MX2015004424A - Inhibidores del virus de la hepatitis c. - Google Patents

Abstract

Se describen inhibidores del virus de la Hepatitis C que presentan la fórmula general (I): (ver Fórmula) También se describen composiciones que comprenden los compuestos y métodos para el uso de los compuestos para inhibir el VHC.

Description

INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C Descripción de la Invención La presente invención está dirigida en general a los compuestos antivirales, y en forma más específica está dirigida a los compuestos que inhiben la función de la NS3 proteasa (también denominada en la presente "serina proteasa") codificada por el virus de la Hepatitis C (VHC), las composiciones que comprenden estos compuestos, y los métodos para inhibir la función de la NS3 proteasa.

El VHC es el principal patógeno humano que infecta alrededor de 170 millones de personas a lo largo del mundo, aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de inmunodeficiencia humano tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla enfermedades hepáticas progresivas y serias, que incluyen la cirrosis y el carcinoma hepatocelular.

Actualmente, la terapia para el VHC más efectiva emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, que conduce a la eficacia sostenida en el 40% de los pacientes. Los recientes resultados clínicos muestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa sin modificar como monoterapia. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que involucran las combinaciones del interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción Ref . 255272 sustancial de pacientes no tienen una reducción sostenida en la carga viral. De este modo existe una clara e insatisfecha necesidad de desarrollar productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección del VHC.

El VHC es un virus del ARN monocatenario positivo. Basado en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la inmensa similitud en la región no traducida de 5', el VHC ha sido clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae han involucrado viriones que contienen un genoma ARN monocatenario positivo que codifica todas las proteínas específicas conocidas del virus mediante la traducción de un marco de lectura abierto, simple, sin interrupciones.

La heterogeneidad considerable se halla dentro del nucleótido y la secuencia de aminoácidos codificada a través del genoma del VHC. Se han caracterizado seis principales genotipos, y se han descripto más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución a nivel mundial, y la significancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC queda evasiva a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y la terapia.

El genoma del ARN del VHC monocatenario es aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un marco de lectura abierto simple (ORF, por sus siglas en inglés) que codifica una poliproteína grande única de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios a través de las proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS, por sus siglas en inglés) del virus. En el caso del VHC, la generación de las proteínas no estructurales maduras ((NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. La primera escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de la NS3 y media todas las escisiones subsiguientes corriente debajo de NS3, ambas en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, y en trans, para los sitios NS4A- NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B restantes. La proteína NS4A parece cumplir múltiples funciones, actuando como cofactor para la NS3 proteasa y posiblemente asistiendo en la localización de la membrana de la NS2 y otros componentes de la replicasa viral. La formación compleja de la proteína NS3 con NS4A es esencial para el procesamiento eficiente de la poliproteína, mejorando la escisión proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 además exhibe actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B es una ARN polimerasa dependiente del ARN que está involucrada en la replicación del VHC.

La presente invención proporciona compuestos peptídicos que pueden inhibir el funcionamiento de la NS3 proteasa, por ej., en combinación con la NS4A proteasa. Además, la presente invención describe la administración de la terapia de combinación a un paciente por la cual se puede administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención, que es eficaz para inhibir la NS3 proteasa del VHC con compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC.

En su primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) (I), o su sal f rmacéuticamente aceptable, donde p es 1 o 2; - es un enlace simple o doble; R1 se selecciona de donde R1 se une al resto molecular principal a través de cualquier átomo de carbono sustituible en el grupo; m es O , 1 , o 2 ; n es O, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Xo se selecciona de CH y N; X1 se selecciona de CH y N; X2 y X3 se seleccionan independientemente de CH, C(Ra) y N; siempre y cuando al menos uno de X1, X2, y X3 sea diferente de N; cada Ra se selecciona independientemente de alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, benzodioxanilo, carboxamido, carboxi, carboxialcoxi, ciano, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, deuteroalcoxi , dialquilamino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, hidroxi, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, pirazolilo, y piridinilo, pirrolidinilo, donde el morfolinilo, el fenilo, el piperazinilo, el piridinilo, y el pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y morfolinilo; y donde dos grupos Ra adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado de dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piranilo, y fenilo, donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo y halo; Rb es alquilo; Rx se selecciona de metilo y etilo; Ry y Rz se seleccionan independientemente de hidrógeno e hidroxi; siempre que cuando - es un enlace doble, Ry y Rz son cada uno de ellos hidrógeno; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, e hidroxialquilo; y R3 se selecciona de hidrógeno, alcoxialcaxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, deuteroalcoxicarbonilo, deuterohaloalcoxicarbonilo, dialquilainocarbonilo, dialquilaminocarbonilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, fenilcarbonilo, y fenilcxicarbonilo, donde la parte cicloalquilo del cicloalquilalcoxicarbonilo, el cicloalquilcarbonilo, y el cicloalquiloxicarbonilo, la parte heterociclilo del heterociclilcarbonilo y el heterocicliloxicarbonilo, y la parte fenilo del fenilcarbonilo y el feniloxicarbonilo, está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquilamino, alquilcarbonilo, cicloalquilo, dialquilamino, halo, haloalcoxi, y haloalquilo.

En una primera modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde m es 1, En una segunda modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde - es un enlace doble.

En una tercera modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un conpuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde - es un enlace doble. En una cuarta modalidad Rx es etilo.

En una quinta modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde - es un enlace doble y Rx es metilo.

En una sexta modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es En una séptima modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es donde X1 y X2 son N; X3 es C(Ra); n y Ra son como se definen en la reivindicación 1; “v/ \” denota el punto de unión al resto molecular principal.

En una octava modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es donde X1 es N; X2 y X3 se seleccionan independientemente de CH C(Ra); n y Ra son como se definen en la reivindicación 1 “«v\” denota el punto de unión al resto molecular principal.

En una novena modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es donde X1 y X3 son N X2 es C (Ra); n y Ra son como se definen en la reivindicación 1; y “^/\” denota el punto de unión al resto molecular principal.

En una décima modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es donde X1 y X3 son N; X2 y X3 se seleccionan independientemente de CH y C (Ra); n y Ra son como se definen en la reivindicación 1; y “v/V\” denota el punto de unión al resto molecular principal.

En una undécima modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es donde X1 y X2 se seleccionan independientemente de CH y C(Ra); X3 es N; n y Ra son como se definen en la reivindicación 1; y “J\/\” denota el punto de unión al resto molecular principal.

En una duodécima modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es donde X1 y X3 son N; X2 es CH; n y Ra son como se definen en la reivindicación 1; y J\f\” denota el punto de unión al resto molecular principal En una décima tercera modalidad del primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es donde Xo y X3 son N; X2 se selecciona de CH y C(Ra); n y Ra son como se definen en la reivindicación 1; y “sA/\” denota el punto de unión al resto molecular principal.

En un segundo aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) — fl), o su sal farmacéuticamente aceptable, donde: n es O, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X1 se selecciona de CH y N; X2 y X3 se seleccionan independientemente CH, CÍR1) Y N; Ra se selecciona de metilo y etilo; cada R1 se selecciona independientemente de alcoxi, alquilo, carboxamido, carboxi, ciano cicloalquiloxi, dialquilamino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, fenilo, y piridinilo, donde el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi y haloalquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, halo, y haloalquilo; y se selecciona de alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, y fenilcarbonilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo y halo.

En un tercer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (III) o su sal farmacéuticamente aceptable, donde: n es O, 1, 2, 3, 4, 5, O 6; cada R1 se selecciona independientemente de alcoxi, alquilo, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquiloxi, dialquilamino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, y fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi y haloalquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, halo, y haloalquilo; y R3 se selecciona de alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, y fenilcarbonilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo y halo; o su sal farmacéuticamente aceptable.

En un cuarto aspecto la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una primera modalidad del cuarto aspecto la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC, y un vehículo farmacéutico. En una segunda modalidad al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera modalidad el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide. En una cuarta modalidad del cuarto aspecto la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC, y un vehículo farmacéutico, donde al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato dehidrogenasa, amantadina, y rimantadina. En un quinta modalidad del cuarto aspecto la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC, y un vehículo farmacéutico, donde al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de un blanco seleccionado de VHC metaloproteasa, VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, proteína NS4B del VHC, entrada de VHC, conjunto de VHC, egreso del VHC, proteína NS5A del VHC, e IMPDH para el tratamiento de una infección del VHC.

En un quinto aspecto la presente invención proporciona un método para tratar una infección del VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable. En una primera modalidad del quinto aspecto el método además comprende administrar al menos un compuesto adicional que tiene una actividad anti-VHC antes, después o simultáneamente con el compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable. En una segunda modalidad del quinto aspecto al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera modalidad el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide. En una cuarta modalidad del tercer aspecto la presente invención proporciona un método para tratar un infección del VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC, antes, después o simultáneamente con el compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable donde al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 51-monofosfato dehidrogenasa, amantadina, y rimantadina. En una quinta modalidad del quinto aspecto la presente invención proporciona un método para tratar un infección del VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC, antes, después o simultáneamente con el compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable donde al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de un blanco seleccionado de VHC metaloproteasa, VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, proteína NS4B del VHC, entrada de VHC, conjunto de VHC, egreso del VHC, proteína NS5A del VHC, e IMPDH para el tratamiento de una infección del VHC.

Otros aspectos de la presente invención pueden incluir combinaciones adecuadas de las modalidades que se describen en la presente.

Incluso otros aspectos y modalidades se pueden hallar en la descripción que se proporciona en la presente.

La descripción de la presente invención en la presente debe interpretarse en congruencia con las lcyes y principios de la adhesión química. En algunos casos puede ser necesario eliminar un átomo de hidrógeno a fin de acomodar un sustituyente en cualquier ubicación dada.

Debe entenderse que los compuestos que están incluidos en la presente invención son aquéllos que son adecuados para uso como agente farmacéutico.

Se intenta que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier parte en esa molécula. Por ejemplo, cuando n es 2, cada uno de los dos grupos R1 puede ser igual o diferente.

Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias literarias en la descripción se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. En el caso de las contradicciones, la presente invención, incluyendo las definiciones, prevalecerá.

Tal como se usa en la presente, las formas singular "un/una" "y", y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto lo especifique claramente de otro modo.

El término "alcoxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo que se une al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.

El término "alcoxicarbonilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi que se une al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.

El término "alquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo que deriva de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a diez átomos de carbono.

El término "alquilcarbonilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo que se une al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.

El término "alquilsulfonilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo que se une al resto molecular principal a través de un grupo sulfonilo.

El término "carbonilo", tal como se usa en la presente, se refiere a -C(O)-.

El término "carboxamido", tal como se usa en la presente, se refiere a -C(O)NRxRy, donde Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo.

El término "carboxi", tal como se usa en la presente, se refiere a -CO2H.

El término "ciano", tal como se usa en la presente, se refiere a -CN.

El término "cicloalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico o bicíclico saturado que tiene tres a siete átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo.

El término "cicloalquiloxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo que se une al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.

El término "dialquilamino", tal como se usa en la presente, se refiere a -NRPR^, donde RP y son grupos alquilo. Los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.

Los términos "halo" y "halógeno", tal como se usa en la presente, se refieren a F, Cl, Br, e I.

El término "haloalcoxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo que se une al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.

El término "haloalcoxicarbonilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo haloalcoxi que se une al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.

El término "haloalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.

El término "haloalquilcarbonilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo que se une al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.

El término "fenilcarbonilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo fenilo que se une al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente, representa sales o formas zwiteriónicas de los compuestos de la presente invención las cuales son solubles en agua o aceite o dispersables, y están dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación proporcional con una relación razonable de beneficio/riesgo, y son eficaces para el uso al cual están destinadas. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos o en forma separada haciendo reaccionar una funcionalidad básica adecuada con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato; digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yohidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato, y undecanoato. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácido inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácido orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico, y cítrico.

Las sales de adición de base se pueden preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos haciendo reaccionar un grupo ácido con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una mina orgánica primaria, secundaria, o terciaria. Los cationes de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, como también cationes de amina cuaternaria no tóxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetila onio, etilamina, dimetilamina, triet ilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N, N-dibencilfenetilamina, y N, N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.

Tal como se usa en la presente, el término "actividad anti-VHC" significa que el compuesto es eficaz para tratar el virus del VHC.

El término "compuestos de la invención", y las expresiones equivalentes, abarcan los compuestos de fórmula (I), y sus enantiómeros, diastereómeros, y sales farmacéuticamente aceptables. De manera similar, las referencias a los compuestos intermediarios abarcan sus sales donde el contexto lo permite.

El término "paciente" incluye tanto humanos como otros mamíferos.

El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un vehículo farmacéutico adicional, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, rellenos, agentes reguladores del flujo, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de distribución, dependiendo de la naturaleza y el modo de administración y las formas de dosificación. Se pueden usar, por ejemplo, los principios mencionados en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1999).

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio sensato médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación proporcional con una relación razonable de beneficio/riesgo.

El término "sulfonilo", tal como se usa en la presente, se refiere a -SO2-.

El término "sulfoxilo", tal como se usa en la presente, se refiere a —S(O)-.

El término "cantidad eficaz para uso terapéutico" significa la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, por ej., una reducción sostenida en la carga viral. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, el término se refiere a ese principio solo Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan por resultado el efecto terapéutico, ya sea administrado en combinación, en serie o en forma simultánea.

Los términos "tratar" y "que se trata" se refieren a: (i) la prevención de la enfermedad, trastorno o afección a que se produzca en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad pero aún no le ha sido diagnosticada como que la tiene; (b) la inhibición de la enfermedad, trastorno o afección, es decir, la detención de su desarrollo; y/o (c) el alivio de la enfermedad, trastorno o afección, es decir, producir el retroceso de la enfermedad, trastorno y/o afección.

Cuando se usan para nombrar los compuestos de la presente invención, las designaciones Pl', Pl, P2, P2*, P3, y P4, tal como se usa en la presente, mapean las posiciones relativas de los residuos de aminoácidos de una adhesión del inhibidor de proteasa con relación a la adhesión del sustrato de escisión del péptido natural. La escisión se produce en el sustrato natural entre P1 y Pl1 donde las posiciones no primas designan aminoácidos que parte del extremo del C-terminal del sitio de escisión natural del péptido que se extiende hacia el N-terminal; por lo que, las posiciones primas emanan del extremo del N-terminal de la designación del sitio de escisión y se extienden hacia el C-terminal. Por ejemplo, Pl' se refiere a la primera posición distante del extremo derecho del C-terminal del sitio de escisión (es decir la primera posición del N-terminal) ; por lo que Pl inicia la numeración desde el lateral izquierdo del sitio de escisión del C-terminal, P2: segunda posición del C-terminal, etc.). (véase Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249264].

Los centros asimétricos existen en los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos pueden incluir el elemento P1 ciclopropilo de fórmula donde Ci y C2 representa cada uno de ellos un átomo de carbono asimétrico en las posiciones 1 y 2 del anillo de ciclopropilo .

( IR, 2S ) (1S, 2R) R2 es sin a carbonilo R2 es sin a carbonilo (IR, 2R) (1S, 2S) R2 es sin a amida R2 es sin a amida Debe entenderse que la invención abarca todas las formas estereoquímicas, o sus mezclas, que poseen la capacidad de inhibir la VHC proteasa.

Ciertos compuestos de la presente invención también pueden existir en diferentes formas de conformación estables que pueden ser separadas. La asimetría en torsión debido a la rotación restringida alrededor de un enlace simple asimétrico, por ejemplo debido al impedimento estérico o a la cepa anular, puede permitir la separación de diferentes conformadores. La presente invención incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y sus mezclas .

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma zwiteriónica y la presente invención incluye cada forma zwiteriónica de estos compuestos y sus mezclas .

Cuando es posible que, para uso en terapia, las cantidades eficaces para uso terapéutico de un compuesto de fórmula (I), como también sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar como químico bruto, es posible presentar el principio activo en forma de una composición farmacéutica. En consecuencia, la invención además proporciona composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades eficaces para uso terapéutico de los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de formula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son como se describieron anteriormente. Los vehículos, diluyentes o excipients deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros principios de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona además un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria que contiene una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Los niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 150 miligramos por kilogramo ("mg/kg") de peso corporal por día, preferentemente entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la invención son típicos en una monoterapia para la prevención y el tratamiento de la enfermedad mediada por el VHC. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente Sveces por día o en forma alternativa, como una infusión continua. Esta administración se puede usar en forma de terapia crónica o aguda. La cantidad del principio activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo de la afección que se trata, la severidad de la afección, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento, y la edad, el género, el peso y la condición del paciente. Las formulaciones de dosificación unitaria son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, como se menciona en la presente anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, o un principio activo. En general, el tratamiento se inicia con pequeñas dosificaciones sustancialmente inferiores a la dosis óptima del compuesto. En adelante, la dosificación se incrementa en pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. En general, el compuesto se administra mejor a un nivel de concentración que dará en general resultados efectivos antivirales sin causar efectos colaterales dañinos o nocivos.

Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos y/o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional pueden estar presentes en una dosis que es inferior o igual a la dosificación que se administra normalmente en un régimen de monoterapia. Las composiciones de esta invención se pueden coformular con uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, por ejemplo, en la forma de un comprimido monolítico y/o de dos o múltiples capas o se pueden administrar en forma separada del agente terapéutico o profiláctico.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo por la vía oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (que incluye inyecciones subcutáneas, intracutáneas, intramusculares, intraarticulares , intrasinoviales, intrasternales , intratecales, intralesionaes, intravenosas, o intradérmicas o infusiones) . Estas formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la téenica de farmacia, por ejemplo uniendo el principio activo con el vehículo o el excipiente.

Las formulaciones farmacéuticas que se adaptan para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.

Por ejemplo, para administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacéutico activo se puede combinar con un vehículo oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol . También puede estar presente un agente saborizante, conservante, dispersante y colorante.

Las cápsulas se producen preparando una mezcla de polvo, como se describió anteriormente, y rellenando las vainas de gelatina formadas. Los deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido se pueden agregar a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. Un agente desintegrante o solubilizantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio se pueden adicionar para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.

Además, cuando se desea o es necesario, se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta lactosa, endulzantes de cereal, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , y similares. Los lubricantes usados en las formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, betonita, goma xantano, y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o partiendo, agregando un lubricante y desintegrante, y presionando en comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o una base como se describió anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tales como carboxi etilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una solución retardadora tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como betonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, almidón, pasta, acadia mucílago, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y pasándolas a través de un tamiz Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede correr a través de la máquina de compresión y el resultado es la formación pastas imperfectamente formadas que se convierten en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar el pegoteo a las matrices de formación del comprimido por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada se puede comprimir en comprimidos. Los compuestos de la presente invención además se pueden combinar con un vehículo inerte de fluencia libre y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar a través de los pasos de granulación y empastado. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste de una cubierta cerrada de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden agregar colorantes solubles a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.

Los fluidos orales tales como solución, jarabes, y elixires se pueden preparar en forma unitaria de dosificación de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo no tóxico. Se puede agregar además solubilizantes y los emulsionantes tales como isoestearil alcoholes etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos del sabor tales como aceite de menta o endulzantes naturales, o sacarina y otros endulzantes artificiales, y similares.

Donde sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para administración oral se pueden microencapsular . La formulación además se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo recubriendo o embebiendo el material en partículas en polímeros, cera, o similares.

Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar en la forma de sistemas de administración liposómicos, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos , tales como colesterol, estearilamina , o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales en forma de vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos además se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos farmacéuticos focalizables . Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroprop ilmetacrilaminafenol, polihidroxiet ilasparamidefenol, o polietilenoxidepolilisina sustituida con residuos de palitoílo. Más aún, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, polepsilo caprolactona , ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales , polidihidropiranos , policianoacrilatos , y copolímeros de bloque entrecruzados o antipáticos de hidrogeles .

Las formulaciones farmacéuticas que se adaptan para la administración transdérmica se pueden presentar en forma de parches discretos destinados a quedar en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el parche por iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Las formulaciones farmacéuticas que se adaptan para administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles, o aceites .

Para el tratamiento ocular y otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento tópico o crema. Cuando se formulan en un ungüento, el principio activo se puede emplear o bien con una base parafínica o un ungüento miscible en agua. En forma alternativa, el principio activo se puede formular en crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas que se adaptan para administración tópica ocular incluyen gotas oculares donde el principio activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un solvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas que se adaptan para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar, pastillas, y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas que se adaptan para administración rectal se pueden presentar en forma de supositorios o en forma de enemas.

Las formulaciones farmacéuticas que se adaptan para administración nasal donde el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que se administra en forma de inspiración, es decir mediante una inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un envase de polvo que se mantiene próximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas donde el vehículo es un líquido, para administración en forma de una pulverización nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo.

Las formulaciones farmacéuticas que se adaptan para administración por inhalación incluyen polvos en partículas finas o vaporizaciones, que pueden ser generadas por medio de varios tipos de aerosoles de dosis medidas presurizadas , nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas que se adaptan para administración vaginal se pueden presentar en forma de óvulos, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones enespray.

Las formulaciones farmacéuticas que se adaptan para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos , y soutes que dan la formulación isotónica con la sangre del receptor destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis única o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y recipientes cerrados, y se pueden almacenar en condiciones liofilizadas que requieren sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos .

Debe entenderse que además de los principios que se mencionaron en particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la téenica tomando en consideración el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes .

La tabla 1 a continuación enumera algunos ejemplos ilustrativos de los compuestos que se pueden administrar con los compuestos de esta invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar con otros compuestos de actividad anti-VHC en la terapia de combinación, ya sea en forma conjunta o separada, o combinando los compuestos en una composición.

Tabla 1 Los compuestos de la invención además se pueden usar como reactivos de laboratorio. Los compuestos pueden ser instrumentales al proporcionar herramientas de investigación para diseñar ensayos de replicación viral, validación de sistemas de ensayo animal y estudios estructurales de biología para mejorar posteriormente el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad del VHC. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para establecer o determinar el sitio de adhesión de otros compuestos antivirales, por ej., mediante inhibición competitiva.

Los compuestos de la presente invención además se pueden usar para tratar o prevenir la contaminación viral de los materiales y por lo tanto reducir el riesgo de infección viral del personal de laboratorio o médico o pacientes que entran en contacto con estos materiales, por ej., sangre, tejido, instrumentos y prendas quirúrgicas, instrumentos y prendas de laboratorio, y recolección de sangre o aparatos y materiales de transfusión.

La presente invención intenta abarcar compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan mediante procesos de síntesis o mediante procesos metabólicos que incluyen los que se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que se producen in vitro.

La presente invención se describirá a continuación con relación a ciertas modalidades que no intentan limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. De este modo, los siguientes ejemplos, que incluyen modalidades específicas, ilustrarán una práctica de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son con fines de ilustración de ciertas modalidades y están presentes para proporcionar lo que se cree es la descripción más útil y de fácil entendimiento de sus procedimientos y aspectos conceptuales .

Las abreviaturas que se usan en la presente solicitud, que se incluyen particularmente en los esquemas de reacción y ejemplos ilustrativos a continuación, son bien conocidas por los expertos en la téenica. Algunas de las abreviaturas que se usan son las siguientes: LAH para hidruro de litio aluminio; THF para tetrahidrof urano ; min para minutos; h o hr o hrs para horas; t.a. o TA o Tr para temperatura ambiente o tiempo de retención (según el contexto); MS para metanosul fonilo ; DCM para dic lorornetaño; TBME para terc-butil metil éter; pet éter o pet-éter para éter de petróleo; DMAP para N,N- dimeti 1aminopi ridina ; Ph para fenilo; LiHMDS para hexame tildi si1azida de litio,- DIPEA o DIEA para diisopropi 1eti1amina ; (B0C)20 para di -tere -buti1 dicarbonato; t-BuOK o terc-BuOK para tere -butóxido de potasio; DMSO para N, N-dimet i1sulfóxido ; HATU para 0-^ -azabenzotriazol-1-iD -W,!^.?»/'.^ -tetrametiluronio fosfato; TFA para ácido tri fluoroacé tico; EtOAC o EtOAc para acetato de etilo; DBU para 1,8-diazabic icio (5.4.0)undec -7-eno; DMF para N, N-dime ti1formamida ; CDI para 1,1 '-carboni 1diimidazol ; NH4OAC para acetato de amonio; EtOH para etanol; DDQ para 2 ,3-dicloro- 5,6 -diciano- 1,4-benzoquinona ; DAST para (dietilamino) fluoruro de azufre; PPh3 para trifenilfosf ina; TMS para trimeti1si1 ano; y DPPA para difenilf osf oril azida.

Los materiales de partida útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención son conocidos por los expertos en la téenica y se pueden producir fácilmente o están disponibles en el comercio .

Los siguientes métodos que se establecen a continuación se proporcionan con fines ilustrativos y no intentan limitar el alcance de las reivindicaciones. Se reconocerá que puede ser necesario preparar este compuesto en el cual se protege un grupo funcional usando un grupo protector convencional, removiendo posteriormente el grupo protector para proporcionar un compuesto de la presente invención. Los detalles que se refieren al uso de los grupos protectores de acuerdo con la presente invención son conocidos por los expertos en la técnica La preparación de los compuestos intermediarios y los compuestos para la fórmula I se describe en las siguientes tres secciones. Sección 1, sección 2 y sección 3, Los compuestos se nombran usando ChemDraw.

Preparación de Intermediarios y Compuestos Fórmula 1: Sección 1: Preparación de 1- (fluorometil)ciclopropano-1-sulfonamida V Cl' 7 y ° o Paso 2 o O ."s" ÍT V > BV^° Paso 3 y o o Paso 4 l ^ Paso 1: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió terc-butilamina (32.9 mi, 313 mmol) y THF seco (330 mi). La solución se enfrió hasta -20°C y a la solución agitada se añadió en gotas cloruro de ciclopropanosulfonilo (14.5 mi, 142 mmol). Se permitió que la solución se calentara hasta temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con HCl 1N; agua; y después salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgSC>4, se filtró, y después se concentró al vacío. El sólido resultante se recristalizó a partir de hexanos:EtOAc (5:1) para producir N- terc-butil)ciclopropanosulfonamida como un sólido cristalino incoloro (20.95 g, 83 %). RMN ¾ (400MHz, CDCl3) d 4.22 (br. s., 1H), 2.47 (tt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.22 -1.16 (m, 2H), 1.04 - 0.97 (m, 2H).

Paso 2: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió N- (erc-butil)ciclopropanosulfonamida (10.0 g, 56.4 mmol) y THF (220 mi). El matraz se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución después se enfrió hasta -78°C. A la solución agitada se añadió en gotas durante 10 minutos n-butillitio (46.3 mi, 2.5M en hexanos). La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se eliminó el baño frío y se permitió que la solución se calentara hasta temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La solución se enfrió hasta -78°C. A la solución se añadió N .W-dimetilformamida (13.1 mi, 169 mmol). Se permitió que la solución se calentara lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo amarillo resultante se disolvió en EtOAc (100 mi). La solución se transfirió a un embudo de separación y se lavó con HCl 1N acuoso (150 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 mi); se secaron sobre Na2SO4; y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para producir un aceite viscoso amarillo que se solidificó en reposo a temperatura ambiente. Este material se disolvió en EtOAc (10 mi); se diluyó con hexanos (50 mi); y la solución resultante después se almacenó a -78°C durante 2 horas en las que se formaron cristales. Los cristales se recolectaron a través de filtración; se lavaron con hexanos fríos; y el solvente residual se eliminó al vacío para producir N-(terc-butil)-1-formilciclopropano-1-sulfonamida como un sólido cristalino, incoloro (8.89 g, 77%). RMN H (500MHz, CDCl3) d 9.52 (s, 1H), 4.72 (br. s. 1H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).

Paso 3: Un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se cargó con una solución de N- (terc-butil)-1-formilciclopropano-l-sulfonamida (8.89 g, 43.3 mmol) en MeOH (110 mi). La solución se enfrió hasta 0°C y a la solución se añadió en porciones borohidruro de sodio (1.64 g, 43.3 mmol). La solución se agitó durante 1 hora. A la solución se añadió salmuera y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se concentró al vacío para eliminar MeOH y la solución acuosa después se transfirió a un embudo de separación y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado; se secaron sobre MgS04; se filtraron; y después se concentraron al vacío para producir N- (terc-butil)-1-(hidroximetil)ciclopropano-1-sulfonamida como un sólido cristalino, incoloro (8.66 g, 96%). RMN 1H (400MHz, CDCl3) d 4.35 (br. s., 1H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.06 - 1.01 (m, 2H).

Paso 4: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió N- (terc-butil)-1- (hidroximetil)ciclopropano-l-sulfonamida (8.6}6 g, 41.8 mmol) y CH2CI2 (110 mi). La solución agitada se enfrió hasta 0°C y a la solución se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (11 mi, 84 mmol). Se permitió que la solución se calentara hasta temperatura ambiente con agitación durante 4 horas. La solución después se añadió lentamente a bicarbonato de sodio acuoso saturado (100ml) y después de la adición se mantuvo la agitación durante 18 horas. El pH de la fase acuosa se ajustó hasta pH=4 usando HCl acuoso. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera; se secaron sobre MgSCL; se filtraron; y después se concentraron al vacío para producir un residuo sólido marrón. Este material se sometió a cromatografía en Si02 (hexanos:EtOAc, 90:10 a 40:60) para producir N- (terc-butil)- 1- (fluorometil)ciclopropano-l-sulfonamida como un sólido cristalino, incoloro (5.66 g, 65%). RMN !H (400MHz, CDCl3) d 4.73 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.22 (br. s., 1H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.12 - 1.07 (m, 2H).

Paso 5: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió N- ( terc-butil ) - 1- ( f luorometil ) ciclopropano-l-sulfonamida (5 . 66 g, 27 . 0 mmol) y ácido trifluoroacetico (20 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío para producir un aceite naranja oscuro. El aceite se trató con hexanos : EtOAc (4 :1) sobre los cuales se cristalizó un sólido. Los cristales se recolectaron a través de filtración y el solvente residual se eliminó al vacío para producir 1- (f luorometil) ciclopropano-l-sulfonamida como un sólido cristalino, incoloro (3.5 g, 84 %) . RMN CH (400MHz, CDCI3) d 4.79 (s, 1H) , 4.67 (s, 1H) , 3.28 (br. s. , 2H) , 1.63 - 1.56 (m, 2H) , 1.16 - 1.10 (m, 2H) .

Preparación de ( IR, 2S) -1-amino-N - (ciclopropilsulfonil) -2-vinilciclopropanocarboxamida, sal de HCI Paso 1 : ( ( IR, 2S) -1- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamato de terc-butilo Una solución de ácido (IR,2S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico (2.62 g, 11.5 mmol) y CDI (2.43 g, 15.0 mmol) en THF (40 mi) se calentó a reflujo durante 50 minutos bajo nitrógeno. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se transfirió por cánula a una solución de ciclopropilsulfonamida (1.82 g, 15.0 mmol) en THF (10 mi). A la solución resultante se añadió DBU (2.40 mi, 16.1 mmol) y se continuó la agitación durante 20 horas. La mezcla se desactivó con HCl 1N hasta pH 1 y se evaporó THF al vacío. la suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4). la purificación por recristalización a partir de hexanos-EtOAc (1:1) produjo el compuesto del título (2.4 g) como un sólido blanco. Se purificaron las aguas madres mediante una columna Biotage 4OS (acetona eluida al 9% en DCM) para dar un segundo lote del compuesto ((1R,2S)-1-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamato de terc-butilo (1.1 g) . Se combinaron ambos lotes (rendimiento total 92%). RMN CH : (DMSO-de) d ppm 0.96-1,10 (m, 4H), 1.22 (dd, J = 5.5, 9.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 5.08 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.85, 7.22 (s, NH (rotámeros) ; LC-MS MS m/z 331 (M++H).

Paso 2: (IR,2S)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropanocarboxamida, HCl Una solución de ((IR,2S)-1- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamato de tere-butilo (3.5 g, 10.6 mmol) en DCM (35 mi) y TFA (32 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se eliminaran los componentes volátiles al vacío y el residuo se suspendió en HC11N en dietil éter (20 mi) y se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió una vez. la mezcla resultante se trituró a partir de pentano y se filtró para dar el compuesto (IR,2S)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropanocarboxamida, HC1 (2.60 g, 92%).RMN 1R : (DMSO-de) d ppm 1.01-1,15 (m, 4H), 1.69-1,73 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.38 (q, J = 9 Hz, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 5.20 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.52-5.59 (m, 1H), 9.17 (br s, 3H); LC-MS MS m/z 231 (IVf+H).

Esquema de reacción sintético general Preparación de Intermediarios P2 Preparación del compuesto intermediario 7-cloro- 2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] isoquinolina Paso 1: Ácido (E)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)acrílico (5 g, 24.25 mmol), difenilfosforil azida (4.96 mi, 23.04 mmol), y Et3N (6.76 mi, 48.5 mmol) se disolvieron en benceno y se agitaron durante 16 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 20% EtOAc/Hexanos para dar 4.5 g de (E)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)acriloil azida como un sólido amarillo, que se llevó a PhCH2Ph (50 mi) . La solución resultante se calentó lentamente hasta 80°C durante 1 hora y después hasta reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se recolectó el sólido lavando con benceno para dar 3.5 g del producto deseado 2 ,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-ol como un sólido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d ppm 4.37 (m, 4H), 6.83 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.80 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ 204, Paso 2: Una solución de 2 ,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-ol (5 g, 24.61 mmol) en POCI3 (50 mi) se sometió a reflujo durante 14 horas. Después de la concentración, el residuo se llevó a la mezcla de DCM y solución de NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 20% EtOAc/Hexanos como eluente para dar 4 g del producto deseado 7-cloro-2 ,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolina como un sólido. RMN !H (400 Hz, CDCl3) d ppm 4.42 (m, 4H), 7.24 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.87 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ 222, Preparación del compuesto intermediario 6-cloro-2 , 2-dif luoro- [1, 3] dioxolo [4 , 5-f] isoquinolina El compuesto intermediario 6-cloro-2 ,2-difluoro- [1,3]dioxolo[4,5-f]isoquinolina se preparó siguiendo el Esquema de reacción general anterior excepto que se usó en cambio ácido 3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-acrílico en el paso 1.

Paso 1: Modificaciones: se usaron 4.56 g de ácido 3-(2,2-difluoro-benzo [1,3]dioxol-4-il)-acrílico, se obtuvieron 2.2 g del producto 2,2-difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoquinolin-6 (7H)-ona (55% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CD30D) d ppm 6.63 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.80 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ 226, Paso 2: Modificaciones: se usaron 2.2 g de 2,2-difluoro-7H-1,3-dioxa-7-aza-ciclopenta[a]naftalen-6-ona, se obtuvieron 2.1 g del producto 6-cloro-2 ,2-difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoquinolina (87% de rendimiento). RMN 1H (500 Hz, CDCI3) d ppm 7.51 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.87 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ 244, Preparación del compuesto intermediario 7 -cloro-4-metil -3 , 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3 - f] isoquinolina El compuesto intermediario 7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolina se preparó siguiendo el Esquema de reacción general anterior excepto que se usó en cambio ácido (E)-3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)acrílico en el paso 1.

Paso 1: Modificaciones: se usaron 0.876 g de ácido (E)-3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)acrílico, se obtuvieron 0.6 g del producto 4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-ol.

Paso 2: Modificaciones: se usaron 0.6 g de 4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-ol, se obtuvieron 0.49 g del producto 7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolina. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) d pptn 8, 05 (d, J = 6 , 0 Hz, 1H), 7, 82 (dd, J = 9, 3, 0, 8 Hz, 1H), 7, 67 (dd, J = 5, 8, 0, 8 Hz, 1H), 7, 16 (d, J = 9, 3 Hz, 1H), 4, 47 - 4, 36 (ra, 2H), 3, 48 - 3, 41 (m, 2H), 3, 06 (s, 3H); MS: (M+H)+ 235, 03, Preparación del compuesto intermediario 4- (1 -cloroisoquinolin- 5- il) morf olina El compuesto intermediario 4-(l-cloroisoquinolin-5-il)morfolina se preparó siguiendo el Esquema de reacción sintético general anterior excepto que se usó en cambio ácido (E)-3-(2-morfolinofenil)acrílico en el paso 1.

Paso 1: Modificaciones: se usaron 7 g de ácido (E)-3-(2-morfolinofenil)acrílico, se obtuvieron 5 g de 5-morfolinoisoquinolin-1-ol (71% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CD30D) d ppm 3.02 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.83 Hz, 1 H); MS (M+H)+ 231.

Paso 2: Modificaciones: se usaron 2.2 g de 5-morfolin-4-il- 2H-isoquinolin-1-ona, se obtuvieron 2.1 g de 4-(l-cloroisoquinolin-5-il)morfolina (87% de rendimiento). RMN 2H (400 MHz, CC13D) d ppm 3.09 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.91 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.87 Hz, 1 H).

Preparación del compuesto intermediario l -fluoro-3- (4- isopropoxifenil) -4, 6-dimetoxiisoquinolina Paso 1: En un recipiente a presión Che glass de 70 mi se combinaron 3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-ol (1 g, 3.23 mmol), diacetato de yodobenceno (1.145 g, 3.56 mmol) y MeOH (15 mi). A la mezcla se añadió ácido metanosulfónico (0.252 mi, 3.88 mmol), seobtuvo como resultado una exoterma suave. El tapón roscado se fijó al recipiente y la mezcla se calentó primero hasta 70°C durante 4 horas y después hasta 130°C durante 3 horas. Se dejó descansar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la filtración lavando completamente con 1:1 metanol, el filtrado se extrajo con acetato de etilo lavando con agua, se secó sobre MgSO4, se concentró para dar un material impuro que se usará en el siguiente paso tal como estaba (1 g). MS: MS m/z 340.1 (M++l).

Paso 2: Una solución de 3- (4-isopropoxifenil)-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-ol impuro (1 g, 2.95 mmol) en POCl3 (10 mi) se sometió a reflujo durante 1.5 horas. Después de la concentración, el residuo se llevó a la mezcla de DCM y solución de NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 20% EtOAc/Hexanos como eluente para dar 150 mg del producto deseado. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.65 (quin, J = 6.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Paso 3: A una solución de l-cloro-3-(4-isobutilfenil)-4,6-dimetoxiisoquinolina (142 mg, 0.4 mmol) en DMSO (2 mi), se añadió CsF (122 mg, 0.800 mmol) y la mezcla se calentó hasta 140°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con etilacteato y se lavó con agua, y salmuera. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 5-25% EtOAc/Hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 120 mg del producto deseado como un sólido blanco que contenía el material de partida. MS: MS m/z 342.1 (M++l).

Preparación del compuesto intermediario l-cloro-3- (5- isopropoxipiridin- 2 - il) - 6 -metoxiisoquinol ina Paso 1: A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (4,43 g, 20 mmol) en THF (100 mi) a -78°C, se añadió en gotas solución de terc-butillitio 1.7 M en pentano (17.65 mi, 30.0 mol). La mezcla de la reacción se agitó durante 0.5 horas antes de la adición de 5-isopropoxipicolinonitrilo (3.41 g, 21.00 mmol) en THF (2 mi). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua, se neutralizó con HCl 1 N. El sólido precipitado (5 g) se recolectó y se lavó con agua para dar el producto 3- (5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-ol 4 g como un sólido blanco. MS: MS m/z 311.11 (M++l).

Paso 2: Una solución de 3- (5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-ol (4 g, 12.89 mmol) en POCI3 (20 mi) se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de la concentración, el residuo se llevó a la mezcla de DCM y solución de NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando CH2CI2 como eluente para dar 3.4 g del producto deseado l-cloro-3- (5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolina como un sólido. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.49 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J 2.3 Hz, 1H), 4.65 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

Preparación del compuesto intermediario l -cloro-3- (6- isopropoxipiridin- 3 - il ) - 6 -metoxiisoquinol ina Esquema de reacción Paso 1 : A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (1 g, 4.52 mmol) en THF (10 mi) a -78°C, se añadió en gotas terc-butillitio 1.7 M, en pentano (3.19 mi, 5.42 mmol). La reacción se agitó durante 0.5 horas antes de la adición de 6-isopropoxinicotinonitrilo (0.733 g, 4.52 mmol) en THF (2 mi). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua, se neutralizó con HCl 1N. El sólido precipitado (1.1 g) se recolectó y se lavó con agua para dar 500 mg del producto 3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-ol como un sólido blanco. MS: MS m/z 311.11 (M++l).

Paso 2: Una solución de 3- (6-isopropoxipiridin-3-il)-6- metoxiisoquinolin-l-ol (400 mg, 1.289 mmol) en P0C13 (5 mi , 53 .6 mmol) se sometió a reflujo durante 14 horas . Se concentró el solvente . El residuo se llevó a una mezcla de DCM y solución de NaOH 4N. Se ajustó el PH de la solución hasta 7 , La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, despues se concentró al vacío .

El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 10% EtOAc/Hexanos como eluente para dar 289 mg del producto deseado l-cloro-3- (6-isopropaxipiridin-3-il) -6-metoxiisoquinolina como un sólido. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.83 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H) , 8.32 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1?) , 7.253 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.81 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H) , 5.40 (quin, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , MS: MS m/z 329.02 (M++l) .

Preparación del compuesto intermediario l -cloro-3 - (2 , 3 - dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-6-il) -6-metoxiisoquinolina Esquema de reacción .

Paso 1 : A una solución de N, N-dietil -4 -metoxi-2 - metilbenzamida (100 mg, 0.452 mmol) en THF (10 ml) a -78°C, se añadió en gotas terc-butillitio 1.7 M en pentano (0.319 ml, 0.542 mmol). La solución se agitó durante 0.5 horas antes de la adición de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbonitrilo (72.8 mg, 0.452 mmol) en THF (2 ml). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua, se neutralizó con HCl 1N. El sólido precipitado se recolectó y se lavó con agua para dar el producto 3- (2,3-dihidro- [1,4]dioxino [2,3-b]piridin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-1-ol 120 mg como un sólido después del secado. RMN !H (400MHz, DMSO-d6) d ppm 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.87 (s, 3H).

Paso 2: Una solución de 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-l-ol (250 mg, 0.808 mmol) en POCI3 (5 ml, 53.6 mmol) se sometió a reflujo durante 14 horas. Se concentró el solvente. El residuo se llevó a una mezcla de DCM y solución de NaOH 4N. Se ajusto el pH hasta 7, La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 10% EtOAc/Hexanos como eluente para dar 200 mg del producto deseado 1- cloro- 3- (2 , 3 -dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il) -6-metoxiisoquinolina como un sólido. RMN XH (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.95 (s, 3H).

Preparación del compuesto intermediario 1 -fluoro- (4-D3- metoxi ) isoquinol ina Esquema de reacción Paso 1: Una mezcla de l-cloroisoquinolin-4-ol (898 mg, 5 mmol), CD31 (1450 mg, 10.00 mmol), y K2CO3 (2073 mg, 15.00 mmol) en acetona (20 mi) se sometió a reflujo durante 16 horas. Después de la filtración, el sólido se lavó con acetona. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10-20% acetato de etilo en hexano para dar 300 mg de 1-cloro- (4-D3- metoxi)isoquinolina. MS: MS m/z 197.1 (M++l).

Paso 2: A una solución de 1-cloro-(4-D3-metoxi)isoquinolina (197 mg, 1 mmol) en DMSO (2 mi), se añadió CsF (304 mg, 2.000 mmol) y la mezcla se calentó hasta 140°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con etilacteato y se lavó con agua, y salmuera. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 5-25% EtOAc/Hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 180 mg de 1-fluoro- (4-D3-metoxi)isoquinolina como un sólido blanco.

Preparación del compuesto intermediario l -fluoro-4- propoxi i soguinol ina A una solución de l-cloro-4-propoxiisoquinolina (1.1 g, 4.96 mmol) en DMSO (6 mi), se anadió CsF (1.508 g, 9.92 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 6 horas. La reacción se diluyó con etilacteato y se lavó con agua, y salmuera. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 5-25% EtOAc/Hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 700 mg del producto deseado 1-fluoro-4-propoxiisoquinolina como un sólido blanco. MS: MS m/z 206.17 (M++l).

Preparación del compuesto intermediario l -cloro-4 - etoxiftalazina Se permitió que el sodio (33.8 mg, 1.470 mmol) reaccione con EtOH (10 mi), después se añadió 1,4-dicloroftalazina (279 mg, 1.4 mmol) y la mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 30 minutos. La solución caliente se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en hexano para dar 200 mg del producto crudo l-cloro-4-etoxiftalazina. RMN ^-H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.29 - 8.18 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 4.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: MS m/z 209.06 (M++l).

Preparación del compuesto intermediario 4-cloro-2- etilftalazin-1 (2H) -ona A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral, (0.480 g, 12.00 mmol) en DMF (50 mi) se añadió 4-cloroftalazin-1-ol (1.806 g, 10 mmol) a 0 °C. Después de agitación durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de yodoetano (2.339 g, 15.00 mmol) en DMF (50 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El sólido Amarillo claro formado se filtró y se lavó la torta con THF. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 20% EtOAc en hexanos para producir 1.8 g del producto deseado 4-cloro-2-etilftalazin-l (2H)-ona como un aceite. MS: MS m/z 209.06 (M++l), RMN H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.52 - 8.42 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.88 (dtd, J = 18.5, 7.5, 1.5 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Preparación del compuesto intermediario l -cloro-6- propoxi i soguinol ina Paso 1: A una solución de l-cloro-6-metoxiisoquinolina (1.93 g) en CH2CI2 (30 mi) a -78°C se añadió BBr3 (30 mi, 30 mmol) a través de jeringa. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta 78°C después se desactivó con 1 mi de MeOH. Después de la concentración del solvente, el residuo se trituró dos veces con agua para dar 1.4 g del producto deseado 1-cloroisoquinolin-6-ol como un sólido. RMN ^-H (400MHz, CDCI3) d ppm 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H).

Paso 2: Una mezcla de l-cloroisoquinolin-6-ol (0.898 g, 5 mmol), 1-bromopropano (1.230 g, 10.00 mmol), y K2CO3 (2.073 g, 15.00 mmol) en acetona (20 mi) se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla de la reacción se filtró y se lavó con acetona. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10-20% acetato de etilo en hexano para dar 700 mg del producto l-cloro-6-propoxiisoquinolina como un sólido. RMN !H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.27 - 8.16 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H); MS: MS m/z 222.16 (M++l).

Preparación del compuesto intermediario l -cloro-6- Una mezcla de l-cloroisoquinolin-6-ol (898 mg, 5 mmol), 2-iodopropano (1700 mg, 10.00 mmol), y K2CO3 (2073 mg, 15.00 mmol) en acetona (20 mi) se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla de la reacción se filtró y se lavó con f acetona. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10-20% en hexano para dar 650 mg del producto l-cloro-6-isopropoxiisoquinolina como un sólido. RMN !H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.30 - 8.13 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS: MS m/z 222.16 (M++l).

Preparación de l -cloro-3-metoxiisoquínolina Oz ’CN oC Paso 1 Paso 2 Paso 1 : Una mezcla de 2- (cianometil)benzoato de metilo (3.50 g, 20 mmol) y metóxido de sodio (10 mi, 25% en peso en metanol) en 35 mi de MeOH se calentó hasta reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. Mientras aún estaba caliente, la solución se acidificó con Solución de HCl 1N hasta que la solución verde cambió al color amarillo y se precipitó una gran cantidad de sólido. Después del enfriamiento, el producto precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó para producir el producto deseado 3- metoxiisoquinolin-l(2H)-ona como un sólido blanco (2.8 g, 80%). MS: MS m/z 176.1 (M++l).

Paso 2: 3-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (2.8 g, 16.0 mmol) en POCI3 (10 mi) se calentó hasta reflujo durante 3 horas después se evaporó al vacío. El residuo se vertió en solución de NaHCCh helada (50 mi). El producto se extrajo con EtOAc (2X). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con 20% después 40% de EtOAc/hexano para producir 1.36 g (44%) del producto deseado l-cloro-3-metoxiisoquinolina como un sólido blanco. RMN ^-H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.29 - 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), MS: MS m/z 194.0 (M++l).

Preparación de 6-cloro-3 , 4 -dihidro-2H-pirano [3 , 2- c] isoquinolina Paso 1 : A una solución de agitación de NaH (0.334 g, 8.35 mmol) en DMF (10 mi) a 0°C se anadió l-cloroisoquinolin-4-ol (1 g, 5.57 m ol). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Antes de la adición de bromuro de alilo (0.808 g, 6.68 m ol) en gotas. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y después se desactivó con solución de HCl 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para obtener el material crudo. El material se purificó mediante cromatografía flash con 20% de EtOAc/ hexano para producir 4-(aliloxi)-1-cloroisoquinolina (1.0 g, 4.55 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS: MS m/z 220.1 (M++l).

Paso 2: 4-(Aliloxi)-1-cloroisoquinolina (1.0 g, 4.55 mmol) se disolvió en diglima (5 mi) y se calentó hasta 180°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente antes de la adición de EtOAc y agua. Se lavó la capa de EtOAc con agua después solución de salmuera. La capa orgánica después se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con 20% de EtOAc/ hexano para producir 3-alil-1-cloroisoquinolin-4-ol (670 mg, 67%) como producto. MS: MS m/z 220.1 (M++l).

Paso 3: A una solución agitada de 3-alil-l-cloroisoquinolin-4-ol (670 mg, 3.05 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mi) a temperatura ambiente se añadió 0.5 M en solución de THF de 9-BBN (18.30 mi, 9.15 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. NaOH 3N (9.15 mi, 27.5 mmol), H2O2 (2.83 mi, 30.5 mmol) después se añadieron a la mezcla. La mezcla se agitó durante 45 minutos antes de la desactivación con solución saturada de NaCl. HCl 1 N después se añadió a la solución para ajustar el PH<7, La reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para producir un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 20-40%EtOAc/hexano para obtener l-cloro-3- (3-hidroxipropil)isoquinolin-4-ol (520mg, 70%) como producto. MS: MS m/z 238.0 (M++l).

Paso 4: A una solución de trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) y l-cloro-3-(3-hidroxipropil)isoquinolin-4-ol (520 mg, 2.18 mmol) en THF (2 mi) a 0°C se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.85 mi, 4.38 mmol) en gotas. La solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0%-20% en hexano para dar el producto deseado 6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano [3,2-c]isoquinolina (350 mg, 73%) como un sólido blanco. RMN ^-H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H); MS: MS m/z 220.0 (M++l).

Preparación de 4 -cloro- 7-metoxi -N, N-dimetilquinazolin-2 -amina Esquema de reacción l l Paso 1: 2,4-dicloro-7-metoxiquinazolina (500 mg, 2.183 mmol) se suspendió en NaOH acuoso al 2% (6 mi). Se añadió THF (1 mi) y la reacción se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con agua y el sólido que quedaba se filtró. La fase acuosa se diluyó con HCl 1N. El precipitado que se formó se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 2-cloro-7-metoxiquinazolin-4-ol (288 mg, 63% de rendimiento). MS: MS m/z 211.1 (M++l).

Paso 2: 2-cloro-7-metoxiquinazolin-4-ol (288 mg, 1.368 mmol) se disolvió en dimetilamina 2 M en THF (2 mi, 4.00 mmol) y se calentó hasta 100°C durante 1 hora en un tubo sellado. La reacción se enfrió y se eliminaron los componentes volátiles al vacío. El sólido crudo se recolectó y se lavó con agua, se filtró y se secó para dar 2-(dimetilamino)-7-metoxiquinazolin- 4-ol que e llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 220.1 (M++l).

Paso 3 : Una solución de 2- (di etilamino)-7-metoxiquinazolin-4-ol (300 mg, 1.368 tnmol) en P0Cl3 (2 ml, 21.46 mmol) se sometió a reflujo a 90°C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM como eluente. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 4-cloro-7-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)quinazolina (325 mg, 100% de rendimiento). RMN *H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H);MS:MS m/z 238.0 (M++l).

Preparación de 4-cloro- 7-metoxí-2- (pirrolidin- 1- il) quinazolina i l l l Paso 1: 2,4-dicloro-7-metoxiquinazolina (500 mg, 2.183 mmol) se suspendió en NaOH acuoso al 2% (6 mi). Se añadió THF (1 mi) y la reacción se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con agua y el sólido que quedaba se filtró La fase acuosa se diluyó con HCl 1N. El precipitado que se formó se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 2-cloro-7-metoxiquinazolin-4-ol (288 mg, 63% de rendimiento). MS: MS m/z 211.1 (M++l).

Paso 2: 2-cloro-7-metoxiquinazolin-4-ol (165 mg, 0.783 mmol) y pirolidina (0.130 mi, 1.567 mmol) se disolvieron en THF (2 mi) y se calentaron hasta 100°C durante 2 horas en un tubo sellado. La reacción se enfrió y se eliminaron los componentes volátiles al vacío. El sólido crudo se recolectó y se lavó con agua, se filtró y se secó para dar 7-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)quinazolin-4-ol que se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 246.2 (M++l).

Paso 3: Una solución de 7-metoxi-2- (pirrolidin-1-il)quinazolin-4-ol (155 mg, 0.632 mmol) en POCI3 (2 mi, 21.46 mmol) se sometió a reflujo a 90°C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 50% en hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y el solvente se eliminó al vacío para dar 4-cloro-7-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)quinazolina (140 mg, 84% de rendimiento). RMN !H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (br. s., 4H), 2.03 (t, J = 6.8 Hz, 4H); MS: MS m/z 264.1 (M++l).

Preparación de 4 -cloro-2 , 7-dimetoxiquinazolina Esquema de reacción Paso 1: Una solución de 2,7-dimetoxiquinazolin-4-ol (155 mg, 0.752 mmol) en POCI3 (2 mi, 21.46 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 50% en hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 4 cloro-2,7-dimetoxiquinazolina (61 mg, 36% de rendimiento) MS: MS m/z 225.1 (M++l).

Preparación de 4-cloro-2- (4 -isopropoxif enil) - 7- met oxiquinazol ina i l Paso 1 : 7-metoxi-IH-benzo [d][1,3]oxazina-2, -diona (0.5 g, 2.59 mmol), 4-isopropoxibenzaldehído (0.425 g, 2.59 mmol), y acetato de amonio (0.239 g, 3.11 mmol) se disolvieron en EtOH (1 mi) y se calentaron hasta 80°C durante 0.5 horas. El solvente se eliminó al vacío y el material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 40-100% en Hexanos . Se recolectaron las fracciones del producto y se concentraron al vacío para dar 2-(4-isopropoxif enil)-7-metoxi-1 ,2-dihidroquinazolin-4-ol (685 mg, 85% de rendimiento) . MS: MS m/z 313.2 (M++l).

Paso 2: 2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxi-l,2-dihidroquinazolin-4-ol (685 mg, 2.193 mmol) se disolvió en DCM (10 mi) seguido por la adición de DDQ (597 mg, 2.63 mmol) La reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de celite. El filtrado se recolectó y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 40% en hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-ol (495, 73% de rendimiento). MS: MS m/ z 311.1 (M++l).

Paso 3: Una solución de 2- (4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-ol (495 mg, 1.595 mmol) en POCI3 (2 mi, 21.46 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 50% en hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y el solvente se eliminó al vacío para dar 4-cloro-2- (4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolina (420 mg, 80% de rendimiento). RMN (400MHz, CL0R0F0RM0-d) d ppm 8.59 - 8.53 (m, 2H) , 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.04 - 7.00 (m, 3H) , 4.70 (quin, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 1.40 (d, J = 6.0 Hz , 6H) ; MS : MS m/z 329.1 (M++l ) .

Preparación de 1 , 7 -difluoro-3 - (4- isopropoxifenil) -6- metoxiisoquinolina Esquema de reacción Br Paso 1 AUY Paso 2 ' O Paso 1: 2-( -hidroxifenil)acetato de metilo (10 g, SO.2 mmol), 2-bromopropano (6.49 mi, 69.2 mmol), y carbonato de potasio (8.32 g, 60.2 mmol) se calentaron hasta 50°C en DMF (100 mi) durante toda la noche. La reacción se filtró y la capa orgánica se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-20% /hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 2-(4-isopropoxifenil)acetato de metilo (10 g, 80% de rendimiento). RMN XH (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.22 -7.14 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.53 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (sf 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Paso 2: 2-(4-isopropoxifenil)acetato de metilo (10 g, 48.0 mmol), y NaOH (5.76 g, 144 mmol) e calentaron en solución de metanol (50 mi)/Agua (50 mi) a reflujo durante 2 horas. La mayor parte del MeOH se eliminó al vacío y la solución acuosa restante se acidificó con HCl 1N. El sólido que precipitó de la solución se extrajo en solución de EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar ácido 2- (4-isopropoxifenil)acético (8.9 g, 95% de rendimiento). RMN 1H (400MHz, CL0R0F0RM0-d) d ppm 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 4.53 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Paso 3: Ácido 2-(4-isopropoxifenil)acético (3.97 g, 20.44 mmol), 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (3.15 g, 20.44 mmol), Ac20 (3.47 mi, 36.8 mmol), y Et3N (1.994 mi, 14.31 mmol) se calentaron hasta 110°C durante 16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10-20% /Hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar ácido (E)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-isopropoxifenil)acrílico (4,4 g, 65% de rendimiento). RMN XH (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.85 (s, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 3H), 6.82 (ddd, J = 8.3, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.39 - 1.35 (m, 6H).

Paso 4: Ácido (E)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-isopropoxifenil)acrílico (4.38 g, 13.26 mmol), (PhO)2PON3 (2.71 mi, 12.60 mmol), y Et3N (3.70 mi, 26.5 mmol) se disolvieron en benceno y se agitaron durante 16 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 20% /Hexanos para dar (E)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-isopropoxifenil)acriloil azida (2.3 g, 49% de rendimiento). RMN 2H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.80 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.63 6.53 (m, 2H), 4.63 4.54 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.38 1.35 (m, 6H).

Paso 5: Una mezcla de (E)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-isopropoxifenil)acriloil azida (2.3 g, 6.47 mmol) en PhCH2Ph (30 mi) se calentó lentamente hasta 80°C durante 1 hora y después hasta reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se recolectó el sólido, se lavó con benceno y se secó al vacío para dar 7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-ol (383 mg, 20% de rendimiento). RMN CH (400MHz, DMSO-de) d ppm 7.83 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.72 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Paso 6: Una solución de 7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-ol (1.8 g, 5.50 mmol) en POCI3 (7.69 i, 82 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 50% en hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar l-cloro-7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolina (1.8 g, 95% de rendimiento) . MS : MS m/z 346.1 (M++l) .

Paso 7: A una solución de l-cloro-7-f luoro-3- (4 isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolina (1 g, 2.89 mmol) en DMSO (6 mi), se añadió CsF (0.879 g, 5.78 mmol) y la mezcla se calentó hasta 140°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con Etilacteato y se lavó con agua, y salmuera. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 50%/Hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 1,7-difluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolina (750 mg, 79% de rendimiento). MS: MS /z 330.1 (M++l).

Preparación de l-cloro-3- (3 -cloro-4 -metoxifenil) -6- metoxiisoguinolina i Paso 1 : A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2- metilbenzamida (1 g, 4.52 mmol) en THF (9 mi) a -78°C se añadió en gotas terc-butillitio 1.7 M en pentano (3.19 ml, 5.42 mmol) y la solución se agitó durante 0.5 horas antes de la adición de 3-cloro-4-metoxibenzonitrilo (0.757 g, 4.52 mmol) en THF (9 ml). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua, se neutralizó con HCl 1N. El sólido precipitado se recolectó y se lavó con agua para dar 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-ol (1.2 g, 84% de rendimiento) como un sólido después del secado MS: MS m/z 316.1 (M++l).

Paso 2: Una solución de 3-(3-cloro-4-metoxifenil) -6-metoxiisoquinolin-l-ol (1.2 g, 3.80 mmol) en POCI3 (5.31 ml, 57.0 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío para dar l-cloro-3 -(3-cloro-4-met oxifeni 1)-6-me toxiisoquinol ina (1.2 g, 95% de rendimiento) . d ppm RMN XH (400MHz, CLOROFORMO -d) d 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3 . 99 ( s , 6 H ) ; MS : MS m/z 334 . 1 ( M++ l ) .

Preparación de l-cloro-3 - (3 -fluoro-4-metoxifenil) -6- metoxi i soquinolina i Paso 1: A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (1.00 g, 4.52 mmol) en THF (9 mi) a -78°C se añadió en gotas terc-butillitio 1.7 M en pentano (3.19 mi, 5.42 mmol) y la solución se agitó durante 0.5 horas antes de la adición de 3-fluoro-4-metoxibenzonitrilo (0.683 g, 4.52 mmol) en THF (9 mi). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua, se neutralizó con HCl 1N. El sólido precipitado se recolectó y se lavó con agua para dar 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-ol (926 mg, 69% de rendimiento) como un sólido después del secado. MS: MS m/z 300.1 (M++l).

Paso 2: Una solución de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6- metoxiisoquinolin-1-ol (1.2 g, 4.01 mmol) en POCl3 (5.61 mi, 60.1 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío para dar l-cloro-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxiisoquinolina (933 mg, 95% de rendimiento). d ppm RMN ¾ (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS: MS m/z 318.1 (M++l).

Preparación de l -cloro-3 - (3 -fluoro-4 -isopropoxifenil) -6- metoxiisoquinolina i Paso 1: A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (500 mg, 2.259 mmol) en THF (5 mi) a -78°C se añadió en gotas terc-butillitio 1.7 M en pentano (1595 ml, 2.71 mmol) y la solución se agitó durante 0.5 horas antes de la adición de 3-fluoro-4-isopropoxibenzonitrilo (405 mg, 2.259 mmol) en THF (5 mi). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua, se neutralizó con HCl 1N. El sólido precipitado se recolectó lavando con agua para dar 3- (3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-ol (520 mg, 70% de rendimiento) como un sólido después del secado. MS: MS m/z 328.1 (M++l).

Paso 2: Una solución de 3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-ol (700 mg, 2.138 mmol) en POCI3 (2990 ml, 32.1 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 50% en hexanos como eluente. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 1-cloro-3- (4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolina (665 mg, 90% de rendimiento). MS: MS m/z 346.1 (M++l).

Preparación de l -cloro-3- (4 -f luorofenil) -6 -metoxiisoquinolina Esquema de reacción Paso 1: A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (500 mg, 2.259 mmol) en THF (4.52 mi) a -78°C se añadió en gotas terc-butillitio 1.7 M en pentano (1.59 mi, 2.71 mmol) y la solución se agitó durante 0.5 horas antes de la adición de 4-fluorobenzonitrilo (274 mg, 2.259 mmol) en THF (4.52 mi). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua, se neutralizó con HCl 1N. El sólido precipitado se recolectó y se lavó con agua para dar 3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-1-ol (350 mg, 58% de rendimiento) como un sólido después del secado.

Paso 2: Una solución de 3- (4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-l-ol (350 mg, 1.300 mmol) en POCI3 (1.82 mi, 19.50 mmol) se sometió a reflujo (90°C) durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 50% en Hexanos como eluente. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar l-cloro-3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolina (340 mg, 91% de rendimiento). MS: MS m/z 288.1 (M++l).

Preparación de 4- (l -cloro-6-metoxiisoquinolin-3-il) morf olina i l Paso 1: A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (500 mg, 2.259 mmol) en THF (5 mi) a -78°C se añadió en gotas terc-butillitio 1.7 M en pentano (2658 ml, 4.52 mmol) y la solución se agitó durante 0.5 horas antes de la adición de morfolina-4-carbonitrilo (253 mg, 2.259 mmol) en THF (5 mi). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua, se neutralizó con HCl 1N. El sólido precipitado se recolectó y se lavó con agua para dar 6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-ol (350 mg, 60% de rendimiento) como un sólido después del secado.

Paso 2: Una solución de 6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-l-ol (315 mg, 1.210 mmol) en POCI3 (1692 ml, 18.15 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 50% en Hexanos como eluente. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 4-(l-cloro-6-metoxiisoquinolin-3-il)morfolina (323 mg, 95% de rendimiento). RMN !H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 4H); MS: MS m/z 279.1 (M++l).

Preparación de l -cloro-6 -metoxi-N , N-dimetilisoquinolin-3 - am na i i Paso 1 : A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (1000 mg, 4.52 mmol) en THF (10 mi) a -78°C se añadió en gotas terc-butillitio 1.7 M en pentano (5316 ml, 9.04 mmol) y la solución se agitó durante 0.5 horas antes de la adición de N,N-dimetilcianamida (317 mg, 4.52 mmol) en THF (10 mi). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitaron durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua, se neutralizó con HCl 1N, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, seguido por la eliminación del solvente al vacío para dar 3- (dimetilamino)-6- etoxiisoquinolin-1-ol (700 mg, 71% de rendimiento) que se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 219.1 (M++l).

Paso 2: Una solución de 3- (dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-ol (700 mg, 3.21 mmol) en POCI3 (2 mi, 21.46 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 50% en hexanos como eluente. Se recolectaron las fracciones del producto y el solvente se eliminó al vacío para dar 1-cloro-6-metoxi-N,N-dimetilisoquinolin-3-amina (400 mg, 53% de rendimiento). RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2 .3 Hz , 1H) , 6 .43 ( s , 1H) , 3 . 91 (s , 3H) , 3 .14 ( s, 6H) ; MS m/z 237. 0 (M++l) .

Preparación de l -cloro-6-metoxi -3 - (pirrolidin-1 - il) isoquinolina i Paso 1: A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (.270 g, 1.220 mmol) en THF (10 mi) se añadió terc-butillitio (1.077 mi, 1.830 mmol) en gotas a -78°C. Después de agitación durante 0.5 horas, se añadió pirrolidina-1-carbonitrilo (0.135 mi, 1.3 42 mmol), después la solución se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con MeOH, se neutralizó con 1.5 mi de HCl 4.0M en dioxano. El producto se extrajo con 20 mi de DCM. La solución se evaporó en rotovap y después se colocó bajo vacío elevado durante 1 hora para dar 6-metoxi-3-(pirrolidin-1-il)isoquinolin-l-ol (298 mg, 100% de rendimiento) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS m/z 245.1 (M++l).

Paso 2: Una solución de 6-metoxi-3- (pirrolidin-1-il)isoquinolin-1-ol (300 mg, 1.228 mmol) en POCI3 (8 mi) se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de la concentración, el residuo se llevó a una mezcla de 100 mi de DCM y 50 mi de agua, se enfrió hasta 0°C, se neutralizó con NaOH 3 N, se secó sobre MgSC , se concentró y se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5-20%:Hex) para dar l-cloro-6-metoxi-3-(pirrolidin-l-il)isoquinolina (156 mg, 48.3 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

RMN CH (500MHz, CLOROFORMO-d) d pp 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.43 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 4H); MS m/z 263.1 (M++l).

Preparación de l-cloro-6-fluoro-4 -metoxiisoquinolina Esquema de reacción Paso 1: Se añadieron 6-f luoroisoquinolin-l-ol (1 g, 6. 13 mmol), diacetato de yodobenceno (2.172 g, 6.74 mmol) y MeOH (15 mi) a un tubo sellado. A la mezcla se añadió ácido metanosulfónico (0.477 mi, 7.36 mmol). El tapón roscado se fijó al recipiente y la mezcla se calentó primero hasta 70°C durante 4 horas y después hasta 130 ° C durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío para eliminar la mitad del metanol, después se añadieron 5 mi de agua y se recolectó el sólido por filtración y se lavó completamente con 1:1 metanol/agua después se secó al vacío para dar 6-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-ol (800 mg, 68 % de rendimiento). RMN 2H (400MHz, DMSO-de) d ppm 8.27 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H); MS m/z 194.1 (M++l).

Paso 2: Una solución de 6-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-ol (2.9 g, 15.01 mmol) en POCI3 (10 mi, 107 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 50% en Hexanos como eluente. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar l-cloro-6-fluoro-4-metoxiisoquinolina (2.2 g, 67% de rendimiento). RMN CH (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.29 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 9.3, 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H); MS m/z 212.0 (M++l).

Preparación de 1, 6-difluoro-4-metoxiisoquinolina Esquema de reacción Paso 1: A una solución de l-cloro-6-fluoro-4-metoxiisoquinolina (115 mg, 0.543 mmol) en DMSO (5 mi), se añadió CsF (165 mg, 1.087 mmol) y la reacción se calentó hasta 140°C durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, y salmuera. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 20-40% en hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y el solvente se eliminó al vacío para dar 1,6-difluoro-4-metoxiisoquinolina (71 mg, 67% de rendimiento). MS m/z 196.1 (M++l).

Preparación de l -fluoro-4-metoxi -N, N-dimetilisoquinolin-6- am na Esquemadereacción Paso 1 : A l-cloro-6-fluoro-4-metoxiisoquinolina (200 mg, 0.945 mmol) se añadió dimetilamina 2 M en THF (2 mi, 4.00 mmol) y la solución se calentó hasta 100°C en un tubo sellado durante 16 horas. La reacción se enfrió y se eliminaron los componentes volátiles al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM como eluente. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar l-cloro-4-metoxi-N,N-dimetilisoquinolin-6-amina (150 mg, 70% de rendimiento). MS m/z 237.1 (M++l).

Paso 2: A una solución de l-cloro-4-metoxi-N,N-dimetilisoquinolin-6-amina (250 mg, 1.056 mmol) en DMSO (5 mi) se añadió fluoruro de tetrametilamonio (295 mg, 3.17 mmol) y la solución se calentó hasta 110°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con Etilacteato y se lavó con agua, y salmuera. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 80% /hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar 1-fluoro-4-metoxi-N,N-dimetilisoquinolin-6-amina (130 mg, 56% de rendimiento). RMN 1H (400MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.20 (s, 6H); MS m/z 221.0 (M++l).

Preparación de l -cloro-6-etoxi -4-metoxiisoquinolina Esquema de reacción l Paso 1: Se disolvió l-cloro-6-fluoro-4-metoxiisoquinolina (533 mg, 2.52 mmol) en DMSO (5 mi) después se añadió NaOEt (171 mg, 2.52 mmol) a la solución. La reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1N, después salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM como eluente. Se recolectaron las fracciones del producto y se el solvente eliminó al vacío para dar l-cloro-6-etoxi-4-metoxiisoquinolina (320 mg, 54% de rendimiento). MS m/z 238.0 (M++l).

Preparación de 1 , 7 -di fl or o- 5 -met oxiisoquinolina Esquema de reacción l Paso 1 : Una solución de 4-fluoro-2-metoxibenzaldehído (1.0 g, 6.49 mmol) y ácido malonico (1.350 g, 12.98 mmol) en piridina (10 mi) se sometió a reflujo durante 16 horas. Después de la concentración el residuo se llevó a agua. El sólido se filtró, se lavó con agua, después se secó para dar ácido (E)-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)acrílico (1.22 g, 96% de rendimiento). RMN 2H (400MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.03 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).

Paso 2: Se disolvieron ácido (E)-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)acrílico (1.22 g, 6.22 mmol), difenilfosfinil azida (1.273 mi, 5.91 mmol), y Et3N (1.734 i, 12.44 mmol) en benceno y se agitaron durante 16 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 20%/Hexanos para dar (E)-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)acriloil azida (1.0 g, 73% de rendimiento).

Paso 3: Una mezcla de (E)-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)acriloil azida (lg, 4.52 mmol) en PhCH2Ph (5 mi) se calentó lentamente hasta 80°C durante 1 hora y después hasta reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se recolectó el sólido y se lavó con benceno para dar 7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-ol (383 mg, 46% de rendimiento). MS m/z 194.2 (M++l).

Paso 4: Una solución de 7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-l-ol (383 mg, 1.983 mmol) en POCI3 (2772 ml, 29.7 mmol) se sometió a reflujo (90°C) durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y el pH se ajustó hasta 7 con NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró al vacío para dar l-cloro-7-fluoro-5-metoxiisoquinolina (399 mg, 95% de rendimiento).

Paso 5: A una solución de l-cloro-7-fluoro-5-metoxiisoquinolina (350 mg, 1.654 mmol) en DMSO (3 mi), se añadió CsF (502 mg, 3.31 mmol) y la mezcla se calentó hasta 140°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, y salmuera. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar 1,7-difluoro-5-metoxiisoquinolina (340 mg, 105% de rendimiento) que no se purificó más. MS m/z 196.1 (M++1).

Preparación de l -cloro-5-metoxiisoquinolina Esquema de reacción l-cloro-5-metoxiisoquinolina se preparó mediante un método similar para la preparación de 1 ,7-difluoro-5- metoxiisoquinolina con las siguientes modificaciones: Paso 1: Modificación: se usaron 10 g de ácido (E)-3-(2-metoxifenil)acrílico en vez de (E)-3-ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)acrílico que dio 5-metoxiisoquinolin-1-ol (5.3 g, 53% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d ppm 10.92 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3 H); MS m/z 176.1 (M++l).

Paso 2: Modificaciones: se usaron 5.3 g de 5-metoxiisoquinolin-l-ol en vez de 7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-l-ol, se obtuvieron 5.38 g de l-cloro-5-metoxiisoquinolina (92% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3 H); MS m/z 194.1 (M++l).

Preparación de 1, 5-difluoro-6-metoxiisoquinolina Esquemadereacción OH Se preparó 1 ,5-difluoro-6-metoxiisoquinolina mediante un método similar para la preparación de 1,7-difluoro-5-metoxiisoquinolina con las siguientes modificaciones: Paso 1: Modificaciones: se usaron 3.92 g de ácido (E)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)acrílico en vez de ácido (E)-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)acrílico que dio 5-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-ol (2.4 g, 61% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CD30D) d ppm 8.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.44 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.00 (s, 3 H).

Paso 2: Modificaciones: se usaron 1.93 g de 5-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-ol en vez de 7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-l-ol, se obtuvieron 1.7 g de l-cloro-5-fluoro-6-metoxiisoquinolina (80% de rendimiento). RMN CH (CDCl3) d ppm 8.22 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.29, 7.83 Hz, 1H), 4.08 (s, 3 H); MS m/z 212.1 (M++l).

Paso 3: A una solución de l-cloro-5-fluoro-6-metoxiisoquinolina (0.5 g, 2.363 mmol) en DMSO (5 mi), se añadió CsF (0.718 g, 4.73 mmol). La mezcla se calentó hasta 140°C durante 2 horas. La reacción se diluyó con etilacteato y se lavó con agua, y salmuera. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 30-DCM al 50% en hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y el solvente se eliminó al vacío para dar 1,5-difluoro-6-metoxiisoquinolina (340 mg, 74% de rendimiento). MS m/z 196.2 (M++l).

Preparación de Intermediarios de tripeptido: Lo Intermediarios de tripéptido descritos en esta sección pueden usarse para preparar compuestos de Fórmula I mediante los métodos que se describen en la presente.

Elementos tripéptido : Preparación de 1 - ( (2S, 3R) -2- ( (terc-butoxicarbonil ) amino) -3 , 5 - dimet ilnon- 8 - enoil ) -4 -hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S, 4R) -metilo Esquema de reacción Paso 1: Se añadió hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 31.7 g, 83 mmol) a una solución de (2S,4R)-metil 4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato HCl (16.68 g, 92 mmol), ácido (3R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8- enoico (25 g, 83 raraol) y NEt3 (34.9 mi, 250 mmol) en DCM (250 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se lavó con HCl 1N (3X) y después salmuera. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice usando acetona al 20-60% en hexanos para dar el producto deseado 1-((2S,3R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (10.8 g, 30 % de rendimiento), MS: MS m/z 427.2 (M++l) y el producto no deseado 1- ((2R,3R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (12 g, 34 % de rendimiento), MS: MS m/z 427.2 (M++l).

Método general para la preparación de tripéptido Preparación de ( (2R, 6S , 7R, 13aS , 14aR, 16aS , D -2-hidroxi - 7 , 9- dimetil - 14a- ( ( (1 -metilciclopropil ) sulfonil) carbamoil) -5, 16- dioxo-1 , 2, 3, 5, b, 1, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1, 2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo Esquema de reacción Paso 1: Se disolvió 1- ((2S,3R)-2-((terc-butoxicarbonil)mino) -3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (10.8 g, 25.3 mmol) en THF (50 ml), MeOH (50 mi) y a esta solución se añadió LiOH (2.425 g, 101 mmol) en Agua (50.0 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo acuoso resultante se diluyó con agua, y EtOAc. La mezcla se neutralizó con HCl 1N y se ajustó el pH ~ 2.5 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, y se concentró para dar ácido (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (12 g, 29.1 mmol, 115 % de rendimiento) como un aceite viscoso amarillo. MS: MS m/z 413.2 (M++l).

Paso 2: Se añadió HATU (7.60 g, 20.00 mmol) a una solución de ácido (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil) -4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (7.86 g, 19.05 mmol), (IR,2S)-1-amino-N- ((1-metilciclopropil) sulfonil)-2-vinilciclopropanocarboxamida HCl (5.62 g, 20 mmol), y base de Hunig (13.31 mi, 76 mmol) en DCM (110 mi). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se lavó con HCl 1N (3X), y después salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetona al 20-60% en hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar ((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-(((1R,2S)-1- (((1-metilciclopropil )sulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil )carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,5-dimetil-l-oxonon-8-en-2-il) carbamato de tere-butilo (9 g, 74.0 % de rendimiento) como una espuma naranja claro. MS: MS m/z 639 .3 (M++l).

Paso 3: Una solución de ((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2- (((IR,2S)-1-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamoil)pirrolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oxonon-8-en-2-il)carbamato de tere-butilo (8.4 g, 13.15 mmol) en DCE (1500 mi) se roció con nitrógeno durante 30 minutos.

Y después se añadió (1,3-Bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)rutenio ) Catalizador de Hoveyda-Grubbs 2o Generación, 0.413 g, 0.657 mmol). La solución de la reacción se calentó hasta 80°C durante 2 horas. Ld. reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetona al 20-60% en hexanos para dar ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-hidroxi-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo (5.6 g, 70% de rendimiento) como un sólido marrón. MS: MS m/z 611.3 (M++l).

Preparación de ( (2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- ( ( (1 - (fluorometil) ciclopropil) sulfonil ) carbamoil ) -2-hidroxi - 7, 9- dimetil -5, 16-dioxo- 1, 2, 3 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1 , 2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo Esquema de reacción Paso 1 : Se añadió HATU (11.61 g, 30.5 mmol) a una solución de ácido (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (10.50 g, 25.5 mmol), (IR,2S)-1-amino-N-((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)-2-vinilciclopropanocarboxamida HCl (8.37 g, 28 mmol), y trietilamina (14.19 mi, 102 mmol) en DCM (220 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se lavó con HCl 1N (3X) y después salmuera y se evaporó en rotovap. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetona al 20-40% en hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar el producto deseado ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((IR,2S)-1-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamoil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-3,5- dimetil-1-oxonon-8-en-2-il)carbamato de terc-butilo (15 g, 90% de rendimiento). MS: MS vn/z 657.3 (M++l).

Paso 2: Una solución de ( (2S, 3R) -1- ( (2S,4R) -2- ( ( (IR, 2S) -1-( ( (1- (f luorometil) ciclopropil) sulfonil) carbamoil) -2-vinilciclopropil) carbamoil) -4-hidroxipirrolidin-l-il) -3 , 5-dimetil -1-oxonon- 8 -en-2-il) carbamato de terc-butilo (7.5 g, 22.84 mmol) en DCE (2855 mi) se roció con nitrógeno durante 30 minutos. Y despues se añadió catalizador Hoveyda-Grubbs 2o Generación (0.718 g, 1.142 mmol) y la reacción se calentó hasta 80°C durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de s í 1 ice ( ace tona al 20-60% en hexanos) para dar ( (2R, 6S, 7R, 13 aS , 14aR, 16aS, D -14a - ( ( (1- ( f luoromet i 1 ) ciclopropil ) sulfonil) carbamoil ) - 2 -hi dr oxi -7, 9- di me t il-5 , 16-dioxo-1, 2, 3,5,6, 7, 8,9,10, 11,133, 14, 143, 15,16, 168-hexadecahidrociclopropa [e] irr lo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il )carbamato de terc-butilo (4 g, 6.36 mmol, 27.9 % de rendimiento). MS : MS m/z 629.3 (M++l).

Preparación de ( (2R, 6S , 7R, 13aS , 14aR, 16aS , Z) -14a- ( ( ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2-hidroxi -7 , 9-dimetil- 5 , 16-dioxo-l , 2,3,5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14 a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1 , 2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo Esquema de reacción Paso 1 : Se añadió HATU (11.54 g, 30.4 mmol) a una solución de ácido (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (10.44 g, 25.3 mmol), (IR,2S)-1-amino-N- (ciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropanocarboxamida, sal de p-toluenosulfonato (11.17 g, 27.8 mmol), y Base de Hunig (17.67 mi, 101 mmol) en DCM (200 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se lavó con HCl 1N (3X) y después salmuera y se evaporó en rotovap, y se purificó para obtener el producto final ((2S,3R)-1-((2S,4R)- 2-(((IR,2S)-1-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamoil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-3,5-dimetil-l-oxonon-8-en-2-il)carbamato de tere-butilo (14.8 g, 23.69 mmol, 94 % de rendimiento) como una espuma naranja claro.

Paso 2: Una solución de ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((IR,2S)-1-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamoil)-4-hidroxipirrolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oxonon-8-en-2-il)carbamato de tere-butilo (9.5 g, 15.21 mmol) en DCE (2500 mi) se roció con nitrógeno durante 30 minutos. y después se añadió Catalizador de Hoveyda-Grubbs 2o Generación (0.574 g, 0.912 mmol) y la reacción se calentó hasta 80°C durante 2 horas después se enfrió hasta 45°C y se agitó durante 2 días. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice(acetona 20-60% al en hexanos) para dar el producto ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-hidroxi-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,1 ,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo (7 g). MS: MS m/z 597.35 (M++l).

Preparación de 6- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -2-hidroxi- 7 , 9- dimetil-5, 16-dioxo- 1,2,3, 5,b, 7, 8, 9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1 , 2- a] [1 4] diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2R, 6S, 7 R, 13aS, 14aR, 16aS, D -metilo Esquema de reacción Paso 1 : Se añadió HATU (2.510 g, 6.60 mmol) a una solución de ácido (2S,4R)-1-((2S,3R) -2-((tere-butoxicarbonil )amino) -3,5-dimetilnon- 8-enoil)-4-hidroxipirrolidina-2 -carboxílico (2.269 g, 5.5 mmol), (IR,2S) - etil l-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato HCl (1.172 g, 6.60 mmol), y Base de Hunig (3.84 mi, 22.00 mmol) en DCM (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se lavó con HC1 1N (3X) y después salmuera y se evaporó en rotovap, después se purificó a través de cromatografía en gel de sílice para obtener el producto 1-((2S,4R)-1-((2S,3R) -2-((tere-butoxicarbonil )amino) -3,5-dimetilnon- 8-enoil)-4-hidroxip irrolidina-2 -carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (IR,2S)-metilo (2.68 g, 5.00 mmol, 91 % de rendimiento) como una espuma naranja claro MS: MS m/z 558.16 (M++23).

Paso 2: Una solución de 1- ((2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (IR,2S)-metilo (2.68 g, 5 mmol) en DCE (600 mi) se roció con nitrógeno durante 30 minutos. Y después se añadió Catalizador de Hoveyda-Grubbs 2o Generación (0.189 g, 0.300 mmol) y la reacción se calentó hasta 80°C durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (acetona al 20-60% en hexanos) para dar 2.1 g del producto 6- ((erc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-metilo. MS: MS m/z 530.18 (M++23).

Preparación del Compuesto 3116 y el Compuesto 3117 Esquema de reacción Compuesto 3116 Compuesto 3117 Paso 1: A una mezcla de ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-hidroxi-7,9-dimetil-14a-((li meti1cic10propi1)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo (150 mg, 0.246 mmol),l-cloro-6-metoxi-N,N-dimetilisoquinolin-3-amina (69.8 mg, 0.295 mmol), y terc-butóxido de potasio (138 mg, 1.228 mmol) se añadió DMSO (5 mi) y después la mezcla se sonicó durante 15 minutos. La solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua, se acidificó con HCl 6 N hasta pH = 4, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para dar el ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo crudo que se usó en el siguiente paso tal como estaba. MS: MS m/z 811.6 (M++l).

Paso 2: ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo (50 mg, 0.062 mmol) se disolvió en DCM (4 mi) y se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 1 mi, 12.98 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminaron los componentes volátiles al vacío para dar (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida TFA (51 mg) que se usó en el siguiente paso tal como estaba. MS : MS m/z 711.1 (M++l).

Paso 3: A una solución de (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida TFA (50 mg, 0.070 mmol) y (1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)carbonato de piridin-2-ilo (21.03 mg, 0.084 mmol) en CH2C12 (1 mi) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (Base de Hunig, 0.061 mi, 0.352 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas. Después de la concentración el material crudo se purificó a través de HPLC preparativa de la siguiente manera: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-mm; Columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5-mih; Fase Móvil A: agua; Fase Móvil B: acetonitrilo; Amortiguador: 20-mM acetato de amonio; Gradiente: 20-95% B durante 20.5 minutos, después a los 7.0 minutos se mantuvo a 95% B; Flujo: 25 ml/min. Compuesto 3116 se eluyó primero en las condiciones descritas, seguido por el Compuesto 3117, Las fracciones que contenían el Compuesto 3116 puro se combinaron y se concentraron a través de evaporación centrífuga para dar hasta 5.0 mg del Compuesto 3116 como un sólido; las fracciones que contenían el Compuesto 3117 puro se combinaron y se concentraron a través de evaporación centrífuga para dar 8.6 mg del Compuesto 3117 como un sólido.

Compuesto 3116: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 865.5 (M++l).

Compuesto 3117: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN CH (500MHz, DMSO-de) d II.05 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz , 1H) , 6.23 (s, 1H) , 5.77 (br. s., 1H) , 5.60 - 5.46 (m, 1H) , 5.03 - 4.92 (m, 1H) , 4.53 - 4.40 (m, 2H) , 3.95 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz , 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.76 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz , 1H) , 3.07 (s, 6H) , 2.73 - 2.58 (m, 2H) , 2.39 - 2.25 (m, 2H) , 1.97 - 1.81 (m, 2H) , 1.75 - 1.08 (m, 17H) , 0.99 - 0.85 (m, 8H) , 0.76 (t, J = 11.7 Hz, 1H) ; MS : MS m/z 865.5 (M++l ) .

Datos de la estructura del cristal del Compuesto 3117 Condiciones de cristalización para el Compuesto 3117 10 mg del Compuesto 3117 se disolvieron en 1.5ml de metanol. La solución resultante se evaporó lentamente a 2-5°C para producir la forma cristalina sólida.

Dimensiones celulares: a = 14.7856 (2)Á b = 24.3272 (2)Á c = 25.8319(2)Á a = 90.0° b = 90.0° g = 90.0° Grupo de espacio: P2i2i2i Moléculas del Compuesto/unidad asimétrica: 2 Volumen = 9292(2) Á3 Densidad (calculada) = 1.294 g/cm3 La medición de dicha forma cristalina es a una temperatura de aproximadamente -123°C.

Mediciones únicas por Rayos X del Cristal: Un difractómetro Bruker SMART APEX II equipado con radiación Ka Mo monocromada con grafito, (l = 0.71073 Á) se usó para recolectar los datos de difracción a -123°C. Se recolectó un conjunto de datos completos usando el modo de detección w durante el intervalo 2Q con una distancia del cristal al detector de 4.0 cm. Una corrección de absorción empírica usó la rutina SADABS asociada al difractómetro (Bruker AXS. 1998, SMART y SAINTPLUS. Control del detector de área y software de integración, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, EEUU). Los parámetros celulares unitarios finales se determinaron usando el conjunto de datos completo.

Todas las estructuras se resolvieron por métodos directos y se refinaron por téenicas de cuadrados mínimos de matriz completa, usando el paquete de software SHELXTL (Sheldrick, G.M., 2008, SHELXTL. Programa de Determinación de Estructura. Versión 6.10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, EEUU.). La función minimizada en los refinamientos era åw(|Fo| - |Fe|)2, R se define como å ||Fo| - |Fc||/å |Fo|, mientras Rw = | | | | donde w es una función de ponderación apropiada en base a errores en las intensidades observadas. Los mapas de diferencia FOURIER® e examinaron en todas las etapas de refinamiento. Todos lo átomos distintos de hidrógeno se refinaron con parámetros de desplazamiento térmico anisotrópicos. Los átomos de hidrógeno asociados a la unión del hidrógeno se ubicaron en lo mapas finales de diferencia FOURIER® mientras que las posiciones de los átomos de hidrógeno se calcularon a partir de una geometría idealizada con longitudes y ángulos de enlace estándar. Se le asignaron factores de temperatura isotrópica y se incluyeron en los cálculos del factor de estructura con parámetros fijos.

Tabla 1. Coordenadas atómicas fraccionarias para el Compuesto 3117 a T= -123°C Compuesto 3108 Compuesto 3109 Paso 1 : Una mezcla diastereomerica de ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(di etilamino)-6 metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo (50 mg) se purificó a traves de HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-mm; Columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5-mth; Fase Móvil A: agua con 20-rriM acetato de amonio; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 20-rtiM acetato de amonio; Gradiente: 60-100% B durante 12 minutos, después se mantuvo durante 5 minutos a 100% B; Flujo: 20 ml/min. Los diastereóeros se separaron y se concentraron bajo evaporación centrífuga para dar el Compuesto 3108 (6.9 mg) y el Compuesto 3109 (8.0 mg) respectivamente.

Compuesto 3108: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3- (dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclqpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; MS:MS m/z 811.7 (M++l).

Compuesto 3109: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((3- (dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dietil-14a-(((1-metilciclcpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dic¡xo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de terc-butilo; RMN ^-H (500MHz, EMSO-c ) d 11.06 (br. s. , 1H), 9.07 (br. s., 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 6.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 6.62 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.23 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H) , 5.59 - 5.46 (m, 1H) , 5.08 - 4.94 (m, 1H) , 4.58 - 4.36 (m, 2H) , 3.95 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.77 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H) , 3.07 (s, 6H) , 2.73 - 2.56 (m, 2H) , 2.41 - 2.23 (m, 2H) , 1.96 - 0.81 (m, 30H) , 0.73 (br, t, J = 12.4 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 811.6 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5353 y el Compuesto 5354 E d ió Compuesto 5353 Compuesto 5354 Paso 1 A una mezcla de 6-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi -7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2R,6S ,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-metilo (152 mg, 0.3 mmol),l-fluoro-4 -metoxiisoquinolina (128 mg, 0.720 mmol), y t-BuOK (168 mg, 1.500 mmol) se añadió DMSO (5 mi) y después se sonicó durante 15 minutos. La solución resultante se agitó durante 4 horas. La reacción se desactivó con agua, se acidificó con HCl 6 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSCL, Después de la concentración, se obtuvo el residuo ácido (2R,6S ,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- ((terc-butoxicarbonil )amino)-2-((4-metoxiisoquinolin- 1-il)o i)-7,9-dimetil-5 ,16-dioxo- 1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxí lico como un sólido (150 mg) que se usará tal como estaba. LC/MS: MS m/z (M+H)+ 651.23, Paso 2 Una mezcla de ácido (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2- ((4-metoxiisoquinolin-1- il)oxi) -7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxí lico (70 mg, 0.108 mmol), CDI (34.9 mg, 0.215 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se sometió a reflujo durante 2 horas. Después se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió ciclobutanesulf onamida (32.0 mg, 0.237 mmol) y seguido por DBU (0.036 mi, 0.237 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 40% acetona/hexano para aislar 70 mg de lo diastereómeros ((2R,6S,7R,13aS ,14aR,16aS,Z)-14a-( (ciclobutilsulfonil)carbamoil)-2- ((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi) -7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo que se usó estaba.

Paso 3 A una solución de ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS, )-14a-( (ciclobutilsulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo (50 mg, 0.065 mmol) en CH2C12 (1 mi) se añadió TFA (0.050 mi, 0.651 mmol). La solución resultante se agitó durante lhora y se concentró para dar 51 mg de un producto crudo (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciclobutilsulfonil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida TFA que se usó en el siguiente paso tal como estaba. . LC/MS: MS m/z (M+H)+ 668.32, Paso 4 Una solución de (2R,6S,7R ,13aS,14 aR,16aS ,Z)-6-amino-N- (ciclobut i1sulfoni 1)-2- ((4-metoxi isoquino 1in-l-il)oxi) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo -1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecina -14a-carboxamida , TFA (46.9 mg , 0.06 mmol), (1.1,1-trif luoro-2-metilpropan- 2-i 1)carbonato de piridin- 2- ilo (17.94 mg , 0.072 mmol), y N- eti1-N- isoprop ilpropan- 2-amina (0.052 mi, 0.300 mmol) en CH2C12 (1 mi) se agitó durante 16 horas. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 12.2 mg del Compuesto 5353 como un sólido y 17.2 mg del Compuesto 5354 como un sólido, respectivamente.

Compuesto 5353: ( (2R,6S,7R, 9S,13aS, 14aR,16aS, Z)-14a-( (ciclobuti 1sulfoni 1)carbamoi 1)-2 -((4-metoxi isoquino 1in-1-il)oxi) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo -1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamat o de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2 -il. LC/MS : MS m/z (M+H)+ 822.5, Compuesto 5354: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS, Z)-14a-( (ciclobut i1sulfoni 1)carbamoi 1)-2 -((4-metoxi isoquino 1in-l-il) oxi) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo - I,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamato de 1,1,1-trif luoro- 2-metilpropan- 2 -ilo. RMN ^H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.05 (s, 1H) , 9.05 (br. s., 1H), 8.08 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 5.77 (br. s., 1H), 5.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H ), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (dd, J = II.7, 3.8 Hz, 1H) , 3.70 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.14 (m, 7H), 2.02 - 1.79 (m, 5H), 1.75 - 1.01 (m, 10H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H) ; LC/MS: MS m/z (M+H)+ 822.5.

Prepara ci ón del Compues t o 5351 y el Compues to 5352 Compuesto 5351 Compuesto 5352 Paso 1 Una mezcla de diastereómero ( (2R,6S,7R, 13aS,14aR, 16aS, Z)-14a-( (ciclobutilsulfonil) carbamo i1)-2 -((4-metoxi isoquino 1in-1-il)oxi) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo -1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1) carbamato de tere-butilo ( 23.6 mg) se purificó por HLC preparativa para dar 1.6 mg del Compuesto 5351 como un sólido y 6.1 mg del Compuesto 5352 como un sólido, respectivamente .

Compuesto 5351: ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -14a-( (ciclobut i1sulfoni 1)carbamo i1)-2 -((4- metoxiisoquinolin-1-il) oxi) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo-1,2 ,3,5,6 ,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 ,4]diazaciclopentadec in-6-i1 )carbama to de tere-butilo. LC/MS: MS m/z (M+H)+ 768.5, Compuesto 5352: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,1 6aS ,Z)-14a-( (ciclobut ilsulfonil )carbamoil )-2 - ((4-me t oxi i soquinol in-l-il) oxi) -7, 9-dimetil-5, 16 - dioxo -1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[l,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1 )carbamato de tere-butilo. RMN CH (500MHz, DMSO-dg) d 11.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H ), 8.11 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H ), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.76 (br . s ., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.00 (t, J = 9.3 Hz, 1H ), 4.60 (d, J = 11.0 Hz , 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H ), 4.22 (t, J = 7.9 Hz , 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m , 1H ), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz , 1H ), 2.73 - 2.58 ( , 2H), 2.41 - 2.14 (m, 7H), 2.01 - 1.00 (m , 17H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d , J = 6.4 Hz, 3H ), 0.72 (t, J = 12.1 Hz, 1H); LC/MS: MS m/z (M+H)+ 768.5.

Preparación del Compuesto 5116 y el Compuesto 5117 Esquema de reacción Compuesto 5117 Paso 1 Una suspensión de ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo (220 mg, 0.280 mmol) y 5% Pt(S)/C (27.3 mg, 7.00 mmo?) en AcOEt (5 ml) ) se hidrogenó bajo una atmósfera de (3.52 kg/cm2) 50 PSI de H2 durante 1 hora. Después de la filtración a través de un tapón que contenía celite lavando con AcOEt, el filtrado se concentró para dar 220 mg de un producto crudo que se usará en el siguiente paso tal como estaba. LC/MS: MS m/z (M+H)+ 788.40, Paso 2 A una solución de ((2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo (240 mg, 0.305 mmol) en CH2CI2 (1 ml) se añadió TFA (0.235 ml, 3.05 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 hora y se concentró para dar 244 mg de un producto crudo como sal de TFA que se usó en el siguiente paso tal como estaba. LC/MS: MS m/z (M+H)+ 688.24, Paso 3 Una solución de (2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-6-amino-N-((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida (34.4 mg, 0.05 mmol), (1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)carbonato de piridin-2-ilo (14.95 mg, 0.060 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.044 mi, 0.250 mmol) en CH2CI2 (1 mi) se agitó durante 16 horas. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa hasta 9.3 mg del Compuesto 5116 ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo como un sólido y 11.3 mg del Compuesto 5117 ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo como un sólido.

Compuesto 5116: ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 842.3 (M++l).

Compuesto 5117: ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16- dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2 a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.38 (s, 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 4 :.84 - 4.74 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (br. s., 4H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 842.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 5114 y Compuesto 5115 Compuesto 5114 Compuesto 5115 Una suspensión de ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (((1-(fluoro etil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo (15 mg, 0.019 mmol) y 5% Pt(S)/C (1.862 mg, 0.477 pmol) en AcOEt (5 ml) ) se hidrogenó bajo una atmósfera de (3.52 kg/cm2) 50 PSI de H2 durante 1 hora. Después de la filtración a través de un tapón que contenía celite lavando con AcOEt, el filtrado se concentró, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa hasta 0.4 mg del Compuesto 5114 ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo como un sólido y 9.9 mg del Compuesto 5115 ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)- -((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo como un sólido, respectivamente.

Compuesto 5114: ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6- il) carbamato de tere-butilo . MS: MS m/z 788.4 (M++l) .

Compuesto 5115 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aR, 14aR, 16aS) -14a- ( ( (1- (f luorometil) ciclopropil) sulfonil) carbamoil) -2- ( (4-metaxiisoquinolin-1-il) oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxooctadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1, 2-a] [l, 4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbaitiato de tere-butilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-ds) d pptn 11.38 (br. s. , 1H) , 8.96 (br. s. , 1H) , 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.68 - 7.63 (m, 1H) , 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.76 (br . s . , 1H) , 4.79 - 4.65 (m, 1H) , 4.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.47 - 4.36 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.94 - 3.86 (m, 1H) , 3.76 - 3.65 (m, 1H) , 2.64 - 2.56 (m, 1H) , 2.27 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 1.92 (s, 1H) , 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 1.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 1.62 (br. s. , 1H) , 1.56 (br. s . , 2H) , 1.38 (br. s. , 1H) , 1.31 (br. s. , 3H) , 1.29 - 1.20 (m, 6H) , 1.15 (s, 8H) , 1.07 - 0.98 (m, 2H) , 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 4H) , 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 0.73 - 0.64 (m, 1H) ; MS: MS m/z 788.5 (M -1) .

Compuesto 3001 Compuesto 3002 El Compuesto 3001 y el Compuesto 3002 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3001: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2-(dimetilamino)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 812.5 (M++l).

Compuesto 3002: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2-(dimetilamino)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.57 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 6H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 0.67 (m, 31H); MS: MS m/z 812.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3003 y el Compuesto 3004 Compuesto 3003 Compuesto 3004 El Compuesto 3003 y el Compuesto 3004 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3003: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2-(dimetilamino)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/ z 866.5 (M++l).

Compuesto 3004: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2-(dimetilamino)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.04 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H) , 1.96 1.78 (m, 2H), 1.74 0.70 (m, 26H); MS: MS m/z 866.5 (M++l).

Compuesto 3005 Compuesto 3006 El Compuesto 3005 y el Compuesto 3006 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3005: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2-(dimetilamino)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 830.5 (M++l).

Compuesto 3006: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2-(dimetilamino)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN (500MHz, DMS0-d6) d 11.27 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 5.00 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 4.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 0.66 (m, 26H); MS: MS m/z 830.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3007 y el Compuesto 3008 Compuesto 3007 Compuesto 3008 El Compuesto 3007 y el Compuesto 3008 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3007: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 903.5 (M++l).

Compuesto 3008: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN H (500MHz, DMS0-d6) d 11.07 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz 1H) , 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.06 (br. s., 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 4.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H) , 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 0.69 (m, 32H); MS : MS m/z 903.5 (M++l) Compuesto3009 Compuesto3010 El Compuesto 3009 y el Compuesto 3010 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3009: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2-(dimetilamino)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 884.4 (M++l).

Compuesto 3010: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((2-(dimetilamino)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.27 (br, S, 1H), 9.04 (br. S. 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 5.01 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 4.63 - 4.42 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 6H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (tni, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.08 (m, 18H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz , 3H), 0.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 884.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3011 y el Compuesto 3012 Compuesto 3011 Compuesto 3012 Los Compuestos 3011 y 3012 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3011: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16 dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 957.5 (M++l).

Compuesto 3012: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.06 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.06 (br. s., 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.68 - 4.48 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 0.69 (m, 33H);MS:MS m/z 957.5 (MN-l).

Preparación del Compuesto 3013 y el Compuesto 3014 Compuesto 3013 Compuesto 3014 Los Compuestos 3013 y 3014 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3013: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((7-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)quinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 856.4 (M++l).

Compuesto 3014: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((7-metoxi-2-(pirrolidin-l-il)quinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN *H (500MHz, DMS0-d6) d 11.27 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.78 (br S., 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 3.58 (br. s., 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.07 (m, 25H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 856.4 (M++l).

Compuesto 3015 El Compuesto 3015 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3015: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.27 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.40 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.67 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 0.66 (m, 28H); MS: MS m/z 817.4 (M++l).

Compuesto 3016 Compuesto 3017 Los Compuestos 3016 y 3017 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3016: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 889.5 (M++l).

Compuesto 3017: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN (500MHz, DMSO-d6) d 11.22 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.03 (br. s., 1H), 5.59 - 5.46 (m, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.76 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 0.65 (m, 34H); MS: MS m/z 889.5 (M++l).

Compuesto3018 Compuesto3019 Los Compuestos 3018 y 3019 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3018: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS, )- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2—((7— metoxi-2-(pirrolidin-1-il)quinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 910.4 (M++l).

Compuesto 3019: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((7-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)quinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil- 5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-dg) d 11.26 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.89 - 4.70 (m, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.59 (br. s., 4H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.09 (m, 22H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 12.1 Hz, 1H);MS:MS m/z 910.4 (MN-1).

Preparación del Compuesto 3020 Compuesto 3020 El Compuesto 3020 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntes i s del Compuesto 3117 : Compuesto 3020: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2 -((2,7-dime toxiquinazo 1in- 4-il)oxi )-14a- (((1-(fluorome til) ciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-7,9-dimetil -5,16 -dioxo- 1,2, 3,5,6,7,8, 9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carba ato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan -2 -ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) d 8.41 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.35 (td, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.53 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.44 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.40 - 2.18 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.43 (dd, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.17 (m, 12H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 5H), 0.66 (t, J = 11.3 Hz, 1H); MS : MS m/z 871.4 (M++l).

Compuesto 3021 Compuesto 3022 Los Compuestos 3021 y 3022 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3021: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropate]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 943.5 (M++l).

Compuesto 3022: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN CH (500MHz, DMSO-d6) d 11.21 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.04 (br. s., 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 4.76 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.99 - 0.67 (m, 31H); MS: MS m/z 943.5 (M++l).

Compuesto 3023 Compuesto 3024 Los Compuestos 3023 y 3024 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3023: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS /z 782.4 (M++l).

Compuesto 3024: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2 -a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo; RMN ^-H (500MHz, IMSO-de) d 11.04 (br. s. 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.59 - 5.46 (m, J = 4.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.01 -3.89 (m, 5H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 0.67 (m, 33H); MS:MS m/z 782.5 (M++l).

Compuesto 3025 Compuesto 3026 Los Compuestos 3025 y 3026 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3025: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 768.4 (M++l).

Compuesto 3026: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR ,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil )carbamoil)-7-etil-2- ((5-metoxi isoquino1in-1-il )oxi)-9-metí1-5,16 -dioxo-1,2,3,5, 6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo; RMN !H (500MHz, DMSO-d6) d 11.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.05 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 5H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 28H); MS: MS m/z 768.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3027 y el Compuesto 3028 Compuesto3027 Compuesto3028 Los Compuestos 3027 y 3028 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3027: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 836.4 (M++l).

Compuesto 3028: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((5-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN H (500MHz, DMSO-dg) d 11.04 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.05 -4.91 (m, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 5H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.68 0.68 (m, 28H); MS: MS m/z 836.4 (M++l).

Compuesto3029 Compuesto3030 Los Compuestos 3029 y 3030 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3029: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-7-etil-2-((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; MS: MS m/z 767.4 (M++l).

Compuesto 3030: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-7-etil-2-((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.18 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), .54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 5.56 - 5.46 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 0.69 (m, 31H); MS: MS m/z 767.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3031 y el Compuesto 3032 ' Compuesto 3031 Compuesto 3032 Los Compuestos 3031 y 3032 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3031: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/ z 822.4 (M++l).

Compuesto 3032: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((5-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.19 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 5.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 25H); MS: MS m/z 822.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3033 y el Compuesto 3034 Compuesto3033 Compuesto3034 Los Compuestos 3033 y 3034 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3033: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; MS: MS m/z 781.5 (M++l).

Compuesto 3034: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((5-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; RMN XH (500MHz, DMSO-de) d 11.04 (s, 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 4.98 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.07 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.76 (br. s., 1H), 1.66 - 0.73 (m, 32H); MS: MS m/z 781.4 (M++l).

Compuesto3035 Compuesto3036 Los Compuestos 3035 y 3036 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3035: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((li metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 768.4 (M++l).

Compuesto 3036: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [l,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.04 (br. s . , 1H) , 9.10 (br. s. , 1H) , 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.83 (br. s. , 1H) , 5.58 - 5.47 (m, 1H) , 5.09 - 4.90 (m, 1H) , 4.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 4.52 - 4.45 (m, 1H) , 4.04 - 3.88 (m, 4H) , 3.72 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 2.79 - 2.56 (m, 2H) , 2.40 - 2.24 (m, 2H) , 1.99 - 0.63 (m, 31H) ; MS: MS m/z 768.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3037 y el Compuesto 3038 Compuesto 3037 Compuesto 3038 Los Compuestos 3037 y 3038 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3037: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 822.4 (M++l).

Compuesto 3038: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.04 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.54 (td, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.48 - 0.84 (m, 22H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 822.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3039 Compuesto 3039 El Compuesto 3039 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3039: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.27 (s, 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 1H), 4.67 - 4.40 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 2H), 1.69 (br. s., 1H), 1.60 - 0.83 (m, 24H), 0.73 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 786.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3040 Compuesto 3040 El Compuesto 3040 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3040: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.28 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 5.00 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.71 (m, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H) 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H) 1.75 - 1.03 (m, 16H), 0.99 - 0.85 (m, 6H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 840.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3041 y el Compuesto 3042 ' Compuesto 3041 Compuesto 3042 Los Compuestos 3041 y 3042 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3041: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aSfZ)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6 metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 848.5 (M++l).

Compuesto 3042: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6 - il ) carbamato de tere-butilo; RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.22 (br. s., 1H) , 8.94 (br. s. 1H) , 8.29 - 8.21 (m, 2H) , 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.41 - 7.31 (m, 3H) , 7.22 (br. s., 1H) , 7.10 (dd, J = 9.2, 2 4 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 1H) , 5.60 - 5.46 (m, 1H) , 5.15 - 5.00 (m, 1H) , 4.71 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H) , 4.00 - 3.89 (m, 4H) , 3.80 - 3.71 (m, 1H) , 2.91 (s, 1H) , 2.79 - 2.64 (m, 2H) , 2.44 - 2.23 (m, 2H) , 2 00 - 0.67 (m, 28H) ; MS: MS m/z 848.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3043 y el Compuesto 3044 Compuesto 3043 Compuesto 3044 Los Compuestos 3043 Y 3044 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3043: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 902.4 (M++l).

Compuesto 3044: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.21 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 -7.34 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 5.07 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1 . 50 - 0 . 84 (m, 19H) , 0 .76 (t , J = 12 .2 Hz , 1H) ; MS : MS m/z 902 .4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3045 y el Compuesto 3046 , Compuesto 3045 Compuesto 3046 Los Compuestos 3045 y 3046 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3045: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 872.5 (M++l).

Compuesto 3046: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (IR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; RMN 1H (500MHz , DMSO-de) d 11.21 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 5.59 - 5.41 (m, 1H), 5.19 - 4.99 (m, 1H), 4.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 2H), 3.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 2H), 2.05 0.29 (m, 27H); MS: MS m/z 872.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3047 y el Compuesto 3048 Compuesto 3047 Compuesto 3048 Los Compuestos 3047 y 3048 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3047: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo;MS:MS m/z 894.6 (M++l).

Compuesto 3048: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-((ciclqprqpilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-cU) d 11.24 (br. s. , 1H) , 8.78 (br. s . , 1H) , 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.16 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.37 - 7.30 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 5.96 (br. s. , 1H) , 5.55 - 5.40 (m, 1H) , 5.34 - 5.06 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.01 - 3.89 (m, 7H) , 3.81 - 3.72 (m, 1H) , 2.89 - 2.80 (m, 1H) , 2.72 - 2.57 (m, 2H) , 2.43 - 2.23 (m, 2H) , 1.99 -0.63 (m, 28H) ; MS: MS m/z 894.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3049 y el Compuesto 3050 Compuesto 3049 Compuesto 3050 Los Compuestos 3049 y 3050 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3049: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo,-MS: MS m/z 878.5 (M++l).

Compuesto 3050: ( (2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-14a- ( (ciclopropilsulfonil )carbamoil )-2- ((3-(3-fluoro-4-metoxi feni1)-6 -metoxiisoquinol in-1-i1 )oxi)-7,9-dimet i1-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7,8,9, 10,11,13a, 14,14a,15,16, 16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-i1)carbamat o de terc-butilo; RMN *H (500MHz, DMS0-d6) d 11.23 (br. s., 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.08 - 7.98 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.56 - 5.40 (m, 1H) , 5.30 - 5.05 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 7H), 3.76 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H) , 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 0.62 (m, 28H); MS: MS m/z 878.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3051 y el Compuesto 3052 .

Compuesto 3051 Compuesto 3052 Los Compuestos 3051 y 3052 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3051: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 948.6 (M++l).

Compuesto 3052: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((3-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , Intrifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, METAN0L-d4) d 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 4.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.9 Hz, 6H), 3.87 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.54 - 0.77 (m, 20H); MS: MS m/z 948.6 (M+l).

Preparación del Compuesto 3053 y el Compuesto 3054 compuesto 3053 Compuesto 3054 Los Compuestos 3053 y 3054 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3053: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3- (3-cloro-4-metoxif enil )-6-metoxi isoquinol in- 1-i1 )oxi)-14a- ((cicloprop i1sul foni1 )carbamoi 1)-7,9-dimetil-5, 16-dioxo - 1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de (IR ,3r,5S) -bicicio [3.1.0]hexan-3- ilo; MS : MS m/z 918 .5 (M++l).

Compuesto 3054: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((3-(3 -cloro-4 -metoxifenil) -6-metoxi isoquinol in- 1-i1)oxi )-14a-( (ciclopropilsulfonil) carbamoi 1)-7, 9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3, 5,6,7, 8,9,10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidroc icloprop a [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de (IR, 3R,5S) -biciclo [3.1.0]hexan-3- i10; RMN (500MHz, METANOL -d4) d 8.16 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 7H), 2.92 -2.85 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 0.76 (m, 26H), 0.41 - 0.29 (m, 2H); MS: MS m/z 918.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3055 y el Compuesto 3056 Compuesto 3055 Compuesto 3056 Los Compuestos 3055 y 3056 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3055: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 932.5 (M++l).

Compuesto 3056 : ( (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS, Z) - 14a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2- ( (3 - (3 -fluoro-4 -metoxifenil) -6-metoxiisoquinolin-l-il) oxi) -7 , 9-dimetil-5 , 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin-6- il) carba ato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprqpan-2 -ilo; RMN !H (500MHz, METANOL-d4) d 8.05 (d J = 9.2 Hz, 1H) , 8.01 - 7.89 (m, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.23 (d, J- = 2.4 Hz, 1H) , 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.00 (br. s . , 1H) , 5.57 (td, J = 9.9, 6.1 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.67 - 4.58 (m, 2H) , 4.09 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H) , 3.95 (d, J = 2.7 Hz, 6H) , 3.87 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 2.95 -2.88 (m, 1H) , 2.79 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H) , 2.70 - 2.60 (m, 1H) , 2.49 (ddd, J = 13.9, 10.1, 4.1 Hz, 1H) , 2.44 - 2.32 (m, 1H) , 2.01 -1.92 (m, 1H) , 1.91 - 1.84 (m, 1H) , 1.80 (dd, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H) , 1.74 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H) , 1.60 - 0.92 (m, 2 OH) , 0.83 (t, J = 11.4 Hz, 1H) ; MS : MS m/z 932.5 (M++l) .

