列の造血系癌である。特定の実施形態では、血液癌は、リンパ系列の再発性および／または難治性の造血系癌である。特定の実施形態では、癌は、複数サイクルの癌治療（たとえば、同種異系骨髄移植を含む）に難治性である。特定の実施形態では、血液癌は、再発性および／または難治性の、ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、またはＣＭＬである。
特定の実施形態では、癌は卵巣癌である。特定の実施形態では、卵巣癌は卵巣癌腫である。
特定の実施形態では、癌は肺癌である。特定の実施形態では、肺癌は非小細胞肺癌である。特定の実施形態では、肺癌は小細胞肺癌である。特定の実施形態では、肺癌は肺腺癌である。
特定の実施形態では、癌は前立腺癌である。
特定の実施形態では、癌は腎細胞癌である。
特定の実施形態では、癌は子宮頸癌である。特定の実施形態では、子宮頸癌は子宮頸部腺癌である。特定の実施形態では、子宮頸癌はヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染陽性である。
特定の実施形態では、癌は膠芽腫である。
特定の実施形態では、癌は網膜芽細胞腫である。
特定の実施形態では、癌は横紋筋肉腫である。
特定の実施形態では、癌は繊維形成性小円形細胞腫瘍である。
特定の実施形態では、癌は乳癌である。特定の実施形態では、乳癌は乳管癌である。特定の実施形態では、乳癌は乳腺癌である。特定の実施形態では、乳癌は転移性乳腺癌である。特定の実施形態では、乳癌はＨＥＲ２陰性である。特定の実施形態では、乳癌はＨＥＲ２陽性である。特定の実施形態では、乳癌はＮＥＵレセプター陰性である。
特定の実施形態では、癌は中皮腫である。
特定の実施形態では、癌は黒色腫である。
特定の実施形態では、癌は甲状腺癌である。
特定の実施形態では、癌はユーイング肉腫である。
特定の実施形態では、癌は固形腫瘍である。特定の実施形態では、化合物は、固形腫瘍の増殖を阻害する。特定の実施形態では、化合物は、ナノモル領域にＩＣ５０を有して固形腫瘍の増殖を阻害する。
特定の実施形態では、癌は遺伝子突然変異を含む。
特定の実施形態では、癌はＲＡＳ突然変異を含む。特定の実施形態では、癌は野生型ＲＡＳを含む。
特定の実施形態では、癌はＥＧＦＲ突然変異を含む。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ突然変異はＬ８５８Ｒ ＥＧＦＲ突然変異である。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ突然変異はＤｅｌＥ７４６ ＥＧＦＲ突然変異である。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ突然変異はＤｅｌＥ７４６−Ａ７５０ ＥＧＦＲ突然変異である。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ突然変異はＤｅｌＥ７４６−Ｅ７４９ ＥＧＦＲ突然変異である。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ突然変異はＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ突然変異である。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ突然変異はＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ突然変異である。特定の実施形態では、癌は野生型ＥＧＦＲを含む。
特定の実施形態では、癌はＫＲＡＳ突然変異を含む。特定の実施形態では、癌はＧ１３Ｃ ＫＲＡＳ突然変異を含む。特定の実施形態では、癌はＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ突然変異を含む。特定の実施形態では、癌はＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ突然変異を含む。特定の実施形態では、癌はＱ６１Ｈ ＫＲＡＳ突然変異を含む。特定の実施形態では、癌は野生型ＫＲＡＳを含む。
特定の実施形態では、癌はｐ５３突然変異を含む。特定の実施形態では、ｐ５３突然変異はＲ２７３Ｈ ｐ５３突然変異である。特定の実施形態では、ｐ５３突然変異はＧ２６２Ｖ ｐ５３突然変異である。特定の実施形態では、ｐ５３突然変異はＧ１６Ｌ ｐ５３突然変異である。特定の実施形態では、ｐ５３突然変異はＣ１７６Ｆ ｐ５３突然変異である。特定の実施形態では、ｐ５３突然変異はＭ２４６Ｉ ｐ５３突然変異である。特定の実施形態では、癌は野生型ｐ５３を含む。
特定の実施形態では、癌はＢＲＡＦ突然変異を含む。特定の実施形態では、ＢＲＡＦ突然変異はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異である。
特定の実施形態では、癌はＥＶＩ１突然変異を含む。
特定の実施形態では、癌はＦｌｔ−３突然変異を含む。
特定の実施形態では、癌はＷＴ−１突然変異を含む。
特定の実施形態では、癌はサイクリンＤ突然変異を含む。
特定の実施形態では、癌はＰＴＥＮ突然変異を含む。
特定の実施形態では、癌はＡＢＬキナーゼ突然変異を含む。
特定の実施形態では、突然変異は染色体異常を含む。特定の実施形態では、染色体異常は染色体の欠失または逆位である。特定の実施形態では、癌は染色体１７ｐ欠失を含む。特定の実施形態では、癌は１６番染色体逆位を含む。特定の実施形態では、癌は８番染色体トリソミーを含む。特定の実施形態では、癌は７番染色体モノソミーを含む。特定の実施形態では、癌は染色体１１ｑ２３異常を含む。特定の実施形態では、癌はフィラデルフィア染色体陽性異常を含む。
特定の実施形態では、癌は融合転写物を含む。特定の実施形態では、融合転写物は相互ＡＳＰＬ−ＴＦＥ３融合転写物である。
アッセイ
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞傷害性アッセイを用いた用量応答の決定方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、被験化合物を提供する工程と、被験化合物を細胞に接触させる工程と、化合物の細胞傷害性を決定するのに好適な条件下で化合物と共に細胞を培養する工程と、を含む、用量応答試験の実施方法を包含する。次いで、当業者に公知の方法を用いて被験化合物の抗増殖活性を評価することが可能である。次いで、ＩＣ５０を計算するために異なる濃度の被験化合物を用いてこの過程を反復することが可能である。特定の実施形態では、被験化合物は化合物である。特定の実施形態では、細胞は網膜芽細胞腫細胞である。
特定の実施形態では、細胞を被験化合物（たとえば、化合物）と共に約１分間〜約１週間培養する。特定の実施形態では、細胞を被験化合物と共に約１時間〜約１週間培養する。特定の実施形態では、細胞を被験化合物と共に約１２時間〜約１週間培養する。特定の実施形態では、細胞を被験化合物と共に約２４時間〜約１週間培養する。特定の実施形態では、細胞を被験化合物と共に約３６時間〜約１週間培養する。特定の実施形態では、細胞を被験化合物と共に約４８時間〜約１週間培養する。特定の実施形態では、細胞を被験化合物と共に約４８時間〜約１２０時間培養する。特定の実施形態では、細胞を被験化合物と共に約４８時間〜約９６時間培養する。特定の実施形態では、細胞を被験化合物と共に約６２時間〜約８２時間培養する。特定の実施形態では、細胞を被験化合物と共に約７２時間培養する。特定の実施形態では、細胞を被験化合物と共に、約１、２、３、４、５、６、または７日間培養する。
特定の実施形態では、指定量の時間（たとえば７２時間）の後、細胞生存率のインジケーター（たとえばアラマーブルー）を添加し、混合物をさらなる時間にわたりインキュベートする。いくつかの実施形態では、このさらなる時間は、約１時間〜約４８時間の範囲内である。いくつかの実施形態では、このさらなる時間は、約１２時間〜約３６時間の範囲内である。いくつかの実施形態では、このさらなる時間は約２４時間である。