Preparación del Corrpuesto 3057 y el Compuesto 3058 , Compuesto 3057 Compuesto 3058 Los Compuestos 3057 y 3058 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3117: Conpuesto 3057: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((cielqpropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6 metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (IR, 3r, 5S) -biciclo [3.1.0] hexan-3-ilo; MS : MS m/z 902.6 (M++l) .

Compuesto 3058 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ( (ciclqprqpilsulfonil) carbamoil) -2- ( (3- (3-fluoro-4-metoxifenil) -6-metoxiisoquinolin-l-il) oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de (IR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; RMN ^-H (500MHz, METANOL-d4) d 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 4.67 (t, J = 6.9Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 7H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.06 - 0.74 (m, 26H), 0.41 - 0.29 (m, 2H); MS: MS m/z 902.6 (MN-1).

Preparación del Compuesto 3059 y el Compuesto 3060 Compuesto 3059 Compuesto 3060 Los Compuestos 3059 y 3060 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3059: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 906.8 (M++l).

Compuesto 3060: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN XH (500MHz, DMS0-d6) d 11.22 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.08 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.75 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 4H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.02 -0.63 (m, 34H); MS: MS m/z 906.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 3061 y el Compuesto 3062 Compuesto 3061 Compuesto 3062 Los Compuestos 3061 y 3062 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3061: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 920.7 (M++l).

Compuesto 3062: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN !H (500MHz, DMSO-ds) d 11.07 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.08 - 7.94 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 4.99 (t , J = 9.3 Hz, 1H), 4.75 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.92 (S, 3H), 3.80 -3.71 (m, 1H), 2.78- 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.99 - 0.84 (m, 35H), 0.76 (t, J = 12.7 Hz, 1H);MS:MS m/z 920.8 (M++l) Preparación del Compuesto 3063 y el Compuesto 3064 Compuesto 3063 Compuesto 3064 Los Compuestos 3063 y 3064 se prepararan usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3063: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 960.8 (M++l).

Compuesto 3064: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((ciclqprqpilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-isopropoxifeni1)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclcpentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.22 (s, 1H) , 8.98 (br. s. , 1H) , 8.06 - 7.95 (m, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.38 - 7.29 (m, 2H) , 7.12 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.00 (br. s. , 1H) , 5.59 - 5.48 (m, 1H) , 5.07 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.75 (spt, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.62 - 4.45 (m, 2H) , 4.01 -3.89 (m, 4H) , 3.74 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H) , 2.98 - 2.88 (m, 1H) , 2.74 - 2.62 (m, 2H) , 2.42 - 2.24 (m, 2H) , 1.99 - 0.70 (m, 31H) ; MS: MS m/z 960.8 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3065 y el Compuesto 3066 I Compuesto 3065 Compuesto 3066 Los Compuestos 3065 Y 3066 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3065: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropil)metilo; MS: MS m/z 918.8 (M++l). compuesto 3066: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropil)metilo; RMN ^-H (500MHz, DMSO-ds) d 11.22 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.63 - 5.42 (m, 1H), 5.19 - 5.00 (m, 1H), 4.75 (spt, J = 6.1 Hz, 2H), 4.61 - 4.38 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 0.65 (m, 27H), 0.35 - 0.18 (m, 4H); MS: MS m/z 918.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 3067 y el Compuesto 3068 Compuesto 3067 Compuesto 3068 Los Compuestos 3067 y 3068 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3067: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropil)metilo; MS: MS /z 932.8 (M++l).

Compuesto 3068: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbaato de (l-metilciclopropil)metilo; RMN H (500MHz, DMSO-de) d 11.07 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.05 - 7.93 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.75 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 -0.67 (m, 31H), 0.34 - 0.17 (m, 4H);MS:MS m/z 932.9 (M++l).

Preparación del Conpuesto 3069 y el Co puesto 3070 Compuesto 3069 Compuesto 3070 Los Compuestos 3069 y 3070 se prepararan usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3069: ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2- { (3- (3-fluoro-4-isoprcpoxifenil) -6-metoxiisoqumolin-l-il) oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6- il) carbamato de (IR, 3r, 5S) -biciclo [3.1.0] hexan-3-ilo; MS: MS m/z 930.8 (M++l) .

Compuesto 3070: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((cicloprcpilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclcpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de (IR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.22 (br. s. , 1H) , 8.90 (br. s. , 1H) , 8.06 - 7.95 (m, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.38 - 7.29 (m, 2H) , 7.14 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 5.99 (br. s. , 1H) , 5.60 - 5.44 (m, 1H) , 5.17 -5.02 (m, 1H) , 4.82 - 4.66 (m, 2H) , 4.57 - 4.40 (m, 2H) , 4.04 - 3.96 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.83 - 3.73 (m, 1H) , 2.97 - 2.87 (m, 1H) , 2.79 - 2.60 (m, 2H) , 2.44 - 2.20 (m, 2H) , 2.04 - 0.66 (m, 31H) , 0.45 - 0.32 (m, 2H) ; MS: MS m/z 930.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3071 y el Compuesto 3072 Compuesto 3071 Compuesto 3072 Los Compuestos 3071 y 3072 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3071: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 944.8 (M++l).

Compuesto 3072: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; RMN XH (500MHz, DMS0-d6) d 11.07 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.75 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.42 2.25 (m, 2H), 2.02 1.76 (m, 4H), 1.72 0.71 (m, 3OH), 0.44 - 0.32 (m, 2H); MS: MS m/z 944.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3073 y el Compuesto 3074 Compuesto 3073 Compuesto 3074 Los Compuestos 3073 y 3074 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3073: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 ,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; MS: MS m/z 946.7 (M++l).

Compuesto 3074: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; RMN CH (500MHz, DMSO-d6) d 11.21 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 4.82 (quin, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.75 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 0.66 (m, 28H); MS: MS m/z 946.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3075 y el Compuesto 3076 Compuesto 3075 Compuesto 3076 Los Compuestos 3075 y 3076 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3075: ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((3-(3-fluoro-4-isopropoxi f eni1)-6-metoxiisoquinolin-1-il) oxi)-7, 9- dimetil-14a -(((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5,1 6-dioxo -1,2 ,3,5,6 ,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamat o de (R)- 1.1. 1-trif luoropropan-2 -ilo; MS : MS m/z 960.7 (M++l).

Compuesto 3076: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((3- (3-fluoro-4-isopropoxi feni1)-6-metoxiisoquinolin-1-il) oxi)-7, 9-dimetil-14a -(((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5,1 6-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamato de (R)- 1.1.1- trif luoropropan -2- i10; RMN CH (500MHz, DMSO-d6) d 11.05 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m , 2H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.01 (br. s ., 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H ), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m , 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 0.67 (m, 29H); MS : MS m/z 960.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3077 y el Compuesto 3078 .

Compuesto 3077 Compuesto 3078 Los Compuestos 3077 y 3078 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3077: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 974.8 (M++l).

Compuesto 3078: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 0.67 (m, 29H); MS: MS m/z 974.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 3079 y el Compuesto 3080 Compuesto 3079 Compuesto 3080 Los Compuestos 3079 y 3080 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3079: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a -(((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbama to ; MS : MS m/z 916.7 (M+ 1).

Compuesto 3080: 1,1,l-trifluoro-2-metil ropan-2-ilo ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-( (3-(4-fluorof eni1 )-6-metoxi isoquinol in-1 -i1)oxi )-7,9-dimetil-14a- (((1-met i1ciclopro il)sulfonil) carbamoi 1)-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbama to de 1,1,1-tri fluoro-2 -metilpropan- 2 -ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.06 (br . s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H ), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H ), 5.61 - 5.47 (m, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.64 -4.47 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.62 (m , 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 0.70 (m, 28H); MS : MS m/z 916.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3081 y el Compuesto 3082 Compuesto3081 Compuesto3082 Los Compuestos 3081 y 3082 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3081: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 862.7.7 (M++l).

Compuesto 3082: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN iH (500MHz, DMSO-d6) d 11.07 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.23 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5 .60 - 5.48 (m, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 11.0, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.99 0.69 (m, 31H); MS: MS m/z 862.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3083 Compuesto 3083 El Compuesto 3083 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3083: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-c) d 11.05 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (th, 3H), 7.07 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 5.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 0.72 (m, 23H); MS: MS m/z 902.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3084 y el Compuesto 3085 Compuesto 3084 Compuesto 3085 Los Compuestos 3084 y 3085 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3084: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9- dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato; MS : MS m/z 874.8 (M++l ) .

Compuesto 3085: ( 1 -me t i 1 ci c lopropi 1 ) me t i 1 ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13 aS , 14aR, 16aS, D -2- ( (3- ( 4 -fluorofenil) -6 -metoxi isoquinol in- 1 - i 1 ) oxi ) -7, 9-dimetil-14a- ( ( ( 1 -met ileicloprop i1)sulfonil) carbamoil) -5,16-dioxo- I,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroci clopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadec in- 6-i1)carbamato de (1-metilciclopropil) metilo; RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) d II.07 (br . s ., 1H ), 9.06 (br. s., 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H ), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H ), 7.54 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, J = 17.7 Hz , 3H ), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.01 (br . s ., 1H ), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H ), 4.58 (d , J = 11.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H ), 4.00 (dd , J = 11.4, 3.2 Hz , 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (dd , J = 10.2, 8.7 Hz , 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m , 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m , 2H ), 1.77 - 0.66 (m, 23H), 0.37 - 0.16 (m, 4H); MS : MS m/z 874.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 3086 y el Compuesto 3087 Compuesto 3086 Compuesto 3087 Los Compuestos 3086 y 3087 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3086: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S) biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 886.7 (M++l).

Compuesto 3087: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((3-(4-fluorofenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [l,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)- biciclo [3.1.0] hexan-3-ilo; RMN *H (500MHz, DMSO-d6) d 11.07 (br. s., 1H) , 9.04 (br. s., 1H) , 8.29 - 8.19 (m, 2H) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.40 - 7.33 (m, 3H) , 7.16 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 6.00 (br. s., 1H) , 5.59 - 5.46 (m, 1H) , 5.08 - 4.94 (m, 1H) , 4.69 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.58 - 4.44 (m, 2H) , 4.00 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H) , 3.96 - 3.91 (m, 3H) , 3.79 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 2.79 -2.64 (m, 2H) , 2.42 - 2.25 (m, 2H) , 2.03 - 1.77 (m, 4H) , 1.75 - 0.69 (m, 24H) , 0.43 - 0.32 (m, 2H) ; MS : MS m/z 886.8 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3088 y el Compuesto 3089 Compuesto3088 Compuesto3089 Los Compuestos 3088 y 3089 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3088 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclcpropa [e] pirrólo [ 1 , 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin- 6 -il) carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 853.8 (M++l) .

Compuesto 3089: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((6-metoxi-3-linoisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin- 6-il) carbamato de tere-butilo; RMN 1H (500MHz, IMSO-c ) d 11.07 (br. s. , 1H) , 9.06 (br. s. , 1H) , 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 5.76 (br. s. , 1H) , 5.61 - 5.47 (m, 1H) , 5.04 - 4.91 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.95 - 3.89 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.80 - 3.72 (m, 5H) , 3.51 - 3.39 (m, 4H) , 2.71 (br. s. , 1H) , 2.63 - 2.54 (m, 1H) , 2.40 - 2.22 (m, 2H) , 1.97 - 1.79 (m, 2H) , 1.76 - 0.83 (m, 28H) , 0.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 853.8 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3090 y el Compuesto 3091 Compuesto 3090 Compuesto 3091 Los Compuestos 3090 y 3091 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3090: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)- 2- ((6-metoxi-3-morfol inoisoquinolin-1 -il)oxi)-7,9-dimet il-14a-(((1-metilciclopropil )sulf onil)carbamoil )-5,16-dioxo-l, 2,3,5,6 ,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, ]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropi 1)meti lo; MS: MS m/z 865.8 (M++l).

Compuesto 3091: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)- 2- ((6-metoxi-3-morfol inoisoquinolin-1 -il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil )sulfonil) carbamoil) -5,16-dioxo-l, 2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [elpirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropil )meti lo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H) , 6.46 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H) , 1.98 - 0.65 (m, 31H), 0.40 - 0.19 (m, 4H); MS: MS m/z 865.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 3092 y el Compuesto 3093 Compuesto 3092 Compuesto 3093 Los Compuestos 3092 y 3093 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3092: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-ilo; MS: MS m/z 893.6 (M++l).

Compuesto 3093: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1- trifluoropropan-2-ilo; RMN XH (500MHz, DMS0-d6) d 11.04 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 0.70 (m, 21H); MS: MS m/z 893.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3094 y el Compuesto 3095 Compuesto3094 Compuesto3095 Los Compuestos 3094 y 3095 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3094: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 907.7 (M++l).

Compuesto 3095 : ( (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS , D -2 - ( ( 6-metoxi -3 -morfolinoisoquinolin- l- il) oxi ) -7 , 9-dimetil-14a-( ( (1-metilcicloprqpil) sulfonil) carba oil) -5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclqpropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (br. s. , 1H) , 9.08 (br. s. , 1H) , 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 5.76 (br. s. , 1H) , 5.57 - 5.45 (m, 1H) , 5.15 - 4.90 (m, 1H) , 4.53 - 4.39 (m, 2H) , 3.97 - 3.89 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.80 - 3.74 (m, 5H) , 3.51 - 3.39 (m, 4H) , 2.69 - 2.55 (m, 2H) , 2.42 - 2.23 (m, 2H) , 1.97 - 1.81 (m, 2H) , 1.77 - 0.68 (m, 26H) ; MS: MS m/z 907.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3096 y el Compuesto 3097 Compuesto 3096 Compuesto 3097 Los Compuestos 3096 y 3097 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3096: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 877.8 (M++l).

Compuesto 3097: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; RMN H (500MHz, DMS0-d6) d 11.03 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.58 -5.45 (m, 1H), 5.13 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 5H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 4H), 1.72 - 1.09 (m, 15H), 0.99 - 0.67 (m, 9H), 0.46 - 0.33 (m, 2H); MS: MS m/z 877.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3098 y el Compuesto 3099 Compuesto 3098 Compuesto 3099 Los Compuestos 3098 y 3099 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3098: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 893.8 (M++l).

Compuesto 3099: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-c) d 11.20 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.58 - 5.46 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 5H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 2.91 (s, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.63 - 0.84 (m, 21H), 0.74 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 893.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3100 y el Compuesto 3101 Compuesto 3100 Compuesto 3101 Los Compuestos 3100 y 3101 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3100: ((2R,6S,7R,9S,13 S,14aR,16aS,Z) -14a- ((ciclopropi1 sulfoni1 )carbamoil )-2-((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il) oxi)-7 ,9-dimetil-5, 16-dioxo-1,2, 3,5,6,7,8,9, 10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadec in-6-i1 )carbamato de 1,1 ,1.3.3,3-hexadeut ero- 2-(trifluororaeti1 )propan-2 -ilo; MS : MS m/z 899.8 (M++l).

Compuesto 3101: ( (2R,6S,7R,9R,13aS/14 aR ,16aS,Z)-14a-( (ciclopropi1 sulfoni1)carbamoil ) -2-((6-metoxi-3-morf olinoisoquinol in-1 -i1)oxi)-7, 9-dimetil-5, 16-dioxo -1,2, 3,5,6,7,8, 9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[l,2-a] [1,4]diazaciclopentadec in-6-i1 )carbamato de 1,1,1. 3.3,3-hexadeut ero- 2-(trifluoromet i1 )propan-2 -ilo; RMN CH (500MHz, DMS0-d6) d 11.20 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 5H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 2.91 (s, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H) , 1.65 - 0.85 (m, 15H), 0.73 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS : MS m/z 899.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 3102 y el Compuesto 3103 Compuesto 3102 Compuesto 3103 Los Compuestos 3102 y 3103 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3102: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-ilo; MS: MS m/ z 879.7 (M++l).

Compuesto 3103: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS, )- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l- trifluoropropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-cU d 11.20 (br. s . r 1H) , 8.91 (br. s . , 1H) , 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = = 8.9 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 6.46 (s , 1H) , 5.75 (br. s . , 1H) , 5.57 - 5.47 (m, 1H) , 5.14 - 5.04 (m , 1H) , 5.04 -4.93 (m, 1H) , 4.49 - 4.34 (m, 2H) , 3.97 - 3.90 (m, 1H) , 3.86 - 3.80 (m, 4H) , 3.79 - 3.75 (m, 4H) , 3.53 - 3.39 (m, 4H) , 2.91 (s , 1H) , 2.70 - 2.55 (m, 2H) , 2.35 - 2.24 (m, 2H) , 2.01 - 1.84 (m, 2H) , 1..77 - 1.66 (m, 1H) , 1.63 - 0.81 (m, 18H) , 0.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 879.7 (M++l) .

Preparación del Corrpuesto 3104 y el Conpuesto 3105 Compuesto 3104 Compuesto 3105 Los Compuestos 3104 y 3105 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3117: Conpuesto 3104: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((ciclopropilsulfonil)carbaoil)-2-((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6- iD carba ato de (IR, 3r, 5S) -biciclo [3.1.0] hexan-3-ilo; MS: MS m/z 863.8 (M++l) .

Compuesto 3105: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2- ( (6-metoxi-3-morfolinoisoqumolin-l-il) oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclqpropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carba ato de (IR, 3r, 5S) -biciclo [3.1.0] hexan-3-ilo; RMN *H (500MHz, DMSO-de) d 11.20 (br. s. , 1H) , 8.89 (br. s. , 1H) , 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.78 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 5.75 (br. s. , 1H) , 5.61 - 5.44 ( , 1H) , 5.23 - 4.98 (m, 1H) , 4.82 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.44 - 4.34 (m, 2H) , 3.96 - 3.90 (m, J = 3.4 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.83 - 3.73 (m, 5H) , 3.52 - 3.40 (m, 4H) , 2.94 - 2.86 (m, 1H) , 2.63 - 2.54 (m, 2H) , 2.34 - 2.22 (m, 2H) , 2.08 - 1.80 (m, 4H) , 1.74 - 0.84 (m, 20H) , 0.72 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 0.47 - 0.34 (m, 2H) ; MS : MS m/z 863.8 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3106 y el Compuesto 3107 Compuesto 3106 Compuesto 3107 Los Compuestos 3106 y 3107 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3106: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 839.7 (M++l).

Compuesto 3107: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN *H (500MHz, DMS0-d6) d 11.23 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.63 - 5.44 (m, 1H), 5.20 - 5.00 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 5H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 0.84 (m, 31H), 0.71 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 839.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3110 y el Compuesto 3111 Compuesto 3110 Compuesto 3111 Los Compuestos 3110 y 3111 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3110: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 835.6 (M++l).

Compuesto 3111: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (IR,3r,5S)- biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; RMN *H (500MHz, DMS0-d6) d 11.05 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.60 -5.48 (m, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.81 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 4H), 3.11 - 3.05 (m, 6H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.09 (m, 16H), 0.97 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.47 - 0.32 (th, 2H); MS: MS m/z 835.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3112 y el Compuesto 3113 Compuesto 3112 Compuesto 3113 Los Compuestos 3112 y 3113 se prepararan usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3112: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3- (dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[elpirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,l-trifluoropropan-2-ilo; MS: MS m/z 851.5 (M++l).

Compuesto 3113: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((3- (dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de (R) -1, 1, l-trifluoropropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, E SO-c¾) d 11.03 (s, 1H) , 9.07 (br. s. , 1H) , 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 5.78 (br. s. , 1H) , 5.58 - 5.48 (m, 1H) , 5.05 - 4.92 (m, 2H) , 4.49 - 4.40 (m, 2H) , 3.99 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H) , 3.87 - 3.78 (m, 4H) , 3.07 (s, 6H) , 2.72 - 2.58 (m, 2H) , 2.39 - 2.24 (m, 2H) , 1.99 - 1.84 (m, 2H) , 1.76 - 1.66 (m, 1H) , 1.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 1.55 - 1.09 (m, 12H) , 0.97 - 0.73 (m, 9H) ; MS: MS m/z 851.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3114 y el Compuesto 3115 Compuesto 3114 Compuesto 3115 Los Compuestos 3114 y 3115 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3114: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo; MS: MS m/z 871.6 (M++l).

Compuesto 3115: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.10 (m, 11H), 0.97 - 0.84 (m, 8H), 0.76 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 871.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3118 y el Compuesto 3119 Compuesto 3118 Compuesto 3119 Los Compuestos 3118 y 3119 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3118: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-3-(pirrolidin-1-il)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 891.5 (M++l).

Compuesto 3119: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-3-(pirrolidin-l-il)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) d 11.05 (s, 1H), 9.11 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.59 -5.49 (m, 1H), 4.97 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 6H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.23 (m, 14H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 0.98 - 0.86 (m, 8H), 0.76 (t, J = 12 .2 Hz, 1H); MS: MS m/z 891.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3120 y el Compuesto 3121 Compuesto 3120 Compuesto 3121 Los Compuestos 3120 y 3121 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3120: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 797.5 (M++l).

Compuesto 3121: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexade cahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il )carbamato de tere-butilo; RMN iH (500MHz, DMS0-d6) d 11.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.05 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd , J = 10.5, 8.7 Hz, 1H) , 3.07 (s, 6H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 12.5, 7.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 0.85 (m, 22H), 0.73 (t, J = 12.7 Hz, 1H); MS : MS m/z 797.5 (M++1).

Preparación del Compuesto 3122 y el Compuesto 3123 Compuesto 3122 Compuesto 3123 Los Compuestos 3122 y 3123 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3122: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 829.5 (M++l).

Compuesto 3123: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN *H (500MHz, METAN0L-d4) d 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.82 (br. S., 1H), 5.52 (td, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.86 - 4.72 (m, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 3H), 4.06 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.72 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 1.97 - 1.08 (m, 21H), 1.02 - 0.95 (m, 6H), 0.85 - 0.76 (m, 1H); MS: MS m/z 829.5 (M++l).

Compuesto 3124 Compuesto 3125 Los Compuestos 3125 y 3126 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3125: ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (3- (dimetilamino) -6-metoxiisoquinolin-l-il) oxi) -14a- ( ( (1-(f luorometil) ciclopropil) sulfonil) carbamoil) -7, 9-dimetil-5, 16 -dioxo- 1,2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6- il) carbamato de 3, 3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; MS: MS m/z 879.5 (M++l) .

Compuesto 3126: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3- (dimetilamino)-6-metaxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 3, 3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; RMN XH (500MHz, DMSO-de) d 11.28 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 5.77 (br. s. , 1H) , 5.57 - 5.45 (m, 1H) , 5.01 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 4.88 - 4.72 (m, 1H) , 4.62 - 4.47 (m, 1H) , 4.46 - 4.40 (m, 2H) , 3.96 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.77 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H) , 3.07 (s, 6H) , 2.73 - 2.58 (m, 2H) , 2.36 - 2.26 (m, 2H) , 1.98 - 1.79 (m, 2H) , 1.75 - 1.08 (m, 19H) , 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H) ; MS: MS /z 879.5 (M++l) .

Compuesto 3126 Compuesto 3127 Los Compuestos 3126 y 3127 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3126: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/ z 883.4 (M++l).

Compuesto 3127: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN :H (500MHz, METANOL-d^ d 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.57 (td, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.87 -4.73 (m, 1H), 4.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 4H), 3.11 (s, 6H), 2.72 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.02 - 1.38 (m, 12H), 1.32 - 1.11 (m, 6H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 1H); MS: MS m/z 883.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3128 Compuesto 3128 El Compuesto 3128 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3128: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluoro etil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; RMN *H (500MHz, METANOL-d4) d 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.57 (td, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.70 - 4.48 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.73 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.47 -2.32 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.37 (m, 6H), 1.30 - 1.12 (m, 6H), 1.06 - 0.94 (m, 6H), 0.91 - 0.75 (m, 1H); MS: MS m/z 869.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3129 y el Compuesto 3130 Compuesto 3129 Compuesto 3130 Los Compuestos 3129 y 3130 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3129: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/ z 851.1 (M++l).

Compuesto 3130: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6- metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN :H (500MHz, DMSO-de) d 11.19 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.62 - 5.44 (m, 1H), 5.21 - 4.98 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8 2 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m 2H), 1.73 (br. s., 1H), 1.63 - 0.84 (m, 21H), 0.73 (t, J = 11 7 Hz, 1H); MS: MS m/z 851.1 (M++l).

Preparación del Compuesto 3131 y el Compuesto 3132 I Compuesto 3132 Compuesto 3132 Los Compuestos 3131 y 3132 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3131: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 3 , 3 -difluoro-2-metilbutan-2-ilo; MS : MS m/ z 847.1 (M +l) .

Compuesto 3132 : ( (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS, Z) - 14 a - ( ( c i c loprop il sul f oni l ) carbamoi 1 ) - 2 - ( ( 3 -( dimet i 1 amino ) - 6 -me t oxi i soquinol in - 1 - i 1 ) oxi ) - 7 , 9 -dimet i l - 5 , 16 - dioxo- 1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc icloprop a [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamat o de 3,3-dif luoro-2 -metilbut an-2-i1 o; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.21 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd , J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H) , 5.75 (br. s., 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 5.19 -4.99 (m, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.31 (ddd, J = 13.4, 9.8, 4.0 Hz, 2H), 1.99 - 0.85 (m, 27H), 0.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 847.1 (M++l).

Preparación del Compuesto 3133 y el Compuesto 3134 Compuesto 3133 Compuesto 3134 Los Compuestos 3133 y 3134 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3133: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; MS: MS m/z 837.4 (M++l).

Compuesto 3134: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l- trifluoropropan-2-ilo; RMN H (500MHz, DMSO-d6) d 11.19 (s, 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 5.06 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 4H), 3.07 (s, 6H), 2.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 0.81 (m, 16H), 0.77 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS: MS m/z 837.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3135 y el Compuesto 3136 Compuesto 3135 Compuesto 3136 Los Compuestos 3135 y 3136 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3135: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1 , 2, 3,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo;MS:MS m/z 811.6 (M++l).

Conrpuesto 3136: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((6- (dimetilainino)-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclqpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo; RMN CH (500MHz, IMSO-de) d 11.05 (br. s. , 1H) , 9.09 (br. s. , 1H) , 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.73 (br. s. , 1H) , 5.59 - 5.48 (m, 1H) , 5.05 - 4.92 (m, 1H) , 4.56 - 4.38 (m, 2H) , 3.97 - 3.87 (m, 4H) , 3.79 - 3.70 (m, 1H) , 3.06 (s, 6H) , 2.70 (br. s. , 2H) , 2.43 - 2.19 (m, 2H) , 1.97 - 1.78 (m, 2H) , 1.70 (br. s. , 1H) , 1.60 (br. s. , 1H) , 1.54 - 1.06 (m, 18H) , 0.98 - 0.84 (m, 8H) , 0.73 (t, J = 11.7 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 811.6 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3137 y el Compuesto 3138 Compuesto 3137 Compuesto 3138 Los Compuestos 3137 y 3138 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3137: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 865.6 (M++l).

Compuesto 3138: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN XH (500MHz, DMSO-de) d II.05 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.09 (m, 15H), 0.98 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 865.6 (M++l) .

Compuesto 3139 Compuesto 3140 Los Compuestos 3139 y 3140 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3139: MS: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS m/z 866.5 (M++l).

Compuesto 3140: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxi-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.04 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 5.10 - 4.93 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.08 (m, 22H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (br. s., 1H); MS: MS m/z 866.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3141 y el Compuesto 3142 Compuesto 3141 Compuesto 3142 Los Compuestos 3141 y 3142 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3141: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluoromet i1)ciclopropi 1)sul foni1 )carbamoi 1)-7,9-dimetil-5, 16 -dioxo- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroci clopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de terc-butilo; MS : MS m/z 829.6 (M++l).

Compuesto 3142: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((6-(dimetil amino )-4-metoxi isoquinol in- 1-il)oxi )-14a- (((1-(fluoromet i1)cicloprop il)sulfonil) carbamoi 1)-7,9-dimetil-5, 16 -dioxo- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahi droc iclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadec in- 6-i1)carbamato de tere-butilo; RMN H (500MHz, DMS0-d6) d 11.28 (s, 1H), 9.01 (br . s., 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H ), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 5.59 - 5.45 (m , 1H), 4.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.90 -4.72 (m , 1H), 4.64 - 4.36 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 4H ), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.73 - 2.54 (m , 2H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m , 1H), 1.61 - 1.04 (m, 18H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 829.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3143 y el Compuesto 3144 Compuesto3143 Compuesto3144 Los Compuestos 3143 y 3144 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3143: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 883.6 (M++l).

Compuesto 3144: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trif luoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN CH (500MHz, DMS0-d6) d 11.28 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.11 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz , 1H) , 6.92 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 5.73 (br. s., 1H) , 5.58 - 5.46 (m, 1H) , 4.99 (t, J = 9.9 Hz , 1H) , 4.90 - 4.73 (m, 1H) , 4.63 - 4.41 (m, 3H) , 3.96 - 3.86 (m, 4H) , 3.73 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H) , 3.06 (s, 6H) , 2.66 (q, J = 9.1 Hz, 1H) , 2.59 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 2H) , 1.94 - 1.79 (m, 2H) , 1.70 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H) , 1.60 - 1.08 (m, 15H) , 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 883.6 (MM-l) .

Preparación del Compuesto 3145 y el Compuesto 3146 Compuesto 3145 Compuesto 3146 Los Compuestos 3145 y 3146 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3145: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -2-((6-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dietil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 804.4 (M++l) .

Conpuesto 3146 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (6-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-il) oxi) -14a- ( ( (1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [ 1 , 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin- 6 -il) carbamato de tere-butilo; RMN i-H (500MHz, DMSO-c ) d 11.30 (br. s. , 1H) , 9.05 (br. s . , 1H) , 8.17 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H) , 7.74 - 7.66 (m, 2H) , 7.48 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 7.16 (br. s. , 1H) , 5.76 (br. s . , 1H) , 5.59 - 5.46 (m, 1H) , 5.07 - 4.92 (m, 1H) , 4.91 - 4.71 (m, 1H) , 4.68 - 4.40 (m, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.89 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H) , 2.73 - 2.56 (m, 2H) , 2.36 - 2.22 (m, 2H) , 1.95 - 1.64 (m, 3H) , 1.62 - 1.01 (m, 18H) , 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.77 - 0.65 (m, 1H) ; MS: MS m/z 804.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3147 y el Compuesto 3148 Compuesto 3147 Compuesto 3148 Los Compuestos 3147 y 3148 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3147: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 772.5 (M++l).

Compuesto 3148: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN iH (500MHz, DMS0-d6) d 11.21 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59 - 5.45 (m, 1H), 5.16 - 5.00 (m, 1H), 4.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.85 -1.75 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 0 . 80 (th, 22H) , 0. 71 (t , J = 12 .4 Hz , 1H) ; MS : MS m/z 772 . 5 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 3149 y el Compuesto 3150 Compuesto 3149 Compuesto 3150 Los Compuestos 3149 y 3150 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3149: MS: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS m/z 826.5 (M++l).

Compuesto 3150: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN :H (500MHz, METANOL-d-i) d 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 5.88 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.59 (td, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 4.74 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.96 -2.89 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.58 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.37 - 1.17 (m, 5H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 9H), 0.85 - 0.77 (m, 1H); MS: MS m/z 826.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3151 y el Compuesto 3152 Compuesto 3151 Compuesto 3152 Los Compuestos 3151 y 3152 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3151: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 796.5 (M++l). compuesto 3152: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; RMN *H (500MHz, META OL-d4) d 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 5.90 (br. s., 1H), 5.56 (td, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.66 - 4.58 (m, 3H), 4.51 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.44 (ddd, J = 13.7, 10.1, 4.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 3H), 1.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.52 - 0.90 (m, 15H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.38 - 0.29 (m, 1H), 0.26 (q, J = 4.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 796.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3153 y el Compuesto 3154 Compuesto 3153 Compuesto 3154 Los Compuestos 3153 y 3154 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3153: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4] diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 786.6 (M++l).

Compuesto 3154: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN iH (500MHz, DMS0-d6) d 11.04 (br. s., 1H) , 9.09 (br. s., 1H) , 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.82 (br. s., 1H) , 5.58 - 5.45 (m, 1H) , 5.11 - 4.90 (m, 1H) , 4.61 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.49 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.94 - 3.87 (m, 1H) , 3.68 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H) , 2.74 - 2.55 (m, 2H) , 2.40 - 2.25 (m, 2H) , 1.97 - 1.04 (m, 24H) , 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.73 (t, J = 12.7 Hz, 1H) ,- MS : MS m/z 786.6 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 3155 y el Compuesto 3156 Compuesto 3155 Compuesto 3156 Los Conpuestos 3155 y 3156 se prepararon usando los conpuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3117: Conpuesto 3155: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-diaxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 840.7 (M++l).

Compuesto 3156: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- etilciclopropil)sulfonil)carbaoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprcpa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin- 6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.02 (br. s. , 1H) , 9.11 (br. s. , 1H) , 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.31 - 7.26 (m, 1H) , 7.23 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H) , 5.82 (br. s . , 1H) , 5.61 - 5.45 (m, 1H) , 5.10 - 4.87 (m, 1H) , 4.63 - 4.45 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.94 -3.88 (m, 1H) , 3.69 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H) , 2.73 - 2.56 (m, 2H) , 2.37 - 2.23 (m, 2H) , 1.95 - 0.83 (m, 27H) , 0.80 - 0.69 (m, 1H) ; MS: MS m/z 840.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 3157 y el Compuesto 3158 Compuesto 3157 Compuesto 3158 Los Compuestos 3157 y 3158 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3157: ((2Rf6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; MS: MS m/z 826.6 (M++l).

Compuesto 3158: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; RMN 2H (500MHz, DMSO-de) d 11.01 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 4.78 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.66 (br. s., 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.74 1.66 (m, 1H), 1.64 1.57 (m, 1H), 1.56 1.49 (m, 1H), 1.49 1.07 (m, 11H), 0.98 0.85 (m, 8H), 0.78 (t, J = 11.3 Hz, 1H); MS: MS m/z 826.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3159 y el Compuesto 3160 Compuesto 3159 Compuesto 3160 Los Compuestos 3159 y 3160 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3159: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 810.7 (M++l).

Compuesto 3160: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.03 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.35 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.60 - 5.43 (m, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.70 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.07 (m, 19H), 0.97 - 0.82 (m, 8H), 0.74 (br. s., 1H), 0.42 - 0.30 (, 2H); MS: MS m/z 810.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3161 y el Compuesto 3162 Compuesto 3161 Compuesto 3162 Los Compuestos 3161 y 3162 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3161: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (7-fluoro -5-metoxi isoquinolin-1-il) oxi) -7,9-dimet i1-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5 ,16-dioxo- 1,2,3, 5,6,7, 8,9,10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de (1-met ileicloprop i1)me ti10; MS : MS m/z 798.7 (M++l).

Compuesto 3162: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((7-fluoro-5-metoxi isoquino 1in- l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a -(( (1-met ileicloprop il)sulfonil) carbamoil) -5,16-dioxo- I,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexade cahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1) carbamat o de (1-met ilciclopropil )metilo ; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.03 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.62 - 5.46 (m, 1H) , 5.10 - 4.91 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.64 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H ), 1.99 - 0.84 (m, 24H), 0.75 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 0.35 - 0.15 (m, 4H); MS : MS m/z 798.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3163 y el Compuesto 3164 Compuesto 3163 Compuesto 3164 Los Compuestos 3163 y 3164 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3163: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 772.7 (M++l).

Compuesto 3164: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.18 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 5.80 (br. s., 1H), 5.56 - 5.45 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 0.81 (m, 27H), 0.72 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 772.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3165 y el Compuesto 3166 Compuesto 3165 Compuesto 3166 Los Compuestos 3165 y 3166 se prepararan usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Conpuesto 3165: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((cicloprcpilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 826.6 (M++l) .

Corrpuesto 3166: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoqumolin-l-il)axi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo; R N !H (500MHz, EMSO-dg) d 11.18 (s, 1H) , 8.99 (br. s. , 1H) , 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 9.3 , 2.0 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 11.3 , 2.1 Hz, 1H) , 5.81 (br. s . , 1H) , 5.58 -5.48 (m, 1H) , 5.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.61 - 4.44 (th, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.89 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H) , 2.96 - 2.87 (m, 1H) , 2.72 - 2.59 (m, 2H) , 2.37 - 2.27 (m, 2H) , 1.96 -1.79 (m, 2H) , 1.77 - 1.68 (m, 1H) , 1.65 - 1.53 (m, 2H) , 1.51 - 0.96 (m, 13H) , 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.75 (t, J = 12.7 Hz, 1H) ; MS : MS m/z 826.6 (M -1) .

Preparación del Compuesto 3167 y el Compuesto 3168 Compuesto 3167 Compuesto 3168 Los Compuestos 3167 y 3168 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3167: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 796.5 (M++l).

Compuesto 3168: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.18 (s, 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.07 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.73 0.96 (m, 14H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 2H); MS: MS m/z 796.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3169 y el Compuesto 3170 Compuesto 3169 Compuesto 3170 Los Compuestos 3169 y 3170 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3169: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato} de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; MS: MS m/z 812.5 (M+4l).

Compuesto 3170: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; RMN H (500MHz, DMSO-de) d 11.16 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 5.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.31 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 - 0.86 (m, 11H), 0.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 812.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3171 y el Compuesto 3172 Compuesto 3171 Compuesto 3172 Los Compuestos 3171 y 3172 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3171: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropil)metil; MS: MS m/z 784.5 (M++l).

Compuesto 3172: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropil)metilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.17 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.64 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.25 - 0.88 (m, 14H) , 0 .75 (t , J = 12 .1 Hz , 1H) , 0 .36 - 0 . 18 (m, 4H) ; MS : MS m/z 784 .5 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 3173 y el Compuesto 3174 Compuesto3173 Compuesto3174 Los Compuestos 3173 y 3174 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3173: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,] diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 804.4 (M++l).

Compuesto 3174: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butil; RMN XH (500MHz, DMS0-d6) d 11.27 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59 - 5.46 (m, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.67 - 4.40 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.91 - 3.88 (m, J = 8.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.64 (th, 3H), 1. 61 - 1.04 (m, 18H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 804.4 (M+-t1)· Preparación del Compuesto 3175 y el Compuesto 3176 Compuesto 3175 Compuesto 3176 Los Compuestos 3175 y 3176 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3175: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (flúorornetil)ciclopropil) sulfonil) carbaraoil)-7,9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,163-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1 )carbamato de 1,1,1-tri fluoro-2 -metilpropan- 2 -ilo; MS : MS m/z 858.4 (M++l).

Compuesto 3176: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((7-fluoro-5-metoxi isoquinolin-1-il)oxi) -14a- (((1-(fluorome t il)ciclopropil) sulf oni1 )carbamoi 1)-7,9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamat o de 1,1,1-tri fluoro-2 -metilpropan- 2 -ilo; RMN ^-H (500MHz, DMSO-d6) d 11.27 (s, 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 5.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.72 (m, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.08 (m, 15H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 858.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3177 y el Compuesto 3178 Compuesto 3177 Compuesto 3178 Los Compuestos 3177 y 3178 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3177: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; MS: MS m/z 858.4 (M++l).

Compuesto 3178: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1- trifluoropropan-2-ilo; R N CH (500MHz, DMSO-d6) d 11.25 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8. 01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 5.80 (br . s., 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.91 - 4.72 (m, 2H), 4.64 - 4.40 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m , 1H), I.59 - 1.10 (m, 12H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 0.77 (t, J = II.6 Hz, 1H); MS: MS /z 858.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3179 y el Compuesto 3180 Compuesto 3179 Compuesto 3180 Los Compuestos 3179 y 3180 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3179: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-5-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5 , 16 - dioxo - 1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamato de 3,3-dif luoro-2 -metilbut an-2-ilo ; MS : MS m/z 854.4 (M++l).

Compuesto 3180: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS ,14aR,16aS, Z)-2 -((7-fluoro-5-metoxi isoquinol in- 1-i1)oxi )-14a- (((1-(fluorome t i1)cicloprop il)sulfonil) carbamoi 1)-7,9-dimetil-5, 16 -dioxo - I,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadec in- 6-i1) carbamato de 3,3-dif luoro-2 -metilbut an-2-i1 o; RMN ^-H (500MHz, METANOL-d4) d 7.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = II.0, 2.1 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.56 (td, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H) , 4.71 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 4H), 3.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 14.0, 10.1, 4.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.72 - 1.40 (m, 9H) , 1.33 - 1.10 (m, 6H), 1.03 - 0.96 (m, 8H), 0.81 (t, J = 12.3 Hz, 1H); MS: MS m/z 854.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 3181 y el Compuesto 3181 Compuesto 3181 Compuesto 3182 Los Compuestos 3181 y 3182 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3181: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 906.8 (M++l).

Compuesto 3182: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN 1H (500MHz, DMS0-ds) d 11.23 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.07 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (spt, J = 6.1 Hz, 1H) 4.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 11.0, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m 2H), 1.98 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 0.84 (m 28H), 0.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 906.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 3183 y el Compuesto 3184 Compuesto 3183 Compuesto 3184 Los Compuestos 3183 y 3184 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 3183: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- metilciclopropil) sulfonil )carbamoi 1)-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1 )carbamato de tere-butilo; MS : MS m/z 920.8 (M++l).

Compuesto 3184: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2- ((7-fluoro-3-(4-isopropoxi feni1)-6-metoxiisoquinolin-1-il) oxi)-7, 9-dimetil-14a- (((1-met i1cicloprop il)sulfonil) carbamoi 1)-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadec in- 6-i1)carbamato de tere-butilo; RMN H (500MHz, DMS0-d6) d 11.07 (br. s., 1H), 9.06 (br . s., 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H ), 7.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.97 (br. s., 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m , 1H), 4.72 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (dd , J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 0.84 (m , 36H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS : MS m/z 920.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 3185 y el Compuesto 3186 Compuesto3185 Compuesto3186 Los Compuestos 3185 y 3186 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3185: MS: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS m/z 9? . ? (M++l).

Compuesto 3186: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.06 (s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.98 (br. s., 1H), 5.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.74 -2.63 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.09 (m, 28H), 0.99 - 0.85 (m, 8H), 0.78 (t, J = 12.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 974.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3187 y el Compuesto 3188 ' Compuesto 3187 Compuesto 3188 Los Compuestos 3187 y 3188 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3187: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1R,3R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/ z 930.7 (M++l).

Compuesto 3188: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; RMN XH (500MHz, DMS0-d6) d 11.21 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.94 (br. s., 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.08 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.72 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 0.86 (m, 26H), 0.76 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.47 - 0.34 (m, 2H); MS: MS m/z 930.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3189 y el Compuesto 3190 Compuesto 3189 Compuesto 3190 Los Compuestos 3189 y 3190 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3189: ((2R,6S,7Rf9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 960.8 (M++l).

Compuesto 3190: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN XH (500MHz, DMSO-de) d 11.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 5.08 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.73 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 0.97 (m, 19H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 960.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 3191 y el Compuesto 3192 Compuesto 3191 Compuesto 3192 Los Compuestos 3191 y 3192 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3191: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 944.8 (M++1).

Compuesto 3192: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.06 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.00 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.72 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 4H), 1.75 - 1.11 (m, 22H), 1.01 - 0.85 (m, 8H), 0.77 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.46 - 0.33 (m, 2H); MS: MS m/z 944.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5001 y el Compuesto 5002 Compuesto 5001 Compuesto 5002 Los Compuesto 5001 y el Compuesto 5002 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5001: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-metoxi-2-(4-metoxifenil)quinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 861.4 (M++l).

Compuesto 5002: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-metoxi-2-(4-metoxifenil)quinazolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo RMN !H (500MHz DMSO-dg) d ppmll.22 (br. s.; 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 ; Hz, 1H), 7.15 -7.05 (m, 3H), 6.04 (br. s., 1H), 5.51 (br. s ., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.70 - 2.65 (br. s., 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.29 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.42 - 1.32 (m, 4H), 1.14 0.73 (m, 2OH); MS: MS m/z 861.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5003 y el Compuesto 5004 Compuesto 5003 Compuesto 5004 El Conpuesto 5003 y el Conpuesto 5004 se prepararon usando los conpuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Conpuesto 5003: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6 il)carbamato de terc-butil. MS:MS m/z 755.34 (M++l).

Compuesto 5004: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((cielqprqpilsulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ^ (500MHz, DMSO-cU) d ppm 11.21 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.13 - 0.73 (m, 21H); MS: MS m/z 755.34 (M++l).

Preparación del Compuesto 5005 y el Compuesto 5006 Compuesto 5005 Compuesto 5006 El Compuesto 5005 y el Compuesto 5006 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5005: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 809.3 (M++l).

Compuesto 5006: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.21 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 3H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.54 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.14 (br. s., 3H), 1.05 - 0.85 (m, 11H), 0.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 809.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 5007 y el Compuesto 5008 Compuesto 5007 Compuesto 5008 El Compuesto 5007 y el Compuesto 5008 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5007: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 823.3 (M++l).

Compuesto 5008: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-metoxiftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. S., 1H), 4.63 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.1Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, J = 14.0, 10.4, 4.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.41- 1.17 (m, 11H), 0.98 - 0.76 (m, 12H); MS: MS m/z 823.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 5009 y el Compuesto 5010 Compuesto5009 Compuesto5010 El Compuesto 5009 y el Compuesto 5010 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5009: MS: MS m/z 829.6 (M++l).

Compuesto 5010: RMN *H (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.18 (br. s., 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, J = 14.0, 10.2, 4.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.41 (s, 5H), 1.34 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.16 (br. s., 2H), 0.98 - 0.83 (m, 8H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz, 2H); MS: MS m/z 829.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5011 y el Compuesto 5012 Compuesto5011 Compuesto5012 El Compuesto 5011 y el Conpuesto 5012 se prepararon usando los conpuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5011: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((4-metoxiftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrocielcpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. MS:MS m/z 768.4 (MN-l).

Conpuesto 5012: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((4-metoxiftalazin-l-il)oxi)-7,9-diinetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN 1H (500MHz, DMSO-c) d ppm 11.08 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 5.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.52 (s, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 4.12 (s, 3H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.80 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.72 (br. s., 1H), 1.69 - 1.50 (m, 3H), 1.40 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., 1H), 1.27 (br. s., 1H), 1.24 - I.08 (m, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 16H), 0.81 (br. s., 1H), 0.74 (t, J = II.7 Hz, 1H); MS:MS m/z 768.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5013 y el Compuesto 5014 Compuesto 5013 Compuesto 5014 El Compuesto 5013 y el Compuesto 5014 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5013: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MS m/z 793.6 (M++l).

Compuesto 5014: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-metoxiftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm II.06 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 3H), 7.38 (br. s., 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.67 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.52 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.41 (br. s., 5H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 1H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.74 (br. s., 1H), 0.36 - 0.24 (m, 2H); MS: MS m/z 793.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5015 y el Compuesto 5016 Compuesto 5015 Compuesto 5016 El Compuesto 5015 y el Compuesto 5016 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5015: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 769.4 (M++l).

Compuesto 5016: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-metoxiftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato RMN CH (500MHz, DMSO-ds) d ppm 11.07 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 5H), 1.35 - 1.15 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.97 - 0.81 (th, 8H), 0.73 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 769.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5017 y el Compuesto 5018 Compuesto 5017 Compuesto 5018 El Compuesto 5017 y el Compuesto 5018 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5017: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 837.3 (M++l).

Compuesto 5018: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoxiftalazin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 3H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 -3.90 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.63 (br. s., 1H), 1.58 - 1.40 (m, 8H), 1.36 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.29 (s, 4H), 1.18 (br. s., 1H), 1.02 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 0.96 -0.86 (m, 8H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 837.3 (M++l).

Compuesto 5019 Compuesto 5020 El Compuesto 5019 y el Compuesto 5020 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5019: MS : MS m/z 843.5 (M++l).

Compuesto 5020: RMN ¾ (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.87 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 2.67 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.62 (br. s., 1H) , 1.51 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., 1H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 5H) , 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS : MS m/z 843.5 (M++1 ).

Preparación del Compuesto 5021 y el Compuesto 5022 Compuesto 5021 Compuesto 5022 El Compuesto 5021 y el Compuesto 5022 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5021: MS: MS m/z 789.5 (M++l).

Compuesto 5022: RMN CH (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.07 (br. s. 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.52 (br. s ., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.70 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 4H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.66 (br. s., 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.61 - 1.10 (m, 11H) , 1.01 - 0.73 (m, 12H); MS: MS m/z 789.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5023 y el Compuesto 5024 Compuesto 5023 Compuesto 5024 El Compuesto 5023 y el Compuesto 5024 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5023: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. MS: MS m/z 782.5 (M++l).

Compuesto 5024: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((4-metoxiftalazin-l-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexsdecahidrocicloprops[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN *H (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.07 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 -7.96 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 5.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.52 (s, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.74 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.55 - 1.18 (m, 13H), 1.06 - 0.86 (m, 14H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 782.5 (M++l).

Compuesto 5025 Compuesto 5026 El Conpuesto 5025 y el Compuesto 5026 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5025: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -7-etil-2-((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1- dioxo- 1 , 2 , 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 133, 14, 143, 15, 16, 163- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS:MS m/z 783.5 (M++l).

Compuesto 5026: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((4-metoxiftalazin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclcpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclcpropa [e] pirrólo [1 , 2 -a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-c ) d ppm 11.07 (br. s. , 1H) , 9.14 (br. s. , 1H) , 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.01 - 7.89 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.86 (br. s. , 1H) , 5.54 (br. s. , 1H) , 4.97 (br. s. , 1H) , 4.71 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.98 - 3.84 (m, 2H) , 2.69 (br. s. , 2H) , 2.41 - 2.26 (m, 2H) , 1.92 (s, 2H) , 1.62 -1, 15 (m, 14H) , 1.02 - 0.86 (m, 17H) , 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; MS: MS m/z 783.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5027 Compuesto 5027 El Compuesto 5027 se preparó usando los conpuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5027: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.30 (br. s. , 1H) , 9.10 (br. s. , 1H) , 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.06 - 7.93 (m, 3H) , 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 5.84 (br. s. , 1H) , 5.52 (br. s. , 1H) , 4.99 (br. s. , 1H) , 4.88 - 4.76 (m, 1H) , 4.67 -4.52 (m, 3H) , 4.16 - 4.09 (m, 3H) , 3.94 - 3.88 (m, 1H) , 3.68 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H) , 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 2.40 - 2.27 (m, 2H) , 1.90 - 1.77 (m, 2H) , 1.70 (br. s. , 1H) , 1.54 (br. s. , 3H) , 1.41 (br . s . , 1H) , 1.37 (br. s . , 1H) , 1.31 - 1.21 (m, 5H) , 1.16 (br. s. , 1H) , 0.99 (s, 3H) , 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.80 - 0.72 (m, 1H) ; MS: MS m/z 841.6 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5028 y el Compuesto 5029 Compuesto 5028 Compuesto 5029 El Compuesto 5028 y el Compuesto 5029 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5028: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR#16aS,Z)-2- ((4-etoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 783.4 (M++l).

Compuesto 5029: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-etoxiftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.07 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.40 -2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 - 1.09 (m, 12H), 1.03 (s, 9H), 0.93 - 0.88 (m, 8H), 0.74 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 783.4 (M++l). _ Compuesto 5030 Compuesto 5031 El Compuesto 5030 y el Compuesto 5031 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5030: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-etoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 837.3 (M++l).

Compuesto 5031: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-etoxiftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.99 (br. s. 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.8, 7.8 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, J = 13.9, 10.4, 4.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.41 (br. s., 4H), 1.35 - 1.15 (m, 7H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 837.3 (M++l).

Compuesto 5032 Compuesto 5033 El Compuesto 5032 y el Compuesto 5033 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5032: MS: MS m/z 843.5 (M++l).

Compuesto 5033 : RMN (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.68 (br. s., 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.42 (s, 4H), 1.37 - 11.14 (m, 4H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 0.76 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 843.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5034 y el Compuesto 5035 Compuesto 5034 Compuesto 5035 El Compuesto 5034 y el Compuesto 5035 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5034: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo. MS: MS m/z 769.4 (M++l).

Compuesto 5035: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16 -hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo. RMN iH (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.21 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.68 (br. s., 2H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.36 (br. s., 1H), 1.13 (br. s., 2H), 1.05 (s, 10H), 1.00 (br. s., 1H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 769.4 (M++l).

Compuesto5036 Compuesto5037 El Compuesto 5036 y el Compuesto 5037 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5036: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 823.3 (M++l).

Compuesto 5037: ((2R,63,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 3H), 7.81 (br. s., 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.66 - 4.45 (m, 4H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.34 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 1.46 -1.36 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20 - 1.13 (br. s., 3H), 1.03 - 0.85 (m, 12H), 0.74 (br. s., 1H); MS: MS m/z 823.3 (M++l).

. Compuesto5038 Compuesto5039 El Compuesto 5038 y el Compuesto 5037 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5038: MS: MS m/z 829.5 (M++l).

Compuesto 5039: RMN lK (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 3H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.67 - 4.44 (m, 4H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.8, 7.8 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2 1.40 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (br. s., 1H), 1.35 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.18-0.99 (m, 5H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 829.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5040 y el Compuesto 5041 Compuesto 5040 Compuesto 5041 El Compuesto 5040 y el Compuesto 5041 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5040: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-2-((4-etoxiftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec ina-14a- carboxami da . MS : MS m/z 768.4 (M++l).

Compuesto 5041: (2R, 6S,7R,9R, 13aS ,14aR,16aS, Z)-6- (3-(terc-but i1)ureido )-N- (cic1opro i1sulfonil) -2- ((4-etoxif talaz in-1-i1 )oxi)-7 ,9-dimet i1-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN !H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.21 (br. s., 1H), 8.98 (br. s. , 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz , 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 5.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.52 (s, 2H) , 5.05 (br. s., 1H), 4.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.56 (dtt, J = 10.5, 7.0, 3.5 Hz, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 1H) , 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.91 (d , J = 6.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.1 Hz , 1H), 1.63 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 2H), 1.54 (br. s ., 1H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 2H) , 1.14 (br. s., 2H), 1.08 (br. s., 2H), 0.98 - 0.93 (m , 12H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS : MS m/z 768.4 (M++l).

Compuesto 5042 Compuesto 5043 El Compuesto 5042 y el Compuesto 5043 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5042: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxiftalazin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 783.4 (M++l).

Compuesto 5043: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxiftalazin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo, RMN iH (500MHz, DMSO-ds) d ppm 11.21 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d , J = 7.0 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.61 - 1.30 (m, 11H), 1.25 - 0.87 (m, 17H), 0.77 - 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H),- MS: MS m/z 783.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5044 y el Compuesto 5045 Compuesto 5044 Compuesto 5045 El Coapuesto 5044 y el Coapuesto 5045 se prepararon usando los coapuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Coapuesto 3117: Coapuesto 5044: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -14a-((cicloprapilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etaxiftalazin-1-il)oxi)-7-etil- 9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 837.3 (M++l) .

Compuesto 5045 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ( (ciclqprqpilsulfonil) carbamoil) -2- ( (4-etaxiftalazin-l-il) oxi) -7-etil- 9-metil-5, 16-dioxo-l,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrocicloprqpa [ejpirrolo [1, 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN !H (500MHz, EMSO-c ) d ppm 11.20 (s, 1H) , 9.04 (br. s. , 1H) , 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.04 - 7.93 (m, 3H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.85 (br. s. , 1H) , 5.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 5.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.66 - 4.46 (m, 4H) , 3.99 - 3.81 (m, 2H) , 2.99 - 2.87 (m, 1H) , 2.72 - 2.63 (m, 2H) , 2.40 -2.22 (m, 2H) , 2.01 - 1.87 (m, 2H) , 1.62 - 1.31 (m, 13H) , 1.18 - 1.12 (m, 3H) , 1.05 - 0.91 (m, 9H) , 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; MS: MS m/z 837.3 (M++l) .

Compuesto 5046 Compuesto 5047 El Compuesto 5046 y el Compuesto 5047 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5046: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-etoxiftalazin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 797.4 (M++l).

Compuesto 5047: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-etoxiftalazin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN H (500MHz, DMS0-ds) d ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.88 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 3H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 2.68 (br. s., 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56 - 1.39 (m, 10H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 10H), 0.95 - 0.85 (m, 5H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 797.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5048 y el Compuesto 5049 Compuesto 5048 Compuesto 5049 El Compuesto 5048 y el Compuesto 5049 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5048: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-etoxiftalazin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan-2 - ilo . S : MS m/z 851.4 (M++l) .

Compuesto 5049: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 2 - ( ( 4 -etoxi f talazin- 1 - il ) oxi ) -7-etil- 9 -met il - 14 a- ( ( (1-met ilciclopropil ) sulfonil ) carbamoil ) - 5 , 16 -dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato trifluoro-2 -metilpropan-2 -ilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.68 - 4.50 (m, 4H), 4.01 - 3.79 (m, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.63 (br . s., 1H), 1.57 - 1.40 (m, 11H), 1.36 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.17 (br. s., 1H), 1.02 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: MS m/z 851.4 (M++l).

Compuesto 5050 Compuesto 5051 El Compuesto 5050 y el Compuesto 5051 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5050: ( (2R,6Sí7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((4-etoxi ftalazin-l-il)oxi) -7-etil-9-metil-14a- (( (1-raetileicloprop il)sulfonil) carbamoi 1)-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de 3,3-difluoro -2 -metilbut an-2-i1 o. MS : MS m/ z 847.4 (M++l).

Compuesto 5051: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2- ((4-etoxiftalazin-1-i 1)oxi)-7-etil-9-metil-14a- (((1 -metilciclopro il)sulfonil) carbamoi 1)-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamat o de 3,3-difluoro-2 -metilbut an-2-ilo . RMN !H (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 4H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H ), 1.92 (s, 2H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.60 - 1.39 (m, 15H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.20 (s, 4H), 1.03 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 5H), 0.84 (s, 3H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS : MS m/z 847.4 (M++1).

Preparación del Compuesto 5052 y el Compuesto 5053 > Compuesto 5052 Compuesto 5053 El Compuesto 5052 y el Compuesto 5053 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5052: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-eti1-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS /z 837.3 (M++l).

Compuesto 5053: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.67 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.01 (dq, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.39 (s, 5H), 1.36 - 1.29 (m, 7H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.95 - 0.82. (m, 11H), 0.73 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS: MS m/z 837.3 (M++l).

Compuesto 5054 Compuesto 5055 El Compuesto 5054 y el Compuesto 5055 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5054: MS: MS m/z 843.5 (M++l).

Compuesto 5055: RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.04 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.31 8.24 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.16 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.92 -1.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.40 - 1.17 (m, 13H), 1.00 - 0.83 (m, 7H), 0.75 (br. s., 1H) ; MS: MS m/z 843.5 (M++l).

Compuesto 5056 Compuesto 5057 El Compuesto 5056 y el Compuesto 5057 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5056: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (IR ,3r,5S) -biciclo [3.1.0]hexan-3 -ilo . MS : MS m/z 807.4 (M++1) .

Compuesto 5057: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2- ((3-et i1-4-oxo -3,4-dihidroftalazin-1-il) oxi) -7,9-dime ti1-14a -(((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroci clopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamato de (IR ,3r,5S) -biciclo [3.1.0]hexan-3 -ilo . RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.04 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.60 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H) , 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 2H) , 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.35 - 1.28 (m, 5H), 1.23 (br. s., 1H), 1.21 - 1.10 (m, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 1H) , 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H ), 0.77 - 0.66 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H); MS : MS m/z 807.4 (M++1).

Preparación del Compuesto 5058 y el Compuesto 5059 Compuesto 5058 Compuesto 5059 El Compuesto 5058 y el Compuesto 5059 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5058: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxa ida. MS: MS m/z 782.4 (M++l).

Compuesto 5059: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN CH (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.04 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 5.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.46 (br. s., 1H), 4.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42 (br. s.f 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.65 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 1H), 1.45 - 1.15 (m, 13H), 0.97 - 0.71 (m, 19H); MS: MS m/z 782.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5060 y el Compuesto 5061 Compuesto 5060 Compuesto 5061 El Compuesto 5060 y el Compuesto 5061 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5060: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentade cina -14a-ca rboxami da . MS : MS m/z 830.4 (M++l).

Compuesto 5061: (2R, 6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-6- (4-(dimet ilamino )benzamido )-2- ((3-etil-4- oxo -3,4 dihidrof talazin- l-il)oxi) -7,9-dimetil-N- ((1-metilciclopropil) sulfonil) -5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida . RMN !H (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.07 (br. s. 1H), 9.06 (br . s ., 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.95 - 7.86 (m , 2H ), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.58 (br. s., 2H), 5.00 (br s ., 1H), 4.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 (br. s., 1H), 4.24 - 4.02 (m , 3H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 2.96 (s, 6H ), 2.75 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 1H) , 2.39 - 2.28 (m , 2H), 2.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.00 (br. s., 1H ), 1.73 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), L.48 (br . s ., 3H), 1.42 (br . s., 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (br . s., 1H), 1.19 (br. s., 1H), 1.00 - 0.86 (m, 8H ), 0.83 (d, J 11.0 Hz, 1H) ; MS : MS m/z 830.4 (M++1).

Preparación del Compuesto 5062 y el Compuesto 5063 Compuesto 5062 Compuesto 5063 El Compuesto 5062 y el Compuesto 5063 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5062: NI-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloxalamida.

MS: MS m/z 782.3 (M++l).

Compuesto 5063: NI-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloxalamida.

RMN CH (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.07 (br. s., 1H) , 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.26 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H) , 7.97 - 7.83 (m, 3H) , 5.57 (br. s., 1H) , 5.46 (br. s., 1H) , 5.17 (br. s., 1H) , 4.57 - 4.49 (m, 1H) , 4.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.15 - 4.03 (m, 4H) , 4.00 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 2.78 -2.71 (m, 3H) , 2.66 - 2.58 (m, 4H) , 2.35 - 2.21 (m, 2H) , 1.91 (s, 2H) , 1.79 - 1.67 (m, 1H) , 1.54 (br. s., 1H) , 1.42 - 1.31 (m, 9H) , 1.23 (br. s., 2H) , 0.91 (d, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.98 - 0.86 (m, 3H) , 0.75 (d, J = 10.7 Hz, 3H) ; MS : MS m/z 782.3 (M++l ) .

Compuesto 5064 Compuesto 5065 El Compuesto 5064 y el Compuesto 5065 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5064: ((2R,6S,7R, 9S,13aS, 14aR,16aS,Z) -2- ((3-eti1-4-oxo -3,4- dihidroftalazin-1-il)oxi) -7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5,1 6-di©xe i 2,3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1 )carbamato de tere-butilo. MS : MS m/z 783.4 (M++l).

Compuesto 5065: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((3-et i1-4-oxo -3,4-dihidroftalazin-l-il) oxi) -7,9-dimetil-14a -(((1-met ileicloprop il)sulfonil) carbamoi 1)-5,16 -dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hexa decahidrociclop ropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de tere-butilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.06 (br. s., 1H) , 9.14 (br. s., 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.94 -7.82 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 2H), 4.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H) , 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H) , 1.55 - 1.38 (m, 6H), 1.38 - 1.24 (m, 5H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 1.04 (s, 8H), 0.96 - 0.85 (m, 8H) , 0.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 783.4 (M++1 ).

Preparación del Compuesto 5066 y el Compuesto 5067 Compuesto 5066 Compuesto 5067 El Compuesto 5066 y el Compuesto 5067 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5066: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 823.3 (M++l).

Compuesto 5067: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.19 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 4H), 5.54 (br. s. 2H), 5.05 (br. s. 1H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.48 - 1.28 (m, 8H), 1.21 -1,13 (m, 3H), 1.04 - 0.85 (m, 11H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 823.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 5068 y el Compuesto 5069 Compuesto 5068 Compuesto 5069 El Compuesto 5068 y el Compuesto 5069 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5068: MS: MS m/z 829.5 (M++l).

Compuesto 5069: RMN 1H (500MHz, ?MXO-?b) d ppm 11.19 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 5.06 (br. s., 1H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.0, 6.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.47 - 1.29 (m, 5H), 1.13 (br. s., 3H), 1.04 - 0.86 (m, 8H), 0.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 829.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5070 Compuesto 5070 El Compuesto 5070 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5070: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-etil-4-oxo-3,4- dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo 1,2,3, 5, 6, 7, 8,9, 10,11,13a, 14 , 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. RMN CH (500MHz, DMSO-d6) d ppm 8.34 - 8.21 (m, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 2.79 (br. s., 1H), 2.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.67 (dt, J = 14.1, 5.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 1.24 - 1.13 (m, 3H), 1.07 - 0.68 (m, 12H), 0.33 - 0.22 (m, 2H); MS: MS /z 793.4 (M++l).

Compuesto 5071 Compuesto 5072 El Compuesto 5071 y el Compuesto 5072 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5071: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. MS: MS m/z 768.4 (M++l).

Compuesto 5072: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecina- 14a-carboxamida . RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 8.70 (br. s. , 1H) , 8.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.98 - 7.75 (m, 3H) , 5.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.57 - 5.51 (m, 2H) , 5.48 - 5.37 (m, 1H) , 5.26 (br. s. , 1H) , 4.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.40 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H) , 4.18 - 3.99 (m, 2H) , 3.93 - 3.77 (m, 2H ) , 2.82 (br. s. , 1H) , 2.64 - 2.54 (m, 1H) , 2.34 - 2.15 (m, 2 H ) , 1.96 - 1.85 (m, 2H) , 1.76 - 1.60 (m, 2H ) , 1.54 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz , 1H) , 1.48 - 1.37 (m, 2H ) , 1.37 - 1.26 (m, 4H) , 1.25 - 1.13 (m, 1H) , 1.01 - 0.85 (m, 18H) , 0.70 (t , J = 11.3 Hz , 1H) ; MS : MS m/z 768.4 ( M++ 1 ) .

Preparación del Compuesto 5073 y el Compuesto 5074 Compuesto 5073 Compuesto 5074 El Compuesto 5073 y el Compuesto 5074 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5073: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. MS: MS m/z 816.4 (M++l).

Compuesto 5074: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.21 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H) 8.34 - 8.19 (m, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m 1H) 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5 .65 - 5.46 (m, 2H), 5.08 (br. s., 1H), 4.88 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m 1H), 2.96 (s, 6H), 2.90 (s, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.37 -2.25 (m, 2H), 2.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.01 (br. s., 1H), 1.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.51 (br . s., 2H), 1.41 (br. s., 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (br. s., 1H), 1.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 8H), 0.80 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS /z 816.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5075 y el Compuesto 5076 Compuesto 5075 Compuesto 5076 El Compuesto 5075 y el Compuesto 5076 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5075: NI-((2R/6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-etil-4-oxo-3,4- dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloxalamida.

MS: MS m/z 768.3 (M++l).

Compuesto 5076: NI-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloxalamida MS: MS m/z 768.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 5077 Compuesto 5077 El Compuesto 5077 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5077: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.28 (s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.27 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 - 5.46 (m, 2H), 4.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.66 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.42 (br. s., 1H), 1.39 - 1.30 (m, 7H), 1.30 - 1.14 (m, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 9H), 0.82 - 0.71 (m, 1H); MS: MS m/z 855.33 (M++l).

Preparación del Compuesto 5078 y el Compuesto 5079 Compuesto 5078 Compuesto 5079 El Compuesto 5078 y el Compuesto 5079 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5078: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 796.4 (M++l).

Compuesto 5079: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.06 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 4.97 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.96 -1.78 (m, 4H), 1.69 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (dd, J 9.0, 5.0 Hz, 1H), 1.48 1.21 (m, 7H), 1.18 - 1.02 (m, 13H), 0.95 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 796.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5080 y el Compuesto 5081 Compuesto 5080 Compuesto 5081 El Compuesto 5080 y el Compuesto 5081 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5080: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e] irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MS m/z 820.4 (M++l).

Compuesto 5081: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9, 10 , 11 , 13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (d , J = 8.5 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.59 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 5H), 1.79 - 1.71 (m , 1H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.51 (br. s., 2H), 1.41 (s, 5H), 1.37 - 1.16 (m, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 5H), 0.96 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.37 - 0.29 (m, 2H); MS: MS m/z 820.4 (M++1).

Preparación del Compuesto 5082 y el Compuesto 5083 _ _ .

Compuesto 5082 Compuesto 5083 El Compuesto 5082 y el Compuesto 5083 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5082: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropil)metilo. MS: MS m/z 808.8 (M++l).

El Compuesto 5083: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropil)metilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm II.05 (s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.61 - 5.44 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.68 (dd, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.48 - 1.39 (m, 6H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 4H), 0.97 - 0.86 (m, 12H), 0.80 - 0.70 (m, 1H), 0.29 - 0.12 (m, 4H); MS: MS m/z 808.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5084 y el Compuesto 5085 Compuesto 5084 Compuesto 5085 El Compuesto 5084 y el Compuesto 5085 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5084: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. MS: MS m/z 836.7 (M++l).

Compuesto 5085: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R) -1 , 1, 1-trifluoropropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.03 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. S., 1H), 4.68 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.96 -1.81 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.41 - 1.23 (m, 8H), 1.21 - 1.12 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 8H), 0.82 - 0.70 (m 1H); MS: MS m/z 836.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5086 y el Compuesto 5087 Compuesto 5086 Compuesto 5087 El Compuesto 5086 y el Compuesto 5087 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5086: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-6-(3-(1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. MS: MS m/z 849.7 (M++l).

Compuesto 5087: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-6-(3-(1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.04 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.18 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.47 - 1.39 (m, 5H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (s, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 3H), 0.92 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 8H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 849.7 (M++l).

Compuesto 5088 Compuesto 5089 El Compuesto 5088 y el Compuesto 5089 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5088: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2- ((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14 , 14a ,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 782.7 (M++l).

Compuesto 5089: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2- ((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN CH (500MHz, DMSO-ds) d ppm 11.20 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.45 (br. s., 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.35 -2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 1.18 -1.04 (m, 15H), 1.00 (br. s., 1H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 - 0.68 (m, 1H); MS: MS m/z 782.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5090 y el Compuesto 5091 Compuesto 5090 Compuesto 5091 El Compuesto 5090 y el Compuesto 5091 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5090: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 836.7 (M++l).

Compuesto 5091: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 5.75 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.62 (br. s., 2H), 2.31 (ddd, J = 13.7, 10.2, 3.8 Hz, 2H), 1.86 (dq, J = 13.8, 7.0 Hz, 4H), 1.72 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.47 - 1.29 (m, 5H), 1.28 - 1.03 (m, 10H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 836.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5092 y el Compuesto 5093 Compuesto 5092 Compuesto 5093 El Compuesto 5092 y el Compuesto 5093 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5092: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MS m/z 806.7 (M++l).

Compuesto 5093: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2- ((4-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.19 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.61 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.73 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.66 (br. s., 1H), 1.57 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 1.44 (br. s., 1H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.06 (m, 8H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 5H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.38 - 0.30 (m, 2H); MS: MS m/z 806.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5094 y el Compuesto 5095 Compuesto 5094 Compuesto 5095 El Compuesto 5094 y el Compuesto 5095 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5094: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. MS: MS m/z 822.7 (M++l).

Compuesto 5095: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.18 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.12 - 8.03 (m, 3H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.71 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 3H), 0.76 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS: MS m/z 822.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5096 y el Compuesto 5097 Compuesto 5096 Compuesto 5097 El Compuesto 5096 y el Compuesto 5097 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5096: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropil)metilo. MS: MS m/z 794.7 (M++l).

Compuesto 5097: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((4-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1- metilciclopropil)metilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.19 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.09 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.69 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.30 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 5H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.48 - 1.28 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 7H), 1.01 - 0.87 (m, 11H), 0.80 - 0.70 (m, 1H), 0.31 -0.14 (m, 4H); MS: MS m/z 794.7 (M++l).

Compuesto5098 Compuesto5099 El Compuesto 5098 y el Compuesto 5099 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5098: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((4- propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-6-(3-(1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]díazaciclopent adec ina-14a- carboxami da . MS : MS m/z 835.7 (M++l).

Compuesto 5099: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N- (cic loprop i1sulfoni 1)-7,9 -dimeti1 -5,16-dioxo -2- ((4-propoxi isoquinol in- 1-i1)oxi )-6- (3-(1.1,1-trif luoro-2 -met ilpropan- 2-i1)ure ido)- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrocicloprópa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecina -14a-carboxamida . RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.18 (br. s., 1H), 8.96 (br. s. , 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.51 (br . s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 1H ), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.77 ( , 2H), 2.91 (s, 1H), 2.67 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.60 (br . s., 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m , 3H), 1.73 - 1.37 (m, 7H), 1.25 - 1.17 (m, 6H), 1.14 - 1.05 (m, 5H), 0.92 (dd, J = 18.3, 6.7 Hz, 8H), 0.78 - 0.70 (m, 1H); MS : MS m/z 835.7 (M++l).

Compuesto 5100 Compuesto 5101 El Compuesto 5100 y el Compuesto 5101 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5100: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8, ,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 771.6 (M++1).

Compuesto 5101: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN !H (500MHz, DMSO-ds) d ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 5H), 1.28 (br. s., 2H), 1.12 (s, 10H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.74 (d, J = 10.1 Hz, 1H): MS: MS m/z 771.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5102 y el Compuesto 5103 Compuesto 5102 Compuesto 5103 El Compuesto 5102 y el Compuesto 5103 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5102: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7.9-dimetil-14a-(((1-metiloiclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 825.7 (M++l).

Compuesto 5103: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7.9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2- ilo . RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.07 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 -7.75 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 5.78 (br. s., 1H), 5.53 (br . s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.62 - 4.43 (m, 2H ), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H ), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m , 2H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.62 (br. s., 1H ), 1.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 5H), 1.39 - 1.25 (m, 5H), 1.16 (br. s., 1H), 1.03 (s, 3H), 0.96 - 0.85 (m , 8H), 0.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS : MS m/z 825.7 (M++1) .

Preparación del Compuesto 5104 y el Compuesto 5105 Compuesto 5104 Compuesto 5105 El Compuesto 5104 y el Compuesto 5105 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5104: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo. MS: MS m/z 831.8 (M++1).

Compuesto 5105: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-l-il)oxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1 1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 5.78 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.64 - 4.41 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.62 (br. s., 1H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 5H), 1.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.97 - 0.86 (m, 8H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 831.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5106 y el Compuesto 5107 Compuesto 5106 Compuesto 5107 El Compuesto 5106 y el Compuesto 5107 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5106: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-2-((4-(trideuterómetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. MS: MS m/z 770.7 (M++l).

Compuesto 5107: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN ^-H (500MHz, DMSO-ds) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.56 (s, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 17.2, 6.3 Hz, 2H), 1.60 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 6H), 1.36 (br. s., 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.15 (br.

S., 1H), 1.02 (S, 9H), 0.92 (dd, J = 16.6, 6.6 Hz, 8H), 0.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 770.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5108 y el Compuesto 5109 Compuesto 5108 Compuesto 5109 El Compuesto 5108 y el Compuesto 5109 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5108: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 821.7 (M++l).

Compuesto 5109: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-1-il)oxi)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 3, 3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.06 (br. s. , 1H) , 9.12 (br. s. , 1H) , 8.08 (m, 2H) , 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.69 - 7.52 (m, 3H) , 5.77 (br. s. , 1H) , 5.53 (m, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 4.51 (m, 2H) , 4.00 - 3.88 (m, 1H) , 3.72 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H) , 2.77 - 2.58 (m, 2H) , 2.40 - 2.25 (m, 2H) , 1.95 - 1.65 (m, 5H) , 1.56 (t, J = 19.7 Hz, 4H) , 1.41 (m, 6H) , 1.25 (s, 3H) , 1.03 - 0.85 (m, 12H) , 0.75 (m, 1H) ; MS: MS m/z 821.7 (M++l) .

Preparación del Corcpuesto 5110 y el Conpuesto 5111 Compuesto5110 Compuesto5111 El Compuesto 5110 y el Compuesto 5111 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5117: Compuesto 5110: ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-7,9-dimetil- 14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-1-il)oxi)octadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [l, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo. MS: MS m/z 827.5 (M++l) .

Compuesto 5111: ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-7,9-dimetil- 14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-2-((4-(trideuterometoxi)isoquinolin-1-il)oxi)octadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [l,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de l, l, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ^-H (500MHz, IMSO-<¾) d pp 11.08 (br. s. , 1H) , 9.04 (br. s. , 1H) , 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.83 - 7.73 (m, 2H) , 7.67 - 7.57 (m, 2H) , 5.77 (br. s. , 1H) , 4.59 - 4.45 ( , 2H) , 3.93 - 3.86 (m, 1H) , 3.70 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H) , 2.61 (br. s. , 1H) , 2.32 - 2.23 (m, 1H) , 1.92 (s, 1H) , 1.83 - 1.74 (m, 1H) , 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 1.59 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 1.52 - 1.43 (m, 4H) , 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.34 (s, 6H) , 1.25 (br. s. , 3H) , 1.08 - 0.91 (m, 10H) , 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.71 (t, J = 11.4 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 827.5 (M++l) .

Compuesto 5112 Compuesto 5113 El Compuesto 5112 y el Compuesto 5113 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5112: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 832.4 (M++l).

Compuesto 5113: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN aH (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 5.78 (br. s., 1H), 5.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (br. s., 1H), I.56 (t, J = 19.5 Hz, 5H), 1.49 - 1.39 (m, 8H), 1.36 (d, J = II.3 Hz, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 4H), 1.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.01 - 0.84 (m, 11H), 0.76 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 832.5 (M++l).

Compuesto 5118 Compuesto 5119 El Compuesto 5118 y el Compuesto 5119 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5117: Compuesto 5118: ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 838.4 (M++l).

Compuesto 5119: ((2R,6X,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metílbutan-2-ilo. RMN ifí (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.39 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 5.77 (br. s., 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 234 - 2.21 (m, 1H), 1.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.57 (t, J = 19.5 Hz, 7H), 140 - 1.21 (m, 12H), 1.06 - 0.92 (m, 8H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 11.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 838.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5120 Compuesto 5120 El Compuesto 5120 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5117: Compuesto 5120: (2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)- 2- ((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN 1H (500MHz, METAN0L-d4 ) d ppm 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.74 - 7.67 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.54 -7.49 (m, 1H) , 5.85 - 5.74 (m, 1H) , 4.81 - 4.64 (m, 2H) , 4.64 - 4.50 (m, 2H) , 4.08 - 4.03 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 2.73 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H) , 2.41 (ddd, J = 13.9, 9.9, 4.3 Hz , 1H) , 1.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 1.77 - 1.55 (m, 6H) , 1.49 - 1.37 (m, 2H) , 1.36 - 1.15 (m, 6H) , 1.15 - 1.06 (m, 10H) , 1.04 - 0.90 (m, 7H) , 0.81 - 0.68 (m, 2H) ; MS : MS m/z 787.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5121 y el Compuesto 5122 Compuesto 5121 Compuesto 5122 El Compuesto 5121 y el Compuesto 5122 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5121: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((5-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 823.4 (M++l).

Compuesto 5122: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil) -2 -((5-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 3.97 - 3.82 (m, 5H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 6H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.11 (s, 10H), 1.04 (br. S., 1H), 0.96 - 0.84 (m, 7H), 0.72 (br. s., 1H); MS: MS m/z 823.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5123 y el Compuesto 5124 Compuesto 5123 Compuesto 5124 El Compuesto 5123 y el Compuesto 5124 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5123: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((5-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 877.4 (M++l).

Compuesto 5124: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((5-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 5H), 3.70 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., 4H), 1.38 - 1.24 (m, 5H), 1.17 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (br. s., 1H); MS: MS m/z 877.4 (++l).

Preparación del Compuesto 5125 y el Compuesto 5126 Compuesto 5125 Compuesto 5126 El Compuesto 5125 y el Compuesto 5126 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5125: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7.9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((5-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 873.4 (++l).

Compuesto 5126: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7.9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((5-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo, RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.97 - 3.82 (m, 5H), 3.72 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.57 (t, J = 19.7 Hz, 5H), 1.41 (br. s., 5H), 1.37 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (br. s., 1H), 1.00 0.85 (m, 11H), 0.81 - 0.70 (m, 1H); MS: MS m/z 873.4 (M++i; Preparación del Compuesto 5127 y el Compuesto 5128 Compuesto 5127 Compuesto 5128 El Compuesto 5127 y el Compuesto 5128 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5127: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 768.4 (M++l).

Compuesto 5128: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.18 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H), , 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.67 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.91 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 6 . ? Hz, 1H), 1.72 (br s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.47 - 1.34 (m 6H), 1.18 - 1.06 (m, 12H), 1.03 - 0.84 (m, 8H), 0.72 (t, J = 11.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 768.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5129 y el Compuesto 5130 . ' Compuesto 5129 Compuesto 5130 El Compuesto 5129 y el Compuesto 5130 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5129: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsul foni1 )carbamoi 1)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il) oxi )-7,9-dimetil-5, 16-dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]díazaciclopent adecin- 6-i1)carbamat o de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2- ilo . MS: MS m/ z 822.3 (M++1) .

Compuesto 5130: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil) carbamoi 1)-2 -((6-etoxi isoquinol in-1 -i1)oxi) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo -1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2- ilo . RMN ^ (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.19 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.01 (d , J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H) , 5.05 (br. s., 1H), 4.59 - 4.43 (m, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m , 2H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.61 - 1.13 (m , 16H), 1.04 - 0.84 (m, 9H), 0.74 (t, J = 13.0 Hz, 1H); MS : MS m/z 822.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 5131 y el Compuesto 5132 Compuesto 5131 Compuesto 5132 El Compuesto 5131 y el Compuesto 5132 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5131: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MS m/z 792.4 (M++l).

Compuesto 5132: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)- biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. RMN XH (500MHz, DMS0-d6) d ppm 11.19 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.67 (br. s., 1H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 1.48 - 1.31 (m, 7H), 1.26 - 1.06 (m, 5H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 5H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 0.40 - 0.32 (m, 2H); MS: MS m/z 792.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5133 y el Compuesto 5134 Compuesto 5133 Compuesto 5134 El Compuesto 5133 y el Compuesto 5134 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5133: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi) -7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil )sulfonil) carbamoil) -5,16-dioxo-1,2 ,3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de tere-butilo. MS : MS m/z 782.4 (M++l).

Compuesto 5134: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2- ((6-etoxi isoquinol in-1 -i1)oxi) -7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil )-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadec in- 6-i1)carbamato de tere-butilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.04 (br. s., 1H ), 9.09 (br. s., 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m , 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (br . s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz , 1H), 2.71 (s, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.39 - 2.25 (m , 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.70 - 1.23 (m , 13H), 1.17 - 1.06 (m, 10H), 0.98 - 0.82 (m, 8H), 0.73 (t, J = 11.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 782.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5135 y el Compuesto 5136 Compuesto 5135 Compuesto 5136 El Compuesto 5135 y el Compuesto 5136 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5135: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 836.3 (M++l).

Compuesto 5136: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN CH (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.04 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.48 - 1.32 (m, 12H), 1.27 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 1.15 (br. s., 1H), 1.11 (s, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 8H), 0.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 836.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 5137 y el Compuesto 5138 .

Compuesto 5137 Compuesto 5138 El Compuesto 5137 y el Compuesto 5138 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5137: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((6-etoxiisoquinol in-1-i1 )oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil )-5,16 -dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,163-hexadecahidrociclopropa [ejpirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de (IR ,3r,5S) -bicicio [3.1.0]hexan-3- ilo . MS : MS m/z 806.4 (M++1) .

Compuesto 5138: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2 -((6-etoxi isoquinol in-1 -i1)oxi )-7,9-dime til-14a -(((1-met ilciclopropi 1)sulfonil) carbamoil )-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15 ,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-i1)carbamato de (IR ,3r,5S) -bicicío [3.1.0]hexan-3-i 1o . RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.04 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H) , 4.99 (br. s., 1H), 4.65 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47 (br. s., 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.87 1.74 (m, 2H), 1.67 1.07 (m, 18H), 0.93 0.73 (m, 9H), 0.40 0.29 (m, 2H); MS: MS m/z 806.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5139 y el Compuesto 5140 Compuesto 5139 Compuesto 5140 El Compuesto 5139 y el Compuesto 5140 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5139: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (1-metilciclopropil) etilo. MS: MS m/z 794.4 (MM-l) .

Compuesto 5140: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (l-metilciclcpropil)metilo. RMN !H (500MHz, EMSO-cU) d ppm 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.36 -2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.75 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.46 - 1.31 (, 10H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 2H), 0.97 - 0.84 (m, 10H), 0.80 (br. s., 1H), 0.70 (br. s., 2H), 0.32 - 0.09 (m, 4H);MS:MS m/z 794.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5141 y el Compuesto 5142 Compuesto5141 Compuesto5142 El Compuesto 5141 y el Compuesto 5142 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5141: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoqumolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilcielcpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclcpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,l-trifluorcpropan-2-ilo. MS: MS /z 822.3 (M++l ) .

Compuesto 5142: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilcielcprcpil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclqpropa [e]pirrolo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (R) -1, 1, l-trifluoropropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-dg) d ppm 11.03 (br. s. , 1H) , 9.10 (br. s. , 1H) , 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.00 - 7.91 (m, 2H) , 7.33 - 7.28 (m, 2H) , 7.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.83 (br. s. , 1H) , 5.52 (br. s. , 1H) , 4.98 (br. s. , 1H) , 4.73 (dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H) , 4.59 - 4.39 (m, 2H) , 4.22 - 4.10 (m, 2H) , 3.99 - 3.89 (th, 1H) , 3.78 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H) , 2.75 - 2.63 (m, 1H) , 2.61 (br. s. , 1H) , 2.35 - 2.19 (m, 2H) , 1.98 - 1.80 (m, 2H) , 1.70 (br. s . , 1H) , 1.60 (br. s . , 1H) , 1,52 (br. s. , 1H) , 1.47 - 1.31 (m, 9H) , 1.31 - 1.24 (m, 1H) , 1.23 - 1.08 (m, 4H) , 1.00 - 0.82 (m, 8H) , 0.81 - 0.66 (m, 1H) ; MS: MS m/z 822.3 (M÷+l) .

Preparación del Compuesto 5143 y el Compuesto 5144 Compuesto 5143 Compuesto 5144 El Compuesto 5143 y el Compuesto 5144 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5143: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-6-(3-(1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. MS: MS m/z 835.4 (M++l).

Compuesto 5144: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-6-(3-(1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN !H (500MHz, DMSO-de) d ppm 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.66 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.31 (td, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 - 3.80 (m, 3H), 2.46 - 2.10 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.46 1.16 (m, 17H), 1.07 (s, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 6H), 0.65 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 0.46 - 0.30 (m, 2H); MS: MS m/z 835.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5145 y el Compuesto 5146 Compuesto 5145 Compuesto 5146 El Compuesto 5145 y el Compuesto 5146 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5145: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 782.4 (M++l).

Compuesto 5146: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN XH (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.19 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.81 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.71 (m, 3H), 1.60 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.35 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 7H), 1.16 - 0.85 (m, 20H), 0.76 - 0.67 (m, 1H); MS: MS m/z 782.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5147 y el Compuesto 5148 Compuesto 5147 Compuesto 5148 El Compuesto 5147 y el Compuesto 5148 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5147: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 836.3 (M++l).

Compuesto 5148: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.82 (dt, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.66 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.39 - 1.27 (m, 11H), 1.13 (br. s., 2H), 1.04 (s, 4H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H); MS: MS m/z 836.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 5149 y el Compuesto 5150 Compuesto 5149 Compuesto 5150 El Compuesto 5149 y el Compuesto 5150 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5149: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1 trifluoropropan-2-ilo. MS: MS m/z 822.3 (M++l).

Compuesto 5150: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l trifluoropropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.17 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 -7.91 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.96 -3.88 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 8H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.01 - 0.86 (m, 8H), 0.82 - 0.70 (m, 1H); MS: MS m/z 822.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 5151 Compuesto 5151 El Compuesto 5151 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5151: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.17 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.05 - 7.90 (m, 2H), 7.33 -7.25 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.41 (br. s., 1H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.91 - 1.35 (m, 13H), 1.23 - 1.10 (m, 9H), 0.92 (dd, J = 17.2, 6.6 Hz, 8H), 0.74 (br. s., 1H); MS: MS m/z 835.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5152 y el Compuesto 5153 Compuesto 5152 Compuesto 5153 El Compuesto 5152 y el Compuesto 5153 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5152: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 788.8 (M++l).

Compuesto 5153: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1,1.3.3,3-hexadeutero-2-metilpropan-2-ilo.RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.18 (br . s., 1H) , 8.97 (br. s., 1H) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 7.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.36 - 7.24 (m, 2H) , 7.16 (br . s . , 1H) , 7.06 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 5.80 (br. s., 1H) , 5.51 ( br . s. , 1H) , 5.05 (br. s. , 1H) , 4.81 (dt, J = 12.0, 6.1 Hz , 1H ) , 4.56 (br. s. , 1H) , 4.43 (br. s. , 1H ) , 3.94 - 3.82 (m, 1H) , 3.79 - 3.60 (m, 1H) , 2.91 ( s , 1H ) , 2.67 ( d , J = 16.5 Hz, 1H) , 2.59 (br. s. , 1H) , 2.35 - 2.21 (m , 2H) , 1.97 - 1.86 (m, 1H) , 1.82 (d, J = 6.1 Hz , 1H ) , 1.72 (br. s. , 1H) , 1.59 - 1.35 (m, 10H) , 1.21 - 1.08 ( m , 5H) , 1.05 (br. s. , 1H) , 1.01 -0.85 ( m , 8H ) , 0.71 (br. s. , 1H) ; MS : MS m/z 788.7 (M++1 ).

Preparación del Compuesto 5154 y el Compuesto 5155 Compuesto 5154 Compuesto 5155 Los Compuestos 5154 y 5155 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5154: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-ilo. MS : MS m/z 791.8 (M++l).

Compuesto 5155: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2- (trideuterometil)propan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-c ) d ppm 11.18 (br. s., 1H) , 8.97 (br. s., 1H) , 8.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H) , 7.15 (br. s., 1H) , 7.06 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.80 (br. s., 1H) , 5.52 (br. s., 1?) , 5.06 (br. s., 1H) , 4.81 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H) , 4.56 (br. s., 1H) , 4.43 (br. s., 1H) , 3.96 - 3.83 (m, 1H) , 3.76 - 3.60 (m, 1H) , 2.91 (s, 1H) , 2.67 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 2.59 (br. s., 1H) , 2.34 - 2.25 (m, 2H) , 1.96 - 1.86 (m, 1H) , 1.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 1.72 (br. s., 1H) , 1.59 (br. s., 2H) , 1.42 (br. s., 1H), 1.35 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 8H) , 1.11 (br. s., 2H) , 1.02 - 0.85 (m, 8H) , 0.71 (br. s., 1H) ; MS: MS m/z 791.8 (MM-l) .

Preparación del Compuesto 5156 y el Compuesto 5157 Compuesto5156 Compuesto5157 Los Compuestos 5156 y 5157 se prepararan usando los conpuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3117: Compuesto 5156: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -2-((6-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1 metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrocicloprcpa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS:MS m/z 796.7 (M++l).

Connpuesto 5157: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-isopropoxiisoqumolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclcpropil)sulfonil)carbainoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-cU) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 4.93-5.01 (m,1H), 4.81 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 0.66 (tn, 37H); MS:MS m/z 796.7 (M++l).

\ Compuesto 5158 Compuesto 5159 Los Compuestos 5158 y 5159 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5158: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 850.4 (M++l).

Compuesto 5159: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.82 (dt, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.41 - 2.19 (m, 2H), 1.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.41 - 1.15 (m, 17H), 1.01 (s, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 850.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5160 y el Compuesto 5161 Compuesto 5160 Compuesto 5161 Los Compuestos 5160 y 5161 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5160: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. MS: MS m/z 836.3 (M++l).

Compuesto 5161: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,1,1-trifluoropropan-2-ilo. RMN *11 (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.03 (s, 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.84 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 2H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.25 (m, 16H), 1.21 - 1.12 (m, 4H), 0.92 (dd, J = 15.3, 6.7 Hz, 8H), 0.80 - 0.69 (m, 1H); MS: MS m/z 836.3 (M++l).

Compuesto 5162 Compuesto 5163 Los Compuestos 5162 y 5163 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5162: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0] hexan-3-ilo. MS : MS m/z 820.4 (M++l) .

Compuesto 5163: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (6-isopropoxiisoquinolin-l-il) oxi) -7 , 9-dimetil-14a- ( ( ( 1 -metilciclopropil) sulfonil) carbamoil ) -5, 16-dioxo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1, 2 -a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (IR ,3r ,5S)-bicicio [3.1.0]hexan-3- ilo . RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.00 (d , J = 8.9 Hz, 1H ), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.38 (d , J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (dd , J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.53 (br . s ., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.82 (dt, J = 12.1, 5.9 Hz , 1H ), 4.59 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.8 Hz, 2H ), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 2.73 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.41 - 2.22 (m , 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (d, J = 6.4 Hz , 1H ), 1.80 - 1.28 (m, 19H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m , 2H ), 0.99 - 0.82 (m, 8H), 0.73 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.38 - 0.27 (m, 2H); MS : MS m/z 820.4 (M++1 ).

Preparación del Compuesto 5164 y el Compuesto 5165 Compuesto 5164 Compuesto 5165 Los Compuestos 5164 y 5165 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5164: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexacloro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 802.7 (M++l).

Compuesto 5165: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexacloro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.81 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.91 - 1.28 (m, 19H), 1.13 (s, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 8H), 0.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 802.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5166 y el Compuesto 5167 Compuesto 5166 Compuesto 5167 Los Compuestos 5166 y 5167 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5166: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de 1.1.1. 3.3.3- hexadeut ero-2 -(trideut erómeti 1)propan -2-ilo. MS: MS m/z 805.8 (M++l).

Compuesto 5167: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2 -((6-isopropoxi i soquinol in-1-i1 )oxi)-7,9-dimetil-14a - (((1-met ileicloprop il)sulfonil) carbamoi 1)-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadec ahídr ociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-i1)carbamato de 1.1. 1.3.3 .3-hexadeutero-2- (trideut erometil )propan-2-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.05 (br. s., 1H) , 9.10 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.82 (br . s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H ), 4.81 (quin , J = 6.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.7 Hz , 1H), 4.48 (br . s., 1H), 3.99 - 3.84 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 2.73 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.59 (br . s ., 1H), 2.45 - 2.22 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.8 Hz, 1H ), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 - 1.15 (m , 16H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS : MS m/z 805.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5168 y el Compuesto 5169 Compuesto 5168 Compuesto 5169 Los Compuestos 5168 y 5169 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5168: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((6-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 782.4 (M++l).

Compuesto 5169: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((6-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.18 (br. s., 1H), 9.10 (br s., 1H) , 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.97 - 7.92 (m, 1H) , 7.36 - 7.25 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 5.80 (br. s., 1H) , 5.47 (br. s., 1H) , 5.09 (br. s., 1H) , 4.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.41 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.93 - 3.83 (m, 1H) , 3.79 - 3.63 (m, 1H) , 2.85 (br. s., 1H) , 2.56 (br. s., 1H) , 2.37 - 2.21 (m, 2H) , 1.94 - 1.17 (m, 19H) , 1.11 - 0.83 (m, 14H) , 0.70 (t, J = 11.6 Hz, 1H) ; MS : MS m/z 782.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5170 y el Compuesto 5171 Compuesto 5170 Compuesto 5171 Los Compuestos 5170 y 5171 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5170: ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- ( (cicloprop ilsulfonil) carbamoi 1)-7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-2- ((6-propoxi isoquinol in-1-i 1)oxi)-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamat o de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2- ilo . MS : MS m/z 836.3 (M++1 ).

Compuesto 5171: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- ( (ciclopropi lsulfoni 1)carbamoil )-7, 9-dimetil-5,16-dioxo-2- ( (6-propoxi isoquinol in-1-i 1)oxi)-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carba ato de 1,1,1-trifluoro- 2 -metilpropan- 2- ilo . RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.06 - 7.92 (m , 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m , 2H), 7.15 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H) , 5.51 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.86 (m , 1H), 3.70 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H ), 2.65 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.72 (br. s., 1H), 1.59 (br . s., 1H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.41 (br. s., 1H), 1.37 (s, 4H), 1.21 - 1.07 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 5H), 0.97 - 0.85 (m, 7H), 0.73 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS : MS m/z 836.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 5172 y el Compuesto 5173 Compuesto 5172 Compuesto 5173 Los Compuestos 5172 y 5173 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5172: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((6-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexacloro-2-(trifluorometil)propan-2-ilo. MS: MS m/z 842.8 (M-+1).

Compuesto 5172: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-((6-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexacloro-2-(trifluorometil)propan-2-ilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H) , 8.11 - 7.91 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.61 - 4.40 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.61 (br. s., 2H), 2.31 (ddd, J = 13.7, 10.1, 4.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 5H), 1.71 - 1.36 (, 4H), 1.14 - 0.84 (m, 14H), 0.73 (t, J = 12.7 Hz, 1H); MS : MS m/z 842.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5174 y el Compuesto 5175 Compuesto 5174 Compuesto 5175 Los Compuestos 5174 y 5175 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5174: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo. MS: MS m/z 828.6 (M++l).

Compuesto 5175: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (6-metoxiisoquinolin-l-il) oxi) -7 , 9-dimetil-14a- ( ( (1-metilciclopropil ) sulfonil) carbamoil) -5, 16-dioxo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadec hidrociclopropa [e] pirrolo [1 , 2 -a] [1,4]diazaciclopentadec in-6-i1 )carbamato de 1,1, 1.3.3, 3-hexadeutero-2- (trifluorome ti 1)propan- 2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.04 (br. s., 1H ), 9.14 (br . s., 1H), 8.09 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd , J = 9.2, 2.4 Hz , 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H ), 4.98 (br . s., 1H), 4.52 (br. s., 2H), 3.98 - 3.85 (m , 4H), 3.71 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.69 (br . s ., 1H ), 2.61 (br. s., 1H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m , 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H ), 1.52 (br . s., 1H), 1.41 (br. s., 5H), 1.36 (br. s ., 1H ), 1.28 (br . s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.99 -0.84 (m, 8H), 0.75 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS : MS m/z 828.6 (M++1) .

Preparación del Compuesto 5176 y el Compuesto 5177 Compuesto 5176 Compuesto 5177 Los Compuestos 5176 y 5177 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5176: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 774.6 (M++l).

Compuesto 5177: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3- hexadeutero-2-metilpropan-2-ilo. RMN XH (500MHz, DMSO-d6) d ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 3.98 - 3.83 (m, 4H), 3.73 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.26 (m, 10H), 1.15 (s, 4H), 0.95 - 0.83 (m, 8H), 0.74 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 774.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5178 y el Compuesto 5179 Compuesto 5178 Compuesto 5179 Los Compuestos 5178 y 5179 se prepararan usando los conpuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5178: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilcielqpropil)sulfonil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrocicloprqpa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecina-14a-carboxamida. MS:MS m/z 767.4 (M -l).

Compuesto 5179: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2 -a] [1, 4] diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN 1H (500MHz, DMSO-c ) d ppm 11.05 (br. s. , 1H) , 9.06 (br. s. , 1H) , 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.38 - 7.23 (m, 2H) , 7.09 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.83 (br. s. , 1H) , 5.58 (s, 1H) , 5.52 (br. s. , 1H) , 4.98 (br. s. , 1H) , 4.56 (br. s. , 1H) , 4.42 (br. s. , 1H) , 3.98 - 3.78 (th, 5H) , 2.75 (s, 1H) , 2.57 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 2.41 - 2.20 (m, 2H) , 1.96 - 1.81 (m, 1H) , 1.78 - 1.63 (m, 2H) , 1.59 (br. s. , 1H) , 1.40 (br. s. , 7H) , 1.28 (br. s. , 1H) , 1.22 - 1.10 (m, 1H) , 1.06 (s, 9H) , 0.92 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 8H) , 0.80 - 0.70 (m, 1H) ,- MS: MS m/z 767.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5180 y el Compuesto 5181 Compuesto 5180 Compuesto 5181 Los Compuestos 5180 Y 5181 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5180: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (4-(dimetilamino)benzamido)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamid . MS: MS m/z 815.4 (M++l).

Compuesto 5181: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (4-(dimetilamino)benzamido)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxa ida. RMN CH (500MHz, DMSO-ds) d ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 - 7.86 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.54 (m, J = 9.2 Hz, 2H), 5.85 (br. s., 1H), 5.55 (br. s., 1H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 4.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.20 (m, 10H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.90 (br. s., 2H), 0.82 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS: MS m/z 815.4 (M++l).

. Compuesto 5182 Compuesto 5183 Los Compuestos 5182 y 5183 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5182: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 774.3 (M++l).

Compuesto 5183: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN 2H (500MHz, METAN0L-d4) d ppm 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 -7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 5.55 (td, J = 10 1, 6.0 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.6 3.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.88 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.30 (m, 2H), 2.02 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.57 - 1.16 <m, 4H), 1.14 0.91 (m, 18H), 0.91 0.78 (m, 2H); MS: MS m/z 774.3 (M++l) Preparación del Compuesto 5184 y el Compuesto 5185 Compuesto 5184 Compuesto 5185 Los Compuestos 5184 y 5185 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5184: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 828.4 (M++l).

Compuesto 5185: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR ,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil )carbamoil)- 7,9-dimetil-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6 -iloxi)-1,2,3,5, 6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2 -metilpropan- 2-ilo. RMN ^-H (500MHz, METANOL-d4) d ppm 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 6.06 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 5.56 (td, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.65 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 14.0, 10.1, 4.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 3H), 1.58 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 5H), 1.12 - 0.93 (m, 8H), 0.90 (s, 3H), 0.82 (t, J = 11.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 828.3 (M++l).

Compuesto 5186 Compuesto 5187 Los Compuestos 5186 y 5187 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5186: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-fenilisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 830.4 (M++l).

Compuesto 5187: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-fenilisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.22 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz , 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H) , 4.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.76 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (br. s., 1H), 1 .84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1 .21 (s, 9H), 1.10 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 9H), 0.75 (t, J = 11.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 830.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5188 y el Compuesto 5189 Compuesto 5188 Compuesto 5189 Los Compuestos 5188 y 5189 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5188: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-fenilisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MS m/z 854.4 (M++l).

Compuesto 5189: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-fenilisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan -3-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm II.18 (br. s., 1H), 8.90 (br. s., 1H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.72 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.21 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 3H), 1.29 - 1.05 (m, 5H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H); MS: MS m/z 854.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5190 y el Compuesto 5191 Compuesto 5190 Compuesto 5191 Los Compuestos 5190 y 5191 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5190: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-fenilisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 884.3 (M++l).

Compuesto 5191: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-fenilisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trif luoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.21 ( s , 1H) , 8.98 (br. s., 1H) , 8.24 - 8.16 (m, 2H) , 8.03 (d, J = 8.9 Hz , 1H) , 7.98 - 7.94 (m, 1H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.58 - 7.52 (m, 2H) , 7.47 - 7.38 (m, 2H) , 7.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz , 1H) , 6.00 (br. s., 1H) , 5.62 - 5.44 (m, 1H) , 5.07 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.63 - 4.44 (m, 2H) , 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H) , 2.97 - 2.90 (m, 1H) , 2.78 - 2.64 (m, 2H) , 2.45 - 2.25 (m, 2H) , 1.89 (td, J = 12.7, 6.4 Hz, 2H) , 1.79 -1.66 (m, 1H) , 1.66 - 1.54 (m, 2H) , 1.45 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 1.40 (s, 4H) , 1.36 - 1.06 (m, 6H) , 1.05 - 0.92 (m, 5H) , 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 884.3 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5192 y el Compuesto 5193 Compuesto 5192 Compuesto 5193 Los Compuestos 5192 y 5193 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5192: ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D - 14a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2- ( (6-metoxi-3- (4-morf olinof enil) isoquinolin-l-il) oxi) -7 , 9-dimetil-5 , 16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo [1,2-a] [l,4]diazaciclopentadecin-6-il)carba ato de tere-butilo. MS: MS m/z 915.7 (M -1) .

Compuesto 5193: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbaoil)-2-((6-metoxi-3-(4-morfolinofenil)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo [1 , 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 915.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5194 y el Compuesto 5195 Compuesto 5195 Compuesto 5194 Los Compuestos 5194 y 5195 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 Compuesto 5194: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-(4-morfolinofenil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S) biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MS m/z 939.7 (M++l).

Compuesto 5195: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-(4-morfolinofenil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ( IR, 3r , 5S) biciclo [3 . 1 . 0] hexan-3 -ilo . MS : MS m/z 939. 7 (M++ ) · Preparación del Compuesto 5196 y el Compuesto 5197 Compuesto 5196 Compuesto 5197 Los Compuestos 5196 y 5197 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5196: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((cielapropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-(4-morfolinofenil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 969.4 (M++l).

Conpuesto 5197: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclapropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-(4-morfolinofenil)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbaato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 969.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5198 y el Compuesto 5199 Compuesto 5198 Compuesto 5199 Los Compuestos 5198 y 5199 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5198: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-3-(4-morfolinofenil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 983.4 (M++l).

Compuesto 5199: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-3-(4-morfolinofenil)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d ppm 11.06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 5.99 (br. s., 1H), 5.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H) 3.83 3.68 (m, 5H), 3.26 3.17 (m, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 2H) 2.43 2.26 (m, 2H), 1.99 1.82 (m, 2H), 1.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.50 1.33 (m, 9H), 1.33 - 1.16 (m, 5H), 0.97 - 0.86 (m, 8H), 0.78 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS: MS m/z 983.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5200 y el Compuesto 5201 Compuesto 5200 Compuesto 5201 Los Compuestos 5200 y 5201 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5200: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 889.8 (M++l).

Compuesto 5201: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5- isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; RMN (500MHz, DMS0-d6) d 11.23 (s, 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 5.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.81 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 0.97 (m, 22H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 889.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5202 y el Compuesto 5203 .

Compuesto 5202 Compuesto 5203 Los Compuestos 5202 y 5203 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5202: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 943.6 (M++l).

Compuesto 5203: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.23 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.81 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.53 4.44 (m, 1H), 4.01 3 .94 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.85 (m, 25H), 0.76 (t, J = 11.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 943.7 (M++l).

. Compuesto 5204 Compuesto 5205 Los Compuestos 5204 y 5205 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5204 : ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- ( (ciclopropi lsulfonil) carbamoi 1)-2 -((3- (5-isopropoxip iridin- 2-i1)-6-me toxii soquinol in-1 i1)oxi )-7,9 -dimeti 1-5,16-dioxo - 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1, 1.3.3,3 -hexadeutero-2- (trifluor orneti1)propan - 2 -ilo; MS : MS m/z 949.8 (M++l).

Compuesto 5205 : ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- ( (ciclopropi 1sulfoni 1)carbamoi 1)-2 - ((3-(5-isopropoxipi ridin-2 -i1)-6-me toxiisoquino 1 in-1-il)oxi )-7,9- dimeti 1-5,16-dioxo - 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-il)carbamato de 1,1, 1.3.3,3-hexadeutero-2- (trifluor orneti1)propan - 2 -ilo; RMN *H (500MHz, DMSO-d6) d 11.23 (br. s., 1H ) , 8.99 (br. s., 1H), 8.41 - 8.34 (m, 2H), 8.27 (s, 1H ) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H ) , 7.58 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 H z , 1H) , 7.13 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.00 (br . s . , 1H) , 5.60 - 5.46 (m, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4 . 81 (spt , J = 6.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4 . 53 - 4.45 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H ) , 3.74 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H ) , 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 1.99 - 1 . 81 (m, 2H) , 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H ) , 1.50 - 0.85 (m, 19H), 0.76 (t, J = 11.6 Hz, 1H) ; MS : MS m/z 949.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5206 y el Compuesto 5207 Compuesto5206 Compuesto5207 Los Compuestos 5206 y 5207 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5206: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1 trifluoropropan-2-ilo; MS: MS m/ z 929.7 (M++l).

Compuesto 5207: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3—(5— isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.22 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.58 (br. s., 2H), 1.50 - 0.86 (m, 22H), 0.78 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 929.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5208 y el Compuesto 5209 _ Compuesto 5208 Compuesto 5209 Los Compuestos 5208 y 5209 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5208: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 913.7 (M++l).

Compuesto 5209: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.23 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 5.08 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.80 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.77 -2.66 (m, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 0.96 (m, 19H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.44 0.34 (m, 2H); MS: MS m/z 913.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5210 y el Compuesto 5211 Compuesto5210 Compuesto5211 Los Compuestos 5210 y 5211 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5210: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; MS: MS m/z 888.8 (M++l).

Compuesto 5211: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9 dimetil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; RMN 1H (500MHz, DMSO-dg) d 11.24 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.39 (d, J 8.9 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 2H), 5.62 (s, 1H), 5.57 5.49 (m, 1H), 5.12 5.04 (m, 1H), 4.80 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.49 -4.36 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 0.85 (m, 30H), 0.76 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 888.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5212 y el Compuesto 5213 ' ' Compuesto 5212 Compuesto 5213 Los Compuestos 5212 y 5213 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5212: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 889.7 (M++l).

Compuesto 5213: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.21 (br. s., 1H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 5.36 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J 10.8, 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 0.96 (m, 22H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (c, J = 6.1 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS: MS m/z 889.7 (M++l).

Compuesto5214 Compuesto5215 Los Compuestos 5214 y 5215 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5214: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 943.7 (M++l).

Compuesto 5215 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS , D -14a- ( (cicloprcpilsulfonil) carbamoil) -2- ( (3- (6-isopropoxipiridin-3-il) -6-metoxiisoquinolin-l-il) oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, EMSO-dg) d 11.21 (br. s. , 1H) , 9.03 - 8.95 (m, 2H) , 8.42 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.98 (br. s . , 1H) , 5.59 - 5.50 ( , 1H) , 5.36 (spt, J = 6.2 Hz, 1H) , 5.15 - 5.02 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.54 - 4.47 (m, 1H) , 3.97 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.74 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H) , 2.98 - 2.88 (m, 1H) , 2.78 - 2.63 (m, 2H) , 2.42 - 2.24 (m, 2H) , 2.00 - 1.81 (m, 2H) , 1.78 - 1.67 (m, 1H) , 1.65 - 1.52 (m, 2H) , 1.50 - 0.97 (m, 19H) , 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.77 (t, J = 12.5 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 943.6 (Nt+1) .

Preparación del Compuesto 5216 y el Compuesto 5217 Compuesto 5216 Compuesto 5217 Los Compuestos 5216 y 5217 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5216: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo; MS: MS m/z 949.7 (M++l).

Compuesto 5217: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.21 (s, 1H), 9.04 - 8.96 (m, 2H), 8.42 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.60 - 5.49 (m, 1H), 5.36 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.78 -1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.97 (m, 13H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 11.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 949.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5218 y el Compuesto 5219 Compuesto 5218 Compuesto 5219 Los Compuestos 5218 y 5219 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5218: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 913.7 (M++l).

Compuesto 5219: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D - 14a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2- ( (3- (6-isopropoxipiridin-3 - il) -6-metoxiisoquinolin-l-il) oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2, 3,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14 a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1 ,4]diazaciclopentadec in-6-i1 )carbamat o de (IR ,3r ,5S)-bicicio [3.1.0]hexan -3-ilo ; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.21 (br. s., 1H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 8.92 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz , 1H) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 5.35 (spt, J = 6.1 Hz, 1H) , 5.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H) , 3.99 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz , 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H ), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 0.97 (m, 19H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H ), 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.42 - 0.31 (m, 2H ); MS: MS m/z 913.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5220 y el Compuesto 5221 Compuesto5220 Compuesto5221 Los Compuestos 5220 y 5221 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5220: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; MS: MS m/z 888.7 (iv+l).

Compuesto 5221: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; RMN !H (500MHz, DMSO-de) d 11.21 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 5.36 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (th, 2H), 1.63 - 0.97 (m, 24H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 888.7 (M++l).

Compuesto 5222 Compuesto 5223 Los Compuestos 5222 y 5223 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5222: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 903.7 (M++l).

Compuesto 5223: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.06 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 5.36 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.10 (m, 24H), 0.99 - 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 903.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5224 y el Compuesto 5225 Compuesto 5224 Compuesto 5225 Los Compuestos 5214 y 5215 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5224: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 957.6 (M++l).

Compuesto 5225: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN !H (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (s, 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 5.36 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.97 -1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (ra, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.08 (m, 20H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.79 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 957.7 (M++l).

Compuesto 5226 Compuesto 5227 Los Compuestos 5226 y 5227 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5226: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo; MS: MS m/z 963.7 (M++l).

Compuesto 5227: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.06 (s, 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 5.36 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.57 1.50 (m, 1H), 1.50 1.10 (m, 14H), 1.00 0.85 (m, 8H), 0.78 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 963.7 (M++l).

, Compuesto 5228 Compuesto 5229 Los Compuestos 5228 y 5229 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5228: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 927.7 (M++l).

Compuesto 5229: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; RMN (500MHz, DMSO-ds) d 11.06 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d ., J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7 .33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 6.00 (br. s., 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5..36 (spt, J = 6.2 Hz 1H), 5.09 - 4.93 (m, 1H), 4.66 (t, J = l5.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m 2H), 2.01 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.08 (m, 21H), 1.00 - 0.83 (m, 8H), 0.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.41 - 0.31 (m, 2H); MS: MS m/z 927.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5230 y el Compuesto 5231 Compuesto 5230 Compuesto 5231 Los Compuestos 5230 y 5231 se prepararon usando los ompuestos intermediarios descritos en la presente y iguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis iel Compuesto 3117: Compuesto 5230: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; MS: MS m/z 902.7 (M++l).

Compuesto 5231: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-2-((3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; RMN ^ (500MHz, DMS0-d6) d 11.07 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 2H), 5.59 (s, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 5.36 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.79 - 0.83 (m, 35H), 0.81 - 0.73 (m, 1H); MS: MS m/z 902.7 (M++l).

Compuesto 5232 Compuesto 5233 Los Compuestos 5232 y 5233 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5232: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 902.1 (M++l).

Compuesto 5233: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e] irrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN *H (500MHz, DMS0-d6) d 11.07 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.97 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (, 1H), 1.56 - 1.08 ( , 18H), 1.01 - 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 902.1 (M++l).

Preparación del Compuesto 5234 y el Compuesto 5235 Compuesto 5234 Compuesto 5235 Los Compuestos 5234 y 5235 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5234: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((i metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 956.5 (M++l).

Compuesto 5235: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN XH (500MHz, DMSO-de) d II.06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 5.00 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.97 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.97 -1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.10 (m, 14H), 0.98 - 0.86 (m, 8H), 0.78 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 956.5 (M++l).

Compuesto 5236 Compuesto 5237 Los Compuestos 5236 y 5237 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5236: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; MS: MS m/z 952.5 (M++l).

Compuesto 5237: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; RMN !H (500MHz, DMSO-c) d 11.06 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.98 (dd, J = 11.0, 3.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.05 (m, 19H), 1.00 - 0.84 (m, 8H), 0.78 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 952.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5238 y el Compuesto 5239 Compuesto 5238 Compuesto 5239 Los Compuestos 5238 y 5239 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5238: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carba oil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 888.5 (M++l).

Compuesto 5239: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN H (500MHz, DMS0-d6) d 11 .21 (s, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 (br. S., 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 0.96 (m, 14H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 888.

(M++l).

Preparación del Compuesto 5240 y el Compuesto 5241 ' ' Compuesto 5240 Compuesto 5241 Los Compuestos 5240 y 5241 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5240: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-l il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; MS: MS m/z 938.5 (M++l).

Compuesto 5241: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(2,3- dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 3 , 3 -dif luoro-2 -metilbutan-2 -ilo; RMN H (500MHz, DMSO-d6) d 11.22 (br. s. , 1H) , 8.93 (br. s. , 1H) , 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz , 1H) , 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.95 (br. s., 1H) , 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 1H) , 4.58 - 4.50 (m, 1H) , 4.50 - 4.42 (m, 1H) , 4.32 (s, 4H) , 3.96 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.75 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H) , 2.79 - 2.63 (m, 2H) , 2.41 -2.24 (m, 2H) , 1.99 - 1.69 (m, 3H) , 1.66 - 0.97 (m, 18H) , 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 938.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5242 y el Compuesto 5243 Compuesto 5242 Compuesto 5243 Los Compuestos 5242 y 5243 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5242: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 942.1 (M++l).

Compuesto 5243: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN !H (500MHz, DMSO-de) d II.21 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.59 5.49 (m, 1H), 5.18 5.02 (m, 1H), 4.61 4.44 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.95 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.77 -2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 0.85 (m, 21H), 0.76 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 942.0 (M++l).

Preparación del Compuesto 5244 y el Compuesto 5245 Compuesto5244 Compuesto5245 Los Compuestos 5244 y 5245 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5244: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 796.7 (M++l).

Compuesto 5245: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9- dimetil-14a- ( ( (1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5 , 16 dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; RMN 1K (500MHz, DMS0-d6) d 11.04 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 7.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.58 - 5.46 (m, 1H), 5.08 -4.92 (m, 1H), 4.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 5H), 3.90 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.03 (m, 24H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 796.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5246 y el Compuesto 5247 Compuesto 5246 Compuesto 5247 Los Compuestos 5246 y 5247 se prepararon mediante uno de los procedimientos generales descritos más arriba: Compuesto 5246 : ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((2,3-dihidro-[1,4] dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il) oxi) -7,9-dimetil-14a- (((1-metilcieloprop il) sulfonil) carbamo i1)-5 ,16-dioxo- 1,2,3, 5,6,7, 8,9,10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1 )carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan-2-ilo; MS : MS m/z 850.7 (M++l) Compuesto 5247: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((2,3-dihidro-[1,4] dioxino [2,3-f]isoquinol in-7 -i1)oxi) -7,9-dimetil-14a- (((1-metilo iclopropil )sulfonil) carbamo il)-5 ,16-dioco-1 ,2,3, 5,6,7, 8,9,10, 11,13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamato de 1,1,1-tri fluoro-2 -metilpropan -2 -ilo; RMN 1H (500MHz, DMS0-d6) d 11.04 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 4H), 3.91 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.04 (m, 17H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS : MS m/z 850.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5248 y el Compuesto 5249 Compuesto 5248 Compuesto 5249 Los Compuestos 5248 y 5249 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5248: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro- [1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; MS: MS m/z 820.7 (M++l).

Compuesto 5249: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)- biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; RMN (500MHz, DMS0-d6) d 11.04 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.60 - 5.44 (m, 1H), 5.12 - 4.92 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 5H), 3.93 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.54 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.07 (m, 20H), 0.99 - 0.82 (m, 8H), 0.72 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.36 (d, J = 4.9 Hz, 2H); MS: MS m/z 820.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5250 y el Compuesto 5251 Compuesto 5250 Compuesto 5251 Los Compuestos 5250 y 5251 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5250: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrocielcpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (l-metilciclcpropil)metilo; MS:MS m/z 808.7 (M++l).

Compuesto 5251: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((2,3 dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclcpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (l-metilciclopropil)metilo; RMN CH (500MHz, DMSO-de) d II .04 (br . s . , 1H) , 9.09 (br. s. , 1H) , 7.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.83 (br. s. , 1H) , 5.58 - 5.48 (m, 1H) , 5.06 - 4.94 (m, 1H) , 4.58 - 4.35 (m, 6H) , 3.94 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H) , 3.76 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H) , 3.46 - 3.39 (m, 2H) , 2.75 - 2.54 (m, 2H) , 2.39 - 2.23 (m, 2H) , 1.97 - 1.79 (m, 2H) , 1.74 - 0.82 (m, 22H) , 0.74 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 0.31 - 0.25 (m, 1H) , 0.24 - 0.15 (m, 3H) ; MS: MS m/z 808.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5252 y el Compuesto 5253 Compuesto 5252 Compuesto 5253 Los Compuestos 5252 y 5253 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5252: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; MS: MS m/z 836.7 (M++l).

Compuesto 5253: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo; RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) d 11.03 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.61 - 5.46 (, 1H), 5.09 - 4.93 (, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.58 - 4.32 (m, 6H), 3.94 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 0.85 (m, 22H), 0.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 836.7 (M++l).

Compuesto 5254 Compuesto 5255 Los Compuestos 5254 y 5255 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5254: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro- [1.4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS /z 796.7 (M++l).

Compuesto 5255: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro- [1.4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN iH (500MHz, DMSO-dg) d 11.04 (br. s. , 1H) , 9.10 (br. s. , 1H) , 7.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 6.1 Hz. 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.81 (br. s. , 1H), 5.58 - 5.46 (m, 1H) , 5.08 - 4.92 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 5H) , 3.90 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H) , 3.70 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H) , 2.74 - 2.54 (m, 2H) , 2.40 - 2.24 (m, 2H) , 1.96 -1.03 (tn, 24H) , 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H) ; MS : MS m/z 796.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5256 y el Conpuesto 5257 Compuesto 5256 Compuesto 5257 Los Compuestos 5256 y 5257 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3117: Compuesto 5256: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((cielcpropilsulfonil)carbaoil)-2-((2,2-difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6- il)carbamato de tere-butilo; MS:MS m/z 804.5 (MM-l).

Compuesto 5257: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((cielcprcpilsulfonil)carbamoil)-2-((2,2-difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.20 (br. s. , 1H) , 9.03 (br. s. , 1H) , 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.85 (br. s. , 1H) , 5.61 - 5.46 (m, 1H) , 5.10 - 4.98 (m, 1H) , 4.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.58 - 4.45 (m, 1H) , 3.88 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H) , 3.62 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H) , 2.98 - 2.88 (m, 1H) , 2.72 - 2.60 (m, 2H) , 2.40 - 2.24 (m, 2H) , 1.95 - 1.85 (m, 1H) , 1.84 - 1.75 (m, 1H) , 1.73 - 1.65 (m, 1H) , 1.64 - 1.52 (m, 2H) , 1.49 - 1.31 (m, 2H) , 1.23 - 0.83 (m, 20H) , 0.72 (t, J = 12.7 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 804.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5258 y el Compuesto 5259 Compuesto 5258 Compuesto 5259 Los Compuestos 5258 y 5259 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5258: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 836.6 (M++l).

Compuesto 5259: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1,1-trif luoro- 2 -met ilpropan- 2 - ilo ; RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) d 11.18 (br. s. , 1H) , 9.01 (br. s. , 1H) , 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 5.8 Hz , 1H) , 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.81 (br. s. , 1H) , 5.59 - 5.48 (m, 1H) , 5.11 - 5.00 (m, 1H) , 4.61 - 4.30 (m, 6H) , 3.89 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H) , 2.95 - 2.87 (m, 1H) , 2.71 - 2.57 (m, 2H) , 2.31 (ddd, J = 13.7, 10.2, 3.8 Hz, 2H) , 1.95 - 1.79 (m, 2H) , 1.75 - 1.67 (m, 1H) , 1.65 - 1.53 (m, 2H) , 1.47 - 0.84 (m, 19H) , 0.74 (t, J = 12.4 Hz , 1H) ; MS : MS m/z 836.6 ( M++ 1 ) .

Preparación del Compuesto 5260 Compuesto 5260 El Compuesto 5260 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5260: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-14a-( (ciclopropi lsulfonil )carbamoil )-2 - ((2 ,3-dihidro-[1,4] dioxino [2,3-f]isoquino 1in-7- i1)oxi) -7,9-dime ti1-5,16 -dioxo- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilbut an-2-i lo ; MS : MS m/z 850.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5261 y el Compuesto 5262 Compuesto5261 Compuesto5262 Los Compuestos 5261 y 5262 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5261: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3 (trifluorometil)pentan-3-ilo; MS: MS m/z 864.7 (M++l).

Compuesto 5262: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3 (trifluorometil)pentan-3-ilo; RMN CH (500MHz, DMSO-de) d 11.18 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.62 - 5.47 (m, 1H), 5.15 - 4.98 (m, 1H), 41.58 - 4.34 (m, 6H), 3.93 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 0.86 (m, 22H), 0.77 (t, J = = 7.5 Hz, 4H), 0.60 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 864.6 (M++l).

Compuesto 5263 Compuesto 5264 Los Compuestos 5263 y 5264 se prepararan usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Coapuesto 5263 : ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ( (ciclcpropilsulfonil) carbamoil) -2- ( (2, 3-dihidro- [l,4] dioxino [2, 3-f] isoquinolin-7-il)oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6- iD carbamato de (IR, 3r, 5S) -biciclo [3.1.0] hexan-3-ilo; MS: MS m/z 806.7 (M++l) .

Compuesto 5264 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2- ( (2, 3-dihidro- [l,4] dioxino [2, 3-f] isoquinolin-7-il) oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (IR, 3r, 5S) -biciclo [3.1.0] hexan-3-ilo; RMN XH (500MHz, DMSO-dg) d 11.18 (br. s . , 1H) , 8.95 (br. s. , 1H) , 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.43 - 7.35 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.82 (br. s. , 1H) , 5.59 - 5.45 (m, 1H) , 5.18 - 4.99 (m, 1H) , 4.64 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.52 - 4.33 (m, 6H) , 3.91 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H) , 3.75 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1H) , 2.96 - 2.85 (m, 1H) , 2.72 - 2.54 (m, 2H) , 2.37 - 2.21 (m, 2H) , 2.01 - 1.89 (m, 2H) , 1.87 - 1.76 (m, 2H) , 1.75 - 0.82 (m, 20H) , 0.71 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 0.40 - 0.31 (m, 2H) ; MS: MS m/z 806.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5265 y el Compuesto 5266 Compuesto 5265 Compuesto 5266 Los Compuestos 5265 y 5266 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5265: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro- [1.4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3-metilpentan-3-ilo; MS: MS m/z 810.7 (M++l).

Compuesto 5266: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro- [1.4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3-metilpentan-3-ilo; RMN *H (500MHz, DMS0-ds) d 11.19 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 7.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 1H), 4.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 5H), 3.90 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.37 -2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 0.83 (m, 22H), 0.78 - 0.59 (m, 7H); MS: MS m/z 810.7 (M++l) Preparación del Compuesto 5267 y el Compuesto 5268 l Compuesto 5267 Compuesto 5268 Los Compuestos 5267 y 5268 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5267: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,2-difluoro- [1.3]dioxolo[4,5-f]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 858.7 (M++l).

Compuesto 5268: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,2-difluoro- [1.3]dioxolo[4,5-f]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trif luoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN H (500MHz, DMS0-d6) d 11.19 (br. s., 1H) , 9.05 (br. s., 1H) , 8.18 (d, J = 5.8 Hz , 1H) , 8.05 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.85 (br. s., 1H) , 5.60 - 5.46 (m, 1H) , 5.13 - 4.99 (m, 1H) , 4.63 - 4.48 (m, 2H) , 3.89 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H) , 3.64 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H) , 2.91 (s, 1H) , 2.71 - 2.58 (m, 2H) , 2.43 - 2.21 (m, 2H) , 1.95 - 0.90 (m, 21H) , 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H) ; MS : MS m/z 858.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5269 y el Compuesto 5270 Compuesto5269 Compuesto5270 Los Compuestos 5269 y 5270 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5269: ( (2R,6S,7R, 9S,13aS, 14aR, 16aS,Z) -14a- ( ( c i clo ropi 1 sul f oni 1 ) carbamoil ) -2- ( (2, 2-difluoro- [1,3] di oxo lo [4, 5-f] isoquinolin-6-il) oxi ) -7,9-dimetil- 5,16 -dioxo- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de (R)-1,1, 1-trifluoropropan-2-ilo; MS : MS m/z 844.6 (M++l).

Compuesto 5270: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2- ((2,2-difluoro-[1,3] dioxolo [4,5-f]isoquinolin-6-il) oxi)-7,9-dimetil-5,16 -dioxo - 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (R)- I,1 ,1-trifluoropropan- 2-ilo ; RMN !H (500MHz, DMSO-dg) d 11.20 (br . s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz 1H) , 7.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.59 - 5.47 (m , 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m , 2H), 4.31 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = II.3, 3.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m , 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 1.21 - 0.95 (m, 8H) 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS: MS m/z 844.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5271 y el Compuesto 5272 Compuesto 5271 Compuesto 5272 Los Compuestos 5271 y 5272 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5271: ((2R,6S,7Rf9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,2-difluoro- [1.3]dioxolo [4,5-f]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1-metilciclopropil)metilo; MS: MS m/z 816.7 (M++l).

Compuesto 5272: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,2-difluoro- [1.3]dioxolo [4,5-f]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1- metilciclopropil)metilo; RMN i-H (500MHz, DMS0-d6) d 11.20 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.59 -5.45 (m, 1H), 5.14 - 4.95 (m, 1H), 4.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 1.22 - 0.77 (m, 14H), 0.73 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.23 - 0.04 (th, 4H); MS : MS m/z 816.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5273 y el Compuesto 5274 , Compuesto 5273 Compuesto 5274 Los Compuestos 5273 y 5274 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5273: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a - ((ciclopropilsul foni1 )carbamoi 1)-2- ((2,2-difluoro- [1,3]dioxolo [4,5-f]isoquinolin-6-il)oxi) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14, 14a, 15,16,16a-hexadec hidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carb amato de (IR ,3r,5S)-biciclo[3.1.0] hexan- 3- i1o ; MS : MS m/ z 828.6 (M++1) .

Compuesto 5274 : ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -14a-( (ciclopropilsulfonil) carbamoi 1 ) -2- ( (2,2-difluoro-[1,3] dioxolo [4 , 5-f ] isoquinolin-6 - il ) oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-ds) d 11.19 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 3H) 3.91 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 0.87 (m, 18H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 0.38 - 0.24 (m, 2H); MS: MS m/z 828.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5275 y el Compuesto 5276 Compuesto 5275 Compuesto 5276 Los Compuestos 5275 y 5276 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5275: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil- 3.4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 795.6 (M++l).

Compuesto 5276: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil- 3.4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.19 (br. s., 1H) , 8.97 (br. s., 1H) , 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.59 - 5.45 (m, 1H), 5.13 4.99 (m, 1H) , 4.53 (d, J = 11.6 Hz , 1H) , 4.45 - 4.33 (m, 3H) , 3.88 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 9.9, 9.0 Hz, 1H) , 3.43 - 3.38 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 2.95 - 2.88 (m, 1H) , 2.73 - 2.64 (m, 1H) , 2.62 - 2.54 (m, 1H) , 2.36 - 2.22 (m, 2H) , 1.98 - 0.95 (m, 21H) , 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.1 Hz , 3H) , 0.72 (t, J = 12.4 Hz , 1H) ; MS : MS m/z 795.6 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 5277 y el Compuesto 5278 ' ' Compuesto 5277 Compuesto 5278 Los Compuestos 5277 y 5278 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5277: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil- 3,4-dihidro-2H- [1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il )oxi)-5 ,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,163-hexadecahi droc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1 )carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2 -ilo ; MS : MS m/z 849.6 (M++l).

Compuesto 5278: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-14 a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoi 1)-7, 9-dimetil-2 - ((4-met il-3,4-dihidro-2H- [1,4] oxazino [2,3-f]isoquinol in-7-il)oxi) -5,16 -dioxo- 1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroci clopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-tri fluoro-2 -metilpropan -2 -ilo ,- RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) d 11.19 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 7.85 - 7.77 (m , 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.63 - 0.96 (m, 15H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 849.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5279 y el Compuesto 5280 Compuesto 5279 Compuesto 5280 Los Compuestos 5279 y 5280 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5279: ((2R,6S,7R,9Sf13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)ropan-2-ilo MS : MS m/z 855.6 (M++l).

Compuesto 5280: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.19 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 0.95 (m, 9H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 855.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5281 y el Compuesto 5282 Compuesto 5281 Compuesto 5282 Los Compuestos 5281 y 5282 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5281: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -14a-((ciclcprqpilsulfonil)carbaoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro- 2H- [l, 4] oxazino[2,3-f] isoquinolin-7-il)oxi) -5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 845.6 (M++l).

Conpuesto 5282: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a- ( (cicloprqpilsulfonil) carbamoil) -7, 9-dimetil-2- ( (4-metil-3,4-dihidro-2H- [l,4] axazino [2, 3-f] isoquinolin-7-il)oxi) -5, 16-diaxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 3, 3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN XH (500MHz, DMSO-dg) d 11.19 (br. s. , 1H) , 8.98 (br. s. , 1H) , 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.79 (m 1H), 5.52 (m 1H), 5.06 (m, 1H), 4.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.42 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.90-2.35(m, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.07 (m, 24H), 0.97 - 0.80 (m, 6H), 0.73 (m, 1H); MS:MS m/z 845.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5283 y el Compuesto 5284 ' Compuesto 5283 Los Compuestos 5283 y 5284 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5283: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. MS: MS m/z 794.7 (M++l).

Compuesto 5284: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN 1H (500MHz, METANOL-d4) d 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.44 (td, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.47 2.25 (m. 2H), 1.96 (s, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.14 - 1.01 (m, 3H), 0.96 (m, 6H), 0.80 (t, J = 11.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 794.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5285 y el Compuesto 5286 Compuesto 5285 Compuesto 5286 Los Compuestos 5285 y 5286 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5285: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 801.7 (M++l).

Compuesto 5286: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-metilpropan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMS0-d6) d 11.19 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 3H), 3.98 -3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 2.989s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 1.99 - 1.10 (m, 18 H), 1.01 - 0.82 (m, 6H), 0.76 - 0.63 (m, 1H); MS: MS m/z 801.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5287 y el Compuesto 5288 Compuesto 5287 Compuesto 5288 Los Compuestos 5287 y 5288 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5287: ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ( (cicloprcpilsulfonil) carbamoil) -7, 9-dimetil-2- ( (4-metil-3,4-dihidro-2H- [l,4] oxazino[2,3-f] isoqumolin-7-il)oxi) -5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2 -a] [1,4] diazaciclcpentadecin-6-il) carbamato de l, l, 1.3.3, 3-hexadeutero-2- (trideuterometil) propan- 2 ilo; MS: MS m/z 804.7 (M++l) .

Compuesto 5288 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a ( (ciclqpropilsulfonil) carbamoil) -7, 9-dimetil-2- ( (4-metil-3,4-dihidro-2H- [l,4] oxazino [2, 3-f] isoquinolin-7-il)oxi) -5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, 1.3.3 , 3-hexadeutero-2- (trideuterometil)propan-2-ilo.

RMN !H (500MHz, DMSO-de) d 11.18 (br. s . , 1H) , 8.96 (br. s. , 1H) , 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.13 (br. s . , 1H) , 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.78 (s 1H) , 5.48 (m, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 4.49 (m, 1H) , 4.44 - 4.30 (m, 3H) , 4.01 - 3.83 (m, 2H) , 3.78 - 3.67 (m, 1H) , 3.40 (d, J = 2.7 Hz, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 2.38 - 2.22 (m, 2H) , 1.92-1.05 (m, 14H) , 0.99 - 0.80 (m, 6H) , 0.80 - 0.64 (m, 1H) ; MS : MS m/z 804.7 (M++l) . i Compuesto 5289 Compuesto 5290 Los Compuestos 5289 y 5290 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5289: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamid . MS: MS m/z 842.7 (M++l).

Compuesto 5290: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN 1H (500MHz, DMSO-ds) d 11.18 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 -7.65 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.60 (m, J = 9.2 Hz, 2H), 5.79 (br. s., 1H), 5.49 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 4H), 3.97 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.03 2.89 (m, 10H), 2.37 2.23 (m, 2H), 2.17 2 .08 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.49-1,25 (m, 9H), 0.95 (m, 9H), 0.87 - 0.74 (m, 1H) MS: MS m/z 842.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5291 y el Compuesto 5292 Compuesto 5291 Compuesto 5292 Los Compuestos 5291 y 5292 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5291: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil- 3.4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MS m/z 819.6 (M++l).

Compuesto 5292: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil- 3.4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0] hexan-3-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.18 (br. s., 1H) , 8.96 (br. s., 1H) , 7.81 (d, J = 6.1 Hz , 1H) , 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.26 (d, J = 6.1 Hz , 1H) , 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.79 (br. s., 1H) , 5.50 (m, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 4.68 (t, J = 6.9 Hz , 1H) , 4.48 - 4.32 (m, 4H) , 3.97 - 3.86 (m, 2H) , 3.77 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.41 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.95-2.28 ( , 3H) , 2.34 - 2.22 (m, 2H) , 2.03 - 1.89 (m, 2H) , 1.89 - 1.77 (m, 2H) , 1.59-1,14 (m, 13H) , 0.94-0.85 (m, 6H) , 0.72 (m, 1H) , 0.42 - 0.28 (m, 2H) ; MS : MS m/z 819.6 (M++ 1 ) .

Preparación del Compuesto 5293 y el Compuesto 5294 Compuesto 5294 Compuesto 5293 Los Compuestos 5293 y 5294 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5293 : ((2R,6S,7R, 9S,13aS, 14aR,16aS, Z)-7, 9-dimetil-2- ((4-metil-3,4-dihidro-2H- [1,4] oxazino [2 ,3-f]isoquinolin -7-i 1)oxi)-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1 ) -5, 16- dioxo-1,2,3,5,6,7, 8,9,10, 11,13 ,14,14 ,15,16,16 -hexadecahidroc iclopropa [e]pirrolo[l,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamat o de tere-butilo. MS : MS m/z 809.5 (M++l).

Compuesto 5294: ( (2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z) -7, 9 -di e t i 1 - 2 - ( (4-metil-3,4-dihidro-2H- [1,4] oxazino [2 , 3-f ] isoquinolin-7 - i 1 ) oxi ) -14a- ( ( ( 1 -metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5,1 6-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahi droc iclopropa [ejpirrolo [1,2-a] [1 ,4]diazaciclopentadec in-6-i1 )carbamat o de tere-butilo. RMN CH (500MHz, DMSO-d6) d 11.05 (br. s., 1H), 9.09 (br . s ., 1H ), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz , 1H ), 7.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.17 (br. s ., 1H ), 7.06 (d , J = 9.2 Hz , 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H ), 4.97 (m, 1H), 4.52-4.37 (m, 4H), 3.97 -3.85 (m , 1H ), 3.73 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.98 (s , 3H ), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.92 - 1.09 (m , 23H), 0.97 - 0.85 (m, 6H), 0.73 (m, 1H ); MS : MS m/z 809.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5295 y el Compuesto 5296 Compuesto 5295 Los Compuestos 5295 y 5296 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5295: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7.9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 863.5 (M++l).

Compuesto 5296: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7.9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) d 11.05 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 7.82 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.50-4.34 (m, 4H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.24 (m, 17H), 1.10 (s, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 6H), 0.74 (br. s., 1H); MS: MS m/z 863.5(M++1).

Preparación del Compuesto 5297 y el Compuesto 5298 Compuesto 5297 Compuesto 5298 Los Compuestos 5297 y 5298 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5297: ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -7, 9-dimetil-2- ( (4-metil-3,4-dihidro-2H- [1,4] oxa z i no [ 2 , 3 - f ] i soquino 1 in - 7-il)oxi) -14a- (( (1-metilciclopropil) sulf oni1) carbamoi 1)-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de 1.1. 1.3.3.3- hexadeut ero-2- (trifluorometi1 )propan- 2-ilo. MS : MS m/z 869.7 (M++1).

Compuesto 5298: MS : ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -7, 9-dimet i1-2- ((4-metil-3,4-dihidro-2H- [1,4]oxaz ino [2,3-f]isoquinol in-7-i 1)oxi)-14a- (( (1-met ileicloprop i1)sulfonil) carbamoil) -5,16-dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]di zaciclopentadec in- 6-i1)carbamato de 1.1. 1.3.3.3- hexadeut ero-2- (trifluorometi1 )propan- 2-ilo. RMN XH (500MHz, DMSO-ds) d 11.05 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.68 - 7.53 (m, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.43 ( , 1H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 ( , 3H), 2.35 - 2.18 (m, 2H) , 2.01 - 1.25 (m, 15H), 0.99 - 0.81 (m, 6H), 0.74 (m, 1H); MS m/z 869.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5299 y el Compuesto 5300 Compuesto 5299 Compuesto 5300 Los Compuestos 5299 y 5300 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5299: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7.9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MS m/z 833.6 (M++l).

Compuesto 5300: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7.9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.49 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 -4.28 (m, 4H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.03 - 1.13 (m, 20H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (m, 1H), 0.41 - 0.25 (m, 2H); MS: MS m/z 833.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5301 y el Compuesto 5302 - Compuesto 5301 Compuesto 5302 Los Compuestos 5301 y 5302 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5301: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; MS: MS m/z 808.6 (M++l).

Compuesto 5302: (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -6- (3- (terc-butil) ureido) -7, 9-dimetil-2- ( (4-metil-3 , 4-dihidro-2H- [1,4] oxazino [ , 3— f ] isoquinolin-7-il) oxi) -N- ( (1-metilciclopropil) sulfonil) -5, 16-dioxo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidroc i clopropa [e] pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecina -14a- carboxamida ; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.04 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H ), 7.81 (d , J = 6.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.25 (d , J = 6.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 5.97 (d , J = 8.9 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.59 (s, 1H), 5.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H ), 4.51 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.28 (m , 3H ), 3.99 - 3.75 (m, 2H), 3.41 (d, J = 4.0 Hz, 2H ), 2.98 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.36 (m , 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H ), 1.79 - 1.07 (m , 12H), 1.08 (s, 9H), 0.92 (m, 7H), 0.74 (m, 1H ); MS : MS m/z 808.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5303 y el Compuesto 5304 Compuesto 5303 Compuesto 5304 Los Compuestos 5303 y 5304 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5303: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. MS: MS m/z 856.6 (M++l).

Compuesto 5304: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida, RMN ^-H (500MHz, METAN0L-d4) d 7.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59 (m, 1H), 5.00 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 10H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 8H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.93 - 0.84 (m, 2H); MS: MS m/z 856.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5305 y el Compuesto 5306 Compuesto 5305 Compuesto 5306 Los Compuestos 5305 y 5306 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5305: NI-((2R,6Sí7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloxalamida.

MS: MS m/z 808.6 (M++l).

Compuesto 5306: NI- ( (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS , D -7 , 9-dimetil-2 - ( (4 -metil-3 , 4 -dihidro-2H- [1,4] oxazino [2,3-f ] isoquinolin-7-il) oxi) -14a- ( ( (1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5 , 16-dioxo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1,2-a] [l,4]diazaciclopentadecin-6-il) -N2 , N2 -dimetiloxal amida . RMN *H (500MHz, DMS0-d6) d 11.00 (br . s ., 1H ), 9.10 (br. s., 1H), 8.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.81 (d , J = 6.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H ), 7.26 (d , J = 6.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 5.83 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.52 - 4.29 (m , 4H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H ), 3.92 (s, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H ), 3.00 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.67 (s , 3H), 2.32 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75-1,17 (m , 12H), 0.92 (dd, J = 17.7, 6.7 Hz, 6H), 0.80 (m, 1H ); MS : MS m/z 808.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5307 y el Compuesto 5308 Compuesto 5307 Compuesto 5308 Los Compuestos 5307 y 5308 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5307: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 809.5 (M++l).

Compuesto 5308: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.18 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.10 -4.98 (m, 1H), 4.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 3H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.40 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H) 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (, 2H), 1.60-1.38 (m, 7H), 1.18 (s 9H), 1.06-0.93 (m, 9H), 0.74 (m, 3H); MS m/z 809.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5309 y el Compuesto 5310 Compuesto 5309 Compuesto 5310 Los Compuestos 5309 y 5310 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5309: ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- ((ciclopropi 1sulfoni 1)carba oil) -7-etil-9-metil-2- ( (4-metil-3,4-dihidro-2H- [1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin- 7-il )oxi)-5, 16-dioxo- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2- ilo . MS : MS m/z 863.5 (M++1 ).

Compuesto 5310: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS ,14aR,16aS, Z)-14a- ( (ciclopropi lsulfon i1)carbamoil )-7 -eti1-9 -meti1-2 - ( (4-metil-3,4-dihidro-2H- [1,4]oxaz ino [2,3-f]isoquinol in-7-il) oxi)-5, 16-dioxo - 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadec in- 6-i1)carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2- ilo . RMN !H (500MHz, DMSO-d6) d 11.18 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.48 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.46 -3.38 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.69 - 0.92 (m, 23H), 0.73 (m, 3H); MS m/z 863.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5311 y el Compuesto 5312 Compuesto 5311 Compuesto 5312 Los Compuestos 5311 y 5312 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5311: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo. MS: MS m/z 869.6 (M++l).

Compuesto 5312: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a , 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1.3.3,3-hexadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-ilo. RMN JH (500MHz, DMSO-d6) d 11.19 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.29 (m, 5H), 1.25 - 1.05 (m, 3H), 1.05 - 0.88 (tn, 6H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 869.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5313 y el Compuesto 5314 ' Compuesto 5313 Compuesto 5314 Los Compuestos 5313 y 5314 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5313: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MX m/z 833.5 (M++l).

Compuesto 5314: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (lR,3r,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-d6) d 11.18 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.66 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 4H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.58-0.92 (m, 20H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.42 - 0.31 (m, 2H); MS: MS m/z 833.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5315 y el Compuesto 5316 Compuesto 5315 Compuesto 5316 Los Compuestos 5315 y 5316 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5315: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. MS: MS m/z 808.5 (M++l).

Compuesto 5316: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (3-(terc-butil)ureido)-N-(ciclopropilsulfonil)-7-etil-9-metil-2- ((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN 1H (500MHz, DMS0-d6) d 11.17 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.60 (s, 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 3H), 4.09 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.57-0.92 (m, 25H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: MS m/z 808.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5317 y el Compuesto 5318 Compuesto 5317 Compuesto 5318 Los Compuestos 5317 y 5318 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5317: NI-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloxalamida MS: MS m/z 808.5 (M++l).

Compuesto 5318: NI-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloxalamida RMN 2H (500MHz, DMSO-de) d 11.15 (br. s., 1H), 9.08 - 8.88 (m, 2H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 5.09 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.51 -4.28 (m, 5H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 5.0, 3.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.06 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.38 (m, 7H), 1.18-0.94 (m, 10H), 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 808.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5319 y el Compuesto 5320 Compuesto 5319 Compuesto 5320 Los Compuestos 5319 y 5320 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5319: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 881.6 (M++l).

Compuesto 5320: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-c) d 11.28 (s, 1H), 9.06 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.51 (m, 1H), 4.99 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.87-4.58 (m, 2H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.39 (m, 5H), 1.25 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 6H), 0.80 - 0.70 (m, 1H); MS: MS m/z 881.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5321 Compuesto 5321 El Compuesto 5321 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5321: MS : ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e] irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.59 - 5.44 (m, 1H), 5.01 - 4.75 (m, 2H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 6H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.08 (m, 18H), 0.96 - 0.81 (m, 6H), 0.73 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS m/z 814.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5322 y el Compuesto 5323 Compuesto 5322 Compuesto 5323 Los Compuestos 5322 y 5323 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5322: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 868.4 (M++l).

Compuesto 5323: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.28 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59 - 5.40 (m, 1H), 4.99 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.86-4,76 (m, 1H), 4.64 - 4.30 (m, 7H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.74 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.46 1.31 (m, 6H), 1.30 1.19 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 6H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 868.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5324 Compuesto 5324 El Compuesto 5324 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5324: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-d6) d 11.28 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.00 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.87-4,60 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 5H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.69-2.59(m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.16 (m, 18H), 1.08 (s, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 6H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 877.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5325 y el Compuesto 5326 .

Compuesto 5326 Compuesto 5325 Los Compuestos 5325 y 5326 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5325: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 877.5 (M++l).

Compuesto 5326: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-de) d II.04 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 7.93 - 7.77 (, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.56 - 0.82 (m, 24H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 877.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5327 y el Compuesto 5328 Compuesto 5327 Compuesto 5328 Los Compuestos 5327 y 5328 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5327: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 873.5 (M++l).

Compuesto 5328: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-d6) d 11.04 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.62-1.16 (m, 19H), 1.01 - 0 . 92 (m, 9H), 0.74 (s, 3H); MS: MS m/z 873.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5329 y el Compuesto 5330 Compuesto 5329 Compuesto 5330 Los Compuestos 5329 y 5330 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5329: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 823.5 (M++l).

Compuesto 5330: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-((ti metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN *H (500MHz, DMSO-de) d 11.04 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.64 - 4.29 (m, 4H) , 4.01 - 3.76 (m, 2H), 3.40 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.24 (m, 12H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.93 (m, 5H), 0.74 (s, 3H); MS: MS m/z 823.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5331 y el Compuesto 5332 Compuesto 5331 p Los Compuestos 5331 y 5332 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5331: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7- etil-9-etil-14a- (((1-etilciclopropil) sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS:MS /z 860.8 (M++l).

Compuesto 5332 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (2, 3-dihidro- [l,4] dioxino [2, 3-f] isoquinolin-7-il) oxi) -7-etil-9-metil-14a-( ( (1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-cU) d 11.04 (s, 1?), 9.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62 - 5.44 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.27 (m, 6H), 3.98 - 3.81 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 1.93 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.09 (m, 20H), 1.02 - 0.84 (m, 8H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H);MS:MS m/z 860.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5333 y el Compuesto 5334 Compuesto 5333 Compuesto 5334 Los Compuestos 5333 y 5334 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5333: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 864.4 (M++l).

Compuesto 5334: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-de) d 11.03 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.32 (m, 6H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 2.39 -2.26 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 0.97 (m, 21H), 0.95 - 0.87 (m, 4H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 864.4 (M-+1).

' Compuesto 5336 Compuesto 5335 Los Compuestos 5335 y 5336 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5335: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro- [1.4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 846.5 (M++l).

Compuesto 5336: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro- [1.4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN *H (500MHz, D S0-d6) d 11.19 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.62 - 5.45 (m, 1H), 5.06 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.29 (m, 6H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.93 (d, J = 6 4 Hz, 2H), 1.66 - 1.33 (m, 10H), 1.28 (s, 3H), 1.24 - 0.88 (m, 12H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: MS m/z 846.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5337 y el Compuesto 5338 Compuesto 5337 Compuesto 5338 Los Compuestos 5337 y 5338 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5337: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 850.7 (M++l).

Compuesto 5338: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfon.il)carbamoil)-2-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) d 11.18 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.06 - 7.76 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.61 - 5.45 (m, 1H), 5.05 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.29 (m, 6H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 2.31 (ddd, J = 13.9, 10.2, 4.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.69 - 1.27 (m, 10H), 1.20 - 0.85 (m, 12H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 850.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5339 y el Compuesto 5340 Compuesto 5340 Compuesto 5339 Los Compuestos 5339 y 5340 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5339: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 810.5 (M++l).

Compuesto 5340: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((2,3-dihidro-[1,4] dioxino [2,3-f]isoquino 1in-7-i 1)oxi)-7-etil-9-metil-14a- (((1-met ileiclopropi 1)sulfonil )carbamoil )-5,16 -dioxo - 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN CH (500MHz, DMS0-d6) d 11.04 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59 - 5.46 (m, 1H), 4.97 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 6H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 1.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.68 - 0.83 (m, 27H), 0.73 (s, 3H); MS: MS m/z 810.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5341 Compuesto 5341 El Compuesto 5341 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5341: ((2R,6Sí7R,9R,13aSí14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.18 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 20.0, 3.8 Hz, 6H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.31 (m, 7H), 1.14 (m, 10H), 1.07 - 0.90 (m, 7H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 796.5 (M++l).

Compuesto 5342 Los Compuestos 5342 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5342: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN ^H (500MHz, DMSO-d6) d 11.28 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.90 4.57 (th, 2H), 4.55 4.27 (m, 6H), 3.96 3.84 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.39 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.11 (m, 18H), 1.04 (s, 3H), 0.96 - 0. 86 (m, 6H), 0.75 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 864.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5343 y el Compuesto 5344 Compuesto 5343 Compuesto 5344 Los Compuestos 5343 y 5344 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5343: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(4-isopropoxifenil)-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 932.6 (M++l).

Compuesto 5344: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(4-isopropoxifenil)-4,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil) 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo. RMN iH (500MHz, DMS0-d6) d 11.08 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.86 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.73 (dt, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 4H), 3.81 -3.70 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (tn, 2H), 2.00 - 1.08 (m, 28H), 1.00 - 0.83 (m, 8H), 0.74 (m, 1H); MS: MS m/z 932.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5345 y el Compuesto 5346 Compuesto 5345 Compuesto 5346 Los Compuestos 5345 y 5346 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5345 : ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -2 - ( (3 - ( 4 -i sopropoxi fenil) -4, 6 - dime t oxi i soquinol in - 1 - i 1 ) oxi ) -7, 9-dimetil-14a - ( ( (1 -met ilciclopropil ) sulfonil) carbamoil) -5, 16-dioxo-l, 2, 3 ,5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 13a, 14, 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 3 , 3 -dif luoro-2 -met ilbutan-2 - ilo . MS : MS /z 982.6 (M + + l) .

Compuesto 5346 : ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16 aS ,Z)-2- ((3- (4-isopropoxi feni 1)-4 ,6-dimetoxiisoquinol in- 1-i1)oxi )-7,9-dimetil-14a- (((1-me t i le i c lo ro i 1 ) sul f oni 1 ) carbamoil) -5, 16-dioxo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN CH (500MHz, DMSO-d6) d 11.07 (s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.23 - 7.92 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.88 (br. s., 1H), 5.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.75 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.98 - 1.10 (m, 25H), 1.05 (m, 3H), 0.92 (m, 8H), 0.77 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 982.6 (M + 1 ) .

Preparación del Compuesto 5347 y el Compuesto 5348 Compuesto 5347 Compuesto 5348 Los Compuestos 5347 y 5348 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5347: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(4-isopropoxifenil)-4,6-dimetoxiisoquinolinrl-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 986.5 (M++l).

Compuesto 5348: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(4-isopropoxifenil)-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a;15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN CH (500MHz, DMSO-d6) d 11.06 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.12 (m, 2H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.88 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.73 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.98 - 1.09 (m, 25H), 0.97 - 0.83 (m, 8H), 0.76 (br. s., 1H); MS: MS m/z 986.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5349 y el Compuesto 5350 Compuesto 5349 Compuesto 5350 Los Compuestos 5349 y 5350 se prepararan usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5349: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-isopropoxifenil)-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclcpropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6- il)carbamato de (R)-1,1,l-trifluoropropan-2-ilo. MS: MS m/z 972.5 (M++l).

Conpuesto 5350 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (3- (4-isopropoxifenil) -4, 6-dimetoxiisoqumolin-l-il) oxi) -7, 9-dimetil-14a-( ( (1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de (R) -1, 1, l-trifluorapropan-2-ilo. RMN CH (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.12 (m, 3H) , 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.15 - 6.96 (m, 3H) , 5.89 (br. s. , 1H) , 5.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.00 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 4.81 - 4.65 (m, 2H) , 4.60 - 4.40 (m, 2H) , 4.03 - 3.92 (th, 4H) , 3.80 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 2.69 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 2.39 - 2.25 (m, 2H) , 1.91 (d, J = 13.7 Hz, 2H) , 1.68 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 1.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 1.53 (br. s. , 1H) , 1.48 - 1.37 (m, 5H) , 1.37 - 1.25 (m, 9H) , 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.92 (m, 8H) , 0.78 (t, J = 12.1 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 972.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 6001 Compuesto 6001 El Compuesto 6001 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6001: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclcpropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclcpentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. RMN 1H (500MHz, METANOL-d ) d 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 5.90 (br. s. , 1H) , 5.53 (td, J = 10.0, 6.0 Hz, H) , 5.07 (m, 1H) , 4.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.60 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz, 1H) , 4.20 - 4.02 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 2.92 (m, 1H) , 2.76 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 2.52 - 2.32 (m, 2H) , 1.99 - 1.88 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.65 - 1.51 (m, 5H) , 1.38 (m, 1H) , 1.34 - 1.27 (m, 1H) , 1.18 (s, 9H) , 1.15 - 1.03 (m, 4H) , 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 4H) , 0.84 (t, J 7.5 Hz, 3H) ; MS: MS m/z 768.3 (M++l) .

Preparación del Compuesto 6002 y el Compuesto 6003 Compuesto 6002 Compuesto 6003 Los Compuestos 6002 y 6003 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6002: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 822.3 (M++l).

Compuesto 6003: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) d II.19 (br,s, 1H), 9.00 (br,s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (br,s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.54 (m, 1H), 5.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.96-3.90 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.66 - 1.43 (m 7H), 1.39 (S, 3H), 1.26 - 0.93 (m, 9H), 1.10 (s, 3H), 0.74 (t J = 7.5 HZ, 3H); MS: MS m/z 822.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 6004 y el Compuesto 6005 Compuesto 6004 Compuesto 6005 Los Compuestos 6004 y 6005 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6004: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS /z 782.4 (M++l).

Compuesto 6005: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN !H (500MHz, METAN0L-d4) d 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.62 - 5.45 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.31 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 9H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.28 - 1.04 (m, 2H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (m, 5H); MS: MS m/z 782.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 6006 y el Compuesto 6007 Compuesto 6006 Compuesto 6007 Los Compuestos 6006 y 6007 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6006: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-((ti meti1cic10propi1)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 836.4 (M++l).

Compuesto 6007: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN (500MHz, METANOL-d4) d 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.56 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.64 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.64 - 1.26 (m, 15H), 1.10 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 6H), 0.83 (m, 5H);MS:MS m/z 836.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 6008 y el Compuesto 6009 Compuesto 6008 Compuesto 6009 Los Compuestos 6008 y 6009 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6008: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 768.3 (M++l).

Compuesto 6009: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN iH (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (br,s, 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.54 -4.38 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.92- 1,27 (m, 11H), 1.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.05 (m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 768.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 6010 y el Compuesto 6011 Compuesto 6010 Compuesto 6011 Los Compuestos 6010 y 6011 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6010: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- 3][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 754.3 (M++l).

Compuesto 6011: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN CH (500MHz, DMSO-d6) d 11.19 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.05 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.92 (m, 5H), 3.78 - 3.69 (m, 1H) 2.91 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.92-1.37 (m , 6H), 1.17 (s 9H), 1.16-1.05 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.73 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS: MS m/z 754.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 6012 y el Compuesto 6013 - Compuesto 6012 Compuesto 6013 Los Compuestos 6012 y 6013 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6012: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2- ((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 786.4 (M++l).

Compuesto 6013: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butil. RMN H (500MHz, DMSO-dg) d 11.19 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.05 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.92 (m, 5H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.92-1,25 (m, 13H), 1.17 (s, 9H), 1.04 (m, 1H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 0.89 (d, J = = 6.4 Hz, 4H), 0.73 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS: MS m/z 786.4 (M++1).

Preparación del Compuesto 6014 y el Compuesto 6015 Compuesto 6014 Compuesto 6015 Los Compuestos 6014 y 6015 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6014: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 822.3 (M++l).

Compuesto 6015: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.05 (br,s, 1H), 9.14 (br,s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.77 (t, J = 12.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 822.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 6016 Compuesto 6016 El Compuesto 6016 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6016: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS, )- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.28 (br,s, 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 5.01 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.94 1.81 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.48 - 1.33 (m, 6H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 6H), 0.76 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 840.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 6017 y el Compuesto 6018 Compuesto 6017 Compuesto 6018 Los Compuestos 6017 y 6018 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6017: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,163-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 808.3 (M++l).

Compuesto 6018: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-de) d II.20 (br,s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 5.06 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 8H), 0.96 - 0.87 (m, 6H), 0.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 808.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 6019 y el Compuesto 6020 Compuesto 6019 Compuesto 6020 Los Compuestos 6019 y 6020 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6019: ((2R,6S,7R,9S,13aS;14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 794.5 (M++l).

Compuesto 6020: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN *H (500MHz, METAN0L-d4) d 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.55 (td, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 1H), 4.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.36 (m, 6H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.06 (m, 1H), 0.99 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.90 - 0.78 (m, 3H); MS: MS m/z 79 .5 (M++l).

Compuesto 6021 Compuesto 6022 Los Compuestos 6021 y 6022 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6021: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 848.5 (M++l).

Compuesto 6022: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.03 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 2H) , 4.27 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.51-1,25 (m, 12H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (, 8H), 0.76 (t, J = 12.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 848.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 6023 y el Compuesto 6024 Compuesto 6023 Compuesto 6024 Los Compuestos 6023 y 6024 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6023: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-( (3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 808.6 (M++l).

Compuesto 6024: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano [3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1, 4] diazaciclcpentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. RMN 1H (400MHz, METANOL-di) d 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.70 - 7.59 (m, 1H) , 7.51 - 7.37 (m, 1H) , 5.84 (br. s. , 1H) , 5.53 (td, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H) , 5.04 (br. s. , 1H) , 4.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.59 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H) , 4.36 - 4.23 (m, 2H) , 4.13 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.03 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H) , 3.03 - 2.84 (th, 2H) , 2.79 -2.61 (m, 2H) , 2.40 (ddd, J = 13.8, 9.9, 4.1 Hz, 2H) , 2.22 - 2.12 (m, 2H) , 2.01 - 1.87 (th, 2H) , 1.73 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H) , 1.67 - 0.93 (m, 25H) , 0.89 - 0.79 (m, 5H) ; MS: MS m/z 808.6 (M++l) .

Preparación del Compuesto 6025 y el Compuesto 6026 Compuesto 6025 Compuesto 6026 Los Compuestos 6023 y 6024 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6023: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 812.2 (M++l).

Compuesto 6024: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN H (500MHz, DMSO-dg) d 11.26 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 5.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.36 (m, 3H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.98 1.64 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.47 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.00 (m, 13H), 0.97 - 0.83 (m, 6H), 0.74 (t, J = 12.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 812.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 6027 y el Compuesto 6028 Compuesto 6027 Compuesto 6028 Los Compuestos 6027 y 6028 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6027: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 862.5 (M++l).

Compuesto 6028: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.54 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.27 (m, 2H) 4.00 - 3.86 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.59 (m 2H), 2.41 - 2.25 (m, 3H), 2.11 (br. s., 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.55 - 1.37 (m, 12H), 1.30 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 6H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H) MS: MS m/z 862.5 (++l).

Preparación del Compuesto 6029 y el Compuesto 6030 Compuesto 6029 Compuesto 6030 Los Compuestos 6029 y 6030 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6029: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano [3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 866.5 (M++l).

Compuesto 6030: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16 -dioxo- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahi droc iclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2- ilo . RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) d 11.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.74 (br. s., 1H), 5.57 - 5.42 (m, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H) , 4.90 - 4.58 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H) , 4.27 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H) , 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H) , 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 3H) , 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 4H) , 1.43-1,10 (m, 11H), 0.98 - 0.87 (m, 5H), 0.81 - 0.71 (m, 1H); MS: MS m/z 866.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 6031 y el Compuesto 6032 - Compuesto 6031 Compuesto 6032 Los Compuestos 6031 y 6032 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6031: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 862.6 (M++l).

Compuesto 6032: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) d 11.26 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.56 (m, 1H), 4.54 -4.42 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.49 (m, 10H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 18.2, 6.6 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 862.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 6033 y el Compuesto 6034 Compuesto 6033 Compuesto 6034 Los Compuestos 6033 y 6034 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6033: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3 , 4 -dihidro-2H-pirano [3 , 2 -c] isoquinolin-6- il) oxi ) -7 , 9-diraetil-14a- ( ( (1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5 , 16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 844.6 (M++l).

Compuesto 6034: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprcpa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de 3, 3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.03 (br. s. , 1H) , 9.08 (br. s. , 1H) , 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.74 (br. s. , 1H) , 5.52 (br. s. , 1H) , 4.98 (br. s. , 1H) , 4.57 - 4.41 (m, 2H) , 4.27 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.99 - 3.86 (m, 1H) , 3.81 - 3.69 (m, 1H) , 2.91 - 2.84 (m, 2H) , 2.76 -2.59 (m, 2H) , 2.41 - 2.24 (m, 2H) , 2.16 - 2.08 (m, 2H) , 1.97 - 1.21 (m, 18H) , 1.16 (br. s. , 1H) , 1.09 (s, 3H) , 0.92 (dd, J = 16.2, 6.7 Hz, 8H) , 0.82 - 0.72 (m, 1H) MS: MS m/z 844.6 (M++l) .

Preparación del Compuesto 6035 y el Compuesto 6036 Compuesto 6035 Compuesto 6036 Los Compuestos 6035 y 6036 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6035: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 804.5 (M++l).

Compuesto 6036: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-ds) d 11.20 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 5.06 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.66 (m, 4H), 1.65 1.51 (m, 4H), 1.50 1.35 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.20 1.07 (m, 5H), 1.06 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (dd, J = 19.5, 6.7 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 804.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 6037 y el Compuesto 6038 Compuesto 6037 Compuesto 6038 Los Compuestos 6037 y 6038 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6037: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 836.5 (M++l).

Compuesto 6038: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN XH (500MHz, DMSO-d6) d 11.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.31 (t, J = ? L i Hz , 1H) , 6 . 72 (s , 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59 - 5.44 (m, 1H), 5.01 (t, J = 10.1 Hz, 1H) , 4.91 - 4.72 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.49 (t, J = 10.1 Hz, 1H) , 4.02 - 3.84 (m, 4H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H) , 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.69 m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 6H) , 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 6H), 1.04 ( s, 3H) , 0.92 (dd, J = 18.5, 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 12.2 Hz, 1H);MS: MS m/z 836.5 (M++l) .

Preparación de Intermediarios y el Compuestos para la Fórmula 1 Sección 2: Preparación de 4 - (2, 2-difluoroetoxi) -l -fluoroisoquinolina .

Esquema de reacción: l Paso 1: Se añadió carbonato de potasio (0.462 g, 3.34 mmol) a una solución de l-cloroisoquinolin-4-ol (.5 g, 2.78 mmol) y 2-bromo-l,1-difluoroetano (0.807 g, 5.57 mmol) en DMF seco (10 mi) y se calentó hasta 50°C durante toda la noche. Se añadieron agua (20 mi) y EtOAc (50ml). La capa orgánica se lavó con agua 2 veces más y después salmuera, se secó sobre MgSC>4, se filtró y se evaporó para dar el producto final 1-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolina (624 mg, 92% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS confirma el producto. Ninguna purificación necesaria. MS: MS m/z 244.1 (M++l).

Paso 2: A una solución de l-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi )isoquinolina (630 mg, 2.59 mmol) en DMSO (10 mi) se añadió CsF (786 mg, 5.17 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 2 horas. LC/MS mostró el producto deseado. La reacción se diluyó con Etilacetato y se lavó con agua, y salmuera. Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 5-50% EtOAc/Hexanos . Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar el producto deseado 4- (2,2-difluoroetoxi )-1-fluoroi soquinolina (310 mg, 52.8% de rendimiento) . MS: MS m/z 228.1 (M++l).

Preparación de l -fluoro-4 - (2-metoxietoxi) isoquinolina Esquema de reacción: Paso 1: l-cloroisoquinolin-4-ol (.5 g, 2.78 mnol), l-bromo-2-metoxietano (0.318 mi, 3.34 mmol), y carbonato de potasio (0.539 g, 3.90 mmol) se añadieron a una solución de DMF (10 mi) y se calentaran hasta 45°C durante 1 hora. Después de 45 minutos, la temperatura se elevó hasta 55°C durante 45 minutos. Después se añadió la mitad de un equivalente de l-bromo-2-metaxietano (0.318 mi, 3.34 nmol) y después se agitó a 40°C durante toda la noche. La reacción se diluyó can agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó cen salmuera, se recolectó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-60%:Hex) para dar el producto deseado l-cloro-4-(2-metoxietoxi)isoquinolina (368 mg, 1.548 mmol, 55.6 % de rendimiento) como un sólido naranja. RMN 1H (400MHz, CLDROFORIVD- d) d 8.33 - 8.24 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 7.81 - 7.68 (m, 2H) , 4.40 - 4.32 (m, 2H) , 3.95 - 3.84 (m, 2H) , 3.52 (s, 3H) , MS: MS m/z 238.15 (M++l) .

Paso 2 : A una solución de l-cloro-4-(2-metoxietoxi)isoquinolina (368 mg, 1.548 mmol) en DMSO (7 mi) se añadió CsF (470 mg, 3.10 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 2 horas. LC/MS mostró el producto deseado. La reacción se diluyó con Etilacetato y se lavó con agua, y salmuera. Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 5-25% /Hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar el producto deseado 1-fluoro-4-(2-metoxietoxi)isoquinolina(241mg,70.4% de rendimiento) como un sólido blanco. MS:MS m/z 222.15 (M -l).

Paso 1 : Ácido 2-(2-cloro-6-cianofenil)acético (10.5 g, 53.7 mmol) y SOCI2 (20 mi, 274 mmol) se agitaron en diclorometano (25 mi) a TA. La suspensión se volvió una solución en 4 horas. La reacción se agitó durante toda la noche. Los extractos orgánicos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se recolectó en DCM y se filtró. El filtrado se concentró y después se disolvió en HCl 4 N dioxano (30 mi) y se transfirió a un recipiente sellado y se calentó hasta 60°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y el sólido se recolectó, se lavó con dioxano, y se secó al vacío para dar el producto 1 ,5-dicloroisoquinolin-3-ol(8 g, 69.6% de rendimiento) como un sólido RMN CH (400MHz, DMSO-de) d 11.66 (s, 1H), 8.11 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H),, MS: MS m/z 214.08(M++l).

Preparación de 5-cloro-l-fluoro-3 -propoxiisoquinolina Esquema de reacción: l Paso 1 : Se añadió carbonato de potasio (646 mg, 4.67 mmol) a una solución de 1,5-dicloroisoquinolin-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) y 1-bromopropano (0.234 mi, 2.57 mmol) y se calentó hasta 50°C durante 3 horas. Después de 3 horas la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2X) . La capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 1, 5-dicloro-3-prqpoxiisoqumolina(550mg, 92% de rendimiento) , que se usó tal como estaba en el siguiente paso. MS: MS m/z 256.1 ^+1) .

Paso 2: A una solución de 1,5-dicloro-3-propaxiisoquinolina (565 mg, 2.206 mmol) en DMSO (5 mi) se añadió CsF (369 mg, 2.427 mol) y se calentó hasta 140°C durante 2 horas. LC/MS mostró el producto deseado. La reacción se diluyó con Etilacetato y se lavó con agua, y salmuera. Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para dar el producto crudo como un sólido marrón rojizo. El material crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (90g de columna; EtOAc al 0-40%:Hex) para obtener el producto 5-cloro-l-fluoro-3-propoxiisoquinolina (440mg, 83% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS:MS m/z 240.05(M++l).

Preparación de 5-cloro-3- (2, 2-difluoroetoxi) -1 Esquema de reacción: Paso 1 : Se añadió carbonato de potasio (646 mg, 4 .67 mmol) a una solución de 1,5-dicloroisoquinolin-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) y 2-bromo-l,1-difluoroetano (677 mg, 4.67 mmol) y se calentó hasta 50°C durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2X) seguido por salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 1,5-dicloro-3- (2,2-difluoroetoxi)isoquinolina(590mg, 90% de rendimiento) que se usó tal como estaba en el siguiente paso. MS: MS m/z 278.1(M++l).

Paso 2: A una solución de 1,5-dicloro-3- (2,2-difluoroetoxi)isoquinolina (581 mg, 2.089 mmol) en DMSO (5 mi) se añadió CsF (349 mg, 2.298 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 2 horas. LC/MS mostró el producto deseado. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, y salmuera. Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para dar el producto crudo como un sólido marrón rojizo. El material crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (90g columna; EtOAc al 0-40%:Hex) para obtener el producto 5-cloro-3- (2,2-difluoroetoxi)-1-fluoroisoquinolina(450mg, 82% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS: MS m/z 262.1(M++1).

Preparación de 5 -cloro-1 -fluoro-3 -isopropoxiisoquinolina Esquema de reacción: Paso 1 : Se añadió hidruro de sodio (103 mg, 2.57 mmol) a una solución de 1,5-dicloroisoquinolin-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) y 2-bromopropano (575 mg, 4.67 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2X) seguido por salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 1,5-dicloro-3-isopropoxiisoquinolina (598mg, 100% de rendimiento) que se usó tal como estaba en el siguiente paso. MS: MS m/z 256.1(M++1).

Paso 2: A una solución de 1,5-dicloro-3-isopropoxiisoquinolina (598 mg, 2.335 mmol) en DMSO (5 mi) se añadió CsF (390 mg, 2.57 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 2 horas. LC/MS mostró el producto deseado. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, y salmuera . Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre MgSO-i , y se concentró al vacío para dar el producto crudo como un sólido marrón roj izo . El material crudo se purificó a traves de cromatografía en gel de sílice (columna de 90g; EtOAc al 0-40% :Hex) para obtener el producto 5-cloro-l- fluoro-3 -isopropoxiisoquinolina (520mg, 93% de rendimiento) como un sólido amarillo . MS : MS m/z 240 .15 (M++l) .

Preparación de 5-cloro-l -fluoro-3- (2-metoxietoxi) isoquinolina Paso 1 : Se añadió carbonato de potasio (646 mg, 4 . 67 mmol ) a una solución de 1 , 5 -dicloroisoquinolin-3 -ol ( 500 mg, 2 .336 mmol ) y l-bromo-2-metoxietano (357 g, 2.57 mmol) y se calentó hasta 50°C durante 3 horas. Después de 3 horas la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2X) . La capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 1, 5 -dicloro- 3- (2-metoxietoxi) isoquinolina(550mg, 87% de rendimiento) , que se usó tal como estaba en el siguiente paso.

MS:MS m/z 272.1(1^+1).

Paso 2: A una solución de 1,5-dicloro-3-(2-metaxietoxi)isoquinolina (578 mg, 2.124 mmol) en DMSO (5 mi) se añadió CsF (323 mg, 2.124 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 2 horas. LC/MS mostró el producto deseado. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, y salmuera. Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre MgSQi, y se concentró al vacío para dar el producto crudo como un sólido marrón rojizo. El producto crudo se purificó a través de biotage (90g columna, 5-EtAOc al 50%:Hex) para dar el producto 5-cloro-l-fluoro-3-(2-metoxietoxi)isoquinolina (250mg, 46% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS:MS m/z 256.15(MM-1).

Preparación de 4 - (2, 2 -difluoroetoxi ) -l -fluoro-6- me t oxi i soquinol ina Paso 1: Se añadió carbonato de potasio (659 mg, 4.77 mmol) a una solución de l-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-ol (500 mg, 2.385 mmol) y 2-bromo-1,1-difluoroetano (346 mg, 2.385 mmol) y se agitó durante 3 horas a 50°C. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2X) seguido por salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo l-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxiisoquinolina(538 mg, 82%) como un sólido naranja. El material crudo se usó tal como estaba en el siguiente paso. MS: MS m/z 274.1(M++1).

Paso 2: A una solución de l-cloro-4- (2,2-difluoroetoxi )-6-metoxii soquinolina (538 mg, 1.966 mmol) in DMSO (5 mi) se añadió CsF (597 mg, 3.93 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 2 horas. LC/MS mostró el producto deseado. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, y salmuera. Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para dar el producto crudo como un sólido marrón rojizo. El material crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5-50%:Hex) para dar el producto 4-(2,2-dif luoroetoxi )-1-fluoro- 6-metoxiisoquinolina (237 mg, 0.921 mmol, 46.9 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS: MS m/z 258 . 2 (M++ 1 ) .

Preparación de l -fluoro-6-metoxi -4- (2- metoxietoxi) isoquinolina Esquema de reacción: I Paso 1 : Se añadió carbonato de potasio (659 mg, 4.77 mmol) a una solución de l-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-ol (500 mg, 2.385 mmol) y l-bromo-2-metoxietano (663 mg, 4.77 mmol) y se agitó durante 3 horas a 50°C. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2X) seguido por salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgSOí, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 1-cloro-6-metoxi-4- (2-metoxietoxi)isoquinolina (560mg, 88% de rendimiento) como un sólido naranja. El material crudo se usó tal como estaba en el siguiente paso. MS: MS m/ z 268 . 15 (M++l ) .

Paso 2 : A una solución de l-cloro-6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolina (560 mg, 2.092 mmol) en DMSO (5 mi) se añadió CsF (636 mg, 4.18 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 2 horas. LC/MS mostró el producto deseado. La reacción se diluyó con Etilacetato y se lavó con agua, y salmuera. Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para dar el producto crudo como un sólido marrón rojizo. El material crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5-50%:Hex) para dar el producto 1-fluoro-6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolina (168 mg, 0.669 mmol, 32.0 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS : MS m/ z 252.2(M++l).

Preparación de 4-cloro-2 - isopropilftalazin-1 (2H) -ona Esquema de reacción: C¿¡ Paso 1 Paso 1: Se añadió carbonato de potasio (459 mg, 3.32 mmol) a una solución de 4- cloroftalazin-1(2H)-ona (300 mg, 1.661 mmol) y 2-bromopropano (409 mg, 3.32 mmol) y se calentó hasta 50°C durante 3 horas. Después de 3 horas la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2X). La capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 4-cloro-2-isopropilftalazin-l(2H)-ona (380mg, 103% de rendimiento), que se usó tal como estaba en el siguiente paso MS: MS m/z 223.15(M++l).

Preparación de 4-cloro-2- (2-metoxietil) f talazin-1 (2H) -ona Esquema de reacción: NH N Paso 1 Cl Paso 1 : Se añadió carbonato de potasio (459 mg, 3.32 mmol) a una solución de 4-cloroftalazin-1(2H)-ona (300 mg, 1.661 mmol) y l-bromo-2-metoxietano (462 mg, 3.32 mmol) y se calentó hasta 50°C durante 3 horas. Después de 3 horas la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2X). La capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (90g columna, EtOAc al 5-45%:Hex) para dar el producto deseado 4-cloro-2- (2-metoxietil)ftalazin-1(2H)-ona(280 mg, 70.6% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS: MS m/z 223.15(M++l).

Preparación de l -cloro-N-etil -6-metoxi -N-metilisoquinolin-3- am na Paso 1: A una solución de N-metil-1-fenilmetanamina (5.31 mi, 41.3 mmol) y Base de Hunig (7.93 mi, 45.4 mmol) en THF (110 mi) a 0°C se añadió bromuro ciánico (4.81 g, 45.4 mmol) en un pote. La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas antes de permitir que se calentara hasta temperatura ambiente durante 16 horas.

La reacción se concentró al vacío, y el residuo se suspendió en acetato de etilo. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se lavó con agua (X2) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró para producir N-bencil-N-metilcianamida (5.8 g, 39.7 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite no denso amarillo claro. Todas las soluciones acuosas de trabajo y cualquier equipo que usó bromuro ciánico se enjuagó en blanqueador y después se lavó con agua. Todo el material blanqueador se colocó en cubera y se etiquetó apropiadamente para la disposición. MS: MS m/z 147.1(M++l). RMN !H (500MHz, CL0R0F0RM0-d) d 7.44 - 7.34 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).

Paso 2: A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (2 g 9.04 mmol) en THF (50 mi) se añadió terc-butillitio (7.97 mi, 13.56 mmol) en gotas a -78°C. Después de agitar durante 0.5 horas, se añadió N-bencil-N-meti1cianamida (1.453 g, 9.94 mmol), después se calentó hasta, y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua (lml) y parcialmente se evaporó hasta la mitad a un tercio del volumen original, se neutralizó con HCl 1 N. La solución se separó con EtOAc. Al añadir a un embudo de separación se precipitó una masa sólida y se filtró y se lavó con agua después se secó bajo vacío elevado durante toda la noche. El sólido amarillo claro era el producto esperado 3-(bencil(metil)amino)-6-metoxiisoquinolin-1-ol (1.8 g, 6.12 mmol, 67.7 % de rendimiento). MS: MS m/z 295.3(M++l).

Paso 3: Una solución de 3- (bencil(metil)amino)-6-metoxiisoquinolin-l-ol (1.8 g, 6.12 mmol) en POCI3 (10 mi) se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de la concentración, el residuo se llevó a una mezcla de 100 mi de DCM y 50 mi de agua, se enfrió hasta 0°C, se neutralizó con NaOH 3 N, se secó sobre MgSCU, y se concentró para dar N-bencil-1-cloro-6-metoxi-N-metilisoquinolin-3-amina (1.44 g, 4.60 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS: MS m/z 313.15(M++l).

Paso 4: Se añadió ácido tríflico (4.09 mi, 46.0 mmol) a una solución de N-bencil-l-cloro-6-metoxi-N-metilisoquinolin-3-amina (1.44 g, 4.60 mmol) en DCM (20 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de revertir añadiendo a una solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se diluyó con DCM y se separó. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (90g columna, EtOAc al 0-30%:Hex) para dar el producto esperado l-cloro-6-metoxi-N-metilisoquinolin-3-amina (610 mg, 2.74 mmol, 59.5 % de rendimiento) como un sólido naranja. MS: MS m/z 223.15(M++l).

Paso 5: Se añadió base de Hunig (0.235 mi, 1.347 mmol) a una solución de l-cloro-6-metoxi-N-metilisoquinolin-3-amina (150 mg, 0.674 mmol) y acetaldehído (0.042 mi, 0.741 mmol) en MeOH (5 mi) y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron ácido acético (1 mi) y Cianoborohidruro, soportado por polímero (2 mmol/gramo) (50 mg, 0.674 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se filtró a través de filtro de frita de nylon y se evaporó en rotovap para dar el producto crudo sin purificación alguna El material se recolectó en EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgSO, se filtró y se evaporó para dar el producto esperado l-cloro-N-etil-6-metoxi-N-metilisoquinolin-3-amina(140mg, 83% de rendimiento) como un sólido naranja oscuro. MS: MS m/z 251.15(M++l).

Preparación de l -cloro-6-metoxi -3 - ( trifluorometil) isoquinolina Paso 1 una soluc n de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (1 g, 4.52 mmol) en THF (40 mi) se añadió terc-butillitio (3.99 mi, 6.78 mmol) en gotas a -78°C. Después de agitar durante 0.5 horas, se hizo burbujear 2.2,2-trifluoroacetonitrilo (0.472 g, 4.97 mmol) a través de la solución a través de jeringa durante 1 minuto, después se calentó hasta, y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se desactivó con agua (lml) y parcialmente se evaporó hasta la mitad a un tercio del volumen original, se neutralizó con HCl 1 N. La solución se separó con EtOAc. Se recolectaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar el material crudo como un sólido amarillo oscuro. El material crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (90g columna, EtOAc al 10-50% : Hex) para dar el producto 6-metoxi-3-(trifluorometil)isoquinolin-1-ol (271 mg, 1.114 m ol, 24.66 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS: MS m/z 244.19(M++l).

Paso 2: Una solución de 6-metoxi-3- (trifluorometil)isoquinolin-l-ol (271 mg, 1.114 mmol) en POCI3 (3 mi) se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de la concentración, el residuo se llevó a una mezcla de 100 mi de DCM y 50 i de agua, se enfrió hasta 0°C, se neutralizó con NaOH 3 N, se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5-20%:Hex) para dar el producto puro l-cloro-6-metoxi-3- (trifluorometil)isoquinolina (250 mg, 0.956 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido naranja. MS: MS m/z 262.1(M++l).

Preparación de l-cloro-6-metoxi -4 (trifluorometil) isoquinolina Paso 1 : Se añadió l-cloro-6-metoxiisoquinolina (5 g, 25.8 mmol) a una solución de HCl (21.52 mi, 129 mmol) y se calentó hasta 120°C y se monitoreó mediante LCMS. La reacción se agitó a esta temperatura durante el fin de semana (3 días). La reacción se enfrió y se precipitó el material. La suspensión se diluyó con DCM y agua y se separó en un embudo de separación. La capa orgánica se lavó con agua (2X) seguido por salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el material crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (240 g columna, 0-15% MeOH:DCM) para dar el producto esperado 6-metoxiisoquinolin-1-ol (2.38 g, 13.59 mmol, 52.6 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS: MS m/z 176.09(M++l).

Paso 2 : A una solución de NIS (3.31 g, 14.73 mmol) en CH3CN (25 mi) se añadió 6-metoxiisoquinolin-1-ol (2.58 g, 14.73 mmol). La solución resultante se calentó lentamente hasta reflujo y se mantuvo en reflujo durante 2 horas. Después de la concentración, el residuo se llevó a agua. El sólido se recolectó a través de papel de filtro lavando con agua caliente para dar un producto crudo 4-yodo-6-metoxiisoquinolin-l-ol (3.87g, 87% de rendimiento) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 302(M++l). RMN *H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 16.12 (br. s., 1H), 12.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 12.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 11.89 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 11.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 3H).

Paso 3: Una solución de 4 -yodo-6-metoxiisoquinolin- l-ol (2 g, 6 . 64 mmol ) en POCI3 ( 10 mi ) se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de la concentración, el residuo se llevó a una mezcla de 100 mi de DCM y 50 mi de agua, se enfrió hasta 0°C, se neutralizó con NaOH 3 N, se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (5-20% EtOAc :Hex) para dar el producto puro l-cloro-4-yodo-6-metoxiisoquinolina (1.3 g, 4.07 mmol, 61.2 % de rendimiento) como un sólido naranja. RMN 1H (400MHz, DMSO-de) d 8.69 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H) , MS: MS m/z 320 (M÷+1) .

Paso 4 : Se pesaron yoduro de cobre(I) (298 mg, 1.565 mmol) y fluoruro de potasio (182 mg, 3.13 mmol) en un matraz y se calentaron con una pistola de calor al vacío hasta que el sólido se volvió verde amarillo pálido. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente se añadieron THF seco (3 mi) , y DMF seco (3 mi) y trimetil (trifluorometil) silano (0.463 mi, 3 . 13 mmol ) a temperatura ambiente y después se calentó hasta 60°C durante 6 horas . LCMS muestra pequeño pico de producto . La reacción se calentó durante toda la noche . Después la reacción se enfrió y se desactivó can agua añadida y se separó con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo l-cloro-6-metoxi-4- (trifluorometil) isoquinolina (175 mg, 0.669 mmol, 85 % de rendimiento) que se usó tal como estaba en el siguiente paso. RMN 1H (400MHz, CDDROFOR O-d) d 8.59 - 8.53 (m, 1H) , 8.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.45 - 7.34 (m, 2H) , 4.02 (s, 3H) , MS: MS m/z 262.1 (M -1) .

Preparación de l -fluoro-3 , 6-dimetoxiisoquinolina Esquema de reacción: /0Y HYYo0H — paso 1 Paso 1: Se agitaron ácido 2-(2-ciano-5-metoxifenil)acético (3.8 g, 19.88 mmol), y SOCI2 (20 mi, 274 mmol) en diclorometano (25 mi ) a temperatura ambiente . La suspensión se volvió una solución durante 8 horas . La reacción se agitó durante toda la noche . Los extractos orgánicos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se recolectó en DCM y se filtró . El filtrado se concentró y despues se disolvió en HC1 4 N dioxano (30 mi) y se transfirió a un recipiente sellado y se calentó hasta 60°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y el sólido se recolectó, se lavó con dioxano, y se secó al vacío para dar el producto l-cloro-6-metoxiisoquinolin-3-ol (3.3g, 70% de rendimiento) . RMN *H (400MHz, CLOROPORMO-d) d 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H) , 6.95 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) .

Paso 2 : A una mezcla de l-cloro-6-metc¡xiisoquinolin-3-ol (3.3 g, 15.74 mmol) en DMF (30 mi) se añadió carbonato de potasio (2.61 g, 18.89 mmol) y yodometano (1.969 mi, 31.5 mmol). Después se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. LC/MS mostró 2 picos con la masa deseada y también el material de partida. Se añadió 1 equivalente adicional de Mel, y 1 equivalente de feCCh y la reacción se calentó hasta 40°C durante 2 horas. LC/MS mostró que se había consumido todo el material de partida. La reacción se diluyó con EtQAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante columna de gel de sílice usando 20% EtOAc/Hexanos. Se recolectaron las fracciones del producto y se eliminó el solvente al vacío para dar el producto deseado 1-cloro-3,6- dimetoxiisoquinolina(2.47g, 70% de rendimiento) como un sólido blanco. MS: MS m/z 223.93(M -l), RMN ¾ (400MHz, CLOROPORMO-d) d 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 3H), 3.95 (s, 3H).

Paso 3: A una solución de l-cloro-3,6-dimetaxiisoquinolina (300 mg, 1.341 mol) en DMSO (5 mi) se añadió CsF (408 mg, 2.68 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 2 horas. LC/MS mostró el producto deseado. La reacción se diluyó con Etilacetato y se lavó con agua, y salmuera. Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para dar el producto crudo l-fluoro-3,6-dimetaxiisoquinolina(250mg, 90% de rendimiento) como un sólido marrón rojizo. RMN H (400MHz, CLOROPORMO-d) d 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 3H), MS:MS m/z 208.07(Rt+l).

Preparación de etil 2- ( (l -cloroisoquinolin-6-il) oxi) acetato Esquema de reacción: A un vial seco de 40 mi equipado con una barra de agitación se añadió l-cloroisoquinolin-6-ol (200 mg, 1. 11 mmol ) y carbonato de potasio (231 mg, 1. 67 mmol ) . Al vial se añadió acetato de etilo seco (6 mi) seguido por 2-brcmoacetato de etilo (0.148 mi, 1.34 mmol) . El vial se selló y despues se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetona, y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo sólido resultante se sometió a cromatografía en Si<¾ (Hexanos : EtOAc 85 :15 a 70 :30) para producir 2- ( (l-cloroisoquinolin-6-il) oxi) cetato de etilo como un sólido cristalino, incoloro (296 mg, 66%) . RMN H (400MHz, CL0R0P0RM0-d) d 8.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS: MS m/z 266.15 (M++l) .

Preparación de oxetan-3 -ilo piridin-2-ilo carbonato Esquema de reacción: Paso 1: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (0.594 g, 14.85 mmol) en THF (50 mi) se añadió oxetan-3-ol (lg, 13.50 mmol) a 0°C. Después de agitación durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di(piridin-2-il) carbonato (2.92 g, 13.50 mmol) en THF (50 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSCL, se filtró, se concentró para dar un residuo que se purificó por Biotage eluyendo con EtOAc al 20-50% en Hexanos para producir el producto deseado oxetan-3-ilo piridin-2-ilo carbonato (452mg, 17.16% de rendimiento) como un aceite. Se recuperaron 500 mg de sm. RMN 1K (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.42 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 2H), Preparación de 3 -metiloxetan-3 -ilo piridin-2-ilo carbonato Esquema de reacción: Paso 1: Se añadió bromuro de metilmagnesio (12.72 mi, 38.2 mmol) en gotas a través de jeringa a una solución de oxetan-3-ona (2.5 g, 34.7 mmol) en Dietil éter (110 mi) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 3-metiloxetan-3-ol (1.5g, 49.1% de rendimiento) como un aceite transparente. RMN *H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 2.48 (br. s., 1H), 1.58 (s, 3H).

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (0.817 g, 20.43 mmol) en THF (55 mi) se añadió 3-metiloxetan-3-ol (1.5 g, 17.03 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di(piridin -2-i1) carbonato (3.68 g, 17.03 mmol) en THF (55 mi) a través de una cánula.

La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró para dar un residuo que se purificó por Biotage (5-40% EtOAc :Hex) para producir el producto deseado carbonato de 3 -metiloxetan- 3- ilo piridin-2-ilo (l.OOg, 28.1% de rendimiento) como un aceite. RMN CH (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.52 - 8.35 (m, 1H), 7.84 (ddd , J = 8.1, 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H) , 7.15 (dt, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 2H ), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H).

Preparación de piridin-2-ilo (3 - (trifluorometil ) oxetan-3 -il) carbonato Esquema de reacción: F,C Qo_lfI’ PPaassoo G Paso 2 erro Paso 1: Se añadió tetrahidrofurano (110 mi) a un matraz de base redonda y se colocó bajo N2. Despues se añadió trimetil (trifluorometil) silano (7.18 mi, 48.6 mmol) y se agitó bajo N2 y después se enfrió hasta 0°C. Después se añadió oxetan-3-ona (2.5 g, 34.7 mmol) a través de jeringa y se agitó durante 5 minutos a 0°C para asegurar el mezclado completo. Se añadió TBAF (0.347 mi, 0.347 mmol) en gotas lentamente a través de jeringa y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción después se enfrió de nuevo hasta 0°C y se añadieron 30 mi de HC1 1N y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche La reacción después se diluyó con EtOAc y se separó can agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSQa, se filtró y se evaporó para dar el producto 3- (trifluorometil) oxetan-3-ol (2.00g, 40.6% de rendimiento) como un aceite no denso naranja. RMN (400MHz, CLOROPORMO-d) d 4.82 - 4.74 (m, 2H) , 4.70 - 4.60 (m, 2H) , 3.23 (br. s. , 1H) .

Paso 2 : A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (0.676 g, 16.89 mol) en THF (55 mi) se añadió 3-(trifluorometil) oxetan-3-ol (2 g, 14.08 mmol) a 0°C. Despues de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di (piridin-2-il) carbonato (3.04 g, 14.08 mmol) en THF (55 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtQAc, se lavó cen salmuera, se secó sobre gSC>4, se filtró, se concentró para dar un residuo que se purificó por Biotage (columna de 90 g, 5-40% EtOAc:Hex) para producir el producto deseado (3- (trifluorometil)oxetan-3-il) carbonato de piridin-2-ilo (l. OOg, 27% de rendimiento) como un aceite transparente. RMN CH (400MHz, CLOROPORMO-d) d 8.44 (ddd, J = 5.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H) , 7.92 - 7.81 (m, 1H) , 7.33 (ddd, J = 7.3, 5.0, 1.0 Hz, 1H) , 7.18 (dt, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H) , 5.13 - 5.05 (m, 2H) , 4.94 - 4.86 (m, 2H) .

Preparación de 3 -isopropiloxetan-3 -ilo piridin-2 -ilo carbonato Esquema de reacción: Paso 1 : Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (13.88 mi, 27.8 mmol) en gotas a través de jeringa a una solución de oxetan-3-ona (2, 27.8 mmol) en Dietil éter (110 mi) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se recolectó, se secó sobre MgSCL, se filtró y parcialmente se evaporó para dar el producto crudo 3-isopropiloxetan-3-ol (2.00g, 62% de rendimiento) como un aceite. RMN ^ (400MHz, CLOROFORMO-d) d 4.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 -2.04 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (331 mg, 8.26 mmol) en THF (25 mi) se añadió 3-isopropiloxetan-3-ol (800 mg, 6.89 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di(piridin-2-il) carbonato (1489 mg, 6.89 mmol) en THF (25 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSOí, se filtró, se concentró para dar un residuo que se purificó por Biotage eluyendo con EtOAc al 20% en Hexanos para producir el producto deseado carbonato de 3-isopropiloxetan-3-ilo piridin-2-ilo (320mg, 20.2% de rendimiento) como un aceite.

RMN !H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.47 - 8.39 (m, 1H), 7.86 7.78 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 4.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (dt J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) Preparación de carbonato de 3 -ciclopropiloxetan-3- ilo Esquema de reacción: ? Q r_| Paso 1 Paso 1 ; Se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (27.8 mi, 13.88 mmol) en gotas a través de jeringa a una solución de oxetan-3-ona (1 g, 13.88 mmol) en Dietil éter (55 mi) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 3-ciclopropiloxetan-3-ol (lg, 63.1% de rendimiento) como un aceite. RMN 2H (400MHz, CLOROPORMO-d) d 4.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.49 - 0.44 (m, 2H).

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (315 g, 7.88 mmol) en THF (20 mi) se añadió 3-ciclopropiloxetan-3-ol (750 mg, 6.57 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di(piridin-2-il) carbonato (1421 mg, 6.57 mmol) en THF (20 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc seguido por salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el material crudo. El material crudo se purificó a través de biotage(40 g columna, 5-40% EtOAc:Hex) para dar el producto esperado 3-ciclopropiloxetan-3-ilo piridin-2-ilo carbonato (290mg, 18.76% de rendimiento) como un aceite espeso transparente. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.54 - 8.36 (m, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 0.81 - 0.72 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H) Preparación de carbonato de 3 -met iltetrahidrof uran- 3 - ilo piridin-2- i lo Esquema de reacción: Paso 1: Se añadió bromuro de metilmagnesio (4.26 mi, 12.78 mmol) en gotas a través de jeringa a una solución de dihidrofuran-3 (2H)-ona (1 g, 11.62 mmol) en Dietil éter (55 mi) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 3-metiltetrahidrofuran-3-ol (394mg, 33.2% de rendimiento) como un aceite transparente. RMN i-H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 4.05 (td, J - 8.5, 7.4 Hz, 1H), 3.91 (td, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 9.2, 0.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (185 mg, 4.63 mmol) en THF (20 mi) se añadió 3-metiltetrahidrofuran-3-ol (394 mg, 3.86 mmol) at 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di(piridin-2-il) carbonato (834 mg, 3.86 mmol) en THF (20 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró para dar un residuo que se purificó por Biotage (5-40% EtOAc:Hex) para producir el producto deseado 3-metiltetrahidrofuran-3-ilo piridin-2-ilo carbonato (334mg, 38.8% de rendimiento) como un aceite. RMN CH (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.48 8.29 (m, 1H), 7.91 7.73 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (, 1H), 4.23 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.02 (td, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 3.95 (td, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.76 (s, 3H) Preparación de piridin-2-il (3- (trifluorometil) tetrahidrofuran- 3 - i 1 ) carbonato Esquema de reacción: F3C <T \ f I ° P -aso 1.

Paso 2 cr YTO Paso 1 : Se añadió tetrahidrofurano (55 mi) a un matraz de base redonda y se colocó bajo N2. Después se añadió trimetil(trifluorometil)silano (2.404 mi, 16.26 mmol) y se agitó bajo N2 y después se enfrió hasta 0°C. Después se añadió dihidrofuran-3(2H)-ona (1 g, 11.62 mmol) a través de jeringa y se agitó durante 5 minutos a 0°C para asegurar el mezclado completo. Se añadió TBAF (0.116 mi, 0.116 mmol) en gotas lentamente a través de jeringa y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción después se enfrió de nuevo hasta 0°C y se añadieron 30 mi de HCl 1N y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción después se diluyó con EtOAc y se separó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-ol (800mg, 44.1% de rendimiento) como un aceite no denso naranja. RMN 1H (400MHz, CL0R0F0RM0-d) d 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 2.31 (dt, J = 13.3, 8.4 Hz, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H).

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (246 mg, 6.15 mmol) en THF (25 mi) se añadió 3 -(trifluoromet il)tetrahidrof uran-3 -ol (800 mg, 5.12 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di(piridin-2-il) carbonato (1108 mg, 5.12 mmol) en THF (25 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, se concentró para dar un residuo que se purificó por Biotage (5-40% EtOAcrHex) para producir el producto deseado piridin-2- ilo (3- (trif luorometil) tetrahidrof uran-3-il ) carbonato (339mg, 23.86% de rendimiento) como un aceite. RMN CH (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.47 - 8.33 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H) , 7.30 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H).

Preparación de 4-metiltetrahidro-2H-piran-4 -il piridin-2-il carbonato Esquema de reacción: Paso 1 : Se añadió bromuro de metilmagnes io (3.66 mi, 10.99 mmol) en gotas a través de jeringa a una solución de dihidro- 2H-piran-4 (3H)-ona (1 g, 9.99 mmol) en Dietil éter (50 mi) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se recolectó, se secó sobre MgSC , se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 4 -meti11et rahidro -2H-piran- 4-ol (lg, 86% de rendimiento) como un aceite. RMN ^-H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H ), 1.74 - 1.64 (m, 3H), 1.54 (ddt, J = 13.7, 4.6, 2.1 Hz, 2H), 1.41 (br, s, 1H), 1.28 (s, 3H).

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (207 mg, 5.17 mmol) en THF (20 mi) se añadió 4- metiltetrahidro-2H-piran-4-ol (500 mg, 4.30 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di (piridin- 2-il) carbonato (931 mg, 4.30 mmol) en THF (20 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas A temperatura ambiente, a la mezcla de la reacción se añadió NH4CI acuoso saturado (1 mi) con el que se observó efervescencia breve y significativa. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 250 mi y se diluyó con Et20 (50 mi). La solución se lavó con agua :salmuera (25 mi: 25 mi).

La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4; se filtraron; después se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetona y después se concentró en Celite al vacío. El polvo resultante se sometió a purificación con SÍO2 en el sistema Biotage [90g columna de S1O2, Hexanos :EtOAc 90:10 a 60:40 sobre 8 CV] para obtener el producto como un aceite transparente. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.48 - 8.39 (m, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.80 (ddd, J = 14.3, 8.9, 5.9 HZ, 2H ), 1.66 (S, 3H).

Preparación de piridin-2-il (4- (trifluorometil) tetrahidro-2H- Esquema de reacción: Paso 1 : Se añadió tetrahidrofurano (110 mi) a un matraz de base redonda y se colocó bajo N2. Después se añadió trimetil (trifluorometil)silano (4.13 mi, 28.0 mmol) y se agitó bajo N2 y después se enfrió hasta 0°C. Después se añadió dihidro-2H-piran-4 (3H)-ona (1.845 mi, 19.98 mmol) a través de jeringa y se agitó durante 5 minutos a 0°C para asegurar el mezclado completo. Se añadió TBAF (0.200 mi, 0.200 mmol) en gotas lentamente a través de jeringa. La reacción después se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción después se enfrió de nuevo hasta 0°C y se añadió HCl 1M (50 mi) y después se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se separó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el material crudo que se cristalizó a partir de Hexano para dar el producto 4- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (1.45 g, 8.52 mmol , 42.7 de rendimiento) como cristales blancos. RMN XH (400MHz, CLOROFORMO-d) d 3.96 - 3.84 (m, 2H) , 3.76 (td, J = 12.1, 2.1 Hz, 2H) , 2.08 - 1.90 (m, 3H) , 1.65 - 1.48 (m, 2H) .

Paso 2 : A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (226 mg, 5.64 mmol) en THF (20 mi) se añadió 4-(trif luorometil) tetrahidro-2H-piran-4 -ol (800 mg, 4.70 mmol) en 5 mi de THF a traves de jeringa a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di (piridin-2-il) carbonato (1017 mg, 4.70 mmol) en THF (20 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas Después de 2 horas la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSCU, se filtró y se evaporó para dar el material crudo. El material crudo se purificó a través de biotage (columna de 90 g, 5-40% EtOAc:Hex) para dar pir idin- 2 - ilo (4 - (trifluorometíl) tetrahidro-2H-piran- 4 - i 1 ) carbonato ( 500 mg , 1.717 mmol, 36.5 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN CH (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.47 - 8.36 (m, 1H) , 7.90 - 7.77 (m, 1H) , 7.37 - 7.25 (m, 1H) , 7.23 - 7.06 (m, 1H) , 3.98 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 2H) , 3.85 - 3.68 (m, 2H) , 2.53 (dd, J = 14.2, 2.1 Hz, 2 H ) , 2.11 - 2.00 (m, 2H) .

Preparación de 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il piridín-2-ilo carbonato Esquema de reacción: Paso 1 : Se añadió bromuro de metil aganesio (1.831 i, 5.49 mmol) en gotas a través de jeringa a una solución de dihidro-2H-piran-3(4H)-ona (500 mg, 4.99 mmol) en Dietil éter (50 mi) a -20°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se recolectó, se secó sobre MgSC>4, se filtró y parcialmente se evaporó para dar el producto crudo 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol (480mg, 83% de rendimiento) como un aceite. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.40 (td, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.16 (br. s., 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 3H).

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (207 mg, 5.17 mmol) en THF (20 mi) se añadió 3- metiltetrahidro-2H-piran-3-ol (500 mg, 4.30 mmol) a 0°C. Despues de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di (piridin-2-il) carbonato (931 g, 4.30 nmol) en THF (20 i) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas La reacción se diluyó con EtOAc seguido por salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el material crudo. El material crudo se purificó a través de biotage (columna de 40 g, 5-40% EtOAc :Hex) para dar el producto esperado 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ilo piridin-2-ilo carbonato (173mg, 17.94% de rendimiento) como un aceite espeso transparente. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.50 - 8.30 (m, 1H) , 7.89 - 7.74 (m, 1H) , 7.27 - 7.22 (m, 1H) , 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.22 - 4.05 (m, 1H) , 3.88 - 3.74 (m, 1H) , 3.60 - 3.49 (m, 1H) , 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.38 - 2.20 (m, 1H) , 2.03 - 1.88 (m, 1H) , 1.84 - 1.72 (m, 1H) , 1.63 - 1.57 (m, 1H) , 1.56 (S, 3H) Preparación de piridin-2-il (3 - (trifluorometil) tetrahidro-2H- piran-3 -il) carbonato Esquema de reacción: Paso 1 : Se añadió tetrahidrofurano (50 mi) a un matraz de base redonda y se colocó bajo N2. Después se añadió trimetil(trifluorometil)silano (1.033 mi, 6.99 mmol) y se agitó bajo N2 y después se enfrió hasta 0°C. Después se añadió dihidro-2H-piran-3(4H)-ona (500 mg, 4.99 mmol) a través de jeringa y se agitó durante 5 minutos a 0°C para asegurar el mezclado completo. TBAF (0.050 mi, 0.050 mmol) se añadió en gotas lentamente a través de jeringa. La reacción después se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción después se enfrió de nuevo hasta 0°C y se añadió HCl 1M (50 mi) y después se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo 3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ol(400mg, 47.1% de rendimiento) como un aceite. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 2.10 -2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H).

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (141 mg, 3.53 mmol) en THF (20 mi) se añadió 3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ol (500 mg, 2.94 mmol) at 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di(piridin-2-il) carbonato (635 mg, 2.94 mmol) en THF (20 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas La reacción se diluyó con EtOAc seguido por salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el material crudo. El material crudo se purificó a través de biotage (columna de 40 g, 5-40% EtOAc:Hex) para dar el producto esperado piridin-2-il (3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il) carbonato (195mg, 22.78% de rendimiento) como un aceite espeso transparente. RMN CH (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.43 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.68 -2.53 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 1H) Preparación de 3 , 3 -difluoro-2-metilbutan-2-ilo piridin-2-il carbonato Esquema de reacción: Paso 1 : Se añadió bromuro de metilmagnesio (24.91 mi, 74.7 mmol) en gotas a través de jeringa a una solución de 2,2-difluoropropanoato de etilo (3.44 g, 24.91 mmol) en Dietil éter (50 mi) a -20°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y parcialmente se evaporó para dar el producto crudo 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ol (1.84g, 59.5% de rendimiento) como un aceite. RMN 1H (500MHz, CLOROFORMO-d) d 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.31 (t, J = 1.2 Hz, 6H).

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (0.652 g, 16.31 mmol) en THF (25 mi) se añadió 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ol (1.84 g, 14.82 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di(piridin-2-il) carbonato (3.20 g, 14.82 mmol) en THF (25 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró para dar un residuo que se purificó por Biotage eluyendo con 10-50% EtOAc en Hexanos para producir el producto deseado 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo piridin-2-ilo carbonato(500mg, 13.76%) como un aceite que más tarde se cristalizó generando un sólido blanco en reposo. RMN XH (500MHz, CL0R0F0RM0-d) d 8.43 (ddd, J = 4.9, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (dt, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.77 - 1.66 (m, 3H) Preparación de piridin-2-il (4 , 4 , 4-trifluoro-2 -metilbutan-2 - íl) carbonato Esquema de reacción: Paso 1 : Se añadió bromuro de metilmaganesio (1.454 mi, 4.36 mmol) en gotas a través de jeringa a una solución de 4,4,4-trifluorobutan-2-ona (500 mg, 3.97 mmol) en Dietil éter (25 mi) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y parcialmente se evaporó para dar el producto crudo 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol (500mg, 89% de rendimiento) como un aceite. RMN 1H (400MHz, CLOROPORMO-d) d 2.34 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 1.88 (br, s, 1H), 1.37 (d, J = 0.8 Hz, 6H).

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (169 mg, 4.22 mmol) en THF (20 mi) se añadió 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol (500 mg, 3.52 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di(piridin-2-il) carbonato (761 mg, 3.52 mmol) en THF (20 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta y se agitó durante 2 horas La reacción se diluyó con EtOAc seguido por salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el material crudo. El material crudo se purificó a través de biotage (columna de 40 g, 5-40% EtOAc:Hex) para dar el producto esperado piridin-2-ilo (4,4,4-trifluoro-2-etilbutan-2-il) carbonato (150mg, 16.2% de rendimiento) como un aceite espeso transparente. RMN !-H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.43 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.76 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 6H).

Preparación de 1 -metoxi- 2 -metilpropan-2-il piridin-2-ilo carbonato Esquemadereacción: Paso 1 : A un vial de 40 mi equipado con una barra de agitación se añadió 1-metoxi-2-metilpropan- 2-ol (361 mg, 3.47 mmol) y THF (15 mi). A la solución se añadió hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (167 mg, 4.16 mmol) con el que se observó efervescencia enérgica. La mezcla se colocó bajo una corriente de N2 hasta que la efervescencia se redujo significativamente (aproximadamente 5 minutos). El vial después se tapó con una tapa de rosca septum y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos A la mezcla levemente turbia añadió carbonato de 1-metoxi-2-metilpropan-2 -ilo piridin-2-ilo (241 mg, 1.070 mmol, 30.8 % de rendimiento) con el que se observó menor y breve efervescencia. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas, TLC encontró dos manchas bien resultas. A la mezcla se añadió una punta de espátula de NH4CI, después la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetona y después se concentró en Celite al vacío. El polvo resultante se sometió a cromatografía de Si02 en el sistema Biotage según lo indicado (véase anexo. Hexanos :EtOAc; 5% EtOAc a 50% EtOAc). Esta purificación produjo el producto deseado 1-metoxi-2-metilpropan-2-ilo piridin-2-ilo carbonato (241mg, 30.8% de rendimiento) como un aceite transparente. RMN ¾ (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.42 (ddd, J = 5.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.4, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.68 1.48 (m. 6H) .

Preparación de 1001 y 1002 Compuesto 1001 Compuesto 1002 Los Compuestos 1001 y 1002 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1001: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfoni 1)carbamoil)-2 -((3-isopropil-4 -oxo-3 ,4-dihidroftalazin- 1-il)oxi)-7,9 -dimeti1-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 783.5 (M++l).

Compuesto 1002: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil )carbamoil)-2 -((3-isopropil -4-oxo-3 ,4-dihidroftalazin-1-il) oxi)-7,9-dimetil-5, 16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a/14í14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de tere-butilo RMN 1H (500MHz, DMSO-c ) Desplazamiento 9.01 (br. s., 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7. 88 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 7.14 (br. s., 1H), 5.55 (br. s. , 3H), 5.23 - 5.18 (m, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.68 (t J = 8.9 Hz, 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.29 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.91 (br. s., 1H), 1.80 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 2H), 1.53 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 2H), 1.37 - 1.32 (m, 6H), 1.24 (br. s., 1H), 1.15 (br . s., 2H), 1.06 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 (br s., 1H), MS: MS m/z 783.5 (M++1).

Compuesto 1003 Compuesto 1004 Los Compuestos 1003 y 1004 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1003: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a -(((1-met ileiclopro i1)sulfonil) carbamoi 1)-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. MS : MS m/z 797.5 (M++l).

Compuesto 1004: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((3-isop ropi1-4 -oxo -3,4-dihidroftalazin-l-il) oxi) -7,9-dimetil-14a-( ((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1 )-5,16-dioxo -1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadec in- 6-i1)carbamato de tere-butilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 8.23 (d , J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.55 (br. s., 2H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.94 (br . s., 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 1H) , 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.67 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.60 (br . s., 2H), 2.28 (br. s., 2H), 1.90 (s, 1H), 1.80 (br . s., 1H), 1.62 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H) , 1.39 (br. s., 3H), 1.33 (t, J = 5.8 Hz, 8H), 1.24 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 1.17 - 1.01 (m, 4H), 0.98 (s , 9H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.1 Hz , 3H), 0.70 (br. s., 1H), MS : MS m/z 797.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1005 y 1006 Compuesto 1005 Compuesto 1006 Los Compuestos 1005 y 1006 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1005: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 813.5 (M++l) Compuesto 1006: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN !H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 9.15 (br. s., 1H), 8.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.43 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.64 (br. s., 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.79 (br s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.39 (br. s., 3H), 1.26 (br. s., 2H), 1.14 (s, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.72 (br. s., 1H), MS: MS m/z 813.5 (M++l).

Compuesto 1007 Compuesto 1008 Los Compuestos 1007 y 1008 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1007: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin- 6 - il ) carbamato de terc-butilo. MS: MS m/z 799.5 (M++l) Compuesto 1008: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -14a-( (ciclopropilsulfonil) carbamoi 1)- 2- ((3- (2-metoxietil) -4-oxo- 3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi) -7, 9-dimetil-5, 16 -dioxo - 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]díazaciclopentadec in- 6-i1)carbamato de terc-butilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 9.02 (br . s ., 1H ), 8.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz , 3H ), 7.14 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 2H), 5.03 (br . s ., 1H), 4.69 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.44 (br. s ., 1H ), 4.21 (br . s., 2H), 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.26 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.89 (br . s ., 1H ), 2.62 (br. s., 2H), 2.27 (d, J = 10.1 Hz, 2H ), 1.88 (br . s ., 1H ), 1.79 (br. s., 1H), 1.67 (br. s ., 1H ), 1.59 (br . s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.41 (br . s ., 1H), 1.35 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 1H), 1.13 (br . s ., 2H), 1.08 - 1.05 (m, 9H), 1.01 - 0.96 (m , 1H ), 0.94 - 0.90 (m, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 3H), 0.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H ), MS : MS m/z 799.5 (M++l).

Compuesto 1009 Compuesto 1010 Los Compuestos 1009 y 1010 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1009: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 837.5 (M++l).

Compuesto 1010: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ^-H (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 11.22 (br. s., 1H), 9.04 (br. s. 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.23 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.53 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.38 - 1.32 (m, 10H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.14 (br.

S., 3H), 1.02 - 0.97 (, 1H), 0.93 (s, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H), MS: MS m/z 837.5 (M++l).

Preparación del compuesto 1011 y 1012 Compuesto 1011 Compuesto 1012 Los Compuestos 1011 y 1012 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1011: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR ,16aS,Z)- 2- ((3-isopropil-4-oxo-3 ,4-dihidroftalazin- 1-i1)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilo iclopropil)sulfonil) carbamoil)-5,16-dioxo-l, 2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2 -metilpropan-2 -ilo. MS: MS m/z 851.5 (M++l).

Compuesto 1012: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)- 2- ((3-isopropil-4-oxo-3 ,4-dihidroftalaz in-1-i1)oxi)-7,9-dimetil -14a-(((1-metilc iclopropi1)sulfonil )carbamoi1)-5,16-dioxo-l ,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2 -metilpropan-2 -ilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.07 (br. s., 1H), 9.18 (br. s., 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 4H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 2H), 5.23 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.54 (br. s., 1H) , 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.64 (br. s., 2H), 1.52 (br. s., 1H) , 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.41 (br. s., 3H), 1.37 - 1.32 (m, 12H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.88 (br. s., 3H), 0.76 (br. s., 1H), MS: MS m/z 851.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1013 y 1014 Compuesto 1013 Compuesto 1014 Los Compuestos 1013 y 1014 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1013: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 813.5 (M++l).

Compuesto 1014: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 11.04 (br. s., 1H), 9.18 (br. s., 1H), 8.29 -8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 4.98 (br. s., 1H), 4.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 5.6, 1.8 Hz, 2H), 3.72 -3.65 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 2H), 1.49 - 1.45 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (br. s., 1H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (br. s., 3H), 1.16 (br. s., 1H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz, 1H), MS: MS m/z 813.5 (M++l). i Compuesto 1015 Compuesto 1016 Los Compuestos 1015 y 1016 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1015: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 847.47 (M++l).

Compuesto 1016: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN CH (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.08 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 8.27 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 2H), 5.23 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.65 (br. s., 2H), 1.59 - 1.48 (m, J = 19.7, 19.7 Hz, 4H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.39 - 1.38 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (br . s . , 3H) , 0. 78 - 0.72 (m, 1H) , MS : MS m/z 847.47 (M++l) Compuesto 1017 Compuesto 1018 Los Compuestos 1017 y 1018 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1017: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 833.46 (M++l).

Compuesto 1018: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.23 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.29 - 8.26 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 5.23 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.53 (t, J = 19.5 Hz, 4H), 1.45 (br. s., 1H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (br. s., 3H), .1.02 (br. s., 2H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (t, J = 13.1 Hz, 1H), MS: MS m/z 833.46 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1019 y 1020 Compuesto 1019 Compuesto 1020 Los Compuestos 1019 y 1020 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1019: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 863.51 (M++l).

Compuesto 1020: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.05 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 4.98 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.57 (t, J = 19.7 Hz, 5H), 1.41 (br. s., 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (br. s., 2H), 0.91 (d, J = 14.6 Hz, 7H), 0.95 -0.89 (m, J = 15.3 Hz, 5H), 0.76 (br. s., 1H), MS: MS m/z 863.51 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1021 y 1022 Compuesto 1021 Compuesto 1022 Los Compuestos 1021 y 1022 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1021: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 853.5 (M++l).

Compuesto 1022: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 11.20 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 4H), 7.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 2H), 5.07 (br. s., 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.63 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.35 (br. s., 1H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.16 (br. s., 1H), 1.07 (br. s., 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H), MS: MS m/z 853.5 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1023 y 1024 Compuesto 1023 Compuesto 1024 Los Compuestos 1023 y 1024 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1023: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin- 6 - il ) carbamato de 3 , 3 -dif luoro-2 -me t i lbutan- 2 - i lo . MS : MS /z 849.6 (M+ + l) .

Compuesto 1024 : ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -14a-( (ciclopropilsulfonil) carbamoil ) -2- ((3- (2-metoxietil) -4-oxo -3,4-dihidroftalazin-l-il) oxi) -7,9-dimetil -5 ,16-dioxo- I, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirro lo [1,2-a] [ 1 , 4 ] diazac iclopentadecin- 6 - i 1 ) carbamato de 3,3-di f luoro - 2 -met i lbut an - 2 - i lo . RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.20 (br. s., 1H) , 9.03 (br. s., 1H) , 8.29 - 8.25 (m, 1H) , 7.95 - 7.89 (m, 3H) , 7.61 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 5.54 (br . s . , 2H) , 5.05 (br. s., 1H) , 4.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.48 (br . s., 1H) , 4.27 - 4.19 (m, 2H) , 3.87 (dd, J = II.4, 3.2 Hz , 1H) , 3.79 - 3.68 (m, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 2.91 (br . s . , 1H) , 2.65 (br. s., 2H) , 2.36 - 2.25 (m, 2H) , 1.95 - 1.86 (m, 1H) , 1.82 (d, J = 6.1 Hz , 1H) , 1.70 (br. s., 1H) , 1.57 (t, J = 19.7 Hz , 5H) , 1.44 (br. s., 1H) , 1.37 (br. s., 1H) , 1.28 - 1.22 (m, 4H) , 1.14 (br. s., 3H) , 0.96 - 0.89 (m, 10H) , 0.76 (d, J = 10.1 Hz , 1H) , MS : MS m/z 849.6 (M+ + l) .

Preparación de los Compuestos 1025 y 1026 Compuesto 1025 Compuesto 1026 Los Compuestos 1025 y 1026 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1025: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 818.8 (M++l).

Compuesto 1026: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo .

RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.06 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), , 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.39 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.52 (br s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.50 (tdd, J = 14.5, 6.2, 3.4 Hz, 3H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.71 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.44 - 1.36 (m, 4H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 9H), 1.04 (br. s., 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 12.2 Hz, 1H), MS: MS m/z 818.8 (M++l).

Compuesto 1027 El Compuesto 1027 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1027: ( (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS , D -2 - ( (4- (2-metoxietoxi) isoquinolin-l-il) oxi) -7, 9-dimetil-14a-( ( (1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5, 16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc i clopropa [e]pirrolo[l,2-a] [1 ,4]diazaciclopentadecin- 6-i1 )carbamato de tere-butilo. RMN 2H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.13 - 8.05 ( , 2H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.77 (br. s., 1H) , 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 2H ), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 2H ), 3.72 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.74 - 2.66 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 2H ), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, J = 6.1 Hz, 1H) , 1.70 (dd, J = 12.4, 6.3 Hz , 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 3H ), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.09 - 0.96 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H ), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.2 Hz, 1H), MS : MS m/z 812.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 1028 Compuesto 1028 El Compuesto 1028 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1028: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropate]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.20 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 - 6.38 (m, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 3H) , 3.94 - 3.87 (m, 1H) , 3.79 - 3.68 (m, 1H) , 2.91 (s, 2H) , 2.75 (s, 1H) , 2.61 (br. s., 2H) , 2.35 - 2.25 (m, 2H) , 1.95 - 1.86 (m, 1H) , 1.81 (d, J = 5.5 Hz , 1H) , 1.72 (br. s. , 1H) , 1.59 (br. s., 1H) , 1.53 (br. s., 1H) , 1.42 (br. s., 1H) , 1.40 - 1.31 (m, 1H) , 1.25 (br. s. 1H) , 1.14 - 1.09 (m, 9H) , 1.05 (br. s . , 1H), 0.99 (br. s., 1H) , 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = = 6.1 Hz, 3H) , 0.72 (t, J= 12.8 Hz, 1H) , MS: MS m/z 804.8 (M÷+l) .

Preparación de los Compuestos 1029 y 1030 Compuesto 1029 Compuesto 1030 Los Compuestos 1029 y 1030 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1029: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilcielqpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-iDcarbaato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 872.7 (M++l) .

Conpuesto 1030: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((4-(2,2 difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- etilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.06 (br. s. , 1H) , 9.14 (br. s. , 1H) , 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.38 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.60 - 4.43 (m, 4H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.65 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 4H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 - 0.70 (m, 1H), MS:MS m/z 872.7 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1031 y 1032 .

I Compuesto 1031 Compuesto 1032 Los Compuestos 1031 y 1032 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1031: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 858.7 (M++l).

Compuesto 1032: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclo ropa[e] irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN XH (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.20 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.37 (m, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.60 - 4.42 (m, 4H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.91 (m, 1H) 2.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (br. s., 1H), 1.60 (br. s.. 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 2H), 1.33 (s, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.12 (br. s., 2H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (br. s., 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H), MS: MS m/z 858.7 (M++l).

I Compuesto 1033 El Compuesto 1033 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1033: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo RMN H (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 11.19 (br. s., 1H) 8.97 (br. s., 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (br. s. 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.28 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2 . 12 - 2.59 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.71 (br. s. 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 1H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.05 (br. s., 1H), 1.01 (br. s., 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.72 (br. s., 1H), MS: MS m/z 798.65 (M++l).

Preparación del Compuesto 1034 Compuesto 1034 El Compuesto 1034 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1034: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-(2,2- difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-di etil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2 -a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 11.18 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 - 6.37 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 4H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.44 (br. s., 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.4 Hz, 1H), MS: MS m/z 798.65 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1035 y 1036 Compuesto 1035 Compuesto 1036 Los Compuestos 1035 y 1036 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1035: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. MS: MS m/z 798.65 (M++l).

Compuesto 1036: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-ds) Desplazamiento 11.04 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.11 - 8.04 (m, 3H), 7.83 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.39 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.51 (td, J = 14.5, 3.4 Hz, 4H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.48 - 1.31 (m, 6H) , 1.28 (br. s., 1H) , 1.19 (s, 3H) , 1.14 - 1.09 (m, 1H) , 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.88 - 0.82 (m, 2H) , 0.76 (br. s., 1H) , MS : MS m/z 798.65 (M++l ) .

Preparación de los Compuestos 1037 y 1038 Compuesto 1037 Compuesto 1038 Los Compuestos 1037 y 1038 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1037: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 866.66 (M++l).

Compuesto 1038: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.06 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.47 (br. s., 1H), 4.99 (s, 1H), 4.50 (br. s., 2H), 4.28 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.31 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.44 - 1.30 (m, 12H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 3H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.72 (br. s., 1H), MS: MS m/z 866.66 (M++l).

I Compuesto 1039 El Compuesto 1039 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1039: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS ,Z)-2- ((4- (2-metoxie toxi )isoquinol in-1 -i1)oxi )-7,9-dimetil-14a-( ((1-metilciclopropil )sulfonil) carbamoil )-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,163-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbama to de (1S,5S)-biciclo [3.1.0]hexan- 3-ilo . RMN 1H (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 8.09 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.40 (br. s., 1H), 4.61 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 (br . s., 2H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 3H ), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.56 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.47 (br. s., 1H) , 1.41 - 1.22 (m, 8H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (br. s., 1H), 0.60 - 0.41 (m, 1H), 0.37 - 0.28 (m, 2H), MS : MS m/z 836 .71 (M++1).

Compuesto 1040 El Compuesto 1040 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 .

Compuesto 1040: ((2Rf6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1S,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo. RMN (500MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 11.21 (br. s., 1H), 8.09 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.36 (br. s., 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.62 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.46 (m, 3H), 1.41 (br. s., 2H), 1.32 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 3H), 1.11 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (br. s., 3H), 0.38 - 0.29 (m, 2H), MS: MS m/z 822.74 (M++l).

Preparación del Compuesto 1041 Compuesto 1041 El Compuesto 1041 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1041: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de oxetan-3-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.27 (s, 1H), 9.02 (S, 1H), 8.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H) , 5.78 (br. s. , 1H) , 5.55 - 5.48 (m, 1H) , 5.01 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 11.6 Hz , 2H) , 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.55 - 4.43 (m, 3H) , 4.38 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.32 - 4.26 (m, 1H) , 4.13 - 4.06 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.96 - 3.87 (m, 2H) , 3.76 - 3.70 (m, 1H) , 2.71 - 2.58 (m, 2H) , 2.39 - 2.23 (m, 2H) , 1.96 - 1.80 (m, 2H) , 1.68 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H) , 1.53 (br. s. , 4H) , 1.44 (br. s. , 1H) , 1.42 - 1.32 (m, 1H) , 1.32 - 1.18 (m, 1H) , 1.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , MS: MS m/z 786.5 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1042 y 1043 Compuesto 1042 Compuesto 1043 Los Compuestos 1042 y 1043 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1042: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 3 , 3-dif luoro-2-metilbutan-2-ilo. MS : MS m/z 786.5 (M++l) .