当技術分野で公知の技術を用いて細胞増殖の阻害を測定しうる。いくつかの実施形態では、細胞増殖の阻害は、細胞増殖の阻害の量に比例する検出可能なシグナルを生成する物質を用いて測定される。いくつかの実施形態では、細胞増殖の阻害は、強度が検出可能でありかつ阻害量に比例する定量可能なシグナルを生成する当業者に公知の任意のインジケーターの１つを用いて定量される。いくつかの実施形態では、細胞増殖の阻害は、蛍光を発するインジケーターを用いて定量される。例示的なインジケーターとしては、チラミド−アレキサ・フルオル４８８、アラマーブルーなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、化合物の有効性は、前記化合物による処理前、処理時、および／または処理後、ある期間にわたり腫瘍サイズを測定することにより測定される。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは週１回測定される。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは週２回測定される。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは毎日測定される。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは１日１回測定される。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは１日２回される。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは２日に１回測定される。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは３日に１回測定される。特定の実施形態では、腫瘍サイズは、当業者に公知の方法のいずれか１つに必要とされる間隔で測定される。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは、カリパスを用いて外面的には週２回測定される。特定の実施形態では、腫瘍サイズは、イメージング技術（たとえば、ＭＲＩ、Ｘ線、ＣＴ）を用いて週１回測定される。いくつかの実施形態では、イメージング技術は生物発光イメージングである。特定の実施形態では、生物発光イメージングは、宿主動物の麻酔、生物発光性化合物の注入、およびそれに続く光子放出の測定を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍のイメージングは、医療技術分野で公知の方法のいずれかを用いて達成される。
本明細書に詳述されるように、癌細胞増殖を阻害する化合物（たとえば化合物）の能力を決定するアッセイでは、化合物は、≦１００μＭのＩＣ５０を呈しうる。特定の他の実施形態では、化合物は≦５０μＭのＩＣ５０を呈する。特定の他の実施形態では、化合物は≦４０μＭのＩＣ５０を呈する。特定の他の実施形態では、化合物は≦３０μＭのＩＣ５０を呈する。特定の他の実施形態では、化合物は≦２０μＭのＩＣ５０を呈する。特定の他の実施形態では、化合物は≦１０μＭのＩＣ５０を呈する。特定の他の実施形態では、化合物は≦７．５μＭのＩＣ５０を呈する。特定の実施形態では、化合物は≦５μＭのＩＣ５０を呈する。特定の他の実施形態では、化合物は≦２．５μＭのＩＣ５０を呈する。特定の実施形態では、化合物は≦１μＭのＩＣ５０を呈する。特定の実施形態では、化合物は≦０．７５μＭのＩＣ５０を呈する。特定の実施形態では、化合物は≦０．５μＭのＩＣ５０を呈する。特定の実施形態では、化合物は≦０．２５μＭのＩＣ５０を呈する。特定の実施形態では、化合物は≦０．１μＭのＩＣ５０を呈する。特定の他の実施形態では、化合物は≦７５ｎＭのＩＣ５０を呈する。特定の他の実施形態では、化合物は≦５０ｎＭのＩＣ５０を呈する。特定の他の実施形態では、化合物は≦２５ｎＭのＩＣ５０を呈する。特定の他の実施形態では、化合物は≦１０ｎＭのＩＣ５０を呈する。他の実施形態では、化合物は≦７．５ｎＭのＩＣ５０を呈する。他の実施形態では、化合物は≦５ｎＭのＩＣ５０を呈する。
医薬組成物
本発明の特定の態様は、式（Ａ）もしくは（Ｂ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、上記の方法のいずれかによる医薬組成物の使用を包含する。
薬学的に許容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤、または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。医薬組成物剤の製剤化および／または製造の一般的要件は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０），ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見いだしうる。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学技術分野で公知の任意の方法により調製可能である。一般的には、そのような調製方法は、活性成分を担体および／または１種以上の他の副成分と一体化させる工程と、次いで、必要であればおよび／または望ましければ、造形および／または包装を行って所望のシングルまたはマルチ用量ユニットにする工程と、を含む。
医薬組成物は、バルクで、シングルユニット用量として、および／または複数のシングルユニット用量として、調製、包装、および／または販売が可能である。本明細書で用いられる場合、「ユニット用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は、一般的には、被験者に投与される活性成分の投与量および／またはそのような投与量の便利な部分量たとえばそのような投与量の１／２もしくは１／３に等しい。
本発明に係る医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容可能な担体、および／または任意の追加の成分の相対量は、特性、サイズ、および／または治療される被験者の病態に依存して、さらには組成物の投与経路に依存して、さまざまであろう。例として、組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含みうる。
提供される医薬組成物の製造で使用される薬学的に許容可能な賦形剤は、不活性希釈剤、分散剤および／もしくは顆粒化剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、ならびに／または油を含む。ココア脂および坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、ならびに香気剤などの賦形剤を組成物中に存在させることも可能である。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉糖など、およびそれらの組合せが挙げられる。
例示的な顆粒化剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート類、炭酸ナトリウムおよび木製品、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（ナトリウムデンプングリコレート）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、α化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、マグネシウムアルミウニムシリケート（ビーガム）、ナトリウムラウリルスルフェート、第四級アンモニウム化合物など、およびそれらの組合せが挙げられる。