Compuesto 1043: ( (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS , D - 14a- ( ( (1- (f luorometil) ciclopropil) sulfonil) carbamoil) - 2 - ( ( 4 - etoxiisoquinolin- 1-il ) oxi ) - 7 , 9-dimetil -5 , 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahi droc iclopropa [e] pirrolo [1, 2 -a] [ 1 , 4 ] día zaci c lopentadec in- 6 - i 1 ) carbamato de 3,3-di f luoro - 2 -met i lbut an - 2 - i lo . RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.29 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.2 Hz , 1H ) , 8.10 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.80 (t, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.65 - 7.59 (m, 2H) , 5.77 (br . s ., 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 5.00 (t, J = 10.1 Hz , 1H ), 4.91 - 4.66 (m, J = 11.6 Hz, 1H), 4.57 (dd , J = 16.6, 11.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.98 (s, 3H ), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H) , 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m , 2H), 1.70 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz , 1H), 1.64 - 1.49 (m , 7H ), 1.43 (br. s., 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.27 (s , 3H ), 1.24 - 1.19 (m, 1H), 1.15 (d, J = 12.2 Hz , 1H ), 1.01 (s, 3H ), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d , J = 6.4 Hz , 3H ), 0.76 (t, J = 12.7 Hz, 1H), MS : MS m/z 786.5 (M++1) .

Preparación del Compuesto 1044 Compuesto 1044 El Compuesto 1044 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1044 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-pentilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.29 (s, 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.98 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 1H), 4.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.76 -3.71 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H) , 1.93 1.87 (m, 1H) , 1.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.69 (br . s . , 1H) , 1.58 - 1.36 (m, 6H) , 1.34 (br. s., 1H) , 1.24 (d, J = 13.1 Hz, 3H) , 1.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 1.07 ( s , 3H) , 1.10 ( ;S 3H) , 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.4 Hz , 3H) , 0.81 - 0.70 (m, 2H) , 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , MS: MS m/z 800. 5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 1045 Compuesto 1045 El Compuesto 1045 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1045: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3-metiloxetan 3-ilo . RMN 1H (500MHz, METAN0L-d4) Desplazamiento 8.17 8.10 (m, 2H) , 7.78 - 7.71 (m, 1H) , 7.64 - 7.53 (m, 2H) , 5.79 (br. s. , 1H) , 5.53 (td, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H) , 5.16 (br. s., 1H) , 4.87 - 4.74 (m, 1H) , 4.72 - 4.52 (m, 3H) , 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.28 (d, J = 7.0 Hz , 1H) , 4.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 4.01 - 3.95 (m, 2H) , 3.84 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 2.72 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H) , 2.62 (q, J = 9.0 Hz, 1H) , 2.49 - 2.35 (m, 2H) , 1.95 - 1.77 (m, 3H) , 1.69 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H) , 1.62 (td, J = 10.2, 4.6 Hz , 2H) , 1.54 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H) , 1.50 - 1.38 (m, 2H) , 1.32 - 1.23 (m, 1H) , 1.22 (s, 3H) , 1.21 - 1.08 (m, 2H) , 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.89 - 0.78 (m, 1H) , MS : MS m/z 800.4 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 1046 Compuesto 1046 El Compuesto 1046 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1046: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 3- (trif luorometil) oxetan-3-ilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.28 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.09 - 8.01 (m, 3H) , 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.64 - 7.59 (m, 1H) , 5.74 (br. s., 1H), 5.56 - 5.49 (m, 1H) , 5.00 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 4.89 - 4.74 (m, J = II.6 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.48 (ddd, J = 17.2, 10.8, 6.7 Hz, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.96 - 3.91 (m, 1H) , 3.82 - 3.76 (m, 1H) , 3.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.41 (t, J = 10.4 Hz, 2H) , 3.24 - 3.17 (m, 1H) , 2.71 - 2.60 (m, 2H) , 2.39 - 2.26 (m, 2H) , 2.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 1.96 - 1.81 (m, 3H) , 1.75 - 1.62 (m, 2H) , 1.58 - 1.48 (m, 5H) , 1.44 (br. s., 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H) , 1.32 - 1.19 (m, 2H) , 1.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , MS: MS m/z 854.3 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1047 y 1048 Compuesto 1047 Compuesto 1048 Los Compuestos 1047 y 1048 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1047: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4- etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 4- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-ilo. MS : MS m/z 882.4 (M++l).

Compuesto 1048: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)- -((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 4- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.09 -8.01 (m, 3H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 5.00 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.74 (m, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 17.2, 10.8, 6.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.71 2.60 (m, 2H) , 2.39 2.26 (m, 2H) , 2.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 1.96 - 1.81 (m, 3H) , 1.75 - 1.62 (m, 2H) , 1 .58 - 1.48 (m, 5H) , 1.44 (br. s., 1H) , 1.42 - 1.32 (m, 1H) , 1.32 -1.19 (m, 2H) , 1.15 (d, J = 11.9 Hz , 1H) , 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.92 (d, J = 6.4 Hz 3H) , 0.77 (t, J = 12.4 Hz , 1H) , MS: MS m/z 882.4 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1049 y 1050 Compuesto 1049 Compuesto 1050 Los Compuestos 1049 y 1050 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1049: ( (2R, 6S , 7R, 9S , 13aS , 14aR, 16aS , D - 14a- ( ( (1- (fluorometil) cicloprqpil) sulfonil) carba oil) -2- ( (4-metoxiisoquinolin-l-il) oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14, 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de l-metoxi-2-metilprqpan-2-ilo. MS: MS m/z 816.7 (M++l) .

Compuesto 1050: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z) -14a- ( ( (1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbaoil)-2-((4-metaxiisoqumolin-l il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de l-metaxi-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-c) Desplazamiento 11.29 (s, 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 1H), 4.59 (d, J = 11.0 Hz, ?), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.93 -1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.53 (br. s., 4H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.25 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 6H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 12.7 Hz, 1H), MS:MS m/z 816.7 (M÷+l).

Preparación de los Compuestos 1051 y 1052 Compuesto 1051 Compuesto 1052 Los Compuestos 1051 y 1052 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1051: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)—2-((— metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo. MS: MS m/z 828.7 (M++l).

Compuesto 1052: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 -3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.47 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.82 (br. s., 2H), 1.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.85 (br. s. 1H), 0.74 (br. s., 1H), MS: MS m/z 828.7 (M++l) Preparación de los Compuestos 1053 y 1054 .

Compuesto 1053 Compuesto 1054 Los Compuestos 1053 y 1054 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1053: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3-isopropiloxetan-3-ilo. MS: MS m/z 828.8 (M++l).

Compuesto 1054: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3-isopropiloxetan-3-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.28 (s, 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 5.74 (br. s., 1H), 5.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.66 (m, 1H), 4.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 13.7, 10.2, 4.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.54 (br. s., 4H), 1.43 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 1H), 1.25 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.15 (br. s., 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 0.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.67 0.58 (m, 3H), MS: MS m/z 828.8 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1055 y 1056 Compuesto 1055 Compuesto 1056 Los Compuestos 1055 y 1056 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1055: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ilo. MS: MS m/z 828.4 (M++l).

Compuesto 1056: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.28 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.91 - 4.72 (m, J = 10.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.68 (br. s., 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.58 - 1.48 (m,4H), 1.45 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.17 (br. s., 2H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 1H), 0.74 (br. s., 1H), MS: MS m/z 828.4 (M++l) Preparación de los Compuestos 1057 y 1058 _ .

Compuesto 1057 Compuesto 1058 Los Compuestos 1057 y 1058 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1057: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ilo. MS : MS m/ z 882.4 (M++l).

Compuesto 1058 : ( (2R ,6S,7R,9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-14a- (( (1-(fluorome t i1)ciclopropi 1)sulfonil) carba oi1)-2- ((4-metoxi isoquino 1in- 1-i1)oxi )-7,9-dimetil-5, 16-dioxo- I,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-il )carbamato de 3-(tr ifluorome ti1)te trahidro -2H-piran- 3-ilo . RMN ^-H (500MHz, METAN0L-d4) Desplazamiento 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H) , 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.78 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.47 (td, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 9.6 HZ, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.65 (dd, J = II.0, 4.0 Hz, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 1.8 Hz, 1H), 4.05 (dd , J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H) , 2.73 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.66 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.23 - 1.16 (m, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 - 0.78 (m, 1H), MS : MS m/z 882.4 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1059 y 1060 Compuesto1059 Compuesto1060 Los Compuestos 1059 y 1060 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1059: ((2Rf6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)—2-((4— metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3 ciclopropiloxetan-3-ilo. MS: MS m/z 826.1 (M++l).

Compuesto 1060: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3- ciclopropiloxetan-3-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-c) Desplazamiento 11.29 (s, 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.02 - 4.97 (m 1H), 4.90 - 4.73 (m, J = 11.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.77 -3.72 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.35 -2.26 (m, 2H), 1.91 (br. s., 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 4H), 1.43 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 1H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.16 (br. s., 1H), 1.01 (dt, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 - 0.70 (m, 1H), 0.34 - 0.28 (m, 2H), 0.24 - 0.15 (m, 2H), MS: MS m/z 826.1 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1061 y 1062 Compuesto 1061 Compuesto 1062 Los Compuestos 1061 y 1062 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1061: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 4.4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 854.4 (M++l).

Compuesto 1062: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoguinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 4.4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.29 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.91 - 4.72 (m, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.89 (br. s. 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 4H), 1.39 (d, J = 16.5 Hz, 3H), 1.26 (br. s., 1H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (br. s., 2H), 1.10 - 1.05 (m, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H), MS: MS m/z 854.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 1063 y 1064 Compuesto 1063 Compuesto 1064 Los Compuestos 1063 y 1064 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1063: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3-metiltetrahidrofuran-3-ilo. MS: MS m/z 814.4 (M++l).

Compuesto 1064: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4- metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclqprqpa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3-metiltetrahidrofuran-3-ilo. RMN CH (500MHz, DMSO-de) d 11.27 (br. s., 1H) , 9.01 (br. s., 1H) , 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.62 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.49 (br. s., 1H) , 5.75 (br. s., 1H) , 5.52 (br. s., 1H), 5.31 (br. s., 1H) , 5.00 (br. s., 1H) , 4.89 - 4.73 (m, 1H) , 4.60 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.91 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J= 10.4, 8.5 Hz, 1H) , 3.69 - 3.63 (m, 2H) , 3.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 2.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 2.34 - 2.27 (m, 2H) , 2.08 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H) , 1.92 (s, 1H) , 1.83 (br. s., 1H) , 1.81 - 1.65 (m, 2H) , 1.53 (br. s., 2H) , 1.38 (br. s., 3H) , 1.31 - 1.27 (m, 1H) , 1.25 (s, 3H) , 1.21 - 1.10 (m, 2H) , 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.89 (br. s., 3H) , 0.74 (br. s., 1H) , 0.69 - 0.60 (m, 1H) , MS: MS m/z 814.4 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1065 y 1066 Compuesto 1065 Compuesto 1066 Los Compuestos 1065 y 1066 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1065: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3- (trifluorometil)tetrahidrofuran-3-ilo. MS: MS m/z 868.4 (M++l).

Compuesto 1066: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3- (trifluorometil)tetrahidrofuran-3-ilo. RMN 1H (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 11.27 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.13 - 8.02 (m, 3H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 5.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.88 - 4.73 (m, J = 11.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 3.98 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 3H) , 1.77 (br. s., 1H) , 1.70 (br. s., 1H) , 1.53 (br . s . , 3H) , 1.43 (br. s., 1H) , 1.37 (br. s., 1H) , 1.32 - 1.20 (m, 2H) , 1.20 - 1.11 (m, 1H) , 0.94 (d, J = 5.2 Hz , 3H) , 0.89 (dd, J = 13.0, 6.3 Hz, 3H) , 0.76 (br. s., 1H) , MS : MS m/z 868.4 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1067 y 1068 Compuesto 1067 Compuesto 1068 Los Compuestos 1067 y 1068 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1067: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. MS: MS m/z 754.4 (M++l).

Compuesto 1068: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5,6, 7,8, 9, 10,11,13a, 14 , 14a ,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il ) carbamato de ter-butilo.

RMN XH (500 MHz , CLOROFORMO -d) d ppm 0.72 - 0.83 (m, 2 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.99 (d, J = 7.02 Hz, 6 H) 1.05 - 1.13 (m, 2 H) 1.15 (d, J = 10.07 Hz , 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.35 -1.40 (m, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 - 1.51 (th, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.21 - 2.36 (m, 1 H) 2.44 - 2.56 (m, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 4.71 (d, J = 10.68 Hz, 1 H) 4.93 (t, J = 9.92 Hz, 1 H) 5.51 - 5.65 (m, 1 H) 5.87 - 6.00 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.05 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 5.19 Hz, 1 H) 7.93 (d, J = 5.80 Hz, 1 H) 8.03 (d, J= 8.85 Hz, 1 H) 10.42 (s, 1H) , MS: MS m/z 754.4 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1069 y 1070 l ' Compuesto 1069 Compuesto 1070 Los Compuestos 1069 y 1070 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1069: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo.

MS: MS m/z 816.7 (M++l).

Compuesto 1070: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (5-cloro-3-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo.

RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.21 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 1H), 1.22 (br. s., 3H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 0.99 0.96 (m, 1H), 0.93 (d, J 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H), MS MS m/z 816.7 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1071 y 1072 Compuesto 1071 Compuesto 1072 Los Compuestos 1071 y 1072 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1071: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo.

MS : MS m/z 830.7 (M++l).

Compuesto 1072: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3, 5, 6, 7,8, 9, 10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo . RMN CH (500MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 11.06 (s, 1H) , 9.12 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H) , 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, , 1H) , 6.77 - 6.73 (m, 1H) , 5.81 (br. s. , 1H) , 5.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.97 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.68 (d, J = 11.0 Hz , 1H) , 4.54 - 4.45 (m, 1H) , 4.32 - 4.23 (m, 2H) , 3.96 - 3.91 (m, 1H) , 3.68 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H) , 2.75 - 2.62 (m, 2H) , 2.40 - 2.28 (m, 2H) , 1.96 - 1.86 (m, 1H) , 1.82 (dq, J = 14.2 , 7.0 Hz, 3H) , 1.74 - 1.66 (m, 1H) , 1.62 (br. s. , 1H) , 1.53 (d , J = 9.2 Hz, 1H) , 1.46 (d, J = 10.7 Hz, 2H) , 1.43 - 1.39 (m, 2H) , 1.36 (br. s. , 1H) , 1.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 1.13 (d, J = 11.! 9 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H) , 1.06 - 1.01 (m, 4H) , 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.91 - 0.86 (m, J = 6.4 Hz, 5H) , 0.74 (t, J = 12.2 Hz, 1H) , MS: MS m/z 830.7 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1073 y 1074 Compuesto 1073 Compuesto 1074 Los Compuestos 1073 y 1074 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1073: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo.

MS: MS m/z 852.8 (M++l).

Compuesto 1074: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN XH (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 11.07 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 6.88 (s, 1H), 6.64 - 6.31 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.69 (td, J = 14.9, 3.5 Hz, 3H), 4.50 (br. s., 1H), 3.93 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.19 (br. s., 2H), 1.07 (s, 9H), 1.05 (br. s., 2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H), MS: MS m/z 852.8 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1075 y 1076 Compuesto 1075 Compuesto 1076 Los Compuestos 1075 y 1076 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1075: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. MS: MS m/z 836.6 (M+-l).

Compuesto 1076: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo .

RMN CH (500MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 11.22 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 - 6.34 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.75 - 4.64 (m, 3H), 4.49 (br. s., 1H), 3.94 - 3.89 (, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.68 (br. s., 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.19 (br. s., 1H), 1.13 (br. s., 2H), 1.07 (s, 9H), 1.01 (br. s., 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), MS: MS m/z 836.6 (M+-l).

Preparación de los Compuestos 1077 y 1078 Compuesto 1077 Compuesto 1078 Los Compuestos 1077 y 1078 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1077: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 884.66 (M++l).

Compuesto 1078: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.05 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.66 (br. s., 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 5H), 1.35 (br. s., 1H), 1.31 (s, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H), MS: MS m/z 884.66 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1079 y 1080 Compuesto 1079 Compuesto 1080 Los Compuestos 1079 y 1080 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1079: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l trifluoropropan-2-ilo. MS: MS m/z 870.62 (M++l).

Compuesto 1080: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2 -a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. RMN *11 (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.04 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 5.83 (br.

X., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 5H), 1.70 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 4H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.26 (br. s., 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), MS: MS m/z 870.62 (M++l).

Compuesto 1081 Compuesto 1082 Los Compuestos 1081 y 1082 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1081: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. MS: MS m/z 856.7 (M++l).

Compuesto 1082: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.18 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 5H), 1.70 (br. s., 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 - 0.72 (m, 1H), MS: MS m/z 856.7 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1083 y 1084 Compuesto 1083 Compuesto 1084 Los Compuestos 1083 y 1084 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1083: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS /z 870.67 (M++l).

Compuesto 1084: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.20 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.66 (br. s., 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.32 (s, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.05 - 1.01 (m, 6H), 0.98 (br. s., 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H), MS: MS m/z 870.67 (M++l).

Compuesto 1085 Compuesto 1086 Los Compuestos 1085 y 1086 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1085: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1S,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MS m/z 840.8 (M++l).

Compuesto 1086: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1S,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo. RMN XH (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.41 (br. s., 1H), 4.54 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 2.56 (br. s., 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (br. s., 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.54 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 2H), 1.30 (br. s., 2H), 1.24 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 0.92 (d, J = 6 7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (br. s., 1H), 0.35 - 0.28 (m, 2H), MS: MS m/z 840.8 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1087 y 1088 Compuesto 1087 Compuesto 1088 Los Compuestos 1087 y 1088 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1087: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropafe]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1S,5S)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ilo. MS: MS m/z 854.72 (M++l).

Compuesto 1088: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-propoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (1S,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 11.06 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.58 - 4.45 (m, 3H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.97 -1.88 (m, 2H), 1.82 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.63 (br. s., 2H), 1.55 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.40 (br. s., 4H), 1.37 - 1.27 (, 3H), 1.24 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.88 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H), 0.35 - 0.29 (m, 2H), MS:MS m/z 854.72 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1089 y 1090 Compuesto 1089 Compuesto 1090 Los Compuestos 1089 y 1090 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1089: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo.

MS: MS m/z 830.8 (M++l).

Compuesto 1090: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.07 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 6.77 -6.72 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.48 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 10H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.23 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 (br. s., 1H), MS: MS m/z 830.8 (M++l), Preparación de los Compuestos 1091 y 1092 Compuesto 1091 Compuesto 1092 Los Compuestos 1091 y 1092 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1091: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. MS: MS m/z 816.74 (M++l).

Compuesto 1092: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN i-H (500MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 11.23 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 6.73 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.91 (br. s., 1H), 1.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 7H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.04 (br. s., 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H), MS: MS m/z 816.74 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1093 y 1094 Compuesto 1093 Compuesto 1094 Los Compuestos 1093 y 1094 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1093: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 870.46 (M++l).

Compuesto 1094: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN CH (500MHz, DMSO-dg) Desplazamiento 11.21 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.62 (d, J = II.3 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.38 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.14 (br. s., 2H), 1.03 (br. s., 1H), 1.01 (s, 4H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H), MS: MS m/z 870.46 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1095 y 1096 Compuesto 1095 Compuesto 1096 Los Compuestos 1095 y 1096 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1095: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoguinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimeti-l-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 892.43 (M++l). compuesto 1096: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.21 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63 - 6.36 (m, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.73 - 4.60 (m, 3H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (br. s., 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 - 0.96 (m, 2H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 12.1 Hz, 1H), MS: MS m/z 892.43 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1097 y 1098 Compuesto 1097 Compuesto 1098 Los Compuestos 1097 y 1098 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1097: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 904.5 (M+-l).

Compuesto 1098: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.06 (br. s., 1H), 9.19 (br. s., 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 - 6.29 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 3H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.44 - 1.40 (m, 4H), 1.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 4H), 1.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz, 1H), MS: MS m/z 904.5 (M+-1).

Preparación de los Compuestos 1099 y 1100 Compuesto1099 Compuesto1100 Los Compuestos 1099 y 1100 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1099: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l trifluoropropan-2-ilo. MS: MS m/z 878.37 (M++l).

Compuesto 1100: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de (R) -1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-c ) Desplazamiento 11.20 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H) , 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H) , 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.63 - 6.34 (m, 1H) , 5.86 (br. s., 1H) , 5.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.06 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.69 (tt, J = 15.0, 3.7 Hz, 2H) , 4.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 4.58 - 4.52 (m, 1H) , 4.52 - 4.46 (m, 1H) , 3.96 - 3.91 (m, 1H) , 3.76 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H) , 2.96 - 2.89 (m, 1H) , 2.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 2.39 - 2.31 (m, 1H) , 2.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 1.98 - 1.82 (m, 2H) , 1.68 (br. s., 1H) , 1.61 (br. s., 1H) , 1.56 (br. s., 1H) , 1.45 (br. s., 1H) , 1.37 (br. s., 1H) , 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.13 (br. s., 3H) , 1.06 - 0.95 (m, 2H) , 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H) , MS: MS m/z 878.37 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1101 y 1102 Compuesto 1101 Compuesto 1102 Los Compuestos 1101 y 1102 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1101: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 884.5 (M++l).

Compuesto 1102: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 2H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.07 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.02 -7.96 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.84 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 10H), 1.33 (br. s., 4H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 2H), 1.00 (br S., 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 0.73 (br. s., 1H), MS: MS m/z 884.5 (M++1).

Preparación de los Compuestos 1103 y 1104 Compuesto 1103 Compuesto 1104 Los Compuestos 1103 y 1104 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1103: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 880.6 (M++l).

Compuesto 1104: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9, 10 , 11 , 13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.07 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.4Hz, 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.59 (s, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41 (br. s., 4H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 1.26 (d, J = 14.0Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 3H), 0.76 (t, J = 11.7 Hz, 1H),MS:MS m/z 880.6 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1105 y 1106 l ' Compuesto 1105 Compuesto 1106 Los Compuestos 1105 y 1106 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1105: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/ z 866.6 (M++l).

Compuesto 1106: 3,3-difluoro -2-me tilbut an-2-il ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2- ((5-cloro-3-isopropo i isoquino 1in-l-il)oxi) -14a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil ) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-il )carbamat o . RMN 1H (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 11.22 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.74 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H) , 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H) , 2.65 (br. s., 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.96 -1.87 (m, 1H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.71 (br. s., 1H) , 1.56 (t, J = 19.5 Hz, 4H), 1.49 (br. s., 1H), 1.43 (br . s., 1H), 1.38 (dd, J = 6.1, 1.2 Hz, 7H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m , 6H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.74 (br . s., 1H). MS : MS m/z 866.6 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1107 y 1108 i l Compuesto 1107 Compuesto 1108 Los Compuestos 1107 y 1108 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1107: (R)-1,1,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 -il ) carbamato . MS : MS m/z 892.5 (M++l ) .

Compuesto 1108: (R) -1, 1, 1-trif luoropropan-2-il ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13 aS , 14aR, 16aS, D -2 - ( (5-cloro-3- (2, 2-difluoroetoxi) i soquino 1 in-l-il) oxi) - 7 , 9-dimetil-14a- ( ( (1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1 ) - 5 , 16 -di oxo-1 , 2,3, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[l,2-a] [1 ,4]diazaciclopentadec in-6-i1 )carbamat o . RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.06 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 - 6.27 (m, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.73 - 4.64 (m, 2H ), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H ), 3.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.67 (br. s., 1H) , 1.62 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.48 - 1.43 (m, 2H ), 1.41 (br. s., 3H), 1.34 (d, J = 16.8 Hz, 3H) , 1.28 (br. s., 1H), 1.25 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H ), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.89 (m, J = 6.1 Hz, 3H ), 0.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H). MS : MS m/z 892.5 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1109 y 1110 l Compuesto 1109 Compuesto 1110 Los Compuestos 1109 y 1110 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1109: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 903.4 (M++l).

Compuesto 1110: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.06 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.49 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.47 (br. s., 1H), 4.69 (td, J = 14.8, 2.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.51 (br. s., 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.56 (t, J = 19.5 Hz, 4H), 1.49 (br. s., 2H), 1.39 (br. s., 5H), 1.25 (br. s., 3H), 1.24 - 1.21 (m, 4H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 7H), 0.73 (br. s., 1H). MS : MS m/z 903.4 (M++l).

Preparación de los Compuestos lili y 1112 Compuesto lili Compuesto 1112 Los Compuestos lili y 1112 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto lili: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 888.44 (M++l).

Compuesto 1112: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN LH (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.22 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63 - 6.34 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.69 (td, J = 15.0, 3.4 Hz, 2H), 4.63 (br. s., 1H), 4.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.65 - 1.52 (m, J = 19.5, 19.5 Hz, 5H), 1.44 (br. s., 1H), 1.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (br. s., 2H), 1.09 (br. s., 1H), 1.08 - 1.03 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 1H), 0.96 - 0.92 (m, J = 6.7 Hz, 4H), 0.92 - 0.88 (m, 7H), 0.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H). MS: MS m/z 888.44 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1113 y 1114 Compuesto 1113 Compuesto 1114 Los Compuestos 1113 y 1114 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1113: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-3-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/ z 898.6 (M+-l).

Compuesto 1114: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-3-(2-metoxietaxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilcielqpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-c ) Desplazamiento 11.06 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H) , 8.03 - 7.95 (m, 1H) , 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 5.81 (br. s., 1H) , 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H) , 4.62 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.54 (br. s., 1H) , 4.50 - 4.40 (m, 2H) , 3.99 - 3.88 (m, 1H) , 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.67 (dd, J- = 10.5, 8.1 Hz, 1H) , 2.65 (br. s., 1H) , 2.39 - 2.27 (m, 2H) , 1.92 - 1.77 (m, 2H) , 1.69 (br. s., 1H) , 1.61 (br. s., 1H) , 1.50 (br. s., 2H) , 1.41 (br. s., 5H) , 1.35 (br. s., 2H) , 1.30 (s, 4H) , 1.25 (br. s., 1H), 1.19 (d, J = 18.0 Hz, 2H) , 0.98 (s, 3H) , 0.93 (d, J= 6.7 Hz, 4H) , 0.89 (d, J= 6.4 Hz, 4H) , 0.75 (br. s., 1H) . MS: MS m/z 898.6 (M+-l) .

Preparación de los Compuestos 1115 y 1116 Compuesto 1115 Compuesto 1116 Los Compuestos 1115 y 1116 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1115: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-3-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 897.5 (M++l).

Compuesto 1116: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-3-(2-metoxietoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN !H (500MHz, DMSO-de) Desplazamientoll.06 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.81 (br s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.64 (d, J = II.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.69 (br. s., 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.56 (t, J = 19.7 Hz, 5H), 1.48 - 1.45 (m, 1H), 1.41 (br. s., 4H), 1.35 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (br. s., 2H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 0.92 - 0.88 (m, 7H), 0.80 - 0.72 (m, 1H). MS: MS m/z 897.5 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1117 y 1118 Compuesto 1117 Compuesto 1118 Los Compuestos 1117 y 1118 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1117: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. MS: MS m/z 844.49 (M+-l).

Compuesto 1118: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((5-cloro-3-(2-metoxietoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil- 14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16á-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN !H (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 11.06 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 2.67 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 5H), 1.36 (br. s., 2H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.04 (br. s., 1H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.78 - 0.70 (m, 1H). MS: MS m/z 844.49 (M+-l).

Preparación de los Compuestos 1119 y 1120 Compuesto 1119 Compuesto 1120 Los Compuestos 1119 y 1120 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1119: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16 S,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 866.43 (M++l).

Compuesto 1120: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-di etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.03 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 2H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.56 (br. s., 1H), 2.39 - 2.28 (, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.52 (br. s., 3H) , 1.42 (s, 5H) , 1.39 (br. s., 4H) , 1.29 (br. s., 2H) , 1.23 (d, J = 14.3 Hz , 2H) , 1.16 (s, 3H) , 1.14 - 1.08 (m, 1H) , 1.05 - 0.96 (m, 1H) , 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.90 - 0.82 (m, 1H) , 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . MS : MS m/z 866.43 (M++l ) .

Preparación de los Compuestos 1121 y 1122 Compuesto 1121 Compuesto 1122 Los Compuestos 1121 y 1122 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1121: 3- (trifluorometil)oxetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 880.39 (M++l).

Compuesto 1122 : 3-(trifluorometil)oxetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13af14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6- il) carbamato . RMN XH ( 500MHz , DMSO-cü Desplazamiento 11.01 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 5.79 (br. s. , 1H) , 5.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 5.00 (t, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.52 - 4.46 (m, 1H) , 4.43 (s, 3H) , 4.00 - 3.90 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 2.73 - 2.62 (m, 2H) , 2.39 - 2.28 (m, 2H) , 2.00 (br. s. , 1H) , 1.92 (s, 1H) , 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 1.52 (br. s. , 2H) , 1.45 (br. s. , 4H) , 1.41 (s, 3H) , 1.36 (br. s. , 1H) , 1.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 1.17 (br. s. , 1H) , 1.03 (t, J = 11.3 Hz, 1H) , 0.93 (d, J = 5.5 Hz, 3H) , 0.90 (br. s. , 2H) , 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . MS : MS m/z 880.39 (M++l) .

Compuesto 1123 Compuesto 1124 Los Compuestos 1123 y 1124 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1123: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 862.5 (M++l).

Compuesto 1124: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dietoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.04 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 4.99 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 3H), 1.56 - 1.49 (m, 3H), 1.46 (br. s., 3H), 1.41 (s, 4H), 1.36 (br. s., 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.08 (s, 3H)f 1.02 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 862.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1125 Compuesto 1125 El Compuesto 1125 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1125 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diOXO-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN ^ (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.27 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 6.66 - 6.61 (m, 1H) , 5.76 (br. s., 1H) , 5.51 (br. S., 1H) , 5.00 (br . s., 1H) , 4.90 - 4.71 (m, J = 11.3 Hz , 1H), 4.58 (br . s . , 2H) , 4.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 9.8 Hz , 1H) , 3.95 - 3.91 (tn, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 1H) , 2.71 - 2.58 (m, 2H) , 2.35 - 2.26 (m, 2H) 1.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 1.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.70 (br s . , 1H) , 1.53 (br . s., 2H) , 1.38 (d, J = 16.5 Hz, 3H) , 1.25 (br . s . , 1H) , 1.20 ( s , 9H) , 1.16 (br. s., 1H) , 1.08 (br. s., 1H) , 0.94 (d, J = 7.0 Hz , 3H) , 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.74 (t, J = 12.8 Hz , 1H) . MS: MS m/z 816.5 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1126 y 1127 .

Compuesto 1126 Compuesto 1127 Los Compuestos 1126 y 1127 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1126: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi) -14a- ( ( (1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 870.4 (M++l).

Compuesto 1127: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 -il) carbamato . RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.27 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 5.77 (br. s. , 1H) , 5.55 - 5.48 (m, 1H) , 5.00 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 4.62 - 4.44 (m, 3H) , 3.95 - 3.91 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.73 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H) , 2.70 - 2.59 (m, 2H) , 2.38 - 2.25 (m, 2 H ) , 1.94 - 1.80 (m, 2H) , 1.73 - 1.66 (m, 1H) , 1.53 (br. s. , 4H) , 1.48 - 1.43 (m, 1H) , 1.41 (s, 4 H ) , 1.40 - 1.31 (m, 1H) , 1.31 - 1.20 (m, 2H) , 1.19 (s, 3 H ) , 1.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3 H ) , 0.90 (d, J = 6.4 Hz , 3H) , 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H) . MS : MS m/z 870.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 1128 Compuesto 1128 El Compuesto 1128 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1128: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ( (2Rf6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 5.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.73 (m, J = 11.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 3H), 3.96 -3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m , 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.55 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H). MS: MS m/z 866.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1129 .

Compuesto 1129 El Compuesto 1129 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1129: oxetan-3-il ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- (((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN ^-H (500MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 11.26 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H) 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 3H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.92 (br. s., 1H), 1.85 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.31 - 1.20 (m, 4H), 1.15 (br. s. 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H). MS: MS m/z 816.5 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1130 y 1131 Compuesto 1130 Compuesto 1131 Los Compuestos 1130 y 1131 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1130: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. MS: MS m/z 798.4 (M++l).

Compuesto 1131: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN i-H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.05 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.41 (s, 4H), 1.39 - 1.22 (m, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.15 (br. s., 2H) , 1.07 (br. s., 1H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.5 Hz, 1H). MS: MS m/z 798.4 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1132 y 1133 Compuesto 1132 Compuesto 1133 Los Compuestos 1132 y 1133 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1132: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/ z 852.4 (M++l).

Compuesto 1133: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.04 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H) 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H) 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.69 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (br. s., 1H), 1.29 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz, 1H). MS: MS m/z 852.4 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1134 y 1135 Compuesto 1134 Compuesto 1135 Los Compuestos 1134 y 1135 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1134: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(etil(metil)amino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. MS: MS m/z 843.46 (M++l).

Compuesto 1135: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3-(etil(metil)amino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-( ((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato ter-butilo. RMN H (500MHz, METAN0L-d4) Desplazamiento 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 1H), 4.62 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.63 (br. s., 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.68 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 2H), 1.62 (br. s., 2H), 1.57 - 1.41 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.23 (br. s., 1H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (br. s., 3H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 12.7 Hz, 1H). MS: MS m/z 843.46 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1136 y 1137 Compuesto 1136 Compuesto 1137 Los Compuestos 1136 y 1137 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1136: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 897.5 (M++l).

Compuesto 1137: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil 5, 16-dioxo-l, 2 ,3, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2-a] [l,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato. R N 1H (500MHz, ME7TANOL-d*) Desplazamiento 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 5.80 (br. s., 1H) , 5.55 (td, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 5.21 (br. s., 1H) , 4.86 - 4.72 (m, 1H) , 4.70 - 4.60 (m, 2H) , 4.60 - 4.54 (m, 2H) , 4.03 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.86 (s, 3H) , 3.77 - 3.64 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 2.72 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H) , 2.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 2.46 - 2.32 (m, 2H) , 2.01 - 1.94 (m, 1H) , 1.92 - 1.83 (m, 1H) , 1.79 (dd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H) , 1.68 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H) , 1.66 - 1.56 (m, 2H) , 1.53 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H) , 1.46 (s, 5H) , 1.42 (br. s., 1H) , 1.31 - 1.22 (m, 1H) , 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.15 (s, 4H) , 1.11 (br. s., 2H) , 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.84 - 0.76 (m, 1H) . MS: MS m/z 897.5 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1138 y 1139 Compuesto 1138 Compuesto 1139 Los Compuestos 1138 y 1139 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1138: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 893.41 (M++l).

Compuesto 1139: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, METANOL-d-i) Desplazamiento 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.56 (td, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.44 2.32 (m, 2H), 1.98 1.83 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.42 (m, 6H), 1.41 - 1.38 (th, 4H), 1.30 (s, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.17 - 1.13 (m, 1H), 1.12 (s, 3H) , 0.99 (dd, J = 9.5, 6.7 Hz, 6H), 0.84 - 0.77 (m, 1H). MS: MS m/z 893.41 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1140 y 1141 Compuesto 1140 Compuesto 1141 Los Compuestos 1140 y 1141 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1140: 3- (trifluorometil)oxetan-3-il ((2R,6S,7Rí9S,13aS,14aR,16aSíZ)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 866.4 (M++l).

Compuesto 1141: 3-(trifluorometil)oxetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetaxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN ^-H (500MHz, DMSO-c Desplazamiento 11.01 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 5H), 3.96 (dd, J= 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 2.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.40 (br. s., 3H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.17 (br. s., 1H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.77 (br. s., 1H). MS:MS m/z 866.4 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1142 y 1143 Compuesto 1142 Compuesto 1143 Los Compuestos 1142 y 1143 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1142: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 836.44 (M++l).

Compuesto 1143: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN CH (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 5.00 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 4.63 - 4.42 (m, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.72 -2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.86 1.78 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 1.64 1 .55 (m, 4H), 1.53 (br. s., 2H), 1.44 (br. s.f 1H), 1.41 - 1 32 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J = 13 1 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.8 Hz, 1H). MS: MS m/z 836.44 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1144 y 1145 Compuesto1144 Compuesto1145 Los Compuestos 1144 y 1145 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1144: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 896.8 (M++1).

Compuesto 1145: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2-( (6-metoxi-4- (2 -metoxietoxi )i soquinol in-1-i 1)oxi) -7, 9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil) sulfoni 1)carbamoi 1) -5,16-dioxo - 1.2. 3.5,6, 7,8,9, 10,11,13a, 14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6 -i1)carbama to . RMN CH (500MHz, DMSO-ds) Desplazamiento 11.06 (br. s., 1H), 9.11 (br . s., 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H ), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 1H ), 5.49 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.48 (br. s ., 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H ), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz , 1H), 3.39 (s, 3H), 2.56 (br. s., 1H), 2.35 - 2.25 (m , 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.73 (br. s ., 1H), 1.57 (br . s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.39 (br . s ., 4H), 1.38 (s, 5H), 1.35 - 1.30 (m, 1H), 1.25 (br . s ., 1H), 1.19 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 - 0.80 (m , 1H), 0.74 (d, J = 11.3 Hz, 1H). MS : MS m/z 896.8 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1146 y 1147 Compuesto1146 Compuesto1147 Los Compuestos 1146 y 1147 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1146: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 882.8 (M++l).

Compuesto 1147: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-i1)carbamato. RMN !-H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.19 (br. s., 1H), 9.13 - 8.85 (m, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.53 -4.43 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.65 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.56 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 1H), 1.38 (s, 4H), 1.14 (s, 4H), 0.98 (br. s., 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 12.4 Hz, 1H). MS: MS m/z 882.8 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1148 y 1149 Compuesto 1148 Compuesto 1149 Los Compuestos 1148 y 1149 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1148: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/ z 892.8 (M++l).

Compuesto 1149: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.51 - 5.25 (m, 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.27 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (br. s., 1H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.30 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.79 (br. s., 2H), 1.57 (t, J = 19.7 Hz, 3H), 1.43 (br. s., 2H), 1.34 (br. s., 6H), 1.30 (s, 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.16 (br. s., 2H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.68 (br. s., 1H).

MS: MS m/z 892.8 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1150 y 1151 Compuesto1150 Compuesto1151 Los Compuestos 1150 y 1151 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1150: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2- ((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16 dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato. MS:MS m/z 878.56 (M++l).

Compuesto 1151: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2 ((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16- dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.65 - 10.88 (m, 1H) , 9.17 - 8.67 (m, 1H) , 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 5.73 (br. s. , 1H) , 5.39 (br. s. , 1H) , 4.41 (br. s. , 2H) , 4.27 (d, J = 2.7 Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.88 (br. s. , 2H) , 3.81 - 3.77 (m, 2H) , 3.73 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 2.33 - 2.24 (m, 2H) , 1.89 (br. s. , 1H) , 1.80 (br. s . , 2H) , 1.73 - 1.63 (m, 1H) , 1.58 (t, J = 19.5 Hz, 4H) , 1.48 (br. s. , 1H) , 1.43 (br. s. , 1H) , 1.38 (br. s. , 2H) , 1.30 (s, 3H) , 1.25 (br. s. , 2H) , 1.16 (br. s. , 1H) , 1.06 (s, 3H) , 1.01 - 0.96 (m, 1H) , 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.85 - 0.74 (m, 2H) , 0.69 (br. s. , 1H) . MS: MS m/z 878.56 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1152 y 1153 Compuesto 1152 Compuesto 1153 Los Compuestos 1152 y 1153 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1152: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo.

MS: MS m/z 842.6 (M++l).

Compuesto 1153: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN CH (500MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 11.04 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.74 (br. s., 1H), 5.48 (br. s., 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.27 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (br. s., 2H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.29 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.88 (br. s., 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.74 (br. s., 1H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (br. s., 5H), 1.26 (d, J = 14.6 Hz, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.06 (br. s., 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.70 (br. s., 1H). MS: MS m/z 842.6 (M++l).

Compuesto 1154 Compuesto 1155 Los Compuestos 1154 y 1155 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1154: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. MS: MS m/z 828.6 (M-+1).

Compuesto 1155: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.22 (s, 1H), 8.88 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.73 (br. s., 1H), 5.48 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.40 (br. s., 1H), 4.26 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.84 (br. s., 1H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.80 (br. s., 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.35 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., 1H), 1.21 -1.14 (m, 10H), 1.07 (br. s., 3H), 0.95 - 0.92 (m, J = 6.7 Hz, 4H), 0.90 - 0.86 (m, J = 6.1 Hz, 4H), 0.70 (br. s., 1H). MS: MS m/z 828.6 (M++l).

Compuesto 1156 Compuesto 1157 Los Compuestos 1156 y 1157 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1156: oxetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 842.5 (M++l).

Compuesto 1157: oxetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoxi-4-(2-metoxietoxi)isoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.04 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 3H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, J = 8.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.29 (br. s., 2H), 1.92 (s, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H) , 1.55 - 1.47 (m, 1H) , 1.40 (br. s., 4H) , 1.37 - 1.32 (m, 1H) , 1.26 (d; J = 10.4 Hz, 2H) , 1.14 (br. s . , 1H) , 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 4H) , 0.74 (br. s . , 1H) . MS : MS m/z 842.5 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1158 y 1159 Compuesto 1158 Compuesto 1159 Los Compuestos 1158 y 1159 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1158: oxetan-3-il ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- ( (ciclopropilsulf onil ) carbamoil) -2- ( (6-metoxi-4- (2-metoxietoxi ) isoquinolin-l-il) oxi ) -7 , 9-dimetil -5 , 16-dioxo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato. MS: MS m/z 828.5 (M -1) .

Coapuesto 1159: axetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a-((cicloprqpilsulfonil)carba oil)-2 ((6-metoxi-4-(2-metaxietoxi)isoqumolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6 il) carbamato. RMN 1H (500MHz, EMSO-c ) Desplazamiento 11.18 (br. s., 1H) , 8.97 (br. s., 1H) , 7.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.64 (s , 1H) , 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H) , 5.75 (br. s., 1H) , 5.52 (br. s., 1H) , 5.06 (br. s., 1H) , 4.82 (quin, J= 5.8 Hz, 1H) , 4.53 (t, J = 6.7 Hz, 1H) f 4.47 - 4.37 (m, 3H) , 4.32 - 4.26 (m, 4H) , 4.13 - 4.10 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.92 - 3.87 (m, 1H) , 3.81 - 3.78 (m, 2H) , 3.75 - 3.71 (m, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 2.69 (br. s . , 1H) , 2.59 (br. s., 1H) , 2.29 (t, J = 9.6 Hz, 2H) , 1.92 (s, 1H) , 1.84 (br . s . , 1H) , 1.69 (br. s., 1H) , 1.60 (br. s., 1H) , 1.55 (br. s., 1H) , 1.44 (br . s., 1H) , 1.37 (br. s., 1H) , 1.12 (br. s., 3H) , 1.04 - 0.97 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.74 (br. s., 1H). MS: MS m/z 828.5 (M++l) .

Preparación de los Compuestos 1160 y 1161 | Compuesto 1160 Compuesto 1161 Los Compuestos 1160 y 1161 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1160: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo.

MS: MS m/z 788.4 (M++l).

Compuesto 1161: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN !H (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.74 - 0.84 (m, 2 H) 0.86 (d, J = 6.41 Hz, 1 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.97 (t, J = 5.95 Hz, 6 H) 1.06 - 1.16 (m, 9 H) 1.40 - 1.54 (m, 4 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 1 H) 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 (q, J = 8.65 Hz, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.89 (t, J = 9.92 Hz, 1 H) 3.97 - 4.00 (m, 3 H) 4.01 (d, J = 3.66 Hz, 1 H) 4.43 - 4.59 (m, 1 H) 4.67 (d, J = 10.99 Hz, 1 H) 4.92 (t, J 9.31 Hz, 1 H) 5.49 5.59 (m, 1 H) 5.72 5.89 (m, 2 H) 7.40 - 7.52 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.98 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 8.00 - 8.11 (m, 1 H) 10.42 - 10.57 (m, 1 H). MS: MS m/z 788.4 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1162 y 1163 Compuesto 1162 Compuesto 1163 Los Compuestos 1162 y 1163 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1162: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. MS: MS m/z 820.4 (M++l).

Compuesto 1163: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-cloro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo RMN XH (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 11.26 (s, 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.80 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 3H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H). MS: MS m/z 820.4 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1164 y 1165 Compuesto 1164 Compuesto 1165 Los Compuestos 1164 y 1165 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1164: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 874.4 (M++l).

Compuesto 1165: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-cloro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN ^-H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.26 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.19 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 2H), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.69 (br. s., 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.32 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (br. s., 6H), 1.18 (dd, J = 14.8, 7.5 Hz, 2H), 1.11 (br. s., 3H), 0.93 (d J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (br. s., 3H), 0.74 (br. s., 1H). MS MS m/z 874.4 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1166 y 1167 Compuesto 1166 Compuesto 1167 Los Compuestos 1166 y 1167 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1166: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-4- (trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 904.5 (M++l).

Compuesto 1167: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-4-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 4.99 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.67 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 2.67 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.79 (br. s., 1H), 1.66 (br. s., 1H), 1.59 - 1.48 (m, 7H), 1.43 (br. s., 1H), 1.36 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.76 - 0.70 (m, 1H). MS:MS m/z 904.5 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1168 y 1169 .

Compuesto 1168 Compuesto 1169 Los Compuestos 1168 y 1169 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1168: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a- (((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 908.45 (M++l).

Compuesto 1169: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS, Z)-14a- (((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.82 (br s., 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 5.02 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 4.59 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 4H), 1.42 (br. s., 1H), 1.40 - 1.36 (m, 4H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.8 Hz, 1H). MS: MS m/ z 908.45 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1170 y 1171 Compuesto 1170 Compuesto 1171 Los Compuestos 1170 y 1171 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1170: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbaato. MS:MS m/z 904.5 (M++l).

Compuesto 1171: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS,14aR, 16aS,Z) -14a- ( ( (1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-(trifluorometil)isoqumolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato. RMN !H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.27 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.54 - 5.49 (m, 1H), 5.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.71 (m, 1H), 4.59 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (br. s., 2H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 12.7 Hz, 1H). MS:MS m/z 904.5 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1172 y 1173 Compuesto 1172 Compuesto 1173 Los Compuestos 1172 y 1173 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1172: 3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil) carbamoil)-2-((6-metoxi-3-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 950.5 (M++l).

Compuesto 1173: 3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-3-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. Diastereómero 1 HNMR: RMN *H (500MHz, DMS0-d6) Desplazamiento 11.26 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 5.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.38 (m, 3H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H) 3.77 3.72 (m, 1H), 3.56 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.90 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 5H), 1.43 (br. s., 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 13.1 Hz, 1H) . Diastereómero 2 HNMR: R N 1H (500MHz, DMSO-dg) Desplazamiento 11.25 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 10.1Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 3H), 4.10 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.16 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.53 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 2H), 1.36 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 12.7 Hz, 1H). MS:MS m/z 950.5 (M÷+l).

Compuesto 1174 Compuesto 1175 Los Compuestos 1174 y 1175 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1174: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil) carbamoil)-2-((6-metoxi-4-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 908.45 (M++l).

Compuesto 1175: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxi-4- (trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, METANOL-d-i) Desplazamiento 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.57 (td, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 5.13 (br. s., 1H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 14.1, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H) , 1.89 - 1.82 (m, 1H) , 1.82 - 1.74 (m, 1H) , 1.70 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H) , 1.68 - 1.59 (m, 2H) , 1.56 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz , 1H) , 1.51 - 1.39 (m, 2H) , 1.29 (s, 3H) , 1.28 - 1.08 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.4 Hz , 3H) , 0.87 (s, 3H) , 0.81 (t, J = 11.4 Hz , 1H) . MS : MS m/z 908.45 (M++l ) .

Preparación de los Compuestos 1176 y 1177 Compuesto 1176 Compuesto 1177 Los Compuestos 1176 y 1177 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1176: 3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil) carbamoil)-2-((6-metoxi-4-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 950.5 (M++l ) .

Compuesto 1177: 3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil) carbamoil)-2-((6-metoxi-4-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. Diastereómero 1 HNMR: RMN (500MHz, METANOL-d4) Desplazamiento 8.34 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (br. s., 1H), 5.57 (td, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.79 - 4.75 (m, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 4.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.75 (dd, J-= 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J = 14.0, 10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.06 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 13.3, 6.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 1H), 1.01 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 11.7 Hz, 1H). Diastereómero 2 HNMR: RMN ^-H (500MHz, METANOL-d4) Desplazamiento 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.94 - 5.90 (m, 1H), 5.55 (td, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 4.52 (< i, J = 11.3 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 11.7, 5.6, 2.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.1 Hz , 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 267 (q, J-= 9.1 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 14.1, 10.3, 4.0 Hz, 1H) , 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.21 (br. s., 1H), 1.93 - 1.82 (th, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.54 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), : 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 3H), 1.00 (t, J = 6.6 Hz , 6H), 0.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H). MS: MS m/z 950.5 (M++l).

Preparación de los Compuestos 1178 y 1179 Compuesto 1178 Compuesto 1179 Los Compuestos 1178 y 1179 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1178: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 908.8 (M++l).

Compuesto 1179: 3 -(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. Diastereómero 1: RMN CH (500MHz, METAN0L-d4) Desplazamiento 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (br. s., 2H), 1.41 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.12 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H). Diastereómero 2: RMN !H (500MHz, METANOL-cU) Desplazamiento 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62 - 5.49 (m, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.43 (ddd, J = 13.9, 9.9, 4.3 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 0.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H). MS: MS m/z 908.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 1180 Compuesto 1180 El Compuesto 1180 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 .

Conpuesto 1180: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (difluoroetil)cicloprqpil)sulfonil)carbamoil)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbaato de ter-butilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-c) Desplazamiento II.53 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.63 - 6.61 (m, 1H), 6.60 - 6.33 (m, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.56 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 1.43 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.21 (s, 9H), 1.16 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.09 (br. s., 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 11.6 Hz, 1H). MS:MS m/z 834.6 (MM-1).

Preparación del Compuesto 1181 Compuesto 1181 El Compuesto 1181 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1181: 1 , 1 , 1 - t r i f luoro - 2 -metilpropan-2-il ( (2R, 6 S , 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS , Z ) -14a-( ( ( 1 - ( di flúor orne t i 1 ) c ic lopropi 1 ) sul f oni 1 ) carbamoi 1 ) -2 - ( ( 3 , 6 - di me toxi i soquino 1 in- 1 - i 1 ) oxi ) -7,9-dimetil-5, 16 -dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidroc i clopropa [e] pirr lo [1 , 2 -a] [1 ,4]diazaciclopentadec in-6-i1 )carbama to . RMN 1H (500MHz, DMSO-de) Desplazamiento 11.52 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60 - 6.35 (m, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz , 1H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) , 3.75 - 3.71 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.35 -2.27 (m, 2H ), 1.92 (s, 1H), 1.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.58 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.50 -1.45 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (br. s., 3H), 1.20 (s, 3H ), 1.15 (br. s., 1H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H ), 0.75 (t, J = 12.8 Hz, 1H).

MS : MS m/z 888.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1182 Compuesto 1182 El Compuesto 1182 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1182: 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(difluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 11.53 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60 - 6.34 (m, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 2.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.64 (d , J 11.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 1.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.64 (s, 1H) 1.61 - 1.54 (m, 6H), 1.45 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H) 1.32 (s, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.94 (d , J 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz 1H). MS: MS m/z 884.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 2001 y Compuesto 2002 Compuesto 2001 Compuesto 2002 A un vial equipado con un agitador se agregó 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 2-((4-ciclopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato, Compuesto 4056 (200 mg, 0.236 mmol) y THF (0.8 mL). La solución se enfrió a 0°C. A la solución agitada se agregó borano en THF (0.7 mL, 1.0 M). La solución se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente con agitación durante durante lh. La solución se enfrió a 0°C y se agregó a la solución acetato de potasio (225 mg, 2.29 mmol). Se agregó a la solución peróxido de hidrógeno (0.75 mL, 30% wt. aq.) por goteo. La mezcla se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente con agitación durante 17h. La mezcla se transfirió a un embudo separador de 125 mL y se diluyó con EtOAc (50 mL). La solución orgánica se lavó con agua:salmuera (15 mL:15 mL); se secó sobre MgSC ; se filtró; y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a purificación por HPLC de la siguiente forma: Columna = Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-umparticles; Guarda Columna = Aguas XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5-mm; Fase Móvil A = agua con acetato de amonio 20-mM;Fase Móvil B = 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 20-mM; Gradiente = 55-95% B durante 12 minutos, luego una espera de 5 minutos a 100% B; Flujo = 20 mL/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para dar el Compuesto 2001 (30 mg, 15%); Las fracciones apropiadas se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para dar el Compuesto 2002 (13 mg, 6%); Compuesto 2001: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS)-2-((4-ciclopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-12-hidroxi-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN i-H (400MHz, MeOD) d 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 5.83 - 5.78 (m, 1H), 4.74 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 2.74 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 13.8, 10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.02 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.51 (th, 6H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 -0.86 (m, 7H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), 0.80 - 0.73 (m, 1H); MS: MS m/z 866.4 (M++l).

Compuesto 2002: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13S,13aR,14aR,16aS)-2-((4-ciclopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-13-hidroxi-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (400MHz, MeOD) d 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.7, 10.1, 4.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 7H), 1.58 (s, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 7H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 1H); MS: MS m/z 866.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 2003 ' Compuesto 2003 El Compuesto 2003 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 2003: Ácido 2- ((1- (((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-butoxicarbonil)amino)-7,9-dimetil-14a-((ti meti1cic10propi1)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-2-il)oxi)isoquinolin-6-il)oxi)acético. RMN *H (500MHz, DMSO-d6) d 9.05 (br. s., 1H) 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz , 1H) , 5.80 (br. s., 1H) , 5.55 - 5.47 (m, 1H) , 4.97 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 4.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.46 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H) , 3.93 - 3.87 (m, 1H) , 3.74 - 3.68 (m, 1H) , 2.72 - 2.62 (m, 1H) , 2.59 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H) , 2.38 - 2.23 (m, 3H) , 1.93 - 1.77 (m, 2H) , 1.68 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H) , 1.58 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H) , 1.49 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H) , 1.45 - 1.23 (m, 8H) , 1.14 (s, 9H) , 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.89 - 0.85 (th, 4H) , 0.72 (t, J = 12.5 Hz, 1H) ; MS : MS m/z 812.4 (M++l) .

Preparación de intermediarios y Compuestos de la Fórmula 1 Sección 3 Esquema de reacción: Preparación del ácido (3R) -2- ( (ter-butoxicarbonil ) amino) -3, 5-dimetilnon-8-enoico Paso 1 Paso 2 Paso 3 P. Paso 4 , i . , - ácido (3R)-2-((íer- butoxicarbonil)am¡no-3,5- dimetilnon-8-enoico Paso 1: Preparación de Hex-5-en-2-ol A una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (LAH, 20.1 g, 106.12 mmol, 509 mL, solución 1M) se agregó una solución de Hex-5-en-2-ona (50 g, 102.04 mmol) durante un período de 30 min. a -20 DC bajo nitrógeno. La masa de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La solución se enfrió a -20°C y a esta se agregó una solución acuosa de NaOH al 10% (-100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener un compuesto crudo de Hex-5-en-2-ol como un líquido transparente (50 g, 98%). RMN 1R (400 MHz, CDCl3): d ppm 5.87-5.02 (m, 1H), 4.99-4.95 (m, 2H), 3.81-3.83 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.20-1,19 (d, J = 8 Hz, 3 H).

Paso 2: Preparación de Hex-5-en-2-il metansulf onato A una solución de Hex-5-en-2-ol (50 g crudo, 500 mmol) en diclorometano se agregó trietilamina (103 mL, 750 mol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se enfrió a 0°C y a esta se agregó una de cloruro de sulfonil metano (50.4 mL, 650 mmol) en DCM durante un período de 30 min. Se dejó a la masa de reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo de Hex-5-en-2-il metansulfonato como un líquido aceitoso marrón claro (73 g, 82%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d ppm 5.84-5.80 (m, 1H), 5.10-5.0 (m, 2H), 4.99-4.98 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.52-2.09 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.36-1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).

Paso 3: Preparación de 5-bromohex-l -eno A una solución de Hex-5-en-2-il metansulf onato (20 g, 0.112 moles) en THF seco (200 mL) se agregó LiBr (14.6 g, 0.168 moles) por porciones a temperatura ambiente durante un período de 15 min. La masa de reacción se calentó a 70°C durante 3 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (200 mL). La solución acuosa se extrajo con eter (100 mL x 3). Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a temperatura ambiente. El compuesto crudo se destiló presión reducida a 115°C para dar 5-bromohex-1-eno como un líquido transparente (14.5 g, 80%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d ppm 5.80-5.74 (m, 1H), 5.08-4.98 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.71-1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS: GC-MS m/z 162, Paso 4: Preparación de (2S) -4 -metiloct- 7-en-2-ol A virutas de magnesio (7.44 g, 0.020 moles) en THF seco (100 mL) y se agregó un yoduro (100 mg) a temperatura ambiente. A esta masa de reacción se agregó una solución de 5-bromohex-1-ene (50 g, 362 mmoles) en THF (200 mL). La masa de reacción se calentó con una pistola de aire caliente para iniciar la reacción. Al completarse la reacción, la solución se transfirió mediante cánula a una solución de óxido de (S)-propileno (14 g, 241 mmol) y bromuro de cobre (3.45 g, 24 mol) en THF (100 mL) a -78°C. La masa de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La masa de reacción se apagó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con dietiléter (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a temperatura ambiente para obtener un compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, TBME al 10% en éter de petróleo) para obtener (2S)-4-metiloct-7-en-2-ol (12.4 g, 30%) como un aceite. RMN (400 MHz, CDCl3): d ppm 5.84-5.77 (m, 1H), 5.02-4.92 (m, 2H), 4.05-3.85 (sb, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.29-1,20 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 4H), 0.97-0.87 (m, 6 H).

Paso 5: Preparación de (2S) -4-metiloct- 7-en-2-il 4-me t i lbencensul fona t o A una solución de (2S) -4-metiloct-7-en-2-ol (39 g, 0.274 moles) en piridina (400 mL) se agregó 4-(dimetilaino)piridina (DMAP, 1.67 g, 0.013 moles) y la solución se agitó durante 10 min. Cloruro de p-toluenesulfonilo (60 g, 0.315 moles) se agregó a la masa de reacción a 0°C. La masa de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La piridina se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La solución orgánica se lavó con solución acuosa de HCl 1.5 N, solución saturada acuosa de bicarbonato, solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo de (2S)-4-metiloct-7-en-2-il 4-metilbencensulfanato (54 g, 61%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 6: Preparación de (3R) -etil 2- A una solución de (2S) -4 -metiloct- 7-en-2-il 4 - metilbencensulf onato (54 g, 0.182 moles) y etil áster de N-(difenilmetilen)glicinato (48.7 g, 0.182 moles) en tolueno (500 mL) se agregó LiHMDS (36.5 g, 0.218 moles, solución 1 M en THF) a 0°C. La masa de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se calentó a 110°C durante 2 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo de (3R)-etil 2-((difenilmetilen) amino)-3, 5-dimetilnon-8-enoato (75 g). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 7: Preparación de clorhidrato de (3R) -etil 2-amino-3, 5 -dimetilnon- 8 - enoato A una solución de (3R)-etil 2-((difenilmetilen) amino)-3, 5-dimetilnon-8-enoato (20 g) en dietiléter (20 mL) se agregó una solución acuosa de HCl 1.5 N (200 mL) y la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La masa de reacción se lavó con dietiléter (100 mL). La solución acuosa se basificó usando una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo de clorhidrato de (3R)-etil 2-amino -3,5-dimet ilnon- 8-enoato (4 g, 30%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 8: Preparación de (3R) -eti l 2 - ( tert - A una solución de clorhi dra to de (3R) - eti l 2 -amino- 3 , 5 - dime t i lnon- 8 - enoato (4 g, 0.017 moles) en DCM (40 mL) se agregó N ,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 3.4 g, 0.026 moles) seguido de dicarbonato de di-ter-butilo (4.6 g, 0.021 moles) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La masa de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre NaíSC anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener 4.7 g, (94%) de (3R)-etil 2- (tert-butoxicarboni lamino) -3,5 -dimetilnon- 8-enoato como un aceite.

Paso 9: Preparación del ácido (3R) - 2 - (ter- butoxi carb n i l amino) - 3 , 5 - dimet ilnon - 8 - enoi co A una solución de (3R)-etil 2- (ter-butoxicarboni lamino )-3,5-dimet ilnon- 8-enoato (20 g, 0.061 moles) en THF/agua (200 mL, 1: 1) se agregó metanol (60 mL) seguido por LiOH (7.7 g, 0.183 moles) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (200 mL) . La solución acuosa se acidificó con solución acuosa de HCl 1.5 N a un pH ~3 y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 3% en DCM) para obtener 12.4 g (68%) de ácido (3R)-2- (ter-butoxi carbón ilamino )-3,5-dimet ilnon- 8-enoico como un líquido gomoso. RMN ^-H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 12.4 (sb, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H) , 5.81-5.75 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 2H), 4.12-3.91 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.35-1.02 ( , 3H ), 0.98-0.85 (m, 6 H).

Esquema de reacci ón , - , ? O i .

Compuesto Compuesto 2 Paso 1: Preparación del ácido (2S , 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- ( (4 -metoxiisoquinolin-1 -il ) oxi ) pirrolidin-2 - carboxí lico ácido ( 2S , 4R) -1- (ter butoxi carboni 1)-4-hidroxipirrolidin-2 -carboxí 1ico (2.0 g, 8.6 mmol) y 1-c1oro-4-metoxi isoquinol ina (2.0 g, 10.3 mmol) en DMSO (15 mL) se agregó t-BuOK (solución 1 M en THF, 25.9 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se apagó con solución solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Los elementos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 55% en éter de petróleo) para obtener 2.4 g (71.4%) de ácido (2S ,4R)-1- (ter-but oxicarboni 1)-4- ((4-met oxiisoquino 1in- 1-il)oxi)pirrolidin-2- carboxí 1ico como un líquido gomoso. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.13-8.12 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H) , 7.60-7.64 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.70 (sb, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H) , 4.08 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 2.71-2,68 (m, 1H) , 2.46-2,40 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); MS : MS m/z 389.8 (M++1) .

Paso 2: Preparación de (2S , 4R) - t er-butil 2 - ( ( (IR , 2S) -1- ( (ci d opropi lsul foni l ) carbamoil ) - 2 - vini l ci clopropi 1 ) carbamoi 1 ) - 4 - ( (4 - me t oxi i soquino l in -1 - i l ) oxi ) p ir rol idin -1 - carboxi lato : A una solución de ácido (2S , 4R) - 1- (ter-butoxicarbonil) -4- ( (4-metoxiisoquinolin-l - il) oxi) pirrolidin-2-carboxllico (1.1 g, 2.8 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregó HATU (1.07 g, 2.8 mmol) seguido de DIPEA (2.4 mL, 14.1 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Se agregó clorhidrato de (IR,2S)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropancarboxamida (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente WO 03/099274) a la masa de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetao de etilo al 70% en éter de petróleo) para obtener 1.3 g (76.4%) de (2S,4R)-ter-butilo 2- (((IR,2S)-1- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamoil)-4-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato como un sólido blanco. MS MS m/z 601.2 (M++l).

Paso 3: Preparación de sal de TFA de (2S, 4R) -N ( (IR, 2S) -1- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2-vinilciclopropil ) -4- ( (4-metoxiisoquinolin-l -il) oxi) pirrolidin-2-carboxamida A una solución de (2S , 4R) -ter-butilo 2- ( ( (IR, 2S) -1 - ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2-vinilciclopropil) carbamoil) -4- ( (4 -met oxiisoquinolin- 1 -il) oxi) pirrolidin- 1-carboxilato (1.3 g, 2.1 mmol) en DCM se agregó ácido trifluoroacético (TFA, 5 mL) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo de (2S, 4R) -N- ( ( IR, 2S) -1 - ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2-vinilciclopropil ) -4 - ( (4 -metoxiisoquinolin-l -il) oxi) pirrolidin- 2 -carboxamida (1.05 g, 97.2%) como una sal de TFA. El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS /z 501.3 (M++l).

Paso 4: Preparación de ter-butilo ( (3R) -1 - ( (2S , 4R) -2- ( ( ( IR, 2S) -1 - ( (ciclopropilsulfon.il) carbamoil) -2-vinilciclopropil) carbamoil ) -4 - ( (4 -metoxiisoquinolin-l -il) oxi) pirrolidin-l -il) -3, 5-dimetil -l -oxonon-8-en-2-il) carbamato A una solución de (2S, 4R) -N- ( (1R.2S) -1 - ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) - 2 -vinilciclopropil ) -4 - ( (4 -metoxiisoquinolin-l ~il) oxi) pirrolidin-2 -carboxamida (595 mg, 1.9 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregó HATU (755 mg, 1.9 mmol) seguido por DIPEA (1.7 mL, 9.9 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Se agregó ácido (3R) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3, 5-dimetilnon-8-enoico (1.0 g, 1.9 mmol) a la masa de reacción y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 70% en éter de petróleo) para obtener el producto deseado ter-butilo ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((lR,2S)-1-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamoil)-4-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)pirrolidin-l-il)-3,5-dimetil-1-oxonon-8-en-2-il)carbamato como un sólido amarillo pálido. MS: MS m/z 782.1 (M-+1).

Paso 5: Preparación del Compuesto 1 y Compuesto 2 ' Compuesto2 Compuesto1 A una solución desgasificada de ter-butilo ( (3R) -1 ( (2S , 4R) -2- ( ( (IR, 2S) -1 - ( (ciclopropilsulfon.il) carbamoil) -2-vinilciclopropil) carbamoil) -4- ( (4-metoxiisoquinolin-l -il) oxi) pirrolidin-l -il) -3, 5 - dimet il - 1 - oxonon- 8 - en- 2 -il) carbamato (240 mg, 0.3 mmol) en dicloroetano (100 mL) se agregó (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro (fenilmetilen)(triciclohexilfosfin a) rutenio (catalizador de Grubbs de segunda generación, 24 mg, 10% p/p) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se calentó a 95°C durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto deseado como una mezcla diastereomérica.

Los diastereómeros se separaron por purificación SFC para dar el Compuesto 1 (18 mg, 8%) como un sólido blanco y el Compuesto 2 (8 mg, 3%) como un sólido blanco.

Compuesto 1: ter-butilo ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN ^-H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.18-8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.56-7.53(m, 2H), 5.83 (sb, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.71- 4,69 (m, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.05-4.04 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.74-2,71 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.84-1,75 (m, 3H), 1.59-1.41 (m, 3H), 1.33-1,23 (m, 4H), 1.13-1.06 (m, 10 H), 1.03-0.97 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 1 H); MS: MS m/z 755.2 (M++l).

Compuesto 2: ter-butilo ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN ^-H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.18-8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 5.83 (sb, 1H), 5.63-5.67 (m, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.67-4.48 (m, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.89-2.88 (m, 1H), 2.73-2,68 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 5 H), 1.33-1,24 (m, 6H), 1.20-1.08 (m, 7 H), 1.03-0.97 (m, 4H), 0.97-0.92 (m, 1 H); MS: MS m/z 806.2 (M+-l). MS: MS m/z 755.3 (M++l).

Preparación de piridin-2-il (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) carbonato A una suspensión de NaH (1.03 g, 25.8 mmol) en THF (70 mL) se agregó 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ol (3 g, 23.42 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 20 min. Una solución de dipiridin-2-il carbonato (5.06 g, 23.42 mmol) en THF (30 mL) se agregó luego a la mezcla. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

El residuo se filtró, lavando con EtOAc (2x20 mL). El filtrado se transfirió a un embudo separador y se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante, piridin-2-il (1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) carbonato (1.24 g, 21%) se usó en los próximos pasos sin purificación adicional.

Esquema de reacción: I i I I Paso 1: Preparación de clorhidrato de (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N- (ciclopropilsulfonil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2, 3,5,6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14 , 14a, 15, 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida A una solución de HCl en Dioxano se agregó el Compuesto 1 (300 mg, 0.39 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se concentró bajo presión reducida par dar clorhidrato de (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N- (ciclopropilsulfonil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida (250 mg, 96%). El material se trituró con dietiléter y se usó en el paso 2 sin purificación adicional. MS: MS m/z 655.2 (M++l).

Paso 2: Preparación del Compuesto 3 Compuesto 3 A una solución de clorhidrato de (2R,6S,7Rf9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N- (ciclopropilsulfonil)-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7 ,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida (250 mg, 0 .36 mmol) en DCM (4 mL) se agregó DIPEA (0.3 mL, 1.8 mmol) seguido de piridin-2-il (1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) carbonato (180 mg, 0.72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC para dar el compuesto 3 (51 mg, 17%) como un sólido blanco.

Compuesto 3: 1 ,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.17-8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13-8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.71 (dt, J = 6.8 & 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.76-4,73 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99-3.98 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.47-2,40 (m, 2H), 2.97-2,75 (m, 4H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.34-1,22 (m, 6H), 1.10-0.96 (m, 12H), 0.85-0.82 (m, 1 H); 19F NMR: d ppm -85.11 (3 F); MS: MS m/z 806.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4 Compuesto 4 El Compuesto 4 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,2)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbaoil)-2-((4-metoxiisoqumolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1, 2 , 3, 5, 6, 7, 8 , 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15 , 16, 16a-hexadecahidrociclopropate]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS:MS m/z 808.1 (M++l).

Preparación de los Compuestos 5 y 6 Compuesto 5 Compuesto 6 Los Compuestos 5 y 6 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 5: ter-butilo ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.13-8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92-7,91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27-7.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20-7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13-7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.75-5.73 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.70-4,65 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.74-2,65- (m, 2H), 2.49-2-42 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.74-1,71 (m, 1H), 1.63-1.62 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.25 (m, 11H), 1.12-1,10 (m, 8 H), 0.94-0.93 (m, 3 H); MS: MS m/z 755.2 (M++l).

Compuesto 6: ter-butilo ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2- a] [l,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato . RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.12-8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 -7,90 (d , J = 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.25 (d, J = 6.0 Hz , 1H ), 7.19-7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10-7.07 (dd, J = 9.2 y 2.4 Hz, 1H), 6.67-6.65 (db, 1H), 5.87-5.89 (m, 1H ), 5.64-5.58 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.73-4,70 (m, 1H ), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.93 (s , 3H ), 3.90-2.85 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.76-2-71 (m , 2H), 2.45-1.40 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H) , 1.83-1,75 (m , 3H), 1.60-1.33 (m, 3H), 1.32-1,24 (m, 2H ), 1.13 (s , 9 H), 1.24-1.08 (m, 3H), 1.07-0.98 (m, 6H ), 0.86-0.80 (m, 1 H ); MS : MS m/z 755.2 (M++l).

Preparación de los Compuestos 7 y 8 Compuesto 7 Compuesto 8 Los Compuestos 7 y 8 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 7: 1,1,1 -trifluoro -2-metilpropan- 2-il ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- ((ciclopropi lsulfonil )carbamoil ) -2-((6-metoxi isoquinol in- 1-il)oxi) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,138,14,143,15,16,163-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbama to . RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.11-8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 -7,92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (d, J = 5.6 Hz , 1H), 7.21-7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.10 (dd, J = 9.2 y 2.4 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.63-5.62 (m, 1H ), 5.10-5.05 (m , 1H), 4.75-4,72 (m, 1H), 4.67-4,62 (m, 1H) , 4.03-3.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H) , 2.84-2.82 (m, 1H), 2.96-2.92- (m, 1H), 2.77-2-71 (m, 2H), 2.47-1.40 (m, 2H), 1.98-1,76 (m, 4H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.49-1.38 (m , 2H), 1.35-1.31 (m, 5 H), 1.25-1,22 (m, 1H ), 1.14-1.0 (m , 12H), 0.98-0.83 (m, 1 H); 19F NMR : - 76.94 (3 F), -193.32 (1 F); MS : MS m/z 807.1 (M+-l).

Compuesto 8: 1,1 ,1-1rifluoro -2-me tilpropan- 2-i1 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- ( (ciclopropi lsulfonil )carbamoil ) -2-(Ce rnetoxiisoqui nolin-1-il) oxi) -7,9-dimetil-5, 16-dio o-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamato . MS : MS m/z 807.3 (M+-1).

Preparación de los Compuestos 9 y 10 Compuesto 10 Compuesto 9 Los Compuestos 9 y 10 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 9: ter-butilo ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-fluorociclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.027 (sb, 1H), 8.13-8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93-7,91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28-7.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21-7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.09 (dd, J = 9.2 y 2.4 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.74-4,71 (m, 1H), 4.64-4,60 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89-3.87 (m, 1H), 2.78-2,73 (m, 2H), 2.48-2.38- (m, 2H) , 2.02-1.96 (m, 1H) , 1.88-1, 73 (m, 4H) , 1.69-1.59 (m, 2H) , 1.58-1.56 (m, 5 H) , 1.29-1, 23 (m, 1H) , 1.17 (s, 9 H) , 1.03-0.99 (m, 6H) , 0.87-0.81 (m, 1 H) ; 19F NMR: d ppm -193.21 (1 F) ; MS: MS m/z 770.2 (M+-l) .

Compuesto 10: ter-butilo ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-fluorociclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin- 1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.13-8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.92-7, 90 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.26-7.25 (dt, J = 6 Hz, 1H) , 7.20-7.19 (d, J = 2 Hz, 2H) , 7.12- 1.10 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.89 (m, 1H) , 5.72-5.70 (m, 1H) , 5.04 (m, 1H) , 4.69-4,66 (m, 1H) , 4.51-4.48 (m, 1H) , 4.18-4.09 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 2.78-2, 63 (m, 2H) , 2.49-2,44- (m, 2H) , 2.0-1-95 (m, 2H) , 1.75-1.64 (m, 4H) , 1.49-1.40 (m, 4H) , 1.33-1, 17 (m, 11H) , 1.25-1, 11 (m, 5 H) , 0.98-0.91 (d, J = 7 Hz, 3H) ; 19F NMR: d ppm 193.32 (1 F) ; MS: MS m/z 773.2 (MM-l) .

Preparación del Compuesto 11 Compuesto 11 El Compuesto 11 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 11 : 1 , 1 , 1- trif luoro-2 -metilpropan-2 - il ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z) -14a- ( ( (1-fluorocicloprqpil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidroc i c lopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato. RMN CH (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.11-8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.93-7, 91 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.27-7.26 (dt, J = 6 Hz, 1H) , 7.21-7.20 (d, J- = 2.4 Hz, 1H) , 7.12- .7.09 (dd, J = 9.2 y 2.4 Hz, 1H) , 5.87 (m, 1H) , 5.61-5.59 (m, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 4.74-4.71 (m, 1H) , 4.67-4, 62 (m, 1H) , 4.03-4.0 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.86-2.81 (m, 1H) , 2.77-2, 72- (m, 3H) , 2.48-2-36 (m, 2H) , 1.99-1.80 (m, 2H) , 1.79-1, 72 (m, 2H) , 1.66- 1.58 (m, 4H) , 1.49 (sb, 3H) , 1.46-1.22 (m, 2H) , 1.02-0.97 (m, 9 H) , 0.86-0.79 (m, 1 H) ; 19F NMR: d ppm -85.08 (1 F) , -193.20 (1 F) ; MS: MS m/z 826.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 12 Compuesto 12 El Compuesto 12 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-fluorociclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,1 ,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. MS: MS m/z 826.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 13 Compuesto 13 El Compuesto 13 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 13: ter-butilo ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- fluorociclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14 , 14a ,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.20-8.12 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.39-4.16 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01-3.95 (m, 1H), 2.82-2,70 (m, 2H), 2.49-2-37 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.87-1,70 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 5 H), 1.37-1,25 (m, 1H), 1.20 (s, 9 H), 1.10- 0.90 (m, 6H), 0.85-0.70 (m, 1H); MS: MS m/z 773 (M++l).

Preparación de los Compuestos 14 y 15 Compuesto 14 Compuesto 15 Los Compuestos 14 y 15 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 14: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-fluorociclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.04 (sb, 1H) , 8.18-8.15 (db, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.13-8.11 (db, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.76-7.71 (dt, J = 6.8 y 1.2 Hz , 1H) , 7.58-7.54 (m, 2H) , 5.85 (sb, 1H) , 5.63-5.59 (m, 1H) , 5.01-5.96 (m, 1H) , 4.77-4,74 (m, 1H) , 4.68-4,63 (m, 1H) , 4.03 ( s , 3H) , 4.01-3.99 (m, 1H) , 3.84-3.81 (m, 1H) , 2.77-2,73 (m, 2H) , 2.47-2-40 (m, 2H) , 1.98-1.80 (th, 2H) , 1.79-1,73 (m, 3H) , 1.67-1.57 (m, 3H) , 1.54-1.43 (m, 4H) , 1.34 (sb, 3H) , 1.30- 1,22 (m, 2H) , 1.02-0.96 (m, 9 H) , 0.86-0.80 (m, 1 H) ; 19F NMR: d ppm -85.11 (3 F) , -193.22 (1 F) ; MS : MS m/z 827.3 (NT+1) .

Compuesto 15: 1, 1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-fluorociclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.19-8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13-8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.72 (dt, J = 7.2 y 1.2 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 5.85 (sb, 1H), 5.33-5.70 (m, 1H), 5.05-5.0 (m, 1H), 4.73-4,69 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.76-2,60 (m, 3H), 2.58-2,42 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.78-1-61 (m, 5 H), 1.60-1.41 (m, 7 H), 1.30-1,21 (m, 4H), 1.19-1,18 (m, 3H), 1.15-1,10 (m, 2H), 0-.94-0.93 (m, 3 H); 19F NMR: d ppm -85.05 (3 F), -193.33 (1 F); MS: MS m/z 825.2 (M+-1).

Preparación de l -cloro-4 -etoxiisoquinolina Cl A una solución de l-cloroisoquinolin-4-ol (1.0 g, 5.5 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agregó K2CO3 (2.3 g, 16.7 mmol) seguido por yoduro de etilo (0.87 mL, 11.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar l-cloro-4-etoxiisoquinolina (700 mg, 62%) como un sólido blancuzco. RMN H (400 MHz, CD3OD): d pp 8.26-8.24 (, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.26 (m, 2H), 4.29-4.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58-1,1.54 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS: MS m/z 207.7 (M++l).

Esquema de reacción 1 1 i ii i Compuesto 17 Paso 1: Preparación de (2S, 4R) -metil 1 - ( (3R) -2 ( ( ter-butoxicarbonil) amino) -3 , 5-dimetilnon-8-enoil) -4 -hidroxipirrol idin- 2 - carboxilato : A una solución de ácido (3R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoico (2 g, 6.6 mmol), sintetizado usando el Esquema de reacción 1, en diclorometano (20 mL) se agregó DIPEA (11.5 mL, 33.0 mmol), HATU (2.7 g, 7.2 mmol) seguido de (2S,4R)-metil 4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato (1.3 g, 7.2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se diluyó con DCM y sa lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener (2S, 4R) -metil 1 - ( (3R) -2- ( ( tert -butoxicarbonil ) amino) -3, 5 - dimet ilnon- 8 - enoil ) -4 -hidroxipirrolidin-2-carboxilato crudo. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (2.2 g, 80%). MS: MS m/z 427.2 (M++l).

Paso 2: Preparación de ácido (2S , 4R) -1- ( (3R) -2- ( ( tert -butoxicarbonil ) amino) -3, 5 -dimet ilnon- 8 -enoil) -4-hi droxipi rrol idin-2- carboxí lico: A una solución de (2S , 4R) -metil 1 - ( (3R) -2- ( (ter-butoxicarbon.il) amino) -3, 5-dimetilnon-8-enoil) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato (2.2 g, 5.1 mmol) en THF/agua (20 mL, 1: 1) se agregó LiOH (650 mg, 15 mol) seguido de 5 mL de metanol a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa de HCl 1.5 N. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto deseado ácido (2S,4R)-1-((3R)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (1.8 g, 85%) como un sólido blanco. MS: MS m/z 411.2 (M+-l).

Paso 3: Preparación del ácido (2S, 4R) -1 - ( (3R) -2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3, 5-dimetilnon-8-enoil) -4- ( (4-e t oxi i soquinol in-l -il) oxi ) pi rrol idin-2- carboxí lico: A una solución de ácido (2S, 4R) -1 - ( (3R) -2- ( (ter-butoxicarbon.il) amino) -3 , 5-dimetilnon-8-enoil) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (700 mg, 1.6 mmol) en DMSO se agregó l-cloro-4-etoxiisoquinolina (420 mg, 2.0 mmol), preparada anteriormente, seguido por t-BuOK (sol. 1M en THF, 8 mL, 8 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La masa de reacción se apagó con una solución acuosa de ácido nítrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante sistema combiflash para obtener el producto deseado ácido (2S,4R)-1-((3R)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-((4-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-2-carboxílico (600 mg, 64%) como un sólido blancuzco. MS: MS m/z 585.1 (M++1).

Paso 4: Preparación de ( (3R) -1 - ( (2S , 4R) -2- ( ( ( IR, 2S) -1 - ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2-vinilciclopropil ) carbamoil) -4- ( (4 -etoxiisoquinolin-l-il) oxi) pyrrolidin-l -il) -3, 5-dimetil -l-oxonon-8-en-2-il) carbamato de ter-butilo : A una solución de ácido (2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-((4-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)pirrolidin-2-carboxílico (600 mg, 1.0 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó DIPEA (0.87 mL, 5 mmol), HATU (380 mg, 1.0 mmol) seguido de clorhidrato de (IR,2S)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropancarboxamida (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente WO 03/099274) (457 mg, 1.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado ( (3R) -1- ( (2S, 4R) -2- ( ( (IR, 2S) -1 - ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2-vinilciclopropil) carbamoil ) -4 - ( (4 -etoxiisoquinolin- 1 -il) oxi) pirrolidin-l -il) -3, 5-dimetil -l -oxonon-8-en-2-il) carbamato de ter-butilo (500 mg, 61%) como un sólido blancuzco. MS: MS m/z 797.2 (M++l).

Paso 5: Preparación de los Compuestos 16 y 17 Compuesto 16 Compuesto 17 Los Compuestos 16 y 17 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos anteriormente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1 y Compuesto 2, paso 5, Compuesto 16: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.17-8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13-8.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74-7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.65.5,59 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.73-4,70 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 2H), 4.25-4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.94- 2.92 (m, 1H), 2.76-2,71 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.96-1,76 (m, 3H), 1.60-1.46 (m, 6H), 1.35-1.30 (m, 3H), 1.18-1,10 (m, 11H), 1.09-0.98 (m, 6H), 0.86-0.80 (m, 1 H); MS: MS m/z 769.1 (M++l).

Compuesto 17: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.19-8.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15-8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 5.75-5.73 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.70-4,66 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.26-4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.74-2,65 (m, 2H), 2.48-2,42 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.75-1,71 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.56-1.52 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.31-1,27 (m, 11H), 1.13-1.0 (m, 8 H), 0.95-0.93 (m, 3 H); MS: MS m/z 769.1 (M++l).

Compuesto 18 Compuesto 19 Los Compuestos 18 y 19 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 18: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aRf16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN ^-H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.17-8.13 (m, 2H), 7.76-7.72 (dt, J = 6.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.63.5.62 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.77-4,74 (m, 1H), 4.67-4,63 (m, 1H), 4.27-4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.75-2,72 (m, 2H), 2.46-2,40 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 6H), 1.35-1.31 (m, 5 H), 1.27-1,14 (m, 4H), 1.09-1.0.98 (m, 9 H), 0.96-0.90 (m, 1H), 19F NMR: d ppm -85.11 (3 F); MS: MS m/z 822.2 (M++l).

Compuesto 19: 1,1, 1-trif luoro-2-metilpropan- 2-i 1 ((2R,6S, 7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z) -14a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoi 1) -2-((4-etoxi isoquinol in-1 -il)oxi )-7,9-dimet i1-5 ,16-dioxo -1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato. RMN *H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.18-8.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.14-8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (dt, J = 6.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.75- 5.73 (m , 1H), 5.08 (m, 1H), 4.72-4,65 (m, 1H), 4.56-4.53 (m , 2H), 4.26-4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12- 4.11 (m , 2H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.74-2,66 (m, 2H), 2.49-2,46 (m , 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.75-1,73 (m, 3H) , 1.65-1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48-1.38 (m, 5 H) , 1.30-1,23 (m , 6H), 1.14-1.01 (m, 9 H), 0.94-0.87 (m , 1 H); 19F NMR : d ppm -85.04 (3 F); MS : MS m/z 822 .2 (M++1).

Preparación de los Compuestos 20 y 21 Compuesto20 Compuesto21 Los Compuestos 20 y 21 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 20: 1 ,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato. RMN 1H (400 MHz , CD30D) : d pprn 9.0 (Sb, 1H) , 8.16-8.14 (d, J = 8.4, 1H) , 8.12- 8.10 (d, J = 8.4, 1H) , 7.74-7.70 (dt, J = 7.2 y 1.2 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.57-7.53 (m, 1H) , 5.82 (m, 1H) , 5.64.5.59 (m, 1H) , 5.06-5.01 (m, 1H) , 4.94-4.90 (m, 1H) , 4.80-4,71 (m, 2H) , 4.69-4,63 (m, 1H) , 4.02-3.98 (m, 1H) , 3.83-3.81 (m, 1H) , 2.95-2.91 (m, 1H) , 2.77-2,71 (m, 2H) , 2.46-2,40 (m, 2H) , 1.81- 1,76 (m, 4H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 8 H), 1.33-1.30 (m, 5 H), 1.16-0.98 (m, 9 H), 0.97 (m, 3H), 0.91-0.83 (m, 1 H); 19F NMR: d ppm -85.13 (3 F);MS:MS m/z 836.2 (M++l).

Compuesto 21: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-isqpropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dietil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprqpa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-iD carbamato. RMN !H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.03 (sb, 1H) , 8.18-8.16 (d, J = 8.4, 1H) , 8.12-8.10 (d, J = 8.4, 1H) , 7.75-7.70 (dt, J = 7.2 y 1.2 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.58-7.54 (m, 1H) , 5.84 (m, 1H) , 5.73.5.71 (m, 1H) , 5.10-5.05 (m, 1H) , 4.75-4, 70 (m, 2H) , 4.69-4.56 (m, 1H) , 4.10- 4.03 (m, 2H) , 2.98-2.90 (m, 1H) , 2.78-2, 61 (m, 2H) , 2.50-2, 45 (m, 2H) , 2.01-1.99 (m, 2H) , 1.74-1.58 (m, 3H) , 1.49-1.42 (m, 11H) , 1.35-1,21 (m, 4H) , 1.15-1.02 (m, 9 H) , 0.95-0.93 (m, 3 H) ; 19F NMR: d ppm -85.05 (3 F) ; MS: MS m/z 836.3 (M-+1) .

Preparación de los Compuestos 22 y 23 Compuesto 22 Compuesto 23 Los Compuestos 22 y 23 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 22: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-ciclopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.17-8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.62-6.60 (db, 1H), 5.84-5 (m, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.75-4,72 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.05-3.97 (, 2H), 3.97-3.3.90 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2-72 (m, 2H), 2.43-2,40 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.83-1,76 (m, 3H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.25-1,21 (m, 1H), 1.18-1.06 (m, 10 H), 1.05-0.97 (m, 8 H), 0.91-0.81 (m, 4 H); MS: MS m/z 781.2 (M++l).

Compuesto 23: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-ciclopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo.

MS: MS m/z 781.2 (M++l).

Preparación de los Compuestos 24 y 25 Compuesto24 Compuesto25 Los Compuestos 24 y 25 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 24: 1 ,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2-i 1 ( (2Rf6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16 aS,Z)-2- ((4-cic lopropoxi isoquinol in-1 -i1)oxi )-14a-( (ciclopropi 1sulfoni 1)carbamoi 1) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2,3, 5,6,7, 8,9,10, 11,13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamat o . RMN CH (400 MHz, CD30D): d ppm 8.17-8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04-8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), ? . 13 - 7.69 (dt, J = 7.1 y 1.2 Hz, 1H), 7.57-7.53 (dt, J = 8 y 1.2 Hz, 1H), 7.27-7.25 (db, 1H), 5.84-5.83 (m, 1H), 5.66-5.59 (m, 1H) , 5.06-5.01 (m, 1H) , 4.78-4,75 (m, 1H ), 4.67-4,63 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H ), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.76-2-71 (m, 2H), 2.44- 2,40 (m, 2H ), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.52 -1.49 (m , 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.14-1,10 (m, 3H ), 1.08-0.97 (m , 7 H ), 0.91-0.80 (m, 8 H ); 19F NMR : d ppm -85.11 (3 F); MS : MS m/z 832.2 (M+-l).

Compuesto 25: 1,1, 1-trif luoro-2-metilpropan- 2-i1 ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((4-ciclopropoxi isoquinol in-1 -i1)oxi )-14a-( (ciclopropilsulfonil) carbamoi 1) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo-1 ,2,3, 5,6,7, 8,9,10, 11,13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahi droc ic1opropa [e]pirrólo [1,2-a] [ 1 , 4 ] diazaciclopent adec in- 6 - il ) carbamato . RMN ^-H (400 MHz , CD30D) : d ppm 8.18-8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.03-8.01 ( d , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.73- 7.69 ( dt , J = 7.2 y 1.2 Hz, 1H) , 7.58-7.54 (dt, J = 8 y 1.2 Hz , 1H ) , 7.21-7.19 ( db , 1H) , 5.84 (m, 1H) , 5.73-5.71 (m , 1H) , 5.10-5.06 (m, 1H) , 4.72-4,68 (m, 1H ) , 4.58-4.55 (m, 1H) , 413-3.98 (m, 3H) , 2.93-2.91 (m, 1H ) , 2.73 -2-70 (m, 2H) , 2.52-2,45 (m, 2H) , 2.02- 1.95 (m , 2H) , 1.72 -1.63 (m, 4H) , 1.49-1.43 (m, 4H) , 1.34 -1,22 ( m , 3H) , 1.12-1.02 (m, 9 H) , 0.95-0.83 (m, 8 H ) ; 19F NMR: d ppm -85.04 (3 F ) ; MS : MS m/z 832.3 ( M - 1 ) .

Preparación del Compuesto 26 Compuesto 26 El Compuesto 26 se preparó usando los conpuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 1.

Compuesto 26: ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,D -2-((5-cloro-4-metcixiisoquinolin-1-il)axi)-14a-((cicloprqpilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo. MS:MS m/z 789.2 (M++l).

Preparación de los Compuestos 27 y 28 .

Compuesto 27 Compuesto 28 Los Compuestos 27 y 28 se prepararon usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 27: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 - il) carbamato . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.0 (sb, 1H) , 8.18-8.16 (dd, J = 8.0 y 1.2 Hz, 1H) , 7.78-7.76 (dd, J = 7.6 y 1.2 Hz , 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.49-7.45 (tb, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.83-5.82 (m, 1H) , 5.65.5,59 ( , 1H) , 5.06-5.01 (m, 1H) , 4.78-4,75 (m, 1H) , 4.67-4,65 (m, 1H) , 4.0-3.96 ( , 4H) , 3.79-3,77 (m, 1H) , 2.97-2.91 (m, 1H) , 2.75-2,70 ( , 2H) , 2.46-2.39 (m, 2H) , 2.01-1.92 (m, 1H) , 1.82-1,76 (m, 3H) , 1.60-1.57 (m, 1H) , 1.50-1.49 (m, 2H) , 1.35-1.30 (m, 4H) , 1.26-1,21 (m, 2H) , 1.16-1.07 (m, 3H) , 1.07-0.98 (m, 9 H) , 0.85-0.82 (m, 1 H) ; 19F NMR: d ppm -85.10 (3 F) ; MS: MS m/z 841.2 (M+-l) .

Compuesto 28: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ( (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [l, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-iD carbamato. RMN 1H (400 MHz, Q¾OD) : d ppm 8.20-8.18 (dd, J = 8.4 y 1.2 Hz, 1H) , 7.79-7.76 (dd, J = 7.6 y 1.2 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.49- 7.45 (tb, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22-7.20 (sb, 1H) , 5.84-5.82 (m, 1H) , 5.73.5.71 (m, 1H) , 5.10-5.05 (m, 1H) , 4.72-4, 68 (m, 1H) , 4.58-4.55 (m, 1H) , 4.09-4.01 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 2.93-2.91 (m, 1H) , 2.75-2, 68 (m, 2H) , 2.51-2,45 (m, 2H) , 1.99-1.95 (m, 2H) , 1.74-1, 70 (m, 2H) , 1.62-1.59 (m, 2H) , 1.49-1.43 (m, 4H) , 1.35-1.30 (m, 4H) , 1.18-1.05 (m, 9 H) , 0.94-0, (th, 3 H) ; 19F NMR: d ppm -85.04 (3 F) ; MS: MS m/z 841.2 (M+-l) .

Esquema de reacción : i I i _ 1 Preparación de clorhidrato de (lR, 2S) -etil l -amino-2- vinilcicl opropancarboxi lato I Una solución de ( IR, 2S ) -etil 1- (ter- butoxicarbonilamino)-2-vinilciclopropancarboxilato (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente WO 03/099274, Páginas No. 53-59) (1.0 g, 4.4 mmol) en HCl etanólico (10 mL) se agitó a 70°C durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se lavó con dietiléter para obtener un compuesto crudo como un semisólido. El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 156 (M++l).

Paso 1: Preparación de (lR, 2S) -etil 1- ( (2S, 4R) -1- ( (3R) -2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3 , 5-dimetilnon-8-enoil) -4- ( (5-cloro-4 -metoxiisoquinolin-l -il) oxi) pirrolidin-2-carboxami do) -2-vinilcicl opropancarboxi lato: Se siguió un procedimiento análogo al descrito para ( (3R) -1 - ( (2S , 4R) -2- ( ( (1R, 2S) -1-( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -2-vinilciclopropil) carbamoil) -4- ( (4-metoxiisoquinolin-l-il) oxi)pirrolidin-l -il) -3, 5-dimetil -l-oxonon-8-en-2-ilj carbamato de ter-butilo para dar (lR,2S)-etil 1-((2S,4R)- 1- ((3R)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-((5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato. MS: MS m/z 742.3 (M++l).

Paso 2: Preparación de (2R, 6S , 7R, 13aS , 14aR, 16aS , D -etil 6- ( (tert -butoxicarbon.il) amino) -2- ( (5-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-il) oxi) - 7 , 9-dimetil -5, 16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin- 14a- carboxilato : Se siguió el procedimiento general descrito para el Compuesto 1 y 2 con la modificación de que los productos del Diastereómero no fueron separados.

MS: MS m/z 714 (M++l).

Paso 3: Preparación del ácido (2R, 6S, 7R, 13 aS, 14aR, 16aS , Z) -6- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -2- ( (5-cloro-4 -metoxiisoquinolin-l-il) oxi) -7, 9- dime til -5, 16-dioxo-1 , 2,3,5, b,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin- 14a- carboxilico l A una solución de (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 6-((ter-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxilato (400 mg, 0.56 mmol) en THF/agua (1: 1) se agregó LiOH (235 mg, 5.61 mmol) seguido por 5 mL of metanol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se acidificó mediante soluciones acuosas de HCl 1.5 N. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró para obtener el producto deseado del ácido (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- ((ter-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-4-metoxiisoquinolin- l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxílico como un mezcla diastereomérica (310 mg, 81%).

MS: MS m/z 686.3 (M++l).

Paso 4 : Preparación del Compuesto 29 Compuesto 29 A una solución de ácido (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((ter-butoxicarbonil)amino)-2-( (5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxílico (300 mg, 0.43 mmol) en DMF (20 mL) se agregó l . l' -carbonildiimidazol (CDI, 92 mg, 0.57 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a 50°C durante 2 h, A esta solución se agregó TFA 1-fluorociclopropano-1-sulfonamida (166 mg, 0.65 mmol) seguido de DBU (135 mg, 0.87 mmol). La solución resultante se agitó a 50°C durante la noche. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre a2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto deseado como una mezcla diastereomérica. La mezcla diastereomérica se separó por HPLC para obtener el producto deseado del Compuesto 29 (110 mg, 33%) . ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-fluorociclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,1 ,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo MS: MS m/z 808.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 30 Compuesto 30 El Compuesto 30 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 30: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-fluorociclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato . RMN CH (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.18-8.18 (dd, J = 8.2 Hz & 1.2, 1H) , 7.78-7.76 (dd, J = 7.6 & 1.2 Hz, 1H) , 716 (sb, 1H) , 7.49-7.45 (t, ,7 = 8 Hz, 1H) , 7.27-7.25 (db, 1H) , 5.83 (m, 1H) , 5.60-5.58 (m, 1H) , 4.77-4,74 (m, 1H) , 4.64-4.56 (m, 1H) , 4.01-4.0 (m, 1H) , 4.98 (s, 3H) , 3.81-3,77 (m, 1H) , 2.77-2,72 (m, 2H) , 2.45-2-39 (m, 2H) , 1.99-1.59 (m, 7 H) , 1.55-1.39 (m, 5 H) , 1.38-1,20 (m, 6H) , 1.04-0.91 (m, 7 H) , 0.87-0.76 (m, 1 H) ; 19F NMR: d ppm -85.10 (3 F) , 193.21 (1 F) ; MS : MS m/z 860.9 (M++l) .

Compuesto 31 El Compuesto 31 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 31: ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-4-ciclopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo.

RMN *H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.15-8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.71-7.67 (m, 1H) , 7.44-7.39 (m, 1H) , 5.80 (m, 1H) , 5.62-5.55 (m, 1H) , 5.05-5.01 (m, 1H) , 4.74- 4,71 (m, 1H) , 4.64-4.50 (m, 1H) , 4.11-3,79 (m, 3H) , 2.91-2.88 (m, 1H) , 2.72-2,65 (m, 2H) , 2.43-2-37 (m, 2H) , 1.95-1.82 (m, 2H) , 1.81-1,70 (m, 2H) , 1.69-1.35 (m, 4H) , 1.34-1,20 (m, 4H) , 1.19-1,13 (m, 4H) , 1.12- 1.03 (m, 9 H), 1.12-0.92 (m, 5 H) , 0.92-0.8 (m, 4 H) ; MS: MS m/z 815.3 (M++l) .

Preparación del Compuesto 32 Compuesto 32 El Compuesto 32 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 32: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-4-ciclopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.17-8.15 (dd, J = 8.4 Hz & 1.2, 1H), 8.0 (sb, 1H), 7.76-7.74 (dd, J = 7.6 & 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.81-4,76 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.0-3.94 (m, 2H), 3.80-3,77 (m, 1H), 2.94-2,72 (m, 1H), 2.78-2-66 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.89-1,77 (m, 3H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.38-1,22 (m, 6H), 1.20-1.06 (m, 3H), 1.02-0.96 (m, 6H), 0.94-0.90 (3H), 0.9-0.8 (6 H); 19F NMR: d ppm -85.10 (3 F); MS: MS m/z 866.0 (M+-2).

Preparación de (1 - (hidroximetil ) ciclopropil) sulfonilcarbamato de ter-butilo A una solución de ciclopropilsulfonilcarbamato de ter-butilo (30 g, 136 mmol) en 750 mL de THF se agregó butil- litio por goteo (1.6 M en hexano, 212 mL, 339 mmol) durante 30 min a -78°C y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h. Se generó gas de formaldehído a partir del para-formaldehído (por calentamiento a 180°C) y se y se purgó en la masa de reacción anterior durante 30 min a -30°C. La reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h, y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se apagó con solución de cloruro amonio y se diluyó con agua. La masa resultante se lavó con acetato de etilo la capa acuosa se acidificó a un pH ~2 y se extrajo con acetato de etilo. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (27 g, 79%) como un sólido blanco. RMN 2H (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10.90 (sb, 1H), 4.95 (sb, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.08 (m, 2 H).

Preparación de 1-fluorometilciclopropilsulfonilcarbamato de ter-butilo Una solución de 1-hidroximetilciclopropilsulfonilcarbamato de ter-butilo (26 g, 103 mmol) en DCM (300 mL) se enfrió a -78°C. A esta solución se agregó DAST (41 mL, 310 mmol) y la masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La masa de reacción se apagó con soluciones acuosas de NaOH 1N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se acidificó a un pH ~ 2 mediante uso de soluciones de HCl 1.5 N. La solución acuosa se extrajo con DCM (50 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para obtener el compuesto deseado (19 g, 72%) como una masa gomosa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 11.25 (sb, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (m, 2H), 1.07 (m, 2H). 19F NMR: -211.7 (1F).

Preparación de 1 -fluorometilciclopropan-l -sulfonamida : A una solución de 1-fluorometil ciclopropilsulfonilcarbamato de ter-butilo (19 g, 75 mmol) en diclorometano (200 mL) se agregó TFA (50 mL) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con hexano. El precipitado sólido se filtró y se lavó con hexano para obtener el compuesto puro (11 g, 96%) como un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 6.98 (sb, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2 H). 19F NMR: -211.74 (1F).

Preparación (IR, 23) -1 - (1- (fluorometil) ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- vinilciclopropilcarbamato de ter-butilo A una solución de ácido (IR,2S)-1-(tert-butoxicarbonilamino)-2-vinilciclopropancarboxílico (7.5 g, 33 mmol) en DMF (50 mL) se agregó CDI (10.69 g, 66 m ol) y la masa de reacción se calentó a 55°C durante 4 h. A esta masa de reacción se agregó 1-fluorometilciclopropan-1-sulfonamida (6.5 g, 42.9 mmol) seguido por DBU (6 L, 42.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a un pH ~ 2 mediante el uso de una solución de HCl 1.5 N. El precipitado sólido se filtró y se lavó con agua para obtener el compuesto deseado (11.5 g, 96%) como un sólido blancuzco. MS: MS m/z 361.4 (M+-l).

Preparación de clorhidrato de (IR, 2S) -1 -amino-N- (1- (fluorometil) ciclopropilsulfon.il) -2-vinilciclopropancarboxamida : Una solución de (IR, 2S) -1- (1- (fluorometil) ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropilcarbamato de ter-butilo (11.5 g, 31.7 mmol) en HCl 4 N en dioxano (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se lavó con dietiléter para obtener el compuesto crudo (6 g, 72%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 263.14 (M++l ) Preparación de 4-cloro-2- (4-isopropoxif enil) - 7- metoxiquinolina A una solución desgasificada de 2,4-dicloro-7-metoxiquinolina (1 g, 4.3 mmol) en dioxano/agua (8:2) se agregó ácido 4-isopropoxifenilborónico (870 mg, 4.82 mmol) seguido por carbonato de potasio (1.2 g, 8.7 mmol) y Pd(PPh3)4 (253 mg, 0.22 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se calentó a 90°C durante 18 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-cloro-2- (4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolina (1.2 g, 85%) como un sólido blancuzco. MS: MS m/z 328.7 (M++l).

Esquema de reacción .

I l I > Paso 1: Preparación de (2S , 3R) -1 - ( (2S , 4R) -2 ( ( IR, 2S) -1- (1 - (fluorometil) ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropilcarbamoil) -4-hidroxipirrolidin-l -il) -3, 5-dimetil -l-oxonon-8-en-2-ilcarbamato de ter-butilo : A una solución de ácido (2S , 4R) -1- ( (2S , 3R) -2- (tert-butoxicarbonilamino) -3 , 5 -dimetilnon- 8-enoil) -4-hidroxipirrolidin-2 -carboxílico (5.7 g, 13.82 mmol) en diclorometano (60 mL) se agregó HATU (5.78 g, 15.2 mmol) seguido de DIPEA (7.13 mL, 41.4 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min . Clorhidrato de (IR,2S)-1-amino-N-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropancarboxamida (4.34 g, 16.58 mmol) se agregó a la masa de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 5% en cloroformo) para obtener 6.6 g (73%) del producto deseado como un sólido blanco. MS: MS m/z 658.3 (M++l).

Paso 2: Preparación de ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-hidroxi-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo A una solución desgasificada de (2S, 3R) -1- ( (2S, 4R) 2- ( (IR, 2S) -1- (1- (f luorometil) ciclopropilsulf onil carbamoil) -2 vinilciclopropilcarbamoil) -4 -hidroxipirrolidin- 1 - il ) -3, 5- dimetil-l-oxonon-8-en-2-ilcarbamato de ter-butilo (2.8 g, 4.26 mmol) en dicloroetano (200 mL) se agregó un catalizador Grubbs de segunda generación (280 mg) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se calentó a 95°C durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 5% en cloroformo) para obtener el compuesto deseado, (2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z) -14a- (1- ( fluorometil ) ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-hidroxi-7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-1,2,3, 5, b, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2 -a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo (1.87 g, 70%) como un sólido cristalino amarillo pálido. MS:MS m/z 629.3 (M++l).

Paso 3 : Preparación de (2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z) -14a- (1- (fluorometil ) ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (2- (4-isopropoxifenil) -7-metoxiquinolin-4 -iloxi) - 7 , 9-dimetil -5, 16-dioxo- 1, 2,3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[l,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo A una solución de ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-hidroxi-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo (150 mg, 0.238 mmol) y 4-cloro-2- (4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolina (93 mg, 0.284 mmol) en DMSO (8 mL) se agregó t-BuOK (133 mg, 1.19 mmol, solución de 1 M en THF, 1.2 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se apagó con solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por HPLC para obtener 130 mg (60%) del compuesto deseado, (2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- (1- (f luorometil) ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (2- (4-isopropoxifen.il) - 7 -metoxiquinolin-4- iloxi) -7 , 9-dimetil -5 , 16-dioxo-1, 2, 3, 5, b, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1, 2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 -ilcarbamato de ter-butilo como un sólido blanco. MS: MS m/z 921.5 (M++l).

Paso 4: Preparación de clorhidrato de (2R, 6S, 7 R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -6-amino-N- (1- (f luorometil) ciclopropilsulf onil) -2- (2- (4 -isopropoxif enil) - 7-metoxiquinolin-4 - iloxi) - 7 , 9-dimetil -5, 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1, 2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin- 14a-carboxamida Una solución de (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo (130 mg, 0.14 mmol) se agregó una solución de HCl en dioxano (4N, 5 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se lavó con dietiléter para dar clorhidrato de (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonil)-2-(2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida (100 mg, 90%) como un sólido blancuzco. MS: MS m/z 821.3 (M++l).

Paso 5: Preparación del Compuesto 4148 Compuesto 4148 A una solución de clorhidrato de 2R , 6 S , 7R , 9R , 13 aS , 14aR , 16 aS , Z ) - 6 - amino -N - ( 1 - ( fluorometil ) ciclopropilsulfon.il ) -2- (2- (4-i sopropoxi f eni 1 ) - 7 - me t oxi gui ol in- 4 - il oxi ) - 7 ,9-dimetil-5,16-dioxo-l 2,3,5, 6 7 8, 9,10 ll,13a,14 14a,15 16,16a-hexadecahidrocicl opropa [e] pirrol o[l,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin- 14a- carhoxamida (100 mg , 0.16 mmol) en DCM (4 mL) se agregó DIPEA (0.06 mL, 0.48 mmol) seguido por piridin-2-il (1.1,1-trifluoro-2-me tilpropan- 2-i1 ) carbonato (32.12 mg, 0.16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con DCM y se .lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por HPLC para obtener el Compuesto 4148 (30 mg, 26%) como un sólido blanco.

Compuesto 4148: 1,1,1 -trifluoro- 2-metí lpropan- 2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR ,16aS,Z) -14a-( ((1-(fluorome ti1) ciclopropi 1)sulfonil) carbamo i1 ) - 2 -( (2-(4-isopropoxifenil) -7 -metoxiquinol in- 4-i1)oxi )-7,9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2,3, 5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,lea-hexa decahidroc iclop ropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]dia zaciclopent adec in-6-i1 )carbamat o . RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.08-8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03-8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J = 8.8, Hz, 2H), 7.06 (m, 1H) , 5.62 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.77-7.73 (m, 2H ), 4.64 -4,62 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H) , 2.85-2,79 (m, 1H), 2.78-2,68 (m, 1H) , 2.55-2.2.35 (m, 2H), 2.05-1,74 (m, 6H), 1.73-1.69 (m, 3H), 1.59 - 1.56 (m, 9H), 1.48 - 1.38 (m, 4H) , 1.27 - 1.19 (m, 9H), 1.03-0.98 (m, 1H); MS : MS m/z 974.4 (M++1).

Esquema de reacción Paso 1 Se colocaron virutas de magnesio (3.03 g, 125 mmol) en THF seco (100 mL) y se agregó una pizca de yoduro (100 mg) a temperatura ambiente. A esta masa de reacción se agregó una solución de 5-bromohex-1-eno (20.37 g, 125 mmol) en THF (200 mL). La masa de reacción se calentó con una pistola de aire caliente para iniciar la reacción. Este reactivo se colocó mediante cánula a una solución de (S)-2-etiloxirano (6.05 g, 83 mmol) y bromuro de cobre (1.19 g, 8.32 mmol) en THF (100 mL) a -78°C. La masa de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La masa de reacción se apagó con solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con dietiéter (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron a temperatura ambiente para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 10% TBME en éter de petróleo) para obtener (S)-5-metilnon-8-en-3-ol (9.5 g, 73.1%) como un líquido oleoso. RMN XH (400 MHz, CDCI3): d ppm 0.87-0.97 (m, 6H), 1.22-1.32 (m, 4H), 1.52-1,72 (m, 2H), 1.90-2.29 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.91-5.02 (m, 2H), 5.75-5.82 (m, 1H), Paso 2 : Preparación de (S) -5-metilnon-8-en-3-il 4-met i Ibencensul f onato A una solución de (S) -5-metilnon-8-en-3 -ol (9.5 g, 60.8 mmol) en DCM (100 mL) se agregó piridina (20 mL) seguido de DMAP (0.74 g, 6.08 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. Se agregó cloruro de p-toluenesulfonilo (17.39 g, 91 mmol) a la masa de reacción a 0°C. La masa de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La solución orgánica se lavó con solución acuosa de HCl 1.5 N, solución saturada de bicarbonato, solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (15 g, 79%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 328.4 (M++18).

Paso 3 : Preparación de (3R) -etil 2- (difenilmetilenamino) -3-etil -5-metilnon-8-enoato A una solución de (S) -5-metilnon-8-en-3-il 4-metilbencensulf onato (15 g, 48.3 mmol) y etil éster de N- (difenilmetilen)glicinato (15.5 g, 58.0 mmol) en tolueno (150 mL) se agregó LiHMDS (72.5 mL, 72.5 mmol, solución 1 M en THF) a 0°C. La masa de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se calentó a 110°C durante 2 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (7.0 g, 35.7%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 406.4 (M++1).

Paso 4 : Preparación de clorhidrato de (3R) -etil 2-amino- 3 - etil - 5 -metilnon- 8 - enoato A una solución de (3R) -etil 2- (difenilmetilenamino) -3 -etil -5-metilnon-8-enoato (7 g, 17.26 mmol) en dietileter (20 mL) se agregó soluciones acuosas de HCl 1.5 N (100 mL) y la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La masa de reacción se lavó con dietiléter (100 mL). La solución acuosa se basificó usando una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (2.6 g, 62.4%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS /z 242.4 (M++l).

Paso 5 : Preparación de (3R) -etil 2- ( ter-butoxicarbonilamino) -3 -etil -5-metilnon-8-enoato A una solución de clorhidrato de (3R) -etil 2 -amino- 3 -etil -5-metilnon-8-enoato (2.99 g, 10.77 mmol) en DCM (20 mL) se agregó DIPEA (1.08 mL, 10.77 mmol) seguido por (BOC)20 (2.39 mL, 10.77 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La masa de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener 2.3 g, (62.5%) de (3R)-etil 2- (ter-butoxicarbonilamino)-3,5-dimetilnon-8-enoato como un líquido oleoso. MS: MS m/z 342.4 (M++l).

Paso 6: Preparación del ácido (3R) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3 -etil - 5 -metilnon- 8 -enoico A una solución de (3R) -etil 2- ( ter-butoxicarbonilamino) -3-etil -5-metilnon-8-enoato (2.3 g, 6.74 mmol) en THF/agua (50 mL, 1: 1) se agregó metanol (10 mL) seguido por LiOH (0.84 g, 20.21 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (10 mL). La solución acuosa se acidificó con soluciones acuosas de HCl 1.5 N a un pH ~3 y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaraon bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 2% en DCM) para obtener 1.5 g (71%) del compuesto intermediario 9 como un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.27-1.09 (m, 8 H), 1.02-1.35 (m, 3H), 1.39 (s, 11H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.90-5.03 (m, 2H), 5.74-5.84 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 12.47 (sb, 1 H).