例示的な界面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（たとえば、アカシア、寒天、アルギン酸、ナトリウムアルギネート、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン）、コロイドクレー（たとえば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびビーガム［マグネシウムアルミウニムシリケート］）、長鎖状アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（たとえば、ステアリルアルコール）セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレートおよびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール、カルボマー（たとえば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラゲナン、セルロース誘導体（たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ２０］）、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ６５］、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ８０］、ポリオキシエチレンエステル類（たとえば、ポリオキシエチレンモノステアレート［Ｍｙｒｊ４５］）ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（たとえば、クレモホール）、ポリオキシエチレンエーテル（たとえば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ３０］）、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ナトリウムオレエート、オレイン酸カリウム、エチルオレエート、オレイン酸、エチルラウレート、ナトリウムラウリルスルフェート、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、セトリモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ドクセートナトリウムなど、ならびに／またはそれらの組合せが挙げられる。
例示的な結合剤としては、デンプン（たとえば、トウモロコシデンプンおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（たとえば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のガム（たとえば、アカシア、ナトリウムアルギネート、トチャカ抽出物、パンワルガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティガム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニルピロリドン）、マグネシウムアルミウニムシリケート（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコールなど、および／またはそれらの組合せが挙げられる。
例示的な保存剤としては、酸化防止剤、キレート化剤、抗微生物保存剤、抗菌類保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、アコルビルパルミテート（ａｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（たとえば、ナトリウムエデテート、ジナトリウムエデテート、トリナトリウムエデテート、カルシウムジナトリウムエデテート、ジカリウムエデテートなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（たとえば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、さらには酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗微生物保存剤としては、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、セチルピリジニウムクロリド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
例示的な抗菌類保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、カリウムベンゾエート、カリウムソルベート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムプロピオネート、およびソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
例示的な酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
他の保存剤としては、トコフェロール、トコフェロールアセテート、デテロキシムメシレート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ナトリウムラウリルスルフェート（ＳＬＳ）、ナトリウムラウリルエーテルスルフェート（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の実施形態では、保存剤は抗酸化剤である。他の実施形態では、保存剤はキレート化剤である。
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、カルシウムグルビオネート、カルシウムグルセプテート、カルシウムグルコネート、Ｄ−グルコン酸、カルシウムグリセロホスフェート、カルシウムラクテート、プロパン酸、カルシウムレブリネート、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、カリウムアセテート、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸一水素カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、ナトリウムアセテート、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱原非含有水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、およびそれらの組合せが挙げられる。
例示的な滑沢剤としては、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベハネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈａｎａｔｅ）、水素化植物性油、ポリエチレングリコール、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムアセテート、塩化ナトリウム、ロイシン、マグネシウムラウリルスルフェート、ナトリウムラウリルスルフェートなど、およびそれらの組合せが挙げられる。
例示的な油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ油、ボラージ油、カデ油、カモミール油、カノーラ油、キャラウェー油、カルナウバ油、カスター油、シナモン油、ココア脂油、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、メンジツ油、エミュー油、ユーカリ油、マツヨイグサ油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ハシバミ油、ヒソップ油、イソプロピルミリステート、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ラッカセイ油、ケシ実油、カボチャ種子油、ナタネ油、コメヌカ油、ローズマリー油、サフラワー油、ビャクダン油、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、およびコムギ胚芽油）が挙げられる。例示的な油としては、ブチルステアレート、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、ジエチルセバケート、ジメチコン３６０、イソプロピルミリステート、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの組合せが挙げられる、限定されるものではない。
経口投与および非経口投与に供される液体投与製剤としては、薬学的に許容可能なエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、サスペンジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体投与製剤は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（たとえば、メンジツ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ハイガ油、オリーブ油、カスター油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含みうる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、風味剤、および香気剤などの補助剤を含みうる。非経口投与に供される特定の実施形態では、本発明に係るコンジュゲートは、クレモホール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
注射用調製物、たとえば、水性滅菌注射剤または油性サスペンジョン剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化可能である。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液剤、サスペンジョン剤、またはエマルジョン剤、たとえば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤でありうる。利用可能である許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、および等張塩化ナトリウム液が包含される。そのほかに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から利用されている。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドをはじめとする任意の無刺激性固定油を利用することが可能である。それに加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製で使用される。
注射用製剤は、たとえば、細菌保持フィルターに通して濾過することにより、または使用前に滅菌水中もしくは他の滅菌注射媒体中に溶解もしくは分散しうる殺菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌可能である。
薬剤の効果を延長するために、多くの場合、皮下注射または筋肉内注射に由来する薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、不十分な水への溶解性を有する結晶性材料またはアモルファス材料の液体サスペンジョンを用いることにより達成可能である。その場合、薬剤の吸収速度は、溶解速度に依存し、結果的に、結晶サイズおよび結晶形に依存しうる。他の選択肢として、非経口投与製剤の遅延吸収は、油媒体中に薬剤を溶解または懸濁させることにより達成される。
直腸投与または膣投与に供される組成物は、典型的には、本発明に係るコンジュゲートを、周囲温度では固形であるが体温では液体である、したがって直腸内または膣腔内では融解して活性成分を放出するココア脂、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製可能な坐剤である。
経口投与に供される固体製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体製剤では、活性成分は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤もしくは担体、たとえば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、たとえば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、たとえば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、たとえば、カオリンおよびベントナイトクレー、ならびにｉ）滑沢剤、たとえば、タルク、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、固体ポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルスルフェート、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、製剤は緩衝剤を含みうる。
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖さらには高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として利用可能である。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体製剤は、コーティングおよびシェルを用いて、たとえば、医薬製剤化技術で公知の腸溶コーティングおよび他のコーティングを用いて、調製可能である。それらは、場合により、不透明化剤を含んでいてもよく、活性成分のみを放出するか、または腸管の特定部分で優先的に、場合により遅延方式で、放出する組成物でありうる。使用可能な埋込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖さらには高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として利用可能である。
活性成分は、以上に述べた１種以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態をとりうる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体製剤は、コーティングおよびシェルを用いて、たとえば、医薬製剤化技術で公知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、および他のコーティングを用いて、調製可能である。そのような固体製剤では、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合可能である。そのような製剤は、慣例に従って、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、マグネシウムステアレートおよび微結晶セルロースなどの錠剤用滑沢剤および他の錠剤用助剤を含みうる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、製剤は緩衝剤を含みうる。それらは、場合により、不透明化剤を含んでいてもよく、活性成分のみを放出するか、または腸管の特定部分で優先的に、場合により遅延方式で、放出する組成物でありうる。使用可能な埋込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
本発明に係る化合物の局所投与および／または経皮投与に供される製剤としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤が挙げられる。一般的には、活性成分は、必要に応じて薬学的に許容可能な担体および／または任意の所要の保存剤および／または緩衝剤と無菌条件下で混合される。そのほかに、本発明は、身体への活性成分の制御送達を提供するという追加の利点を有することの多い経皮貼付剤の使用が対象になるとみなされる。そのような製剤は、適正媒体中に活性成分を溶解および／または分配させることにより調製可能である。他の選択肢としてまたは追加として、速度制御膜の提供ならびに／またはポリマーマトリックス中および／もしくはゲル中への活性成分の分散のいずれかにより、速度を制御することが可能である。
本明細書に記載の真皮内医薬組成物の送達に使用するのに好適なデバイスとしては、米国特許第４，８８６，４９９号明細書、同第５，１９０，５２１号明細書、同第５，３２８，４８３号明細書、同第５，５２７，２８８号明細書、同第４，２７０，５３７号明細書、同第５，０１５，２３５号明細書、同第５，１４１，４９６号明細書、および同第５，４１７，６６２号明細書に記載される短針デバイスが挙げられる。真皮内組成物は、皮膚中への針の実効進入長さを限定するデバイスにより、たとえば、国際公開第９９／３４８５０号パンフレットに記載のものおよびその機能的等価物により、投与可能である。液体ジェットインジェクターを介しておよび／または角質層に穿刺して真皮に達するジェットを生成するニードルを介して液体ワクチンを真皮に送達するジェットインジェクションデバイスは好適である。ジェットインジェクションデバイスは、たとえば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書、同第５，５９９，３０２号明細書、同第５，３３４，１４４号明細書、同第５，９９３，４１２号明細書、同第５，６４９，９１２号明細書、同第５，５６９，１８９号明細書、同第５，７０４，９１１号明細書、同第５，３８３，８５１号明細書、同第５，８９３，３９７号明細書、同第５，４６６，２２０号明細書、同第５，３３９，１６３号明細書、同第５，３１２，３３５号明細書、同第５，５０３，６２７号明細書、同第５，０６４，４１３号明細書、同第５，５２０，６３９号明細書、同第４，５９６，５５６号明細書、同第４，７９０，８２４号明細書、同第４，９４１，８８０号明細書、同第４，９４０，４６０号明細書、およびＰＣＴ出版物国際公開第９７／３７７０５号パンフレットおよび国際公開第９７／１３５３７号パンフレットに記載されている。皮膚の外層を介して粉末形態のワクチンを真皮に向かって加速すべく圧縮ガスを使用するバリスティック粉末／粒子送達デバイスは好適である。他の選択肢としてまたは追加として、古典的なマントー式真皮内投与法で従来のシリンジを使用することが可能である。