Paso 7: Preparación de (2S, 4R) -metil 1 - ( (2S, 3R) -2- (ter- butoxicarbonilamino) -3-etil-5-metilnon-8-enoil) -4- hi droxipi rrol idin-2- carboxi lato A una solución de ácido (3R) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3-etil -5-metilnon-8-enoico (2 g, 6.38 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó DIPEA (1.93 mL, 19.19 mmol), HATU (2.42 g, 6.38 mmol) seguido por (2S,4R)-metil 4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato (1.15 g, 6.38 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (1.5 g, 53.4%). MS: MS m/z 441.6 (M++l) Paso 8 : Preparación del ácido (2S, 4R) -1 - ( (2S, 3R) -2- (ter- butoxicarboni lamino) -3-etil-5-metilnon-8-enoil) -4- hi droxipi rrol idin-2- carboxí lico A una solución de (2S, 4R) -metil 1- ( (2S , 3R) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3 -etil -5-metilnon-8-enoil) -4 -hidroxipirrolidin-2-carboxilato (1.5 g, 3.40 mmol) en THF/agua (16 mL, 1: 1) se agregó LiOH (286 mg, 6.80 mmol) seguido por 3 mL de metanol a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con soluciones acuosas de HCl 1.5 N. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto deseado (1.3 g, 90%) como un sólido blanco. RMN i-H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.81-0.93 (m, 6H), 1.12-1,29 (m, 5 H), 1.30-1.50 (m, 11H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.91-2.51 (m, 4H), 3.57-3,59 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 3H), 4.92-4.97 (m, 2H) 5.01-5.15 (m, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 6.30-6.80 (m, 1H) 12.50 (sb, 1 H). MS: MS m/z 427.6 (M++l).

Paso 9: Preparación de ter-butilo (2S, 3R) -1 ( (2S, 4R) -2- ( (IR, 2S) -1 - (ciclopropilsulf onilcarbamoil) -2-vinilciclopropilcarbamoil) - 4 -hidroxipirrolidin- 1 - il ) -3 -etil - 5 -metil - 1 -oxonon- 8 -en- 2 - ilcarbamato A una solución de ácido (2S, 4R) -1 - ( (2S, 3R) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3 -etil -5-metilnon-8-enoil) -4-hidroxipirrolidin-2 -carboxílico (1.3 g, 3.05 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó HATU (1.15 g, 3.05 mmol) seguido por DIPEA (1.6 mL, 9.13 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. (IR,2S)-1-Amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropancarboxamida (1.22 g, 3.05 mmol) se agregó a la masa de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 6% en cloroformo) para obtener 1.7 g (87%) del producto deseado como un sólido blanco. MS: MS m/z 639.55 (M++l).

Paso 10 : Preparación de (2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z ) -14a- ( ciclopropilsulfonilcarbamoil) - 7-etil - 2 -hidroxi - 9 -met il - 5 , 16-dioxo-1 , 2, 3, 5, b, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo A una solución desgasificada de (2S, 3R) -1 - ( (2S, 4R) -2- ( (IR, 2S) -1 - (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropilcarbamoil ) -4 -hidroxipirrolidin- 1 - il ) -3 -etil -5-metil -l -oxonon-8-en-2-ilcarbamato de ter-butilo (1.7 g, 2.66 mmol) en dicloroetano (100 mL) se agregó un catalizador Grubbs de segunda generación (266 mg, 10% p/p) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se calentó a 95°C durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 5% en cloroformo) para obtener el compuesto deseado (770 mg, 47.4%) como un sólido cristalino amarillo MS: MS m/z 609.20 (M+-l).

Síntesis de 1 -fluoro-4-metoxiisoquinolina Paso 1 : Preparación de l -cloro-4 -metoxiisoquinolina A una solución de l-cloroisoquinolin-4-ol (5.0 g, 27.8 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agregó TMS-diazometano (12.73 g, 111.2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener l-cloro-4-metoxiisoquinolina (2.5 g, 46.4%) como un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.29-8.17 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 4.05 (s, 3H); MS: MS m/z 194.7 (M++l).

Paso 2 : Preparación de l -Fluoro-4-metoxiisoquinolina A una solución de l-cloro-4-metoxiisoquinolina (2.5 g, 12.91 mmol) en DMSO se agregó fluoruro de cesio (4.01 g, 25.82 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (700 mg, 62%) como un sólido blanco. RMN ? (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.10 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.04 (s, 3H); 19F NMR: d ppm -78.66 (1 F); MS: MS m/z 178.1 (M++l).

Preparación de l -fluoro-4-etoxiisoquinolina Paso 1 : Preparación de l -cloro-4-etoxiisoquinolina A una solución de l-cloroisoquinolin-4-ol (1.0 g, 5.5 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agregó K2CO3 (2.3 g, 16.7 mmol) seguido por yoduro de etilo (0.87 mi, 11.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener l-cloro-4-etoxiisoquinolina (0.7 g, 62%) como un sólido blancuzco. RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.26-8.24 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.26 (m, 2H), 4.29- 4.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58-1.54 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS: MS m/z 207.7 (M++l).

Paso 2 : Preparación de l -Fluoro-4-etoxiisoquinolina A una solución de l-cloro-4-etoxiisoquinolina (4.8 g, 23.12 mmol) en DMSO se agregó fluoruro de cesio (6.9 g, 46.24 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (2.6 g, 58.8%) como un sólido blanco. MS: MS m/z 192.3 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de l -fluoro-4-ci el opropoxi i soquinol ina bromuro de ciclopropilo CsC03,DMF Paso 2 Paso 1 Paso 1 : Preparacion de l -cloro-4- ci el opropoxi isoquinolina A una solución de l-cloroisoquinolin-4-ol (1.0 g, 55.7 mmol) en DMF (20 m) se agregó Cs2CO3 (2.72 g, 8.35 mmol) seguido por ciclopropilbromuro (6.74 g, 55.7 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.4 g, 32.7%) como un sólido amarillo. RMN !H (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.22-8.24 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 0.92-0.90 (m, 4H); MS: MS m/z 220.0 (M++l).

Paso 2 : Preparación de l-Fluoro-4-cicl opropoxi i soquinol ina A una solución de l-cloro-4-ciclopropoxiisoquinolina (2.3 g, 10.47 mmol) en DMSO (20 mi) se agregó fluoruro de cesio (6.36 g, 41.9 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó at 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.8 g, 37.6%) como un sólido blanco. RMN ^-H (400 MHz, CDCI3): d ppm 8.09-8.07 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 0.90-0.89 (m, 4H); 19F NMR: d ppm -78.58 (1 F); MS: MS m/z 204.2 (++l).

Esquema de reacción : Preparación de l-Cloro-4-metilisoquinolína Síntesis de 1-cloro-4-metilisoquinolina: ¡ - Paso 1 : Preparación de 4-metilisoquinolina A una solución de 4-bromoisoquinolina (1 g, 4.81 mmol) en THF (20 mi) se agregó cloruro de [1,3-Bis(difenilfosfino)propan]níquel(II) (0.026 g, 0.048 mmol) seguido por bromuro de metil magnesio en dietiléter (1.923 mi, 5.77 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.6 g, 78%) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 9.15(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J = 8 Hz 1H), 8.05-8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8 Hz, 1 H) 2.59 (s, 3H); GC-MS: MS m/z 143 (M+).

Paso 2 : Preparación de 2-óxido de 4-metilisoquinolina A una solución de 4-metilisoquinolina (0.6 g, 4.19 mmol) en DCM (20 mi) se agregó m-CPBA (2.169 g, 12.57 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (0.65 g, 88%) como un semisólido. El compuesto crudo se tomó sin purificación adicional.

Paso 3 : Preparación de l -cloro-4 -metilisoquinolina Una solución de 2-óxido de 4-metilisoquinolina (0.65 g, 4.08 mmol) en POCI3 (6 mi) se llevó a reflujo durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.17 g, 18.75%) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 8.14-8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.95-7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 4 Hz, 1H), 7, 84(t, J = 8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H); MS: MS m/z 178.2 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de l -Cloro-4 -ciclopropilisoquinolina : Síntesis de l-cloro-4-ciclopropilisoquinolina: 100°C Paso 1 : Preparación de 4 -ciclopropilisoquinolina A una solución de 4-bromoisoquinolina (0.5 g, 2.403 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0.248 g, 2.88 mmol) en Tolueno/agua (11 mi, 10: 1) se agregó ácido fosfórico, sal potásica (1.02 g, 4.81 mmol) seguido por la adición de triciclohexilfosfina (0.067 g, 0.240 mmol) y acetato de paladio(II) (0.027 g, 0.120 mmol). La masa de reacción se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se secó sobre NaSO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etiloal 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.4 g, 93%) como un aceite RMN !H (400 MHz, CDCl3): d ppm 9.12(s, 1H), 8.34- 8.32(d, J = 8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98-7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76(t, J = 4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 4 Hz, 1H),2.23(s, 1H), 1.11(t, J = 4 Hz, 2H), 0.82(t, J = 8 Hz, 2H).

Paso 2 : Preparación de 2-óxido 4-ci el opropi 1 i soquinol ina A una solución de 4-ciclopropilisoquinolina (0.4 g, 2.364 mmol) en DCM (10 mi) se agregó m-CPBA (1.224 g, 7.09 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica combinada se secó sobre NaS04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (0.35 g, 80%) como un sólido. El compuesto crudo se tomó sin purificación adicional.

Paso 3 : Preparación de l-cloro-4-ciclopropilisoquinolina Una solución de 2-óxido 4-ciclopropilisoquinolina (0.3 g, 1.620 mmol) en POCI3 (15 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó mediante carbonate de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.02 g, 5.76%) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.37-8.35(d, «7 = 8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (t, «7= 8 Hz, 1H) , 7.70 (t, «7 = 4 Hz, 1H) , 2.18 (m, 1H) , 1.11 (t, «7 = 4 Hz, 2H) , 0.80 (t, «7 = 8 Hz, 2H) ; MS: MS m/z 204.28 (M -l) .

Esquema de reacción : Preparación de l -cloro- 7-fluoro-4 - metoxiisoquinolína Síntesis de 1-cloro-7-fluoro-4-metoxiisoquinolina: Paso 1 : Preparación de (E) -3 - (4 -fluorofenil) acriloil azida A una solución de ácido (E) -3 - (4- fluorofenil)acrílico (25 g, 150 mmol) en benceno (120 mL) se agregó trietilamina (30.5 g, 301 mmol) seguido por DPPA (41.4 g, 150 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna convencional (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como fase móvil para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (26 g, 90%). RMN CH (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.73-7.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.11- 7.07 (m, 2H), 6.36-6.32 (d, J = 16 Hz, 1H).

Paso 2 : Preparación de 7-fluoroisoquinolin-l (2H) ~ ona A difeniléter (25 mi) caliente (125°C) se agregó (E)-3-(4-fluorofenil) acriloil azida (5g, 26.2 mmol) por porciones. La reacción se calentó a 250°C durante 4 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter de petróleo. El precipitado sólido se filtró y lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (2.45 g, 57%) . El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN aH (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.96-7.93 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H); MS: MS m/z 164.1 (M++l).

Paso 3 : Preparación de 7-fluoro-4-metoxiisoquinolin- 1 ( 2H ) -ona A una solución de 7-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (11 g, 67.4 mmol) en metanol se agregó yodozobencendiacetato (21.7 g, 67.4 mmol) seguido por ácido metansulfónico (7.78 g, 81 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua fría. El precipitado sólido se filtró y lavó con agua para obtener el compuesto crudo (11 g, 84%) como un sólido de color rojo claro. RMN (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.06-8.04 (m, 1H), 7.96-7,93 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); MS: MS m/z 194.1 (M++l).

Paso 4 : Preparación de l -cloro- 7-fluoro-4 -metoxiisoquinolina Una solución de 7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (11 g, 56.9 mmol) en POCI3 (100 mi) se llevó a reflujo durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó mediante carbonato sólido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (2.9 g, 24%) como un sólido blancuzco. RMN !H (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.36-8.32 (m, 1H), 7.93-7,90 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 4.11 (s, 3H); MS: MS m/z 212.1 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 1 , 7-difluoro-4 - me t oxi i soquinolina Síntesis de 1 ,7-difluoro-4-metoxiisoquinolina: A una solución de l-cloro-7-fluoro-4-metoxiisoquinolina (3.7 g, 17.48 mmol) en DMSO se agregó fluoruro de cesio (10.26 g, 69.9 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (1.7 g, 49%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.20- 8.18 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.04 (S, 3H); 19F NMR: d ppm 109.65 (1F), -78.53 (1F); MS : MS m/z 196 .1 (M++l ) Esquema de reacción : Preparación de 1, 7-diflouro-4- ciclopropoxi i soquinolina o 3 Esquema de reacción : Preparación de 1 , 7-diflouro-4- ci clopropoxi i soquinolina Paso 1 : Preparación de l -cloro-7-fluoro-4-hidroxiisoquinolina A una solución de l-cloro-7-fluoro-4-metoxiisoquinolina (0.75 g, 3.54 mmol) en DCM (10 ml) se agregó BBr3 (6.22 g, 24.81 mmol) a 0°C por goteo. La masa de reacción se llevó a reflujo durante 5 h. El residuo se enfrío y se apagó con metanol. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua para obtener el compuesto crudo (0.65 g, 93%) como un sólido amarillo pálido. RMN (400 MHz, CD30D): d pp 8.36-8.33 (m, 1H), 7.89-7.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (t, J = 10 Hz, 1H); MS:MS /z 198.0 (M++l).

Paso 2 : Preparación de l -cloro-7 -fluoro-4-ci el opropoxi i soquinolina A una solución de l-cloro-7-fluoroisoquinolin-4-ol (1 g, 5.06 mmol) en DMF (5 mL) se agregó CS CO (4.95 g, 15.18 mmol) seguido por bromuro de ciclopropilo (1.2 mL, 15.18 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.24 g, 20%) como un sólido amarillo .

Paso 3: Preparación de l, 7-difluoro-4-cicl opropoxi i so quino 1 i na A una solución de 1 - cloro- 7 - f luoro- 4 -ciclopropoxi isoquinol ina (0.24 g, 1.01 mmol) en DMSO (2 mi) se agregó fluoruro de cesio (0.38 g 2.52 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na S0 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.15 g 67%) como un sólido blanco.

Esquema de reacción : Preparación de l -Fluoro-4-etoxi - 7- fluoroisoquinolina S Paso 1 : Preparación de l -cloro-7-flouro-4-hidroxiisoquinolina A una solución de 1-cloro-7-fluoro-4-metoxiisoquinolina (0.75 g, 3.54 mmol) en DCM (10 mi) se agregó BBr3 (6.22 g, 24.81 mmol) a 0°C por goteo. La masa de reacción se llevó a reflujo durante 5 h. El residuo se enfrió y se apagó con metanol. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua para obtener el compuesto crudo (0.65 g, 93%) como un sólido amarillo pálido. RMN JH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.36-8.33 (m, 1H), 7.89-7.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (t, J = 10 Hz, 1H); MS: MS m/z 198.0 (M++l).

Paso 2 : Preparación de l -cloro-7 -fluoro-4-etoxiisoquinolina A una solución de l-cloro-7-fluoroisoquinolin-4-ol (0.5 g, 2.53 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se agregó K2CO3 (700 mg, 5.06 mmol) seguido por yoduro (475 mg, 3.04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener l-cloro-7-fluoro-4-etoxiisoquinolina (400 mg 70%) como un sólido blancuzco.

Paso 3 : Preparación de 1, 7 -difluoro-4-e t oxi i soquino 1 ina A una solución de l-cloro-4-etoxiisoquinolina (0.2 g, 0.88 mmol) en DMSO (2 mL) se agregó fluoruro de cesio (0.37 g, 2.21 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (120 mg, 65%) como un sólido blanco. MS: MS m/z (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 1- cloro- 7- fluoro-4 -ciclopropilmetoxiisoquinolina Síntesis de 1-cloro-4-(ciciloprop¡lmetox¡)-7-fluoroisoquinolina: A una solución de l-cloro-7-flouro-4-hidroxiisoquinolina (1.0 g, 5.06 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se agregó K2CO3 (2 g, 15.18 mmol) seguido por ciclopropilmetilbromuro (1.36 g, 10.12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener l-cloro-4-etoxiisoquinolina (0.7 g, 55%) como un sólido amarillo pálido. RMN ^ (400 MHz, CDCI3): d ppm 8.38-8.34 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.11- 4 . 09 (d, J = 8 Hz , 2H) , 1.43 - 1 .37 (m, 1H) , 0 .72 - 0 .67 (m, 2H) , 0 .46-0 . 39 (m, 2H) ; MS : MS m/z 252 .0 (M +l) .

Preparación de i 7-di fluoro-4-ciclopropilmetoxiisoquinolina A una solución de 1-Cloro -4- (cic loprop ilmetoxi )-7-fluoroi soquinol ina (0.7 g, 2.78 mmol) en DMSO (5 mL) se agregó fluoruro de cesio (1.0 g, 6.95 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SC anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.43 g, 65%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.35-8.33 (m, 1H), 7.77-7.74 (d, J = 12 Hz, 1H) 7.73 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.52-7.51 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.10-4.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.42- 1.40 (m, 1H) , 0.74-0.69 (m, 2H), 0.49-0.46 (m, 2H ) ;MS : MS m/z 237.0 (M++l).

Esquema de reacción: Preparación de 1, 7-diEluoro-6-metoxi i soquino lina Síntesis de 1,7-difluoro-6-metoxiisoquinolina: Paso 1 o Paso 2 O Paso 3 Ácido malónico OH DPPA ^ O N?eter difenílico piridina benceno F 240°C Paso 1: Preparación de ácido (E) -3- (4 - fluoro- 3 -metoxifenil) acrílico A una solución de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (30 g, 195 mmol) en piridina (134 mi) y Piperidina (4.12 mi) se agregó ácido malónico (30.4 g, 292 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se llevó a reflujo durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se acidificó con una solución de HCl 1.5N. El precipitado sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (37 g, 97%) como un sólido blanco. El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN H (400 MHz, CDCl3): d ppm 12.37 (s, 1H), 7.59-7.55 (d, J = 16 Hz , 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.26-7.22 (m, 2H) , 6.59-6.55 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) ; MS : MS m/z 195.0 (M+ - 1) .

Paso 2 : Preparación de (E) -3 - (4-Eluoro-3-metoxifenil) acriloil azida A una solución de ácido (E)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)acrílico (5 g, 25.5 mmol) en benceno (30 mi) se agregó trietilamina (5.16 g, 51 mmol) seguido por DPPA (7.01 g, 25.5 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna convencional (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como fase móvil para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (4 g, 71%). RMN aH (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.70-7.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.35-6.31 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).

Paso 3 : Preparación de 7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1 (2H) -ona A difeniléter (20 mi) caliente (125°C) se agregó (E)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil) acriloil azida (4 g, 18.08 mmol) por porciones. La reacción se calentó a 250°C durante 4 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter de petróleo. El precipitado sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (3.1 g, 89%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS : MS m/z 194.1 (M++l).

Paso 4 : Preparación de l -cloro- 7-fluoro-6-me t oxi i soquinol ina Una solución de 7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (3.1 g, 16.05 mmol) en POCI3 (25 mi) se llevó a reflujo durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (1.9 g, 55%) como un sólido blancuzco. RMN !H (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.22-8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97-7,94 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.18-7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); MS: MS m/z 211.7 (M++l).

Paso 5 : Preparación de 1 , 7-difluoro-6-metoxi i soquinol ina A una solución de l-cloro-7-fluoro-6-metoxiisoquinolina (1.5 g, 7.09 mmol) en DMSO se agregó fluoruro de cesio (2.15 g, 14.18 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (950 mg, 68%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d ppm 8.0- 7.98 (m, 1H), 7.77-7.74 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.04 (s, 3H); 19F NMR: d ppm -129.05 (1 F), -71.98 (1F); MS: MS m/z 196.1 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de l -Cloro-4-efcoxi- 6 -metoxiisoquinolina i _ i , - i ii il i i i metoxifenil) acriloil azida A una solución de ácido (E) -3 - (3-metoxifenil)acrílico (15 g, 84 mmol) en benceno (100 mi) se agregó trietilamina (11.73 mi, 84 mmol) seguido por DPPA (23.17 g, 84 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna convencional (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como fase móvil para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (15 g, 88%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.75-7.70 (d, J = 20 Hz, 1H), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d, J = 20 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).

Paso 2 : Preparación de 6 -metoxiisoquinolin-1 (2H) -ona A una solución de (E)-3-(3-metoxifenil)acriloilazida (2.0 g, 9.84 mmol) en 1,2-diclorobenceno(10 mi) se agregó acetato mercúrico (0.031 g, 0.098 mmol). La reacción se calentó a 120°C y se agitó durante 5 minutos a esta temperatura y luego se calentó hasta alcanzar 180°C durante 1 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter de petróleo. El precipitado sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (1.2 g, 69.6%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN CH (400 MHz, DMSO-dg): d ppm 11.03 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.48-6.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H); MS: MS m/z 176.1 (M++l).

Paso 3 : Preparación de 4 -bromo-6-metoxiisoquinolin- 1 (2H) -ona A una solución de 6-metoxiisoquinolin-l (2H)-ona (2.5 g, 14.27 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se agregó NBS (2.54 g, 14.27 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 hr. El precipitado sólido se filtró para obtener el compuesto crudo (2 g, 55.2%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 11.41 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: MS m/z 256.06 (M++2).

Paso 4 : Preparación de 4 -bromo- 1 - cloro- 6-metoxiisoquinolina Una solución de 4-bromo-6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (1.5 g, 5.90 mmol) en POCI3 (15 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (1.1 g, 65%) como un sólido blanco. RMN !H (400 MHz, DMS0-d6): d ppm 8.53 (s, 1H), 8.27-8.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.56-7.53 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 4.02 (s, 3H); MS: MS m/z 273.99 (M++l).

Paso 5: Preparación de 1 -cloro- 6 -metoxiisoquinolin- 4-ol A una solución de 4-bromo-l-cloro-6-metoxiisoquinolina (0.25 g, 0.917 mmol) en THF (30 mi) se agregó n-Butil Litio (1.147 mi, 1.835 mmol) a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se agregó borato de triisopropilo (0.426 mi, 1.835 mmol) y se agitó durante otros 30 minutos. A esto se agregó peróxido de hidrógeno (0.273 mi, 8.90 mmol) (solución al 30% 1.5M) seguido por la adición de hidróxido de sodio (0.917 mi, 0.917 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante una hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -40 ° C y se agregó una solución de sulfito de sodio en agua (1.156 g, 9.17 mmol) . La suspensión resultante se neutralizó con una solución de HC1 6N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.13 g, 67.6%) como un sólido. MS: MS m/z 210.06 (M++l).

Paso 6: Preparación de 1- cloro- 4 -etoxi-6-metoxiisoquinolina A una solución de l-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-ol (0.05 g, 0.239 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se agregó carbonato de potasio (0.099 g, 0.716 mmol) seguido por yodoetano (0.039 mi, 0.477 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el ccpuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el conpuesto deseado (0.015 g, 25.1%) como un sólido. RMN 1H (400 MHz, DSO-de): d ppm 8.14-8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.34- 4.27(q, J = 8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.48(t, J = 10 Hz, 3H).

Esquema de reacción: Preparación de 1 , 4-dicloro- 6-me t oxi i soquinol ina Síntesis de 1 ,4-dicloro-6-metoxiisoquinolina: l l Paso 1 : Preparación de (E) -3 - (3- met oxifenil) acriloil azida A una solución de ácido (E)-3-(3-metoxifenil)acrílico (15 g, 84 mmol) en benceno (100 mi) se agregó trietilamina (11.73 mi, 84 mmol) seguido por DPPA (23.17 g, 84 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua seguido por extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna convencional (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como fase móvil para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (15 g, 88%). RMN XH (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.75-7.70 (d, J = 20 Hz, 1H), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d, J = 20 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).

Paso 2 : Preparación de 6-metoxiisoquinolin-l (2H) -ona A una solución de (E)-3-(3-metoxifenil) acriloilazida (2.0 g, 9.84 mmol) en 1,2-diclorobenceno (10 mi) se agregó acetato mercúrico (0.031 g, 0.098 mmol). La reacción se calentó a 120°C y se agitó durante 5 minutos a esta temperatura y luego se calentó a 180°C durante 1 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter de petróleo. El precipitado sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (1.2 g, 69.6%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN i-H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 11.03 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.48-6.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H); MS: MS m/z 176.1 (M++l).

Paso 3 : Preparación de 4 -cloro-6-metoxiisoquinolin- 1 (2H) -ona A una solución de 6-metoxiisoquinolin-1 (2H)-ona (2.5 g, 14.27 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se agregó NCS (2.54 g, 14.27 mmol) a 80°C durante la noche. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado sólido se filtró para obtener el compuesto crudo (2 g, 55.2%) El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 11.41 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: MS m/z 210.02 (M++l).

Paso 4 : Preparación de 1, 4-dicloro-6-metoxiisoquinolina Una solución de 4-cloro-6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (1.5 g, 5.90 mmol) en POCI3 (15 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (1.1 g, 65.0%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 8.53(s, 1H), 8.27-8.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.56-7.53 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 4.02(s, 3H); MS: MS m/z 230.03 (M++2).

Esquema de reacción : Preparación de 4 - (l -Cloro-6-metoxi isoquinolin-4 -il) morfolin y 4 - (l -Cloro-6-metoxi isoquinolin-4 -il ) -2, 6-dimetil morf olino Síntesis de 4-(1-cloro-6-metox¡isoquinolin-4-¡l)morfolina: - Paso 1 : Preparación de (E) -3 - (3-metoxifenil) acriloil azida A una solución de ácido (E)-3-(3-metoxifenil)acrílico (15 g, 84 mmol) en benceno (100 mi) se agregó trietilamina (11.73 mi, 84 mmol) seguido por DPPA (23.17 g, 84 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna convencional (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como fase móvil para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (15 g, 88%). RMN H (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.75-7.70 (d, J = 20 Hz, 1H), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d, J = 20 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).

Paso 2 : Preparación de 6-metoxiisoquinolin-l (2H) -ona A una solución de (E)-3-(3-metoxifenil)acriloil azida (2.0 g, 9.84 mmol) en 1,2-diclorobenceno (10 mi) se agregó acetato mercúrico (0.031 g, 0.098 mmol). La reacción se calentó a 120°C y se agitó durante 5 minutos a esta temperatura y luego se calentó a 180°C durante 1 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter de petróleo. El precipitado sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (1.2 g, 69.6%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 11.03 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14-7.03 (m, 3H) , 6.48-6.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H); MS : MS m/z 176.1 (M++l).

Paso 3 : Preparación de 4 -bromo- 6-metoxi i soquinol in - 1 (2H) - ona A una solución de 6-metoxi isoquinol in-1 (2H)-ona (2.5 g, 14.27 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se agregó NBS (2.54 g, 14.27 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. El precipitado sólido se filtró para obtener el compuesto crudo (2 g, 55.2%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 2H (400 MHz, DMS0-d6): d ppm 11.41 (s, 1H), 8.17- 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H ), 3.93 (s, 3H); MS : MS m/z 256.06 (M++2).

Paso 4 : Preparación de 6 -metoxi -4 -morphol inoisoquínol in - 1 - ol A una solución de 4-bromo-6-metoxi isoquinol in- 1 (2H)-ona (0.5 g, 1.968 mmol) y morfolino (0.429 g, 4.92 mmol) en etilénglicol (2.5 mi) se agregó DIPEA (1.031 mi, 5.90 mmol) . La reacción se irradió en un microondas a 145°C durante 1.5 h . La mezcla de reacción se absorbió sobre sílice, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.29 g, 53.8%) como un sólido. RMN ^-H (400 MHz, CDCI3): d ppm 10.98 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.24-7.11(m, 3H), 3.88 (s, 3H) , 3.56-3,55 (m, 4H), 2.52-2.51(m, 4H) ; MS : MS m/z 261 (M++1).

Paso 5 : Preparaci ón de 4 - ( 1 - cloro- 6 -metoxi isoquinol in - 4 -i l ) mor f o l ino Una solución de 6-metoxi-4-morf olinisoquinol in- 1-ol (0.33 g, 1.268 mmol) en POCI3 (5 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.065 g, 18%) como un aceite. RMN !H (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 8.18- 8 .16 (d, J = 8 Hz 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3 .98 (s, 3H), 3.88-3.86(m, 4H), 3.09-3.07 (m, 4H); MS : MS m/z 279.1 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 4- (l -Cloro-6-metoxi isoquinolin-4-il) -2, 6-dimetil morf olino Síntesis de 4-( 1 -cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il)-2.6-dimetilmorfolina: l Paso 1 : Preparación de 4- (2 , 6-dimetilmorf olino) -6-metoxiisoquinolin-1 (2H) -ona A una solución de 4-bromo-6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (0.2 g, 0.787 mmol) y (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino (0.181 g, 1.574 mmol) en etilénglicol (2.5 mi) se agregó DIPEA (0.412 mi, 2.361 mmol). La reacción se irradió en microondas a 145°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.11 g, 48.5%) como un sólido. MS: MS m/z 289.18 (M++l).

Paso 2: Preparación de 4- (l -cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il) -2, 6 -dimetilmorf olino Una solución de 4-((2S, 6R)-2, 6-dimetilmorfolin)- 6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (0.15 g, 0.520 mmol) en POCI3 (5 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.085 g, 49%) como un aceite. MS: MS m/z 307.17 (M++l).

Esquema de reacción: Preparación de 1-Cloro -4- (4 - (2, 2- difluoroetil) piperazin-1 - il) isopropoxifenil) -6-metoxiisoquinolina & 1 -Cloro -6-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l - il) i soquinol ina : Síntesis de 1 -cloro-4-(4-(2,2-difluoroetil)p¡perazin-1 -il)isopropoxifenil)-6-metox¡isoquinolina: metoxiisoquinolin-4 -il) piperazin-l -carboxilato de ter-butilo A una solución de 4-bromo-6-metoxi isoquinol in -1 (2H)-ona (0.5 g, 1.968 mmol) y piperi zin- 1-carboxi lato de ter-butilo (0.916 g, 4.92 mmol) en etilénglicol (5 mi) se agregó DIPEA (1.0.31 mi, 5.90 mmol) y se calentó a 145°C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo (0.3 g, 29.4%) . El compuesto crudo se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 260.20 (M++l).

Paso 2 : Preparación de 1 - cl oro - 6 -metoxi - 4 - (piperaz in - 1 - i l ) i soquino l ina Una solución de 4 -(1-hidroxi -6-metoxi isoquinolin-4-il) piperazin-1- carboxi 1ato de ter-butilo (0.3 g, 1.157 mmol) en POCI (5 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.2 g, 37.3%) como un compuesto gomoso. MS : MS m/z 278.56 (M++1 ).

Paso 3 : Preparación de 1 - cloro - 4 - ( 4 - ( 2 , 2 -di fl uoroeti l ) piperazin - l - i l ) - 6 -me toxi i soquino l ina A una solución de 1-cloro -6-metoxi -4-(piperaz in- 1-i1)isoquinol ina (0.2 g, 0.720 mmol) en DMF (5 mi) se agregó 2,2 -Difluoroe ti1 tri fluorome tansulf onato (0.154 g, 0.720 mmol) seguido de carbonato de sodio (0.114 g, 1.080 mmol). La masa de reacción se agitó hasta que se consideró completada. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.04 g, 15.93%) como un semisólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) : d ppm 8.18-8.15(d, J = 12 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H) , 7.45-7.42 (d, J~ = 12 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.36- 5 .76 (tf, 1H), 3.97(s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.84(m, 4H); 19F NMR: d ppm -118.59 (1 F); MS: MS m/z 342.19 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de l -Cloro-6- metoxi -4 - (4 -metilpiperazin-l -il) isoquinolina Síntesis de 1 -cloro-6-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)isoquinolina : Paso 1 : Preparación de 6 -metoxi -4 - (4 -metilpiperazin-l -il) isoquinolin-1 (2H) -ona A una solución de 4-bromo-6-metoxiisoquinolin-l (2H) -ona (0.25 g, 0.984 mmol) y 1-metilpiperazina (0.197 g, 1.968 mmol) en etilenglicol (2 mi) se agregó DIPEA (0.516 mi, 2.95 mmol) . La reacción se irradió en microondas a 140°C durante 1 h. La mezcla de reacción se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.16 g, 53.5%) como un sólido. MS: MS m/z 214.18 (M++l) .

Paso 2: Preparación de 1- cloro- 6 -metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-il) isoquinolina Una solución de 6-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)isoquinolin-1(2H)-ona (0.16 g, 0.585 mmol) en POCI3 (5 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 10% en CHCI3) para obtener el compuesto deseado (0.05 g, 27.8%) como un sólido. RMN ^-H (400 MHz, DMSO-cU) : d ppm 8.18-8.15 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.45-7.42 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.09 (m, 4H) , 2.52 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) ; MS: MS m/z 292.15 (M++l) .

Esquema de reacción : Preparación de 3 - (4 - (ter-butilo) fenil) - l-cloro-6-metoxiisoquinolina Síntesis de 3-( -(ter-butil)fenil)-1 -cloro-6-metoxüsoquínolina: - Paso 1 Preparación de N, N-dietil -4 -metoxi -2-metilbenzamida Se disolvió ácido 4 -metoxi-2 -metilbenzoico (3 . 0 g, 18.05 mmol) en cloruro de tionilo (20 mi) y se llevó a reflujo durante 1 h a 80°C. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. Bajo nitrógeno, el crudo se apagó con dietilamina (1.870 mi, 18.05 mmol) lentamente bajo condiciones de enfriamiento. La mezcla de reacción se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (2.3 g, 54.7%) como un aceite. RMN XH (400 MHz, DMSO-de): d ppm 7.06-7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78-6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (br, s, 2H), 3.06-3.05 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 8 Hz, 3H).

Paso 2 : Preparación de 3 - (4 - (ter-butilo) fenil) -6-metoxiisoquinolin-1 (2H) -ona A una solución agitada de N,N-dietil-4-metoxi-2-metilbenzamida (lg, 4.52 mmol) en THF (10 mi) se agregó n-BuLi (2.82 mi, 4.52 mmol, en hexano) a -78°C y y se agitó durante 1 h. Luego, a esto se agregó 4- (ter-butilo)benzonitrilo (0.72 g, 4.52 mmol) a la misma temperatura y se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se continuó agitando durante una hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOac(2*100ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4, y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.72 g, 46.7%) como un sólido. RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 11.26(s, 1H), 8.11-8.09(d, J = 8 Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.05-7.03(d, J = 8 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 3.89(s,3H), 1.32(s, 9H); MS: MS m/z 308.2 (M++l).

Paso 3 : Preparación de 3 - (4 - (ter-butilo) fenil) -1 -cloro-6 -metoxiisoquinolina Una solución de 3- (4-(ter-butilo)fenil)-6-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona (0.7 g, 2.277 m ol) en POCI3 (7 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.21 g, 28.0%) como un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 8.34(s, 1H), 8.18-8.16 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.08-8.06(d, J = 8 Hz, 2H) 7.57-7.55 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7.41 (s, 1H) , 7.40-7.38(d, J 8 Hz, 1H) , 3.97 ( s , 3H) , 1.34 (s, 9H) ; MS : MS m/z 362.2 (M++l) .

Esquema de reacción: Preparación de l-cloro-3- (4 isopropoxifenil) -6-metoxiisoquinolina Síntesis de 1 -cloro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metox¡isoquinolina: . - l Paso 1 : Preparación de N, N-dietil-4-metoxi-2-met i lbenzami da Se disolvió ácido 4-metoxi-2-metilbenzoico (3.0 g, 18.05 mmol) en cloruro de tionilo (20 mi) y se llevó a reflujo durante 1 h a 80°C. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. Bajo nitrógeno, el crudo se apagó con dietilamina (1.870 mi, 18.05 mmol) lentamente bajo condiciones de enfriamiento. La mezcla de reacción se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (2.3 g, 54.7%) como un aceite.RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 7.06-7.04(d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78-6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.43(br, s, 2H), 3.06-3.05(m, 2H),2.16(s,3H), 1.14(d, J = 8 Hz, 3H), 0.95(d, J = 8 Hz, 3 H).

Paso 2 : Preparaci ón de 3 - (4 - isopropoxi fenil ) -6 -metoxi isoquinol in - 1 (2H) - ona A una solución agitada de N ,N-dieti1-4-metoxi -2-met ilbenzamida (3.5g, 15.82 mmol) en THF(35 mi) se agregó n-BuLi (2.82 mi, 4.52 mmol, en hexano) a -78°C y se agitó durante 1 h. 4-isopropoxi benzonitrilo (2.55 g, 15.82 mmol) se agregó a la misma temperatura y se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada acuosa de NH4C1 y se extrajo con EtOAc (2*100ml) . La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (3.5 g, 71.5%) como un sólido blanco. RMN !H (400 MHz, DMSO-de) : d ppm 11.21(s, 1H), 8.09-8.07(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.71-7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.03-7.01(d, J = 8 Hz, 3H), 6.76(s, 1H), 4.71(m, 1H) , 3.88(s , 3H), 1.30 (m, 6H); MS: MS m/z 310.7 (M++1 ).

Paso 3 : Preparación de 1 - cl oro - 3 - ( 4 -i sopropoxi feni 1 ) - 6 -me toxi i soquino l ina Una solución de 3- (4-isopropoxi feni 1)-6-metoxi isoquinol in- 1 (2H)-ona (3.5 g, 11.31 mmol) en POCI3 (11 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (2.5 g, 67.4%) como un sólido amarillo pálido. RMN !H (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.06- 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.03-8.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.22-7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.96 (s,3H), 1.38 (m, 6H).

Esquema de reacción: Preparación de 4-(l-Cloro-7 fluoro-6-metoxi isoquinolin-4 -il ) morf olino i l i Paso 1: Preparación de ácido (E) -3- (4-fluoro-3-metoxifenil) acrílico A una solución de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (30 g, 195 mmol) en piridina (134 mi) y piperidina (4.12 mi) se agregó ácido malónico (30.4 g, 292 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se llevó a reflujo durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se acidificó con una solución de HCl 1.5N. El precipitado sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (37 g, 97%) como un sólido blanco. El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN CH (400 MHz, CDCl3): d ppm 12.37 (s, 1H), 7.59-7.55 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.26-7.22 (m, 2H) , 6.59-6.55 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) ; MS : MS m/z 195.0 (M+-1).

Paso 2 : Preparación de (E) -3 - (4-fluoro-3-metoxifenil) acriloil azida A una solución de ácido (E)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)acrílico (25 g, 127 mmol) en benceno (250 mi) se agregó trietilamina (35.5 mi, 255 mmol) seguido de DPPA (35.1 g, 127 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna convencional (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como fase móvil para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (15 g, 88%). RMN ^-H (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.70-7.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.35-6.31 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).

Paso 3 : Preparación de 7-fluoro-6-metoxiisoquinolin- 1 (2H) -ona A difeniléter (20 mi) caliente (125°C) se agregó (E)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)acriloil azida (4 g, 18.08 mmol) por porciones. La reacción se calentó a 250°C durante 4 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter de petróleo. El precipitado sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (3.1 g, 89%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS : MS m/z 194.1 (M++l).

Paso 4 : Preparación de 4 -bromo- 7-fluoro-6-metoxiisoquinolin- 1 (2H) -ona A una solución de 7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (1.5 g, 7.7 mmol) en acetonitrilo (3 mi) se agregó NBS (1.382 g, 7.7 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado sólido se filtró para obtener el compuesto crudo (1.25 g, 59.2%). El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN CH (400 MHz, DMS0-d6): d ppm 11.59 (s, 1H), 7.93-7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); MS: MS m/z 272.03 (M++2).

Paso 5 : Preparación de 7-fluoro-6-metoxi -4-morfolinoisoquinolin-1 (2H) -ona A una solución de 4-bromo-7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona (0.5 g, 1.838 mmol) y morfolino (0.4 g, 4.59 mmol) en etilénglicol (2.5 mi) se agregó DIPEA (1.031 mi, 5.90 mmol). La reacción se irradió en microondas a 145°C durante 1.5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con 1N HCl, seguido por un lavado con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo (0.25 g, 31.8%) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS : MS m/z 279.22 (M++l) .

Paso 6: Preparación de 4- (l-cloro-7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-4 - il) morf olino Una solución de 7-f luoro-6 -metoxi-4 -morf ol inoi soquinol in- 1 ( 2H) -ona (0.25 g, 0.898 mmol) en POCI (5 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30% en eter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.13 g, 46.8%) como un sólido. RMN CH (400 MHz, DMSO-d6) : d ppm 7.98-7,95 (m, 2H) , 7.56 -7.54 (d, J = 8 Hz , 1H) , 7.45-7.40 (m, 2H) , 4.08 (s, 3 H ) , 3.89-3.86 (m, 4H) , 3.11-3.09 (m, 4H) ; MS : MS m/z 297.07 (M+ + l ) .

Esquema de reacción : Preparación de 4- (l, 7-difluoro-6- metoxiisoquinolin-4-il ) morf olina Síntesis de 4-(1 ,7-difluoro-6-metoxiisoquinolin-4-il)morfolina: A una solución de 4 -(1-cloro- 7-fluoro- 6-metoxi isoquinol in- 4-i1)mor folina (0.12 g, 0.404 mmol) en DMSO (2 mi) se agregó fluoruro de cesio (0.245 g, 1.618 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.06 g, 51.9%) como un sólido blanco. RMN ^-H (400 MHz, D SO-de): d ppm 7.94-7,91 (d, J = 12 Hz, 1H) 7.73 (s, 1H), 7.56-7.53 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H ), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.08-3.06(m, 4H) ; 19F NMR : d ppm -130.03 (1F), -76.45 (1F); S : MS m/z 281.10 (M++1).

Esquema de reacción : Preparación de 2-cloro-6-metoxi -3 - metilquinoxalina y 3 -cloro-6-metoxi -2-metilquinoxalina Preparación de 2-cloro-6-metoxi-3metilquinoxalina y 3-cloro-6-metoxi-2-metilqu¡noxalina °g gM -°g g ^lAci ^lAwe l iI l Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 1 : Preparación de 6-metoxi -3 -metilquinoxalin-2 (1H) -ona y 7 -metoxi -3 -metilquinoxalin-2 (1H) -ona A una solución de 4-metoxibencen-l,2-diamina (1 g, 7.24 mmol) en etanol (10 mi) se agregó 2-oxopropanoato de etilo (0.84 g, 7.24 mmol)). La masa de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo, y luego se evaporó a sequedad para obtener el compuesto crudo El compuesto crudo se lavó con éter de petróleo para obtener el producto (1.20 g, 6.31 mmol, 87 % de rendimiento) como una mezcla de regioisómeros (sólido negro). Este compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin separación de los isómeros.RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 12.20 (br, s, 2H), 7.61-7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22-7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.12(d, J = 8 Hz, 1H), 6.88-6.86(d, J = 8 Hz, 1H) , 6 . 74 -6 , 72 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3 . 81 (s , 6H) , 2 . 50 (m, 3H) , 2.37(m,3H); MS: MS m/ z 191.10 (M++1).

Paso 2 : Preparación de 2-cloro-6-metoxi-3-met ilquinoxalina y 3-cloro-6-metoxi -2-metilquinoxalina Una solución de 6-metoxi-3-metilquinoxalin-2(1H)-ona y 7-metoxi-3-metilquinoxalin-2(1H)-ona (1.2 g, 6.31 mmol) en POCI3 (10 mi) se llevó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener los regioisómeros como una mezcla. La mezcla de regioisómeros se separó por purificación SFC para dar 2-cloro-6-metoxi-3-metilquinoxalina (0.51 g, 38.7%) y 3-cloro-6-metoxi-2-metilquinoxalina (isómero requerido) (0.48 g, 36.5%) como sólidos blancuzcos. 2-cloro-6-metoxi-3-metilquinoxalina: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 7.92-7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); MS: MS m/ z 209.14 (M++l). 3-cloro-6-metoxi-2-metilquinoxalina: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 7.97-7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51-49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); MS: MS m/ z 209. 14 (M++l) .

Esquema de reacción : Preparación de 2-cloro-6-metoxi -3 - (trifluorometil ) quinoxalina y 3 -cloro-6-metoxi -2- ( trifluorometil) quinoxalina - l l¡ \ I ' I , , Paso 1 : Preparación de 6-metoxi -3 - ( trifluorometil) quinoxalin-2 (1H) -ona y 7-met oxi -3 - ( trifluorometil) quinoxalin-2 (1H) -ona A una solución de 4-metoxibencen-1,2-diamina (1 g, 7.24 mmol) en etanol (10 mi) se agregó etil 3.3,3-trifluoro-2-oxopropanoato (1.23 g, 7.24 mmol)). La masa de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y luego se evaporó a sequedad para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se lavó con éter de petróleo para obtener el producto (1.55 g, 88 % rendimiento) como una mezcla de regioisómeros (sólido negro). Este compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin separación de los isómeros. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 12.92(br, s, 2H), 7.84- 7.81(d, J 12 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 3.87(s, 6H), MS: MS m/ z 245.15 (M++l).

Paso 2 : Preparación de 2 - cloro- 6 -metoxi - 3 ( trifluorometil) quinoxalina y 3 -cl oro-6-metoxi -2- ( trifluorometil) quinoxalina Una solución de 6-metoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2(1H)-ona y 7-metoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2(1H)-ona (0.90 g, 3.69 mmol) en POCI3 (10 mi) se llevó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener regioisómeros como una mezcla.

La mezcla de regioisómeros se separó mediante purifición SFC para dar 2-cloro-6-metoxi-3-metilquinoxalina (0.51 g, 38.7%) y 3-cloro-6-metoxi-2-metilquinoxalina (isómero requerido) (0.48 g, 36.5%) como sólidos blancuzcos.

La mezcla de regioisómeros se separó por purificación SFC para dar 2-cloro-6-metoxi-3-metilquinoxalina (isómero requerido) (0.31 g, 32%) y 3-cloro-6-metoxi-2-metilquinoxalina (0.15 g, 15.5%) como sólidos blancuzcos. 2-cloro-6-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalina: RMN (400 MHz, DMSO-de): d ppm 8.10-8.07 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.75-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H); 19F NMR: d ppm -65.36(1F) MS: MS m/ z 263.10 (M++l). 3-cloro-6-metoxi-2-(trifluorometil)quinoxalina: RMN (400 MHz, DMSO-de): d ppm 8.11-8.08 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.78-7.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.00 (s, 3H); 19F NMR: d ppm -65.36(1F) MS: MS m/ z 263.09 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de l, 5-dicloro-4-metoxiisoquinolina Síntesis de 1,5-dicloro-4-metoxiisoquinolina: l Paso 1 : Preparación de (E) -3- (2-clorofenil) acriloil azida A una solución de ácido (E)-3-(2-clorofenil)acrílico (13 g, 71.2 mmol) en benceno (100 mi) se agregó trietilamina (14.4 g, 141 mmol) seguido de DPPA (19.5 g, 71.2 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna convencional (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como fase móvil para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo pálido (14 g, 95%). RMN ^-H (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.19-8.15 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.44-6.40 (d, J = 16 Hz, 1H).

Paso 2 : Preparación de 5-cloroisoquinolin-l (2H) -ona A difeniléter (10 mi) caliente (125°C) se agregó (E)-3- (2-clorofenil) acriloil azida (2 g, 9.63 mmol) por porciones. La reacción se calentó a 250°C durante 2 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter de petróleo. El precipitado sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (1.1 g, 63.6%) como un sólido amarillo. El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.29-8.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84- 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32-7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98-6.96 (d, J = 8 Hz, 1H); MS: MS m/z 180.7 (M++l).

Paso 3 : Preparación de 5-cloro-4 -metoxiisoquinolin- 1 - (2H) -ona A una solución de 5-cloroisoquinolin-l(2H)-ona (3.8 g, 21.2 mmol) en metanol (70 mi) se agregó yodosobencendiacetato (7.5 g, 23.4 mmol) seguido por ácido metansulfónico (2.45 g, 25.5 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua fría. El precipitado sólido se filtró y se lavó con agua para obtener el compuesto crudo (3.9 g, 88%) como un sólido de color rojo claro. RMN iH (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.06-8.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.60-7.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.01-6.99 (br s, 1H), 3.51 (s, 3H); MS: MS m/z 209.1 (M++l).

Paso 4 : Preparación de 1 , 5-dicloro-4 -metoxiisoquinolina Una solución de 5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-(2H)-ona (6.4 g, 30.5 mmol) en POCI3 (45 mi) se llevó a reflujo durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. El precipitado sólido se filtró, y se lavó con agua para obtener el compuesto crudo (4 g, 57.4%) como un sólido de color marrón claro. RMN ^-H (400 MHz, CDCI3): d ppm 8.28-8.25 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.76 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.03 (s, 3H); MS: MS m/z 228.0 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 1 , 5-dicloro-4 -etoxii soquinol ina Síntesis de 1,5-dicloro-4-etoxiisoquinolina: Paso 1 : Preparación de 1 , 5-dicloro-4 hi droxi i soquinol ina A una solución de 1,5-dicloro-4-metoxiisoquinolina (1.2 g, 5.26 mmol) en DCM (15 mi) se agregó BBr3 (9.23 g, 34.8 mmol) a 0°C por goteo. La masa de reacción se llevó a reflujo durante 5 h. El residuo se enfrió y se apagó con metanol. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. El precipitado sólido se filtró, y se lavó con agua para obtener el compuesto crudo (0.7 g, 62.2%) como un sólido de color marrón claro. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.28-8.25 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H); MS: MS m/z 214.0 (M++l).

Paso 2 : Preparación de 1 , 5-dicloro-4-etoxii soquinol ina A una solución de 1,5-dicloroisoquinolin-4-ol (0.5 g, 2.33 mmol) en acetonitrilo (15 mi) se agregó K2CO3 (0.96 g, 7.01 mmol) seguido por yoduro de etilo (0.72 g, 4.67 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,5-dicloro-4-etoxiisoquinolina (0.3 g, 53%) como un sólido amarillo claro. RMN XH (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.26-8.24 (d, J = 8Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78- 7.76 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 1.57 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: MS m/z 242.6 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 1 , 5-dicloro-4-i sopropoxi i s oquino 1 ina Síntesis de 1 ,5-dicloro-4-isopropoxiisoquinolina: A una solución de 1,5-dicloroisoquinolin-4-ol (0.5 g, 2.33 mmol) en DBU (1.06 g, 7.01 mmol) se agregó cloruro de isopropilo (0.27 g, 3.5 mmol) a temperatura ambiente El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 120°C durante 6 h. La masa de reacción se apagó con una solución de HCl 1.5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.3 g, 50.1%) como un sólido amarillo pálido.

RMN CH (400 MHz, DMSO): d ppm 8.26-8.23 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96-7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 1.42-1.40 (d, J = 8 Hz, 6H); MS: MS m/z 256.7 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 1 , 5-dicloro-4-cicl opropoxi i soquinol ina Síntesis de 1 ,5-dicloro-4-ciclopropox¡isoquinol¡na: ' A una solución de 1,5-dicloroisoquinolin-4-ol (0.5 g, 2.33 mmol) en DBU (1.7 ml, 11.68 mmol) se agregó ciclopropilbromuro (0.93 ml, 11.68 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 120°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.01 g, 2.1%) como un sólido amarillo. RMN !H (400 MHz, CDCI3): d ppm 8.27-8.24 (m, 2H), 7.76-7.74 (d, J = 8 Hz, 1H)r 7.54 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 4H) Esquema de reacción : Síntesis de 3 -Fluoro-6-metoxiisoquinolina: - Paso: 1 Síntesis de 2, 4-dicloro-3-fluoro-6-metoxiquinolina: Se combinó ácido 2-fluoromalónico (.67 g, 5.49 mmol) con POCI3 (4.5 mi, 48.3 mmol) y se calentó a 80°C para disolver todos los sólidos. Una vez disueltos los sólidos, la reacción se enfrió a 60°C; 4-metoxianilina (0.676 g, 5.49 mmol) se agregó cuidadosamente por porciones. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente y se llevó a reflujo a 100-105°C durante 2h.

Los volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo resultante se enfrió a 0-10°C; se agregó hielo cuidadosamente a la mezcla de reacción, y se agitó vigorosamente para obtener el sólido. Se agregó lentamente NH4OH hasta alcanzar un pH 9.5, y se agitó la suspensión amarilla resultantes durante otros 10 min. Filtrados los sólidos, se lavaron con agua, secándose los sólidos amarillos para dar 2,4-dicloro-3- fluoro- 6-metoxiquinol ina (0.95 g, 3.86 mmol , 70.3 % rendimiento) . RMN *H (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40-7.34 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26-7.25 (d, J = 2.9 Hz 1H), 3.98 (s, 3H), MS : MS m/z 247.0 (M++l).

Paso 2: Síntesis de 3-Fluoro -6-me toxi quinol ina A una suspensión de 2,4 -dicloro -3-fluoro- 6-metoxiquinol ina (0.9 g, 3.66 mmol) en amoníaco en methanol (10 mL, 462 mmol) se agregó cuidadosamente la suspensión de níquel Rancy (5 g, 3.66 mmol) en Metanol (10 mL). La mezcla de reacción resultante se hidrogenó a una presión de (10.55 kg/cm2) 150 psi, se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Filtrado el catalizador, se lavó con metanol, y se evaporó el filtrado bajo presión reducida para dar una masa cruda, purificada por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% -50% en éter de petróleo para dar 3-Fluoro- 6-metoxi quinolina (0.27g, 41%) como un sólido rosado. RMN *H (400 MHz, CDC13): d ppm 8.65 (d, J = 2.9Hz, 1H), 8.01-7,98 (d, J = 9 Hz, 1H) 7.67-7.64 (dd, J = 9 Hz, J = 2.9 Hz 1H), 7.33-7.30 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 2.9 Hz 1H), 3.93 (s, 3H).

Síntesis de 4-cloro-2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)- 7-metoxiquinolina Paso 1 : Preparación de 4-cloro-2- (3 -fluoro-4-isopropoxifenil) - 7 -metoxiisoquinolina A una solución de 2,4-dicloro-7-metoxiisoquinolina (0.25 g, 1.1 mmol), ácido 3-Fluoro-4-isopropoxifenilborónico (0.21 g, 1.1 mmol) en 1,4-Dioxano (5 mi) y agua (1 ml) se agregó K2CO3 (0.3 g, 2.2 mmol). La masa de reacción se desgasificó durante 20 min. Pd(Ph3P) 4 (0.06 g, 0.05 mmol) se agregó a la masa de reacción anterior y se desgasificó nuevamente durante 5 min a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 90°C durante 18 h. La masa de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre a2SC>4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.2 g, 54%) como un sólido blanco. RMN CH (400 MHz, CLOROFORMO-d) : d ppm 8.08 (d, J = 9.26 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J = 12.51, 2.25 Hz, 1 H) 7.80 (dt, J = 8.50, 1.00 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 2.50 Hz, 1 H) 7.09 (t, J = 8.50 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.25 Hz, 6 H) Esquema de reacción : Síntesis de l-cloro-6-metoxi- 4-(IH-pirazol-1-il) isoquinolina: Paso 1: Síntesis de (6-metoxi-4-(1H-pirazol-l-il) isoquinolin-l-ol ÍH-Pirazol (0.201 g, 2.95 mmol) se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta llegar a 80°C. Se agregó al compuesto fundido 4-bromo-6-metoxiisoquinolin-l-ol (0.25 g, 0.984 mmol), incrementándose el calentamiento a 150°C, y agitándose durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA. El sólido resultante de (6-metoxi-4-(lH-pyrazol-l-il) isoquinolin-l-ol (0.25 g, 0.114 mmol) 11.59 % rendimiento) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 242.10 (M++l).

Paso 2: Síntesis de l-cloro-6-metoxi-4-(lH-pirazol-1-il) isoquinolina: Se disolvió 6-metoxi-4- (lH-pirazol-l-il) isoquinolin-1 (2H)-ona (0.25 g, 1.036 mmol) en oxicloruro de fósforo (5 mL) y se agitó durante 1 h a 100°C. Los volátiles se evaporaron y el crudo se volcó sobre hielo. El pH se ajustó a 9.0, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo para obtener l-cloro-6-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il) isoquinolina (0.019 g, 0.062 mmol, 6.00 % rendimiento) como un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.77 - 8.84 (m, 2 H) 8.74 - 8.84 (m, 1 H) 8.52 - 8.58 (m, 2 H) 8.52 -8.57 (m, 1 H) 8.28 - 8.34 (m, 1 H) 8.27 - 8.34 (m, 2 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 6.58 - 6.66 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H). MS: MS m/z 260.10 (M++l).

Síntesis de l-cloro-6-metoxi-4- (4- (metilsulfonil) piperazin-1- il) isoquinolina : Se disolvió 6-metoxi-4-(piperazin-1-il)isoquinolin-l-ol (0.15 g, 0.578 mmol) en cloruro de metansulfonilo (0.090 mL, 1.157 mmol) y oxicloruro de fósforo agregado (5 mL) y se agitó durante 1 h a 110°C. Los volátiles se evaporaron y el crudo se volcó sobre hielo. El pH de esta solución se ajustó a 9.0, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La muestra cruda se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, usando acetato de etilo al 45% en éter de petróleo para obtener l-cloro-6-metoxi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)isoquinolina (0.041 g, 0.114 mmol, rendimiento del 19.72 %) como un sólido. RMN (300 MHz, DMS0-d6): ppm 8.18 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.38 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.41 (br. s., 4 H) 3.19 (br. s., 4 H) 3.00 (s, 3 H). MS: MS m/z 346.20 (M++l).

Síntesis de l -cloro-6-metoxi -N, N-dimetilisoquinolin-4 -amina Paso 1: Síntesis de 4- (Dimetilamina)-6-metoxiisoquinolin-1-ol Una solución de 4-bromo-6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (1 g, 3.94 mmol) en dimetilamina (5 mi, 39.5 mmol) se calentó hasta alcanzar 105°C durante 48 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener 4-(Dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (0.8 g, 4.58 mmol, rendimiento 85 %). MS: MS m/z 219 .20 (M++l ) .

Paso 2: Síntesis de l-cloro-6-metoxi-N, dimetilisoquinolin-4-amina A 4- (Dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona (0.5 g, 2.291 mmol) se agregó POCI3 (3 mi, 32.2 mmol) a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante lh.

La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida; el residuo resultante se suspendió en una solución de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. El crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en éter de petróleo para dar 1-cloro-6-metoxi-N,N-dimetilisoquinolin-4-amina (0.32 g, 1.352 mmol, rendimiento del 59.0 %). RMN *H (400 MHz, CLOROFORMO-d): ppm 8.20 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.42 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 2.90 (s, 6 H) MS: MS m/z 237.20 (M++l).

Síntesis de 1,5-dicloro-4-(difluorometoxi)isoquinolina: A una solución agitada de 1,5-dicloroisoquinolin-4- ol (0.3 g, 1.402 mmol) en DMF (10 mL) se agregó carbonato de potasio (0.291 g, 2.102 mmol) seguido de acetato de etilo bromodifluoro (0.216 mL, 1.682 mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min a la misma temperatura. Luego, la temperatura se elevó a 120°C y se llevó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se vertió en agua, extrayéndose con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo, purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, usando acetato de etilo al 5% en éter de petróleo para obtener 1 ,5-dicloro-4- (difluorometoxi)isoquinolina pura (0.05 g, 0.182 mmol, rendimiento 12.97 %) como un sólido amarillo pálido. RMN ^-H (300 MHz, DMSO-de): ppm 8.40-8.38 (d, J = 8.0, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14-8.12(d, J = 8.0, 1H), 7.90-7.88(t, J = 8.0, 1H), 7.55-7.18 (t, 1H) MS: MS m/z 265.20 (M++l).

Síntesis de 1 ,7-difluoro-4,6-dimetoxiisoquinolina: .

Paso 1 : Preparación de 7 -fluoro-4, 6-dimetoxiisoquinolin-1 (2H) -ona A una solución de 7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (6.3 g, 32.6 mmol) en metanol (70 mi) se agregó yodozobencendiacetato (10.5 g, 32.6 mmol) seguido de ácido metansulfónico (3.76 g, 39.1 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua fría. El precipitado sólido se filtró, y se lavó con agua para obtener el compuesto crudo (6.6 g, 91%) como un sólido de color rojo claro. MS: MS m/z 224.0 (M++l).

Paso 2 : Preparación de l -cloro- 7 -fluoro-4 , 6-dimetoxi i soquinol ina Una solución de 7-fluoro-4, 6-dimetoxiisoquinolin-l(2H)-ona (7.6 g, 34.1 mmol) en POCI3 (50 mi) se llevó a reflujo durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (2 g, 24.3%) como un sólido amarillo pálido RMN ¾ (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.88-7.85 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.75 (S, 1H), 7.54-7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H); MS: MS m/z 242.0 (M++l).

Paso 3 : Preparación de 1, 7-difluoro-4 , 6-dimetoxiiscquinolina A una solución de l-cloro-7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolina (2 g, 8.28 mmol) en DIVISO (5 mi) se agregó fluoruro de cesio (2.51 g, 16.55 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (475 g, 25.5%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.69-7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H); 19F NMR: d ppm -129.58 (1 F), -79.2 (1F);MS:MS m/z 226.0 (M++l).

Esquema de reacción: Preparación de l -fluoro-4, 6-dimetoxiisoquinolina Síntesis de 1-fluoro-4,6-dimetoxi¡soqu¡nol¡na: Paso 1 Paso 2 Step 3 O o MeO MeO MeO Phl(OAc>2 OH éter difenílico DPPA ceno 250oC [f MeS03H Ben O MeOH .

Paso 1 : Preparación de azida (E) -3- (3 -metoxi fenil) acrilíca A una solución de ácido (E)-3- (3-metoxifeni1) acrílico (20 g, 112 mmol) en benceno (200 mi) se agregó trietilamina (22.72 g, 224 mmol) seguido por DPPA (30.9 g, 112 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna convencional (Gel de sílice, malla de 60-120) usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como fase móvil para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (18 g, 79%). RMN CH (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.73-7.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.33-7.29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14-7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H) 6.98-6.96 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.43-6.39 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); Paso 2 : Preparación de -6 -metoxi isoquinolin-1 (2H) -ona A una solución de (E)-3-(3-metoxifenil) acriloil azida (7 g, 34.4 mmol) en 1,2-diclorobenceno (70 mi) se agregó acetato mercúrico (0.11 g, 0.34 mmol). La reacción se calentó a 150°C durante 10 min y la temperatura se elevó hasta 180°C durante 1 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter de petróleo. El precipitado sólido se filtró y lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (3.5 g, 58%) como un sólido amarillo. El compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 2H (400 MHz, DMSO): d ppm 8.09-8.06 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05-7.03 (d, J = 8 Hz , 1H) , 6 .48-6 .46 (d, J = 4 Hz , 1H) , 3 .86 (s , 3H) ; MS : MS vci/z 176 . 0 (M++l ) .

Paso 3 : Preparación de 4, 6-dimetoxiisoquinolin- 1 (2H) -ona A una solución de 7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (7 g, 40.0 mmol) en metanol (70 mi) se agregó yodozobencendiacetato (14.16 g, 40.0 mmol) seguido por ácido metansulfónico (11.52 g, 120 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua fría. El precipitado sólido se filtró y lavó con agua para obtener el compuesto crudo (4 g, 48.8%) como un sólido de color rojo claro. RMN H (400 MHz, DMSO): d ppm 8.11-8.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13-7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.72-6,71 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS: MS m/z 206.1 (M++l).

Paso 4 : Preparación de l -cloro-4, 6- dimetoxiisoquinolina Una solución de 4,6-dimetoxiisoquinolin-l(2H)-ona (4 g, 19.49 mmol) en POCI3 (40 mL) se llevó a reflujo durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (1.2 g, 27.5%) como un sólido amarillo pálido. RMN (400 Hz, CDCl3): d ppm 8.16-8.13 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44-7.43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); MS: MS m/z 224.2 (M++l).

Paso 5 : Preparación de l -fluoro-4, 6-dimetoxiisoquinolina A una solución de l-cloro-4,6-dimetoxiisoquinolina (1.5 g, 6.71 mmol) en DMSO (15 mi) se agregó fluoruro de cesio (4 g, 26.8 mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 145°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (280 mg, 20.15%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.99-7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); 19F NMR: d ppm -79.32 (1F); MS: MS m/z 208.0 (M++l).

Esquema de reacción: Preparación de 2 , 4-dicloro-5-metoxiqu indina y 2 , 4-dicloro-7 -metoxiquinolina Síntesis de 2,4-d¡cloro-5-metoxiquinol¡na y 2,4-d¡cloro-7-metoxiquinolina: i · Paso 1 : Preparación de 4-hidroxi -5-metoxiquinolin-2 (1H) -ona y 4-hidroxi - 7 -metoxiquinolin-2 (1H) -ona POCI3 (4.16 mi, 44.7 m ol) se agregó a la mezcla de 3-metoxi anilina (5.0 g, 40.6 mmol) y ácido malónico (4.22 g, 40.6 mmol). La masa de reacción se calentó hasta alcanzar 105°C durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua (20ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado sólido se filtró y lavó con agua. Una solución de NaOH 2N (30 mi) se agregó al sólido y se agitó durante 18 hr. El sólido remanente se filtró y se agregó etanol (5 mi) al filtrado que fue acidificado a un pH 2 usando HCl conc. El precipitado sólido se filtró y lavó con agua. El sólido se secó bajo presión reducida para obtener el regioisómero deseado en una proporción de 50:50 (3 g, 38.6%) como un sólido blanco. RMN CH (400 MHz, DMSO): d ppm 11.27-11.07 (m, 3H), 10.01 (s, 1H), 7.68-7.65 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 12 Hz, 1H) 6.91-6.88 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.76-6,72 (m, 3H), 5.62-5.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).

Paso 2 : Preparación de 2 , 4-dicloro-5-metoxiquinolina y 2 , 4-dicloro- 7-metoxiquinolina Una solución de 4-hidroxi-5-metoxiquinolin-2(1H)-ona y 4-hidroxi-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (3 g, 15.70 mmol) en POCI3 (3.66 mi, 39.2 mmol) se llevó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para dar una mezcla de regioisómeros.

Esta mezcla de regioisómeros se separó mediante purificación SFC para dar 2,4-dicloro-5-metoxiquinolina (0.7 g, 39%) y 2,4-dicloro-7-metoxiquinolina (isómero requerido) (1.3 g, 72.6%) como un sólido blanco. 2.4 -dicloro- 7 -metoxiquinolina : RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.07-8.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H); 2.4 -dicloro- 5 -metoxiquinolina : RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.66-7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); Esquema de reacción 17: Preparación de 4-Cloro- 7-metoxi -2- (pirrolidin-l -il) quinolina A una solución de 2 ,4-dicloro- 7-metoxiquinolina (0.1 g, 0.43 mmol) en 1,4-Dioxano (10 mi) se agregó pirrolidina (0.3 g, 0.43 mmol) seguido por DIPEA (0.11 g, 0.87 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a 140°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (50 mg, 43.4%) como un sólido blanco. RMN H (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.86-7.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.06 (s ,1H), 6.88-6.85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.03 (t, J = 6 Hz, 1H); MS : MS m/z 263.1 (M++l) Esquema de reacción 18 : Preparación de 4 - (4-Cloro-7-metoxi quinolin-2-il) morfolina A una solución de 2,4-dicloro-7-metoxiquinolina (1 g, 4.38 mmol) en 1,4-dioxano (15 mi) se agregó morfolina (1.9 g, 4.38 mmol) seguida por DIPEA (1.7 g, 13.15 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a 140°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.6 g, 49.1%) como un sólido blanco. RMN *H (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.89-7.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97-6.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.69-3,66 (m, 4H); MS: MS m/z 279.1 (M++l) Esquema de reacción : Preparación de 1 , 7 -difluoro-4- ci el opropoxi i soquinolina Paso 1: Preparación de 4-cloro-2- (4-isopropoxifenil) -7 -metoxii soquinolina A una solución de 2 , 4 -dicloro- 7 -metoxiisoquinolina (0.7 g, 3.07 mmol) , ácido 4-isopropoxifenilborónico (0.60 g, 3.38 mmol) en 1,4-Dioxano (15 mi) y agua (10 mi) se agregó K2CO3 (0.84 g, 6.14 mmol) . La masa de reacción se desgasificó durante 20 min. Pd (Ph3P) 4 (0.17 g, 0.15 mmol) se agregó a la masa de reacción anterior y se desgasificó nuevamente durante 5 min a temperatura ambiente. El recipiente de reacción (tubo de presión) se selló y se calentó a 90°C durante 18 h. La masa de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (0.85 g, 84%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, CDCl3) : d pp 8.25-8.22 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.48-7.47 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.34-7.32 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.07-7.05 (m, 2H) , 4.77-4,71 (m, 1H) , 4.15 (s, 3H) , 1.32-1.31 (d, J = 4 Hz, 6H) ; MS: MS m/z 328.20 (M++l) .

Esquema de reacción : Preparación de 4-Cloro- 7 metoxi -2 - (IH-pirazol -l -il) guiñol ina Paso 1 : Preparación de 4~hidroxi -5-metoxiquinolin- 2 (1H) -ona y 4-hidroxi- 7-metoxiquinolin-2 (1H) -ona POCI3 (4.16 mi, 44.7 mmol) se agregó a la mezcla de 3-metoxi anilina (5.0 g, 40.6 mmol) y ácido malónico (4.22 g, 40.6 mmol). La masa de reacción se calentó hasta 105°C durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua (20ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado sólido se filtró y se lavó con agua. Se agregó una solución de NaOH 2N (30 mi) al sólido y se agitó durante 18 hr. El sólido remanente se filtró y se agregó etanol (5 mi) al filtrado, el cual se acidificó a un pH 2 usando HCl conc. El precipitado sólido se filtró y lavó con agua. El sólido se secó bajo presión reducida para obtener el regioisómero deseado en una proporción de 50:50 (3 g, 38.6%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz , DMSO): d ppm 11.27-11.07 (m, 3H), 10.01 (s, 1H), 7.68-7.65 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 12 Hz, 1H) 6.91-6.88 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.76-6,72 (m, 3H), 5.62- 5.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); Paso 2 : Preparación de 2 , 4-dicloro-5- metoxiquinolina y 2, 4-dicloro-7 -metoxiquinolina Una solución de 4-hidroxi-5-metoxiquinolin-2(1H)-ona y 4-hidroxi-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (3 g, 15.70 mmol) en POCI3 (3.66 m, 39.2 mmol) se llevó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener regioisómeros como una mezcla separada por purificación SFC para obtener el compuesto deseado 2,4-dicloro-5-metoxiquinolina (0.7 g, 39%) y 2,4-dicloro-7-metoxiquinolina (isómero requerido) (1.3 g, 72.6%) como un sólido blanco. 2 , 4-dicloro- 7 -metoxiquinolina ·. RMN XH (400 MHz, CDCI3): d ppm 8.07-8.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H); 2,4 -dicloro- 5 -metoxiquinolina : RMN :H (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.66-7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); Paso 3 : Preparación de 4-Cloro- 7 -metoxi-2- (1H-pirazol -l -il) quinolina Pirazol sólido (3.2 g, 47.36 mmol) se calentó a 80°C. Luego, se agregó 2,4-Dicloro-7-metoxiquinolina (3.6 g, 15.78 mmol). La masa de reacción se calentó hasta 115°C durante 3 hr. La masa de reacción se enfrió a TA y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (2.3 g, 56%) como un sólido blanco.

RMN !H (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 3.98 (s, 3H); MS: MS m/z 260.0 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 4-cloro- 7-metoxiquinazolina Formamidina - ? poci3 /0gnN¾i 2-Dimetoxi etano O Paso 1 OH Paso2 Cl Paso 1 : Preparación de 7-metoxiquinazolin-4-ol A una solución de ácido 2-amino-4-metoxi benzoico (8.6 g, 51.4 mmol) en 2-dimetoxi etano (100 mi) se agregó formamidina (10.71 g, 103 mmol). La masa de reacción se calentó hasta 125°C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con agua fría. El precipitado sólido se filtró y lavó con agua para obtener el compuesto crudo (6.92 g, 74.8%) como un sólido amarillo pálido. RMN !H (400 MHz, DMSO): d ppm 12.10 (br, s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H); Paso 2 : Preparación de 4 -cloro- 7-metoxiquinazolina Una solución de 4,6-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona (1 g, 5.68 mmol) en POCI3 (25 mi) se llevó a reflujo durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado (0.87 g, 72.5%) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO): d ppm 8.52 (br, s, 1H), 8.07-8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 3.91 (s, 3H); MS: MS m/z 195.0 (M++l).

Esquema de reacción 22 : Preparación de 2-cloro-6- metoxiquinoxalina y 3 -cloro-6 -metoxiquinoxalina - - - - l - - I i l , , Paso 1 : Preparación de 6-metoxilquinoxalin-2 (1H) - ona y 7-metoxiquinoxalin-2 (1H) -ona A una solución de 4-metoxibencen-1,2-diamina (5 g, 36.2mmol) en etanol (50 mi) se agregó etil 2-oxoacetato (4.06 g, 39.8mmol)). La masa de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y luego se evaporó a sequedad para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto crudo (5.1 g, rendimiento del 80%) como una mezcla de regioisómeros (sólido negro) . Este compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin separación de isómeros. RMN i-H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.30 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.77-6,76 (d, <7 = 4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); MS: MS m/z 177.0 (M++l).

Paso 2 : Preparación de 2-cloro-6 -metoxiquinoxalina y 3 -cloro-6 -metoxiquinoxalina Una solución de 6-metoxiquinoxalin-2(1H)-ona y 7-metoxiquinoxalin-2(1H)-ona (3 g, 18.28mmol) en POCI3 (20ml) se llevó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para dar una mezcla de regioisómeros (3.7 g). 2 g de la mezcla anterior se separaron por purificación SFC para dar 2-cloro-7-metoxiquinoxalina (0.7 g, 34.7%) y 2-cloro-7-metoxiquinoxalina (0.9 g, 44.6%) como un sólido blancuzco. 2-cloro-6-metoxiquinoxalina: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm RMN H (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.71 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); MS: MS m/z 194.9(M++l). 2-cloro-7-metoxiquinoxalina: RMN !H (400 MHz, CDCI3): d ppm 8.63 (s, 1H), 7.99-7,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.43-7.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.96 (s, 3H); MS: MS m/z 194 .9 (M++l).

Esquema de reacción: Preparación de 2-cloro-6 flouroquinoxalina y 3 -cloro-6-flouroquinoxalina ¡ i Paso 1 : Preparación de 6-flouroquinoxalin-2 (lH) -ona y 7-flouroquinoxalin-2(lH)-ona A una solución de 4-flourobencen-l, 2 -diamina (5 g, 39.6 mmol) en etanol (20 mi) se agregó etil 2-oxoacetato (4.45 g, 43.6mmol)) . La masa de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo, y luego se evaporó a sequedad para obtener el compuesto crudo El compuesto crudo se lavó con eter de petróleo para obtener el compuesto crudo (4.6 g, rendimiento de 70 %) como una mezcla de regioisómeros (sólido negro) . Este compuesto crudo se usó en el siguiente paso sin separación de los isómeros. MS: MS m/z 162.8 (M+-l) .

Paso 2: Preparación de 2-cloro-6-metoxiquinoxalina y 3 -cloro-6-metoxiquinoxalina Una solución de 6 - f 1 ouroquinoxal in- 2 ( 1H) -ona y 7 - f louroquinoxal in- 2 ( 1H ) - ona (3 g, 18.28mmol) en POCI (20ml) se llevó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para dar regioisómeros como una mezcla. La mezcla anterior se separó por purificación SFC para dar 2-cloro-6-f louroquinoxal ina (0.75 g, 44%) y 2-cloro-7-flouroquinoxal ina (0.65 g, 38%) como un sólido blanco 2-cloro- 6-flouroquinoxal ina : RMN *H (400 MHz, DMSO-de) : d ppm 8.75 (s, 1H), 8.14-8.11 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.67-7.64 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H); 19F NMR : d ppm -107.15 (1 F). 2-c1oro -7-flouroquinoxal ina : RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 8.79 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.77-7.74 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H); 19F NMR: d ppm -107.15 (1 F).

Esquema de reacci ón : Preparaci ón de 3 -metoxi -6 f l ouroquinoxal ina Síntesis de 7-fluoro-2-metoxiquinoxalina reflujo A una solución de 2-cloro-7-fluoroquinoxal ina (0.1 g, 0.54 mmol) en metanol (15 mi) se agregó metóxido de sodio (0.29 g, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo 7-fluoro- 2 -metoxiquinoxal ina (0.09 g, rendimiento del 88 %) como un sólido blanco. RMN ^-H (400 MHz, CDCl3): d ppm 8.41 (s, 1H), 8.01-7,98 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.49-7.46 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.34-7.3 (m, 1H), 4.09-4 (s, 3H); 19F NMR : d ppm -108.99 (1 F).

Esquema de reacción 39: Preparación de 1 -metilciclopropan-l - sulfonamida Síntesis de 1-metilciclopropano-1-sulfonamida: Paso 1 : Preparación de ciclopropilsulfonilcarbamato de ter-butilo A una solución de ciclopropansulf onamida (100 g, 82 .6 mmol) en DCM (800 mi) se agregó trietilamina (234 mi , 165 mmol) seguido por DMAP (10.28 g, 82 .6 mmol) a 0°C bajo nitrógeno . A esta mezcla de reacc ión se agregó lentamente anhídrido Boc ( 247 mi , 107 mmol ) en DCM ( 400 mi ) . La mezc la resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente . La mezcla de reacc ión se di luyó con agua y se extraj o con acetato de et ilo .

La capa orgánica combinada se lavó con solucón de HCl I.5 N y NaHCC>3 al 10% y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (143 g, 65.0%) como un sólido. El compuesto crudo se usó directamente en el siguiente paso. RMN XH (400 MHz, DMSO-de): d ppm II.08 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.06(m, 4H) .

Paso 2 : Preparación de (1 -metilciclopropil) sulfonilcarbamato de ter-butilo Una solución de ciclopropilsulfonilcarbamato de ter-butilo (4.3g, 20 mmol) se disolvió en THF seco (100 mi) y se enfrió a -78 °C. A esta solución se agregó lentamente n-BuLi (17.6 mi, 44 mmol, 2.5 M en hexane). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente durante un período de 1.5 h. Esta mezcla luego se enfrió a -78 °C, y se agregó una solución de n-BuLi (20 mmol, 8 mi, 2.5M en hexano), se agitó durante lh y se agregó una solución pura de yoduro de metilo (5.68g, 40 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente durante la noche, se apagó con NH4CI (100 mi) saturado acuosa a temperatura ambiente. Se extrajo con EtOAc (100 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite amarillo, el cual fue cristalizado a partir de hexano para dar el producto como un sólido amarillento (3.1 g, 81%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 10.97 (s, 1H), 1.44 (s, 12H), 1.35-1.33(m, 2H), 0.93-0.91 (m, 2H).

Paso 3 : Preparación de 1 -metilciclopropan-l-sulfonamida Una solución de N-ter-butil-(1-metil) ciclopropil-sulfonamida (1.91 g, 10 mmol) se disolvió en HCl 4M en dioxano (30 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se eliminó al vacío para dar un aceite amarillo el cual fue cristalizado a partir de EtOAc/hexano (1:4, 40 mi) para obtener 1-metil-ciclopropilsulfonamida, como un sólido blanco (1.25 g, 96%). RMN (400 MHz, CDCl3): d ppm 6.73 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.14-1,12(m, 2H), 0.75-0.73(m, 2H).

Esquema de reacción 40 : Preparación de 1 - (Fluoro metil) ciclopropan-1 - sulfonamida 1-(Fluorometil)ciclopropan-1-sulfonamida: Paso 1 Paso 2 .

Paso 1 : Preparación de 1- (hidroximetil) ciclopropilsulfonilcarbamato de ter-butilo A una solución de ciclopropilsulfonilcarbamato de ter-butilo (30 g, 136 mmol) en 750 mL de THF se agregó butillitio por goteo (1.6 M en hexano, 212 mL, 339 mmol) durante 30 min a -78°C y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h. Gas formaldehído se generó a partir de para-formaldehído (calentando a 180°C) y se purgó en la masa de reacción anterior durante 30 min a -30°C. La reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h, luego se dejó calentar hasta llegar a la temperatura ambiente. La reacción se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio y se diluyó con agua. La masa resultante se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se acidificó a un pH ~2 y se extrajo con acetato de etilo. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (27 g, 79%) como un sólido blanco. RMN !H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 10.90 (sb, 1H), 4.95 (sb, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.08 (m, 2 H).

Paso 2 : Preparación de (1- (fluorometil) ciclopropil) sulfonilcarbamato de ter-butilo A una soluc ión de ( 1 -hidroximet il ) c iclopropi l ) sul foni lcarbamato de ter -but i lo ( 10 g , 39 . 98 mmol ) en DCM ( 150 mi ) a - 780C se agregó DAST (25.7 g, 159 mmol) por goteo. La masa de reacción se agitó durante 2 hr. La masa de reacción se apagó con solución de NaOH 1N (200 i), y se separó la capa de DCM . La capa de DCM se lavó con solución de NaOH (400 mi) , se acidificó la capa acuosa combinada con solución de HCl 1.5N (600ml) y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (9.8 g, 97%) como un sólido marrón claro. RMN 2H (400 MHz, CDC13): d ppm 6.97 (br, s, 1H) , 4.74-4,62 (d, J = 48 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 9H), 1.20-1,11 (m, 2H).

Paso 3 : Preparación de 1- (flúor orne til) ciclopropan-1-sulfonamida A una solución de (1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonilcarbamato de ter-butilo (19.8 g, 38.7 mmol) en DCM (100 mi) se agregó TFA (30 mi, 387 mmol) por goteo a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó durante 2 hr. La masa de reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (6 g, 100%) como un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d ppm 4.78-4,66 (d, J = 48 Hz, 2H), 2.61 (br, s, 1H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.13-1,10 (m, 2H).

Esquema de reacción 41 : Preparación de 1 -Fluoro ciclopropan- 1-sulfonamida 1 -fluorociclopropan-1 -sulfonamida Paso 1 : Preparación de (1 -fluorociclopropil) sulfonilcarbamato de ter -butilo A una solución de ciclopropil sulfonil carbamato de ter-butilo (25 g, 113 mmol) en THF (750 mL) se agregó n-BuLi (156mL, 249 mmol, 1.6 M en hexano) a -78 o C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78o C, y NFSi (42.8 g, 136 mmol) en THF (250 mi) se agregó por goteo. La masa de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, luego se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo, se apagó con NH4C1 saturada acuosa (700mL) a temperatura ambiente y se separó la capa de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se evaporó bajo presión reducida. Se agregó al residuo de éter (500 mi), se lavó con solución de NaOH 1M (600 mi). Luego se acidificó la capa acuosa a un pH 2 usando solución de HCl 1.5 N (700 mi) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para obtener el producto deseado (5.7 g, 21%) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.14 (s, br, 1H), 1.80-1,76 (m, 2H), 1.56- 1.49 (m, 11H).

Paso 2 : Preparación de 1-fluorociclopropan-l -sulfonamida A una solución de (1-fluorociclopropil)sulfonilcarbamato de ter-butilo (11.1 g, 46.4 mmol) en DCM (110 mi) se agregó TFA (52.9 g, 464 mmol) por goteo a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó durante 2 hr. La masa de reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (5.93 g, 92%) como un sólido rojo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO): d ppm 7.51 (br, s, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H). Esquema de reacción 42 : Preparación de 1 - cloro ciclopropan-1- sulfonamida 1 -clorociclopropan-1 -sulfonamida l Paso 1 : Preparación de (1 -cl oroci cl opropi 1 ) sulfonilcarbamato de ter-butilo A una solución de ciclopropil sulfonil carbamato de ter-butilo (2 g, 9.04 mmol) en THF (20 mi) se agregó n-BuLi (12.7 mi, 20.34 mmol, 1.6 M en hexano) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78°C y se agregó por goteo N-clorosuccinamida (1.69 g, 12.65 mmol) en THF (20 mi). La masa de reacción se agitó a -78°C durante 3 h. La masa de reacción se diluyó con agua helada, se acidificó a un pH 4 usando solución de HCl 1.5 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 60% en éter de petróleo) para obtener el producto deseado (1 g, 43.3%) como un sólido blanco. RMN CH (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.09 (br,s, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 11H); MS: MS m/z 254.05 (M+-1).

Paso 2 : Preparación de 1 -clorociclopropan-l-sulfonamida A ( 1-clorociclopropil) sulfonilcarbamato de ter-butilo (3 .2 g, 12.51 mmol) se agregó HCl en 1 , 4 -Dioxano (40 mi , solución 4 M) a temperatura ambiente . La masa de reacción se agitó durante 2 hr. La masa de reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (1.8 g, 92%) como un sólido blanco. RMN H (400 MHz, DMSO) : d ppm 7.43 (br, s, 2H) , 1.62-1.58 (m, 2H) , 1.45-1.41 (m, 2H) .

Esquema de reacción 43 : Preparación de 1-cloro ciclopropan-1 - sulfonamida 1 -(metoximetil)ciclopropan-l -sulfonamida THF Paso 1 : Preparación de (1-(metoximetil) ciclopropil) sulfonilcarbamato de ter-butilo Una solución de ciclopropil sulfonil carbamato de ter-butilo (2 g, 9.04 mmol) en THF (60 mi) se agregó n-BuLi (12.77 mi, 20.43 mmol, 1.6 M en hexano) a -78 o C. La mezcla de reacción se agitó durante l h a -78o C y se agregó Clorometil metil éter (0.84 g, 10.48 mmol) por goteo. La masa de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La masa de reacción se diluyó con agua helada, se acidificó a un pH 3 usando solución de HCl 1.5 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (2.2 g, 92%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.35 (br,s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53-1.44 (m, 11H), 1.06-1.03 (m, 2H) Paso 2: Preparación de 1- (metoximetil) ciclopropan 1-sulfonamida A (1-(metoximetil)ciclopropil)sulfonilcarbamato de ter-butilo (2.2 g, 8.29 mmol) se agregó HCl en 1,4-Dioxano (20 mi, solución 4M) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó durante 2 hr. La masa de reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (1.2 g, 88%) como un sólido blanco. RMN CH (400 MHz, DMSO): d ppm 6.68 (br, s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.22-1.09 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).

Esquema de reacción 44: Preparación de 1- (difluoro metil) ciclopropan-l-sulfonamida 1 -(difluorometil)ciclopropan-l -sulfonamida Paso 2 Paso 1: Preparación de (1-formilciclopropil) sulf onilcarbamato de ter-butilo Una solución de ciclopropil sulfonil carbamato de ter-butilo (10 g, 45.2 mmol) en THF (150 mi) se agregó n-BuLi (70.6 mi, 113 mmol, 1.6 M en hexano) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78°C, y se agregó por goteo DMF (6.6 g, 90 mmol) . La masa de reacción se agitó a -78°C durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Luego, se acidificó la capa acuosa a un pH 2 usando solución de HCl 1.5 N y se extrajo con DCM . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (10 g, 89%) como un sólido blanco. RMN ^-H (400 MHz, DMSO): d ppm 11.70 (br, s, 1H), 9.95 (s, 1H), 1.80-1,70 (m, 4H), 1.42 (m, 9H ); MS: MS m/ z 248.08 (M+-l).

Paso 2 : Preparación de (1- (difluorometil) ciclopropil) sulfonilcarbamato de ter-butilo A una solución de (1-formi 1ciclopropi 1) sulfonilcarbamato de ter-butilo (1 g, 4.01 mmol) en DCM (10 mi) a -78°C se agregó DAST (1.94 g, 12.03 mmol) por goteo. La masa de reacción se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. La masa de reacción se apagó con solución de NaOH 1N (20 mi), y se separó la capa de DCM. La capa de DCM se lavó con solución NaOH (40 mi), se acidificó la capa acuosa combinada con solución de HCl 1.5N (60ml) y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (0.4 g, 36.8%) como un sólido marrón claro. RMN *H (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.25 (br, s, 1H), 6.43 (t, J = 56 Hz, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 9H), 1.42-1.41 (m, 2H); 19F NMR : d ppm -120.81(2F) Paso 3 : Preparación de 1- (difluorometil) ciclopropan- 1 - sulfonamida A (1-(fluorometil) ciclopropil) sulfonilcarbamato de ter-butilo (1.60 g, 5.90 mmol) se agregó HCl en 1,4-Dioxano (10 mi, solución 4M) por goteo a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó durante 2 hr. La masa de reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (0.97 g, 96%) como un sólido blancuzco. RMN iH (400 MHz, DMSO): d ppm 7.26 (br, s, 2H), 6.49 (t, J = 136 Hz, 1H), 1.33-1,19 (m, 4H); 19F NMR: d ppm -118.52(2F) Esquema de reacción 45 : Preparación de 1-etil ciclopropan- 1 - sulfonamida 1 -etilciclopropan-1 -sulfonamida i THF Paso 1 : Preparación de ( 1-etil ciclopropil) sulfonilcarbamato de ter-butilo A una solución de ciclopropil sulfonil carbamato de ter-butilo (10 g, 63.6 mmol) en THF (100 mi) se agregó n-BuLi (59.6 mi, 95 mmol, 1.6 M en hexano) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78°C y se agregó por goteo yoduro de etilo (49.6 g, 318 mmol). La masa de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La masa de reacción se apagó con un solución acuosa de NH4C1 y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (4.8 g, 40.7%) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO): d ppm 1.80-1,77 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 12H), 0.95 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.89-0.88 (m, 2H).

Paso 2 : Preparación de 1 -etil ciclopropan-1-sulfonamida A (1-etil ciclopropil) sulfonilcarbamato de ter-butilo (4.8 g, 19.25 mmol) se agregó HCl en 1,4-Dioxano (20 mi, solución 4M) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó durante 3 hr. La masa de reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (2.5 g, 87%) como un semisólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO): d ppm 6.70 (br, s, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.95 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.89-0.87 (m, 2H).

Esquema de reacción 46: Preparación de 1-ciano ciclopropan- 1 - sulf onamída 1 -danociclopropan-1 -sulfonamida Paso 1 : Preparación de (1 -ciano ciclopropil) sulfonilcarbamato de ter-butilo A una solución de ciclopropil sulfonil carbamato de ter-butilo (1 g, 4.52 mmol) en THF (10 mi) se agregó n-BuLi (6.38 mi, 10.21 mmol, 1.6 M en hexano) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78°C y p-TsCN(0.98 g, 5.42 mmol) se agregó por goteo. La masa de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La masa de reacción se apagó con solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (0.5 g, 44.9%) como un semisólido. RMN ^-H (400 MHz, DMSO): d ppm 1.89-1,76 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 12H).

Paso 2 : Preparación de 1 - ciano ci cl opropan - 1 -sul fonamida A (1-etil ciclopropil) sulfoni 1carbamat o de ter-butilo (0.5 g, 2.03 mmol) se agregó HCl en 1,4 Dioxano (5 mi, solución 4M) a temperatura ambiente L3. masa de reacción se agitó durante 3 hr . La masa de reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (0.1 g, 33.7%) como un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz , DMSO) : d ppm 7.78 (br, s, 2H ) , 1.79-1,76 (m, 2H) , 1.59-1.56 (m, 2H) .

Preparación del Compuesto 4001 (2R, 6S, 7 R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z ) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -7-eti 1-2- (7-fluoro-4- metoxiisoquinolin-l-iloxi) -9-metil-5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14,14a, 15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1, 2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo ter- butilo A una solución de (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7-etil-2-hidroxi-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo (300 mg, 0.49 mmol) y 1,7-difluoro-4-metoxiisoquinolina (95.9 mg, 0.49 mmol) en DMSO (5 mL) se agregó t-BuOK (274 mg, 2.45 mmol, solución 1M en THF, 2.74 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se apagó con solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución de salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se evaporaron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener 138 mg (36%) del compuesto deseado como un sólido blanco. RMN ^-H (400 MHz, CD30D): d ppm 0.84 (d, J = 14.81 Hz, 3H), 1.03 (s, 4H) 1.06-1,15 (m, 9H), 1.19-1.36 (m, 3H), 1.40-1.63 (m, 6H), 1.78 (dd, J = 8.16, 5.65 Hz, 1H), 1.90 - 2.05 (m, 2H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 2.68-2,78 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 10.29, 7.03 Hz, 1, H), 4.77 (s, 1, H), 5.06 (br. s., 1H), 5.57 - 5.67 (m, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 6.60 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.16, 5.40 Hz, 1 H); MS: MS m/z 787.4 (M++l).

Preparación de clorhidrato de (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS , D - 6-amino-N- (ciclopropilsulfonil) -7-et il -2- (7- f luoro-4 - metoxiisoquinolin-l -iloxi) -9-metil-5 , 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1,2- a] [1, 4] diazaciclopentadecin- 14a- carboxamida Una solución del Compuesto 4001 (100 mg, 0.10 mmol) en HCl 4M en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (69 mg, 96%). El compuesto crudo se lavó con dietiléter y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 686.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 4002 1.1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR,16aS, D -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -7-etil-2- (7 -fluoro-4- metoxiisoquinolin-l-iloxi) -9-metil-5 , 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1,2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin- 6 - ilcarbamato A una solución de clorhidrato de (2R, 6S, 7 R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS , Z ) -6-amino-N- (ciclopropilsulfonil) - 7 -etil -2- (7 -fluoro-4 -metoxiisoquinolin-1 -iloxi) -9-metil -5 , 16-dioxo- 1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13 a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-14a-carhoxamida (95 mg, 0.13 mmol) en DCM (4 mL) se agregó DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol) seguido de áster de ácido carbónico piridin-2-il áster 2.2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil (32.37 mg, 0.13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto 4002 (18.5 mg, 17%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 0.80 - 0.90 (m, 3H), 0.97 - 1.06 (m, 4H), 1.09 - 1.18 (m, 10 H) , 1.22 - 1.39 (m, 3H), 1.49 - 1.65 (m, 6H), 1.78 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 10.54 Hz, 2H) , 2.38 - 2.49 (m, 2H), 2.66 - 2.79 (m, 2H), 2.88 - 2.97 (m, 1H), 3.98 - 4.07 (m, 5 H), 4.61 - 4.68 (m, 1H) , 4.77 (s, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 5.63 (td, J = 10.04, 5.77 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.16, 5.40 Hz, 1 H); MS: MS m/z 841.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4003 (2R, 6S , 7 R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z ) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) - 7 -etil -2- (7-fluoro-6- metoxiisoquinolin-l -iloxi) -9-metil -5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, b, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1 , 2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6- ilcarbamato de ter-butilo Compuesto 4003 El Compuesto 4003 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001, RMN *H (400 MHz, CD30D): d ppm 0.85 (d, J = 15.06 Hz, 3H), 1.02 (m, 7 H), 1.06 - 1.19 (m, 7 H), 1.29 (t, J = 9.16 Hz, 3H), 1.42 - 1.63 (m, 6H), 1.77 (dd, J = 8.28, 5.27 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.37 - 2.49 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 2H), 2.92 (br. s., 1H), 4.01 (br. s., 5 H), 4.09 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 4.75 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 5.56 - 5.65 (m, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.92 - 7.93 (m, 1 H); MS: MS m/z 786.4 (M++l).

Preparación de clorhidrato de (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS , D - 6 - amino -N- (ciclopropilsulfonil) - 7-et il -2- (7-fluoro-6- metoxiisoquinolin- 1 - iloxi) -9-metil -5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, b, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1 , 2- aj [1 , 4] diazaciclopentadecin- 14a- carboxamida Una solución de Compuesto 4003 (100 mg, 0.10 mmol) en HCl 4M en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (70.6 mg, 98%). El compuesto crudo se lavó con dietiléter y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 687.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4004 1,1, l-trifluoro-2 -metilpropan-2- il (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -7 -etil-2- (7 -fluoro-6- metoxiisoquinolin-l-iloxi) -9-metil-5 , 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14, 14a, 15,16, 16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1,2- Compuesto 4004 El Compuesto 4004 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3. RMN CH (400 MHz, CD30D): d ppm 0.83 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 0.99 - 1.05 (m, 4H), 1.08 - 1.17 (m, 6H), 1.30 - 1.42 (m, 5 H), 1.52 - 1.64 (m, 5 H), 1.78 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1H), 1.98 (t, J = 10.67 Hz, 2H), 2.43 (ddd, J = 13.74, 10.23, 3.89 Hz, 2H), 2.68 - 2.79 (m, 2H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 3.98 - 4.08 (m, 5 H), 4.64 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 10.04 Hz, 1H), 5.63 (td, J = 10.23, 5.90 Hz, 1H), 5.85 - 5.93 (m, 1H), 7.31 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 11.54 Hz, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 1H), 7.95 (d, J = 6.02 Hz, 1 H); MS: MS m/z 841.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4005 (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -7 -etil-2- (6-metoxiisoquinolin- 1-iloxi) -9-metil-5, 16-dioxo- 1,2,3,5,b,7,8,9,10,11, 13a, 14,14a, 15, 16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1,2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo uompuesto 4uuo El Compuesto 4005 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1. RMN !H (400 Hz, CD30D): d ppm 0.79 - 0.92 (m, 4H), 1.03 ( , 4H), 1.16 (s, 9 H) 1.28 1.37 (m, 2H), 1.44 1.67 (m, 6H), 1.78 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 1.85 - 2.02 (m, 2H), 2.43 (t, J = 10.16 Hz, 2H), 2.68 - 2.79 (m, 2H), 2.87 - 2.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.01 - 4.17 (m, 2H), 4.51 - 4.63 (m, 1H), 4.75 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 5.56 - 5.67 (m, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 7.09 (dd, J = 9.03, 2.26 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.10 (d, J 9.29 Hz, 1 H); MS: MS m/z 768.4 (M++l). Preparación de clorhidrato de (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS , D - 6-amino-N- (ciclopropilsulfonil) - 7-e il -2- (6- metoxi isoquinolin- 1 - iloxi) -9-metil -5, 16-dioxo- 1, 2, 3 , 5, b, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-14a-carboxamida Una solución del Compuesto 4005 (100 mg, 0.13 mmol) en HCl 4M en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (89 mg, 97%). El compuesto crudo se lavó con dietiléter y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 669 . 1 (M+ + 1 ) .

Preparación del Compuesto 4006 1, 1, l -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) - 7-et il -2- (6-metoxiisoquinolin- l-iloxi) -9-metil-5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, b, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1, 2- a] [l, 4] diazaciclopentadecin- 6 - ilcarbamato Compuesto 4006 El Compuesto 4006 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3. RMN CH (400 MHz, CD30D): d ppm 0.83 (d, J = 15.06 Hz, 3H), 0.94 - 1.18 (m, 11H), 1.28 - 1.41 (m, 5 H), 1.43 - 1.64 (m, 7 H), 1.75 - 1.81 (m, 1H), 1.92 - 2.05 (m, 2H), 2.36 -2.50 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 2H), 2.88 - 2.98 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.99 - 4.09 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 10.29, 7.03 Hz, 1H), 4.72 - 4.80 (m, 1H), 5.04 (t, J = 9.79 Hz, 1H), 5.63 (td, J = 10.16, 6.02 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H), 8.09 (d, J = 9.04 Hz 1H), 9.00 (s, 1 H); MS: MS m/z 822.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4007 (2R, 6S, 7 R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ( ciclopropilsulfonilcarbamoil) -7-et il-2- ( 4 -metoxi isoquinol in 1-iloxi) -9-metil-5, 16-dioxo- 1 , 2 , 3 r 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a , 14 , 14a , 15 , 16 , 16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo El Compuesto 4007 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1. RMN 2H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 0.82 - 0.86 (m, 4 H ) , 1.01-1,12 (m, 7 H) , 1.16 (s, 9 H ) , 1.27 - 1.34 (m, 7 H) , 1.51 - 1.58 (m, 1H) , 1.60-1 .95 (m, 2 H ) , 2.42-2,43 (m, 2H) , 2.71-2, 75 (m, 2H) , 2 .93 (m, 1H) , 4.02-4.04 (m, 4H) , 4.11 (m, 1H) , 4.61 - 4 .62 (m, 1H) , 4.75 - 4.84 (m, 1H) , 5.04 (m,1H) , 5.84 ( n, 1H) , 6.58-6.61 (m, 1H) , 7.55-7.57 (mf 2H) , 7.72 (m, 1H) 8.09-8.14 (m, 2 H) ; MS : MS m/z 768.5 (M++l) .

Preparación de clorhidrato de (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS , D 6-amíno-N- (ciclopropilsulfonil) -7-etil-2- (4- metoxiisoquinolin-l-iloxi) -9-metil-5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14,14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1,2- <aj [1, 4] diazaciclopentadecin- 14a- carboxamida Una solución del Compuesto 4007 (100 mg , 0.13 mmol) en HCI 4M en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (70 mg, 99%) . El compuesto crudo se lavó con dietiléter y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS : MS m/z 668.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 4008 1 , 1 , l-trifluoro-2- met ilpropan -2 - il ( 2R , 6S, 7R, 9R, 13aS , 14aR, 16aS, Z) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) - 7 - etil - 2 - (4- me toxi i s oquino 1 in - 1 -iloxi) - 9 -metil - 5 , 16-dioxo- 1,2,3, 5, b, 7, 8, 9, 10, 11,13a, 14,14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa [e ] pirr lo [1,2- a] [1,4] diazaciclopentadecin- 6 - il carbamato Compuesto 4008 El Compuesto 4008 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3. RMN !H (400 MHz, CD30D): d ppm 0.80 (d, J = 15.06 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.97 - 1.16 (m, 8 H), 1.25 - 1.36 (m, 6H), 1.41 - 1.61 (m, 7 H), 1.76 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 1H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.41 (ddd, J = 13.87, 10.10, 3.89 Hz, 2H), 2.66 - 2.77 (m, 2H), 2.87 - 2.96 (m, 1H), 3.93 - 4..04 (m, 5 H), 4.63 (dd, J = 10.16, 6.90 Hz, 1H), 4.96 - 5.07 (m, 1H), 5.60 (td, J = 9.98, 6.15 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.72 (ddd, J = 8.28, 7.03, 1.25 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J = 12.17, 8.41 Hz, 2 H); 19F NMR: d ppm -85.11 (3 F); MS : MS m/z 822.52 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4009 (2R, 6S, 7 R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (4 -etoxiisoquinolin-l - iloxi) - 7-etil -9-metil -5 , 16-dioxo- 1, 2, 3 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1, 2- a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo a -W VV >r l ? n Compuesto 4009 El Compuesto 4009 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1. MS: MS m/z 783.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 4013 Compuesto 4013 El Compuesto 4013 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4013: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS, D -2- (6-metoxi-4- (4-metilpiperazin-1-il)isoquinolin-l-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato.RMN !H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.05 (s, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.41 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.35 (d, J = 8.03 Hz , 1 H) 7.18 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.87 (br. s. , 1 H) 5.63 (td, J = 10.48, 5.40 Hz, 1 H) 5.00 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.61 - 1.75 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 4 H) 3.78 - 3.84 (m, 1 H) 3.65 - 3.72 (m, 2 H) 3.45 -3.57 (m, 4 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 2.68 - ¡ 2.76 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J = 13.80, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.57 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 1 H ) 1.39 - 1.53 (m, 6 H) 1.20 - 1.37 (m, 6 H) 0.96 - 1.05 (m, 9 H) 0.79 - 0.94 (m, 4 H) ; MS: MS m/z 920.9 (M -l) .

Esquema de reacción i I I Paso 1: Preparación de clorhidrato de (2R, 6S , 7 R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS , Z ) -6-amino-N- (1 -fluorociclopropilsulfon.il) -2- (6-metoxiisoquinolin-l -iloxi) -7 , 9-dimetil -5 , 16-dioxo- 1 , 2, 3, 5, b, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2-a] [1 , 4 ] diazaciclopentadecin-14a-carboxamida Una solución de ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-fluorociclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1 , ] diazaciclopentadecin-6 -il) carbamato de ter-butilo (30 mg, 0. 039 mmol ) en HCl 4M en dioxano (5 mi solución 4M) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó baj o presión reducida para obtener el compuesto crudo (23 mg, 90%) como un sólido marrón . El compuesto crudo se lavó con dietileter y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional . MS: MS m/z 772.8.0 (M+-36) .

Paso 2 : Preparación del Compuesto 4015 A una solución de clorhidrato de (2R, 6S, 7. R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -6-amino-N- (1-fluorociclopropilsulfonil) -2- (6-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1,2-a] [1, 4] diazaciclcpentadecin-14a-carboxa ida (23 mg, 0.034 timol) en DCM se agregó cloruro de pivaloilo (4 g, 0.034 ol) seguido de DIPEA (15 g, 0.12 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener 10 mg (40%) del Compuesto 4015 como un sólido blanco. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.97 (s, 1 H) 8.05 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.89 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.17 - 7.20 (m, 1 H) 7.07 (dd, J = 9.03, 2.26 Hz, 1 H) 5.86 - 5.90 (m, 1 H) 5.57 - 5.64 (m, 1 H) 4.98 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.53 - 4.63 (m, 2 H) 4.27 (dd, J = 10.67, 8.66 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J = 11.54, 3.76 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 2.73 (t, J = 8.16 Hz, 2 H) 2.35 -2.46 (m, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 3 H) 1.44 - 1.66 ( . 6 H) 1.19 - 1.38 (m, 3 H) 0.96 - 1.02 (m, 11 H) 0.93 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.80 - 0.88 (m, 1 H);MS:MS m/z 756.0 (M++l).

Preparación del Compuesto 4016 Compuesto 4016 El Compuesto 4016 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Conpuesto 4016: isopropil (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS D - 14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN -H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.02 (s, 1 H) 8.12 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.22 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.12 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.65 (m, 1 H) 4.94 - 5.02 (m, 1 H) 4.70 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J = 9.79, 7.03 Hz, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.05 (dd, J = 11.29, 3.51 Hz, 1 H) 3.90 - 3.96 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 -2.49 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.89 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 1.72 - 1.83 (m, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.45 - 1.54 (m, 4 H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.08 (d, J = 6.27 Hz, 3 H) 1.00 (dd, J = 11.29, 6.53 Hz, 6 H) 0.92 (d, J = 6.27 Hz, 3 H) 0.81 - 0.88 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 758.9 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4017 Compuesto 4017 El Compuesto 4017 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4017: 1, 1,l-trifluoro-2-met ilpropan- 2- i1 (2R ,6S,7R,9R ,13aS,14aR , 16aS,Z)-2-(5-cloro-4-isopropoxiisoquinolin-1-iloxi) -14a-(ciclopropilsulfoni 1carbamoi 1)-7, 9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2, 3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14, 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazacic lopent adecin- 6-i1carbamat o . RMN H (400 MHz, CD30D ): d ppm 8.17 (dd, J = 8.28, 1.00 Hz, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 2 H) 7.45 (t, J = 7.91 Hz, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.04 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.77 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 4.64 -4.70 (m, 2 H) 3.98 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz , 1 H) 3.76 - 3.82 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.68 -2.78 (m, 2 H) 2.43 (ddd, J = 13.87, 10.23, 4.02 Hz, 2 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 1.59 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 1.44 (dd, J = 6.02, 2.76 Hz, 7 H) 1.31 - 1.36 (m, 4 H) 1.21 - 1.28 (m, 1 H) 1.05 - 1.19 (m, 3 H) 1.02 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) 0.98 (d, J = 6.27 Hz, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.78 - 0.86 (m, 1 H); MS : MS m/z 870.8 (M++ 1).

Preparación del Compuesto 4018 Compuesto 4018 El Compuesto 4018 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4018: isobutil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD30D) : d ppm 9.02 (s, 1 H) 8.10 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 6.02 Hz , 1 H) 7.21 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.61 (td, J = 10.16, 6.02 Hz , 1 H) 5.00 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 4.04 (dd, J = 11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 4 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 2.48 (m, 2 H) 1.91 (d, J = 5.77 Hz , 3 H) 1.72 1.81 (m, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 3 H) 1.46 - 1.55 (m, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 2 H) 1.00 (dd, J = 10.79, 6.78 Hz, 6 H) 0.81 -0.88 (m, 1 H) 0.78 (dd, J = 6.78, 1.76 Hz, 6 H) ; MS : MS m/z 772.4 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4019 Compuesto 4019 El Compuesto 4019 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4019: ciclopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN H (400 MHz, CD30D): d ppm 9.02 (s, 1 H) 8.12 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.22 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.61 (td, J = 10.04, 6.02 Hz, 1 H) 4.99 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 4.50 (br. s., 1 H) 4.04 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 4 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 3 H) 1.57 - 1.70 (m, 4 H) 1.40 - 1.55 (m, 9 H) 1.20 - 1.34 (m, 3 H) 0.99 (dd, J = 14.18, 6.65 Hz, 6 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H); MS: MS m/z 784.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4020 Compuesto 4020 El Compuesto 4020 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4020: (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiisoquinolin-l iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.01 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.89 - 7.93 (m, 1 H) 7.28 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.21 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.89 (br. s. , 1 H) 5.61 (td, J = 9.85, 6.15 Hz, 1 H) 4.96 - 5.03 (m, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 4.63 (dd, J = 10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.52 (dt, J = 13.43, 6.84 Hz , 1 H) 4.02 (dd, J = 11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.92 - 3.96 (m, 3 H) 3.85 - 3.90 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 1.70 - 1.83 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H) 1.41 - 1.56 (m, 4 H) 1.30 - 1.37 (m, 2 H) 1.18 - 1.27 (m, 4 H) 1.01 (dd, J = 8.28, 6.78 Hz, 6 H) 0.81 - 0.88 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 810.2 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4022 Compuesto 4022 El Compuesto 4022 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4022: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiisoquinolin-1- iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.05 (s, 1 H) 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.93 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.74 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J = 10.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.04 (dd, J = 11.67, 3.64 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.93 (s, 1 H) 3.21 (d, J = 10.29 Hz, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 1.88 - 2.04 (m, 2 H) 1.74 - 1.81 (m, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 3 H) 1.48 - 1.55 (m, 3 H) 1.26 (br. s., 2 H) 1.01 (d, J = 3.26 Hz, 6 H) 0.85 (s, 1 H) 0.79 (s, 9 H) 0.70 (br. s., 1 H); MS: MS m/z 786.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4024 Compuesto 4024 El Compuesto 4024 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4024: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2 a](1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato ter-butilo. RMN H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.12 (s, 1 H) 7.96 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.29 (d, J = 6.02 Hz , 1 H) 6.60 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.55 - 5.61 (m, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.02 - 4.06 (m, 4 H) 3.83 (d, J = 10.29 Hz, 1 H) 2.69 -2.75 (m, 1 H) 2.35 - 2.51 (m, 2 H) 2.01 (s, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 1.73 - 1.76 (m, 1 H) 1.60 (dd, J = 9.66, 5.40 Hz, 2 H) 1.40 - 1.52 (m, 3 H) 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.15 (br. s., 1 H) 1.08 (s, 9 H) 1.00 (dd, J = 14.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.81 (t, J = 12.17 Hz, 1 H); MS: MS m/z 804.2 (NT-1) .

Preparación del Compuesto 4025 Compuesto 4025 El Compuesto 4025 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4025: 1,1,1 -trifluoro -2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2-(5-cloro -4-etoxi isoquinol in-1 -iloxi )-14a-(cic loprop i1sulfoni lcarbamoi 1)-7,9 -dimet i1-5,16-dioxo- 1,2,3, 5,6,7, 8,9,10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidroci cloprop a [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1carbama to . RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.18 (dd, J = 8.41, 1.13 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J = 7.65, 1.13 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.47 (t, J = 8.03 Hz, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.06 (t, J = 9.41 Hz, 1 H) 4.78 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 4.65 (dd , J = 10.54, 7.03 Hz, 1 H) 4.18 (q, J = 6.86 Hz, 2 H) 3.98 (dd, J = 11.42, 3.14 Hz, 1 H) 3.72 - 3.81 (m, 2 H) 3.26 (d, J = 7.28 Hz, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.76 - 1.88 (m, 3 H) 1.60 (d, J = 4.02 Hz, 1 H) 1.51 - 1.55 (m, 3 H) I.44 - 1.50 (m, 1 H) 1.40 (d, J = 5.52 Hz, 3 H) 1.35 (s, 2 H) 1.24 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 1.14 - 1.18 (m, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.94 (s, 3 H) 0.83 (t, J = II.92 Hz, 1 H); MS : MS m/z 855.4 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4026 Compuesto 4026 El Compuesto 4026 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto i.