局所投与に好適な製剤としては、液状製剤および／または半液状製剤、たとえば、リニメント剤、ローション剤、水中油型および／または油中水型エマルジョン剤、たとえば、クリーム剤、軟膏剤および／またはペースト剤、ならびに／あるいは溶液剤および／またはサスペンジョン剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。局所投与製剤は、たとえば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含みうるが、活性成分の濃度は、溶媒中への活性成分の溶解限界程度に高くすることが可能である。局所投与に供される製剤は、本明細書に記載の１つ以上の追加の成分をさらに含みうる。
本発明に係る医薬組成物は、頬側口腔を介する肺内投与に好適な製剤として、調製、包装、および／または販売が可能である。そのような製剤は、活性成分を含みかつ約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲内の直径を有する乾燥粒子を含みうる。そのような組成物は、噴射剤流が方向付けられて粉末が分散される乾燥粉末貯蔵槽を含むデバイスを用いてならびに／または密封容器内の低沸点噴射剤中に溶解および／もしくは懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己噴射式溶媒／粉末分配容器を用いて投与に供すべく、便宜上、乾燥粉末の形態をとる。そのような粉末剤は、重量基準で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有しかつ個数基準で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。他の選択肢として、重量基準で粒子の少なくとも９５％は、１ナノメートル超の直径を有し、かつ粒子の少なくとも９０％は、個数基準で６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微細粉末希釈剤を含んでいてもよく、便宜上、ユニット用量製剤の形態で提供される。
低沸点噴射剤は、一般的には、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的には、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成しうる。また、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成しうる。噴射剤はさらに、液体非イオン性界面活性剤および／または固体陰イオン性界面活性剤および／または固体希釈剤などの追加の成分を含みうる（活性成分を含む粒子と同一程度の粒子サイズを有しうる）。
肺内送達に供すべく製剤化される本発明に係る医薬組成物は、溶液および／またはサスペンジョンの小滴の形態で活性成分を提供しうる。そのような製剤は、活性成分を含む水性溶液剤および／または希薄アルコール性溶液剤および／またはサスペンジョン剤（場合により殺菌）として販売されている、調製、包装、および／または販売が可能であり、適宜上、任意のネブライゼーションデバイスおよび／またはアトマイゼーションデバイスを用いて投与可能である。そのような製剤はさらに、１つ以上の追加の成分、たとえば、風味剤たとえばサッカリンナトリウム、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／または保存剤たとえばメチルヒドロキシベンゾエートなどを含みうるが、これらに限定されるものではない。この投与経路により提供される小滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲内の平均直径を有しうる。
肺内送達を行うのに有用な本明細書に記載の製剤は、本発明に係る医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な他の製剤は、活性成分を含みかつ約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末剤である。そのような製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末を容器から鼻道を介して迅速吸入を行うことにより投与される。
経鼻投与に好適な製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）程度の少量および１００％（ｗ／ｗ）程度の大量の活性成分を含みうる。また、本明細書に記載の１つ以上の追加の成分を含みうる。本発明に係る医薬組成物は、頬腔内投与に好適な製剤として、調製、包装、および／または販売が可能である。そのような製剤は、たとえば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／またはロゼンジ剤の形態をとりうる。また、たとえば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み、残部は、経口的に溶解可能および／または分解可能に組成物および場合により本明細書に記載の１つ以上の追加の成分を含みうる。他の選択肢として、頬腔内投与に好適な製剤は、活性成分を含む粉末および／またはエアロゾル化溶液および／またはアトマイズ化溶液および／またはサスペンジョンを含みうる。そのような粉末状、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散時、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲内の平均粒子サイズおよび／または小滴サイズを有しうる。また、本明細書に記載の１つ以上の追加の成分をさらに含みうる。
本発明に係る医薬組成物は、経眼投与に好適な製剤として、調製、包装、および／または販売が可能である。そのような製剤は、たとえば、水性または油性の液体担体中に活性成分のたとえば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／またはサスペンジョンを含む点眼剤の形態をとりうる。そのような液滴は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１つ以上の他の追加の成分をさらに含みうる。有用な他の経眼投与製剤は、微結晶形態および／またはリポソーム調製物に活性成分を含みうる。点耳剤および／または点眼剤は、本発明の範囲内にあるとみなされる。
本明細書に提供される医薬組成物の説明はヒトへの投与に好適な医薬組成物を中心に行われているが、そのような組成物がすべての種類の動物への投与に一般に好適であることは、当業者であればわかるであろう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物から種々の動物への投与に好適な組成物への変更については十分に理解されており、熟練した獣医薬理学者であれば、通常の実験を行ってそのような変更の設計および／または実施が可能である。医薬組成物の製剤および／または製造の一般的要件は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見いだしうる。
提供される化合物は、治療に有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与可能である。厳密な必要量は、種、年齢、被験者の全身状態、感染の重症度、特定の組成物、その投与形態、その活性モードなどに依存して、被験者によって異なるであろう。
本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与が容易になるようにかつ投与量が均一になるように投与ユニット製剤の形態で製剤化される。しかしながら、本発明に係る組成物の合計１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることはわかるであろう。任意の特定の被験者または生物に特有な治療上有効用量レベルは、治療される疾患、障害、または病態および障害の重症度、利用される特定の活性成分の活性、利用される特定の組成物、被験者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、および食事、利用される特定の活性成分の投与時期、投与経路、および排泄速度、治療の期間、利用される特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤、ならびに医療技術分野でよく知られている類似因子を含めて、さまざまな因子に依存するであろう。
本明細書に提供される化合物および組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、真皮内、直腸内、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または滴剤などにより）、粘膜、鼻内、頬腔内、腸内、舌下、気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入により、および／または経口スプレー、経鼻スプレー、および／またはエアロゾルとしての投与を含めて、任意の経路により投与可能である。とくに対象となりうる経路は、全身性静脈内注射、血液供給および／またはリンパ液供給を介する局所性投与、および／またはボーラスもしくは持続注入レジメンによる罹患部位への直接投与である。一般的には、最も適切な投与経路は、作用剤の性質（たとえば、胃腸管環境内でのその安定性）、被験者の病態（たとえば、被験者は経口投与に耐えうるか）などを含めて、さまざまな因子に依存するであろう。
治療上有効量を達成するのに必要な化合物の厳密な量は、たとえば、種、年齢、および被験者の全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の特性、投与形態などに依存して、被験者によってさまざまであろう。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、毎週、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達可能である。特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回投与（たとえば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、または１４回超の投与）を用いて送達可能である。
特定の実施形態では、７０ｋｇの成人に１日１回以上投与される化合物の治療上有効量は、１キログラムあたりの化合物量換算で、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、および約１ｍｇ〜約２５ｍｇを含みうる。本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与のための指針を提供することはわかるであろう。たとえば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者により決定可能であり、成人に投与されるよりも少ないかまたは同一である。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、毎週、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達可能である。特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回投与（たとえば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、または１４回超の投与）を用いて送達可能である。
方法は、宿主被験者への治療上有効用量での化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、被験者は動物である。いくつかの実施形態では、治療上有効用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０．０ｍｇ／ｋｇの範囲内の量を含む。いくつかの実施形態では、治療上有効用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０．０ｍｇ／ｋｇの範囲内の量を含む。いくつかの実施形態では、治療上有効用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約４０．０ｍｇ／ｋｇの範囲内の量を含む。いくつかの実施形態では、治療上有効用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲内の量を含む。いくつかの実施形態では、治療上有効用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２５．０ｍｇ／ｋｇの範囲内の量を含む。いくつかの実施形態では、治療上有効用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５．０ｍｇ／ｋｇの範囲内の量を含む。いくつかの実施形態では、治療は局所的に施される。いくつかの実施形態では、治療は一定の期間にわたり持続注入により施される。特定の実施形態では、投与は動脈内注入を介する。特定の実施形態では、投与は、治療される腫瘍に動脈から供給する動脈内注入を介する。
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの他の療法または療法剤を施すことをさらに含む。化合物または組成物は、他の療法または療法剤と同時に、その前に、またはその後に投与可能である。一般的には、各療法または作用剤は、その作用剤に対して決定された用量および／または時間スケジュールで施されるであろう。さらに、この組合せで利用される追加の治療活性剤は、単一組成物として一緒に投与可能であるかまたは異なる組成物に組み込まれて独立して投与可能であることはわかるであろう。レジメンに利用する特定の組合せは、化合物と療法または療法剤との適合性および／または達成される所望の治療効果を考慮に入れて行われるであろう。一般的には、組合せで利用される追加の療法または療法剤は、個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組合せで利用されるレベルは、個別に利用されるレベル未満であろう。
化合物または組成物は、それらの生物学的利用能の改善、それらの代謝の低減および／または調整、それらの排泄の抑制、および／または体内のそれらの分布の調整を行う療法または療法剤と組み合わせて投与可能である。また、利用される療法または療法剤は、同一の疾患もしくは障害に対して所望の効果を達成しうるか、および／または異なる効果（たとえば、有害な副作用の抑制）を達成しうることもわかるであろう。
癌治療としては、手術および外科処置、放射線療法、ならびに療法剤（たとえば、バイオ療法剤および化学療法剤）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、方法は、放射線を施すことを含む。
例示的なバイオ療法剤としては、インターフェロン、サイトカイン（たとえば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血増殖因子、モノクローナル血清療法、免疫刺激剤および／またはの免疫調節剤（たとえば、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞増殖因子（たとえば、ＧＭ−ＣＳＦ）、および抗体（たとえば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（トラスツズマブ）、Ｔ−ＤＭ１、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（パニツムマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（リツキシマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（トシツモマブ））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