Compuesto 4026: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(3-(4-isopropoxifenil)-6- etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN 2H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.05 - 8.13 (m, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.02 (d, J = 8.78 Hz, 3 H) 6.08 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.05 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.55 -4.74 (m, 3 H) 4.15 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 2.41 - 2.54 (m, 2 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 4 H) 1.60 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 1.44 - 1.55 (m, 3 H) 1.37 (s, 4 H) 1.31 (br. s., 3 H) 1.23 (s, 6 H) 1.08 - 1.17 (m, 2 H) 1.02 (dd, J = 16.19, 6.40 Hz, 9 H) 0.83 0.93 (m, 2 H); MS: MS m/z 886.9 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4027 Compuesto 4027 Compuesto 4027 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4027: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(3-(4-isopropoxifenil) metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.05 - 8.13 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 3 H) 6.07 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J = 10.04, 5.52 Hz, 1 H) 5.03 - 5.09 (m, 1 H) 4.78 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.64 4.74 (m, 2 H) 4.12 (dd, J = 11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.87 - 3.92 (m, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.70 - 2.84 (m, 2 H) 2.38 - 2.53 (m, 2 H) 1.77 - 2.03 (m, 4 H) 1.58 - 1.62 (m, 1 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.41 - 1.43 (m, 3 H) 1.37 (s, 4 H) 1.30 - 1.35 (m, 2 H) 1.26 (dd, J = 8.91, 4.64 Hz, 1 H) 1.13 (s, 3 H) 1.04 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) 1.00 (s, 6 H) 0.83 - 0.89 (m, 2 H); MS: MS m/z 940.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4028 Compuesto 4028 El Compuesto 4028 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4028: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN H (400 MHz, CD30D) : d ppm 8.12 - 8.18 (m, 1 H) 8.02 - 8.06 (m, 1 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 5.83 - 5.87 (m, 1 H) 5.56 - 5.63 (m, 1 H) 4.72 - 4.78 (m, 1 H) 4.62 - 4.67 (m, 1 H) 4.00 (s, 4 H) 3.78 - 3.83 (m, 1 H) 2.71 - 2.77 (m, 1 H) 2.35 - 2.49 (m, 2 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 1.71 - 1.89 (m, 4 H) 1.56 - 1.67 ( , 3 H) 1.40 - 1.51 ( , 4 H) 1.33 - 1.36 (m, 3 H) 1.30 - 1.32 (m, 1 H) 1.20 - 1.27 (m, 1 H) 1.06 - 1.16 (m 1 H) 0.95 - 1.03 (m, 6 H) 0.89 - 0.92 (m, 1 H) 0.78 - 0.86 (m 2 H) ; MS: MS m/z 858.2 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4029 Compuesto 4029 A una solución de clorhidrato de (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR,16aS, D -6-amino-N- (1-fluorociclopropilsulfon.il) -2- ( 6 -metoxiisoquinolin- 1 - iloxi ) 7 , 9-dimetil-5 , 16 -dioxo- 1, 2,3,5, b, 7 ,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1, 2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-14a-carboxamida (30 mg, 0.044 mmol) en DCM (10 mi) se agregó ácido 2-fluorobenzoico (6.2 mg, 0.044 mmol) seguido por HATU (15 mg, 0.05 mmol) y DIPEA (13 mg, 0.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto deseado (14 mg, 40%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.05 (s, 1 H) 8.21 - 8.28 (m, 1 H) 8.09 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.93 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.11 - 7.29 (m, 4 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 5.91 - 5.97 (m, 1 H) 5.63 (d, J= 6.02 Hz, 1 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 4.80 (d, J = 12.55 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J = 9.91, 6.90 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 4.13 (dd, J = 11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 2.71 -2.83 (m, 3 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 1.72 - 1.80 (m, 2 H) 1.43 - 1.70 (m, 5 H) 1.22 - 1.41 (m, 3 H) 1.06 (dd, J = 10.16, 6.65 Hz, 3 H) 0.90 - 0.96 (m, 1 H); MS:MS m/z 794.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4030 ' Compuesto 4030 El Compuesto 4030 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3.

Conpuesto 4030 : 1,1,l-trifluoro-2-metilprqpan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-(4-(cicloprqpilmetaxi)isoquinolin-1-ilaxi)-14a-(ciclqpropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclqpentadecin-6-ilcarbamato. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD) : d pp 8.17 (dd, J = 8.28, 4.52 Hz, 2 H) 7.75 (td, J = 7.72 , 1.13 Hz, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s . , 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.04 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.76 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.64 - 4.68 (m, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 3 H) 3.80 -3.85 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.69 - 2.77 (m, 2 H) 2.43 (ddd, J = 13.80, 10.04, 4.02 Hz, 2 H) 1.76 - 2.03 (m, 4 H) 1.60 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.44 - 1.55 (m, 2 H) 1.30 - 1.43 (m, 6 H) 1.06 - 1.26 (m, 3 H) 0.95 - 1.04 (m, 9 H) 0.83 (t, J = 11.80 Hz, 1 H) 0.67 - 0.72 (m, 2 H) 0.43 - 0.47 (m, 2 H) ; MS : MS m/z 846.7 (M+-1) .

Preparación del Compuesto 4031 Compuesto 4031 El Compuesto 4031 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4031: 1,1,1-trif luoro-2 -met ilpropan- 2-i1 (2R ,6S,7R,9R ,13aS,14aR, 16aS,Z)-2- (5-cloro-4- (difluorome toxi )isoquinolin-1-iloxi) -14a-(cic loprop i1sulfoni lcarbamoi 1)-7 ,9-dimetil-5, 16-dioxo-1, 2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1carbama to . RMN 2H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.26 (dd, J = 8.41, 1.13 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.89 (dd, J = 7.53, 1.00 Hz, 1 H) 7.56 (t, J = 7.91 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 5.88 - 5.92 (m, 1 H) 5.63 (td, J = 10.48, 5.65 Hz, 1 H) 5.04 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.67 (dd, J = 10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.01 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.78 (dd, J = 10.79, 7.78 Hz, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 1.75 -1.90 (m, 3 H) 1.60 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.30 - 1.36 (m, 6 H) 1.06 - 1.28 (m, 3 H) 1.00 (dd, J = 15.18, 6.65 Hz, 6 H) 0.93 (s, 3 H) 0.79 0.86 (m, 1 H); MS : MS m/z 876.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4032 Compuesto 4032 El Compuesto 4032 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4032: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonil carbamoil)-2- (7-metoxiquinazolin-4-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN iH (400 MHz, CD30D): d ppm 9.02 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 8.15 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 6.04 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J = 10.16, 5.52 Hz, 1 H) 5.05 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J = 10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J = 11.80, 3.26 Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.79 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.90 - 3.00 (m, 1 H) 2.67 - 2.83 (m, 2 H) 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 1.92 2.02 (m, 1 H) 1.76 1.88 (m, 3 H) 1.57 1.63 (m, 2 H) 1.43 1.54 (m, 2 H) 1.28 1.39 (m, 2 H) 1.12 1.27 (m, 3 H) 1.06 - 1.10 (m, 9 H) 1.01 (dd, J = 13.43, 6.65 Hz, 6 H) 0.84 (t, J = 12.92 Hz, 1 H); MS: MS m/z 756.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4033 Compuesto 4033 El Compuesto 4033 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4033: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-metoxiquinazolin-4-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.72 (s, 1 H) 8.11 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.18 - 7.29 (m, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.73 (d, J 7.78 Hz, 1 H) 5.02 5.16 (m, 1 H) 4.60 4.73 (m, 2 H) 4.10 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.87 2.97 (m, 1 H) 2.75 (dd, J = 13.93, 7.40 Hz, 1 H) 2.49 (d, J = 9.54 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.73 (dd, J = 8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.63 (br s., 2 H) 1.46 (d, J = 6.53 Hz, 2 H) 1.21 - 1.35 (m, 4 H) 1.18 (s, 9 H) 1.07 - 1.14 (m, 5 H) 1.02 (br. s., 1 H) 0.94 (d, J = 6.78 Hz, 3 H); MS: MS m/z 756.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4034 Compuesto 4034 El Compuesto 4034 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4034: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-metoxiquinazolin-4-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.02 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.10 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.14 - 7.30 (m, 2 H) 5.97 - 6.01 (m, 1 H) 5.63 (td, J = 10.16, 5.52 Hz, 1 H) 5.05 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.67 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.02 - 4.07 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 2.65 - 2.82 (m, 2 H) 2.37 - 2.53 (m, 2 H) 1.73 - 2.03 (m, 5 H) 1.61 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.28 - 1.33 (m, 4 H) 1.05 - 1.25 (m, 4 H) 0.96 - 1.03 (m, 9 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H); MS: MS m/z 807.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4036 Compuesto 4036 El Compuesto 4036 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4036: (1-metilciclopropil)metil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.10 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.27 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.21 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 7.03 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.62 (td, J = 10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.58 - 4.73 (m, 2 H) 4.04 (dd, J = 11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 5 H) 3.47 (s, 1 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 2.33 - 2.51 (m, 2 H) 1.86 - 2.07 (m, 2 H) 1.72 -1.83 (m, 3 H) 1.58 - 1.69 (m, 3 H) 1.45 - 1.56 (m, 4 H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 0.96 - 1.06 (m, 7 H) 0.81 - 0.89 (m, 1 H) 0.15 - 0.35 (m, 4 H); MS: MS m/z 784.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4037 Compuesto 4037 El Compuesto 4037 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4037: ciclohexil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.03 (s, 1 H) 8.10 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.61 (td, J = 10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.00 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.73 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J = 10.04, 7.53 Hz, 1 H) 4.04 (dd, J = 11.17, 3.39 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.91 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 - 2.49 (m, 2 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.89 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 1.71 - 1.81 (m, 3 H) 1.62 - 1.69 (m, 3 H) 1.54 - 1.62 (m, 3 H) 1.45 - 1.54 (m, 4 H) 1.41 (m, 1H) 1.05 - 1.31 (m, 6 H) 1.00 (dd, J = 12.92, 6.65 Hz, 6 H) 0.76 0.89 (m, 1 H); MS: MS m/z 798.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4038 H Compuesto 4038 El Compuesto 4038 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4038 : (1R, 5S) -biciclo [3.1.0] hexan-3-il (2Rf 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- (1-fluorocicloprcpilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metaxiisoquinolin-1-ilaxi)- 7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclqpentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d pp 9.02 (s, 1 H) 8.11 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.91 (br. s . , 1 H) 5.62 (td, J = 10.04 , 6.02 Hz, 1 H) 4.95 - 5.04 (m, 1 H) 4.52 -4.72 (m, 3 H) 4.04 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.90 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.32 - 2.49 (m, 2 H) 1.94 -2.05 (m, 2 H) 1.86 - 1.92 (m, 1 H) 1.76 (td, J = 8.78, 5.52 Hz, 4 H) 1.56 - 1.71 (m, 3 H) 1.45 - 1.55 (m, 3 H) 1.41 - 1.45 (m, 1 H) 1.29 -1.39 (m, 2 H) 1.19 - 1.27 (m, 1 H) 1.14 (d, J = 3.26 Hz, 1 H) 0.99 (dd, J = 17.32, 6.78 Hz, 6 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.27 - 0.41 (m, 2 H) ; MS: MS m/z 794.2 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4039 Compuesto 4039 El Compuesto 4039 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4039: 1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 - ilcarbamato . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.04 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.80 (d, J = 11.54 Hz , 1 H) 7.41 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.90 (t, J = 3.26 Hz, 1 H) 5.63 (td, J = 10.48, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, J= 10.04 Hz, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H) 4.03 (s, 4 H) 3.83 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 1.74 - 2.02 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.38 - 1.53 (m, 9 H) 1.25 - 1.30 (m, 1 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, J = 6.27 Hz, 6 H) 0.85 - 0.93 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 838.2 (M--1) .

Preparación del Compuesto 4040 Compuesto 4040 El Compuesto 4040 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4040: 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan-2-il (2R,6S, 7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z) -14a-(ci cloprop i1sulfoni lcarbamoi 1)-2- (isoquinol in-1 -iloxi) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo- I,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahi droc icloprop a [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-ilcarbamato . RMN 1H (400 MHz , CD3OD): d ppm 11.18 (br. s., 1 H) 9.00 (br. s., 1 H) 8.13 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 8.04 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 1 H) 7.58 (t, J = 7.53 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 5.05 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.49 - 4.60 (m, 2 H) 3.91 (dd, J = II.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.71 (dd, J = 10.79, 8.03 Hz, 1 H) 2.88 - 2.96 ( , 1 H) 2.62 - 2.73 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 1.66 - 1.73 (m, 1 H) 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.43 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 1.37 (br. s., 2 H) 1.33 (s, 3 H) 1.13 (dd, J = 11.80, 7.28 Hz, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 0.89 - 0.99 (m, 6 H) 0.71 - 0.78 (m, 1 H); MS : MS m/z 778.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4041 Compuesto 4041 El Compuesto 4041 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4041: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN *H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.15 (t, J = 7.91 Hz, 2 H) 7.73 (t, J = 7.65 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 4.98 (br. s., 1 H) 4.76 (d, J = 12.55 Hz, 2 H) 4.66 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.57 (s, 1 H) 4.21 - 4.26 (m, 2 H) 4.02 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.83 (d, J = 10.79 Hz , 1 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.43 (ddd, J = 13.74, 9.85, 4.27 Hz, 2 H) 1.97 (br. s., 3 H) 1.73 - 1.83 (m, 2 H) 1.66 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 1.51 1.59 (m, 7 H) 1.37 - 1.51 (m, 4 H) 1.30 - 1.36 (m, 3 H) 1.24 (d, J = 12.80 Hz, 1 H) 0.93 - 1.04 (m, 6 H) 0.79 - 0.91 (m, 2 H); MS: MS m/z 836.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4042 Compuesto 4042 El Compuesto 4042 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4042: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.16 (s, 1 H) 7.96 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.31 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.74 (d, J = 11.04 Hz, 2 H) 4.57 - 4.67 (m, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 4 H) 3.88 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.22 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.01 (br. s., 1 H) 1.90 (br. s., 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 3 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.49 (d, J = 12.80 Hz, 4 H) 1.01 (t, J = 6.65 Hz, 6 H) 0.82 - 0.95 (m, 2 H) 0.78 (s, 9 H); MS: MS m/z 818.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4043 Compuesto4043 El Compuesto 4043 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4043: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN i-H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.13 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.61 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.76 - 3.81 (m, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.71 - 2.78 (m, 2 H) 2.35 - 2.50 (m, 2 H) 2.00 (d, J = 12.55 Hz, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 3 H) 1.57 - 1.70 (m, 3 H) 1.40 - 1.56 (m, 4 H) 1.28 - 1.32 (m, 2 H) 1.23 (br. s., 1 H) 0.97 - 1.03 (m, 9 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H); MS: MS m/z 860.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4044 Compuesto4044 El Compuesto 4044 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4044: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-2- (7-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 - ilcarbamato . RMN ^-H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8. 15 (s , 1 H) 7 . 97 (d, J = 5 .77 Hz , 1 H) 7 .36 (s, 1 H) 7.31 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.72 - 4.79 (m, 1 H) 4.55 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.09 (br. s.f 1 H) 4.04 (s, 3 H) 2.72 (br. s., 1 H) 2.51 (br. s., 1 H) 2.01 (br. s., 2 H) 1.59 - 1.76 (m, 5 H) 1.42 - 1.55 (m, 6H) 1.40 (sf 3 H) 1.29 - 1.34 (m, 2 H) 1.24 (br. s., 2 H) 1.18 (s, 3 H) 1.13 - 1.16 (m, 1 H) 1.10 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 1 H) 0.94 (d, J = 6.78 Hz, 3 H); MS: MS m/z 858.2(M+-1).

Preparación del Compuesto 4045 Compuesto 4045 El Compuesto 4012 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4045: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-fluoro-4-metoxiisoquino1in-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo RMN iH (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.17 (dd, J = 9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 6.62 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.54 - 5.63 (m, 1 H) 5.14 (br . s., 1 H) 4.71 (d, J = 11.29 Hz , 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 4.01 - 4.06 (m, 4 H) 3.82 - 3.89 (m, 1 H) 2.74 (dd, J = 14.05, 7.03 Hz, 1 H) 2.32 - 2.49 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.69 - 1.77 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 1.39 - 1.55 (m, 3 H) 1.20 - 1.36 (m, 2 H) 1.12 (s, 9 H) 1.00 (dd, J = 11.67, 6.65 Hz, 6 H) 0.82 (t, J = 11.54 Hz, 1 H) ; MS : MS m/z 790.4(M++1) .

Preparación del Compuesto 4046 Compuesto 4046 El Compuesto 4046 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4046: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-fluoro-4-metoxiisoquino1in-1-iloxi)-14a-(1- fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato ter-butilo. RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.17 (dd, J = 9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.72 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.65 - 4.74 (m, 1 H) 4.52 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 2.72 (dd, J = 13.93, 7.15 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.41 - 2.55 (m, 2 H) 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 1.71 (dd, J = 8.16, 5.65 Hz, 2 H) 1.65 (dd, J = 10.79, 5.77 Hz, 3 H) 1.39 - 1.54 (m, 3 H) 1.29 (d, J = 17.82 Hz, 3 H) 1.21 (s, 9 H) 1.10 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.93 (d, J = 6.78 Hz, 3 H); MS: MS m/z 790.4(M++l).

Preparación del Compuesto 4047 Compuesto 4047 El Compuesto 4047 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4047: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.18 (dd, J = 9.16, 5.14 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J = 9.66, 2.38 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.07 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s. , 1 H) 5.61 (d, J = 5.27 Hz, 1 H) 4.73 (d, J = 11.80 Hz, 2 H) 4.56 - 4.63 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 4.01 (br. s. , 1 H) 3.92 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 3.44 - 3.48 (m, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 1.70 - 1.85 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H) 1.49 (d, J = 16.81 Hz, 3 H) 1.19 - 1.38 (m, 1 H) 0.98 - 1.06 (m, 6 H) 0.84 - 0.93 (m, 2 H) 0.81 (s, 9 H) 0.72 (br. s. , 1 H) ; MS: MS m/z 804.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4048 Compuesto 4048 El Compuesto 4048 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Conpuesto 4048 : (l-metilciclopropil)etil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-(7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-ilaxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dietil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropate]irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN !H (400 MHz, CI¾0D): d pp 7.37 (dd, J = 9.04, 5.52 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 6.69 - 6.77 (m, 2 H) 6.25 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 4.21 (br. s., 1 H) 3.91 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 3.80 (dd, J = 9.91, 7.40 Hz, 1 H) 3.18 - 3.24 (m, 4 H) 3.11 (dd, J = 10.54, 8.53 Hz, 1 H) 2.71 - 2.75 (m, 1 H) 2.60 - 2.64 (m, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 1.54 - 1.67 (m, 2 H) 1.05 - 1.24 (m, 2 H) 0.90 - 1.03 (m, 2 H) 0.77 - 0.88 (m, 2 H) 0.60 - 0.75 (m, 3 H) 0.42 - 0.58 (m, 2 H) 0.17 - 0.24 (m, 9 H) 0.00 - 0.08 (m, 1 H) - 0.63 - -0.45 (m, 4 H); MS:MS m/z 800.2 (IVf-1).

Preparación del Compuesto 4049 Compuesto 4049 El Compuesto 4049 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4049: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 7.94 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.39 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.65 (m, 1 H) 5.01 (br . s . , 1 H) 4.71 (d, J = 11.04 Hz , 1 H) 4.63 (dd, J = 10.04 , 7.03 Hz, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 4 H) 3.86 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.71 - 1.91 (m, 3 H) 1.58 - 1.69 (m, 2 H) 1.44 - 1.57 (m, 4 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.16 (s, 9 H) 1.01 (dd, J = ! .78, 6.78 Hz, 6 H) 0.80 0.87 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 790.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4050 Compuesto 4050 El Compuesto 4050 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto compuesto 4050: (1-metilciclopropil)metil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-(7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,In dioxo-l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarba ato. RMN CH (400 MHz, O¾0?) : d ppm 9.03 (s, 1 H) 7.94 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.89 (br. s. , 1 H) 5.56 - 5.67 (m, 1 H) 4.97 - 5.05 (m, 1 H) 4.74 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.00 -4.06 (m, 4 H) 3.91 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.45 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.40 - 1.55 (m, 3 H) 1.18 - 1.40 (m, 2 H) 0.97 - 1.05 (m, 9 H) 0.86 (t, J = 11.92 Hz, 1 H) 0.18 - 0.37 (m, 4 H) ; MS: MS m/z 802.2 (M++1) .

Preparación del Compuesto 4051 Compuesto 4051 El Compuesto 4051 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 1.

Compuesto 4051: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2 (7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorocicloprqpilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN CH (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.94 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.87 (s , 1 H) 7.39 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.88 (br . s . , 1 H) 5.58 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 4.00 - 4.05 (m, 4 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 2.76 (dd, J = 13.55, 6.78 Hz, 1 H) 2.64 (br. s . , 1 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 - 1.85 (m, 1 H) 1.73 (dd, J = 7.78, 5.52 Hz, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.44 (d, J = 14.31 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 2 H) 0.98 - 1.05 (m, 6 H) 0.87 (br. s. , 1 H) 0.83 (s, 9 H) 0.73 (br. s. , 1 H) ; MS: MS m/z 802.2 (M+-1) .

Preparación del Compuesto 4052 Compuesto 4052 El Compuesto 4052 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3.

Compuesto 4052: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-(4-metaxiiscquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2 -a] [1, 4] diazaciclqpentadecin- 6 -ilcarbamato. RMN !H (400 MHz, O¾0D) : d ppm 8.14 (dd, J = 17.07, 8.28 Hz, 2 H) 7.74 (t, J = 7.28 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s . , 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 9.66 Hz, 1 H) 4.76 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.66 (dd, J = 10.29, 7.03 Hz, 1 H) 3.99 - 4.05 (m, 4 H) 3.82 (s, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 1.98 (br. s. , 1 H) 1.88 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.57 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 0.94 - 1.04 (m, 9 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 820.2 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4053 Compuesto 4053 El Compuesto 4053 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4053: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-(4-etoxiiscquinolin-l-iloxi)-14a-(1-fluorocielcprcpilsulfonilcarbaoil)- 7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa te] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d pp 9.03 (s, 1 H) 8.15 (dd, J = 15.69, 8.41 Hz, 2 H) 7.72 (t, J = 7.28 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 5.84 (br. s. , 1 H) 5.61 (td, J = 10.16, 6.02 Hz, 1 H) 4.99 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.73 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.23 (q, J = 6.86 Hz, 2 H) 4.04 (dd, J = 11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.88 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.72 - 1.91 (m, 4 H) 1.57 - 1.70 (m, 2 H) 1.51 - 1.56 (m, 4 H) 1.39 - 1.50 (m, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.13 (s, 9 H) 1.00 (dd, J = 11.92, 6.65 Hz, 6 H) 0.78 - 0.86 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 784.2 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4054 Compuesto 4054 El Compuesto 4054 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4054: 1-metilciclopropil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metaxiisoquinolin-l-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN !H (400 MHz, O¾0D) : d ppm 8.95 - 9.00 (m, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 7.93 - 8.01 (m, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 5.93 - 6.01 (m, 1 H) 5.59 - 5.75 (m, 1 H) 5.06 - 5.13 (m, 1 H) 4.57 - 4.71 (m, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 4 H) 3.90 - 3.96 (m, 1 H) 2.87 - 2.98 (m, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 1 H) 2.56 - 2.66 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 1.72 - 1.78 (m, 1 H) 1.53 - 1.70 (m, 3 H) 1.27 - 1.47 (m, 5 H) 1.00 - 1.18 (m, 8 H) 0.89 - 0.98 (m, 3 H) 0.58 - 0.66 (m, 1 H) 0.44 - 0.51 (m, 1 H) 0.36 - 0.42 (m, 1 H) 0.27 - 0.32 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 753.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4055 Compuesto 4055 El Compuesto 4055 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4055: ciclohexil (2R, 6S,7R,9R, 13aS, 14aR,16aS, Z)-2- (4-ciclopropoxi isoquinol in-1 -iloxi) -7,9-dimetil-14a- (1-met ilciclopropilsulfonilcarbamoil )-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-ilcarbamato . RMN i-H (400 MHz , CD3OD): d ppm 8.15 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 8.04 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.72 (t, J = 7.78 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 6.89 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.73 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J = 9.91, 7.40 Hz, 1 H) 4.01 (d, J = 3.26 Hz, 3 H) 3.91 (br. s., 1 H) 3.07 (q, J = 7.78 Hz, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.00 (br s., 1 H) 1.89 (br. s., 1 H) 1.77 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 2 H) 1.63 - 1.71 (m, 3 H) 1.56 - 1.60 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.49 (d, J = 4.02 Hz, 1 H) 1.43 - 1.46 (m, 1 H) 1.38 - 1.43 (m, 2 H) 1.30 - 1.34 (m, 4 H) 1.23 (d, J = 8.53 Hz, 2 H) 1.13 (br. s., 2 H) 1.00 (dd, J = 14.93, 6.65 Hz, 6 H) 0.89 - 0.94 (m, 4 H) 0.86 (d, J = 2.76 Hz, 3 H); MS : MS m/z 821.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4056 Compuesto 4056 El Compuesto 4056 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4056: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-(4-ciclopropoxiisoquinolin- 1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.16 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.72 (td, J = 7.65, 1.25 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (, 1 H) 7.28 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.78 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.67 (dd, J = 10.29, 7.03 Hz, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 3.80 - 3.86 (m, 1 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 1.98 (br. s. 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 1.77 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.66 (dd, J = 9.66, 4.64 Hz, 1 H) 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.41 - 1.49 (m, 2 H) 1.34 (s, 3 H) 1.31 (br. s., 1 H) 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.00 (dd, J = 12.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.88 - 0.93 (m, 7 H) 0.79 -0.88 (m, 3 H); MS: MS m/z 847.2(M+-l).

Preparación del Compuesto 4057 Compuesto 4057 El Compuesto 4057 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4057: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN iH (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.04 (s, 1 H) 8.08 - 8.20 (m, 2 H) 7.73 (t, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.16, 6.02 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.73 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J = 9.91, 6.90 Hz, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 4 H) 3.89 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 3 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 1.40 - 1.59 (m, 6 H) 1.20 - 1.38 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.01 (dd, J = 10.67, 6.65 Hz, 6 H) 0.79 - 0.94 (m, 3 H); MS: MS m/z 768.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4058 Compuesto 4058 El Compuesto 4058 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto i.

Compuesto 4058: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 (4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-but ilo . RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.09 (s, 1 H) 8.19 (d, , J = 8.53 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.74 (t, J = 7.53 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.75 (q,, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.01 - 5.08 (m, 1 H) 4.70 (t, J = 8.53 Hz, 1 H) 4.51 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.18 (d, J = 6.78 Hz, 1 H) 4.10 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.62 - 2.78 (m, 2 H) 2.49 (dq, J = 17.38, 8.93 Hz, 2 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 1.72 (dd, J = 8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.67 (m, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 3 H) 1.16 - 1.34 (m, 10 H) 1.11 (d, J = 6.53 Hz, 4 H) 0.86 - 0.96 (m, 5 H); MS: MS m/z 766.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4059 Compuesto 4059 El Compuesto 4059 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4059: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS ,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-fluoro-4 metoxiisoquinolin-l-iloxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN -H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.19 (dd, J = 9.03, 5.52 Hz, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.30 (d, J = 7.78 Hz , 1 H) 5.84 (br . s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.02 - 5.09 (m, 1 H) 4.74 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J = 10.16, 6.90 Hz , 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 2.89 - 2.98 (m, 1 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.43 (ddd, J = 13.87, 10.10, 4.14 Hz , 2 H) 1.97 (t, J = 12.67 Hz , 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 1.79 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.60 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.42 - 1.55 (m, 2 H) 1.36 (s, 2 H) 1.28 - 1.34 (m, 2 H) 1.24 (d, J = 13.30 Hz, 1 H) 1.07 - 1.20 (m, 2 H) 0.98 - 1.07 (m, 9 H) 0.84 (t, J = 12.05 Hz, 1 H) ; MS: MS vn/z 824.2 (IVt-l) .

Preparación del Compuesto 4060 Compuesto 4060 El Compuesto 4060 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4060: 1,1,l-trifluoro-2-met ilpropan- 2-i1 (2R ,6S,7R,9R ,13aS,14aR, 16aS,Z)-2- (7-f luoro-4- metoxi isoquino 1in-1-iloxi) -7, 9-dimetil-14a- (1-metilci cloprop i1sul fonilcarbamoi 1 )-5,16-di oxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-ilcarbamato . RMN XH (400 MHz, CD30D): d ppm 8.19 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 5.02 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.74 (d, J = 12.55 Hz, 1 H) 4.66 (dd, J = 10.04, 6.78 Hz, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 4 H) 3.82 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (d, J = 4.52 Hz, 1 H) 1.88 (d, J = 6.27 Hz, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.18 - 1.32 (m, 2 H) 1.06 (s, 3 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.77 0.95 (m, 3 H); MS : MS m/z 838.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4061 Compuesto 4061 El Compuesto 4061 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4061: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(4-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.20 (dd, J = 9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.74 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.48 -7.59 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J = 4.77 Hz, 1 H) 4.99 - 5.12 (m, 1 H) 4.73 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 1 H) 4.24 (q, J = 6.94 Hz, 2 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 3.85 (d, J = 10.29 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.72 (d, J = 7.78 Hz, 2 H) 2.44 (d, J = 9.54 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.74 1.89 (m, 2 H) 1.60 (dd, J = 9.29, 5.02 Hz, 1 H) 1.41 - 1.56 (m, 5 H) 1.29 - 1.38 (m, 1 H) 1.26 (br. s., 1 H) 1.05 - 1.16 (m, 12 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H) 0.77 0.88 (m, 1 H); MS: MS m/z 786.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4062 Compuesto 4062 El Compuesto 4062 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4062: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(4-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1U (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.21 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.76 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 5.81 - 5.86 (m, 1 H) 5.63 (td, J = 10.10, 5.65 Hz, 1 H) 5.00 - 5.10 (m, 1 H) 4.74 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 4.21 - 4.28 (m, 2 H) 3.99 (dd, J = 11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.81 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (ddd, J = 13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.97 (d, J = 4.27 Hz, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.76 - 1.82 (m, 2 H) 1.60 (dd, J = 9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.54 (t, J = 6.90 Hz, 3 H) 1.44 - 1.51 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.17 - 1.33 (m, 2 H) 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 0.98 - 1.06 (m, 9 H) 0.84 (t, J = 11.80 Hz, 1 H); MS: MS m/z 840.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4063 Compuesto 4063 El Compuesto 4063 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4063: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9- dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN iH (400 MHz, CD30D): d ppm 8.02 - 8.14 (m, 3 H) 7.62 - 7.72 (m, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 3 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.45 - 5.81 (m, 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 1 H) 4.59 - 4.78 (m, 3 H) 4.08 - 4.23 (m, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 4 H) 2.66 - 2.86 (m, 2 H) 2.39 - 2.59 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 1.55 - 1.90 (m, 5 H) 1.52 (d, J = 5.77 Hz, 4 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.34 - 1.39 (m, 7 H) 1.26 - 1.32 (m, 4 H) 1.18 - 1.24 (m, 5 H) 1.12 (d, J = 6.02 Hz, 2 H) 0.97 - 1.06 (m, 4 H) 0.81 - 0.96 (m, 3 H); MS: MS m/z 902.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 4064 Compuesto 4064 El Compuesto 4064 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4064: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 -ilcarbamato . RMN *H (400 MHz, CD30D) : d ppm 8.05 - 8.16 (m, 3 H) 7.70 (s, 1 H) 7.25 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 3 H) 6.08 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J = 10.35, 5.40 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.80 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 4.14 (dd, J = 11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 2.39 - 2.59 (m, 2 H) 1.78 (dd, J= 8.41, 5.65 Hz, 3 H) 1.67 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 1.57 - 1.61 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.43 - 1.50 (m, 2 H) 1.34 - 1.41 (m, 10 H) 1.31 (s, 2 H) 1.11 (s, 3 H) 1.01 (dd, J = 14.56, 6.78 Hz, 6 H) 0.80 - 0.94 (m, 3 H); MS: MS m/z 956.9 (M -1) .

Preparación del Compuesto 4065 l Compuesto 4065 El Compuesto 4065 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4065: 1,1,1 -trifluoro- 2-met ilpropan- 2-i1 (2R ,6S,7R,9R,13aS,14 aR, 16aS,Z)-2- (5-cloro-4 -metoxiisoquinol in-1-iloxi) -7,9-dimetil-14a- (1-metilcicloprop ilsulfoni 1carbamoi 1 )-5,16-dioxo -1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroci cloprop a [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1carbamat o . RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.18 (dd, J = 8.41, 1.13 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J = 7.65, 1.13 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.48 (t, J = 7.91 Hz, 1 H) 5.83 - 5.86 (m, 1 H) 5.57 - 5.68 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.78 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.67 (dd, J = 10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J = 11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 3.38 (dt, J = 3.26, 1.63 Hz, 1 H) 3.28 (dt, J = 3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.45 (ddd, J = 13.68, 10.16, 4.02 Hz, 2 H) 1.81 - 2.03 (m, 3 H) 1.78 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 2 H) 1.41 - 1.51 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 1.00 (dd, J = 12.30, 6.78 Hz, 6 H) 0.96 (s, 3 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H); MS : MS m/z 857.1 (M++1).

Preparación del Compuesto 4066 Compuesto 4066 El Compuesto 4066 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4066: (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.14 (d, J = 9.04 Hz, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.74 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz , 1 H) 4.50 (quin, J = 6.78 Hz, 1 H) 4.25 (q, J = 7.03 Hz , 2 H) 4.03 (dd, J = 11.29, 3.26 Hz, 1 H) 3.89 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (ddd, J = 13.68, 9.91, 4.02 Hz, 2 H) 1.92 (d, J = 7.53 Hz, 2 H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 1.66 (d, J = 11.04 Hz , 1 H) 1.49 - 1.60 (m, 9 H) 1.40 - 1.49 (m, 1 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.20 (d, J = 6.78 Hz , 3 H) 0.97 - 1.05 (m, 6 H) 0.82 -0.95 (m, 3 H) ; MS : MS m/z 820.4 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4067 Compuesto 4067 El Compuesto 4067 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4067: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-2- (4-(ciclopropilmetoxi)-7-fluoroisoquinolin-1-iloxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.24 (dd, J = 9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J = 9.41, 2.38 Hz, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.73 (d, J = 12.30 Hz, 1 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 3 H) 3.81 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.90 (br. s., 1 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.44 (br. s., 2 H) 1.70 - 2.03 (m, 4 H) 1.45 - 1.66 (m, 3 H) 1.21 - 1.44 (m, 9 H) 0.97 - 1.11 (m, 9 H) 0.78 - 0.94 (m, 2 H) 0.64 - 0.74 (m, 2 H) 0.39 - 0.49 (m, 2 H); MS: MS m/z 866.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4068 Compuesto 4068 El Compuesto 4068 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4068: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-2- (7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin- 6 - ilcarbamato . RMN ^-H (400 MHz , CD3OD): d ppm 8.17 (dd, J = 9.13, 5.38 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.74 (dd, J = 9.51, 2.50 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 5.83 (s, 1 H) 5.53 - 5.64 (m, 1 H) 4.98 (t, J = 10.01 Hz, 1 H) 4.73 (s, 1 H) 4.64 (dd, J = 10.38, 6.88 Hz, 1 H) 3.97 - 4.02 (m, 4 H) 3.79 (d, J = 10.76 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 1.80 - 2.00 (m, 2 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 3 H) 1.41 - 1.53 (m, 3 H) 1.34 (s, 2 H) 1.29 (s, 2 H) 1.18 - 1.25 (m, 1 H) 0.95 - 1.05 (m, 6 H) 0.77 - 0.92 (m, 3 H); MS: MS m/z 844.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4069 Compuesto 4069 El Compuesto 4069 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4069: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-2- (7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.04 (s, 1 H) 7.95 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) ''.31 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 5.62 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.73 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.66 (dd, J = 10.16, 6.90 Hz, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 4 H) 3.83 (dd, J = 10.92, 8.16 Hz, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - ¡.50 (m, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.56 - 1.70 (m, 3 H) 1.44 1.55 (m, 3 H) 1.39 (s, 2 H) 1.30 - 1.35 (m, 3 H) 1.13 (s, 3 ]I) 1.01 (t, J = 7.15 Hz, 6 H) 0.82 - 0.93 (m, 2 H); MS: MS m/z 844.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 4070 Compuesto 4070 El Compuesto 4070 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4070: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo . RMN cH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.22 (s, 1 H) 6.92 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 6.70 - 6.79 (m, 2 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.82 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 4.20 (t, J = 10.04 Hz, 1 t I) 3.75 - 3.91 (m, 2 H) 3.22 (d, J = 1.51 Hz, 7 H) 3.02 - 3.07 (m, 1 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.17 (br. s., 1 H) 0.89 - 1.09 (m, 3 H) 0.74 - 0.87 (m, 2 H) 0.72 (s, 3 H) 0.58 -0.67 (m, 2 H) 0.35 (s, 9 H) 0.20 (dd, J = 9.03, 6.78 Hz, 6 H) -0.01 - 0.13 (m, 4 H); MS: MS m/z 816.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4071 Compuesto 4071 El Compuesto 4071 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4071: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-fluoroisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.00 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 7.81 (dd, J = 9.54, 2.76 Hz, 1 H) 7.56 (d, J = 2.76 Hz , 1 H) 7.36 - 7.39 (m, 1 H) 5.94 (br. s. , 1 H) 5.62 (d, T = 5.77 Hz, 1 H) 4.76 (d, J = 11.04 Hz , 1 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 4.04 (dd, J = 11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.85 (d, J = 10.79 Hz , 1 H) 2.94 (br. s. , 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 -2.50 (m, 2 H) 1.97 - 2.03 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m, 3 H) 1.60 (dd, J = 9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 4 H) 1.08 - 1.13 (m, 9 H) 1.01 (dd, J = 13.30, 6.78 Hz, 6 H) 0.89 - 0.96 (m, 1 H) 0.81 (s, 1 H) ; MS : MS m/z 742.4 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4072 Compuesto4072 El Compuesto 4072 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4072: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-fluoroisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a, 14 , 14a , 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN XH (400 MHz, CD30D): d ppm 8.01 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J = 9,.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 9.29, 2.76 Hz, 1 H) 7.56 (td, J = 8.85, 2.64 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.09 (br. s., 1 H) 4.77 (d, J = 10.29 Hz, 1 H) 4.61 -4.70 (m, 1 H) 4.02 (dd, J = 11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.81 (d, J = 10.79 Hz, , 1 H) 2.94 (br s., 1 H) 2.68-2.81 (m, 2 H) 2.37-2.50 (m, 2 H) 1.74 - 2.00 (m, 4 H) 1.60 (dd, J= 9.54, 5.27 Hz, 1 H) 1.44 - 1.53 (m, 2 H) 3 L.30 - 1.36 (m, 5 H) 1.10 (dt, J = 9.72, 4.80 Hz, 2 H) 0.99 - 1.06 (m , 10 H) 0.80 - 0.89 (m, 1 H);MS:MS m/z 796.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4073 Compuesto 4073 El Compuesto 4073 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4073: 1-meti 1ciclopropi 1 (2R, 6S,7R,9R, 13aS, 14aR,16aS, Z)-14a-(cic loprop i1sulfoni lcarbamoi 1)-2- (7-fluoroi soquino 1in- 1-iloxi )-7,9-dimetil-5, 16-dioxo -1,2 ,3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1carbamat o . RMN ^ (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.01 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J = 9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.55 (td, J = 8.85, 2.64 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.97 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.69 (d, J = 12.30 Hz, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.09 (dd, J = 11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.92 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.76 (dd, J = 14.18, 7.40 Hz, 2 H) 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 1.74 - 2.03 (m, 5 H) 1.59 (dd, J = 9.41, 5.14 Hz, 1 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.31 (br. s., 2 H) 1.20 (s, 3 H) 1.09 (dd, J = 9.91, 4.89 Hz, 2 H) 1.02 (dd, J = 14.93, 6.65 Hz, 7 H) 0.86 (t, J = 11.92 Hz, 1 H) 0.63 - 0.70 (m, 1 H) 0.54 (dt, J = 11.23, 5.55 Hz, 1 H) 0.40 - 0.47 (m, 1 H) 0.31 - 0.39 (m, 1 H); MS : MS m/z 738.2 (M++1) .

Preparación del Compuesto 4074 Compuesto 4074 El Compuesto 4074 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4074: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN 2H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.73 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 6.63 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 4.77 Hz, 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.56 -4.70 (m, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 7 H) 3.81 - 3.90 (m, 1 H) 3.07 (q, J = 7.28 Hz, 1 H) 2.92 (br. s., 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 2 H) 2.42 (br. s., 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.59 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz, 1 H) 1.49 (br. s., 1 H) 1.28 1.36 (m, 3 H) 1.20 1.27 (m, 1 H) 1.16 (s, 9 H) 1.11 (br. s., 1 H) 1.01 (dd, J = 13.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.73 - 0.89 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 802.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 4075 Compuesto 4075 El Compuesto 4075 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4075: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-cloro-4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.13 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J = 8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 6.66 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.23, 5.65 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.60 4.76 (m, 2 H) 4.24 (q, J = 6.86 Hz, 2 H) 4.03 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J = 13.74, 9.98, 4.39 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 3 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.55 1.62 (m, 2 H) 1.51 - 1.54 (m, 6 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.13 1.33 (m, 3 H) 1.05 (s, 9 H) 0.96 - 1.02 (m, 6 H) 0.80 - 0.91 m, 2 H); MS: MS m/z 816.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4076 Compuesto 4076 El Compuesto 4076 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4076: 1,1,1-rifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS, D -2- (7-cloro-4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.15 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J = 8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.01 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.66 - 4.78 (m, 2 H) 4.25 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 4.00 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.77 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.74 (dd, J = 13.05, 6.78 Hz, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.51 - 1.57 (m, 7 H) 1.39 - 1.49 (m, 3 H) 1.31 (s, 1 H) 1.21 - 1.28 (m, 3 H) 1.00 (dd, J = 12.92, 6.65 Hz, 6 H) 0.94 (s, 3 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H); MS: MS m/z 870.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4077 Compuesto 4077 El Compuesto 4077 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4077: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR,16aS,Z)-14a- (1- etilciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiisoquinolin-l iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a , 14 , 14a , 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 9.06 (s, 1 H) 8.12 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.82 - 8.00 (m, 1 H) 7.30 (d, J = 6.27 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.50 - 5.71 (m, 1 H) 4.99 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.76 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 44.05 (dd, J = 11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.86 - 2.00 (m, 2 H) 1.73 - 1.85 (m, 3 H) 1.60 - 1.71 (m, 1 H) 1.56 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.35 - 1.43 (m, 4 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 0.96 - 1.06 (m, 12 H) 0.76 - 0.95 (m, 3 H); MS: MS m/z 836.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4078 ' Compuesto 4078 El Compuesto 4078 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4078: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (3-(4-ter-butilofenil)-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN 1H (400 MHz, Q¾0D) : d pp 8.06 - 8.13 (m, 3 H) 7.76 (s, 1 H) 7.55 (d, J = 8.53 Hz, 2 H) 7.27 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.06 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 6.11 (br. s. , 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.04 (br. s. , 1 H) 4.59 - 4.74 (m, 2 H) 4.19 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 4 H) 2.71 - 2.87 (m, 3 H) 2.42 - 2.57 (m, 2 H) 1.97 (s, 1 H) 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 1.66 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 1.44 - 1.60 (m, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.27 - 1.37 (m, 2 H) 1.22 (s, 9 H) 1.02 (dd, J = 13.43, 6.65 Hz, 6 H) 0.84 - 0.94 (m, 2 H) ;MS: MS m/z 900.9 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4079 Compuesto 4079 El Compuesto 4079 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4079: 1,1,1 -trifluoro- 2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R ,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z) -2-(3-(4-t er-but ilofenil) -6-metoxi isoquinol in- 1-iloxi) -7,9-dimetil-14a- (1-met ileiclopropi 1sul foni1carbamoi 1)-5,16 -dioxo- 1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1carbama t o . RMN 1H (400 MHz , CD30D): d ppm 8.07 - 8.13 (m, 3 H) 7.77 (s, 1 H) 7.55 (d, J = 8.53 Hz, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 (dd, J = 9.03, 2.26 Hz, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J = 10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.69 (dd, J = 9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J = 11.29, 3.51 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.90 (dd, J = 10.67, 8.41 Hz, 1 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 2.41 - 2.56 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 1.74 - 1.93 (m, 3 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.66, 5.65 Hz, 1 H) 1.54 (s, 3 H) 1.43 - 1.51 (m, 3 H) 1.41 (s, 11 H) 1.21 - 1.36 (m, 2 H) 1.11 (s, 3 H) 1.01 (dd, J = 15.69, 6.65 Hz, 6 H) 0.85 - 0.92 (m, 3 H);MS: MS m/z 952.9 (M+-1).

Preparación del Compuesto 4080 i Compuesto 4080 El Compuesto 4080 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4080: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.04 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.49 (S, 1 H) 7.39 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.60 (td, J = 10.10, 5.90 Hz, 1 H) 4.98 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.52 - 4.68 (m, 2 H) 3.96 - 4.03 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 3.85 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.66 2.76 (m, 2 H) 2.32 2.46 (m, 2 H) 1.95 (t, J = 13.30 Hz, 1 H) 1.73 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 3 H) 1.63 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 1.38 - 1.56 (m, 6 H) 1.28 (s, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 0.98 (dd, J = 9.91, 6.65 Hz, 6 H) 0.81 - 0.88 (m, 3 H);MS: MS m/z 798.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4081 ' Compuesto 4081 El Compuesto 4081 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4081: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN *H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.04 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.39 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.60 (td, J = 10.10, 5.90 Hz, 1 H) 4.98 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.52 4.69 (m, 2 H) 3.97 4.03 (m, 4 H) 3.82 - 3.93 (m, 4 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 2.33 - 2.46 (m, 2 H) 1.95 (t, J = 13.30 Hz, 1 H) 1.70 - 1.88 (m, 3 H) 1.60 - 1.68 (m, 1 H) 1.52 - 1.56 (m, 1 H) 1.49 (s, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.20 - 1.31 (m, 2 H) 1.08 - 1.16 (m, 10 H) 0.98 (dd, J = 9.91, 6.65 Hz, 6 H) 0.79 - 0.89 (m, 3 H) ; MS : MS m/z 852.6 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4082 _ Compuesto 4082 El Compuesto 4082 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto i.

Compuesto 4082: ( 2R, 6S , 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- (7-fluoro-4-metoxiisoquino1in-1-iloxi)-14a-(: (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7 ,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.17 (dd, J = 9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.55 7.57 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (td, t 7 = 10.23, 5.65 Hz, 1 H) 5.00 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.71 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 4.50 (s, 1 H) 3.99 - -1.06 (m, 4 H) 3.85 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.62 - 1.74 (m, 3 H) 1.57 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.17 - 1.35 (m, 3 H) 1.12 (s, 9 H) 1.01 (dd, J = 14.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.80 - 0.92 (m, 1 H); MS: MS m/z 804.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4083 Compuesto 4083 El Compuesto 4083 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4083: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1 (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16 dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.19 (dd, J = 9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 4 H) 3.82 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.73 (dd, J = 14.05, 6.78 Hz, 1 H) 2.34 - 2.50 (m, 2 H) 2.06 (s, 2 H) 1.97 (t, J = 14.05 Hz, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 1.61 - 1.75 (m, 2 H) 1.57 (dd, J = 9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.48 (br. s., 3 H) 1.37 (s, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.12 - 1.28 (m, 3 H) 0.97 - 1.07 (m, 9 H) 0.79 - 0.95 (m, 1 H); MS: MS m/z 859.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4084 Compuesto 4084 El Compuesto 4084 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4084: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 (7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarba oil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.73 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (td, J = 10.23, 5.90 Hz, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 4.79 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.48 - 4.70 (m, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 7 H) 3.81 - 3.90 (m, 1 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 2.42 (ddd, J = 13.99, 10.10, 4.52 Hz, 2 H) 1.97 (t, J = 12.80 Hz, 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 2 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.45 - 1.53 (m, 1 H) 1.39 (dt, J = 6.96, 3.67 Hz, 1 H) 1.30 - 1.35 (m, 1 H) 1.20 - 1.29 (m, 3 H) 1.16 (s, 9 H) 1.01 (dd, J = 13.05, 6.53 Hz, 6 H) 0.84 (t, J = 12.30 Hz, 1 H); MS: MS m/z 834.4 (M++l) Preparación del Compuesto 4085 Compuesto 4085 E1 Compuesto 4085 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4085: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ( 6 -metoxiquinoxalin-2-iloxi) -7, 9-dimetil-14a- (1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.39 (s, 1 H) 7.83 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 2.51 Hz, 2 H) 6.65 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 5.89 (br. s. , 1 H) 5.63 (td, J = 10.23, 5.65 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 9.66 Hz, 1 H) 4.69 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 4.61 (dd, J = 10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J = 11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 2.66 - 2.76 (m, 2 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 1.99 (br s . , 1 H) 1.86 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.59 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.40 - 1.50 (m, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.21 - 1.28 (m, 1 H) 1.16 (s, 9 H) 0.95 - 1.04 (m, 6 H) 0.77 - 0.91 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 768.1 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4086 Compuesto 4086 El Compuesto 4086 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4086: (2R, 6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2- (7-metoxi quinoxa 1in-2-i loxi)-7,9-dimetil-14a- (1-met i1cicloprop i1sul foni1carbamoi 1)-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroci cloprop a [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1carbamato de ter-butilo. RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.26 (s, 1 H) 7.86 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J = 9.03, 2.76 Hz, 1 H) 6.70 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.64 (s, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 1 H) 4.72 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 4.10 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.81 - 3.87 (m, 1 H) 2.70 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 2.49 (s, 2 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 2 H) 1.67 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 1.59 (dd, J = 9.66, 5.65 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.48 (br. s., 1 H) 1.38 - 1.46 (m, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.22 (br. s., 1 H) 1.15 (s, 9 H) 0.99 (dd, J = 19.83, 6.53 Hz, 6 H) 0.90 (br. s., 1 H); MS : MS m/z 769.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4087 Compuesto 4087 El Compuesto 4087 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4087: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (6-metoxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)isoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.07 (s, 1 H) 8.22 - 8.26 (m, 2 H) 7.84 - 7.90 (m, 2 H) 7.18 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.01 - 7.06 (m, 2 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J = 5.27 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.78 - 4.84 (m, 1 H) 4.67 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.03 (s, 4 H) 3.81 - 3.90 (m, 4 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 2.47 (ddd, J = 13.80, 10.04Hz, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.75 - 1.92 (m, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.52 - 1.61 (m, 5 H) 1.38 - 1.50 (m, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.13 (s, 9 H) 1.01 (dd, J = 8.66, 6.90 Hz, 5 H) 0.79 - 0.94 (m, 2 H); MS: MS m/z 875.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4088 Compuesto 4088 El Compuesto 4088 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4088: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-metoxiquinoxalin-2-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.08 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 4.72 - 4.81 (m, 2 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 4.09 (d, J = 3.51 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.81 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.34 - 2.53 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.64 - 1.82 (m, 4 H) 1.59 (dd, J = 9.54, 5.77 Hz, 1 H) 1.41 - 1.54 (m, 2 H) 1.16 - 1.33 (m, 11 H) 0.95 - 1.07 (m, 4 H) 0.77 - 0.93 (m, 2 H) ; MS: MS m/z 841.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4089 Compuesto 4089 El Compuesto 4089 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4089: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7 metoxiquinoxalin-2-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2 a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo . RMN iH (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.07 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.42, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.65 - 4.74 (m, 1 H) 4.55 - 4.64 (m, 1 H) 4.10 (dd, J = 11.80, 3.76 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.84 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.34 - 2.54 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 4 H) 1.59 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.42 - 1.55 (m, 2 H) 1.19 - 1.39 (m, 5 H) 1.15 (s, 10 H) 0.94 - 1.07 (m, 3 H) 0.78 - 0.93 (m, 2 H) ; MS: MS m/z 787.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4090 Compuesto 4090 El Compuesto 4090 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4090: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-N-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-6 (1-(trifluorometil)ciclopropancarboxamido)- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a, 14 , 14a , 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida. RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.99 (s, 1 H) 7.94 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.77 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 2 H) 4.48 - 4.66 (m, 3 H) 4.25 (dd, J = 10.92, 8.41 Hz, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 4 H) 2.71 (d, J = 9.03 Hz, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 2.01 (d, J = 4.77 Hz, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 1.46 - 1.61 (m, 3 H) 1.17 -1.35 (m, 4 H) 1.08 - 1.16 (m, 3 H) 1.02 (dd, J = 16.06, 6.78 Hz, 4 H) 0.83 - 0.98 (m, 1 H) ,- MS: MS m/z 840.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4091 Compuesto 4091 El Compuesto 4091 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4091: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( 7 - f luoro-6 -metoxiisoquinolin- 1 - iloxi ) -N- ( 1-( f luorometil ) ciclopropilsulf onil) -7 , 9-dimetil -5 , 16 -dioxo-6-(3 .3 , 3 - trif luoro-2 , 2-dimetilpropanamido) - 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidroc i c lopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-14a-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, CD OD) : d ppm 8.98 (s, 1 H) 7.94 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 5.64 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 2 H) 4.49 - 4.70 (m, 4 H) 4.27 (dd, J = 10.79, 8.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 5 H) 3.43 (s, 1 H) 3.28 (dt, J = 3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.73 (d, J = 9.54 Hz, 3 H) 2.38 - 2.50 (m, 3 H) 1.94 - 2.14 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 4 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.17 - 1.34 (m, 5 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 0.88 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 842.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4092 Compuesto 4092 El Compuesto 4092 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4092: 1,1, 1-trif luoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S, 7R,9S, 13aS,14aR, 16aS, Z)-14a-(1 -(difluorome t i1)ciclopropilsulf oni lcarbamoi 1 )-2-(7-f luoro-6-metoxi isoquino 1in-1-iloxi) -7, 9-dimetil-5,16 -dioxo- 1,2, 3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-ilcarbamato . RMN 1H (400 MHz, CD3OD ): d ppm 7.94 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.83 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 7.28 Hz, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.03 - 5.20 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 4.52 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 4.06 - 4.22 (m, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 3 H) 3.66 (br. s., 1 H) 3.28 (br. s.,.1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 2.48 (br. s., 1 H) 2.01 (s, 2 H) 1.54 - 1.76 (m, 5 H) 1.43 - 1.53 (m, 5 H) 1.21 - 1.42 (m, 9 H) 1.12 (d, J = 6.78 Hz, 1 H) 1.03 (d, J = 7.28 Hz, 1 H) 0.93 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) ; MS : MS m/z 875.0 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4093 Compuesto 4093 El Compuesto 4093 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4093: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-(1- (difluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.95 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 6.02 Hz, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.61 (d, J = 6.27 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.58 - 4.74 (m, 2 H) 3.97 - 4.07 (m, 4 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 3.29 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 2.63 -2.79 (m, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 1.74 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.60 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 2 H) 1.49 (d, J = 13.30 Hz, 2 H) 1.22 - 1.42 (m, 6 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (dd, J = 9.29, 6.78 Hz, 5 H) 0.77 - 0.95 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 874.9 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4094 Compuesto 4094 El Compuesto 4094 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4094: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1- (difluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-h^xadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.78 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 5.04 - 5.21 (m, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 4.48 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.14 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 8 H) 2.63 - 2.73 (, 2 H) 2.45 (br. s., 2 H) 2.01 (s, 2 H) 1.70 (d, J = 7.28 Hz, 2 H) 1.49 (s, 2 H) 1.29 - 1.40 (m, 10 H) 1.18 - 1.28 (m, 4 H) 1.12 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.93 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 905.0 (M+-1).

Preparación del Compuesto 4095 Compuesto 4095 El Compuesto 4095 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4095: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1- (difluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5f16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 7.75 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.56 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 - 5.19 (m, 1 H) 4.57 - 4.71 (m, 2 H) 3.96 - 4.07 (m, 7 H) 3.82 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.72 (dd, J = 12.92, 7.40 Hz, 2 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.60 (d, J = 9.29 Hz, 2 H) 1.49 (d, J = 11.54 Hz, 2 H) 1.30 - 1.44 (m, 7 H) 1.26 (d, J = 9.54 Hz, 2 H) 1.14 (s, 3 H) 1.01 (dd, J = 10.67, 6.65 Hz, 4 H) 0.77 0.95 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 906.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 4096 Compuesto4096 El Compuesto 4096 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4096: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-N-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-6 (2-(trifluorometil)benzamido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecina- 14a-carboxamida . RMN !H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 9.02 (s, 1 H) 8.78 (d, J = 9.03 Hz , 1 H) 7.92 (d, J = 5.77 Hz, 2 H) 7.82 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J = 5.52, 3.76 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 3 H) 5.99 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.00 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 3 H) 4.44 - 4.55 (m, 2 H) 4.19 (dd, J = 11.42, 3.64 Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.29 (dd, J = 3.26, 1.51 Hz, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 3 H) 2.47 (ddd, J = 14.05, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 1.90 (dd, J = 13.93, 5.65 Hz, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 3 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H) 1.16 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 (dd, J = 9.54, 6.53 Hz, 4 H) 0.94 (t, J = 12.30 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 876.4 (M÷+l) .

Preparación del Compuesto 4097 Compuesto 4097 El Compuesto 4097 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4097: (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z) -6- (2,4- difluorobenzamido)-2-(7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-N-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin- 14a-carboxamida . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.13 - 8.19 (m, 1 H) 7.94 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.81 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.41 (q, J = 8.03 Hz, 1 H) 5.94 (br. s. , 1 H) 5.62 (td, J = 9.98, 6.15 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.79 (dd, J = 11.42, 6.90 Hz, 2 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 4.38 - 4.44 (m, 1 H) 4.10 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz, 1 H) 4.03 (s, 4 H) 3.28 (dt, J = 3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.65 - 2.80 (m, 3 H) 2.46 (ddd, J = 13.80, 10.04, 4.02 Hz, 3 H) 1.96 - 2.13 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 1.46 - 1.60 (m, 3 H) 1.17 - 1.34 (m, 3 H) 1.06 (dd, J = 6.40, 5.40 Hz, 6 H) 0.93 (s, 1 H) ; MS: MS m/z 842.2 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4099 Compuesto 4099 El Compuesto 4099 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Coapuesto 4099: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS,D -2-(6-fluoroquinaxalin-2-ilaxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.97 (dd, J = 9.03, 5.52 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 1 H) 7.34 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.89 (br. s . , 1 H) 5.63 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.73 - 4.81 (m, 2 H) 4.63 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J = 11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J = 10.67, 8.16 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.98 (br. s. , 1 H) 1.88 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.59 (dd, J = 8.78, 6.53 Hz, 1 H) 1.39 - 1.55 (m, 7 H) 1.17 - 1.36 (m, 8 H) 0.94 - 1.05 (m, 3 H) 0.79 - 0.93 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 811.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4100 Compuesto 4100 El Compuesto 4100 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 44110000:: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoxiquinolin-3-iloxi)-9-metil-14a-(l-metilcielqprcpilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarba ato. RMN 1H (400 MHz, CT¾0D) : d ppm 8.37 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.75 (d, d = 2.76 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 5.62 (br. s. , 1 H) 5.39 (br. s . , 1 H) 5.02 (br. s. , 1 H) 4.71 (d, J = 12.30 Hz, 1 H) 4.57 - 4.63 (m, 1 H) 4.02 - 4.12 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.70 (d, J = 6.27 Hz, 2 H) 2.44 (d, J = 10.29 Hz, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 1.76 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 8 H) 1.43 (d, J = 10.79 Hz, 2 H) 1.30 - 1.38 (m, 5 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.88 - 0.95 (m, 3 H) 0.82 (t, J = 7.53 Hz, 3 H).

MS:MS m/z 836.93 (M++l).

Preparación del Compuesto 4101 Compuesto 4101 El Compuesto 4101 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Conpuesto 4101: 1,1,l-trifluoro-2-metilprqpan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-(7-fluoro-6-metoxi-4-morfolinoisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilcielqpropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-ilcarbamato. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.04 (s, 1 H) 7.71 - 7.82 (m, 2 H) 7.60 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.83 - 5.88 (m, 1 H) 5.63 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 4 H) 3.91 - 4.01 (m, 4 H) 3.82 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.03 - 3.13 (m, 4 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 1.48 - 1.61 (m, 5 H) 1.35 - 1.47 (m, 5 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, J = 6.40 Hz, 6 H) 0.79 - 0.95 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 926.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4102 Compuesto 4102 El Compuesto 4102 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4102: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-2- (4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.09 (dd, J = 17.19, 8.16 Hz, 2 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.72 (br. s., 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 4.38 (t, J = 8.53 Hz, 1 H) 4.21 (d, J = 7.28 Hz, 2 H) 4.13 (br. s., 1 H) 3.90 - 3.98 (m, 1 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 1.92 (br. s., 1 H) 1.57 (br. s., 2 H) 1.39 - 1.54 (m, 10 H) 1.34 (br. s., 5 H) 1.25 (br. s., 4 H) 1.02 - 1.11 (m, 4 H) 0.82 - 0.96 (m, 10 H) 0.76 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 838.6 (M++l) Preparación del Compuesto 4103 Compuesto 4103 El Compuesto 4103 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4103 : 1 , 1 , 1 - t r i f luoro- 2 -metí lprqpan- 2 - il (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16a S, D -2- (4-hidroxiisoquinolin-l-iloxi) -7, 9-dimetil-14a- (l-metilciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN !H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 11.04 (s, 1 H) 9.76 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H) 8.06 (d, J = 9.29 Hz, 2 H) 7.71 - 7.85 (m, 2 H) 7.58 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 5.71 - 5.78 (m, 1 H) 5.74 (br. s. , 1 H) 5.49 - 5.58 (m, 1 H) 5.48 - 5.58 (m, 1 H) 4.96 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.47 - 4.56 (m, 2 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 3.71 (dd, J = 10.54, 8.28 Hz, 1 H) 2.56 - 2.75 (m, 2 H) 2.23 - 2.40 (m, 2 H) 1.76 - 1.95 (m, 2 H) 1.60 - 1.75 (m, 2 H) 1.39 - 1.58 (m, 6 H) 1.22 - 1.38 (m, 5 H) 1.04 - 1.21 (m, 4 H) 0.91 (dd, J = 17.44, 6.90 Hz, 6 H) 0.75 (t, J = 12.17 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 808.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4104 Compuesto 4104 El Compuesto 4104 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4104: 1,1,l-trifluoro-2-met ilpropan- 2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2-(4-etoxi -6-metoxi isoquinol in- 1-iloxi )-14a- (1-(fluorometil) cicloprop ilsulfonilcarbamoil) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo- 1 , 2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-ilcarbamato . RMN !H (400 MHz , CD3OD): d ppm 9.03 (s, 1 H) 8.07 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.80 (br. s., 1 H) 5.62 (td, J = 10.35, 5.90 Hz, 1 H) 4.95 - 5.04 (m, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 1 H) 4.71 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.59 - 4.67 (m, 2 H) 4.24 (q, J = 6.86 Hz, 2 H) 4.01 (dd, J = 11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.28 (dt, J = 3.39, 1.57 Hz, 1 H) 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 2 H) 1.77 - 1.85 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 3 H) 1.44 - 1.63 (m, 5 H) 1.35 - 1.43 (m, 3 H) 1.17 - 1.34 (m, 3 H) 0.96 - 1.07 (m, 9 H) 0.83 (t, J = 11.67 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 884.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4105 Compuesto 4105 El Compuesto 4105 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto i.

Compuesto 4105: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (4-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.07 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.43 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.79 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.64 - 4.71 (m, 1 H) 4.56 - 4.63 (m, 1 H) 4.52 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.23 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 4.03 (dd, J = 11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.29 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.47 - 1.60 (m, 6 H) 1.30 - 1.46 (m, 1 H) 1.11 - 1.29 (m, 9 H) 1.01 (dd, J = 13.93, 6.65 Hz, 6 H) 0.84 (t, J = 11.54 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 830.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4106 Compuesto 4106 El Compuesto 4106 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4106: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoxi-4-((1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-iloxi)carboniloxi)isoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato . RMN ^-H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8. 16 (d, J = 9. 03 Hz , 1 H) 7. 94 (s , 1 H) 7 .30 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.05 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 3 H) 4.64 - 4.70 (m, 1 H) 4.03 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 3.96 (s, 4 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 3.28 (br. s., 2 H) 2.69 - 2.81 (m, 3 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.86 - 1.93 (m, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 5 H) 1.67 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 1.50 - 1.61 (m, 4 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.29 - 1.40 (m, 3 H) 1.26 (br. s., 1 H) 0.96 - 1.06 (m, 6 H) 0.86 - 0.95 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 992.6 (M++l) Preparación del Compuesto 4107 Compuesto 4107 El Compuesto 4107 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4107: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxi-3 metilquinoxalin-2-iloxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 7.78 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J= 10.10, 5.90 Hz, ] . H) 5.01 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.89 - 4.94 (m, 2 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 4.60 -4.68 (m, 1 H) 4.04 (dd, J = 11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.74 -3.80 (m, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.28 (dt, J -- = 3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.70 (q, J = 9.20 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 1.96 (br. s., 1 H) 1.81 (dd, J = 13.30, 5.52 Hz, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 3 H) 1.59 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.48 (br. s., 2 H) l.16 - 1.34 (m, 9 H) 1.00 (dd, J = 19.32, 6.78 Hz, 5 H) 0.79 - 0.88 I m, 1 H) ; MS: MS m/z 855.5 (M++l) Preparación del Conpuesto 4108 Compuesto 4108 El Conpuesto 4108 se preparó usando los conpuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3.

Compuesto 4108 : 1,1,l-trifluoro-2-metilprqpan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a-(1- (fluoroetil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-metoxi-3 metilquinaxalin-2-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.08 (s, 1 H) 7.79 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 2 H) 5.91 (br. s. , 1 H) 5.63 (d, J = 5.02 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.92 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.77 (dd, J = 18.57, 11.29 Hz, 2 H) 4.64 (d, J = 10.29 Hz, 2 H) 4.52 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.06 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 3.97 (s, 4 H) 3.77 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.58 (m, 7 H) 1.96 (br. s., 1 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 1.59 (d, J = 8.03 Hz, 2 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.16 - 1.42 (m, 9 H) 1.01 (dd, J = 18.70, 6.15 Hz, 3 H) 0.84 (t, J = 12.80 Hz, 1 H) ;MS:MS m/z 855.5 (M++l) Preparación del Coapuesto 4109 Compuesto 4109 El Compuesto 4109 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4109: (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- (7-metoxi 3-metilquinoxalin-2-iloxi) -7, 9-dimetil-14a- (1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN 1H (400 MHz, Q¾OD) : d ppm 7.78 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J = 9.29, 2.76 Hz, 1 H) 6.66 (d, J = 7.28 Hz, 1 H) 5.94 (br. s. , 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.90 - 4.97 (m, 2 H) 4.70 - 4.81 (m, 2 H) 4.60 - 4.67 (m, 1 H) 4.08 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 3.97 (s, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.29 (dd, J = 3.26, 1.51 Hz, 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.41 - 2.58 (m, 5 H) 1.98 (br. s. , 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 1.64 - 1.74 (m, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.77 Hz, 1 H) 1.41 - 1.56 (m, 4 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.08 - 1.21 (m, 7 H) 1.00 (dd, J = 14.43, 6.65 Hz, 2 H) 0.80 - 0.92 (m, 1H) ; MS: MS m/z 783.5 (M++l) Preparación del Compuesto 4110 Compuesto 4110 El Compuesto 4110 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4110 : 1,1,l-trifluoro-2-metilprqpan-2-il (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- (1- (hidroximetil)cielqpropilsulfonilcarbaoil)-2-(4-metoxiisoquinolin-l-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.11 - 8.20 (m, 2 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 5.83 (br. s. , 1 H) 5.58 (td, J = 10.35, 5.14 Hz, 1 H) 5.36 - 5.43 ( , 1 H) 4.71 (d, J = 11.54 Hz , 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 2 H) 4.39 (d, J = 12.30 Hz, 1 H) 3.98 - 4.05 (m , 2 H) 3.84 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.28 (br. s. , 1 H) 2.70 (dd, J = 13.80, 7.28 Hz, 1 H) 2.60 (q, J = 9.37 Hz, 1 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 9 H) 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 1.05 - 1.14 (m, 1 H) 0.94 - 1.05 (m, 7 H) 0.73 - 0.83 (m, 3 H) ; MS : MS m/z 838.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4111 Compuesto 4111 El Compuesto 4111 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Coapuesto 3.

Compuesto 4111: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -14a-(1- (hidroximetil)cielqpropilsulfonilcarbaoil)-2-(4-metoxiisoquinolin-l-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, Q¾OD) : d ppm 8.10 - 8.22 (m, 2 H) 7.75 (t, J = 7.65 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 5.83 (br. s. , 1 H) 5.65 -5.74 (m, 1 H) 5.36 (t, J = 9.54 Hz, 1 H) 4.73 (t, J = 8.16 Hz, 1 H) 4.48 - 4.56 (m, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.49 - 2.58 (m, 2 H) 2.39 (q, J = 9.03 Hz, 1 H) 1.89 - 2.09 (m, 3 H) 1.55 - 1.73 (m, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 7 H) 1.15 - 1.33 (m, 7 H) 0.97 - 1.14 (m, 5 H) 0.90 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 838.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4112 Compuesto 4112 El Compuesto 4112 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4112: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6 amino-N-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)-2-(4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-14a-carbaxamida . RMN (400 Hz, O¾0D) : d ppm 8.10 - 8.26 (m, 2 H) 7.77 (ddd, J = 8.28, 7.03, 1.25 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 5.88 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 5.58 (td, J = 10.60, 4.89 Hz, 1 H) 5.38 (t, J = 10.29 Hz, 1 H) 4.52 - 4.64 (m, 2 H) 4.35 (d, J = 12.30 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 2 H) 4.03 (s , 3 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 2.41 - 2.71 (m, 4 H) 1.77 - 2.03 (m, 5 H) 1.71 (ddd, J = 17.00, 9.22, 5.14 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 3 H) 1.14 - 1.34 (m, 3 H) 0.98 - 1.12 (m, 7 H) 0.79 - 0.91 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 684.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4113 Compuesto 4113 El Compuesto 4113 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Conpuesto 4113 : (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -6-amino-N- (1- (hidroximetil)ciclopropilsulfonil) -2- (4-metoxiisoqumolin-l-iloxi) - 7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-carbaxamida. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.15 (t, J = 7.78 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.75 - 5.83 (m, 1 H) 5.32 (t, J = 9.66 Hz, 1 H) 4.74 - 4.81 (m, 1 H) 4.49 - 4.55 (m, 1 H) 4.37 - 4.43 (m, 1 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.29 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 2.65 - 2.79 (m, 2 H) 2.49 -2.58 (m, 1 H) 2.28 (q, J = 8.45 Hz, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 4 H) 1.59 -1.73 (m, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 4 H) 1.25 - 1.33 (m, 4 H) 1.14 - 1.24 (m, 2 H) 1.01 - 1.13 (m, 2 H) 0.87 - 1.00 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 684.5 (M++1) Preparación del Compuesto 4114 Compuesto 4114 El Compuesto 4114 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Conpuesto 4114: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a-(1- (hidroximetil)cielqpropilsulfonilcarbamoil)-2-(4-metoxiisoquinolin-l-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.09 - 8.21 (m, 2 H) 7.73 (t, J = ?.65 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s. , 1 H) 5.58 (td, J = 10.29, 5.02 Hz, 1 H) 5.39 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.67 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.50 - 4.61 (m, 2 H) 4.38 (d, J = 12.55 Hz, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 5 H) 3.90 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 3.06 (q, J = 7.28 Hz, 1 H) 2.57 - 2.74 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.78 - 2.00 (m, 3 H) 1.69 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 2 H) 1.37 - 1.51 (m, 4 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.06 - 1.21 (m, 9 H) 0.94 - 1.05 (m, 5 H) 0.74 - 0.84 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 784.5 (M++l) Preparación del Compuesto 4115 Compuesto4115 El Compuesto 4115 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4115: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN iH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.09 - 8.19 (m, 2 H) 7.73 (t, J = 7.53 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s.f 1 H) 5.59 (s, 1 H) 4.89 - 4.98 (m, 2 H) 4.56 - 4.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.81 - 3.93 (m, 2 H) 3.29 (d, J = 1.76 Hz, 2 H) 2.72 (s, 1 H) 2.36 - 2.54 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.47 (br. s., 5 H) 1.20 -1.36 (m, 3 H) 1.08 - 1.18 (m, 9 H) 1.01 (dd, J = 13.93, 6.65 Hz, 7 H) 0.93 (s, 1 H) 0.76 - 0.86 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 784.5 (M+-1).

Preparación del Compuesto 4116 Compuesto 4116 El Compuesto 4116 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4015.

Compuesto 4116: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-(7-fluoro- 4,6-dimetaxiisoquinolin-l-iloxi)-N-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diaxo-6-pivalamido- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-14a-carboxamida. RMN XH (400 MHz, O¼0D) : d ppm 8.98 (s, 1 H) 7.72 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.22 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 5.84 (br. s. , 1 H) 5.60 - 5.68 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.89 - 4.95 (m, 2 H) 4.76 - 4.82 (m, 2 H) 4.49 - 4.67 (m, 3 H) 4.27 (dd, J = II.04, 8.78 Hz, 1 H) 4.01 - 4.08 (m, 7 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.02 (br. s. , 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 1.45 - 1.62 (m, 3 H) 1.16 - 1.34 (m, 4 H) 0.94 - 1.07 (m, 9 H) 0.83 - 0.91 (m, 2 H) ; MS: MS m/z 818.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4117 Compuesto 4117 El Compuesto 4117 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Coapuesto 4029.

Coapuesto 4117: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro- 4,6-dúnetaxiisoquinolin-1-ilaxi)-N-(1- (fluorcetil)ciclopropilsulfanil)-7,9-dimetil-5,16-diaxo-6-(2,4,6-trifluorobenzamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1, 4] diazaciclcpentadecin-14a-carboxamida. RMN !H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.97 - 9.04 (m, 2 H) 7.75 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 6.87 (dd, J = 9.03, 7.53 Hz, 2 H) 5.87 (br. s. , 1 H) 5.63 (td, J = 10.16, 6.02 Hz, 1 H) 4.95 - 5.04 (m, 2 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 4.42 - 4.63 (m, 4 H) 4.13 (dd, J = 11.54, 3.76 Hz, 1 H) 4.01 (s, 6 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 3 H) 1.45 -1.60 (m, 4 H) 1.18 - 1.33 (m, 4 H) 1.07 (t, J = 6.53 Hz, 6 H) 0.87 -0.96 (m, 1 H) ; MS : MS m/z 893.2 (M++1) .

Preparación del Compuesto 4118 Compuesto 4118 El Compuesto 4118 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4118: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (2,4-difluorobenzamido)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin 1-iloxi)-N-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonil)-7,9-dimetil 5, 16-dioxo-l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida. RMN !H (400 MHz , CD30D) : d ppm 9.02 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.74 (d, J = 11.80 Hz , 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 6.90 - 7.02 (m, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 5.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.29 Hz, 1 H) 4.72 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.59 - 4.68 (m, 2 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 8 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 2.67 - 2.78 (m, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.05 (d, J = 13.30 Hz, 2 H) 1.86 (s, 1 H) 1.67 - 1.75 (m, 3 H) 1.48 - 1.61 (m, 3 H) 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 1.05 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.92 (t, J = 11.04 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 872.2 (NP-l) .

Preparación del Compuesto 4119 Compuesto 4119 El Compuesto 4119 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4119: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- (7-fluoro-4,6-dime toxii soquinol in-1 -iloxi )-N-(1- (fluorometil) ciclopropilsulfonil) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-6- (1-(tri fluorome ti1)ciclopropancarboxamido) -1,2 ,3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazacic 1opentadec in -14a-carboxami da . RMN ^-H (400 MHz , CD OD): d ppm 8.99 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.72 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J = 5.27 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.48 - 4.65 (m, 3 H) 4.24 (dd, J = 11.04, 8.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 7 H) 3.28 (dt, J = 3.26, 1.63 Hz, 2 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.03 (d, J = 9.29 Hz, 2 H) 1.82 (s, 1 H) 1.65 -1.76 (m, 3 H) 1.49 - 1.60 ( , 3 H) 1.19 - 1.36 (m, 4 H) 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.02 (dd, J = 18.57, 6.78 Hz, 3 H) 0.86 - 0.95 (m, 2 H) ; MS : MS m/z 870.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4120 Compuesto4120 El Compuesto 4120 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4120: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxi-4-morfolinoisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN *H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.12 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.46 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.66 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.50 -4.75 (m, 6 H) 3.94 - 4.05 (m, 8 H) 3.83 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 3.06 3.17 (m, 4 H) 2.66 2.77 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J = 13.80, 9.79, 4.27 Hz, 3 H) 1.78 2.03 (m, 3 H) 1.63 1.76 (m, 2 H) 1.57 (dd, J = 9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.49 (d J = 7.03 Hz, 2 H) 1.14 - 1.41 (m, 6 H) 0.96 - 1.07 (m, 7 H 0.84 (t, J = 12.42 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 923.5 (M+- 1) Preparación del Compuesto 4121 Compuesto 4121 El Compuesto 4121 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4121: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (6-metoxi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)isoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.13 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.92 (S, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.43 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 2 H) 4.72 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 4.62 (d, J = 3.01 Hz, 1 H) 4.04 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.87 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 2.75 (d, J = 8.78 Hz, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 1.74 - 1.89 (m, 3 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.55 - 1.59 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.25 - 1.32 (m, 2 H) 1.15 (s, 10 H) 0.99 - 1.04 (m, 8 H) 0.83 - 0.92 (m, 5 H).

MS: MS m/z 931.14 (M++l).

Preparación del Compuesto 4122 Compuesto 4122 El Compuesto 4122 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4122: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS, )-2- (7-fluoro-4,6-dimetbxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN !H (400 MHz, CD30D): d ppm 7.72 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 6.66 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 4.55 - 4.71 (m, 2 H) 3.93 - 4.06 (m, 8 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 2.34 - 2.49 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.72 (dd, J = 8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.63 (m, 2 H) 1.49 (d, J = 12.30 Hz, 3 H) 1.39 (s, 1 H) 1.23 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 - 1.21 (m, 9 H) 1.01 (dd, J = 13.43, 6.65 Hz, 7 H) 0.82 (t, J = 12.67 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 833.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4123 Compuesto 4123 El Compuesto 4123 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4123: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1- (hidroximetil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN iH (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.72 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.70 (d, J = 7.28 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.65 (d, J = 7.28 Hz, 1 H) 4.43 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.12 (d, J = 6.27 Hz, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 7 H) 3.77 (d, J = 12.55 Hz, 1 H) 2.64 (d, J = 5.02 Hz, 2 H) 2.44 (br. s., 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.55 - 1.68 (m, 4 H) 1.43 (br. s., 3 H) 1.26 - 1.35 (m, 6 H) 1.22 (br. s., 9 H) 1.08 (d, J = 6.02 Hz, 5 H) 0.90 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 833.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4124 .

Compuesto 4124 El Compuesto 4124 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4124: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-clorociclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.07 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.43 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.80 (br. s., 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 4.54 - 4.74 (m, 3 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 2 H) 2.44 (d, J = 9.03 Hz, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 3 H) 1.70 - 1.87 (m, 3 H) 1.59 (d, J = 10.29 Hz, 2 H) 1.45 (br. s., 5 H) 1.39 (s, 3 H) 1.31 (s, 1 H) 0.96 - 1.06 (m, 7 H) 0.78 - 0.87 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 872.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4125 Compuesto 4125 El Compuesto 4125 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4125: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (1-clorociclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2 a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN XH (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.07 (d, J = 9.29 Hz , 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.12 (d, J = 11.29 Hz , 1 H) 6.66 (d, J = 9.03 Hz , 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.61 (s, 1 H) 5.00 (br . s. , 1 H) 4.57 - 4.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.85 - 3.98 (m, 4 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 2.75 (d, J = 7.28 Hz, 2 H) 2.43 (d, J = 9.29 Hz, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 3 H) 1.71 -1.88 (m, 3 H) 1.43 - 1.62 (m, 5 H) 1.23 - 1.35 (m, 3 H) 1.09 - 1.21 (m, 7 H) 1.00 (dd, J = 10.29, 6.53 Hz, 6 H) 0.85 (d, J = 13.30 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 818.4 (++l).

Preparación del Compuesto 4126 Compuesto 4126 El Compuesto 4126 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Corapuesto 4126 : 1 , 1 , 1-trif luoro-2 -metilpropan-2 - il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-etilciclopropilsulfonilcarbainoil)-2-(7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-ilaxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclcpentadecin-6-ilcarbamato. RMN H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.95 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 2 H) 5.90 (br. s. , 1 H) 5.61 (td, J = 10.16, 5.52 Hz, 1 H) 4.98 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 4 H) 3.82 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J = 13.93, 10.04, 4.14 Hz, 2 H) 2.06 (dd, J = 14.81, 7.53 Hz, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 3 H) 1.43 -1.67 (m, 5 H) 1.33 - 1.42 (m, 4 H) 1.18 - 1.33 (m, 2 H) 1.13 (s, 3 H) 0.88 - 1.07 (m, 9 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 855.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4127 Compuesto 4127 El Compuesto 4127 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4127: 1,1,l-trífluoro-2-met ilprop n-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- (1 -eti1cic lopropi1 sulfonilcarbamoil )-2- (7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi) -7,9-dime til-5, 16-dioxo- I,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1carbamat o . RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.10 (s, 1 H) 7.94 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.83 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.68 - 5.77 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 9.54 Hz, 1 H) 4.71 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.52 (d, J = II.80 Hz, 1 H) 4.13 (d, J = 6.27 Hz, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 4 H) 2.58 - 2.77 (m, 2 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 3 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 1.70 (dd, J = 8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.64 (m, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 6 H) 1.18 - 1.33 (m, 6 H) 1.12 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.88 - 1.05 (m, 7 H) ; MS : MS m/z 855.2 (M++1).

Preparación del Compuesto 4128 0 Compuesto 4128 El Compuesto 4128 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4128: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R 13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 -ilcarbamato . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.03 (s, 1 H) 8.03 - 8.14 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.24 (d, J = 2.51 Hz , 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 3 H) 6.07 (br. s. , 1 H) 5.63 (td, J = 10.29, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.60 - 4.81 (m, 4 H) 4.13 (dd, J = 11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.89 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.67 - 2.84 (m, 2 H) 2.36 2.56 (m, 2 H) 1.77 2.05 (m, 3 H) 1.62 1.76 (m, 3 H) 1.44 - 1.61 (m, 4 H) 1.33 - 1.43 (m, 8 H) 1.16 - 1.31 (m, 4 H) 1.11 (s, 3 H) 1.01 (dd, J = 18.95, 6.65 Hz, 6 H) 0.86 (t, J = 11.80 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 975.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4129 Compuesto 4129 El Compuesto 4129 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4129: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato . RMN ^-H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.16 - 8.20 (m, 1 H) 7.76 - 7.81 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.48 (t, J = 7.91 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.00 (t, J = 9.41 Hz, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 3.95 - 4.04 (m, 4 H) 3.80 (dd, J = 10.79, 7.78 Hz, 1 H) 2.61 - 2.78 (m, 3 H) 2.36 - 2.50 (m, 2 H) 2.13 - 2.22 (m, 1 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.58 (dd, J = 9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.48 (br. s., 2 H) 1.30 - 1.40 (m, 3 H) 1.15 - 1.29 (m, 5 H) 0.93 - 1.05 (m, 7 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 872.4 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4130 Compuesto4130 El Compuesto 4130 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4130: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a (1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil 5,16-dioxo-2-(quinoxalin-2-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN XH (400 MHz , CD30D) : d ppm 8.44 (s, 1 H) 8.00 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 7.77 (t, J = 7.03 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 5.92 (br. s. , 1 H) 5.59 (br. s. 1 H) 4.93 - 5.04 (m, 2 H) 4.55 - 4.64 (m, 2 H) 4.05 - 4.13 m, 1 H) 3.82 (d, J = 10.54 Hz , 1 H) 2.66 - 2.73 (m, 2 H) 2.50 (br . s. , 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 1.98 (br. s. , 1 H) 1.82 (br. s . , 2 H) 1.72 (dd, J = 8.41, 5.40 Hz, 2 H) 1.58 (br. s. , 2 H) 1.47 (br. s. , 3 H) 1.25 - 1.34 (m, 5 H) 1.13 (s, 9 H) 0.93 - 1.05 (m, 7 H) 0.77 - 0.86 (m, 1 H) ; MS : MS m/z 757.2 (M+ + 1) .

Preparación del Compuesto 4131 ' Compuesto 4131 El Compuesto 4131 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4131: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo RMN (400 MHz , CD30D) : d ppm 8.12 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H ) 7.42 (d, J = 2.51 Hz, 1 H ) 7.12 (dd, J = 9.03, 2.26 Hz , 1 H ) 6.63 (d, J = 8.78 Hz, 1 H ) 5.84 (br . s . , 1 H ) 5.58 - 5.66 (m, 1 H ) 5.00 (t, J = 9.79 Hz , 1 H ) 4.68 - 4.75 (m, 1 H ) 4.60 (dd, J = 16.31, 9.03 Hz , 1 H ) 3.98 - 4.06 (m, 3 H ) 3.82 - 3.97 (m, 4 H ) 3.16 ( d , J = 11.29 Hz , 3 H ) 2.68 - 2.78 (m, 2 H ) 2.50 - 2.65 (m, 2 H ) 2.37 - 2.48 (m, 2 H ) 1.92 - 2.03 (tn, 1 H ) 1.73 - 1.90 (m, 3 H ) 1.66 (d, J = 10.04 Hz, 1 H ) 1.49 - 1.59 ( m , 5 H ) 1.38 - 1.48 (m, 3 H ) 1.28 - 1.37 (m , 3 H ) 1.19 - 1.28 (m, 5 H ) 1.14 (s, 7 H ) 1.00 ( dd , J = 9.79, 6.78 Hz, 5 H ) 0.79 - 0.93 (m, 2 H ) ; MS : MS m/z 882.6 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4132 Compuesto 4132 El Compuesto 4132 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4132: 1,1, 1-trif luoro-2-metilpropan-2-il (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( 4 -( (2S,6R) - 2 , 6 - dime t i lmor f ol ino ) - 6 -me t oxi i soquinol in - 1 -i loxi ) -7, 9-dimetil-14a- ( 1 -metilciclopropilsulfonilcarbamoil) -5,16-dioxo-1,2,3, 5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo [1,2-a] [1 ,4]diazaciclopentadec in-6-i1carbamato . RMN 1H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 9.08 (s, 1 H) 8.13 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.44 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, J = 10.29, 5.14 Hz, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 2 H) 4.61 - 4.77 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 3 H) 3.93 - 3.99 ( , 3 H) 3.82 (d, J = 10.79 Hz , 1 H) 3.12 - 3.22 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J = 13.68, 9.91, 4.27 Hz , 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.57 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.41 - 1.54 (m, 5 H) 1.30 - 1.39 (m, 4 H) 1.17 - 1.29 (m, 7 H) 0.96 - 1.09 (m, 9 H) 0.79 - 0.94 (m, 2 H) ; MS : MS m/z 935.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 4133 ' Compuesto 4133 El Compuesto 4133 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4133: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(4-((1.1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-iloxi)carboniloxi)isoquinolin-1-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD OD) : d ppm 8.27 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H) 7.64 (t, J = 7.53 Hz, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 4.52 Hz , 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.68 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.04 (dd, J = 11.54, 3.01 Hz, 1 H) 3.82 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.79 (dd, J = 13.30, 7.28 Hz, 1 H) 2.40 2.52 (m, 2 H) 1.94 2.03 (m, 2 H) 1.79 1.85 (m, 7 H) 1.74 - 1.78 (m, 1 H) 1.57 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.52 (s, 3 H) 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.29 - 1.35 (m, 5 H) 1.22 - 1.28 (m, 2 H) 1.00 (dd, J = 10.16, 6.65 Hz, 6 H) 0.91 (s, 5 H) 0.80 - 0.89 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 962.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 4134 Compuesto 4134 El Compuesto 4134 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto i.

Compuesto 4134: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(4-(viniloxi)isoquinolin-1-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN XH (400 MHz, CD30D): d ppm 8.22 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.77 (t, J = 7.53 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 6.86 (dd, J = 13.68, 6.15 Hz, 1 H) 6.63 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.29, 5.52 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.71 - 4.80 (m, 2 H) 4.64 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J = 6.02, 1.51 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J = 11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.84 -3.91 (m, 1 H) 2.70 - 2.81 (, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 1.98 (t, J = 12.92 Hz, 1 H) 1.73 - 1.91 (m, 3 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.57 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.39 - 1.54 (m, 6 H) 1.18 - 1.36 (m, 3 H) 1.11 (s, 9 H) 1.00 (dd, J = 10.67, 6.65 Hz, 4 H) 0.79 - 0.94 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 780.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4135 Compuesto 4135 El Compuesto 4135 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4135 : 1 , 1 , 1-trif luoro-2 -metilpropan-2 - il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoxi-4-morfolinoisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1- metilciclopropilsulfonilcarbamoil) -5 , 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.06 (s, 1 H) 8.13 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.47 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.68 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.74 (d, J = 11.54 Hz, 1. H) 4.65 (dd, J = 10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J = 11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.93 - 3.99 (m, 7 H) 3.83 (d, J = 10.79 Hz, :1 H) 3.29 (dd, J = 3.26, 1.51 Hz, 1 H) 3.06 - 3.13 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J = 13.87, 9.98, 4.27 Hz, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.40 - 1.55 (m, 6 H) 1.30 - 1.37 (m, 4 H) 1.24 (d, J = 13.55 Hz, 1 H) 0.96 - 1.05 (m, 7 H) 0.80 - 0.92 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 905.4 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4136 Compuesto 4136 El Compuesto 4136 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4136: (2R, 6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2- (4-etoxi-6-metoxi isoquino 1in- 1-iloxi )-7,9-dimetil-14a- li met i1cicloprop i1sul foni1carbamoi 1 )-5,16-dioxo -1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin -6-i1carbamat o de ter-butilo. RMN *H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.07 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.43 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.62 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, J = 10.04, 5.02 Hz, 1 H) 5.00 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.68 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J = 9.79, 7.53 Hz, 1 H) 4.23 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 4.03 (dd, J = 11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 2.68 -2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.84 (dd, J = 14.93, 5.65 Hz, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 7 H) 1.40 -1.48 (m, 2 H) 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 1.17 (s, 7 H) 0.97 - 1.04 (m, 5 H) 0.86 - 0.93 (m, 3 H) 0.79 - 0.85 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 812.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4137 1 Compuesto 4137 El Compuesto 4137 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4137: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (6-metoxi-4-morfolinoisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilcíclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN XH (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.12 (d, J = 9.29 Hz , 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 9.03, 2.26 Hz, 1 H) 6.63 (d, J = 8.28 Hz , 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (td, J = 10.16, 5.77 Hz, 1 H) 5.00 (t, J = 10.04 Hz , 1 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 4.61 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.04 (dd, J = 11.42, 3.14 Hz, 1 H) 3.93 - 3.99 (m, 7 H) 3.84 - 3.91 (m, 1 H) 3.35 (br. s., 2 H) 3.06 - 3.12 (m, 4 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 3 H) 1.62 - 1.72 (m, 1 H) 1.56 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.46 - 1.53 (m, 2 H) 1.39 - 1.45 (m, 2 H) 1.21 - 1.38 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.00 (dd, J = 9.91, 6.65 Hz, 4 H) 0.86 - 0.95 (m, 3 H) 0.80 - 0.86 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 853.4 (M++1).

Preparación del Compuesto 4138 Compuesto 4138 El Compuesto 4138 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4138: 2,4-difluorofenil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.12 (t, J = 9.29 Hz , 2 H) 7.74 (t, J = 7.65 Hz, 2 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 6.76 - 6.95 (m, 2 H) 5.81 (br . s . , 1 H) 5.59 - 5.72 (m, 1 H) 5.04 (br. s. , 1 H) 4.50 - 4.70 (m, 2 H) 3.96 - 4.24 (m, 4 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 2.67 - 2.82 (m, 2 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 1.91 - 2.12 (m, 2 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.53 (s, 8 H) 1.20 - 1.37 (m, 1 H) 1.01 - 1.17 (m, 6 H) 0.82 - 0.96 (m, 3 H) ; MS : MS m/z 838.2 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4139 Compuesto 4139 El Compuesto 4139 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4139: 2-fluorofenil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2- a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.09 - 8.15 (m, 2 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 6.86 (td, J = 8.03, 1.51 Hz , 1 H) 5.83 (br . s., 1 H) 5.59 - 5.70 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.60 - 4.66 (m, 2 H) 4.01 - 4.23 (m, 5 H) 3.28 (br . s., 1 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 2.03 (dd, J = 11.80, 5.77 Hz, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 1.77 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.50 - 1.61 (m, 9 H) 1.41 - 1.46 (m, 1 H) 1.25 - 1.32 (m, 2 H) 1.10 (d, J = 6.53 Hz , 2 H) 1.05 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 0.87 - 0.95 (m, 2 H) ; MS : MS m/z 820.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4140 Compuesto 4140 El Compuesto 440 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4140: fenil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxiisoquinolin-1- iloxi) -7 , 9-dimetil-14a- ( 1-metilciclopropilsulf onilcarbamoil ) - 5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.12 - 7.27 (m, 3 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J = 10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.60 - 4.68 (m, 2 H) 4.14 - 4.24 (m, 2 H) 4.00 - 4.11 (m, 2 H) 2.72 - 2.82 (m, 2 H) 2.39 - 2.53 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.48 - 1.60 (m, 9 H) 1.40 - 1.47 (m, 1 H) 1.22 - 1.35 (m, 2 H) 1.06 (dd, J = 19.32, 6.78 Hz, 5 H) 0.84 - 0.94 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 802.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4141 Compuesto 4141 El Compuesto 4141 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4141: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (l-acetilpiperidin-4-carboxamido)-2-(4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-N-(1-metilciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-14a-carboxamida . RMN !H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 9.04 (s, 1 H) 7.96 - 8.07 (m, 2 H) 7.52 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 2.51 Hz , 1 H) 7.17 (ddd, J = 11.73, 9.10, 2.51 Hz, 1 H) 5.83 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) 5.64 (td, J = 10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 4.18 - 4.32 (m, 2 H) 3.94 - 4.08 (m, 7 H) 3.75 (d, J= 13.55 Hz, 1 H) 3.02 (t, J = 11.17 Hz, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.49 - 2.66 (m, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 2 H) 2.28 (br. s., 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 5 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.46 - 1.62 (m, 7 H) 1.31 - 1.45 (m, 2 H) 1.11 - 1.29 (m, 2 H) 0.92 - 1.07 (m, 7 H) 0.79 - 0.91 (m, 2 H) ; MS: MS m/z 849.2 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4142 Compuesto 4142 El Compuesto 4142 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4142: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-6-(3-fluoroisonicotinamido)-7,9-dimetil-N-(1-metilciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4 ] diazaciclopentadecin- 14a-carboxamida . RMN CH (400 MHz , CD3OD) : d ppm 9.07 (s, 1 H) 8.50 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 8.34 (d, J = 4.52 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.39 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J = 9.29, 2.01 Hz, 1 H) 7.05 (t, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.87 (br. s . , 1 H) 5.64 (td, J = 10.16, 6.27 Hz, 1 H) 5.03 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 2 H) 4.68 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.35 - 4.42 (m, 1 H) 4.11 (dd, J = 11.67, 3.39 Hz , 1 H) 4.04 (s, 4 H) 3.95 (s, 4 H) 3.29 (dd, J = 3.26, 1.51 Hz, 1 H) 2.72 - 2.85 (m, 3 H) 2.48 (ddd, J = 13.93, 10.04, 3.89 Hz , 3 H) 1.97 - 2.16 (m, 2 H) 1.86 ( dd , J = 13.18, 5.90 Hz, 1 H) 1.78 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz , 1 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 3 H) 1.23 - 1.49 (m, 3 H) 1.00 - 1.08 (m, 3 H) 0.86 - 0.96 (m, 2 H) ; MS : MS m/z 821.4 (M+ + 1 ) .

Preparación del Compuesto 4143 Compuesto 4143 El Compuesto 4143 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4143: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-6-(l-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamido)-N-(1-metilciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 9.06 (s, 1 H) 8.65 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 6.78 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.42 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 6.61 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 6.25 (dd, J = 6.90, 1.88 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 9.91, 6.27 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.76 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 4 H) 3.96 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 2.71 - 2.81 (m, 2 H) 2.46 (ddd, J = 13.87, 9.98, 4.02 Hz, 2 H) 1.97 - 2.18 (m, 2 H) 1.75 - 1.88 (m, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.49 - 1.60 (m, 6 H) 1.21 - 1.47 (m, 3 H) 1.01 (dd, J = 14.43, 6.65 Hz, 4 H) 0.84 - 0.94 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 833.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4144 Compuesto 4144 El Compuesto 4144 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4144: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-metoxiquinazolin-4-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.73 (s, 1 H) 8.09 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.23, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J = 9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.06 (dd, J = 11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.81 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.86 (m, 3 H) 2.38 - 2.53 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 3 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 1.40 - 1.54 (m, 6 H) 1.19 - 1.35 (m, 3 H) 1.08 (s, 7 H) 1.00 (dd, J = 9.41, 6.65 Hz, 6 H) 0.80 - 0.95 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 769.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4145 Compuesto 4145 El Compuesto 4145 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4145: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 (8-cloroquinazolin-4-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN lK (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8 . 89 (s , 1 H) 8 . 17 (dd, J = 8 .28 , 1.25 Hz , 1 H) 8 . 05 (dd, J = 7. 65 , 1 . 13 Hz , 1 H) 7. 58 (t , J = 7.91 Hz, 1 H) 6.64 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.93 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 4.67 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.06 (dd, J = 12.05, 3.01 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J = 10.42, 8.16 Hz, 1 H) 3.27 (dt, J = 3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.82 (dd, J = 14.56, 6.78 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.67 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.29, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.54 (m, 6 H) 1.31 (s, 3 H) 1.09 - 1.27 (m, 2 H) 0.96 - 1.05 (m, 10 H) 0.89 (t, J = 9.54 Hz, 3 H) 0.79 - 0.85 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 773.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 4146 Compuesto 4146 El Compuesto 4146 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4146: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14 aR, 16aS, D -2- (6-metoxi-4- (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il) iscquinolin-l-iloxi) -7, 9-dimetil-14a- (1-metilciclqpropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.05 (s, 1 H) 8.13 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.44 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 9.91, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 2 H) 4.73 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 3.96 - 4.05 (m, 6 H) 3.83 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.38 - 2.52 (m, 2 H) 1.75 - 2.04 (m, 4 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.41 -1.60 (m, 8 H) 1.37 (s, 5 H) 1.20-1.31 (m, 3 H) 0.98 - 1.04 (m, 8 H) 0.82 - 0.94 (m, 5 H). MS:MS m/z 985.11 (M++l).

Preparación del Compuesto 4147 Compuesto 4147 El Compuesto 4147 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4147: (2R, 6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-14a- (1-(fluorome t i1)ciclopropi 1sul foni1carbamoi 1 )-2-(6-metoxi isoquino 1in- 1-iloxi )-7,9-dimetil-5, 16-dioxo - I,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin -6-i1carbamat o de ter-butilo. RMN 1º (400 MHz, CD30D): d ppm 8.12 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.90 - 7.94 (m, 1 H) 7.26 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 6.64 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 4.79 (d, J = 12.80 Hz, 1 H) 4.71 (d, J = II.29 Hz, 1 H) 4.48 - 4.67 (m, 2 H) 4.06 (dd, J = 11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.86 - 3.98 (m, 5 H) 3.29 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 ( , 2 H) 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 (br. S., 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.72 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 3 H) 1.57 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 1.18 (s, 5 H) 1.13 (br. s., 1 H) 1.02 (dd , J = 12.05, 6.78 Hz, 7 H) 0.85 (t, J = 11.80 Hz, 1 H) ; MS : MS m/z 786.5 (M++1) .

Preparación del Compuesto 4149 Compuesto4149 El Compuesto 4149 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4149: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato . RMN 1H (400 MHz, CDsOD) : d ppm 8.17 (dd, J = 16.56, 8.28 Hz, 2 H) 7.75 (td, J = 7.65, 1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.71 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.60 - 4.83 (m, 2 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 4.24 (q, J = 6.94 Hz, 2 H) 4.01 -4.15 (m, 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 1 H) 2.61 (br. s., 1 H) 2.47 (ddd, J 13.80, 9.66, 4.14 Hz, 2 H) 1.92 2.07 (m, 2 H) 1.59 1.74 (m, 5 H) 1.55 (t, J = 7.03 Hz, 4 H) 1.35 - 1.50 (m, 5 H) 1.21 - 1.33 (m, 3 H) 1.13 - 1.20 (m, 4 H) 1.10 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.97 - 1.05 (m, 1 H) 0.94 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 854.4 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4150 Compuesto 4150 El Compuesto 4150 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4150: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 -ilcarbamato . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.15 (t, J = 7.28 Hz, 2 H) 7.74 (ddd, J = 8.28, 7.15, 0.88 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.80 - 5.85 (m, 1 H) 5.61 (td, J = 10.23, 5.90 Hz, 1 H) 5.03 (br. s. , 1 H) 4.78 (t, J = 12.17 Hz, 2 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 4.52 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.24 (q, J = 6.86 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.83 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.65 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.77 - 2.03 (m, 3 H) 1.62 - 1.75 (m, 3 H) 1.41 - 1.61 (m, 7 H) 1.14 - 1.40 (m, 7 H) 0.94 -1.07 (m, 7 H) 0.83 (t, J = 11.80 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 854.4 (M++l) .

Preparación del Conpuesto 4151 Compuesto 4151 El Compuesto 4151 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4151: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato . RMN ^-H (400 MHz , CD3OD): d ppm 8.10 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.93 (d, J =: 6.02 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.22 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.88 (t, J = 3.26 Hz, 1 H) 5.62 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.00 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.72 - 4. 83 (m, 2 H) 4.61 - 4.68 (m, 2 H) 4.51 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J = 11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (dd, J = 10.67, 8.16 Hz, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 2 H) 2.35 - 2.51 (m, 2 H) 1.76 - 2.02 (m, 3 H) 1.63 - 1.75 (m, 3 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 0.95 - 1.08 (m, 9 H) 0.81 - 0.88 (m, 1 H) ; MS : MS m/z 839.4 (M+-1).

Preparación del Compuesto 4152 Compuesto 4152 El Compuesto 4152 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4152: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6 metoxiisoquinolin- l-iloxi) -7 , 9-dimetil -5 , 16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a, 14 , 14a , 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN ^ (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.13 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.93 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.12 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.69 - 5.77 (m, 1 H) 5.04 (t, J = 9.54 Hz, 1 H) 4.92 - 4.98 (m, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 4.47 - 4.59 (m, 2 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 2.57 - 2.76 (m, 2 H) 2.42 - 2.52 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 1.54 - 1.74 (m, 4 H) 1.38 - 1.51 (m, 5 H) 1.15 - 1.37 (m, 7 H) 1.11 (d, J = 6.78 Hz, 4 H) 0.88 - 0.97 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 839.4 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4153 Compuesto 4153 El Compuesto 44153 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Ccnpuesto 3.

Compuesto 4153: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9Rf13aS,14aR,16aS,D -14a-(1-clorociclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (4 -metoxiisoquinolin- 1 - iloxi ) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclcpentadecin-6-ilcarbamato. RMN 2H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.15 (dd, J = 17.57, 8.28 Hz, 2 H) 7.74 (td, J = 7.65, 1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s. , 1 H) 5.62 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 4.94 - 5.08 (m, 1 H) 4.73 -4.81 (m, 1 H) 4.67 (dd, J = 10.29, 7.03 Hz, 1 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 3.29 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 2.75 (dd, J = 13.93, 6.90 Hz, 2 H) 2.45 (ddd, J = 13.87, 9.98, 4.27 Hz, 2 H) 1.85 - 2.08 (m, 4 H) 1.72 - 1.85 (m, 3 H) 1.60 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.41 - 1.54 (m, 3 H) 1.22 - 1.40 (m, 5 H) 1.06 - 1.20 (m, 1 H) 0.94 - 1.04 (m, 7 H) 0.79 - 0.93 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 842.7 (M -l) .

Preparación del Compuesto 4154 Compuesto 4154 El Compuesto 4154 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Conpuesto 4154 : 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- (4, 6-dimetoxiisoquinolin-l-iloxi) -14a-(1- (fluorometil) ciclopropilsulfonilcarbamoil) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN CH (400 MHz, CD30D) : d ppm 8.07 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s. , 1 H) 5.57 - 5.68 (m, 1 H) 4.95 - 5.05 (m, 2 H) 4.77 - 4.84 (m, 2 H) 4.71 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.28 (dt, J = 3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 2.43 (ddd, J = 13.87, 10.23, 4.27 Hz, 2 H) 1.76 - 2.03 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 1.36 - 1.43 (m, 3 H) 1.09 - 1.35 (m, 5 H) 0.94 - 1.06 (m, 7 H) 0.84 (t, J = 11.54 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 868.7 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4155 Compuesto 4155 El Compuesto 4155 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3 Compuesto 4155: 1,1,l-trifluoro-2-metilprcpan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbaoil)-2-(4-metoxiisoquinolin-l-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclqpentadecin- 6 -ilcarbamato. RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.74 (t, J = 7.65 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.28 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 5.84 (br. s. , 1 H) 5.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.00 (t, J = 10.04 Hz, 2 H) 4.73 - 4.82 (m, 2 H) 4.62 - 4.68 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 4 H) 3.81 - 3.87 (m, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 1 H) 2.68 - 2.78 (m, 3 H) 2.37 - 2.49 (m, 2 H) 1.97 (br s. , 1 H) 1.78 - 1.84 (m, 1 H) 1.69 - 1.75 (m, 2 H) 1.58 (dd, J = 9.66, 5.65 Hz, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.36 (s, 4 H) 1.16 - 1.33 (m, 3 H) 1.03 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 0.95 - 1.01 (m, 7 H) 0.80 - 0.88 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 838.6 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4156 Compuesto 4156 El Compuesto 4156 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4156: (2R ,6S,7R ,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- (4,6-dimet oxiisoquinol in- 1-iloxi )-14a- (1-(fluorometil) ciclopropilsulf oni1carbamoi 1 )-7,9-dimetil-5, 16-dioxo- 1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahi droc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN !H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.07 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.42 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.61 (dt, J = 10.35, 5.24 Hz, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 4.76 - 4.84 (m, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 4.55 - 4.63 (m, 1 H) 4.51 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 4 H) 3.85 - 3.96 (m, 4 H) 3.36 - 3.40 (m, 1 H) 3.28 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 3 H) 1.56 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.20 - 1.35 (m, 4 H) 1.07 - 1.19 (m, 9 H) 1.01 (dd, J = 14.18, 6.65 Hz, 3 H) 0.84 (t, J = 11.54 Hz, 1 H) ; MS : MS m/z 816.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4157 Compuesto 4157 El Compuesto 4157 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4157: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a- (1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(· metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN (400 MHz, CD30D): d ppm 8.05 - 8.17 (m, 2 H) 7.70 (t, J = 7.53 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 6.59 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.59 (td, J = 10.10, 5..65 Hz, 1 H) 4.91 - 5.01 (m, 1 H) 4.86 - 4.91 (m, 1 H) 4.73 - 4.79 (m, 1 H) 4.69 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.54 - 4.63 (m, 2 H) 4.49 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 3.25 (br. s., 1 H) 2.64 2.74 (m, 2 H) 2.35 2.45 (m, 2 H) 1.89 2.01 (m, 1 H) 1.74 1.87 (m, 2 H) 1.60 1.72 (m, 2 H) 1.40 - 1.57 (m, 3 H) 1.15 - 1.30 (m, 2 H) 1.11 (s, 9 H) 0.98 (dd, J = 14.93, 6.65 Hz, 4 H) 0.77 - 0.85 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 786.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 4158 Compuesto 4158 El Compuesto 4158 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4158: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4- (ciclopropilmetoxi)isoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.17 (dd, J = 8.41, 4.39 Hz, 2 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H) 7.54 7.60 (m, 2 H) 7.29 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, J = 10.42, 5.08 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 2 H) 4.67 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 3 H) 3.80 - 3.87 (m , 1 H) 3.29 (d, J = 1.76 Hz, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J = 13.80, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 1.96 (d, J = 13.55 Hz, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.77 (dd, J = 8.16, 5.65 Hz, 2 H) 1.66 (dd, J = 9.54, 4.52 Hz, 1 H) 1.57 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 3 H) 1.17 - 1.38 (m, 5 H) 0.94 - 1.05 (m, 9 H) 0.86 - 0.93 (m, 2 H) 0.79 - 0.85 (m, 1 H) 0.67 - 0 .73 (m, 2 H) 0.43 0.49 (m, 2 H) ; MS: MS m/z 861.0 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4159 Compuesto 4159 El Compuesto 4159 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4159 : (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 (7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16- dioxo-l , 2 ,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo .

RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 7.78 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 2 H) 6.67 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.83 (m, 2 H) 4.48 - 4.66 (m, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 4 H) 3. 81 - 3.97 (m, 1 H) 2.72 (d, J = 7.53 Hz, 2 H) 2.38 - 2.50 ( , 2 H) 1.99 (d, J = 16.31 Hz, 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.65 - : 1.76 (m, 3 H) 1.58 (dd, J = 9.66, 5.65 Hz, 1 H) 1.50 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 1.31 (s, 3 H) 1.17 (s, 9 H) 1.02 (dd, J = 11.54, 6.53 Hz, 7 H) 0.79 - 0.89 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 802.4 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4160 Compuesto 4160 El Compuesto 4160 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4160: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin-l iloxi)-14a-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil 5, 16-dioxo-l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1, 4] diazaciclqpentadecin-6-ilcarbamato. RMN !H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.75 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.30 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 5.82 (br. s. , 1 H) 5.62 (dt, J = 10.16, 4.96 Hz, 1 H) 5.00 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.89 -4.94 (m, 2 H) 4.76 - 4.82 (m, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 7 H) 3.83 (dd, J = 10.79, 8.03 Hz, 1 H) 3.28 (dt, J = 3.26, 1.63 Hz, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.79 - 2.02 (m, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.58 (dd, J = 9.29, 5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, J = 6.27 Hz, 2 H) 1.41 (s, 2 H) 1.18 - 1.33 (m, 3 H) 1.14 (s, 2 H) 1.02 (dd, J = 11.29, 6.78 Hz, 5 H) 0.84 (t, J = 12.30 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 888.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4161 Compuesto 4161 El Compuesto 4161 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 161: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-(7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-iloxi)-14a-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] irrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-ilcarba ato. RMN (400 MHz, CD3OD) : d pp 7.95 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 6.02 Hz, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 5.63 (d, J = 5.27 Hz, 1 H) 4.96 - 5.06 (m, 1 H) 4.61 - 4.76 (m, 3 H) 4.51 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 4 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 2.64 - 2.78 (m, 3 H) 2.46 (d, J = 10.54 Hz, 2 H) 1.65 - 1.77 (m, 3 H) 1.58 (dd, J = 10.04, 5.52 Hz, 1 H) 1.49 (s, 2 H) 1.40 (s, 3 H) 1.17 - 1.35 (m, 4 H) 1.14 (s, 3 H) 1.02 (dd, J = 10.04, 6.78 Hz, 5 H) 0.82 - 0.92 (m, 1 H) ; MS: MS m/z 858.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4162 Compuesto 4162 El Compuesto 4162 se preparó usando los cenpuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3.

Compuesto 4162: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13 S,14 R,16aS,Z)-2-(7-metoxiquinoxalin-2-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4 ] diazaciclopentadecin-6- ilcarbamato . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d pprn 8.27 ( s , 1 H) 7.87 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.26 -7.40 (m, 3 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 4.98 - 5.07 (m, 1 H) 4.76 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J = 9.54, 7.28 Hz , 1 H) 4.08 (dd, J = 11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 3 H) 3.81 (dd, J = 10.54, 8.28 Hz, 1 H) 3.28 (dt, J = 3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 3 H) 2.39 - 2.53 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.16, 5.65 Hz, 2 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.59 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.38 - 1.55 (m, 3 H) 1.23 - 1.34 (m, 9 H) 0.99 (dd, J = 19.32, 6.53 Hz, 5 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H) ; MS: MS m/823.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4163 Compuesto 4163 El Compuesto 4163 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4163: 1,1,1 -1rifluoro -2-met ilpropan- 2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoxiquinoxal in-2 -iloxi) -7,9-dime ti1-14a -(1-met ileicloprop i1sul foni1carbamoi 1 )-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,138,14,143,15,16,163-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1carbamat o . RMN ^H (400 MHz , CD3OD): d ppm 8.41 (s, 1 H) 7.83 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.33 - 7.46 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.35, 5.90 Hz, 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 1 H) 4.74 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J = 9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.06 (dd, J = 11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.93 - 3.98 (m, 3 H) 3.80 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.59 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.55 (m, 6 H) 1.22 - 1.33 (m, 6 H) 0.94 - 1.05 (m, 6 H) 0.79 - 0 . 93 ( m , 3 H ) ; MS : MS m/z 823 . 4 (M++1).

Preparación del Compuesto 4164 Compuesto 4164 El Compuesto 4164 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4164: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.74 (d, J = 11.54 Hz , 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.82 (br. s. , 1 H) 5.62 (dt, J = 10.29, 5.14 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 3.96 - 4.06 (m, 7 H) 3.82 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 2 H) 2.36 -2.50 (m, 2 H) 1.73 - 2.03 (m, 5 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.57 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 2 H) 1.46 1.53 (m, 3 H) 1.36 1.45 (m, 5 H) 1.31 (s, 2 H) 1.17 - 1.28 (m, 2 H) 1.13 (s, 2 H) 1.01 (t, J = 6.90 Hz, 4 H) 0.80 - 0.94 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 869.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4165 Compuesto 4165 El Compuesto 4165 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4015.

Compuesto 4165: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-N-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-6-pivalamido-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.99 (s, 1 H) 7.94 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.32 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.68 (m, 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 1 H) 4.48 - 4.69 (m, 3 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 4 H) 2.67 2.78 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J = 13.93, 10.04, 4.14 Hz, 2 H) 1.95 - 2.10 (m, 2 H) 1.83 (dd, J = 13.93, 5.90 Hz, 1 H) 1.62 - 1.75 (m, 3 H) 1.46 - 1.60 (m, 3 H) 1.14 - 1.33 (m, 4 H) 1.00 - 1.07 (m, 10 H) 0.97 (d, J = 6.27 Hz, 3 H) 0.83 - 0.93 (m, 2 H) ; MS: MS m/z 789.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 4166 Compuesto 4166 El Compuesto 4166 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4166: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (4-(ciclopropilmetoxi)-7-fluoroisoquinolin-1-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.22 (dd, J = 9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.53 (s, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.71 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 2.72 (dd, J = 14.43, 6.40 Hz, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (d, J = 13.05 Hz, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 1.59 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.44 - 1.55 (m, 2 H) 1.19 - 1.43 (m, 4 H) 1.06 - 1.18 (m, 9 H) 1.00 (dd, J = 14.93, 6.65 Hz, 5 H) 0.83 (t, J = 11.42 Hz, 1 H) 0.66 - 0.72 (m, 1 H) 0.44 (q, J = 4.43 Hz, 2 H) ; MS: MS m/z 812.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4167 Compuesto 4167 El Compuesto 4167 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4167: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN lH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.99 (s, 1 H) 8.05 - 8.14 (m, 4 H) 7.68 (s, 1 H) 7.23 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 7.02 (d, J = 8.78 Hz, 3 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 2 H) 4.74 - 4.81 (m, 1 H) 4.58 - 4.73 (m, 3 H) 4 . 16 (dd, J = 11.17, 3.64 Hz, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 4 H) 2.67 - 2. 86 (m, 2 H) 2.38 - 2.56 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 1.44 - 1.76 (m, 5 H) 1.37 (d, J = 6.02 Hz, 4 H) 1.26 - 1.34 (m, 3 H) 1.18 - 1.24 (m, 9 H) 1.02 (dd, J = 16.31, 6.78 Hz, 5 H) 0.82 - 0.94 (m, 2 H) ; MS: MS m/z 920.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4168 El Compuesto 4168 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4168: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7- etil-2-(6-metoxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)isoquinolin-1-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN XH (400 MHz, CD30D): d ppm 8.20 - 8.24 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.41, 2.38 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 4.00 - 4.14 (m, 5 H) 3.81 - 3.85 (m, 3 H) 2.74 (br. s., 2 H) 2.38 - 2.55 (m, 2 H) ..97 (br. s., 3 H) 1.78 (d, J = 7.28 Hz, 1 H) 1.52 - 1.65 (m, 9 H) 1.29 - 1.36 (m, 4 H) 1.13 (s, 10 H) 1.01 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.82 - 0.93 (m, 5 H). MS: MS m/z 890.07 (M++l).

Preparación del Compuesto 4169 Compuesto 4169 El Compuesto 4169 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4169: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.19 (dd, J = 9.03, 5.52 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J = 9.41, 2.64 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.30 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 - 5.10 (m, 1 H) 4.74 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 4 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 2.90 -2.99 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (ddd, J = 13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.75 - 2.04 (m, 4 H) 1.60 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.56 (m, 2 H) 1.19 - 1.42 (tn, 7 H) 1.08 - 1.18 (m, 2 H) 0.97 - 1.07 (m, 9 H) 0.84 (t, J = 12.05 Hz, 1 H) ; MS: MS m/z 826.4 (M++l).

Esquema de reacción Paso 1: Preparación de clorhidrato de (2R, 6S, 7 R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -6-amino-N- (1 - ( fluorometil) ciclopropilsulf onil ) -2- ( 7 -metoxiquinoxalin- 2 iloxi) - 7, 9 -dimetil - 5 , 16-dioxo-1 , 2, 3 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a -hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1 , 2 -a] [1 , 4] diazaciclopentadecin- 14a-carboxamida Una solución de ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil )carbamoil)-2-((7-metoxiquinoxal in-2-il)oxi)-7,9-dimet il-5,16-dioxo-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de ter-butilo (120 mg, 0.15 mmol) en 4M HCl en dioxano (10 ml 4 M solución) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (100 mg, 95%) como un sólido marrón. El compuesto crudo se lavó con dietiéter y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.19 (s, 1 H) 8.26 - 8.34 (m, 2 H) 7.90 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 6.02 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.04 (t, J = 9.54 Hz, 1 H) 4.59 -4.71 (m, 2 H) 4.33 - 4.53 (m, 1 H) 4.12 - 4.26 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 3.66 - 3.71 ( , 2 H) 2.77 - 2.97 (m, 2 H) 2.42 - 2.75 (m, 3 H) 1.91 - 2.11 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.44 - 1.62 (m, 2 H) 1.21 - 1.42 (m, 5 H) 1.01 - 1.15 ( , 5 H) 0.92 (br. s., 1 H): MS: MS m/z 687.4 (M+-36).

Paso 2: Preparación del Compuesto 4170 Compuesto 4170 A una solución de (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)-2-((7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida (100 mg, 0.14 mmol) en DMF (1 mi) se agregó trifluorometil 2,2-difluoroetansulfonato (31.2 mg, 0.14 mmol) seguido por carbonato de sodio (23.15 mg, 0.21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto deseado (15 mg, 13.5%) como un sólido blanco. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.14 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 5.92 - 6.07 (m, 1 H) 5.64 (td, J = 10.42, 5.52 Hz, 1 H) 5.04 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.60 - 4.71 (m, 2 H) 4.51 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.21 - 4.27 (m, 1 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 2.55 - 2.74 (m, 3 H) 2.38 -2.49 (m, 1 H) 1.85 - 1.99 (m, 3 H) 1.64 - 1.78 (m, 3 H) 1.43 - 1.62 (m, 4 H) 1.19 - 1.36 (m, 4 H) 1.14 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 1.05 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.89 - 0.97 (m, 2 H); MS: MS m/z 751.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4171 Compuesto 4171 El Compuesto 4171 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4171: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 (4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-6-(3-fluoroisonicotinamido)-N-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida. RMN !H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 9.05 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.34 (d, J = 4.27 Hz , 1 H) 8.08 (d, J = 9.03 Hz , 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.37 - 7.40 (m, 1 H) 7.15 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.05 (t, J = 5.40 Hz , 1 H) 5.87 (br . s., 1 H) 5.60 - 5.69 (m, 1 H) 4.99 - 5.05 (m, 1 H) 4.74 - 4.79 (m, 1 H) 4.63 - 4.69 (m, 2 H) 4.39 (d, J = 11.29 Hz , 1 H) 4.08 - 4.13 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 2.71 - 2.81 (m, 2 H) 2.43 - 2.53 (m, 2 H) 1.99 - 2.13 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 3 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.19 - 1.33 (m, 4 H) 1.05 (dd, J = 6.65, 2.64 Hz, 8 H) 0.92 (t, J = 12.17 Hz, 1 H). MS: MS m/z 840.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4172 Compuesto 4172 El Compuesto 4172 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4172: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6Sf7R,9R<13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN !H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.95 (d, J = 6.27 Hz, 2 H) 7.79 (d, J = 11.80 Hz , 2 H) 7.40 (d, J = 8.03 Hz, 2 H) 7.30 (d, J = 5.52 Hz , 2 H) 5.89 (br . s. , 2 H) 4.03 (s, 6 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H ) 2.70 (br . s . , 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 1.85 (br. s. , 4 H) 1.71 - 1.80 (m, 2 H) 1.60 (s, 2 H) 1.48 (br. s. , 4 H) 1.40 ( s , 3 H) 1.28 - 1.34 (m, 6 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, J = 6.27 Hz, 6 H) 0.92 ( s , 1 H) .

MS: MS m/z 956 (M++l).

Preparación del Compuesto 4173 El Compuesto 4173 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Conpuesto 4173 : (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- (4- (4- (2,2-difluoroetil)piperazin-l-il) -6-metoxiiscquinolin-l-iloxi) -7, 9-dimetil-14a- (1-etilciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.12 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.41 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.84 (br. s. , 1 H) 5.61 (br. s. , 1 H) 4.71 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.04 (dd, J = 11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.95 - 3.98 (m, 4 H) 3.88 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 3.13 (m, 2 H) 2.91 (td, J = 15.25, 4.39 Hz, 6 H) 2.72 (dd, J = 12.80, 6.78 Hz, 2 H) 2.44 (d, J = 9.79 Hz, 2 H) 1.99 (s, 1 H) 1.74 - 1.88 (m, 5 H) 1.40 - 1.59 (m, 9 H) 1.21 - 1.34 (m, 6 H) 1.15 (s, 8 H) 1.01 (dd, J = 9.54, 6.78 Hz, 9 H) 0.80 - 0.92 (m, 4 H) .MS: S m/z 916.4 (MM-1) .

Preparación del Compuesto 4174 Compuesto 4174 El Compuesto 4174 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4174 : 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -7-etil-2-(4-metoxiiscquinolin-l-ilaxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, lea-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-ilcarbamato. RMN (400 MHz, Q¾OD) : d ppm 8.14 (dd, J = 12.30, 8.28 Hz, 2 H) 7.74 (td, J = 7.65, 1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 5.85 (br. s. , 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.06 (br. s. , 1 H) 4.75 - 4.82 (m, 2 H) 4.67 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 5 H) 3.26 - 3.30 (m, 1 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 3 H) 1.77 (dd, J- = 8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.70 (m, 5 H) 1.53 (s, 4 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.36 (s, 2 H) 1.25 - 1.33 (m, 2 H) 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 0.93 (s, 2 H) 0.88 (br. s. , 2 H) 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 836.6 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4175 El Compuesto 4175 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4175: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14 , 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo .

RMN *H (400 MHz , CD30D) : d ppm 7.95 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.77 (d , J = 11.54 Hz , 1 H) 7.26 - 7.42 (m, 2 H) 6.62 (br . s . , 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s. , 1 H) 4.75 (d, J = 12.30 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 3.97 - 4.14 (m, 5 H) 3.28 (dt, J = 3.33, 1.73 Hz, 4 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.45 (br. s. , 2 H) 1.98 (d, J = 13.05 Hz, 2 H) 1.76 (br. s., 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 6 H) 1.43 (d, J = 9.79 Hz, 2 H) 1.23 - 1.37 (m, 1 H) 1.07 - 1.21 (m, 9 ] I) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.80 - 0.96 (m, 4 H) ; MS: MS m/z 800.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4176 Compuesto 4176 El Compuesto 4176 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4176: 1,1,1 -trifluoro -2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -7-etil-2- (7-f luoro-6 -metoxii soquinol in-1-iloxi )-9-metil-14a- (1-meti1c iclopropi 1sulfoni 1carbamoi 1) -5,16-dioxo-1, 2,3, 5,6,7, 8,9,10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-ilcarbamato . RMN (400 MHz , CD3OD): d ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 7.78 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.03 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.77 - 4.80 (m, 2 H) 4.74 (d, J = 11.54 Hz, 2 H) 4.66 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 6 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 5 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.77 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 1.38 - 1.47 (m, 3 H) 1.20 - 1.34 (m, 2 H) 1.07 - 1.19 (m, 2 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.94 (m, 3 H) 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 854.6 (M++1).

Preparación del Compuesto 4177 Compuesto 4177 El Compuesto 4177 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4177: (R)-1,1,l-trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz , CD30D) : d ppm 8.06 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 2 H) 7.08 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz , 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 4.97 - 5.10 (m, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 2 H) 4.63 (dd, J = 10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 3.98 - 4.16 (m, 2 H) 3.89 3.96 (m, 3 H) 3.29 (d, J = 1.76 Hz , 1 H) 2.67 - 2.81 (m, 2 H) 2.38 -2.51 (m, 2 H) 1.94 - 2.09 (m, 2 H) 1.76 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 5 H) 1.39 - 1.53 (m, 5 H) 1.24 - 1.38 (m, 2 H) 1.10 - 1.23 (m, 3 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.95 (m, 3 H) 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 3 H) ; MS : MS m/z 822.6 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4178 Compuesto 4178 El Compuesto 4178 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4178: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)isoquinolin-1-iloxi)-7,9-di etil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.20 - 8.24 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 1 H) 4.82 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.70 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 4 H) 3.80 - 3.87 (m, 4 H) 2.79 (dd, J = 13.80, 7.28 Hz, 2 H) 2.40 - 2.53 (m, 2 H) 1.75 - 2.03 (m, 3 H) 1.51 - 1.61 (m, 5 H) 1.36 - 1.50 (m, 6 H) 1.20 - 1.32 (m, 2 H) 1.01 (t, J = 7.91 Hz, 9 H) 0.80 - 0.94 (m, 3 H).MS: MS m/z 929.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4179 Compuesto 4179 El Compuesto 4179 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4179 : ( 2R, 6S , 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2 (7-fluoroquinoxalin-2-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2 a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN *H (400 MHz , CD30D) : d ppm 8.41 (s, 1 H) 8.02 (dd, J = 9.16, 5.90 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J = 9.66, 2.89 Hz , : H) 7.46 (td, J = 8.66, 2.76 Hz , 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.53 (br. s., 1 H) 4.70 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.56 (t, J = 8.41 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J = 11.80, 3.51 Hz, 1 H) 3.83 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.00 (q, J = 7.28 Hz, 3 H) 2.91 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 2.70 (dd, J = 13.93, 7.40 Hz, 1 H) 2.45 - 2.57 (m, 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 1.69 - 1.89 (m, 3 l [) 1.38 -1.57 (m, 6 H) 1.29 (t, J = 7.28 Hz, 4 H) 1.21 (t, J = 7.28 Hz, 1 H) 1.13 (s, 6 H) 0.94 - 1.02 (m, 5 H) 0.72 - 0.84 (m, 2 H) .

MS: MS m/z 757.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4180 El Compuesto 4180 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4180: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 (4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7-etil-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN !H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.10 - 8.19 (m, 2 H) 7.73 (t, J = 7.28 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 6.62 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.78 (d, J = 11.80 Hz , 1 H) 4.63 (dd, J = 9.91, 7.15 Hz , 1 H) 4.24 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 4.01 - 4.17 (m, 2 H) 3.28 (br. s., 2 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.43 (ddd, J = 13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.91 - 2.05 (m, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.48 - 1.62 (m, 9 H) 1.42 (s, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.13 (s, 9 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.90 (d, J = 2.51 Hz, 3 H) 0.82 - 0.87 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 796.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4181 El Compuesto 4181 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4181: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -7-etil-2 - (7-fluoro-4-metoxi isoquinol in- 1-iloxi )-9-meti1 -14a- (1-met i1cicloprop i1sul foni1carbamoi 1 )-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1carbamat o de ter-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.18 (dd, J = 9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 6.62 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.68 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.77 (d, J = 11.80 Hz, 2 H) 4.64 (dd, J = 10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.13 (m, 4 H) 3.38 (br. s., 2 H) 3.22 - 3.26 (m, 3 H) 2.73 (t, J = 7.91 Hz, 2 H) 2.45 (d, J = 9.79 Hz, 1 H) 1.97 (d, J = 11.80 Hz, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.66 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 1.47 - 1.62 (m, 5 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.06 - 1.19 (m, 9 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.90 (br. s., 1 H) 0.85 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) ; MS : MS m/z 800.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 4182 Compuesto 4182 El Compuesto 4182 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4182: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6- ilcarbamato . RMN ^-H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.09 (d, J = 9.29 Hz , 1 H) 7.94 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.22 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.10, 6.15 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 9.91 Hz , 1 H) 4.91 (s, 1 H) 4.77 - 4.81 (m, 2 H) 4.76 (br. s., 1 H) 4.67 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.01 - 4.11 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.29 (dd, J = 3.26, 1.51 Hz, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 1.99 (t, J = 11.54 Hz, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.66 (dd, J = 9.54, 4.52 Hz, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.53 (s, 2 H) 1.41 - 1.47 (m, 2 H) 1.39 (s, 2 H) 1.23 - 1.34 (m, 2 H) 1.14 (s, 1 H) 0.97 - 1.04 (m, 5 H) 0.88 - 0.92 (m, 2 H) 0.84 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 836.6 (M++1).

Preparación del Compuesto 4183 Compuesto 4183 El Compuesto 4183 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4183: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN 1H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 7.97 (d, J = 10.04 Hz , 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 5.98 (br. s., 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 4.81 (br. s., 1 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 4 H) 3.78 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.68 (br. s., 2 H) 2.42 - 2.54 (m, 2 H) 1.98 (s, 3 H) 1.75 - 1.87 (m, 3 H) 1.51 - 1.60 (m, 5 H) 1.44 (d, J = 16.06 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 - 1.10 (m, 8 H) 0.95 - 1.03 (m, 6 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H). . MS: MS m/z 837.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4184 Compuesto 4184 El Compuesto 4184 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4184: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.16 (dd, J = 12.67, 8.16 Hz, 2 H) 7.72 7 .77 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.73 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 4.81 (br. s., 2 H) 4.68 - 4.74 (m, 1 H) 4.60 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.30 (d, L T = 6.78 Hz, 1 H) 4.25 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 3.29 (d, J = 1.76 Hz, 4 H) 2.93 (br. s., 1 H) 2.73 (dd, J = 12.55, 7.28 Hz, 1 H) 2.48 (d, J = 9.79 Hz, 2 H) 2.03 (br. £·, 1 H) 1.91 (br. s., 1 H) 1.70 - 1.77 (m, 1 H) 1.63 (br. s ., 2 H) 1.55 (t, J = 6.90 Hz, 4 H) 1.46 - 1.51 (m, 1 H) 1.44 (S, 4 H) 1.30 - 1.40 (m, 5 H) 1.12 (s, 3 H) 0.97 - 1.01 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 3 H) ; MS: MS m/z 836.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4185 Compuesto 4185 El Compuesto 4185 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4185: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN !H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 2 H) 7.74 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.76 - 4.81 (m, 4 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 4.25 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 1.97 (d, J = 10.29 Hz, 2 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 1.50 - 1.63 (m, 6 H) 1.47 (br. s., 1 H) 1.30 - 1.39 (m, 4 H) 1.28 (br. s., 1 H) 1.06 - 1.19 (m, 3 H) 1.03 (d, J = 6.53 Hz, 4 H) 0.93 (s, 2 H) 0.83 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 836.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4186 Compuesto 4186 El Compuesto 4186 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4186: 1,1,l-trifluoro-2-metilprcpan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -7-etil-2-(7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1, 4] diazaciclcpentadecin-6-ilcarbamato. RMN (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.19 (dd, J = 9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 9.54 , 2.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.85 (br. s . , 1 H) 5.63 (d, J = 5.02 Hz, 1 H) 5.01 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.77 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.61 - 4.69 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 5 H) 3.23 - 3.27 (m, 2 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) ] .93 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 (br. s . , 1 H) 1.55 - 1.63 (m, 4 H) 1.53 (s, 4 H) 1.43 (dd, J = 9.91, 4.89 Hz, 2 H) 1. 37 (s, 3 H) 1.20 - 1.34 (m, 3 H) 1.14 (t, J = 13.05 Hz, 1 H) 0.99 - 1.05 (m, 5 H) 0.89 (br. s . , 2 H) 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 854.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4187 Compuesto 4187 El Compuesto 4187 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4187: 1,1,1 -trifluoro -2-met ilpropan -2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- (7- fluoro-6 -metoxi isoquinol in-1-iloxi )-9-metil-14a- (1-metil ciclopropi lsulfoni 1carbamoi 1)- 5,16-dioxo- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1carbamat o . RMN ^-H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.95 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.83 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.75 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.72 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.56 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.31 (d, J = 5.27 Hz, 1 H) 4.01 - 4.07 (m, 4 H) 2.73 (dd, J = 14.43, 7.15 Hz, 1 H) 2.61 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H) 1.88 (br. s., 1 H) 1.71 (dd, J = 8.16, 5.65 Hz, 1 H) 1.56 - 1.67 (m, 4 H) 1.52 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H) 1.39 - 1.46 (m, 3 H) 1.30 - 1.37 (m, 1 H) 1.28 (s, 3 H) 1.10 (s, 1 H) 0.97 - 1.05 (m, 2 H) 0.93 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.82 - 0.91 (m, 3 H) ; MS : MS m/z 854.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4188 Compuesto 4188 El Compuesto 4188 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4188: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7-etil-9-metil-14a-(1- etilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6- ilcarbamato . RMN CH (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.06 - 8.15 (m, 2 H) 7.72 (dd, J = 8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.30 (d, J = 8.78 Hz , 1 H) 5.88 (s, 1 H) 5.63 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 9.29 Hz, 1 H) 4.67 - 4.80 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 5 H) 3.38 - 3.42 (m, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.45 (t, J = 9.66 Hz , 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.74 - 1.81 (m, 1 H) 1.67 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 1.51 - 1.63 (m, 8 H) 1.39 1.47 (m, 2 H) 1.27 1.33 (m, 3 H) 1.07 - 1.23 ( , 1 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.94 (m, 5 H) 0.83 (t, J = 7.28 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 870.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4189 Compuesto 4189 El Compuesto 4189 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4189: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7-etil-2-(7-metoxiquinazolin-4-iloxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.75 (br. s., 1 H) 8.07 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 17.07 Hz, 2 H) 6.00 (br. s. 1 H) 5.63 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 1 H) 3.96 - 4.10 (m, 5 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.16 (br. s., 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.66 - 2.84 (m, 2 H) 2.34 - 2.55 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.57 (d, J = 17.82 Hz, 5 H) 1.33 (br. s., 7 H) 0.97 - 1.19 (m, 7 H) 0.94 (br. s., 3 H) 0.82 (br. s., 3 H) ; MS: MS m/z 821.5 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4190 Compuesto 4190 El Compuesto 4190 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4190: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato.RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.06 - 8.16 (m, 2 H) 7.72 (dd, J = 8.78, 2.26 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.29 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.58 5.67 (m, 1 H) 5.05 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 1 H) 4.70 (dd, J = 10.54, 7.28 Hz, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 5 H) 3.29 (dd, J = 3.39, 1.63 Hz, 1 H) 2.95 (br. s., 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 2 H) 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 1.79 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.46 - 1.64 (m, 7 H) 1.30 - 1.46 (m, 4 H) 1.21 - 1.30 (m, 3 H) 1.06 - 1.18 (m, 2 H) 1.03 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.83 (t, J = 7.40 Hz, 2 H) ; MS: MS m/z 857.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4191 compuesto 4i9i El Compuesto 4191 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4191: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7-etil-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato.RMN XH (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.08 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.74 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 5.05 (br. s. , 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 4.55 (d, J = 11.54 Hz, 1 H ) 4.31 (d, J = 6.78 Hz, 1 H) 4.24 (q, J = 6.86 Hz, 2 H) 4.04 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 2.71 (dd, J = 13.30, 7.28 Hz, 1 H) 2.60 (br. s. , 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.96 - 2.09 (m, 1 H) 1.89 (br. s. , 1 H) 1.69 - 1.75 (m, 1 H) 1.60 (d , J = 8.53 Hz, 5 H) 1.53 - 1.58 ( , 5 H) 1.52 (s, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 5 H) 1.30 - 1.36 (m, 3 H) 1.20 (s, 3 H) 0.99 ( t , J = 7.40 Hz, 3 H) 0.93 (d, J = 6.78 Hz , 3 H) 0.89 (br S. , 2 H) ; MS: MS m/z 880.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4192 El Compuesto 4192 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4192: 1,1,1-trif luoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -7-etil-2 -(7-f luoro-6-metoxi-4-morfolinoi soquinol in-1-iloxi )-9-met il-14a- (1-met i1cicloprop i1sul foni1carbamoi 1 )-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahi droc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1carbamat o . RMN !H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.82 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.60 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.70 - 5.79 (m, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.71 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 2 H) 4.54 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.31 (d, J = 6.27 Hz, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 5 H) 3.93 - 3.99 (m, 5 H) 3.06 - 3.12 (m, 4 H) 2.71 (dd, J = 13.30, 7.53 Hz, 1 H) 2.59 (br. s., 1 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 2.00 (t, J = 7.53 Hz, 1 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.72 (dd, J = 8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.56 - 1.68 (m, 4 H) 1.49 - 1.54 (m, 4 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.30 -1.39 (m, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 1.00 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) 0.93 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.89 (br. s., 2 H) ; MS : MS m/z 939.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4193 Compuesto4193 El Compuesto 4193 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4193: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.96 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 8.28 Hz , 1 H) 7.31 (d, J = 6.02 Hz , 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.61 (s, 1 H) 4.73 (d, J = 12.55 Hz, 2 H) 4.64 (br. s., 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 6 H) 2.72 (br. s., 2 H) 2.44 (d, J = 11.80 Hz, 2 H) 1.97 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.59 (br. s., 5 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.38 - 1.44 (m, 3 H) 1.25 - 1.35 (m, 6 H) 1.11 (s, 3 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz , 2 H) 0.92 (s, 1 H) 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 3 H) MS: MS m/z 872.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4194 Compuesto 4194 El Compuesto 4194 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4194: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7-etil-2-(7-metoxiquinoxalin-2-iloxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.06 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.87 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.29 (dd, J = 9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.69 (m, 1 H) 5.05 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.74 (d, J = 12.30 Hz, 1 H) 4.61 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 1 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 1.80 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 -1.65 (m, 7 H) 1.30 - 1.39 (m, 4 H) 1.20 - 1.26 (m, 4 H) 1.05 - 1.20 (m, 4 H) 1.03 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.82 (t, J = 7.53 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 823.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4195 Compuesto 4195 El Compuesto 4195 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4195: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-iloxi)-7,9-dimetil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN CH (400 MHz, CD30D) : d ppm 7.98 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.98 -5.06 (m , 1 H) 4.82 (d, J = 6.02 Hz , 1 H) 4.65 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz , 1 H) 4.02 - 4.08 (m, 4 H) 3.74 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 2.40 - 2.54 (m, 2 H) 1.74 - 2.02 (m, 4 H) 1. 66 (br. s., 1 H) 1.59 (dd, J = 9.41, 5.90 Hz, 1 H) 1.53 (s , 3 H) 1.40 - 1.50 (m, 3 H) 1.34 (t, J = 7.28 Hz, 9 H) 1.21 (s , 3 H) 0.99 (dd, J = 19.83, 6.53 Hz, 6 H) 0.80 - 0.91 (m, 1 H) . MS: MS m/z 891.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4196 p siu 4 iyo El Compuesto 4196 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4196: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 (4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7-etil-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.06 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.42 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 9.03, 2.26 Hz, 1 H) 6.61 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 6.27 Hz, 1 H) 5.02 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.73 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.55 - 4.65 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 (d, J = 8.03 Hz, 2 H) 2.43 (d, J = 9.29 Hz, 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 1.77 (br. s., 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1 .39 -1.47 (m, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.15 (s, 9 H) 1.08 (br. s., 2 H) 1.01 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 0.89 (br. s., 3 H) 0.85 (t , J = 7.28 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 810.4 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4197 Compuesto 4197 El Compuesto 4197 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4197: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoxiisoquinolin-1 iloxi)-7-etil-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato.RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.05 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.43 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 10.29 Hz, 1 H) 4.74 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 3.98 - 4.13 (m, 5 H) 3.90 -3.97 (m, 3 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.42 (ddd, J = 13.93, 10.16, 4.27 Hz, 2 H) 1.97 (d, J = 12.55 Hz, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.66 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 6 H) 1.36 - 1.49 (m, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.07 - 1.28 (m, 3 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.87 - 0.95 (m, 3 H) 0.83 (t, J = 7.53 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 864.4 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4198 Compuesto 4198 El Compuesto 4198 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4198 : 1,1,l-trifluoro-2-Tnetilprqpan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a-(1- (fluorctnetil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-diaxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarba ato. RMN H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.65 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 8.11 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.32 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 6.97 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.56 - 5.65 (m, 1 H) 5.52 (br. s. , 1 H) 5.09 (br. s. , 1 H) 4.78 (d, J = 11.29 Hz, 2 H) 4.62 (dd, J = 10.16, 6.90 Hz, 2 H) 4.06 (dd, J = 11.54, 3.01 Hz, 1 H) 3.94 -3.97 (m, 3 H) 3.84 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.64 - 2.81 (m, 2 H) 2.33 -2.56 (m, 2 H) 1.78 - 2.02 (m, 3 H) 1.42 - 1.75 (m, 7 H) 1.38 (s, 3 H) 1.16 - 1.32 (m, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 8 H) 0.84 (t, J = 11.54 Hz, 1 H) . MS: MS m/z 840.4 (MM-1) .

Preparación del Compuesto 4199 Compuesto 4199 El Compuesto 4199 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4199 : 1 , 1 , 1- trif luoro-2 -metilpropan-2 - il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-(2-cloro-7-metaxiquinolin-4-ilaxi)-14a-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclcpentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.06 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.24 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 5.51 (br. s., 1 H) 4.77 - 4.81 (m, 2 H) 4.57 -4.64 (m, 2 H) 4.03 (dd, J = 11.80, 3.01 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.83 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.23 (d, J = 7.28 Hz, 2 H) 2.67 - 2.80 (m, 2 H) 2.34 - 2.54 (m, 3 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.72 (dd, J= 8.53, 5.52 Hz, 3 H) 1.46 - 1.58 (m, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 1.33 (t, J = 7.28 Hz, 4 H) 0.99 -1.04 (m, 9 H) 0.80 - 0.88 (m, 1 H). MS:MS m/z 874.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4200 Compuesto 4200 El Compuesto 4200 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4200: 1,1,l-trifluoro-2-metilprcpan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-(4-cloro-7-metoxiquinolin-2-iloxi)-14a-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.01 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 5.89 (br . s. , 1 H) 5.60 (br. s. , 1 H) 4.78 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.68 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.52 - 4.60 (m, 2 H) 4.06 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.83 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.64 (dd, J = 13.43, 7.15 Hz, 2 H) 2.36 - 2.51 (m, 2 H) 1.85 - 2.05 (m, 2 H) 1.65 -1.81 (m, 4 H) 1.42 - 1.62 (m, 4 H) 1.31 - 1.36 (m, 6 H) 1.26 (s, 3 H) 0.95 - 1.04 (m, 6 H) 0.78 - 0.85 (tn, 1 H) . MS: MS m/z 875.34 (MM-1) .

Preparación del Compuesto 4201 Compuesto 4201 E1 Compuesto 4201 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4201: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoxiquinolin-3-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. MS MS m/z 782.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 4202 Compuesto 4202 El Compuesto 4202 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4202 :,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxiisoquinolin-1-iloxi)-7-etil-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.15 (dd, J = 8.91, 2.38 Hz, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.78 (c ?, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.66 (dd, J = 10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.25 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 3.98 - 4.09 (m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 21[) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 1.72 - 1.79 (m, 1 . H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.50 - 1.61 (m, 11 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.14 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 1.01 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.89 (br. s., 2 H) 0.83 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 850.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 4203 compuesto 4ZU3 El Compuesto 4203 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4203: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7- etil-2-(6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1, 2 a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.02 (s, 1 H) 8.10 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J = 8.91, 2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.62 (td, J = 10.04, 6.02 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.76 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J = 9.91, 7.40 Hz, 1 H) 4.11 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J = 11.17, 3.39 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 1.76 (dd, J = 8.16, 5.65 Hz, 1 H) 1.56 - 1.69 (m, 4 H) 1.52 (s, 4 H) 1.43 (dd, J = 9.79, 4.52 Hz, 2 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.13 - 1.19 (m, 9 H) 1.09 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 1.01 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.82 - 0.93 (m, 5 H) ; MS: MS m/z 782.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4204 compuesto 4ZU4 El Compuesto 4204 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4204: (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -7-etil-14a- (1- (f luorometil) ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- ( 6 -metoxi i soquinol in- 1 -iloxi) -9-metil-5,16-dÍ XO-l,2,3 5,6,7í8,9í10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.10 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J = 9.29, 2.26 Hz, 1 H) 6.61 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.77 (t, J = 12.17 Hz, 1 H) 4.47 - 4.66 (m, 2 H) 4.02 - 4.14 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 2.43 (d, J = 10.29 Hz, 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 1.52 - 1.76 (m, 7 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.31 (s, 4 H) 1.17 (s, 7 H) 1.13 (br. s., 2 H) 1.02 (d, J= 6.78 Hz, 3 H) 0.85 (t, J = 7.28 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 799.9 (Nt-1) .

Preparación del Compuesto 4205 El Compuesto 4205 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4205: 1,1,1 -trifluoro- 2-met ilpropan- 2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -7-etil-14a- (1- (fluorometil) ciclopropi 1sul foni1carbamoi 1)—2-(6-metoxi isoquino 1in- 1-iloxi )-9-metí 1-5,16-dioxo -1,2, 3,5,6,7,8, 9,10,11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-i 1carbamato .

RMN !H (400 MHz, CD OD): d ppm 8.06 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.59 (td, J = 10.16, 6.02 Hz, 1 H) 4.97 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.71 - 4.77 (m, 1 H) 4.59 - 4.63 (m, 1 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 2.68 (dt, J = 18.07, 9.03 Hz, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 1.61 - 1.72 (m, 3 H) 1.54 (dd, J = 9.79, 5.77 Hz, 4 H) 1.47 (br. s., 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.07 - 1.29 (m, 5 H) 0.96 - 1.01 (m, 6 H) 0.80 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) ; MS : MS m/ z 855.6 (M++1).

Preparación del Compuesto 4206 Compuesto 4206 El Compuesto 4206 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4206: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoxi-4-morfolinoisoquinolin-1-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,1 ,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.10 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.46 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.75 (d, J = 11.54 Hz, 2 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 3.94 3.98 (m, 8 H) 3.05 3.12 (m, 4 H) 2.73 (dd, J = 13.80, 6.78 Hz, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.55 - 1.63 (m, 4 H) 1.50 - 1.53 (m, 4 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.13 (d, J = 13.05 Hz, 1 H) 0.97 - 1.03 (m, 6 H) 0.87 - 0.94 (m, 2 H) 0.83 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 919.9 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4207 Compuesto 4207 El Compuesto 4207 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4207: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoxi-4-morfolinoisoquinolin-1-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato.RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.13 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.46 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.72 (br. s., 1 H) 5.05 (br . s., 1 H) 4.70 (t, J = 8.53 Hz, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 1 H) 4.31 (br. s., 1 H) 4.07 (br. s., 1 H) 3.93 - 3.99 (m, 7 H) 3. 66 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 4 H) 2.66 - 2.74 (m, 1 H) 2.46 (br. s., 2 H) 2.21 (t, J = 7.53 Hz, 1 H) 1.94 - 2.08 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 3 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.60 (d, J = 7.28 Hz, 3 H) 1.48 - 1.53 (m, 5 H) 1.45 (s, 4 H) 1.28 - 1.37 (m, 8 H) 1.18 (s, 3 H) 0.98 (t, J = 7.28 Hz, 3 H) 0.92 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) ; MS: MS m/z 919.9 (M+-l).

Ejemplo 4208: Preparación del Compuesto 4208 Compuesto 4208 El Compuesto 4208 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4208: 1 , 1 , l-trifluoro-2 -metilpropan-2 - il (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D-7-et il -2- (7 -fluoro-4, 6- dimetoxiisoquinolin-l- iloxi) -9-metil-14a- (1 metilciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14 , 14a , 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1,2- CD3OD) : d ppm 7.78 (d, J = 11.54 Hz , 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 5.82 (br . s., 1 H) 5.72 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.13 (br. s., 1 H) 4.66 - 4.72 (m, 1 H) 4.52 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.33 (d, J = 6.27 Hz , 1 H) 3.99 - 4.09 (m, 8 H) 2.71 (dd, J = 13.30, 7.28 Hz , 1 H) 2.54 (br. s., 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 1.69 - 1.76 (m, 1 H) 1.60 (br . s . , 5 H) 1.50 (d, J = 9.03 Hz, 6 H) 1.43 (d, J = 11.04 Hz , 2 H) 1.33 (d, J = 13.05 Hz, 3 H) 1.27 (s, 2 H) 1.01 (t, J = 7.40 Hz , 2 H) 0.93 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.85 (br. s., 2 H) ; MS : MS m/z 882.4 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4209 Compuesto 4209 El Compuesto 4209 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4209: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)isoquinolin-1-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4 ] diazaciclopentadecin-6 - ilcarbamato . RMN 1H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.19 - 8.25 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 5.94 (br. s . , 1 H) 5.53 - 5.69 (m, 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 5 H) 3.79 - 3.85 (m, 3 H) 2.77 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.51 - 1.62 (m, 8 H) 1.39 (s, 3 H) 1.26 - 1.34 (m, 4 H) 1.06 - 1.19 (m, 2 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H) 0.79 - 0.92 (m, 6 H) . MS: MS m/z 944.04 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4210 Compuesto 4210 El Compuesto 4210 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4210: 1,1,1-trif luoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR, 16aS,Z) -2-(7-metoxi -2- (1H-pyrazol-1-il) quinol in-4-iloxi) -7,9 -dimetil-14a- (1-met ileiclopropi 1sul foni1carbamoi 1)-5,16 -dioxo- 1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-ilearbamato . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.08 (s, 1 H) 8.82 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.89 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.38 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.62 - 6.67 (m, 1 H) 5.59 - 5.68 (m, 2 H) 5.03 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.66 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J = 11.67, 2.89 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.85 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.85 (dd, J = 14.05, 7.03 Hz, 1 H) 2.65 -2.76 (m, 1 H) 2.40 - 2.59 (m, 2 H) 1.76 - 2.03 (m, 4 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 5 H) 1.41 -1.48 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.01 (dd, J = 9.29, 6.78 Hz, 6 H) 0.83 - 0.94 (m, 3 H). MS : MS m/z 888.96 (M++l).

Preparación del Compuesto 4211 Compuesto 4211 El Compuesto 4211 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4211: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiquinolin-3-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.36 (d, J = 2.76 Hz , 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 5.60 (br. s., 1 H) 5.37 (br. s., 1 H) 4.51 - 4.64 (m, 3 H) 4.05 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.90 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.67 (d, J = 8.53 Hz, 2 H) 2.33 - 2.54 (m, 3 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.86 (br. s., 3 H) 1.72 (dd, J = 8.16, 5.40 Hz, 3 H) 1.41 - 1.60 (m, 6 H) 1.21 1.36 (m, 6 H) 1.15 (s, 15 H) 0.96 1.06 (m, 8 H) . MS : MS m/z 887.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4212 Compuesto 4212 El Compuesto 4212 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4212: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxiquinolin-3-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.49 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.86 - 7.97 (m, 3 H) 7.86 - 7.97 (m, 3 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 5.58 - 5.68 (m, 1 H) 5.43 (br. s., 1 H) 5.01 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.49 - 4.71 (m, 3 H) 4.02 - 4.08 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.85 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 2.36 - 2.54 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 3 H) 1.65 - 1.83 (m, 4 H) 1.42 - 1.62 (m, 6 H) 1.16 - 1.36 (m, 10 H) 0.94 - 1.07 (m, 6 H). MS : MS m/z 840.89 (M++l).

Preparación del Compuesto 4213 Compuesto 4213 El Compuesto 4213 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4213: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.07 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 2 H) 7.39 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.08 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 6.73 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 5.63 (br. s., 2 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.75 (dt, J = 12.11, 6.12 Hz, 1 H) 4.56 - 4.68 (m, 1 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.80 (dd, J = 13.30, 7.03 Hz, 2 H) 2.38 - 2.57 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 1.50 - 1.67 (m, 10 H) 1.42 (s, 9 H) 1.31 (br. s., 2 H) 1.17 (s, 10 H) 1.00 -1.08 (m, 4 H) 0.87 (d, J = 7.53 Hz, 4 H). MS: MS m/z 935.13 (M++l).

Preparación del Compuesto 4214 Compuesto 4214 El Compuesto 4214 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4214: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN i-H (400 MHz, CD30D): d ppm 8.06 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 7.40 (d, J = 2.26 Hz, 2 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.10 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.64 (br. s., 2 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.71 - 4.78 (m, 1 H) 4.66 (d, J = 17.07 Hz, 1 H) 4.11 (d, J = 11.29 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.66 - 3.80 (m, 2 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H) 2.39 - 2.57 (m, 2 H) 2.01 (br. s., 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.49 - 1.64 (m, 9 H) 1.38 - 1.47 (m, 11 H) 1.31 (s, 2 H) 1.16 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 1.03 (br. s., 4 H) 0.84 0.93 (m, 4 H). MS: MS m/z 989.09 (M++l).

Preparación del Compuesto 4215 Compuesto 4215 El Compuesto 4215 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4215 : (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-(6-metoxi-4-(1H-pyrazol-1-il)isoquinolin-l-iloxi)-9-metil-14a- (1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo .

RMN !H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.05 (s, 1 H) 8.70 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.27 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.02 -7.10 (m, 1 H) 6.55 - 6.60 (m, 1 H) 6.05 (br. s., 1 H) 5.63 (br. s., 1 H) 4.97 - 5.07 (m, 1 H) 4.64 (dd, J = 9.66, 7.15 Hz, 1 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H) 2.41 - 2.58 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 10 H) 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 0.95 - 1.07 (m, 7 H) 0.95 - 1.06 (m, 5 H) 0.78 - 0.92 (m, 8 H). MS: MS m/z 849.02 (M++l).

Preparación del Compuesto 4216 Compuesto 4216 El Compuesto 4216 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4216: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (4-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7-etil-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2 a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

RMN iH (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.10 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.44 (d, J = 2.51 Hz , 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.11 (dd, J = 8.91, 2.38 Hz, 1 H) 6.63 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 5.27 Hz , 1 H) 5.01 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.58 - 4.66 (m, 1 H) 4.01 - 4.16 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.87 (s, 6 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (d, J = 11.80 Hz, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.03, 5.77 Hz, 1 H) 1.51 - 1.69 (m, 10 H) 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.22 - 1.35 (m, 3 H) 1.16 (br. s., 9 H) 0.96 - 1.05 (m, 2 H) 0.81 - 0.94 (m, 6 H) . MS: MS m/z 826.03 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4219 Compuesto 4219 El Compuesto 4219 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4219: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-metoxiquinoxalin-2-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5, 16-dioxo-l, 2, 3 ,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.26 (s, 1 H) 7.87 (d, J = 9.04 Hz , 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 2 H) 5.92 (br. s. , 1 H) 5.58 - 5.68 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 10.16 Hz, 2 H) 4.74 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.58 - 4.66 (m, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 5 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 2 H) 2.37 - 2.54 (m, 2 H) 1.97 (d, J = 11.80 Hz, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.49 - 1.61 (m, 9 H) 1.29 - 1.40 (m, 13 H) 1.01 (d, J = 6.53 Hz, 4 H) 0.87 - 0.94 (m, 5 H) . MS: MS m/z 837, 2 (M++l) Preparación del Compuesto 4220 p El Compuesto 4220 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4220 : (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- (1 (fluoranetil) ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (6-metoxi-3-metilquinoxalin-2-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclcpentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.24 (s, 1 H) 7.85 (d, J = 9.29 Hz, 2 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 3 H) 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 5.92 (br. s. , 1 H) 5.61 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.15 (br. s . , 1 H) 4.71 (d, J = 12.30 Hz, 1 H) 4.54 - 4.63 (m, 2 H) 4.03 - 4.11 (m, 3 H) 3.94 - 4.00 (m, 3 H) 2.90 (br. s. , 1 H) 2.66 (d, J = 7.78 Hz, 2 H) 2.35 - 2.56 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 3 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.62 (m, 6 H) 1.25 - 1.35 (m, 3 H) 1.09 - 1.19 (m, 11 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 4 H) 0.82 (t, J = 7.28 Hz, 2 H) . MS: MS m/z 769.52 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4221 Compuesto 4221 El Compuesto 4221 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4221: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(6-metoxi-3-metilquinaxalin-2-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.RMN 1H (400 MHz, CI¾0D) : d ppm 7.77 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 5.89 (br. s. , 1 H) 5.56 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 3 H) 4.05 (dd, J = 11.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 2.69 (dd, J = 13.30, 7.53 Hz, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.36 - 2.51 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.85 (br. s. , 2 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.55 - 1.60 (m, 1 H) 1.44 - 1.53 (m, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 3 H) 1.18 (s, 9 H) 1.00 (dd, J = 19.45, 6.65 Hz, 6 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H) . MS: MS m/z 801.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4222 Compuesto 4222 El Compuesto 4222 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 1.

Conpuesto 4222: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(7-metoxi-3-metilquinoxalin-2-iloxi)-7,9-dimetil -5, 16-dioxo- I, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [l,4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.77 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 5.89 (br. s. , 1 H) 5.56 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 3 H) 4.05 (dd, J = II .80, 3.26 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) : 5.77 - 3.82 (m, 1 H) 2.69 (dd, J = 13.30, 7.53 Hz, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2 .36 - 2.51 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.85 (br. s. , 2 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.55 - 1.60 (m, 1 H) 1.44 - 1.53 (m, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 3 H) 1.18 (s, 9 H) 1.00 (dd, J = 19.45, 6.65 Hz, 6 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H) . MS: MS m/z 801.4 (Nt+1) .

Preparación del Compuesto 4223 Compuesto 4223 El Compuesto 4223 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4223: 1,1,1 -trifluoro- 2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR, 16aS,Z) -2-(4-cic lopropoxi isoquinol in-1 -iloxi) -7-etil-9-metil-14a-(1-metilciel o ropi1sulfoni 1carbamoi 1)-5, 16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroci c1oprop a [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1carbamat o . RMN 1H (400 MHz , CD3OD): d ppm 8.16 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 8.04 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.89 - 7.92 (m, 1 H) 7.72 (td, J = 7.65, 1.00 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.29 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.10, 5.65 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.82 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 4.68 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 3 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.55 - 1.62 (m, 4 H) 1.48 - 1.54 (m, 5 H) 1.40 - 1.47 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.14 (t, J = 12.17 Hz, 1 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.89 - 0.93 (m, 6 H) 0.81 - 0.87 (m, 5 H). MS : MS m/z 860.4 (M+ - I) .

Preparación del Compuesto 4224 Compuesto 4224 El Compuesto 4224 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4224: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7-etil-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.77 (d, J = 9.03 Hz, 2 H) 7.29 (d, J = 2.51 Hz , 2 H) 7.22 (dd, J = 9.03, 2.76 Hz, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.72 (d, J = II.29 Hz, 1 H) 4.55 - 4.65 (m, 1 H) 4.07 (dd, J = 11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 2 H) 2.50 - 2.57 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.78 - 1.85 (m, 2 H) 1.73 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 2 H) 1.58 (dd, J = 9.29, 5.52 Hz, 1 H) 1.49 (d, J = 8.53 Hz, 2 H) 1.22 - 1.32 (m, 3 H) 1.13 - 1.20 (m, 9 H) 1.00 (dd, J = 18.70, 6.65 Hz, 6 H). MS: MS m/z 772.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 4225 Compuesto 4225 El Compuesto 4225 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4225: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (4-ciclopropoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1-fluorociclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo. RMN (400 MHz, CD30D): d ppm 8.16 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.99 - 8.03 (m, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.70 (t, J = 7.65 Hz, 1 H) 7 .51 7.56 (m, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.54 (br. s., 1 H) 4.70 (br. s., 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.05 (dd, J = 11.67, 3.14 Hz, 1 H) 3.98 (tt, J = 5.99, 2.92 Hz, 1 H) 3.90 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.06 (q, J = 7.28 Hz , 2 H) 2.72 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 2.33 - 2.52 (m, 3 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.83 (br. s., 3 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.58 (br. s., 1 H) 1.45 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 1.32 (t, J = 7.28 Hz, 3 H) 1.11 (s, 8 H) 0.97 - 1.02 (m, 4 H) 0.87 - 0.92 (m, 3 H) 0.81 - 0.86 (m, 3 H) . MS : MS m/z 798.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4226 Compuesto 4226 El Compuesto 4226 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4226: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6 amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-((6-metoxiisoquinolin-l il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida. MS : MS m/z 654.3 (M+-36).

Preparación del Compuesto 4227 Compuesto 4227 El Compuesto 4227 se preparare usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4227: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7-etil-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato . RMN CH (400 MHz, CD30D) : d ppm 8.05 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 9.16, 2.64 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.66 Hz, 2 H) 4.74 (d, J = 11.29 Hz , 1 H) 4.65 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz , 1 H) 4.25 (q, J = 6.86 Hz , 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 2.74 (d, J = 9.79 Hz, 2 H) 2.44 (d, J = 10.04 Hz, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1. 51 -1.60 (m, 10 H) 1.37 - 1.44 (m, 5 H) 1.31 (s, 3 H) 1.09 - 1.19 (m, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.85 - 0.93 (m, 4 H). MS: MS m/z 880.4 (M++1).

Preparación del Compuesto 4228 Compuesto 4228 El Compuesto 4228 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4228: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-N-(1-metilciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamid: RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.10 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.46 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J = 9.16, 2.13 Hz, 1 H) 5.90 (br . s . , 1 H) 5.60 - 5.69 (m, 1 H) 5.04 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.69 - 4.74 (m, 1 H) 4.22 - 4.28 (m, 1 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 3.79 (d, J = 10.29 Hz, 1 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.49 - 2.59 (m, 2 H) 2.04 ( dd , J = 13.30, 7.78 Hz , 2 H) 1.92 (br. s. , 1 H) 1.78 - 1.84 (m, 1 H) 1.66 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 1.55 - 1.59 (m, 2 H) 1.53 (s, 3 H) 1.32 - 1.50 (m, 4 H) 1.13 (d, J = 6.27 Hz, 3 H) 1.06 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) 0.97 - 1.02 (m, 1 H) 0.90 (s, 2 H) MS : MS m/z 696.2 (M+- 1) .

Preparación del Compuesto 4229 Compuesto 4229 El Compuesto 4229 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4229: 1,1,1 -1rifluoro -2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) -14a- (ciclopropi 1sulfoni lcarbamoi 1)-2 - (4 ,6- dimetoxi isoquino 1in-1-iloxi) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo 1,2,3, 5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidr ociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-ilcarbamato : RMN 1H (400 MHz , CD3OD): d ppm 8.07 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.56 - 4.73 (ra, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.83 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 2.93 (td, J = 8.34, 4.14 Hz, 1 H) 2.73 (dd, J = 13.18, 6.15 Hz, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 1.74 - 1.92 (m , 3 H) 1.59 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d , J = 7.03 Hz, 2 H) 1.39 (s, 3 H) 1.21 - 1.33 (m, 3 H) 1.10 (dd, J = 9.79, 5.27 Hz, 2 H) 1.02 - 1.05 (m, 7 H) 0.99 (d , J = 6.53 Hz, 3 H) 0.83 (t, J = 13.68 Hz, 1 H). MS : MS m/z 836.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4230 Compuesto 4230 El Compuesto 4230 se preparó usando los compuestos intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4230: 1,1,l-trifluoro-2-met ilpropan- 2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoxi -6-metoxi isoquinol in- 1-iloxi) -7,9-dimetil-14a-(1-metilciel opropi 1sulfoni 1carbamoi 1)-5, 16-dioxo-1,2,3,5, 6, 7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1carbamat o : RMN XH (400 MHz , CD3OD): d ppm 9.06 (s, 1 H) 8.07 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.48, 5.40 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.63 - 4.74 (m, 2 H) 4.24 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.84 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 2.67 - 2.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 1.74 - 2.01 (m, 4 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.51 - 1.59 (m, 8 H) 1.42 - 1.49 (m, 2 H) 1.39 (s, 3 H) 1.20 - 1.32 (m, 1 H) 0.98 - 1.05 (m, 9 H) 0.81 - 0.92 (m, 3 H). MS : MS m/z 864.4 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4231 Compuesto 4231 El Compuesto 4231 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4231: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -6-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-(6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-14a-carboxamid. MS:MS m/z 864.95 (M -1).

Preparación del Compuesto 4232 Compuesto 4232 El Compuesto 4232 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4232: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- (7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1- (fluorometil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1 ,2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de tere-butilo: RMN ? (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.17 (dd, J = 9.16, 5.14 Hz , 1 H) 7.77 (d, J = 7.53 Hz , 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 5.84 (br. s . , 1 H) 5.60 - 5.72 (m, 1 H) 4.62 - 4.72 (m, 2 H) 4.50 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 4.17 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.66 - 2.73 (m, 1 H) 2.49 (br. s. , 2 H) 1.99 (br. s. , 2 H) 1.62 (br. s. , 5 H) 1.36 - 1.50 (m, 5 H) 1.28 - 1.33 (m, 2 H) 1.22 (s, 9 H) 1.11 (d, J = 6.78 Hz, 7 H) 0.93 (br. s. , 3 H) . MS : MS m/z 803.4 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4234 Compuesto 4234 El Compuesto 4234 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4234: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4 (ciclopropilmetoxi)-7-fluoroisoquinolin-1-iloxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de tere-butilo: RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 8.23 (dd, J = 8.91, 5.40 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J = 9.54, 2.26 Hz, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.69 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 5.20 (br. s., 1 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 4.51 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.15 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 4.03 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 3.24 (s, 1 H) 2.90 (d, J = 4.77 Hz, 1 H) 2.71 (dd, J = 13.80, 7.78 Hz, 2 H) 2.41 - 2.53 (m, 2 H) 1.98 (d, J = 4.52 Hz, 3 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.29 - 1.45 (m, 7 H) 1.21 (s, 9 H) 1.09 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.93 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 0.43 - 0.48 (m, 2 H); MS: MS m/z 812.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4235 Compuesto 4235 Compuesto 4235 se preparó usando intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntes is del Compuesto 3 .

Compuesto 4235: (2R, 6S,7R 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-6-amino- 2- (7-fluoro-6-metoxi isoquinol in- 1-iloxi )-N-(1- (fluoromet i 1)cicloprop i1sul foni1) -7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3, 5,6,7, 8,9,10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidroci cloprop a [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 14a-carboxamida : RMN XH (400 MHz, CD30D) : d ppm 9.16 (s, 1 H) 7.95 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.35 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.97 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.29, 5.52 Hz, 1 H) 5.03 (t, J = 10.16 Hz, 1 H) 4.78 - 4.82 (m, 1 H) 4.71 (dd, J = 9.41, 7.40 Hz, 1 H) 4.47 - 4.63 (m, 1 H) 4.24 - 4.29 (m, 1 H) 4.13 - 4.17 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.79 (d, J = 10.29 Hz, 1 H) 3.66 - 3.71 (m, 3 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 2.45 - 2.79 (m, 2 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 3 H) 1.53 - 1.61 (m, 2 H) 1.30 - 1.48 (m, 2 H) 1.20 (t, J = 7.03 Hz, 3 H) 1.13 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 1.06 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.96 - 1.02 (m, 1 H). MS : MS m/z 704.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 4236 Compuesto 4236 El Compuesto 4236 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4236: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato: RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.73 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (td, J = 10.10, 6.40 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.57 - 4.75 (m, 3 H) 3.98 - 4.08 (m, 8 H) 2.67 - 2.77 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.73 - 1.79 (, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 6 H) 1.52 (s, 3 H) 1.44 (d, J = 3.76 Hz , 2 H) 1.40 (s, 3 H) 1.21 1.34 (m, 1 H) 1.12 - 1.17 (m, 1 H) 1.09 (s, 3 H) 1.01 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.93 (m, 2 H) 0.81 - 0.85 (m, 3 H) . MS : MS m/z 884.5 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4237 Compuesto 4237 El Compuesto 4237 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4237: 1,1,1- rifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-metoxiquinoxalin-2-iloxi)-9-metil-14a-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 7.60 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J = 5.27 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.73 (d, J = 11.54 Hz , 1 H) 4.64 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz , 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 5 H) 3.94 - 4.00 (m, 5 H) 3.06 - 3.12 (m, 4 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J = 13.80, 10.04, 4.02 Hz, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 3 H) 1.77 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.53 (s, 4 H) 1.38 - 1.45 (m, 4 H) 1.08 - 1.18 (m, 4 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.81 - 0.92 (m, 6 H) . MS: MS m/z 939.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4238 Compuesto 4238 El Compuesto 4238 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4238: 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoxiisoquinolin-1-iloxi)-14a-(1- (hidroximetil)ciclopropilsulfonilcarbamoil)-7,9-dimetil-5,16 dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato: RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 8.78 (s, 1 H) 7.76 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 5.80 (br. s., 1 H) 5.58 (td, J = 10.35, 5.14 Hz, 1 H) 5.34 - 5.43 (, 1 H) 4.52 - 4.66 (m, 3 H) 4.38 (d, J = 12.30 Hz, 1 H) 4.04 (d, J = 0.75 Hz, 6 H) 3.99 (dd, J = 11.29, 3.51 Hz, 1 H) 3.83 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.39 - 1.45 (m, 5 H) 1.31 (s, 2 H) 1.19 - 1.28 (m, 2 H) 1.16 (s, 3 H) 1.08 (dd, J = 9.29, 2.01 Hz, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.92 (br. s., 1 H) 0.78 (t, J = 11.67 Hz, 1 H). MS: MS m/z 886.96 (M++l).

Preparación del Compuesto 4239 Compuesto 4239 El Compuesto 4239 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 1.

Compuesto 4239: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7- metoxiquinazolin-4-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.73 (s, 1 H) 8.08 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 6.63 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J = 10.16, 6.53 Hz, 1 H) 5.05 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J = 10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.01 - 4.08 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 1.79 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.44 - 1.63 (m, 7 H) 1.24 - 1.38 (m, 3 H) 1.06 - 1.17 (m, 12 H) 1.02 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.83 (t, J = 7.40 Hz, 3 H). MS: MS m/z 769.92 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 6-etoxi -3 - f 1 uoroquinol ina 6-etoxi-3-fluoroquinolina Paso: 1 Síntesis de 2 ,4-dicloro-6-etoxi-3-fluoroquinolina Ácido 2-fluoromalónico (1 g, 8.199 mmol) se combinó con POCI3 (6 mi, 64.4 mmol) y se calentó hasta 80°C para disolver todos los sólidos. Una vez que los sólidos se disolvieron, la reacción se enfrió hasta 60°C; se añadió 4-etoxianilina (1.124 g, 8.19 mmol) en porciones cuidadosamente. Una vez que la adición se completó, la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta reflujo a 100-105°C durante 2 horas. Se eliminaron los componentes volátiles al vacío, el residuo resultante se enfrió hasta 0-10°C; se añadió cuidadosamente hielo a la mezcla de reacción, se agitó enérgicamente para obtener el sólido. NH4OH se añadió lentamente hasta que el pH era 9.5; la suspensión amarilla resultante se agitó durante otros 10 minutos. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, después se secaron los sólidos amarillos para producir 2,4-dicloro-6-etoxi-3-fluoroquinolina (0.6 g, 2.30 mmol, 28.2 % de rendimiento),RMN ¾ (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.93-7,90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39--7.36 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33-7.32 (d, J = 2.9 Hz 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 1.53-1.50 (t, 3H), MS: MS m/z 260.0 (M++2).

Paso 2: Síntesis de 6-etoxi-3-fluoroquinolina A una suspensión de 2,4-dicloro-6-etoxi-3-fluoroquinolina (0.45 g, 1.73 mmol) en amoníaco en metanol (5 mi, 10 mmol) se añadió cuidadosamente la suspensión de Níquel Rancy (0.5 g, 1.73 mmol) en metanol (10 mi). La mezcla de reacción resultante se hidrogenó a (10.55 kg/cm2) 150 psi de presión, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.

Se filtró el catalizador, se lavó con metanol, se evaporó el filtrado bajo presión reducida para producir la masa cruda, se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10% -50% acetato de etilo en éter de petróleo para producir 6-etoxi-3-fluoroquinolina (0.21g, 63%) como sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CDCI3): d ppm 8.64-8.63 (d, J = 2.9Hz, 1H), 7.99-7,97 (d, J = 9 Hz, 1H) 7.65-7.64 (dd, J = 9 Hz, J = 2.9 Hz 1H), 7.33-7.30 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.9 Hz 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 1.56-1.47(t, 3H). MS: MS m/z 192.1 (M++1).

Esquema de reacción: Preparación de 3-fluoro-2, 6- dimetoxiquinolina 3-fluoro-2,6-d¡metox¡quinol¡na Paso 3 Paso 1: Síntesis de 2 ,4-dicloro-3-fluoro-6-metoxiquinolina Ácido 2-fluoromalónico (2 g, 16.29 mmol) se combinó con P0Cl3 (12 mi, 129 mmol) y se calentó hasta 80°C para disolver todos los sólidos. Una vez que los sólidos se disolvieron, la reacción se enfrió hasta 60°C; se añadió 4-metoxianilina (2.01 g, 16.29 mmol) en porciones cuidadosamente. Una vez que la adición se completó, la mezcla de reacción se calentó lentamente y reflujo a 100-105°C durante 2 horas. Se eliminaron los componentes volátiles al vacío, el residuo resultante se enfrió hasta 0-10°C; se añadió cuidadosamente hielo a la mezcla de reacción, se agitó enérgicamente para obtener el sólido. Se añadió lentamente NH40H hasta pH 9.5, la suspensión amarilla resultante se agitó durante otros 10 minutos. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron los sólidos amarillos para producir 2 ,4-dicloro-3-fluoro-6-metoxiquinolina (1.20 g, 4.88 mmol, 30 % de rendimiento).

RMN ¾ (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40- 7.34 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26-7.25 (d, J = 2.9 Hz 1H), 3.98 (s, 3H), MS: MS m/z 247 (M++2).

Paso 2: Síntesis de 4-cloro-3-fluoro-2,6-dimetoxiquinolina: A una suspensión de 2 ,4-dicloro-3-fluoro-6-metoxiquinolina (1 g, 4.06 mmol) en metanol (10 mi) se añadió metanolato de sodio en metanol (0.285 g, 5.28 mmol), se calentó hasta reflujo a 90°C durante toda la noche. Se eliminaron los componentes volátiles hasta la mitad del volumen bajo presión reducida, se desactivó la mezcla de reacción mediante el vertido en hielo triturado; se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro; se filtraron; después se evaporaron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 4-cloro-3-fluoro-2,6-dimetoxiquinolina (0.52 g, 2.152 mmol, 53.0 % de rendimiento) como sólido blanco. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3): d ppm 8.65 (d, J = 2.9Hz, 1H), 8.01-7,98 (d, J = 9 Hz, 1H) 7.67-7.64 (dd, J = 9 Hz, J = 2.9 Hz 1H), 7.33-7.30 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.9 Hz 1H), 3.93 (s, 3H). MS: MS m/z 242.3 (M++l).

Paso 3: Síntesis de 3-fluoro-2,6-metoxiquinolina: A una suspensión de 2 ,4-dicloro-3-fluoro-6-metoxiquinolina (0.52 g, 2.15 mmol) en amoníaco en metanol (10 mi, 462 mmol) se añadió cuidadosamente la suspensión de Níquel Rancy (0.5 g, 2.15 mmol) en metanol (10 mi). La mezcla de reacción resultante se hidrogenó a (10.55 kg/cm2) 150 psi de presión, se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se filtró el catalizador, se lavó con metanol, se evaporó el filtrado bajo presión reducida para producir la masa cruda, se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10% -50% acetato de etilo en éter de petróleo para producir 3-fluoro-2,6-metoxiquinolina (0.18g, 40%) como sólido rosa. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.76-7.74 (d, J = 2.9Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J = 9 Hz, 1H) 7.25-7.22 (dd, J = 9 Hz, J = 2.9 Hz 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz 1H), 4.12 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H). MS: MS m/z 208.1 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de l -cloro-5-etoxi- 6- metoxi i soquino lina - i i i i i il ii il i i i l i il - Paso 1: Preparación de 5-bromo-1-cloro-6-metoxiisoquinolina A una solución de 6-metoxi-l-cloroisoquinolina (2.5 g, 14.27 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se añadió N-bromosuccinimida ( "NBS", 2.54 g, 14.27 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La masa de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido precipitado se recolectó por filtración para obtener 5-bromo-l-cloro-6-metoxiisoquinolina cruda (2 g, 55.2%). La 5-bromo-l-cloro-6-metoxiisoquinolina ruda se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS: MS m/z 274.06 (M++2).

Paso 2: Síntesis de l-cloro-6-metoxiisoquinolin-5-ol A una solución agitada de 5-bromo-l-cloro-6-metoxiisoquinolina (0.25 g, 0.917 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) bajo nitrógeno y enfriada hasta -78°C se añadió n- butillitio (1.147 mi, 1.835 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después a la solución se añadió triisopropilborato (0.426 mi, 1.835 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos. A la solución se añadió peróxido de hidrógeno al 30% acuoso (8.90 mmol, 1.5 mi), después hidróxido de sodio acuoso (0.917 mi, 0.917 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se enfrió hasta -40°C, a la mezcla se añadió sulfito de sodio acuoso (1.156 g, 9.17 mmol). La suspensión resultante se neutralizó con solución de HCl 6N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro; se filtró; después se concentró bajo presión reducida. La muestra cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en éter de petróleo para obtener l-cloro-6-metoxiisoquinolin-5-ol (0.13 g, 0.608 mmol, 66.2 % de rendimiento) como sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 9.90 (s 1H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.02 (s 3H) MS; MS m/z 210.06 (M++l).

Paso 3: Síntesis de l-cloro-5-etoxi-6-metoxiisoquino1ina A una solución agitada de l-cloro-6-metoxiisoquinolin-5-ol (0.13 g, 0.620 mmol) en acetonitrilo (10 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato de potasio (0.257 g, 1.860 mmol) y yodoetano (0.100 mi, 1.240 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La mezcla resultante se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro; se filtró; después se concentró bajo presión reducida. La muestra cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo para obtener l-cloro-5-etoxi-6-metoxiisoquinolina (0.065 g, 0.268 mmol, 43.2 % de rendimiento) como sólido. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 1H MRMN DMSO-d68.20 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.01 (s 3H), 1.38 (t, J = 8 Hz, 3H). MS: MS m/z 230.11(M++l).

OH Paso 1: Síntesis de ácido l-cloro-6-metoxiisoquinolina-4-carboxílico: Una solución de 4-bromo-1-cloro-6-metoxiisoquinolina (340 mg, 1.248 mmol) en THF (10 mi) se enfrió hasta -78°C. A la solución se añadió t-BuLi en pentano (1.715 mi, 2.74 mmol). La solución con color resultantes e agitó a la misma temperatura durante 20 minutos, después se transfirió por jeringa a hielo seco triturado (CO2) bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez que el hielo seco había sublimado, la solución resultante se transfirió a un embudo separador y se diluyó con agua. El pH se ajustó a básico usando solución de hidróxido de sodio al 10%. La capa orgánica se separó y se descartó. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa después se ajustó hasta pH 2.0 con HCl acuoso, después se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre Na2SO¾, se filtraron y se concentraron al vacío para producir ácido l-cloro-6-metoxiisoquinolina-4-carboxílico (140 mg, 0.589 mmol, 47.2 % de rendimiento) como sólido rosa claro 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm; 13.60 ( bs, 1H), 8.82 (s, 1 H) 8.43-8.42 (d, J= 2.40 Hz, 1 H) 7.54-7.51 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H). MS:MS m/z 238.06 (M++l).

Paso 2: Síntesis de l-cloro-6-metoxiisoquinolina-4-carboxilato de metilo: Esquema de reacción : Preparación de l -cloro-6- me t oxi i s oquino 1 ina-4 - carboxami da Síntesis de l-cloro-6-metoxiisoquinolina-4 carboxamida : A ácido l-cloro-6-metoxiisoquinolina-4-carboxilico (100 mg, 0.421 mmol) se añadió cloruro de tionilo (0.154 ml, 2.104 mmol) y la suspensión resultante se calentó hasta reflujo a 85°C durante 30 minutos. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en diclorometano y esta solución después se transfirió a una solución saturada -30°C de N¾ (añadida a través de salpicadura) en diclorometano (20 ml). Se permitió que la solución se caliente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El precipitado se aisló a través de filtración y se secó para producir ácido l-cloro-6-metoxiisoquinolina-4-carboxílico (100 mg, 0.421 mmol). RMN XH (400 MHz, DMSO-de): d ppm 8.41 (s, 1 H) 8.26 - 8.28 (m, 1 H) 7.85 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.77 (singlete ancho, 1 H) 7.50 (dd, J = 9.29, 2.76 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H). MS: MS m/z 237.1 (M++l).

Preparación de l -cloro-4-fluoro-6-metoxiisoquinolina 1-cloro-4-fluoro-6-metoxiisoquinolina A una solución agitada de 4-bromo-1-cloro-6-metoxiisoquinolina (0.500 g, 1.835 mmol) en THF (10 ml) a 78°C se añadió n-BuLi 1.6 M en hexanos (2.293 mi, 3.67 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Se añadió fluorodibencenosulfonamida (0.579 g, 1.835 mmol) y la solución se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se permitió que la solución se caliente hasta temperatura ambiente con agitación y después se desactivó a través de la adición de agua. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y después se lavó con agua; después solución salina; se secó sobre sulfato de sodio anhidro; se filtró; después se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en éter de petróleo para producir l-cloro-4-fluoro-6-metoxiisoquinolina (0.2 g, 0.94 mmol) 51% como sólido blanco. MS: MS m/z 212.5 (M++l).

A un matraz de base redonda de dos bocas bajo atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (0.023 g, 0.959 mmol) y DMF (5 mi). La mezcla se enfrió hasta 0°C. A la mezcla se añadió l-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-amina (0.1 g, 0.479 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución se añadió yodoetano (0.116 mi, 1.438 mmol); la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro; se filtró; después se concentró bajo presión reducida. La muestra cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como eluyentes para producir l-cloro-N,N-dietil-6-metoxiisoquinolin-4-amina (0.085 g, 0.308 mmol, 64.3 % de rendimiento) como sólido blanco. RMN *H (400 MHz, CDCI3): d ppm 8.19 (d, J = 9.25 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.50 (d, J = 2.55 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.20 (q, J = 7.08 Hz, 4 H) 1.58 (s, 1 H) 1.08 (t, J = 7.03 Hz, 6 H). MS: MS m/z 267.1 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 4 -cloro- 7-metoxic indina 4-cloro-7-metoxicinolina Pasol Paso 1: Preparación de 7-metoxicinolin-4-ol 1- (2 -amino-4 -metoxifenil ) etanona (2 .2 g, 13 .32 mmol) se disolvió en HCl concentrado acuoso (40 mi) y después se enfrió hasta -5°C. A la solución se añadió una solución de nitrito de sodio (0.919 g, 13.32 mmol) en agua (10 mi) durante un período de 5 minutos. La mezcla se agitó otra 1 hora a 0°C y después se calentó hasta 70°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente usando un baño de hielo; el sólido se recolectó por filtración. El sólido húmedo se suspendió en agua (40 mi); y la solución se ajustó hasta pH -12 usando solución de NaOH 4N para producir una solución marrón. La solución después se ajustó hasta pH -7 con HC1 acuoso concentrado. Un sólido se precipitó y se recolectó a través de filtración, lavando con agua. La solución se secó para obtener 7-metoxicinolin-4-ol (0.300 g, 1.703 mmol, 12.79 % de rendimiento) como sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 13.29 (singlete ancho, 1 H) 7.95 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.03 (dd, J = 9.04, 2.01 Hz, 1 H) 6.90 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H). MS: MS m/z 177 (M++1).

Paso 2: Preparación de 4-cloro-7-metoxicinolina Una suspensión de 7-metoxicinolin-4-ol (0.490 g, 2.78 mmol) en POCI3 (10 mi, 107 mmol) se calentó hasta 110°C durante 4 horas. Se eliminaron los componentes volátiles bajo presión reducida; el residuo resultante se vertió en hielo triturado. La solución se ajustó hasta pH -8 usando solución de bicarbonato de sodio al 10%; después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro; se filtró; después se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. compuesto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% in éter de petróleo para producir 4-cloro-7-metoxicinolina (0.270 g, 1.387 mmol, 49.9 % de rendimiento) como sólido marrón. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3): d ppm 9.23 (s, 1 H) 8.08 (d, J = 9.26 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 2.50 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J = 9.26, 2.50 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H). MS: MS m/z 195.1 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 2-cloro- 7-fluoro-6- metoxi-3 - (trifluorometil) quinoxalina y 2-cloro-6-fluoro- 7- metoxi -3 - (trifluorometil) quinoxalina 2-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalinay 2-cloro-6-fluoro-7-metox¡-3- (trifluorometil)quinoxalina Paso 1: Preparación de 4-fluoro-5-metoxi-2- nitroanilina A un matraz de base redonda de 100 mi enfriado con hielo cargado con metanol (30 mi) se añadió metóxido de sodio (1.551 g, 28.7 mmol). Después de que la solución era homogénea, se añadió 4,5-difluoro-2-nitroanilina (2 g, 11.49 mmol) en porciones. La solución se volvió amarillo brillante y se observó lentamente precipitación amarilla. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se acidificó usando solución de HCl 1.5N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces; los componentes orgánicos se lavaron con agua; después solución salina; se secaron sobre sulfato de sodio anhidro; se filtraron; después se concentraron hasta sequedad para obtener 4-fluoro-5-metoxi-2-nitroanilina (1.8 g, 9.48 mmol, 82 % de rendimiento) como sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.76 (d, J = 12.55 Hz, 1 H) 7.54 (singlete ancho, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 3.86 (s, 3H). RMN 19F: d ppm -147.64 (1F); MS: MS m/z 185.2 (M+-l) Paso 2: Preparación de 4-fluoro-5-metoxibenceno- 1,2-diamina A una suspensión de cloruro de estaño (II) dihidratado (6.55 g, 29.0 mmol) en agua (40 mi) se añadió lentamente HCl concentrado acuoso (8 mi), y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió 5-fluoro-4-metoxi-2-nitroanilina (1.8 g, 9.67 mmol) en porciones a la masa de reacción, y la mezcla de reacción después se agitó a 70°C durante toda la noche. Se permitió que la solución se enfríe hasta temperatura ambiente y se ajustó hasta pH = 10-11 a través de la adición en gotas de solución de NaOH al 10% La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los componentes orgánicos se lavaron con agua; después solución salina; se secaron sobre sulfato de sodio anhidro; se filtraron; después se concentraron para producir 4-fluoro-5-metoxibenceno-1,2-diamina cruda (1.2 g, 7.68 mmol, 79 % de rendimiento) como sólido marrón. El compuesto crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 6.32 - 6.43 (m, 2 H) 4.32 (singlete ancho, 4 H) 3.65(s, 3H); RMN 19F: d ppm -149.03 (1F); MS: MS m/z 157.3 (M++l).

Paso 3: Preparación de 7-fluoro-6-metoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2(1H)-ona y 6-fluoro-7-metoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2(1H)-ona A una solución de 4-fluoro-5-metoxibenceno-l,2-diamina (13 g, 83 mmol) en etanol (100 mi) se añadió 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoato de etilo (13.15 mi, 108 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a relujo durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se lavó con dietil éter para obtener el compuesto crudo 7-fluoro-6-metoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2-ol (15 g, 49.2 mmol, 59.1 % de rendimiento) como mezcla de regioisómero . El compuesto crudo se llevó directamente al siguiente paso sin separación de isómeros. MS : MS m/z 263.1 (M++1 ).

Paso 4: Preparación de 2-cloro-7-f luoro-6-metoxi -3- (trifluoromet i1)quinoxal ina y 2-cloro-6-fluoro-7-metoxi-3- (trifluoromet i1 )quinoxal ina Una solución de 7-fluoro- 6-metoxi -3- (tr ifluoromet i1)quinoxal in -2-ol (12 g, 45.8 mmol) en POCI3 (100 mi) se calentó a relujo durante 3 horas. Se eliminó POCI3 en exceso bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría y se basificó usando solución de NaOH al 10% (pH = ~10) . La masa de reacción acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua ; después solución salina; se secaron sobre sulfato de sodio anhidro ; se filtraron; después se concentraron para obtener el compuesto crudo como mezcla de regioisómero. La mezcla de regioisómero se separó por SFC para obtener 2 -cloro- 7-fluoro -6-metoxi -3-(trif luorometil )quinoxalina (3.5 g, 12.22 mmol, 26.7 % de rendimiento) y 2-cloro -6-fluoro -7-metoxi -3- (trifluorometil) quinoxalina (5 g, 17.46 mmol, 38.1 % de rendimiento) . 2-cloro-6-fluoro-7-metoxi-3- (tr ifluorome ti1)quinoxal ina : RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.83-7.81 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) 7.46-7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3 H). RMN 19F: d ppm -66.32 (3F), -122.46 (1F). La estructura se confirmó por estudios de rayos x de cristal simple. 2-cloro-7- flúor o-6-metoxi-3-(tr ifluorome ti1)quinoxal ina : RMN ¾ (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.73-7.71 (d, J = 10.8 Hz, 1 H) 7.58-7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.08 (s, 3 H). RMN 19F: d ppm -66.58 (3F ), -119.04 (1F).

Esquema de reacción : Preparación de Síntesis de 2 - cloro- 3 - isopropil - 6 -metoxi quinoxalina & 3 - cloro-2 - isopropil - 6 -me t oxi quinoxal ina Síntesis de 2-cloro-3-isopropil-6-metoxiquinoxal¡na y 3-cloro-2-isoprop¡l-6-metoxiquinoxalina I Paso 1: Preparación de 3 -isopropi 1-6-met oxiquinoxal in-2 (1H)-ona y 3-isopropil-7-me toxiquinoxal in- 2 (1H)-ona Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 7-fluoro-6 -met oxi-3- (tri fluorome ti1)quinoxal in -2 (1H)-ona pero se usaron metoxibenceno- 1,2-diamina y 3-meti1- 2-oxobut anoato de etilo como material de partida en vez de 4-fluoro-5-metoxibenceno- 1,2-diamina y 3,3,3-trif luoro- 2-oxopropanoato de etilo. MS : MS m/z 219.1 (M++l).

Paso 2: Preparación de 2-cloro-3- isopropi 1-6-metoxiquinoxal ina y 3-cloro-2-isopropil-6-metox iquinoxal ina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 2 -c1oro-7 -fluoro -6-metoxi -3-(tri fluoromet i1)quinoxal ina pero se usaron 3-isopropi 1-6 -metoxiquinoxal in-2 (1H)-ona y 3-isopropil-7-me toxiquinoxal in- 2 (1H)-ona como material de partida en vez de 2 -cloro- 7-fluoro -6-metoxi -3-(tr ifluorome ti1)quinoxal ina y 2-cloro-6-f luoro-7-metoxi-3 - (trifluorome ti1)quinoxal ina. 3-cloro-2- isopropi 1 -6-metox iquinoxal ina : RMN ¾ (400 MHz, CDCl3): d ppm RMN H (400 MHz, CDC13): 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 7.38-7.35 (dd, J = 9.2 Hz,2.8Hz, 1H) 7.27-7.26 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 3.70-3,63 (m, 1H) 1.40 (d, J = 8 Hz, 6H). MS: MS m/z 237.05 (M++l). 2-cloro-3-is opropi1 -6-metoxiquinoxal ina : MS : MS m/z 237.06 (M++l).

Esquema de reacción: Preparación de 2-cloro-6-etoxi-3 - (trifluorome il) quinoxalina y 3-cloro-6-etoxi -2- ( trifluorometil) guinoxalina 2-cloro-6-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalina y 3-cloro-6-etoxi-2-(trifluorometil)quinoxalina , Paso 1: Preparación de 4-etoxi-2-nitroanilina A una solución de 4-amino-3-nitrofenol (5.0 g, 32.4 mmol) en acetonitrilo (100 mi) se añadió K2CO3 (13.45 g, 97 mmol) seguido por yoduro de etilo (13.11 mi, 162 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de lecho de celite y se lavó con acetonitrilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 10-acetato de etilo al 30% en hexano como fase móvil para obtener 4-etoxi-2-nitroanilina (3.0 g, 16.47 mmol, 50.8 % de rendimiento) como sólido de color rojo. RMN ? (400 MHz, DMSO-de) : d ppm 7.35-7.34(d, J = 4 Hz, 1H), 7.23 (s , 2H), 7.16-7.13 (dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.94 (q, J = 6.8 Hz , 6H), 1.31 - 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS : MS m/z 181.2 (M+-1) .

Paso 2: Preparación de 4-etoxibenceno- 1,2-diamina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 4 -fluoro -5-metoxibenceno -1,2-diamina pero se usó -etoxi-2 -nitroani 1ina como material de partida en vez de 4-fluoro -5-met oxi-2-ni troani1 ina . RMN !H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 6.40-6.38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.15-6.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.97-5.93 (dd, J = 11.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.45 (bs, 2H), 3.975-3.970 (bs, , 2H), 3.84-3.77 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.29-1.21 (t , J = 16.4 Hz, 3H).

Paso 3: Preparación de 6-etoxi-3- (tr ifluorome ti1)quinoxal in- 2 (1H)-ona y 7-etoxi-3-(tr ifluorome ti1)quinoxal in- 2 (1H)-ona Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 7 -fluoro -6-metoxi -3- (tr ifluorome ti1)quinoxal in- 2 (1H)-ona pero se usó 4-etoxibenceno- 1,2-diamina como material de partida en vez de 4 -fluoro- 5-metoxibenceno- 1,2-diamina . RMN CH (400 MHz, DMSO-de): d ppm 12.92(br, s, 2H), 7.84- 7.81 (d , J = 12 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.82 (s, 1H ), 3.87 (s, 6H), MS : MS m/z 245.15 (M++l).

Paso 4: Preparación de 2-cloro -6-etoxi -3- (trif luorometil) quinoxalina y 3-cloro -6-etoxi -2- (trifluorometil) quinoxal ina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 2 -c1oro-7 -fluoro -6-metoxi -3- (trifluorometil )quinoxal ina pero se usó 6-etoxi-3-(tri fluorome ti1)quinoxal in -2 (1H )-ona y 7-etoxi-3-(tri fluorome ti1)quinoxal in -2 (1H )-ona como material de partida en vez de 2-cloro-7-f luoro-6-metoxi-3-(tr ifluorome ti1)quinoxal ina y 2-cloro- 6-fluoro- 7-metoxi -3- (trifluorometi1)quinoxalina . 2-cloro-6-etoxi-3- (tr ifluorome ti1)quinoxal ina : RMN ^-H (400 MHz, DMSO-de): d ppm 8.10-8.07 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.75-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H); RMN 19F: d ppm -65.36(1F) MS : MS m/z 263 .10 (M++1). 3-cloro-6 -etoxi -2- ( t r i f luorome t i 1 ) quinoxal ina : RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) : d ppm 8.11-8.08 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.78-7.75 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) . RMN 19F: d ppm -65.36 ( 1 F ) MS : MS m/z 263.09 (M++l) .

Esquema de reacción: Preparación de 2-cloro-6-isopropoxi-3- (trif luorometil) quinoxalina & 3-cloro-6-isopropoxi-2- ( trifluorometil) quinoxalina 2-cloro-6-isopropoxi-3-(trifluorometil)quinoxalina y 3-cloro-6-isopropox¡-2- (tnfluorometil)quinoxalina l Paso 1: Preparación de 4-isopropoxi-2-nitroanilina A una solución de 4-amino-3-nitrofenol (5 g, 32.4 mmol) en DMF (30 mi) se añadió Carbonato de cesio (21.14 g, 64.9 mmol) y 2-bromopropano (3.05 mi, 32.4 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó usando cromatografía en columna flash en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en éter de petróleo para producir 4-isopropoxi-2-nitroanilina (6 g, 26.9 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido cristalino marrón. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de): d ppm 7.37 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.21 (s, 2 H ) 7.14 (dd, J = 9.29, 2.76 Hz, 1 H) 6.99 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.52 (m, 1 H) 1.13 - 1.31 (m, 6 H) MS: MS m/z 197.15 (M++l).

Paso 2: Preparación de 4-isopropoxibenceno-1,2-diamina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 4 -fluoro-5-metoxibenceno-l, 2 -diamina pero se usó 4- isopropoxi -2 -nitroanilina como material de partida en vez de 4-fluoro-5-metoxi -2-nitroanilina . RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de): d ppm 6.39 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 6.15 (d, J = 3.02 Hz, 1 H) 5.96 (dd, J = 8.31, 2.64 Hz, 1 H) 4.36 (bs, 2 H) 4.19 - 4.32 (m, 1 H) 3.9 (bs, 2H) 1.17 (d, J = 6.04 Hz, 6 H) MS: MS m/z 167.1(M++l).

Paso 3: Preparación de 6-isopropoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2(1H)-ona y 7-isopropoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2(1H)-ona Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 7- f luoro-6-metoxi -3 - (trif luorometil) quinoxalin-2 (1H) -ona pero se usó 4-isopropoxibenceno-1,2-diamina como material de partida en vez de 4-fluoro-5-metoxibenceno-l,2-diamina. RMN ? (400 MHz, DMSO-de): d ppm 12.98 (s, 1 H) 7.40-7.31 (m, 3 H) 4.73 (m, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 1 H) 1.28 (m, 6 H) RMN 19F : d ppm -67.86(3F) MS: MS m/z 273.1(M++1).

Paso 4: Preparación de 2-cloro-7-isopropoxi-3- (trifluorometil)quinoxalina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 2-cloro- 7-fluoro-6-metoxi-3 - (trif luorometil) quinoxalina pero se usó 6-isopropoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2(1H)-ona y 7-isopropoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2(1H)-ona como material de partida en vez de 2-cloro- 7-fluoro-6-metoxi-3 - (trif luorometil) quinoxalina y 2-cloro-6-fluoro- 7-metoxi-3 -(trif luorometil) quinoxalina. RMN ? (400 MHz, DMSO-de): d ppm 8.04 - 8.20 (m, 1 H) 7.55 - 7.75 (m, 2 H) 4.92 - 5.05 (m, 1 H) 1.33 - 1.43 (m, 6 H) RMN 19F: d ppm -66.10 (3F) MS: MS m/z 291.5(M++1). Se confirmó la estructura mediante estudios de rayos X de cristal simple.

Preparación de 6-fluoro-3 , 7-dimetoxi -2- ( trif luorometil ) quinoxalina 6-fluoro-3,7-dimetox¡-2-(trifluoromet¡l)qu¡noxal¡na or 3 NaOMe °? ? YCF 'Cl Metanol,reflujo A una solución de 2-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalina (0.7 g, 2.49 mmol) en metanol (20 mi) se añadió metóxido de sodio (0.135 g, 2.495 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se calentó a relujo durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para obtener el compuesto crudo 7-fluoro-2-metoxiquinoxalina (0.45 g, 58.8 % de rendimiento) como sólido blanco. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.57-7.51 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H); RMN 19F: d ppm -67.89 (3F), -122.93 (1 F).

Esquema de reacción : Preparación de 2-cloro- 7-fluoro-6- metoxi -3 -met ilquinoxalina & 2-cloro-6-fluoro- 7-metoxi-3 - metilquinoxalina 2-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-metilquinoxalina y 2-cloro-6-fluoro-7-metoxi-3-metilquinoxalina I l Paso 1: Preparación de 7-fluoro-6-metoxi-3-metilquinoxalin-2(1H)-ona y 6-fluoro-7-metoxi-3-metilquinoxalin-2(1H)-ona Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 7-fluoro-6-metoxi-3- (trifluorcmetil) inoxalin-2 (1H) -ona pero se usó 2-oxopropanoato de etilo como material de partida en vez de 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoato de etilo. RMN 1H (400 MHz, EMSO-de): d ppm 12.27 (s, 1 H) 7.57 (d, J = 11.6 Hz,I H) 7.21-6.91 (m, 1 H) 3.92 (m, 6 H) RMN 19F: d ppm -123.21(1F) MS:MS m/z 209.1(M++1).

Paso 2: Preparación de 2-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3- metilquinoxalina y 2-cloro-6-fluoro-7-metoxi-3-metilquinoxalina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 2-cloro-7-fluoro-6-metaxi-3- (trifluorometil) quinoxalina pero se usó 7-fluoro-6-metoxi-3-metilquinoxalin-2 (1H) -ona y 6-fluoro-7-metoxi-3-metilquinoxalin-2 (1H) -ona como material de partida en vez de 2-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3- (trifluorometil) quinoxalina y 2-cloro-6-fluoro-7-metaxi-3- (trifluorometil) quinoxalina RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) : d ppm5 ppm 7.90 (d, J = 12 Hz, 1 H) 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3H) 2.71 (s, 3 H) RMN 19F : d ppm -121.93 (1F) MS: MS m/z 221.0 (M++l) . y para 2-cloro-6-fluoro-7-metoxi-3-metilquinoxalina: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : d ppm 7.61 (d, J = 11.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3H) 2.79 (s, 3 H) RMN 19F : d ppm -125.42 (1F) MS: MS m/z 227.0 (M++l) .

Esquema de reacción : Preparación de 2-cloro- 7-fluoro-3 -isopropil -6-metoxiquinoxalina & 2-cloro-6-fluoro-3 -isopropil - 7-metoxiquinoxalina 2- oro-7-fluoro-3-isoprop¡l‘6-metoxiquinoxalina y 2-cloro-6-fluoro-3-isopropil“7-metoxiquínoxal¡na , ' Paso 1 : Preparación de 7 - f luoro-3 -isopropil-6 -metoxiquinoxalin-2(1H)-ona y 6-fluoro-3-isopropil-7- metoxiquinoxalin-2(1H)-ona Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 7-fluoro-6-metoxi -3 - (trifluorometil) quinoxalin-2 (lH) -ona pero se usó 3-metil-2-oxobutanoato de etilo como material de partida en vez de 3 , 3 , 3 -trifluoro-2 -oxopropanoato de etilo. MS: MS m/z 237.1 (M++l).

Paso 2: Preparación de 2-cloro-3-isopropil-6-metoxiquinoxalina y 3-cloro-2-isopropil-6-metoxiquinoxalina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 2-cloro- 7-fluoro-6-metoxi-3 - (trifluorometíl) quinoxalína pero se usó 7-fluoro-3-isopropil- 6-metoxiquinoxalin-2(1H)-ona y 6-fluoro-3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2(1H)-ona como material de partida en vez de 7-fluoro-6-metoxi -3 - (trifluorometil) quinoxalin-2 (lH) -ona y 6-fluoro- 7-metoxi -3 - ( trifluorometil) quinoxalin-2 (1H) -ona . 2 -el oro - 7-fl uoro -3 -i sopropi 1 -6 -me t oxi quinoxalína : RMN iH (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.69-7.66 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 1.39-1.37 (d, *7= 9 Hz, 6H). RMN 19F: d ppm -126.92(1F) MS: MS m/z 255.1 (M++l). 2-cloro-6-fluoro-3 -isopropil - 7-metoxiquinoxalina : RMN XH (400 MHz, CDCL3): d ppm 7.69-7.66 (d, *7 = 12 Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, *7 = 8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 1.39-1.37 (d, J = 9 Hz, 6H). RMN 19F: d ppm -126.92(1F) MS: MS m/z 255.1 (M++l).

Esquema de reacción : Preparación de 2 -cloro- 6 -etoxi - 7- f luoro 3 - (trifluorometil) quinoxalina & 2-cloro- 7-etoxi -6-fluoro-3 - ( trifluorometil) quinoxalina 2-cloro-6-etoxi-7-fluoro-3-(trifluoromet¡l)qu¡noxalina y 2-cloro-7-etoxi-6-fluoro-3-(trifluorometll)qulnoxalina Paso 1 : Preparación de 5-etoxi- -fluoro-2-nitroanilina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 4-fluoro-5-metoxi-2-nitroanilina pero se usó etóxido de sodio en vez de met óxido de sodio: RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de): d ppm 7.77-7.74 (d, J = 12.4 Hz, 1 H) 6.64-6.62 (d, J = 8 Hz, 1 H) 4.15-4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.40-1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3 H ). RMN 19F: d ppm -144.19 (1F); MS: MS m/z 201.1 (M++l).

Paso 2: Preparación de 4-etoxi-5-fluorobenceno-l,2-diamina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 4 - fl uoro - 5 -me taxi benceno - 1 , 2 - diamina pero se usó 5-etoxi-4 -fluoro-2 -nitroani 1ina en vez de 4 - f luoro - 5 - metoxi - 2 - ni troani 1 ina . MS : MS m/z 271.1 (M-+1) .

Paso 3: Preparación de 6-etoxi-7-f luoro-3-(trif luorometil) quinoxalin-2 (1H) -ona y 7-etoxi-6-fluoro-3- (trifluorome ti1)quinoxa lin-2 (1H)-ona Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 7 -f luoro- 6 -metoxi- 3 - (trif luorometil) quinoxalin-2 (1H) -ona y 6-fluoro-7-metoxi-3 - (trif luorometil) quinoxalin-2 (1H) -ona pero se usó 4-et oxi-5-f luorobenceno -1 ,2-diamina en vez de 4-f luoro- 5 -metoxibenceno- 1 , 2 -diamina . MS : MS m/z 277.1 (M++1 ).

Paso 4: Preparación de 2-cloro-7-etoxi-6-fluoro -3-(t rifluorome ti1)quinoxa 1 ina y 2-cloro-6-etoxi-7-fluoro-3- (trifluorome ti1 )quinoxal ina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 2 - cloro- 7 - f luoro- 6 -metoxi - 3 - ( t r i f luorome ti 1 ) quinoxal ina y 2 - cloro - 6 - f luoro - 7 -metoxi - 3 - ( tri f luorome t il ) quinoxal ina pero se usó 6-etoxi -7-fluoro-3- (trifluorome ti1 )quinoxal in-2 (1H)-ona y 7-etoxi-6-fluoro-3- (trifluorome ti 1)quinoxal in- 2 (1H)-ona como material de partida en vez de 7-f luoro - 6 -metoxi -3 - ( tri f luorometil ) quinoxalin-2 ( 1H) - ona y 6 - f luoro - 7 -metoxi - 3 - ( tr i fl or ometil ) quinoxal in-2 (1H) -ona . 2 - el oro - 7 - etoxi -6 - f luoro - 3 -( tr i f luoromet i 1 ) quinoxal ina : RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.22-8.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.82-7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.38 (q, J = 6.8 Hz, 1H, 2H ), 1.49-1.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H, 3H); RMN 19F: d ppm -64 .96 (3F), -122.87 (1F). MS : MS m/z 295.1 (M++l). 2 -cloro- 6 -etoxi- 7- f luoro- 3- (trif luoromet i D quinoxal ina : MS : MS m/z 295.1 (M++l) .

Esquema de reacción: Preparación de 2-cloro-3-etil-7-fluoro- 6-metoxiquinoxalina & 2-cloro-3-etil-6-fluoro-7- met oxiquinoxal ina 2-cloro-3-et¡l-7-fluoro-6-metoxiquinoxalina y 2-cloro-3-etil-6-fluoro-7-metoxiquinoxalina i I , Paso 1 : Preparación de 3-etil-7- fluoro- 6-met oxiquinoxal in- 2 (1H)-ona y 3-et i1-6-fluoro -7-me toxiquinoxal in- 2 (1H)-ona Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 7 - f luoro - 6-metoxi -3- (trifluorometil)quinoxalin-2(lH) -ona pero se usó 2-oxobutanoato de etilo como material de partida en vez de 3 , 3 , 3 - tri fluoro - 2 - oxopropanoato de etilo. MS : MS m/z 223.1 ( ++1).

Paso 2: Preparación de 2 -c10ro -3-et i1-7-fluoro -6-me toxiquinoxal ina y 2 -c1oro -3-et i1-6-fluoro-7 -me toxiquinoxal ina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 2 - cloro - 7 - E luoro - 6 -metoxi - 3 - ( t r i f luoromet i 1 ) quinoxal ina pero se usó 3-etil-7-fluoro -6 -metoxiquinoxal in -2 (1H )-ona y 3-etil-6-fluoro -7 -metoxi quinoxal in -2 (1H )-ona como material de partida en vez de 7 - f luoro - 6 -metoxi - 3 - ( tri f luoromet i 1 ) quinoxal in- 2 ( 1H) - ona y 6-fluoro-7-met o i - 3 - (trifluorometil)qu i no a 1 in- 2 ( 1H) -ona 2 - cloro - 3 - et il - 7 -fluoro - 6 -metoxi quinoxal ina : RMN !H (400 MHz , DMS0-ds): d ppm 7.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.15- 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). RMN 19F : d ppm - 126.58 (1F). MS: MS m/z 241.1 (M++1) 2-cloro-3-etil-6-fl uoro -7 -me t oxi quinoxa lina : MS : MS m/z 241.1 (M++l) Esquema de reacción : Preparación de 2 , 3 -dicloro-6- metoxiquinoxalina 2,3-dicloro-6-metoxiquinoxalina /O Cl TXx Cl Paso 1 Paso 2 Paso 1: Preparación de 6-metoxiquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 7-fluoro-6-metoxi -3- (trifluorometil) quinoxalin-2 (1H) -ona pero se usó oxalato de dietilo como material de partida en vez de 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoato de etilo. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) 11.84 (s, 1H) 9.68 (bs, 1H) 7.09-7.04 (m, 3H) 3.71 (s, 3H) MS: MS m/z 193.01 (M++l).

Paso 2: Preparación de 2 ,3-dicloro-6-metoxiquinoxalina Se siguió el mismo procedimiento tal como se describe para 2-cloro- 7-fluoro-6-metoxi -3- (trifluorometil) quinoxalina pero se usó 6-metoxiquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona como material de partida en vez de 2-cloro-7- fluoro-6-metoxi-3- (trif luorometil) quinoxalina y 2-cloro-6-fluoro- 7-metoxi -3- (trifluorometil ) quinoxalina . RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d ppm 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 2.8Hz, 1H) 3.96 (s, 3H).

Preparación de 3 -cloro- 7-metoxi -N, N-dimetilquinoxalin-2 -amina 3-cloro-7-metoxi-/V,/V-dimetilquinoxalin-2-amina Preparación de 3-cloro-7-metoxi-N,N-dimetilquinoxalin-2-amina Una solución agitada de 2,3-dicloro-6-metoxiquinoxalina (200mg, 0.873 mmol) en N,N-dimetil amina al 40 % acuosa se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 10 minutos. La masa de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM. La solución se lavó con agua; después solución salina; se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5% en éter de petróleo) para obtener 3-cloro-7-metoxi-N,N-dimetilquinoxalin-2-amina (200 mg, 0.825 mmol, 94 %) como sólido amarillo. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) 7.73 (d, J = 10 Hz, 1H) 7.12-7.10 (m, 2H) 3.92 (s, 3H) 3.17 (s, 6H). MS: MS m/z 238 . 14 (M++l) . Se confirmó la estructura mediante estudios de rayos X de cristal simple.

Preparación de 2-cloro-3 - (4 -isopropoxifenil) -6- metoxiquinoxalína 2-cloro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiquinoxalina j i A una solución de 2,3-dicloro-6-metoxiquinoxalina (100 mg, 0.437 mmol) en dioxano (10 mi) y agua (2 mi) se añadió ácido (4-isopropoxifenil)borónico (79 mg, 0.437 mmol) seguido por K2CO3 (121 mg, 0.873 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (25.2 mg, 0.022 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla después se calentó en un tubo de presión a 90°C durante 16 horas. Se permitió que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente; después se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua; después solución salina; se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20% EtOAc en éter de petróleo) para producir 2-cloro-3- (4-isopropoxifenil)-6- metoxiquinoxalina (70 mg, 0.192 mmol, 43.9 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7.83 (m, 1 H) 7.82 (m, 2 H) 7.42 (m, 2 H) 7.03 (m, 2 H) 4.68-4,62 (, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 1.30 (m, 6 H) MS: MS m/z 329.56 (M++l). La estructura del compuesto se confirmó mediante estudios de rayos X de cristal simple.

Preparación de Síntesis de 2-cloro-3~ciclopropil - 7-fluoro-6- metoxiquinoxalina y 2-cloro-3-ciclopropil -6-fluoro- 7- met oxiquinoxalina i - I I I I I l Paso 1 : Preparación de 3-ciclopropil-7-fluoro-6-metoxiquinoxalin-2-ol y 3-ciclopropil-6-fluoro-7-metoxiquinoxalin-2-ol A una solución agitada de 4-fluoro-5-metoxibenceno-1,2-diamina (0.800 g, 5.12 mmol) en etanol (10 mi) se añadió 2-ciclopropil-2-oxoacetato de etilo (0.874 g, 6.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener una mezcla cruda de 3-ciclopropil-7-fluoro-6- metoxiquinoxalin-2-ol y 3-ciclopropil-6-fluoro-7-metoxiquinoxalin-2-ol compuesto. Esta mezcla cruda se usó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 12.29 (s, 1 H) 6.95 (m, 3 H) 4.30 (m, 4 H) 3.89 (m, 3 H) 3.80 (m, 2 H) 2.26 (m, 1 H) 1.29 (m, 8 H). MS: MS m/z 235.1 (M++l).

Paso 2: Preparación de 2-cloro-3-ciclopropil-7-fluoro-6-metoxiquinoxalina y 2-cloro-3-ciclopropil-6-fluoro- 7-metoxiquinoxalina Una solución de mezcla de 3-ciclopropil-7-fluoro-6-metoxiquinoxalin-2-ol y 3-ciclopropil-6-fluoro-7-metoxiquinoxalin-2-ol (1.0 g, 4.27 mmol) en POCI3 (10 mi, 107 mmol) se calentó a 110°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua fría con hielo (200 mi). La solución acuosa se basificó hasta PH ~9 usando solución de bicarbonato de sodio acuosa al 10%, después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (100 mi); se secaron sobre sulfato de sodio anhidro; se filtraron; después se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos ("SFC") para obtener 2-cloro-3-ciclopropil-7-fluoro-6-metoxiquinoxalina (0.080 g, 0.317 mmol, 7.42%) y 2-cloro-3-ciclopropil-6-fluoro-7-metoxiquinoxalina (0.110 g, 0.435 mmol, 10.20%). Ambos compuestos se confirmaron mediante análisis de rayos X de cristal simple. 2-cloro-3 -ciclopropil- 7 - fluoro- 6 -metoxiquinoxal ina : RMN ¾ (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.58 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 2.68 (m, 1 H) 1.24 (, 4 H). MS: MS m/z 253.1 (M++l). 2 -cloro-3 -ciclopropil- 6- fluoro- 7 -metoxiquinoxal ina : RMN XH (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.56 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 2.66 (m, 1 H) 1.24 (m, 4 H). MS: MS m/z 253.1 (M++l).

Preparación de ( (2S, 3R) -3 -etil -l- ( (2S, 4R) -4-hidroxi -2- ( ( (IR, 2S) -1- ( ( (1- (hidroximetil) ciclopropil) sulfonil) carbamoil) -2-vinilcicl opropi 1 ) carbamoi 1 ) pirrol idin-l-il) -5-metil -l- oxonon - 8-en-2-il) carbamato de terc-butilo A una solución agitada de ácido (2S,4R)-1-((2S,3R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-3-etil-5-metilnon-8-enoil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (1, 2.344 mmol) y sal de ácido (IR,2S)-1-amino-N-((1- (hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)-2-vinilciclopropanocarboxamida p-toluensulfónico (1.115 g, 2.58 mmol) en CH2C12 (30 mi) y bajo atmósfera de nitrógeno se añadió HATU (0.891 g, 2.344 mmol) seguido por DIPEA (1.228 mi, 7.03 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (250 mi) y se lavó con HCl acuoso (1.5N); después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro ; se filtró; después se concentró bajo presión reducida para producir un residuo sólido. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 6% en CHCI3 como eluyentes para producir de tere-butilo ((2S,3R) -3-eti1 -1-((2S ,4R)-4-hidroxi -2 -(((IR,2S )-1- (((1- (hidroxime ti1)ciclopropil) sulfoni 1)carbamoi 1)- 2-vinilciclopropil) c rbamoi1)pirrolidin-1-il) -5-me ti1-1-oxonon- 8-en-2-i 1)carbamato (0.20 g, 13% de rendimiento) como un aceite. MS : MS m/z 669.8 (M++l).

Preparación de intermediario 1 -cloro-6, 7-dimetoxiisoquinolina Paso 1: Ácido (E) -3-(3,4 -dimetoxif eni1)acr í1ico (2.08 g, 10 mmol), difeni1fos fori1 azida ( 2.75 g, 10 mmol), y Et3N (1.1 g, 10 mmol) se disolvieron en benceno y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos para dar 2 g de (E)-3 -(3,4-dime toxifeni 1)acr iloi1 azida como un sólido amarillo, que se llevó a PhCH Ph (8 mi). La solución resultante se calentó lentamente hasta 80°C durante 1 hora y después hasta reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el sólido se recolectó lavando con benceno para dar 1.1 g de 6,7-dimetoxi isoquinol in- 1-ol .

Paso 2: Una solución de 6,7-dime toxiisoquinol in- 1-ol (1 g) en P0Cl3 (8 mi) se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de la concentración, el residuo se llevó a la mezcla de DCM y solución de NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 20% EtOAc /Hexanos como eluente para dar 700 mg del producto deseado l-cloro-6,7-dime toxiisoquino 1 ina.

Preparación de intermediario 4 - (1 -fluoroisoquinolin-4 il) morf olina Paso 1 : Una mezcla de 4-bromoisoquinolin-l-ol (7 g, 31.2 mmol) y NBS (6.74 g, 37.9 mmol) en acetonitrilo (50 mi) se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de que se eliminó la mayor parte del solvente, la mezcla se llevó a agua. El sólido se recolectó a través de un filtro lavando con agua para dar 7 g de un producto crudo 4-morfolinoisoquinolin-1-ol que se usó en el siguiente paso tal como es. MS: MS m/z 223.96 (M++l).

Paso 2: Una solución de 4-morfolinoisoquinolin-l-ol (1 g, 4.34 mmol) y morfolina (1.167 g, 13.39 mmol) en DMSO (5 mi) se calentó hasta 145°C durante 6 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, y solución salina. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo vacío para dar 1 g del producto crudo 4-morfolinoisoquinolin-1-ol que se usó en el siguiente paso tal como es. MS: MS m/z 231.09 (M++l).

Paso 3: Una solución de 4-morfolinoisoquinolin-l-ol (lg, 4.34 mmol) en POCI3 (5 mi, 53.6 mmol) se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de la concentración, el residuo se llevó a la mezcla de DCM y solución de NaOH 4N. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, después se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 20% EtOAc/Hexanos como eluente para dar 400 mg del producto deseado 4-(l-cloroisoquinolin-4-il)morfolina como un sólido. RMN iH (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 4H), 3.24 - 3.16 (m, 4H). MS: MS m/z 249.05 (M++l).

Paso 4: A una solución de 4- (l-cloroisoquinolin-4-il)morfolina (373 mg, 1.5 mmol) en DMSO (5 mi) se añadió CsF (456 mg, 3.00 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con etilacteato y se lavó con agua, y solución salina. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 5-25% EtOAc en hexanos. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 0.28 g del producto deseado 4-(l-fluoroisoquinolin-4-il)morfolina. RMN aH (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 4H). MS: MS m/z 233.09 (M++l).

Preparación de intermediario 6-etoxi -l, 7-difluoroisoquinolina Paso 1: A una solución de l-cloro-7-fluoro-6-metoxiisoquinolina (1.7 g, 8.03 mmol) en CH2C12 (5 mi) a temperatura ambiente se añadió BBr3 (24.10 mi, 24.10 mmol) a través de jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se desactivó con 1 i de MeOH. Después de la concentración, el residuo se llevó a agua, el sólido se recolectó lavando con agua para dar 500 mg del producto deseado l-cloro-7-fluoroisoquinolin-6-ol.

Paso 2: Una mezcla de l-cloro-7-fluoroisoquinolin-6-ol (1.186 g, 6 mmol), bromoetano (1.308 g, 12.00 mmol), y K2CO3 (2.488 g, 18.00 mmol) en acetona (20 mi) se sometió a reflujo durante 16 horas. Después de la filtración lavando con acetona, el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10-20% en hexano para dar 1.1 g del producto 1-cloro-6-etoxi-7-fluoroisoquinolina como un sólido. MS: MS m/z 226.03 (M++l).

Paso 3: A una solución de l-cloro-6-etoxi-7-fluoroisoquinolina (1.128 g, 5 mmol) en DMSO (10 mi) se añadió CsF (1.519 g, 10.00 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con etilacteato y se lavó con agua, y solución salina. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 5-25% EtOAc en hexanos. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 1.1 g del producto deseado 6-etoxi-1,7-difluoroisoquinolina. RMN ¾ (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.8, 0.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS: MS m/z 210.03 (M++l).

Preparación de intermediario 1 , 7-difluoro-6- (D - metoxi) isoquinolina Paso 1: Una mezcla de l-cloro-7-fluoroisoquinolin-6-ol (0.198 g, 1 mmol), CD3I (0.290 g, 2.000 m ol), y K2CO3 (0.415 g, 3.00 mmol) en acetona (20 mi) se sometió a reflujo durante 16 horas. Después de la filtración lavando con acetona, el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10-20% en hexano para dar 0.16 g del producto como un sólido. MS: MS m/z 215.09 (M++l).

Paso 2: A una solución de l-cloro-7-fluoro-6-(D3-metoxi)isoquinolina (172 mg, 0.8 mmol) in DMSO (5 mi) se añadió CsF (243 mg, 1.600 mmol) y se calentó hasta 140°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con etilacetato y se lavó con agua, y solución salina. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 5-25% EtQAc en hexanos. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 0.14 g del producto deseado 1, 7-difluoro-6- (D -metoxi) isoquinolina. MS: MS m/z 199.09 (M++l) .

Preparación de l -cloro-6-f luoro-3 -metoxiisoquinolina El intermediario l-cloro-6-fluoro-3-metoxiisoquinolina se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la presente para la preparación del intermediario 5-cloro-1-fluoro-3-isopropoxiisoquinolina excepto que se usó l-cloro-6-fluoroisoquinolin-3-ol en vez de 1,5-dicloroisoquinolin-3-ol y se usó yodometano en vez de 2-bromopropano en el paso 1.

Paso 1: Modificaciones: se usaron 920 mg de l-cloro-6-fluoroisoquinolin-3-ol, se obtuvieron 800 mg de producto 1-cloro-6-fluoro-3-metoxiisoquinolina (81% de rendimiento); MS: MS m/z 212 . 0 (M++l) .

Preparación de l -cloro-3 -etoxi -6-metoxiisoquinolina El intermediario l-cloro-3 -etoxi-6- metoxiisoquinolina se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la presente para la preparación del intermediario 5-cloro-1-fluoro-3-isopropoxiisoquinolina excepto que se usó l-cloro-6-metoxiisoquinolin-3-ol en vez de 1,5-dicloroisoquinolin-3-ol y se usó yodoetano en vez de 2-bromopropano in paso 1.

Paso 1: Modificaciones: se usaron 800 mg de l-cloro-6-metoxiisoquinolin-3-ol, se obtuvieron 500 mg de producto 1-cloro-3-etoxi-6-metoxiisoquinolina (55% de rendimiento); MS: MS m/z 238.0 (M++l).

El iinntteerrmmeeddiiaarriioo l-cloro-3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolina se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la presente para la preparación del intermediario 5-cloro-l-fluoro-3-isopropoxiisoquinolina excepto que se usó l-cloro-6-metoxiisoquinolin-3-ol en vez de 1,5-dicloroisoquinolin-3-ol en el paso 1.

Paso 1: Modificaciones: se usaron 800 mg de l-cloro-6-metoxiisoquinolin-3-ol, se obtuvieron 200 mg de producto 1-cloro-3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolina (21% de rendimiento); MS: MS m/z 252.0 (M++l).

Preparación de 1, 7-dicloro-6-metoxiisoquinolina Esquema de reacción paso 2 ^ OO" paso 3 Paso 1: A una mezcla de Pd2(dba)3 (0.379 g, 0.414 mmol) y 4-bromo-1-cloro-2-metoxibenceno (3.67 g, 16.57 mmol) se añadió N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina (3.56 g, 18.23 mmol), terc-Bu3P (0.168 g, 0.829 mmol) en lml de dioxano. Se agitó durante 5 minutos antes de la adición de acrilato de metilo (2.85 g, 33.1 mmol) y 20 mi de dioxano. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexano para dar 2.0 g (53%) (E)-metil 3-(4-cloro-3-metoxifenil)acrilato como un sólido blanco.

Paso 2: Una mezcla de (E)-metil 3- (4-cloro-3-metoxifenil)acrilato (2 g, 8.82 mmol) y NaOH (0.706 g, 17.65 mmol) en H2O/Me0H (1:2) se sometió a reflujo a 60°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se recolectó y se acidificó con 1N HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar 1.29 g (69%) ácido (E)-3-(4-cloro-3-metoxifenil)acrílico como un sólido amarillo claro; RMN H (400MHz, METAN0L-d4) d 7.62 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); MS: MS m/z 211.2 (M--1).