例示的な化学療法剤としては、抗エストロゲン剤（たとえば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（たとえば、ゴスクルクリン（ｇｏｓｃｒｃｌｉｎ）およびロイプロリド）、抗アンドロゲン剤（たとえば、フルタミドおよびビカルタミド）、光力学療法剤（たとえば、ベルテポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（たとえば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（たとえば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（たとえば、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（たとえば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（たとえば、パクリタキセルまたはパクリタキセル等価体、たとえば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、ポリグルタメート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮＧ１００５（３分子のパクリタキセルに結合されたＡｎｇｉｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合されたパクリタキセル）、およびグルコースコンジュゲートパクリタキセル、たとえば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィロトキシン（たとえば、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン（ｃａｍｐｔｏｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、抗代謝剤、ＤＨＦＲ阻害剤（たとえば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメトレキセート、エダトレキセート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（たとえば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（たとえば、ヒドロキシウレアおよびデフェロキサミン）、ウラシル類似体（たとえば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（たとえば、シタラビン（アラＣ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリン類似体（たとえば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（たとえば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、およびＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤（たとえば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（たとえば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（たとえば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（たとえば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（たとえば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（たとえば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（たとえば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ ＡＴＰアーゼ阻害剤（たとえば、タプシガルジン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤（たとえば、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮＴＭ、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７（ＰＴＫ／ＺＫ））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ ２９９２（ＴＯＶＯＫＴＭ）、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、および／またはＸＬ２２８（ＡＶ−９５１））、プロテアソーム阻害剤（たとえば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ））、ｍＴＯＲ阻害剤（たとえば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ−４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）およびＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ））、オブリマーセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ジスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
キット
さらに他の態様では、本発明はまた、式（Ａ）または（Ｂ）で示される化合物と増殖性障害を治療するための被験者への投与に関する説明書とを含む増殖性障害を治療するためのキット（たとえば医薬パック）を提供する。キットは、提供された組成物と容器（たとえば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含みうる。いくつかの実施形態では、提供されたキットは、場合により、被験者への投与に備えて提供された組成物を希釈または懸濁するのに好適な水性担体を含む第２の容器をさらに含みうる。いくつかの実施形態では、提供された製剤容器および溶媒容器の内容物は、一緒になって、少なくとも１つのユニット投与製剤を形成する。
場合により、単一容器は、提供された組成物および／または懸濁もしくは希釈に適した水性担体を収容するための１つ以上の区画を含みうる。いくつかの実施形態では、単一容器は、区画および／または個別の区画の構成要素の組合せを可能にすべく容器に物理的変更が加えられるように変更に適したものでありうる。たとえば、フォイルまたはプラスチックのバッグは、シールを破壊する信号が発せられたときに２つの個別の区画の内容物の組合せを可能にすべく破壊可能なミシン目付きシールにより分離された２つ以上の区画を含みうる。したがって、医薬パックまたはキットは、提供された組成物および適切な溶媒および／または懸濁に適した水性担体を含むそのような多区画容器を含みうる。
場合により、使用説明書は、本発明に係るそのようなキット中に追加して提供される。そのような説明書は、一般的には、たとえば、用法・用量の説明書を提供しうる。他の実施形態では、説明書はさらに、投与のための特定の容器および／またはシステムの専門的説明書に関する追加の詳細事項を提供する。さらにまた、説明書は、追加の療法と同時におよび／またはそれと組み合わせて使用するための専門的説明書を提供しうる。
本明細書に記載の本発明をより完全に理解できるように以下の実施例を示す。これらの実施例は、単に例示を目的としたものにすぎず、本発明をなんら限定するものとみなしてはならないことを理解されたい。
実施例１． 一次患者サンプルの阻害
表１は、一連の一次患者白血病サンプル（急性および慢性の両方ならびに治療未経験および難治性のもの）と、細胞増殖を阻害するグラナチシンＡ、グラナチシンＢ、誘導体１、および誘導体２の効果と、に注目している。ＩＣ５０データから、グラナチシンＢは、試験されたすべてのサンプルに対してグラナチシンＡよりも約１ｌｏｇ超活性であり、かつ低ナノモル領域で細胞増殖を阻害することがわかる。２つの星印付きサンプルは、２〜３サイクルの追加の高用量救済化学療法を受けた後の同一患者から採取された逐次サンプルであり、救済化学療法に対して難治性であるが、これらの化合物に対する感応性が変化を受けずに維持されるので、Ｃｄｃ７経路が効果的標的である可能性が残されていることを示唆する。重要なこととして、各患者サンプルは、このアッセイを用いたところ事前に受けた療法に耐性であった。
表２は、グラナチシンＡおよびグラナチシンＢによる細胞増殖の阻害に関して試験された細胞系および一次患者サンプルに注目している（図１６Ａおよび１６Ｂからまとめた）。
実施例３． グラナチシンＡを用いた安定性試験
マウスおよびヒトのミクロソームを用いて標準的肝ミクロソーム中安定性試験をグラナチシンＡで行ったところ、この薬剤は肝臓により迅速にクリアランスされることがわかった。グラナチシンＡの安定性は、マウスおよびヒトの肝ミクロソーム中で決定された。マウス肝ミクロソーム中では、３０分の時点での回収率は３．６８％であった。マウス肝ミクロソーム中では、６０分の時点での回収率は３．８４％であった。ヒト肝ミクロソーム中では、３０分の時点での回収率は２３．８９％であった。ヒト肝ミクロソーム中では、６０分の時点での回収率は１２．０１％であった。
実施例４． グラナチシンＢの予備スクリーニング
標準的溶解性試験をグラナチシンＢで行った。水性溶液中では、４．０ｍｇ／ｍｌのグラナチシンＢが可溶である。アルコール中では、＞１８８ｍｇ／ｍｌのグラナチシンＢが可溶である。メタノール中で、＞２５２ｍｇ／ｍｌのグラナチシンＢが可溶である。
また、グラナチシンＢのさまざまな製剤を試験して、ＰＫデータを測定した（表３参照）。
他の実施形態
本明細書中で引用された特許、特許出願、および参考文献はすべて、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
本発明の特定の実施形態について以上に説明してきたが、これらに限定されるものではない。以下の特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、この説明に対して種々の変更および修正を加えうることは、当業者であればわかるであろう。

Claims (30)

  1. ヒト被験者において癌を治療または予防するための医薬組成物であって、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩ）：
    の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み、
    ここで前記癌が、肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病または二重表現型急性白血病である、前記医薬組成物。
  2. 組成物が、ボーラスで、または持続注入による全身性静脈内注射のために製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 癌が、遺伝子突然変異を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 遺伝子突然変異が、ＲＡＳ突然変異、ＥＧＦＲ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異、ｐ５３突然変異、ＢＲＡＦ突然変異、ＥＶＩ１突然変異、Ｆｌｔ−３突然変異、ＷＴ−１突然変異、サイクリンＤ突然変異、ＰＴＥＮ突然変異、ＡＢＬキナーゼ突然変異または染色体異常である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 癌が、多剤耐性（ＭＤＲ）癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 癌が、再発性癌および／または難治性癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 医薬組成物が、さらに、少なくとも１種の療法剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 癌が、急性骨髄性白血病である、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 急性骨髄性白血病が、急性巨核芽球性白血病または前骨髄性白血病である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 癌が、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、肺癌、卵巣癌、甲状腺癌または黒色腫である、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. ヒト被験者において癌を治療または予防するための医薬の製造のための、式（ＩＩ）：
    の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用であって、
    ここで前記癌が、肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病または二重表現型急性白血病である、前記使用。
  12. 医薬が、ボーラスで、または持続注入による全身性静脈内注射により投与される、請求項１１に記載の使用。
  13. 癌が、遺伝子突然変異を含む、請求項１１に記載の使用。
  14. 遺伝子突然変異が、ＲＡＳ突然変異、ＥＧＦＲ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異、ｐ５３突然変異、ＢＲＡＦ突然変異、ＥＶＩ１突然変異、Ｆｌｔ−３突然変異、ＷＴ−１突然変異、サイクリンＤ突然変異、ＰＴＥＮ突然変異、ＡＢＬキナーゼ突然変異または染色体異常である、請求項１３に記載の使用。
  15. 癌が、多剤耐性（ＭＤＲ）癌である、請求項１１に記載の使用。
  16. 癌が、再発性癌および／または難治性癌である、請求項１１に記載の使用。
  17. 医薬が、少なくとも１種の療法剤を含む、請求項１１に記載の使用。
  18. 癌が、急性骨髄性白血病である、請求項１１に記載の使用。
  19. 急性骨髄性白血病が、急性巨核芽球性白血病または前骨髄性白血病である、請求項１８に記載の使用。
  20. 癌が、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、肺癌、卵巣癌、甲状腺癌または黒色腫である、請求項１１に記載の使用。
  21. 式（ＩＩ）：
    の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの医薬組成物と、
    癌を治療するためのヒト被験者への投与に関する説明書と、を含む、
    ここで前記癌が、肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病または二重表現型急性白血病である、癌を治療または予防するためのキット。
  22. 投与が、ボーラスで、または持続注入による全身性静脈内注射である、請求項２１に記載のキット。
  23. 癌が、遺伝子突然変異を含む、請求項２１に記載のキット。
  24. 遺伝子突然変異が、ＲＡＳ突然変異、ＥＧＦＲ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異、ｐ５３突然変異、ＢＲＡＦ突然変異、ＥＶＩ１突然変異、Ｆｌｔ−３突然変異、ＷＴ−１突然変異、サイクリンＤ突然変異、ＰＴＥＮ突然変異、ＡＢＬキナーゼ突然変異または染色体異常である、請求項２３に記載のキット。
  25. 癌が、多剤耐性（ＭＤＲ）癌である、請求項２１に記載のキット。
  26. 癌が、再発性癌および／または難治性癌である、請求項２１に記載のキット。
  27. 少なくとも１種の追加の療法剤をさらに含む、請求項２１に記載のキット。
  28. 癌が、急性骨髄性白血病である、請求項２１に記載のキット。
  29. 急性骨髄性白血病が、急性巨核芽球性白血病または前骨髄性白血病である、請求項２８に記載のキット。
  30. 癌が、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、肺癌、卵巣癌、甲状腺癌または黒色腫である、請求項２１に記載のキット。
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