Paso 3: A una solución de ácido (E)-3-(4-cloro-3-metoxifenil)acrílico (1.29 g, 6.07 mmol) y trietilamina (1.624 mi, 11.56 mmol) en benceno (50 mi) se añadió fosforazidato de difenilo (1.252 mi, 5.78 mmol). Después de agitar durante 3 horas, la reacción se concentró y después se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos para dar 1.15 g de (E)-3-(4-cloro-3-metoxifenil)acriloil azida como un sólido amarillo claro. (E)-3-(4-cloro-3-metoxifenil)acriloil azida (1.15 g, 4.84 mmol) después se suspendió en difenilmetano (10 mi) y se calentó lentamente hasta 80°C durante 1 hora y después hasta reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente durante 16 horas, el sólido que se formó se recolectó y se lavó con benceno para dar 1.14 g (83%) de 7-cloro-6-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona como un sólido. RMN ¾ (400MHz , METANOL -d4) d 8 .21 (s , 1H) , 7.21 (s , 1H) , 7 . 14 (d, J = 7. 3 Hz , 1H) , 6 .63 (d, J = 7 . 3 Hz , 1H) , 3 . 99 (s , 3H) ; MS : MS m/z 210 .1 (M++l ) .

Paso 4 : Una solución de 7-cloro-6-etoxiisoquinolin-l (2H)-ona en 7 mi de POCI3 se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se llevó a la mezcla de DCM y solución de NaOH 4N y el PH se ajustó hasta 7. La capa orgánica se separó y se lavó con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 30% EtOAc/Hexano. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 400mg (92%) de 1,7-dicloro-6-metoxiisoquinolina como un sólido amarillo. RMN ¾ (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.08 (s, 3H); MS: MS m/z 228.0 (M++l).

Preparación de l-cloro-3 -metoxiisoquinolina Paso 1: Una mezcla de 2-(ci anomet i1)benz oato de metí lo (3.50 g, 20 mmol) y metóxido de sodio (10 mi, 25% húmedo en metanol) en 35 mi de MeOH se calentó hasta reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. Mientras aún estaba caliente, la solución se acidificó con solución de HCl 1N hasta que la solución verde e volvió a color amarillo y una gran cantidad de sólido se precipitó. Después de enfriar, el producto precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó para producir el producto deseado 3-metoxi isoquinol in- 1 (2H)-ona como un sólido blanco (2.8 g, 80%). MS: MS m/z 176.1 (M++l).

Paso 2: 3-me toxiisoquinol in- 1 (2H)-ona (2.8 g, 16.0 mmol) en POCI3 (10 mi) se calentó hasta reflujo durante 3 horas después se evaporó al vacío. El residuo se vertió en solución de NaHCÜ3 con hielo (50 mi) . El producto se extrajo con EtOAc por 2 veces. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash con 20% después 40% de EtOAc/ hexano para producir 1.36 g (44%) del producto deseado 1-cloro -3-me toxiisoquinol ina como un sólido blanco. RMN lK (400MHz, CLOROFORMO -d) d 8.29 - 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (ddd , J = 8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).

MS : MS m/z 194.0 (M++l).

Preparación de 6-cloro-3 , 4-dihidro-2H-pirano [3 , 2 c] isoquinolina Paso 1: A una solución en agitación de NaH (0.334 g, 8.35 mmol) en DMF (10 mi) a 0°C se añadió l-cloroisoquinolin-4-ol (1 g, 5.57 mol). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos antes de la adición de bromuro de alilo (0.808 g, 6.68 mmol) en gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y después se desactivó con solución de HCl 1N. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para obtener el material crudo. El material se purificó por cromatografía flash con 20% de EtOAc/ hexano para producir 4- (aliloxi)-1-cloroisoquinolina (1.0 g, 4.55 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS: MS m/z 220.1 (M++l).

Paso 2: 4-(aliloxi)-1-cloroisoquinolina (1.0 g, 4.55 mmol) se disolvió en diglima (5 mi) y se calentó hasta 180°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente ante de añadir EtOAc y agua. E lavó la capa de EtOAc con agua después solución salina. La capa orgánica después se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash con 20% de EtOAc/ hexano para producir 3-alil-1-cloroisoquinolin-4-ol (670 mg, 67%) como producto. MS: MS m/z 220.1 (M++l).

Paso 3: A una solución agitada de 3-alil-l-cloroisoquinolin-4-ol (670 mg, 3.05 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mi) a temperatura ambiente se añadió 0.5 M en solución de THF de 9-BBN (18.30 mi, 9.15 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. 3N NaOH (9.15 mi, 27.5 mmol) y H2O2 (2.83 mi, 30.5 mmol) se añadieron a la mezcla. La mezcla se agitó durante 45 minutos antes de desactivar con solución saturada de NaCl. Después se añadió 1 N HCl a la solución para ajustar el PH<7. La reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó y se concentró para producir un aceite amarillo que se sometió a cromatografía usando 20-40%Et0Ac/hexano para obtener 1-cloro-3- (3-hidroxipropil)isoquinolin-4-ol (520mg, 70%) como producto. MS: MS m/z 238.0 (M++l).

Paso 4: A una solución de trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) y l-cloro-3-(3-hidroxipropil)isoqumolin-4-ol (520 mg, 2.18 mmol) en THF (2 mi) a 0°C se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.85 mi, 4.38 mmol) en gotas. La solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0%-20% en hexano para dar el producto deseado 6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolina (350 mg, 73%) coo un sólido blanco. RMN ¾ (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.67 -7.60 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 -2.15 (m, 2H);MS:MS m/z 220.0 (M++1).

Paso 1: Se disolvió l-cloro-3-metoxiisoquinolina (370 mg, 1.911 mmol) en DCM (5 mi) y se enfrió la solución hasta -78°C. Después se añadió BBr31M (7.64 mi, 7.64 mmol) en solución de DCM a la reacción. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente lentamente y se corrió durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78°C y se desactivó con NaOH 1N hasta PH=7. El producto se extrajo con EtQAc.

La capa de EtOAc se lavó con solución salina, se secó y se concentró. El material crudo l-cloroisoqumolin-3-ol (328 mg, 96%) se usó directamente para el siguiente paso de reacción. RMN ¾ (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H).

Pasos 2-5: Después se preparó 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolina usando el procedimiento similar descrito para sintetizar 6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolina. Se usó 1-cloroisoquinolin-3-ol como material de partida en el paso 2 en vez de l-cloroisoquinolin-4-ol. RMN 1H (400MHz, Ct£)ROPORMO-d) d 8.25 (dd, J = 17.3, 8.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.56 -7.46 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 5.6, 4.9 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.03 (m, 2H). MS:MS m/z 220.0 (M++l).

Preparación de 7-cloro-3 , 4-dihidro-2H-pirano [2 , 3 - f] isoquinolina Paso 1 Paso 2 Paso 3 Step4 Paso 1: Una solución de 5-metoxiisoquinolin-l(2H)-ona (0.76 g, 0.34 mmol) en POCI3 (10 mi) se sometió a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría. La solución acuosa se basificó mediante carbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para obtener el compuesto deseado 1-cloro -5-met oxiisoquinol ina (0.84 g, 100%) como sólido blanco.

Pasos 2-6: Después se preparó 7-cloro- 3,4 -dihidro- 2H-pirano [2,3-f]isoquinol ina usando el procedimiento similar descrito para sintetizar 6 -cloro-2 ,3-dihidro-1H -pirano [2,3-c]isoquinol ina . Se usó l-cloro-5-metoxi isoquinol ina como material de partida en el paso 2 en vez de 1-cloro-3 -metoxi isoquinol ina.

RMN XH (400MHz, METANOL-d4) d 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 5.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H ), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24 - 2.08 (m , 2H).

MS : MS m/z 220.0 (M++l).

Preparación de 6-cloro-9-metoxi -2 , 3 -dihidro-lH-pirano [2 , 3 c ] isoquinol ina , Paso 1 : Ácido 2- (2-ciano-5-metoxifenil)acético (3.8 g. 19.88 mmol), y SOC12 (20 mi, 274 mmol) se agitaron en diclorometano (25 mi) a temperatura ambiente. La suspensión se volvió una solución durante 8 horas. La reacción se agitó durante toda la noche. Los componentes orgánicos volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se absorbió en DCM y se filtró. El filtrado se concentró y después se disolvió en HCl 4 N en dioxano (30 mi) y xe transfirió a un recipiente sellado y se calentó hasta 60°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y el sólido se recolectó, se lavó con dioxano, y se secó bajo vacío para dar el producto l-cloro-6-metoxiisoquinolin-3-ol(3.3g, 70% de rendimiento). RMN CH (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3 . 98 ( s , 3H) .

Pasos 2-5: Después se preparó 6-cloro-9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolina usando el procedimiento similar descrito para sintetizar 6-cloro-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolina. Se usó l-cloro-6-metoxiisoquinolin-3-ol como material de partida en el paso 2 en vez de 1-cloroisoquinolin-3-ol.

RMN *H (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19 (dd, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H), MS: MS m/z 250.0 (M++l).

Preparación de carbonato de 1, l -difluoro-2-metilpropan-2-il Paso 1 Se añadió bromuro de metilmagnesio (2.53 mi, 7.60 mmol) en gotas a través de jeringa a una solución de 2,2-difluoroacetato de metilo (0.398 g, 3.62 mmol) en dietil éter (10 mi) a -20°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó HCl 4N y se extrajo con una pequeña porción de Et20 La capa orgánica se lavó con solución salina, se recolectó, se secó sobre MgSO-i, se filtró y se concentró para dar un residuo que se usó en el siguiente paso tal como estaba.

Paso 2: A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (0.145 g, 3.62 mmol) en THF (50 mi) se añadió 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol (0.399 g, 3.62 mmol) en THF (1 mi) del paso 1 a 0°C. Después de agitar 30 minutos, a la solución se añadió con una solución de di(piridin-2-il) carbonato (0.783 g, 3.62 mmol) en THF (50 mi) a través de vina cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución salina, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos para producir 400 mg del producto deseado carbonato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il piridin-2-ilo como un aceite. RMN ¾ (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.47 - 8.39 (m, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.22 - 5.89 (m, 1H), 1.65 (t, J = 1.5 Hz, 6H).

Preparación de piridin-2-il (1, 1, l -trifluoro-D6-2- Esquema de reacción A una suspensión de hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (686 mg, 17.16 mmol) en THF (10 mi) se añadió 1,1,1-trifluoro-D6-2-metilpropan-2-ol (2092 mg, 15.6 mmol) a 0°C. Después de agitar 30 minutos, la solución se transfirió a una solución de di(piridin-2-il) carbonato (3373 mg, 15.60 mmol) en THF (10 mi) a través de una cánula. La suspensión formada se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución salina, se secó sobre MgSC, se filtró, se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos para producir 800 mg del producto deseado como un aceite. RMN ¾ (400MHz, CLOROFORMO-d) d 8.43 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H).

Preparación de l-cloro-3 -etoxiisoquinolina Paso 1 : Se cortó Na (1.18 g, 51.4 mmol) en pequeños pedazos y se lavó con hexano ante de añadir a EtOH (40 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó hasta 80°C hasta que todo el Na desapareció. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente después se añadió 2-(cianometil)benzoato de metilo (3 g, 17.12 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo bajo N2 durante 2 horas. Mientras aún estaba caliente, la reacción se acidificó con HCl 1M para ajustar el PH=7. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró el sólido y se lavó con H2O. Se secó bajo vacío para obtener 3-etoxiisoquinolin-l(2H)-ona (2.8 g, 86%) como un sólido blancuzco. MS: MS m/z 190.1 (M++l).

Paso 2: Después se preparó l-cloro-3-etoxiisoquinolina usando el procedimiento similar descrito para sintetizar 1-cloro-3-metoxiisoquinolina. Se usó 3-etoxiisoquinolin-1(2H)-ona como material de partida en el paso 2 en vez de 3-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona. MS: MS m/z 208.1 (M++l).

Preparación de l -cloro-3 -isopropoxiisoquinolina Paso 1-2: l-cloro-3-isopropoxiisoquinolina se preparó usando el procedimiento similar descrito para sintetizar l-cloro-3-etoxiisoquinolina. Se usó alcohol isopropílico como reactivo en el paso 1 en vez de etanol. MS: MS m/z 222.1 (M++l).

Preparación de l -cloro-7 -fluoro-6-metoxiisoquinolin-3-ol Paso 1: A un matraz Schlenk equipado con una barra de agitación se añadió Pd(0Ac)2 (0.307 g, 1.37 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenil ( "XPhos", 1.31 g, 2.74 mmol). El matraz se selló con un septum de goma y después el matraz se evacuó tres veces y se colocó bajo atmósfera de nitrógeno para establecer una atmósfera de N2. Al matraz se añadió CH2CI2 seco (lml) y EtsN (0.1 mi). La solución agitada se calentó con una pistola de calor hasta que el solvente se condensó en las paredes del matraz. El solvente se eliminó bajo vacío con la exclusión de oxígeno. Al matraz, mientras estaba bajo presión de nitrógeno positiva, se añadió l-bromo-5-fluoro-4-metoxi-2-metilbenceno (6.00 g, 27.4 mmol), Na2C03 (0.363 g, 3.42 mmol), y hexacianoferrato(II) de potasio trihidratado (5.78 g, 13.7 mmol). El matraz se evacuó tres veces y se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. Al matraz se añadió agua (20 mi) y acetonitrilo (20 mi). El matraz se colocó en un baño de aceite de 70°C con agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se transfirió a un embudo separador, y después se diluyó con EtOAc y agua. La mezcla se agitó; las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua; después solución salina; se secó sobre MgSCL; se filtró; y después se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc, 95:5 a 50:50) para producir 5-fluoro-4-metoxi-2-metilbenzonitrilo como un sólido blanco (3.43 g, 76 %). 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 7.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).

Paso 2: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió THF (50 mi) y N,N-diisopropilamina (2.98 mi, 20.9 mmol). La solución se enfrió -78°C y a la solución se añadió en gotas n-butillitio en hexanos (8.36 mi, 20.9 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos. A la solución se añadió 5-fluoro-4-metoxi-2-metilbenzonitrilo (3.45 g, 20.9 mmol) en THF (15 mi). La solución se agitó durante 30 minutos. A la solución se añadió en gotas clorotrimetilsilano (2.64 mi, 20.9 mmol). La solución se agitó durante 60 minutos a -78°C y después se permitió que se caliente hasta temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. A la solución se añadió cuidadosamente agua (80 mi) La mezcla se transfirió a un embudo separador y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los componentes orgánicos se lavaron con solución salina; se secaron sobre NaaSCL; se filtraron; después se concentraron al vacío para producir 3-fluoro-4-metoxi-6-metil-2-(trimetilsilil)benzonitrilo como un sólido amarillo (4.01 g, 81%). 1H-RMN (400MHz, CDCl3) d 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 0.50 - 0.45 (m, 9H).

Paso 3: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió THF (85 mi) y N,N-diisopropilamina (2.65 mi, 18.6 mmol). La solución se enfrió hasta -78°C, después a la solución se añadió en gotas n-butillitio en hexanos (7.43 mi, 18.58 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos. A la solución se añadió 3-fluoro-4-metoxi-6-metil-2-(trimetilsilil)benzonitrilo (4.01 g, 16.9 mmol) en THF (5 mi). La solución se agitó durante 30 minutos. Después se hizo burbujear gas de dióxido de carbono a través de la solución hasta que la solución se volvió transparente. A la solución cuidadosamente se añadió agua (80 mi) y la mezcla resultante se permitió que se caliente hasta temperatura ambiente. La mezcla se transfirió a un embudo separador y se diluyó con NaOH acuoso (10 N, 40 mi). La mezcla se lavó dos veces con Et2<0. La fase acuosa se aisló, se enfrió en un baño de 0°C, y después se acidificó con HCl acuoso concentrado. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recolectó; se secó sobre Na2SO4; se filtró; después se concentró al vacío para producir el ácido 2-(2-ciano-4-fluoro-5-metoxifenil)acético como un sólido blanco (2.16 g, 61%). 1H-RMN (400MHz, CDCl3) d 7.37 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 2H).

Paso 4: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió ácido 2-(2-ciano-4-fluoro-5-metoxifenil )acético (3.34 g, 16.0 mmol) y CH2CI2. A la mezcla se añadió SOCI2 (5.00 mi, 68.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para producir una solución homogénea. Los componentes orgánicos volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se absorbió en CH2CI2 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una solución de HCl en dioxano (4.0N, 30 mi) y después se transfirió a un matraz de bomba.

El matraz se selló y después se calentó a 60°C con agitación durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se recolectaron a través de filtración. Los sólidos se lavaron con dioxano y después se secaron bajo vacío para producir l-cloro-7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-3-ol como un sólido incoloro (1.83 g, 50%). 1H-RMN (500MHz, DMS0-d6) d 7.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).

Preparación de 1 , 7 - di fl uoro - 3 , 6 - dimetoxi i soquinol ina Paso 1: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación y cargado con 1-cloro -7-fluoro -6-metoxi isoquinol in- 3-ol (138 rag, 0.606 mmol) en DMF (5 mi) se añadió K2CO3 (168 mg, 1.21 mmol) y yodometano (0.760 mi, 1.20 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución se añadió K2CO3 (84 mg, 0.6 mmol) y yodometano (0.38 mi, 0.6 mmol) . La mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas. La mezcla se transfirió a un embudo separador y se diluyó con agua; después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua; después solución salina; después se secaron sobre MgSC ; se filtró; después se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos :EtOAc, 95:5 a 80:20) para producir 1-cloro- 7-fluoro- 3 ,6-dimetoxi isoquinolina como un sólido blanco (100 mg, 68%). 1H-RMN (500MHz, DMS0-d6) d 7.83 (dd, J = 11.8, 0.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).

Paso 2: A un vial equipado con una barra de agitación se añadió 1-cloro- 7-fluoro -3,6-dimetoxi isoquinol ina (100 mg, 0.414 mmol) , CsF (94 mg, 0.62 mmol) y DMSO (2 mi). La mezcla se calentó a 140°C con agitación durante 2 horas. La mezcla se transfirió a un embudo separador y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua; después solución salina. La fase orgánica se recolectó; se secó sobre MgSO; se filtró; después se concentró bajo vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos :EtOAc , 100:0 a 60:40) para producir 1,7-dif luoro-3 ,6-dimetoxi isoquinol ina como un sólido amarillo (80 mg, 86%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) d 7.64 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 3.98 (m, 3H).

- - Esquema de reacción Paso 1 A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación y colocado bajo atmósfera de nitrógeno se añadió DMF (10 i) y NaH (60% dispersión en aceite, 55.0 mg, 1.38 mmol). La solución se enfrió hasta 0°C. A la solución se añadió l-cloro-7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-3-ol (285 mg, 1.25 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos. A la solución se añadió alilbromuro (0.119 mi, 1.38 mmol). Se permitió que la solución se caliente hasta temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. La solución se transfirió a un embudo separador y se diluyó con agua; después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución salina; se secó sobre MgS04; se filtró; y después se concentró al vacío para producir 3- (aliloxi)-1-cloro-7-fluoro-6-metoxiisoquinolina como un sólido (340 mg).

Paso 2: A un vial de 7.4 mi (2 dracmas) equipado con una barra de agitación se añadió 3-(aliloxi)-1-cloro-7-fluoro-6- metoxiisoquinolina (todo el material del paso 1, 340 mg, 1.27 mmol) y dietilenglicol dimetil éter (5 mi). El vial se selló con una tapa recubierta con PTFE y después se colocó en un bloque de calentamiento de 175°C con agitación durante 16 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y después se transfirió a un embudo separador y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo tres veces y EtOAc. Los componentes orgánicos se lavaron con solución salina; se secaron sobre MgSO4; se filtraron; después se concentraron al vacío para producir 4-alil-1-cloro-7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-3-ol como un sólido marrón naranja (306 mg, 90% durante dos pasos). 1H-RMN (500MHz, DMS0-d6) d 11.23 (s, 1H), 7.80 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 - 5.85 (m, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H).

Paso 3: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió 4-alil-l-cloro-7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-3-ol (todo el material del paso 2, 306 mg, 1.14 mmol) y THF (10 mi). A la solución se añadió 9-borabiciclo [3.3.1]nonano ("9-BBN", 0.5M en THF, 6.86 mi, 3.43 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis de 1H-RMN de una alícuota de reacción indicó la conversión completa del material de partida alqueno. A la solución se añadió NaOH acuoso (3.0 N, 3.43 mi, 10.3 mmol), después y H2O2 acuoso al 30 %(1.17 mi, 11.4 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se acidificó mediante la adición de HCl acuoso (1.0 N). La mezcla se transfirió a un embudo separador y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución salina; se secó sobre MgSC ; se filtró; después se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc, 80:20 a 50:50) para producir l-cloro-7-fluoro-4- (3-hidroxipropil)-6-etoxiisoquinolin-3-ol como un sólido blanco (210 mg, 64%). 1H-RM (500MHz, acetona-de) d 9.53 (singlete ancho, 1H), 7.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.61 (singlete ancho, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H).

Paso 4: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió PPh3 (347 mg, 1.32 mmol), l-cloro-7-fluoro-4-(3-hidroxipropil)-6-metoxiisoquinolin-3-ol (210 mg, 0.735 mmol), y THF (20 i). La solución se enfrió hasta 0°C, después a la solución se añadió en gotas diisopropilazodicarboxilato ( "DIAD", 0.286 mi, 1.47 mmol). La mezcla se permitió que se caliente hasta temperatura ambiente con agitación durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se sometió a purificación en gel de sílice para producir 6-cloro-8-fluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolina como un sólido amarillo (171 mg) . 1H-RMN (500MHz, CDCl3) d 7.86 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H).

Paso 5: A un vial equipado con una barra de agitación se añadió 6-cloro- 8-fluoro- 9-metoxi- 2,3 -dihidro- 1H-pirano [2,3-c]isoquinolina (todo el material del paso 4, 171 mg, 0.639 mol) , CsF (146 mg, 0.958 mmol), y DMSO (3 mi). El vial se colocó en un bloque de calentamiento de 140°C con agitación durante 2 horas. La mezcla se transfirió a un embudo separador y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua; después solución salina; después se secó sobre MgSO4; se filtró; después se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos :EtOAc, 100:0 a 60:40) para producir 6,8-difluoro-9 -metoxi -2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]i soquinol ina como un sólido amarillo (114 mg, 71% durante dos pasos) . MS : MS m/z 252.2 (M++l).

Preparación de 4 , 6-difluoro-2, 7 -dimetoxiquinolina Esquema de reacción Paso 1: A un matraz de base redonda grande equipado con una barra de agitación se añadió 4-fluoro-3-metoxianilina (4.00 g, 28.3 ramol) y ácido malónico (2.95 g, 28.3 mmol). Al matraz se añadió POCI3 (4.76 mi, 101 mmol). El matraz se equipó con una trampa para evitar proyecciones y después se calentó hasta 105°C. Después de 5 minutos se observó efervescencia enérgica y espuma. Cuando la espuma había asentado, al matraz se añadió POCI3 (4.76 mi, 101 mmol) con lo que la mezcla se volvió lentamente una solución homogénea. La solución se agitó a 105°C durante 16 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo aceitoso resultante se diluyó con CH2CI2 y a la mezcla se añadió hielo. Una vez que el hielo se había fundido, el matraz se colocó en un baño de 0°C y a la mezcla se añadió NaOH acuoso (10 N) para ajustar la fase acuosa hasta pH > 8. La mezcla se transfirió a un embudo separador y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución salina; se secó sobre MgSC>4; se filtró; después se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc, 95:5 a 80:20) para producir 2,4-dicloro-6-fluoro-7-metoxiquinolina como un sólido blanco (3.7 g, 53%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) d 7.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).

Paso 2: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió 2,4-dicloro-6-fluoro-7-metoxiquinolina (2.00 g, 8.13 mmol), CsF (3.09 g, 20.3 mmol) y DMSO (20 mi). La mezcla se agitó a 140°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y después se transfirió a un embudo separador; después se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua; después solución salina; se secó sobre MgSCU; se filtró; después se concentró al vacío para producir un sólido naranja claro (1.75 g, 100%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) d 7.66 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 3H).

Paso 3: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió 2,4,6-trifluoro-7-metoxiquinolina (500 mg, 2.35 mmol) y THF (15 mi). A la solución se añadió NaOMe (25% in MeOH, 2.35 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se transfirió a un embudo separador y se diluyó con EtOAc; después se lavó con solución salina. La solución orgánica se secó sobre MgS04,· se filtró; después se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc. 95:5 a 80:20) para producir 4,6-difluoro- 2,7-dimetoxiquinolina como un sólido blanco (268 mg, 51%).

RMN.

Preparación de 4 -fluoro-2, 7-dimetoxiquinolina Esquema de reacción: Paso 1: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió 2,4-dicloro-7-metoxiquinolina (905 mg, 3.97 mmol), CsF (1.51 g, 9.92 mmol) y DMSO (20 mi). La mezcla se agitó a 140°C durante 2 horas. Se permitió que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente; después se transfirió a un embudo separador y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04; se filtró; después se concentró al vacío para producir 2,4-difluoro-7-metoxiquinolina como un sólido naranja claro (706 mg, 91%). MS: MS m/z 196.2 (M++l).

Paso 2: A un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación se añadió 2,4-difluoro-7-metoxiquinolina (todo el material del paso 1, 706 mg, 3.62 mmol) y THF (15 mi). A la solución se añadió metóxido de sodio (25% in metanol, 3.62 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se transfirió a un embudo separador y se diluyó con EtOAc; después se lavó con solución salina. La fase orgánica se secó sobre MgSO4; se filtró; después se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc, 95:5 a 80:20) para producir 4-fluoro-2,7-dimetoxiquinolina como un sólido blanco (381 mg, 1.84 mmol, 51%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) d 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.96 - 3.92 (m, 3H); 13C-RMN (101MHz, CDCl3) d 167.8, 165.2, 164.0 (d, J = 14.6 Hz), 161.9, 149.8 (d, J = 6.9 Hz), 121.7 (d, J = 4.6 Hz), 116.4, 106.5, 106.4, 94.4 (d, J = 19.3 Hz), 55.5, 53.7.

Después de que el producto deseado se eluyó a partir de gel de sílice se aisló un segundo producto principal: 2 -fluoro-4,7-dimetoxiquinolina como un sólido blanco (222 mg, 30%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.26 (S, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 3H), 3.92 (s, 3H); 13C-RMN ( 101MHz , CDCI3) d 166.2 (d, J = 13.1) , 164.4, 162.0, 161.9, 147.9 (d, J = 21.6 Hz) , 123.2, 117.2 (d, J = 2.3 Hz) , 114.6, 106.8, 86.5 (d, J = 47.0 Hz) , 56.1, 55.5.

Preparación del Compuesto 1183 Compuesto 1183 El Compuesto 1183 se preparó usando l-cloro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1183 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (S)-3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ilo: 1H-RMN (500MHz, CD3OD) d 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 6.00 (singlete ancho, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 5.02 (singlete ancho, 1H), 4.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 5.61 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.70 (singlete ancho, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 3H), 1.17 (singlete ancho, 1H), 1.02 (t, J — 6.9 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 12.1 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 1016.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 1184 < Compuesto 1184 El Compuesto 1184 se preparó usando l-cloro-3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1184: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9- dimetil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ilo. 1H-RMN ( 500MHz , CD30D) d 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 3H), 5.97 (singlete ancho, 1H), 5.52 - 5.44 (m, 1H), 4.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.64 (m, 3H), 4.64 - 4.48 (m, 2H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.67 (singlete ancho, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 5H), 1.70 - 1.46 (m, 5H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 11.6 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 1016.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1185 Compuesto 1185 E1 Compuesto 1185 se preparó usando 1,7- dif luoro -6-metoxi isoquinol ina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 .

Compuesto 1185: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-i1 )carbamato de 1,1,1-tri fluoro-2 -metilpropan -2 -i10. 1H-RMN (500MHz, D SO-d6) d 11.27 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 5.01 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.70 (m, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.61 - 4.46 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.53 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 854.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1186 .

Compuesto 1186 El Compuesto 1186 se preparó usando 1,7-difluoro-6-metoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1186: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-i1)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 854.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1187 Compuesto 1187 El Compuesto 1187 se preparó usando 1,7-difluoro 3,6 -dimetoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1187: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-7-etil-2- ((7-fluoro- 3.6 -dimetoxi isoquinol in-1 -il)oxi )-9-meti1 -14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroci clopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1 )carbamato de 1,1,1-tri fluoro- 2-metilpropan- 2 -ilo . 1H-RMN (500MHz, CDCI3) d 10.38 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (singlete ancho, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.89 (singlete ancho, 1H), 5.64 - 5.57 (m, 1H), 5.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.48 (singlete ancho, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 3H) , 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 2H) , 2.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (m, 4H) , 1.46 (s, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 1H) , 1.40 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H) , 1.12 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H ), 0.93 - 0.82 (m, 6H); MS : MS xa/ z 884.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1188 Compuesto 1188 El Compuesto 1188 se preparó usando 1,7-difluoro-3,6-dimetoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1188: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMS0-d6) d 11.04 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (singlete ancho, 1H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 4.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.94 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (singlete ancho, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 (singlete ancho, 2H), 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 880.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 1189 El Compuesto 1189 se preparó usando 1,7-difluoro-3,6-dimetoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1189: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 11.02 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 5.78 (singlete ancho, 1H), 5.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.54 4.44 (m, 2H), 3.99 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 2.01 (singlete ancho, 1H), 1.92 (singlete ancho, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 6H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.29 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 12 .2 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (singlete ancho, 2H), 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 926.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 1190 Compuesto 1190 El Compuesto 1190 se preparó usando 1,7-difluoro-6-metoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1190: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 2- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-ilo. 1H-RMN (500MHz DMSO-de) d 11.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 5.01 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.70 (m, J = 11.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.99 - 3.90 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (th, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.34 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 900.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1191 Compuesto 1191 El Compuesto 1191 se preparó usando 1,7-difluoro-6-metoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1191: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 2- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d; MS: MS m/z 900.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1192 Compuesto 1192 El Compuesto 1192 se preparó usando 1,7-difluoro-6-metoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1192: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 2-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-ilo. 1H-RMN ( 500MHz , DMS0-d6) d 11.00 (singlete ancho, 1H), 9.08 (singlete ancho, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.83 (singlete ancho, 1H), 5.52 (singlete ancho, 1H), 5.00 (singlete ancho, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.70 (singlete ancho, 1H), 2.60 (singlete ancho, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.00 (singlete ancho, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.56 (singlete ancho, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 5H), 1.41 (s, 4H), 1.35 (singlete ancho, 2H) , 1.28 (singlete ancho, 1H), 1.17 (singlete ancho, 1H), 1.02 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 0.93 (d, «7= 6.7 Hz, 3H), 0.89 (singlete ancho, 1H), 0.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 896.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 1193 Compuesto 1193 El compuesto 1193 se preparó usando 1-fluoro-3,6-dimetoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1193: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7,8, 9, 10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 11.26 (singlete ancho, 1H) , 9.04 (singlete ancho, 1H) , 7.89 - 7.82 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 5.77 (singlete ancho, 1H) , 5.50 (singlete ancho, 1H) , 4.99 (singlete ancho, 1H) , 4.89 - 4.68 (m, 1H), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.55 - 4.43 (m, 3H) , 3.93 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 2.63 (singlete ancho, 2H) , 2.51 (singlete ancho, 3H) , 2.35 - 2.24 (m, 2H) , 1.98 - 1.85 (m, 2H) , 1.51 (singlete ancho, 3H) , 1.44 (singlete ancho, 2H) , 1.41 (s, 3H) , 1.34 (singlete ancho, 2H) , 1.22 (d, J = 11.0 Hz, 3H) , 1.16 (s, 3H) , 0.98 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; MS: MS m/z 884.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 1194 El Compuesto 1194 se preparó usando 1-fluoro-3,6- dimetoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1194: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 884.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 1195 Compuesto 1195 El Compuesto 1195 se preparó usando 6,8-difluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1195: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9- metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-etilpropan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 11.12 (singlete ancho, 1H), 8.92 (singlete ancho, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 (singlete ancho, 1H), 5.49 (singlete ancho, 1H), 5.09 (singlete ancho, 1H), 4.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 2.83 (singlete ancho, 3H), 2.59 (singlete ancho, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.02 (singlete ancho, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.57 (singlete ancho, 1H), 1.49 (singlete ancho, 3H), 1.44 (singlete ancho, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (singlete ancho, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.06 (singlete ancho, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: MS m/z 896.8 (M++l).

Compuesto 1196 El Compuesto 1196 se preparó usando 6,8-difluoro- 9-metoxi-2, 3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1196: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((8-fluoro-9 -metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il )oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil )sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2 -metilpropan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d II.01 (singlete ancho, 1H), 9.07 (singlete ancho, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 (singlete ancho, 1H), 5.49 (singlete ancho, 1H), 5.00 (singlete ancho, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.83 (singlete ancho, 2H), 2.59 (singlete ancho, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.02 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.85 (singlete ancho, 1H), 1.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.58 (singlete ancho, 1H), 1.48 (singlete ancho, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 1H), 1.38 (d, J = 5.8 Hz, 7H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.25 (singlete ancho, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.72 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 896 .7 (M++l).

Compuesto 1197 El Compuesto 1197 se preparó usando 6,8-difluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1197: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-IH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 7.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (singlete ancho, 1H), 5.57 (td, J = 10.1, 5.9 Hz, 1H), 5.06 (singlete ancho, 1H), 4.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (dd, J = 11.8, 3.3Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.40 (ddd, J = 13.7, 10.2, 4.1 Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (th, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 0.80 (m, 5H); MS: MS m/z 910.9 (M++l).

Compuesto 1198 El Compuesto 1198 se preparó usando 6,8-difluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1198: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-ilo. 1H-RMN (400MHz, CD30D) d 7.64 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 5.77 (singlete ancho, 1H), 5.58 (td, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 1.00 - 0.97 (m, 5H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS: MS m/z 906.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 1199 .

El Compuesto 1199 se preparó usando 4,6-difluoro-2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1199: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1 , 2 -a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 10.95 (singlete ancho, 1H), 9.08 (singlete ancho, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50 (singlete ancho, 1H), 5.44 (singlete ancho, 1H), 5.00 (singlete ancho, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 3.95 (s, 7H), 3.90 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.60 (singlete ancho, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H) , 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.57 (singlete ancho, 2H), 1.47 (singlete ancho, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (singlete ancho, 1H), 1.25 (singlete ancho, 2H), 1.18 (s, 3H) , 0.99 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0 . 85 (singlete ancho, 2H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: MS m/z 884 . 7 (M +l) .

Preparación del Compuesto 1200 i El Compuesto 1200 se preparó usando 4,6-difluoro- 2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1200: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-7-etil-2 -((6-fluoro-2,7 -dimetoxiquinol in-4-il)oxi) -9-metil-14a -(((1 -metilciclopro il)sulfonil) carbamoi 1)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,163-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamato de 3,3-dif luoro-2 -metilbutan- 2-ilo . 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 10.97 (singlete ancho, 1H) , 9.06 (singlete ancho, 1H) , 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.51 (singlete ancho, 1H), 5.44 (singlete ancho, 1H) , 5.01 (singlete ancho, 1H), 4.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 3.95 (s, 6H) , 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.62 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H ), 1.63 - 1.47 (m, 6H), 1.44 (singlete ancho, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (singlete ancho, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (singlete ancho, 2H), 1.16 (single te ancho, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.87 (singlete ancho, 2H) , 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: MS m/z 881.0 (M++l).

Preparación del Compuesto 1201 Compuesto 1201 El Compuesto 1201 se preparó usando 4,6-difluoro-2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1201: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) d II.13 (singlete ancho, 1H), 8.93 (singlete ancho, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50 (singlete ancho, 1H), 5.43 (singlete ancho, 1H), 5.09 (singlete ancho, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 6H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 2.89 (singlete ancho, 1H), 2.60 (singlete ancho, 2H), 2.30 2.21 (m, 2H), 1.97 1.86 (m, 2H), 1.57 (singlete ancho, 1H) , 1.53 (singlete ancho, 2H), 1.45 (singlete ancho, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (singlete ancho, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (singlete ancho, 3H), 0.97 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 870.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 1202 ' El Compuesto 1202 se preparó usando 4,6-difluoro-2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1202: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 11.13 (singlete ancho, 1H), 8.93 (singlete ancho, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50 (singlete ancho, 1H), 5.43 (singlete ancho, 1H), 5.09 (singlete ancho, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.94 - 3. 84 (m, 3H), 2.89 (singlete ancho, 1H), 2.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.91 (singlete ancho, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 6H), 1.44 (singlete ancho, 2H), 1.35 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (singlete ancho, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: MS m/z 867.0 (M++l).

Preparación del Compuesto 1203 Compuesto 1203 El Compuesto 1203 se preparó usando 4,6-difluoro-2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1203: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 11.01 (singlete ancho, 1H), 9.12 (singlete ancho, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (singlete ancho, 1H), 5.50 (singlete ancho, 1H), 4.99 (singlete ancho, 1H), 4.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (singlete ancho, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.27 (singlete ancho, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.83 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 5H), 1.32 (s, 4H), 1.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (singlete ancho, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 5H), 0.70 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 870.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 1204 Compuesto 1204 El Compuesto 1204 se preparó usando 4,6-difluoro- 2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1204: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-dg) d 11.15 (s, 1H), 9.08 (singlete ancho, 1H), 7.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (singlete ancho, 1H) , 5.49 (singlete ancho, 1H), 5.03 (singlete ancho, 1H), 4.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.27 (singlete ancho, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.80 (singlete ancho, 1H), 1.56 (t, J = 19.7 Hz, 5H), 1.46 (singlete ancho, 1H), 1.38 (s, 4H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 11.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 866.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 1205 Compuesto 1205 El Compuesto 1205 se preparó usando 1-cloro- 6-metoxi isoquinol ina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1205: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR, 16aS ,Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil) carbamoi 1)-2 -((6-met oxiisoquinol in-1-il) oxi) -7,9-dimetil-5, 16-di oxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazacic 10pentadec in -6-i1)carbama to de tere-butilo. 1H-RMN (500MHz, CDC 13) d 0.72 - 0.83 (m, 2 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.99 (d, J = 7.02 Hz, 6 H) 1.05 - 1.13 (m, 2 H) 1.15 (d, J = 10.07 Hz, 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.35 - 1.40 (m, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 - 1.51 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 ( , 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.21 - 2.36 (m, 1 H) 2.44 - 2.56 (m, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 4.71 (d, J = 10.68 Hz, 1 H) 4.93 (t, J = 9.92 Hz, 1 H) 5.51 - 5.65 (m, 1 H) 5.87 - 6.00 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.05 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 5.19 Hz, 1 H) 7.93 (d, J = 5.80 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 10.42 (s, 1 H); MS: MS m/z 754.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 1206 Compuesto 1206 El Compuesto 1206 se preparó usando l-cloro-6-metoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1206: ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ( (cielqprqpilsulfonil)carbamoil) -2- ( (6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-l,2, 3, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrocicloprcpa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 754.4 (M++l) . 1 Compuesto 1207 El Compuesto 1207 se preparó usando 1,7-dicloro-4 etoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1207: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -7, 9-di etil-5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[elpirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbainato de tere-butilo. 1H-RMN (500MHz, CDCI3) d 0.74 - 0.84 (m, 2 H) 0.86 (d, J = 6.41 Hz, 1 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.97 (t, J = 5.95 Hz, 6 H) 1.06 - 1.16 (m, 9 H) 1.40 - 1.54 (m, 4 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 1 H) 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 (q, J = 8.65 Hz, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.89 (t, J = 9.92 Hz, 1 H) 3.97 - 4.00 (m, 3 H) 4.01 (d, J = 3.66 Hz, 1 H) 4.43 - 4.59 (m, 1 H) 4.67 (d, J = 10.99 Hz, 1 H) 4.92 (t, J = 9.31 Hz, 1 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 5.72 - 5.89 (m, 2 H) 7.40 - 7.52 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.98 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 8.00 - 8.11 (m, 1 H) 10.42 - 10.57 (m, 1 H); MS:MS m/z 788.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 1208 Compuesto 1208 El Compuesto 1208 se preparó usando 1,7-dicloro-4- metoxiisoquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1208: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 788.3 (M++l).

Compuesto 1209 El Compuesto 1209 se preparó usando 4-fluoro-2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1209: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1 , 1-trif luoro-2 -metilpropan-2 - ilo . 1H-RMN ( 500MHz , DMSO-de) d 10.98 (singlete ancho, 1H), 9.10 (singlete ancho, 1H), 7.88 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.12 (singlete ancho, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.51 (singlete ancho, 1H) , 5.43 (singlete ancho, 1H), 4.98 (singlete ancho, 1H), 4.55 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (singlete ancho, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (singlete ancho, 1H), 1.50 (singlete ancho, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.33 (singlete ancho, 2H), 1.25 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 1.15 (singlete ancho, 5H), 1.00 (singlete ancho, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 5H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: MS m/z 866.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1210 El Compuesto 1210 se preparó usando 4-fluoro-2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1210: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR, 16aS, Z)-2- ((2,7-dimetoxiquinol in-4-il)oxi) -7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrocicl opropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazacic 10pentadec in -6-i1)carbama t o de 3,3-dif luoro- 2-meti lbutan- 2-i1o . 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 11.12 (singlete ancho, 1H), 8.95 (singlete ancho, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (singlete ancho, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 5.42 (singlete ancho, 1H), 5.07 (singlete ancho, 1H), 4.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.95 (s, 3H ), 3.89 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.89 (single te ancho, 1H), 2.61 (singlete ancho, 2H), 2.24 (singlete ancho, 2H) , 1.91 (singlete ancho, 2H), 1.57 (singlete ancho, 1H) , 1.52 (singlete ancho, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (singlete ancho, 4H), 1.34 (singlete ancho, 2H) , 1.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.15 (singlete ancho, 4H) , 1.08 (singlete ancho, 3H), 0.98 (singlete ancho, 4H) , 0.92 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: MS m/z 862.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 1211 Compuesto 1211 El Compuesto 1211 se preparó usando 4-fluoro-2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1211: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d II.13 (singlete ancho, 1H), 8.97 (singlete ancho, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (singlete ancho, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.41 (singlete ancho, 1H), 5.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.42 (singlete ancho, 1H), 5.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.40 (singlete ancho, 1H) , 3.95 (singlete ancho, 3H), 3.90 (singlete ancho, 2H) , 3.86 (singlete ancho, 3H), 2.90 (singlete ancho, 1H), 2.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.92 (singlete ancho, 2H), 1.58 (singlete ancho, 1H), 1.53 (singlete ancho, 2H), 1.42 (singlete ancho, 5H), 1.34 (singlete ancho, 2H), 1.23 (singlete ancho, 1H), 1.17 (singlete ancho, 3H), 1.09 (singlete ancho, 3H), 0.99 (singlete ancho, 2H), 0.92 (singlete ancho, 3H), 0.73 (singlete ancho, 3H); MS: MS m/z 852.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1212 El Compuesto 1212 se preparó usando 4-fluoro-2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1212: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 11.13 (singlete ancho, 1H), 8.91 (singlete ancho, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (singlete ancho, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.49 (singlete ancho, 1H), 5.42 (singlete ancho, 1H), 5.10 (singlete ancho, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 8H), 2.87 (singlete ancho, 1H), 2.61 (singlete ancho, 2H), 2.25 (singlete ancho, 2H), 1.92 (singlete ancho, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.44 (singlete ancho, 3H), 1.33 (singlete ancho, 4H) , 1.23 (singlete ancho, 1H), 1.17 (singlete ancho, 1H), 1.09 (singlete ancho, 4H), 1.03 - 0.86 (m, 6H), 0.74 (t, J = 6.7 Hz, 3H); MS: MS m/z 848.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 1213 _ Compuesto 1213 El Compuesto 1213 se preparó usando 4-fluoro-2,7-dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1213: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 10.98 (singlete ancho, 1H), 9.10 (singlete ancho, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (singlete ancho, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.51 (singlete ancho, 1H), 5.43 (singlete ancho, 1H), 4.97 (singlete ancho, 1H), 4.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (singlete ancho, 2H), 3.86 (singlete ancho, 3H), 3.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.64 (singlete ancho, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.85 (singlete ancho, 2H), 1.66 (singlete ancho, 1H), 1.59 (singlete ancho, 1H), 1.51 (singlete ancho, 1H), 1.46 - 1.43 (m, 1H), 1.40 (singlete ancho, 6H), 1.35 (singlete ancho, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.18 (singlete ancho, 3H), 1.13 (singlete ancho, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 - 0.88 (m, 4H), 0.74 (t, J = 12.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 852.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 1214 Compuesto 1214 El Compuesto 1214 se preparó usando 4-fluoro-2,7- dimetoxiquinolina y los intermediarios descritos más arriba y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117.

Compuesto 1214: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ((2,7 -dimetoxiquinolin-4 - il) oxi) -7 , 9-dimetil -14a- ( ( ( 1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5, 16-dioxo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il )carbamato de 3,3-dif luoro-2 -metilbut an-2-i 1o . 1H-RMN (500MHz, DMSO-de) d 10.99 (singlete ancho, 1H) , 9.08 (singlete ancho, 1H) , 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.12 (singlete ancho, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.40 (s, 1H), 5.52 (singlete ancho, 1H), 5.43 (singlete ancho, 1H), 4.98 (singlete ancho, 1H) , 4.55 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H ), 3.90 (singlete ancho, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.89 (singlete ancho, 1H), 1.81 (singlete ancho, 1H), 1.64 (singlete ancho , 1H), 1.58 (t, J = 19.4 Hz , 4H), 1.50 (singlete ancho, 1H), 1.42 (singlete ancho, 2H), 1.40 (singlete ancho, 4H) , 1.32 (singlete ancho, 4H), 1.23 (singlete ancho, 1H) , 1.11 (singlete ancho, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t, J = 11.9 Hz, 1H); MS : MS m/z 848.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3193 y Compuesto 3194 Compuesto 3193 Compuesto 3194 Los Compuestos 3193 y 3194 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3193: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 812.6 (M++l).

Compuesto 3194: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.09 - 11.00 (m, 1H), 9.14 - 9.02 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.04 (m, 21H), 0.97 - 0.82 (m, 8H), 0.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 812.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3195 y Compuesto 3196 Compuesto 3195 Compuesto 3196 Los Compuestos 3195 y 3196 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 3195: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropate]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS:MS m/z 826.6 (Nt+l).

Compuesto 3196: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((3-isopropcxi-6-metoxiisoqumolin-l-il) oxi) -7, 9-dimetil-14a- ( ( (1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-dg) d 11.06 (singlete ancho, 1H), 9.08 (singlete ancho, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.76 (singlete ancho, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.05 (m, 24H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J= 12.8 Hz, 1H); MS:MS m/z 826.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3197 y Compuesto 3198 Compuesto 3197 Compuesto 3198 Los Compuestos 3197 y 3198 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3197: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 866.5 (M++l).

Compuesto 3198: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN ¾ (500MHz, DMSO-de) d II.04 (s, 1H), 9.12 (singlete ancho, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.77 (singlete ancho, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.96 -1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (singlete ancho, 1H), 1.57 - 1.09 (m, 18H), 0.92 (dd, J = 17.9, 6.6 Hz, 8H), 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 866.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3199 y Compuesto 3200 Compuesto3199 Compuesto3200 Los Compuestos 3199 y 3200 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3199: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; MS: MS m/z 862.6 (M++l).

Compuesto 3200: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxi-6-etoxiisoquinolin-l-il) oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-il; RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.04 (s, 1H), 9.12 (singlete ancho, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.13 (d , J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.77 (singlete ancho, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 4.98 (t , J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m , 2H) 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (singlete ancho, 1H), 1.57 - 1.09 (m, 18H), 0.92 (dd, J = 17.9, 6.6 Hz, 8H), 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 862.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3201 y Compuesto 3202 Compuesto 3201 Compuesto 3202 Los Compuestos 3201 y 3202 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 3201: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo; MS: MS m/z 880.7 (M++l) .

Compuesto 3202 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi) -7, 9-dimetil-14a- ( ( (1-metilciclopropil) sulfonil) carba oil) -5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrocicloprcpa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN CH (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.77 (singlete ancho, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.12 (dquin, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.08 (, 21H), 0.92 (dd, J = 19.1, 6.6 Hz, 8H), 0.76 (t, J = 12.7 Hz, 1H); MS:MS m/z 880.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3203 y Compuesto 3204 Compuesto 3203 Compuesto 3204 Los Compuestos 3203 y 3204 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3203: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; MS: MS m/z 876.6 (M++l).

Compuesto 3204: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; RM ¾ (500MHz, DMSO-de) d 11.06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.77 (singlete ancho, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.12 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.60 -4.42 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.05 (m, 26H), 0.92 (dd, J = 16.5, 6.7 Hz, 8H), 0.76 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 876.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3205 y Compuesto 3206 .

Compuesto 3205 Compuesto 3206 Los Compuestos 3205 y 3206 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3205: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 825.5 (M++l).

Compuesto 3206: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN iH (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (br. s, 1H), 9.09 (singlete ancho, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.74 (singlete ancho, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 4.97 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.48 -4.37 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 5H), 3.09 - 3.02 (m, 6H), 2.79 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.68 - 0.68 (m, 31H); MS: MS m/z 825.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3207 y Compuesto 3208 Compuesto 3207 Compuesto 3208 Los Compuestos 3207 y 3208 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3207: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6- (dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9 metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1, 2 ,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14, 14 a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 879.6 (M++l).

Compuesto 3208: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.04 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.75 (singlete ancho, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 5H), 3.10 - 3.00 (m, 6H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.17 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 28H); MS: MS m/z 879.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3209 y Compuesto 3210 Compuesto 3209 Compuesto 3210 Los Compuestos 3209 Y 3210 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3209: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 804.5 (M++l).

Compuesto 3210: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN ¾ (500MHz, DMS0-ds) d 11.28 (s, 1H), 9.04 (singlete ancho, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.80 (singlete ancho, 1H), 5.58 - 5.46 (m, 1H), 4.99 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.91 -4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.42 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.03 (m, 18H), 0.99 - 0.84 (m, 6H), 0.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 804.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3211 y Compuesto 3212 Compuesto 3211 Compuesto 3212 Los Compuestos 3211 y 3212 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3211: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; MS: MS m/z 800.5 (M++l).

Compuesto 3212: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-dg) d 11.04 (singlete ancho, 1H), 9.11 (singlete ancho, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.82 (singlete ancho, 1H), 5.62 - 5.47 (m, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 5H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m.2H), 1.69 0.67 (m, 31H); MS: MS m/z 800.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 3213 y Compuesto 3214 Compuesto 3213 Compuesto 3214 Los Compuestos 3213 y 3214 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3213: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 858.6 (M++l).

Compuesto 3214: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.27 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 5.00 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.41 -2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.04 (m, 15H), 0.97 - 0.86 (m, 6H), 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 858.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3215 y Compuesto 3216 Compuesto 3215 Compuesto 3216 Los Compuestos 3215 y 3216 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3215: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; MS: MS m/z 850.7 (M++l).

Compuesto 3216: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; RMN ? (500MHz, DMS0-ds) d 11.04 (singlete ancho, 1H), 9.12 (singlete ancho, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.82 (singlete ancho, 1H), 5.62 - 5.48 (m, 1H), 5.10 - 4.91 (m, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 0.84 (m, 28H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: MS m/z 850.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3217 y Compuesto 3218 Compuesto 3217 Compuesto 3218 Los Compuestos 3217 y 3218 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3217: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; MS: MS m/z 854.7 (M++l).

Compuesto 3218: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,:i-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; R N ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.28 (s, 1H), 9.04 (singlete ancho, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.80 (singlete ancho, 1H), 5.64 - 5.44 (m, 1H), 5.00 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.66 - 4.42 (m, 3H), 4.01 - 3.87 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.40 -2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.08 (n 16H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 19.7, 6.6 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 11.6 Hz, 1H); MS: MS m/z 854.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 3219 y Compuesto 3220 Compuesto 3219 Compuesto 3220 Los Compuestos 3219 y 3220 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3219: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-( ((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 854.7 (M++l).

Compuesto 3220: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -7-etil-2- ( (6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi) -9-metil-14a- ( ( (1-metilciclcpropil) sulfonil) carbamoil) -5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-c) d 11.03 (singlete ancho, 1H), 9.14 (singlete ancho, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, .7= 10.5, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.83 (singlete ancho, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 5H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.40 -2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.68 - 0.79 (m, 25H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 854.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3221 y Compuesto 3222 Compuesto 3221 Compuesto 3222 Los Compuestos 3221 y 3222 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3221: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 870.7 (M++l).

Compuesto 3222: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-cloro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.00 (singlete ancho, 1H), 9.12 (singlete ancho, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.86 (singlete ancho, 1H), 5.58 - 5.44 (m, J = 5.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.66 - 0.75 (m, 25H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: MS m/z 870.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 3223 y Compuesto 3224 Compuesto 3223 Compuesto 3224 Los Compuestos 3223 y 3224 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 3223: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; MS: MS m/z 866.7 (M++l).

Compuesto 3224: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (7-cloro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-( ((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; RMN 2H (500MHz, DMS0-d6) d 11.03 (singlete ancho, 1H), 9.11 (singlete ancho, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.86 (singlete ancho, 1H), 5.59 - 5.45 (m, J = 6.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.63 - 4.46 (ra, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 31H); MS: MS m/z 866.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 3225 y Compuesto 3226 Los Compuestos 3225 y 3226 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 3225: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((7-cloro-6-etoxiisoquinolin-1-il) oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; MS: MS m/z 852.8 (M++l).

Compuesto 3226 : ( (2R, 6S , 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS , D -2 ((7-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,l-difluoro-2-metilpropan-2-ilo; RMN 1H (500MHz, DMSO-dg) d 11.03 (singlete ancho, 1H), 9.13 (singlete ancho, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.82 (singlete ancho, 1H), 5.77 - 5.47 (m, 2H), 5.09 -4.93 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.67 - 0.62 (m, 28H); MS: MS m/z 852.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 4240 El Compuesto 4240 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4240: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxi-4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz , CD30D) : d ppm 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 7.59 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.86 (singlete ancho, 1 H) 5.60 - 5.67 (m, 1 H) 5.05 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.75 (d, J = 11.04 Hz , 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 1 H) 4.02 - 4.11 (m, 5 H) 3.92 - 4.00 (m, 5 H) 3.10 (d, J = 4.27 Hz, 5 H) 2.94 (t, J= 4.77 Hz, 2 H) 2.68 - 2.77 (m, 3 H) 2.42 (singlete ancho, 2 H) 1.96 (d, J = 11.04 Hz, 3 H) 1.75 - 1.83 (m, 1 H) 1.51 - 1.64 (m, 6 H) 1.26 - 1.38 (m, 5 H) 0.99 - 1.20 (m, 9 H) 0.79 - 0.89 (m, 4 H) ; RMN 19F: d ppm -85.01 (1F) . MS: MS m/z 871.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4241 El Compuesto 4241 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4241: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4- (dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilcielqpropil)sulfonil)carbaoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclcpropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CDsOD) : d pp 8.17 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 5.89 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 4.97 - 5.04 (m, 1 H) 4.67 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 6 H) 3.08 (s, 8 H) 2.68 - 2.77 (m, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 3 H) 1.78 (dd, 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.67 (d, J = 10.29 Hz, 2 H) 1.57 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz, 9 H) 1.40 - 1.46 (m, 2 H) 1.31 (singlete ancho, 4 H) 1.13 (t, J = 12.67 Hz, 1 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 6 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H) . RMN 19F : d ppm -84.98 (3F) . MS: MS m/z 879.6 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4242 Compuesto 4242 El Compuesto 4242 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001 .

Compuesto 4242: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16 aS,Z)-2- ((2- (4-isopropoxi f eni1)-7 -metoxiquinol in-4-il)oxi) -7,9 -dime til-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5,16 -dioxo -1,2, 3,5,6 ,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamat o de tere-butilo. RMN XH (400 MHz, CD30D): d ppm 8.31 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 9.03 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.52 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H) 7.15 - 7.30 (m, 2 H) 5.87 (singlete ancho, 1 H) 5.64 (t, J = 10.16, 5.77 Hz, 1 H) 4.94 - 5.08 (m, 1 H) 4.61 - 4.79 (m, 1 H) 4.15 (dd, J = 12.05, 3.01 Hz, 1 H) 3.96 - 4.09 (m, 4 H) 3.82 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.50 (t, J = 1.63 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 2.90 (dd, J = 13.93, 6.90 Hz, 1 H) 2.55 -2.79 (m, 2 H) 2.43 (d, J = 13.05 Hz, 1 H) 1.90 - 2.05 (m, 7 H) 1.76 - 1.90 (m, 12 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.59 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 - 1.56 (m, 1 H) 1.39 - 1.49 (m, 6 H) 1.15 - 1.39 (m, 2 H) 1.09 - 1.13 (m, 1 H) 0.98 - 1.07 (m, 5 H) 0.76 - 0.94 (m, 3 H). MS: MS m/z 902.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4243 _ Compuesto 4243 El Compuesto 4243 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4243: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxi-4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 7.60 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.87 - 5.87 (m, 1 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 5.57 - 5.66 (m, 1 H) 5.04 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.72 (d, J = 11.54 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.03 - 4.08 (m, 4 H) 3.93 - 3.99 (m, 4 H) 3.06 - 3.11 (m, 4 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.67 - 2.78 (m, 4 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.79 (dd, J = 8.16, 5.65 Hz, 1 H) 1.59 (dd, J = 9.41, 5.40 Hz , 4 H) 1.29 -1.39 (m, 6 H) 0.98 - 1.16 (m, 12 H) 0.84 (t, J = 7.28 Hz, 3 H) . RMN 19F : d ppm -85.04 (3F) -134.37 (1F) . MS : MS m/z 923.2 ( M+ - 1 ) .

Preparación del Compuesto 4244 Compuesto 4244 El Compuesto 4244 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4244: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD): d ppm,99 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.37 (m, 2 H) 6.01 (singlete ancho, 1 H) 5.62 (singlete ancho, 1 H) 5.00 (m, 1 H) 4.91 (s 1 H) 4.80 (th, 1 H) 4.02 (m, 4 H) 3.40 (m, 1 H) 3.28 (dt, J 3.39, 1.57 Hz, 2 H) 2.70 (m, 2 H) 2.47 (m, 2 H) 2.00 (d, J 13.05 Hz, 2 H) 1.77 (m, 1 H) 1.67 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 1.52 (m, 8 H) 1.25 (m, 6 H) 1.12 (m, 4 H) 1.01 (d, J = 6.27 Hz, 2 H) 0.90 (singlete ancho, 2 H) 0.80 (t, J = 7.28 Hz, 2 H). RMN 19F: d ppm -68.71 (3F) -85.14 (3F). MS: MS m/z 905.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 4245 ' Compuesto 4245 El Compuesto 4245 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4245: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((7-metoxi-2-(1H- irazol-1-il)quinolin-4-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.04 (s, 1 H) 8.81 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 9.25 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.36 (d, J = 2.17 Hz, 1 H) 6.97 - 7.15 (m, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 5.63 (singlete ancho, 2 H) 4.94 - 5.14 (m, 2 H) 4.50 -4.70 (m, 1 H) 4.04 - 4.23 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.56 (t, J = 3.28, 1.62 Hz, 1 H) 3.09 (d, J = 3.28, 1.62 Hz, 1 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 2.73 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 2.32 - 2.57 (m, 2 H) 1.90 - 2.08 (m, 2 H) 1.76 (dd, J = 8.45, 5.71 Hz, 1 H) 1.52 -1.66 (m, 6 H) 1.52 (s, 4 H) 1.43 (dd, J = 9.63, 4.34 Hz, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.18 (s, 5 H) 1.02 (d, J = 6.52 Hz, 2 H) 0.76 - 0.94 (m, 3 H). MS: MS m/z 849.02 (M++l).

Preparación del Compuesto 4246 Compuesto 4246 El Compuesto 4246 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4246: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((7-metoxi-2-(1H-pirazol-1-il)guinolin-4-il)oxi)-9- metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16 dioxo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14,14a, 15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN !H (400 MHz, CD30D): d ppm8.80 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 8.05 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 2 H) 7.07 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.48 - 6.72 (m, 1 H) 5.62 (singlete ancho, 2 H) 4.94 - 5.12 (m, 1 H) 4.66 (dd, J = 10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.02 - 4.26 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.50 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 3.01 - 3.23 (m, 1 H) 2.84 (dd, J = 14.30, 7.53 Hz, 1 H) 2.64 - 2.79 (m, 1 H) 2.39 - 2.60 (m, 1 H) 1.90 - 2.14 (m, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.56 - 1.71 (m, 4 H) 1.53 (s, 4 H) 1.37 - 1.47 (m, 3 H) 1.21 - 1.33 (m, 1 H) 1.14 - 1.23 (m, 1 H) 1.12 (s, 1 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 0.76 - 0.98 (m, 3 H). MS: MS m/z 902.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4247 Compuesto 4247 El Compuesto 4247 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntes i s del Compuesto 3 .

Compuesto 4247 : ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2- ((2- (3-fluoro-4-isopropoxi feni1)-7 -metoxiquinol in- 4-i1)oxi )-7,9 -dimetil-14a -(((1-met ileicloprop i1)sul foni1 )carbamoi 1)-5,1 6-dioxo-1,2, 3,5,6 ,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamato de 1,1,1-tri fluoro- 2-metilpropan -2 -i10. RMN ¾ (400 MHz, CDBOD) : d ppm 8.31 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 8.07 (m, 2 H) 7.61 (m, 2 H) ) 7.37 (t, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.15 - 7.30 (d, J = 9.29 Hz, 1 H, ) 5.87 (singlete ancho, 1 H) 5.64 (t, J = 10.16, 5.77 Hz, 1 H) 4.94 - 5.08 (m, 1 H) 4.61 - 4.79 (m, 1 H) 4.15 (dd, J = 12.05, 3.01 Hz, 1 H) 3.96 - 4.09 (m, 2 H) 3.82 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.50 (t, J = 1.63 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 2.90 (dd, J = 13.93, 6.90 Hz, 1 H) 2.55 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (d, J = 13.05 Hz, 1 H) 1.90 - 2.05 (m, 11 H) 1.76 - 1.90 (m, 6 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.59 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 - 1.56 (m, 1 H) 1.39 - 1.49 (m, 6 H) 1.15 - 1.39 (m, 2 H) 1.09 - 1.13 (m, 1 H) 0.98 - 1.07 (m, 5 H) 0.76 - 0 . 94 (m , 3 H ) . MS : MS m/z 974 . 73 ( M++ l ) .

Preparación del Compuesto 4249 Compuesto 4249 El Compuesto 4249 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4249: ((2Rf6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.05 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 9.16, 2.64 Hz, 1 H) 5.81 (singlete ancho, 1 H) 5.60 - 5.67 (m, 1 H) 5.04 (t, J = 9.91 Hz, 2 H) 4.75 (s, 1 H) 4.64 (d, J = 3.01 Hz , 1 H) 4.24 (q, J = 7.03 Hz, 3 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 3.94 - 4.01 (m, 6 H) 2.94 (td, J = 8.41, 4.02 Hz, 2 H) 2.69 - 2.77 (m, 3 H) 2.42 (ddd, J = 13.80, 10.16, 4.14 Hz, 3 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 1.79 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.51 - 1.61 (m , 7 H) 1.32 - 1.40 (m, 6 H) 1.14 - 1.25 (m, 3 H) 0.83 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) . RMN 19F : d ppm -85.06 (3F) . MS : MS m/z 866.7 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4250 Compuesto 4250 El Compuesto 4250 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4250: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.11 (s, 1 H) 7.82 (d, J = 9.03 Hz, 2 H) 7.23 (m, 3 H) 5.98 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (m, 1 H) 5.01 (t, J = 9.91 Hz, 2 H) 4.62 (m, 3 H) 4.11 (d, J = 11.04 Hz, 3 H) 3.96 (s, 5 H) 3.47 (m, 2 H) 2.72 (m, 3 H) 2.46 (m, 3 H) 1.99 (m, 3 H) 1.77 (dd, J = 8.16, 5.65 Hz, 2 H) 1.66 (m, 2 H) 1.56 (m, 13 H) 1.38 (m, 16 H) 1.13 (m, 14 H) 1.01 (d, J = 6.78 Hz, 5 H) 0.88 (m, 9 H). MS: MS m/z 825.69 (M++l).

Preparación del Compuesto 4251 Compuesto 4251 El Compuesto 4251 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4251: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2- ((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil 14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2 a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.84 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J = 9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.96 (singlete ancho, 1 H) 5.64 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 2 H) 4.66 (m, 3 H) 4.09 (dd, J = 11.54, 3.51 Hz, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 3.44 (m, 4 H) 2.73 (m, 2 H) 2.48 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.67 (dd, J = 9.54, 4.77 Hz, 1 H) 1.56 (m, 8 H) 1.37 (m, 14 H) 1.13 (m, 4 H) 1.02 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.89 (m, 6 H). MS: MS m/z 879.72 (M++l).

Preparación del Compuesto 4252 El Compuesto 4252 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4252: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2 a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.01 (s, 1 H) 8.17 (dd, J = 8.28, 1.00 Hz, 2 H) 7.67 - 7.86 (m, 4 H) 7.48 (t, J = 8.03 Hz, 2 H) 7.29 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.85 (singlete ancho, 2 H) 5.63 (t, J = 10.23, 5.65 Hz, 2 H) 5.04 (t, J = 9.91 Hz, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 4.66 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 2 H) 3.89 - 4.11 (m, 5 H) 2.88 - 3.04 (m, 2 H) 2.68 - 2.84 (m, 4 H) 2.44 (dd, J = 13.87, 4.02 Hz, 4 H) 1.89 - 2.11 (m, 4 H) 1.79 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.44 -1.74 (m, 5 H) 1.23 - 1.42 (m, 5 H) 1.03 - 1.23 (m, 6 H) 0.72 - 1.01 (m, 2 H). MS: MS m/z 856.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4253 El Compuesto 4253 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4253 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2-( (5-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-il) oxi) -7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.17 (dd, J = 8.28, 1.26 Hz, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.49 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 5.85 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.01 (singlete ancho, 1 H) 4.79 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.67 (dd, J = 10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 3.96 - 3.99 (m, 3 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.45 (ddd, J = 13.93, 10.16, 4.02 Hz, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.70 (m, 6 H) 1.40 - 1.47 (m, 2 H) 1.28 - 1.39 (m, 5 H) 1.05 - 1.20 (m, 2 H) 1.02 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.87 - 0.95 (m, 5 H) 0.83 (s, 3 H). MS: MS m/z 871.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 4254 Compuesto 4254 El Compuesto 4254 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4254: ( (2R,6S, 7R,9R ,13aS, 14aR,16aS, Z) -7-etil-2- ((6-metoxi-4- (4- (metilsulfonil) piperazín-1-il) isoquinolin-1-il)oxi) -9-metil-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5,16-dioxo-1,2, 3,5, 6,7,8, 9,10, 11,13a, 14,14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6 -il )carba ato de I ,1,1-tr ifluoro -2-me tilpr opan-2 -i10 . RMN 1H (400 MHz, CD3OD ): d ppm 8.11 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.15 (dd, J = 9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.86 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (td, J = 10.16, 5.77 Hz, 1 H) 4.99 - 5.03 (m, 1 H) 4.75 (d, J = II.54 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.05 (d, J = 11.54 Hz, 2 H) 3.98 (s, 4 H) 3.63 - 3.67 (m, 1 H) 2.70 - 2.76 (m, 2 H) 2.39 - 2.46 (m, 2 H) 1.98 (t, J = 11.92 Hz, 3 H) 1.77 (dd , J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 - 1.69 (m, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 10 H) 1.41 - 1.47 (m, 2 H) 1.30 - 1.38 (m, 5 H) 1.08 - 1.18 (m, 2 H) 0.97 - 1.04 (m, 8 H) 0.80 - 0.90 (m, 7 H). RMN 19F: d ppm -85.01 (3F). MS : MS m/z 996.2 (M++1 ).

Preparación del Compuesto 4256 Compuesto 4256 El Compuesto 4256 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4256: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbaoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclcpropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-iD carbamato de tere-butilo. MS : MS m/z 815.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4257 Compuesto 4257 El Compuesto 4257 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4257: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo. RMN !H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.13 (s, 1 H) 7.79 (d, J = 9.03 Hz, 2 H) 5.93 (singlete ancho, 2 H) 5.63 (td, J = 10.16, 6.02 Hz, 2 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 2 H) 4.81 (m, 2 H) 4.68 (dd, J = 9.79, 7.03 Hz, 2 H) 4.06 (dd, 11.67, 3.39 Hz, 2 H) 3.97 (m, 3 H) 2.73 (m, 2 H) 2.46 (ra, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.67 (m, 1 H) 1.50 (m, 8 H) 1.26 (m, 5 H) 1.12 (t, J = 12.05 Hz, 1 H) 1.01 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 0.90 (m, 2 H) 0.81 (t, J = 7.53 Hz, 2 H) . RMN 19F : d ppm -85.07 (3F) . MS: MS m/z 869.2 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4259 Compuesto 4259 Compuesto 4259 se preparó usando intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Coapuesto 3.

Conpuest o 4259 : ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il) ctxi) -7, 9-dimetil-14a- ( ( (1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dio¡xo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, lea hexadecahidrociclqpropa [e] pirrólo [1 , 2 -a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD30D) : d ppm 9.13 (s, 1 H) 7.83 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.27 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J = 9.03, 3.01 Hz, 1 H) 5.94 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (td, J = 10.29, 5.52 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.65 (m, 2 H) 4.09 (dd, J = 11.80, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 (m, 3 H) 3.85 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.44 (quinteto, J = 6.90 Hz, 1 H) 2.73 (m, 2 H) 2.46 (m, 2 H) 1.93 (m, 2 H) 1.79 (m, 2 H) 1.66 (m, 1 H) 1.55 (m, 5 H) 1.43 (m, 3 H) 1.34 (m, 10 H) 1.22 (m, 4 H) 0.99 (dd, J = 17.57, 6.78 Hz, 6 H) 0.88 (m, 4 H) . RMN 19F : d ppm -85.07 (3F) . MS: MS m/z 865.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4260 Compuesto 4260 Compuesto 4260 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Coapuesto 4260: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-isopropoxifenil)-6-metaxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclqpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.98 (d, J = 8.78 Hz, 3 H) 7.79 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 3 H) 7.02 (d, J = 8.78 Hz, 3 H) 6.03 (singlete ancho, 1 H) 4.74 (dt, J = 12.11, 6.12 Hz, 3 H) 4.56 (d, J = 7.78 Hz, 2 H) 4.10 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 3.96 (s, 4 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 2.64 (dd, J = 13.55, 7.28 Hz, 2 H) 2.45 (d, J = 14.31 Hz, 3 H) 1.99 (singlete ancho, 1 H) 1.71 - 1.89 (m, 4 H) 1.46 -1.59 (m, 8 H) 1.29 - 1.37 (m, 5 H) 0.95 - 1.07 (m, 20 H). MS:MS m/z 903.86 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4261 Compuesto 4261 El Compuesto 4261 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4261: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.93 - 8.03 (m, 2 H) 7.81 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 3 H) 6.97 - 7.09 (m, 2 H) 6.04 (singlete ancho, 1 H) 5.64 (d, J = 4.52 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J = 10.04, 7.28 Hz, 1 H ) 4.08 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 3.92 - 4.02 (m, 4 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 2.61 - 2.78 (m, 3 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 1.62 - 1.72 (m, 2 H) 1.45 - 1.57 (m, 6 H) 1.38 (dd, J = 6.02, 4.27 Hz , 8 H) 1.16 - 1.28 (m, 4 H) 0.93 - 1.07 (m, 11 H). RMN 19F: d ppm -85.11 (1F). MS: MS m/z 957.78 (M++1).

Preparación del Compuesto 4262 El Compuesto 4262 se preparó usando 3-cloro-6- metoxi-2-(trifluorometil)quinoxalina y los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4262: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-hidroxi-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN XH (400 MHz, CD30D): d ppm 12.24 (s, 1 H) 11.19 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 6.84 - 7.39 (m, 4 H) 5.69 (singlete ancho, 1 H) 5.36 - 5.61 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 9.91 Hz, 1 H) 4.28 - 4.61 (m, 2 H) 3.58 - 4.08 (m, 4 H) 2.87 - 3.04 (m, 1 H) 2.63 - 2.82 (m, 1 H) 2.17 - 2.41 (m, 2 H) 1.63 (dd, J = 8.28, 5.27 Hz, 1 H) 1.33 - 1.57 (m, 11 H) 1.07 - 1.24 (m, 11 H) 0.90 - 1.07 (m, 6 H) 0.60 - 0.82 (m, 3 H). MS: MS m/z 785.68 (M++l) Preparación del Compuesto 4263 Compuesto 4263 El Compuesto 4263 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4263: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.88 -8.07 (m, 1 H) 7.28 - 7.47 (m, 2 H) 6.00 (singlete ancho, 1 H) 5.61 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 1 H) 4.47 - 4.68 (m, 1 H) 3.89 - 4.14 (m, 5 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 2.35 - 2.60 (m, 2 H) 1.88 - 2.10 (m, 3 H) 1.69 - 1.84 (m, 1 H) 1.41 - 1.65 (m, 5 H) 1.29 - 1.40 (m, 7 H) 1.23 -1.29 (m, 4 H) 1.19 (s, 3 H) 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 1.02 (d, J = í .78 Hz, 4 H) 0.71 - 0.94 (m, 4 H) . MS: MS m/z 891.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4265 ' Compuesto 4265 El Compuesto 4265 se aisló como subproducto en la Preparación del Compuesto 4266. El intermediario se usó en la síntesis de 2-cloro-6-fluoro-7-metoxi-3- (trifluorometil)quinoxalina.

Compuesto 4265: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-3-hidroxi-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.35 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 5.76 (singlete ancho, 1 H) 5.54 (singlete ancho, 1 H) 4.94 (m, 2 H) 4.81 (m, 2 H) 4.64 (t, J = 8.28 Hz, 1 H) 4.58 (s, 1 H) 4.15 (s, 1 H) 4.02 (d, J = 11.04 Hz, 2 H) 3.96 (s, 4 H) 3.76 (m, 1 H) 3.38 (m, 3 H) 3.28 (m, 1 H) 3.16 (dt, J = 3.14, 1.69 Hz, 1 H) 3.05 (m, 1 H) 2.51 (m, 7 H) 1.92 (m, 4 H) 1.43 (m, 10 H) 1.17 (s, 11 H) 1.00 (m, 9 H) 0.82 (t, J = 7.53 Hz, 4 H) . RMN 19F : d ppm -134.97 (1F) . MS : MS m/z 801.2 (M÷+l) .

Preparación del Compuesto 4266 ' El Compuesto 4266 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4266: ((2R,6S,7R,9R,13aS;14aR,16aS,D -14a- ((cielqpropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoxi-3-(trifluorometil)qumoxalin-2-il)axi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm, 77 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 7.56 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.99 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (td, J = 10.23, 6.15 Hz, 1 H) 5.05 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.93 (m, 2 H) 4.81 (m, 2 H) 4.63 (dd, J = 9.79, 7.03 Hz, 1 H) 4.14 (m, 3 H) 4.03 (m, 2 H) 3.39 (m, 4 H) 3.28 (dt, J = 3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 2.71 (m, 2 H) 2.47 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 (m, 7 H) 1.31 (m, 3 H) 1.09 (m, 16 H) 0.87 (m, 4 H) . RMN 19F : d ppm -68.82 (3F) -131.61 (1F) . MS: MS m/z 853.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4267 ' Compuesto 4267 El Compuesto 4267 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4267: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoxi-3-(trifluorometil)quinaxalin-2-il)axi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclcpropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclcpentadecin-6-il) carba ato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.79 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 7.57 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 5.99 (singlete ancho, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 4.63 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 4.13 (s, 3 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 3 H) 2.49 (s, 2 H) 1.98 (singlete ancho, 2 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.43 - 1.68 (m, 7 H) 1.23 - 1.39 (m, 9 H) 1.01 - 1.16 (m, 8 H) 0.76 - 0.86 (m, 3 H) . RMN 19F : d ppm -68.84 (3F) -85.10 (3F) -131.31 (1F) . MS: MS m/z 854.91 (MM-l) .

Preparación del Compuesto 4268 Compuesto 4268 Compuesto 4268 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4268: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.80 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 6.0 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (m, 1 H) 5.03 (m, 1 H) 4.66-4,64 (m, 2 H) 4.13 (s, 3H) 4.0 (m, 2 H) 2.76 (m, 3 H) 2.5 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 1.85-1,70 (m, 2 H) 1.62 - 1.50 (m, 11 H) 1.52 -1.30 (m, 8 H) 1.2 - 1.12 (m, 1 H) 0.95 - 0.70 (m, 9 H). RMN 19F: d ppm -68.83 (3F) -85.10 (3F) -131.39 (1F). MS: MS m/z 921.2 (M+-1).

Preparación del Compuesto 4269 Compuesto 4269 El Compuesto 4269 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4269 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4- (dietilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.23 (d, J = 9.04 Hz, 2 H) 7.54 (singlete ancho, 1 H) 7.29 (singlete ancho, 1 H) 5.98 (singlete ancho, 1 H) 5.64 (td, J = 10.04, 6.27 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 2 H) 4.65 - 4.76 (m, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 4 H) 3.67 (singlete ancho, 4 H) 2.70 - 2.80 (m, 3 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 1.76 - 1.82 (m, 1 H) 1.64 - 1.69 (m, 1 H) 1.52 - 1.59 (m, 4 H) 1.40 - 1.46 (m, 2 H) 1.30 (singlete ancho, 5 H) 1.12 - 1.19 (m, 6 H) 1.02 (d, J = 6.53 Hz, 8 H) 0.81 - 0.92 (m, 6 H). MS:MS m/z 907.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4270 Compuesto 4270 El Compuesto 4270 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4270: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a , 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.78 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.35 (m, 2 H) 6.64 (m, 1 H) 5.92 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (td, J = 10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.05 (m, 1 H) 4.87-4,64 (m, 2 H) 4.12- 3.90 (m, 6 H) 2.9 (m, 1 H) 2.8 (m, 2 H) 2.4 (m, 2 H) 2.05- 1.90 (m,3 H) 1.82-1,70 (m, 1 H) 1.72-1.5 (m, 8 H) 1.42-1,2 (m, 4 H) 1.22-1,10 (m, 14 H) 0.95-0.75 (m, 8 H). MS: MS m/z 855.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4271 Compuesto 4271 El Compuesto 4271 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4271: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-14a- ((cielcpropilsulfonil)carbaoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprcpa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-inetilprcpan-2-ilo. RMN ? (400 MHz, CD3OD): d pptn 9.09 (s, 1 H) 7.80 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.36 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.31 (m, 2 H) 5.92 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (td, J = 10.10, 5.90 Hz, 2 H) 5.05 (t, J = 9.91 Hz, 2 H) 4.91 (s, 1 H) 4.81 (m, 3 H) 4.68 (dd, J = 9.91, 7.15 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J = 11.67, 3.39 Hz, 2 H) 3.99 (s, 4 H) 3.96 (s, 1 H) 3.38 (m, 4 H) 3.28 (dt, J = 3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.95 (m, 2 H) 2.73 (m, 4 H) 2.46 (m, 4 H) 1.98 (t, J = 11.67 Hz, 3 H) 1.79 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.56 (m, 11 H) 1.33 (m, 14 H) 1.10 (m, 12 H) 0.84 (m, 6 H). MS:MS m/z 855.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4272 Compuesto 4272 Compuesto 4272 se preparó usando intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Conpuesto 4272: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((cielqprcpilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-isopropil-7-metaxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo RMN ¾ (400 MHz, CD30D) : d pp 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.27 -7.19 ( , 2 H) 6.68 (d, J = 9.2, 1 H) 5.96 (singlete ancho, 1 H) 5.66-5.59 (m, 1 H) 5.04 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.69-4.58 (m, 2 H) 4.13- 4.06 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.5-3.43 (m, 1 H) 2.94 (tt, J = 8.00, 4.80 Hz, 1 H) 2.75-2, 68 (m, 2 H) 2.45 (m, 2 H) 1.98-1.95 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.61-1.45 (m, 8 H) 1.35-1, 28 (m, 11 H) 1.15- 1.07 (m, 14 H) 1.07-095 (m, 5 H) 0.85-0.81 (m, 4 H) . MS: MS m/z 865.2 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4273 Compuesto 4273 El Compuesto 4273 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4273 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-isopropil-7 metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamto de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprcpan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d pptn 7.83 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J = 9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.94 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (td, J = 10.16, 5.77 Hz, 1 H) 5.04 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.64 (m, 2 H) 4.07 (m, 2 H) 3.95 (m, 3 H) 3.47 (m, 1 H) 2.94 (tt, J = 8.00, 4.80 Hz, 1 H) 2.72 (m, 2 H) 2.45 (m, 2 H) 2.01 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.53 (m, 7 H) 1.30 (m, 12 H) 1.09 (m, 10 H) . RMN 19F : d ppm -85.06 (3F) . MS: MS m/z 865.2 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4276 El Compuesto 4276 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4276 : ácido 1- ( ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -7 etil-9-metil-14a- ( ( (1-metilciclqpropil) sulfonil) carbamoil) -5, 16-dioxo-6- ( ( ( (l. l, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il) oxi) carbonil) amino) - 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclqprqpa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-2-il) oxi) -6-metaxiisoquinolina-4-carbaxílico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.07 (s , 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.19 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 5.99 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (d, J = 6.78 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 4.68 (singlete ancho, 1 H) 4.05 (d, J = 4.52 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.73 - 2.81 (m, 2 H) 2.46 (d, J = 13.05 Hz, 2 H) 1.95 - 2.02 (m, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.67 (d, J = 10.79 Hz, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 6 H) 1.28 - 1.37 (m, 5 H) 1.13 (singlete ancho, 1 H) 1.03 (singlete ancho, 3 H) 0.94 (m, 4H) 0.83 (m, 3 H) . MS: MS m/z 880.2 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4277 p p p ro usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001 Compuesto 4277: ácido 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -6 ((terc-butoxicarbanil)amino)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclcpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-2-il)oxi)-6-metoxiisoqumolina-4-carbaxilico.

RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d pp 8.81 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 1 H) 5.93 - 6.00 (m, 1 H) 5.55 - 5.66 (m, 1 H) 4.99 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.80 (singlete ancho, 1 H) 4.62 (dd, J = 10.16 , 7.15 Hz, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 2 .64 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (d, J = 10.04 Hz, 2 H) 1.95 (d, J = 13.30 Hz, 2 H) 1.75 (dd, J = 8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.37 - 1.67 (m, 12 H) 1.03 - 1 .18 (m, 10 H) 0.99 (d, J- = 6.53 Hz, 5 H) 0.78 - 0.89 (m, 3 H) . MS : MS m/z 826.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4278 El Compuesto 4278 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001 .

Compuesto 4278 : ácido 1- ( ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -6- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -14a-( (ciclopropilsulfanil) carba oil) -7-etil-9-metil-5, 16-diaxo-1, 2, 3 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-2-il) oxi) -6-metaxiisoquinolina-4-carboxílico. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.81 (s, 1 H) 8.47 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.96 (singlete ancho, 1 H) 5.53 -5.66 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.99 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.80 (singlete ancho, 1 H) 4.61 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 3.98 -4.10 (m, 2 H) 3.96 ( s, 3 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 1.76 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.38 - 1.65 (m, 6 H) 1.15 - 1.35 (m, 2 H) 0.94 - 1.15 (m, 15H) 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) . MS: MS m/z 812.2 (IVt+1) .

Preparación del Compuesto 4279 p El Compuesto 4279 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4279: ácido 1- (((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-6-((((1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)amino)- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-2-il)oxi)-6-metoxiisoquinolina-4 carboxílico.

RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 9.07 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.19 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 5.99 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (d, J = 6.78 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.79-4.83 (m, 1 H) 4.68 (singlete ancho, 1 H) 4.05 (d, J = 4.52 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.73 - 2.81 (m, 2 H) 2.46 (d, J = 13.05 Hz, 2 H) 1.95 - 2.02 (m, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.67 (d, J = 10.79 Hz, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 6 H) 1.28 - 1.37 (m, 5 H) 1.13 (singlete ancho, 1 H) 1.03 (singlete ancho, 3 H) 0.94 (m, 4H) 0.83 (m, 3 H). MS:MS m/z 866.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4283 Compuesto 4283 Esquema de reacción: i Compuesto 4283 El intermediario ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carba oil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo se preparó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 3117 y usando los intermediarios descritos en la presente.

Paso 1: A una solución de HCI en 1,4-dioxano (4.0 M, 125 mi) se añadió ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo (4.8 g, 6.00 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo resultante se lavó con dietil éter para producir sal de HCl (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida (3.85 g, 4.18 mmol, 69.7 % de rendimiento) como sólido. MX: MS m/z 700.56 (M++l). El compuesto se llevó al paso 2 sin purificación adicional.

Paso 2: A una solución agitada de sal de HCl (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida (0.05 g, 0.068 mmol) en THF (2.5 mi) a 0°C se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.059 mi, 0.340 mmol) seguido por la adición de trifosgeno (6.05 mg, 0.020 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la solución se añadió 1,1-dióxido de tiomorfolina (9.18 mg, 0.068 mmol), después la solución se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con metilencloruro (50 mi) y se lavaron con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro; se filtró; después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC para producir el Compuesto 4283 como un sólido (0.025 g, 42 % de rendimiento).

Compuesto 4283: 1,1-dióxido de N- ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida. RMN XH (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.00 (s, 1 H) 8.18 (dd, J = 9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 9.79, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 -7.59 (m, 2 H) 5.86 (singlete ancho, 1 H) 5.64 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.60 (dd, J = 9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.30 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.00 (d, J = 3.51 Hz, 4 H) 3.47 - 3.56 (m, 4 H) 3.12 - 3.22 (m, 4 H) 2.70 - 2.79 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 1.95 - 2.09 (m, 3 H) 1.78 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.62 - 1.69 (m, 4 H) 1.56 (d, J = 4.02 Hz, 7 H) 1.41 - 1.48 (m, 3 H) 1.28 - 1.35 (m, 2 H) 1.17 (t, J = 12.17 Hz, 1 H) 1.03 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.81 - 0.95 (m, 6 H) . MS : MS vci/z 837.8 (M+ + l) .

Preparación del Compuesto 4284 Compuesto 4284 El Compuesto 4284 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4283.

Compuesto 4284: N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7-etil-2-((7-fluoro-4- etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)morfolina-4-carboxamida.

RMN ¾ (400 MHz, CD30D) : d ppm 9.00 (s, 1 H) 8.18 (dd, J = 9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 9.79, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 -7.59 (m, 2 H) 5.86 (singlete ancho, 1 H) 5.64 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.60 (dd, J = 9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.30 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.00 (d, J = 3.51 Hz, 4 H) 3.47 - 3.56 (m, 4 H) 3.12 - 3.22 (m, 4 H) 2.70 - 2.79 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 1.95 - 2.09 (m, 3 H) 1.78 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.62 - 1.69 (m, 4 H) 1.56 (d, J = 4.02 Hz, 7 H) 1.41 - 1.48 (m, 3 H) 1.28 - 1.35 (m, 2 H) 1.17 (t, J = 12.17 Hz, 1 H) 1.03 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.81 - 0.95 (m, 6 H). MS: MS m/z 813.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 4289 Compuesto 4289 El Compuesto 4289 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4289: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-fluoro-7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.91 (s, 1 H) 7.78 (d, J = 11.04 Hz, 2 H) 7.55 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 5.97 (singlete ancho, 2 H) 5.68 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 4.71 (dd, J = 9.29, 7.53 Hz, 1 H) 4.60 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 4.12 (m, 4 H) 4.02 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 2.52 (m, 3 H) 1.97 (m, 3 H) 1.72 (m, 1 H) 1.62 (dd, J = 9.54, 5.27 Hz, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.42 (m, 3 H) 1.30 (m, 8 H) 1.20 (m, 1 H) 1.07 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.92 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) 0.84 (singlete ancho, 2 H). RMN 19F: d ppm -69.63 (3F) - 85.88 (3F) -132.29 (1F). MS: MS m/z 907.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4290 Compuesto4290 El Compuesto 4290 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4290: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((6-fluoro-7-etoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1 , 2 -a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm,91 (s, 1 H) 7.79 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.96 (singlete ancho, 1 H) 5.61 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 4.79 (s, 1 H) 4.62 (m, 1 H) 4.12 (s, 3 H) 4.05 (dd, J = 11.92, 2.89 Hz, 1 H) 3.73 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.50 (m, 1 H) 3.15 (m, 1 H) 2.72 (m, 2 H) 2.48 (m, 2 H) 1.83 (m, 5 H) 1.59 (m, 2 H) 1.46 (m, 7 H) 1.31 (s, 1 H) 1.24 (m, 7 H) 1.01 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.96 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.83 (m, 3 H). RMN 19F: d ppm -69.63 (3F) -85.94 (3F) -132.29 (1F).

MS: MS m/z 907.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4292 Compuesto 4292 El Compuesto 4292 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4292: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((2,4-dicloro-6-etoxiquinolin-3-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.17 (s, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 5.53 - 5.64 (m, 2 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.69 - 4.80 (m, 1 H) 4.60 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.50 (s, 1 H) 4.38 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.25 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 2 H) 2.64 - 2.81 (m, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.82 (dd, J = 13.30, 6.27 Hz, 1 H) 1.60 - 1.76 (m, 10 H) 1.42 - 1.57 (m, 5 H) 1.11 - 1.32 (m, 4 H) 0.99 (dd, J = 8.78, 6.78 Hz, 6 H) 0.81 (t, J = 11.55 Hz, 1 H). MS : MS m/z 923.7(M++l).

Preparación del Compuesto 4296 Compuesto 4296 El Compuesto 4296 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4296: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((6-etoxiquinolin-3-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro -2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.10 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 7.98 (singlete ancho, 1 H) 7.90 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 5.63 (td, J = 10.16, 5. 77 Hz, 1 H) 5.44 (singlete ancho, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.79 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.44 - 4.72 (m, 2 H) 4.24 (q, J = 7.03 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J = 11.55, 3.51 Hz, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.16 (quinteto, J = 1.76 Hz, 1 H) 2.62 - 2.76 (m, 4 H) 2.37 - 2.56 (m, 4 H) 1.63 - 1.83 (m, 5 H) 1.56 - 1.62 (, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 10 H) 1.30 - 1.36 (m, 6 H) 1.14 - 1.29 (m, 1 H) 0.94 - 1.07 (m, 1 H) 0.67 0.88 (m, 2 H). MS: MS m/z 854.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 4298 El Compuesto 4298 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4298: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-cloro-7-metoxiquinolin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclapentadecin-6-il)carbaato de 1,1,l-trifluoro-2 metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.02 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.34 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J = 9.04, 2.51 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 5.93 (singlete ancho, 1 H) 4.69 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.59 (singlete ancho, 1 H) 4.07 (d, J = 11.04 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 1.74 - 1.81 (m, 1 H) 1.52 - 1.62 (m, 6 H) 1.42 (singlete ancho, 2 H) 1.31 (s, 8 H) 1.08 - 1.17 (m, 8 H) 0.78 - 1.03 (m, 10 H). MS:MS m/z 867.9 (M÷+l).

Preparación del Compuesto 4300 Compuesto 4300 El Compuesto 4300 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4300: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((4 cloro-7-metoxiqumolin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilcielqpropil)sulfonil)carbaoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclcpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.01 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 9.04, 2.51 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 5.93 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.02 (singlete ancho, 1 H) 4.48 - 4.70 (m, 2 H) 4.05-4.15 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.87 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 3.45 - 3.56 (m, 1 H) 3.13 -3.24 (m, 1 H) 2.60-2.82 (m, 2 H) 2.39-2.54 (m, 2 H) 1.97-2.04 (m, 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 2 H) 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 1.53 (s, 4 H) 1.30 -1.34 (m, 1 H) 1.18 (s, 9 H) 1.06 - 1.12 (m, 1 H) 1.02 (d, J = 7.03 Hz, 4 H) 0.97 (d, J = 6.02 Hz, 4 H) 0.90 (singlete ancho, 2 H) 0.74 - 0.84 (m, 2 H). MS:MS m/z 799.9 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4302 Compuesto 4302 El Compuesto 4302 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4302: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR, 16aS, Z)-2- ((4-cloro-7-metoxiquinolin-2-il) oxi )-7 ,9-dimet il-14a - (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazacic lopent adecin -6-i1)c arbama to de 1,1,1-tr ifluoro- 2-met ilpropan- 2-i lo . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.02 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.34 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J = 9.04, 2.51 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 5.91 (singlete ancho, 1 H) 5.52 - 5.71 ( , 1 H) 5.02 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.51 - 4.75 (m, 2 H) 4.06 (dd, J = 11.55, 4.02 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.84 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.56 - 2.84 (m, 2 H) 2.45 (dd, J = 13.80, 9.79, 4.52 Hz, 2 H) 1.85 - 2.13 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 2 H) 1.57 -1.71 (m, 2 H) 1.53 - 1.57 (m, 3 H) 1.38 - 1.50 (m, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 4 H) 0.94 - 1.11 (m, 6 H) 0.77 - 0.94 (m, 6 H). MS : MS m/z 855.8(M++1).

Preparación del Compuesto 4304 ""? Compuesto 4304 El Compuesto 4304 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4304: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RN iH (400 MHz, CD30D): d ppm 7.60 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.15 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J = 8.78, 2.76 Hz, 1 H) 5.97 (singlete ancho, 1 H) 5.64 (td, J = 10.04, 6.02 Hz, 1 H) 4.93 - 5.14 (m, 1 H) 4.73 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.58 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.01 - 4.14 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.21 -3.29 (m, 6 H) 2.86 - 3.01 (m, 1 H) 2.64 - 2.78 (m, 2 H) 2.33 - 2.52 (m, 2 H) 1.88 - 2.06 (m, 2 H) 1.79 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.47 - 1.72 (m, 6 H) 1.21 - 1.43 (m, 11 H) 0.98 -1.22 (m, 9 H) 0.75 - 0.97 (m, 3 H). MS: MS m/z 812.55 (M++l) Preparación del Compuesto 4305 Compuesto 4305 El Compuesto 4305 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4305: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.62 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J = 9.04, 3.01 Hz, 1 H) 5.86 - 6.02 (m, 1 H) 5.64 (td, J = 10.29, 6.02 Hz, 1 H) 5.05 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.73 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.59 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 3.98 - 4.13 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 6 H) 2.85 - 3.01 (m, 1 H) 2.70 (q, J = 9.20 Hz, 2 H) 2.31 - 2.55 (m, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 2 H) 1.79 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.45 - 1.67 (m, 6 H) 1.26 - 1.46 (m, 9 H) 0.97 - 1.27 (m, 9 H) 0.83 (t, J = 7.53 Hz, 3 H). RMN 19F: d ppm -84.89 (3F). MS: MS m/z 865.96 (M++l).

Preparación del Compuesto 4310 Compuesto 4310 El Compuesto 4310 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4310: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-metoxiquinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 8.32 (s, 1 H) 7.88 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 7.26 (m, 2 H) 5.62 (td, J = 9.91, 5.77 Hz, 1 H) 5.40 (singlete ancho, 1 H) 5.01 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.57 (m, 2 H) 4.10 (m, 4 H) 3.90 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.71 (m, 2 H) 2.44 (m, 2 H) 1.95 (m, 2 H) 1.72 (m, 3 H) 1.49 (m, 7 H) 1.25 (m, 11 H) 0.92 (m, 9 H). MS: MS m/z 766.8 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4311 Compuesto 4311 El Compuesto 4311 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4311: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS Z)-2- ((6-etoxiquinolin-3-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.81 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.19 - 7.22 (m, 1 H) 5.99 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.02 (s, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.66 - 4.71 (m, 1 H) 4.02 - 4.07 (m, 2 H) 3.99 (s, 6 H) 2.72 - 2.80 (, 2 H) 2.46 (d, J = 13.80 Hz, 2 H) 1.99 (singlete ancho, 2 H) 1.78 (d, J = 3.01 Hz, 1 H) 1.64 - 1.69 (m, 1 H) 1.55 - 1.62 (m, 6 H) 1.44 (dd, J = 9.66, 4.64 Hz, 2 H) 1.24 - 1.35 (m, 6 H) 1.13 (s, 2 H) 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.94 (s, 4 H) 0.83 (t, J = 7.40 Hz, 3 H). MS: MS m/z 782.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4312 i Compuesto 4312 El Compuesto 4312 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4312: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,4-dicloro-6-etoxiquinolin-3-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 7.84 - 7.88 (m, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 5.60 (d, J = 5.52 Hz, 2 H) 4.75 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.38 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.24 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 3.91 - 4.04 (m, 2 H) 3.01 - 3.08 (m, 1 H) 2.77 (dd, J = 14.06, 6.53 Hz, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.87 - 2.06 (m, 2 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 7 H) 1.39 - 1.54 (m, 9 H) 1.20 - 1.34 (m, 3 H) 0.94 - 1.02 (m, 6 H) 0.77 - 0.88 (m, 3 H). MS: MS m/z 904.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4313 Compuesto 4313 El Compuesto 4313 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4313: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiquinolin-3-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.36 (d, J = 3.01 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.72 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 5.64 (td, J = 10.29, 6.02 Hz, 1 H) 5.39 (singlete ancho, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.71 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.22 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 2 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.45 (ddd, J = 13.93, 9.91, 4.77 Hz, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 3 H) 1.48 - 1.54 (m, 7 H) 1.44 (dd, J = 8.78, 5.27 Hz, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.19 - 1.29 (m, 2H) 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.01 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.87 - 0.93 (m, 4 H) 0.82 (t, J = 7.53 Hz, 3 H). MS: MS m/z 836.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 4314 - El Compuesto 4314 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4314: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-2- ((6-etoxiquinolin-3-i 1)oxi)-7-etil-9-metil-14a- (( (1- etilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5,16 -dioxo-1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbama t o de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2 -ilo . RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.36 (d, J = 3.01 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.72 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 5.64 (td, J = 10.29, 6.02 Hz, 1 H) 5.39 (singlete ancho, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.71 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.22 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 2 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.45 (ddd , J = 13.93, 9.91, 4.77 Hz, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.62 -1.69 (m, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 3 H) 1.48 - 1.54 (m, 7 H) 1.44 (dd, J = 8.78, 5.27 Hz, 1 H) 1.34 (S, 3 H) 1.19 - 1.29 (m, 2H) 1.09 - 1.16 (m, 2 H) 1.01 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.87 - 0.93 (m, 4 H) 0.82 (t, J = 7.53 Hz, 3 H). MS : MS m/z 850.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4315 Compuesto 4315 El Compuesto 4315 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4315: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.92 (s, 1 H) 7.83 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 5.97 (singlete ancho, 1 H) 5.72 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 4.68 (t, J = 8.28 Hz, 1 H) 4.43 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.16 (d, J = 6.53 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.48 (m, 1 H) 2.91 (singlete ancho, 1 H) 2.61 (m, 2 H) 2.02 (m, 3 H) 1.74 (m, 2 H) 1.35 (m, 10 H) 1.13 (m, 13 H) 0.95 (m, 4 H).

MS: MS m/z 797.2 (M-+1).

Preparación del Compuesto 4316 Compuesto 4316 El Compuesto 4316 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4316: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.92 (s, 1 H) 7.83 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.23 (m, 2 H) 5.95 (singlete ancho, 1 H) 5.59 (m, 1 H) 4.62 (m, 2 H) 4.09 (dd, J = 11.55, 3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.88 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 3.16 (t, J = 1.51 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 2.71 (m, 2 H) 2.46 (m, 1 H) 1.91 (m, 4 H) 1.57 (m, 3 H) 1.31 (m, 8 H) 1.12 (m, 9 H) 0.92 (m, 9 H). MS: MS m/z 797.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4317 Compuesto 4317 El Compuesto 4317 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4317: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.87 (m, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 5.95 (singlete ancho, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.12 (singlete ancho, 1 H) 4.70 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.47 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 4.12 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 3.96 (m, 3 H) 3.47 (m, 1 H) 2.92 (singlete ancho, 1 H) 2.71 (m, 2 H) 2.50 (m, 2 H) 2.03 (m, 2 H) 1.70 (m, 3 H) 1.46 (m, 5 H) 1.28 (m, 9 H) 1.02 (m, 9 H). RMN 19F: d ppm -85.01 (3F). MS: MS m/z 851.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4318 Compuesto 4318 El Compuesto 4318 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4318: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.84 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 5.95 (singlete ancho, 1 H) 5.74 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.70 (m, 1 H) 4.51 (, 1 H) 4.11 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.47 (m, 1 H) 2.93 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 2.71 (m, 1 H) 2.50 (d, J = 19.07 Hz, 1 H) 2.03 (m, 1 H) 1.68 (m, 3 H) 1.33 (m, 17 H) 1.04 (m, 8 H).

RMN 191 d ppm -85.02 (3F). MS: MS m/z 851.2 (M++l¡ Preparación del Compuesto 4336 Compuesto 4336 El Compuesto 4336 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4336: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-isopropoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ^-H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.98 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 5.90 - 6.04 (m, 1 H) 5.52 - 5.71 (m, 1 H) 4.64 (dd, J = 10.29, 7.28 Hz, 1 H) ) 4.01 - 4.12 (m, 1 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.56 (m, 2 H) 1.71 - 2.03 (m, 4 H) 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.37 - 1.52 (m, 12 H) 1.14 - 1.28 (m, 8 H) 0.93 - 1.07 (m, 8 H) .74 - 0.91 (m, 6 H). RMN 19F: d ppm -68.75 (3F) - 85.16 (3F). MS: MS m/z 919.81 (M++l).

Preparación del Compuesto 4337 ' Compuesto 4337 El Compuesto 4337 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4337: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-isopropoxi 3-(trifluoro etil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.96 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.36 (d, J = 5.02 Hz, 2 H) 5.96 - 6.06 (m, 1 H) 5.62 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 4.57 - 4.67 (m, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 2 H) 2.92 (singlete ancho, 1 H) 2.70 (d, J = 6.02 Hz, 2 H) 2.36 - 2.55 (, 1 H) 1.89 2.07 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.39 - 1.66 (m, 12 H) 1.12 - 1.26 (m, 8 H) 0.95 - 1.18 (m, 16 H) 0.81 (t, J = 7.53 Hz, 3 H). MS: MS m/z 809.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4338 Compuesto 4338 El Compuesto 4338 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4338: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-isopropoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.98 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 5.95 - 6.03 (m, 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.00 - 5.14 (m, 1 H) 4.80 (d, J = 12.55 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 1 H) 3.94 - 4.10 (m, 2 H) 2.93 (singlete ancho, 1 H) 2.72 (dt, J = 13.80, 7.15 Hz, 2 H) 2.35 - 2.54 (m, 2 H) 1.98 (singlete ancho, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.65 (m, 13 H) 1.17 - 1.36 (m, 10 H) 0.99 - 1.13 (m, 8 H) 0.74 - 0.84 (m, 3 H) . RMN 19F : d ppm -68.66 (3F) -85.14 (3F) . MS : MS m/z 919.4 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4339 Compuesto 4339 El Compuesto 4339 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4339: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3-metoxiquinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((ti metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.33 (s, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.25 (dd, J = 9.04, 3.01 Hz, 1 H) 5.63 (m, 1 H) 5.42 (m, 1 H) 5.02 (singlete ancho, 1 H) 4.60 (m, 2 H) 4.12 (s, 3 H) 4.05 (dd, J = 11.55, 3.51 Hz, 1 H) 3.88 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 3.37 (s, 4 H) 2.70 (m, 2 H) 2.43 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 1.66 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 1.57 (m, 4 H) 1.44 (m, 5 H) 1.26 (m, 4 H) 1.11 (s, 1 H) 0.98 (m, 8 H) 0.86 (m, 3 H). RMN 19F : d PPm -85.03 (3F). MS: MS m/z 823.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4346 .

Compuesto 4346 El Compuesto 4346 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4346: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.97 (m, 1 H) 7.37 (m, 2 H) 5.98 (singlete ancho, 1 H) 5.62 (singlete ancho, 1 H) 4.93 (m, 1 H) 4.80 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 4.62 (m, 1 H) 4.28 (m, 2 H) 4.08 (dd, J = 11.55, 3.51 Hz, 1 H) 3.79 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.70 (m, 2 H) 2.49 (m, 2 H) 1.99 (singlete ancho, 1 H) 1.79 (m, 3 H) 1.60 (m, 1 H) 1.28 (m, 10 H) 1.09 (s, 8 H) 0.97 (m, 6 H) 0.82 (m, 2 H). RMN 19F: d ppm -68.67 (3F). MS: MS m/z 849.1 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4347 Compuesto 4347 El Compuesto 4347 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001 .

Compuesto 4347: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 7.97 (m, 1 H) 7.37 (dd, J = 4.52, 2.51 Hz, 2 H) 6.00 (singlete ancho, 1 H) !5.70 (singlete ancho, 1 H) 4.96 (s, 1 H) 4.70 (t, J = 8.53 Hz, 1 H) 4.56 (m, 1 H) 4.24 (m, 3 H) 4.08 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 3.43 (s, 1 H) 2.63 (m, 2 H) 2.02 (m, 3 H) 1.72 (m, 4 H) 1.52 (m, 7 H) 1.41 (d, J = 8.03 Hz, 2 H) 1.25 (d, J = 13.05 Hz, 3 H) 1.07 (d, J = 6.53 Hz, 11 H) 0.96 (m, 3 H) 0.83 (singlete ancho, 2 H).

RMN 19F : d ppm -68.67 (3F). MS: MS m/z 849.1 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4348 Compuesto 4348 El Compuesto 4348 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4348: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil 14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,In trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.98 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 5.97 (singlete ancho, 1 H) 5.61 (singlete ancho, 1 H) 5.51 (s, 1 H) 4.99 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.63 (m, 1 H) 4.29 (qd, J = 7.03, 2.01 Hz, 2 H) 4 . 07 (m, 1 H) 3 .75 (d, J = 11 . 04 Hz , 1 H) 3 .36 (m, 1 H) 2 . 73 (m, 2 H) 2.47 (m, 2 H) 1. 88 (m, 4 H) 1. 52 (m, 12 H) 1.30 (m, 1 H) 1.24 (m, 6 H) 0 . 92 (m, 10 H) . RMN 19F : d ppm -68.68 ( 3F) -85. 17 (3F) . MS : MS m/z 902 . 9 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4349 Compuesto 4349 El Compuesto 4349 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3. compuesto 4349: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil 14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.99 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 6.00 (singlete ancho, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.07 (singlete ancho, 1 H) 4.72 (dd, J = 9.54, 7.03 Hz, 1 H) 4.61 (m, 1 H) 4.28 (q, J = 7.19 Hz, 2 H) 4.11 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 4.01 (s, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 2.60 (m, 3 H) 2.02 (m, 2 H) 1.72 (m, 1 H) 1.56 (m, 9 H) 1.43 (m, 2 H) 1.29 (d, J = 16.06 Hz, 8 H) 1.18 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 1.07 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.94 (m, 6 H). RMN 19F: d ppm -68.68 (3F) -85.11 (3F). MS: MS m/z 902.8 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4350 p p paró usando intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4350 : ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7- etil-2-((7-isopropoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi) 9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.98 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.30 7.39 (m, 2 H) 5.95 6.03 (m, 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.00 - 5.14 (m, 1 H) 4.80 (d, J = 12.55 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 3. H) 3.94 - 4.10 (m, 2 H) 2.93 (singlete ancho, 1 H) 2.72 (dt, J = 13.80, 7.15 Hz, 2 H) 2.35 - 2.54 (m, 2 H) 1.98 (singlete ancho, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.65 (m, 13 H) 1.17 - 1.36 (m, 10 H) 0.99 - 1.13 (m, 9 H) 0.74 0.84 (m, 3 H).

MS: MS m/z 932.17 (M++l).

Preparación del Compuesto 4351 Compuesto 4351 El Compuesto 4351 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4351: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16 dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.45 (d, J = 11.55 Hz, 2 H) 5.62 (m, 1 H) 5.45 (singlete ancho, 1 H) 4.99 (m, 1 H) 4.64 (m, 2 H) 4.24 (d, J = 5.02 Hz, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 4.06 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 3.98 (m, 3 H) 3.88 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 3.43 (s, 1 H) 2.74 (, 2 H) 2.46 (m, 1 H) 2.00 (s, 1 H) 1.87 (singlete ancho, 1 H) 1.77 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 2 H) 1.66 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 4 H) 1.44 (m, 2 H) 1.31 (s, 1 H) 1.20 (singlete ancho, 1 H) 1.15 (s, 7 H) 1.01 (m, 3 H) 0.96 (m, 3 H) 0.90 (s, 2 H) 0.83 (m, 1 H). RMN 19F: d ppm -68.86 (3F). MS:MS m/z 864.9 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4352 Compuesto 4352 Compuesto 4352 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Cornpuesto 4352 : ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (3, 7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilcielqpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-diaxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrocicloprcpa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclcpentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.46 (d, J = 15.56 Hz, 2 H) 5.75 (singlete ancho, 1 H) 5.45 (singlete ancho, 1 H) 5.06 (singlete ancho, 1 H) 4.69 (t, J = 8.53 Hz, 1 H) 4.57 (m, 1 H) 4.43 (m, 1 H) 4.18 (s, 5 H) 3.98 (s, 3 H) 3.44 (m, 1 H) 2.72 (m, 2 H) 2.49 (singlete ancho, 1 H) 1.98 (d, J = 19.07 Hz, 1 H) 1.73 (m, 1 H) 1.62 (singlete ancho, 3 H) 1.52 (m, 4 H) 1.42 (m, 3 H) 1.31 (s, 1 H) 1.24 (s, 11 H) 1.15 (s, 1 H) 1.09 (d, J = 6.53 Hz, 2 H) 0.95 (m, 11 H) . RMN 19F : d ppm -68.88 (3F) . MS: MS m/z 864.9 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4353 Compuesto 4353 El Compuesto 4353 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4353 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (3 , 7-dimetoxi-2-(trifluorcmetil)quinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilcielqpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclcpropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1, 4] diazaciclqpentadecin-6-il) carba ato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD30D) : d ppm 7.46 (d, J = 13.55 Hz, 2 H) 5.62 (singlete ancho, 1 H) 5.46 (singlete ancho, 1 H) 4.65 (m, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 4.06 (dd, J = 11.55, 2.51 Hz, 1 H) 3.98 (m, 3 H) 3.86 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 3.40 (m, 1 H) 2.74 (m, 2 H) 2.46 (m, 2 H) 1.98 (t, J = 6.53 Hz, 1 H) 1.78 (m, 1 H) 1.57 (m, 1 H) 1.46 (m, 6 H) 1.34 (m, 4 H) 1.24 (s, 3 H) 1.16 (s, 1 H) 0.94 (m, 11 H) . RMN 19F : d ppm -68.87 (3F) -85.02 (3F) . MS: MS m/z 918.9 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4354 Compuesto 4354 El Compuesto 4354 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3.

Conpuesto 4354: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -2-((3,7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dietil-14a-(((1-metilcielcpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.44 (s, 2 H) 5.72 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 5.42 (m, 1 H) 4.70 (dd, J = 9.54, 7.03 Hz, 1 H) 4.58 (s, 1 H) 4.48 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 4.15 (m, 5 H) 3.97 (m, 3 H) 2.72 (dd, J = 14.31, 7.28 Hz, 1 H) 2.51 (m, 1 H) 2.01 (m, 2 H) 1.73 (dd, J = 8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.61 (d, J = 4.52 Hz, 3 H) 1.46 (m, 10 H) 1.33 (s, 6 H) 1.12 (m, 3 H) 0.94 (m, 5 H) . RMN 19F : d ppm -68.88 (3F) -84.99 (3F) . MS: MS m/z 919.0 (M+-l) .

Preparación del Compuesto 4355 Compuesto 4355 El Compuesto 4355 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4355: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3,7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.46 (d, J = 10.04 Hz, 2 H) 5.64 (m, 1 H) 5.45 (singlete ancho, 1 H) 5.05 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.74 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J = 10.54, 7.03 Hz, 1 H) 4.24 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 4.19 (s, 3 H) 4.07 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 2.95 (m, 1 H) 2.74 (m, 2 H) 2.44 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.57 (m, 6 H) 1.34 (m, 6 H) 1.22 (m, 3 H) 1.08 (m, 6 H) 0.90 (m, 4 H). RMN 19F: d ppm -68.87 (3F) -85.0 (3F). MS: MS m/z 920.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 4360 I Compuesto 4360 El Compuesto 4360 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4360: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 7.97 (m, 1 H) 7.37 (m, 2 H) 6.01 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (m, 1 H) 5.05 (m, 1 H) 4.80 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.62 (m, 1 H) 4.28 (m, 2 H) 4.05 (m, 2 H) 2.94 (singlete ancho, 1 H) 2.70 (m, 2 H) 2.47 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.56 (m, 9 H) 1.32 (m, 3 H) 1.09 (m, 15 H) 0.88 (m, 3 H). RMN 19F: d ppm -68.67 (3F). MS: MS m/z 848.9 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4361 El Compuesto 4361 se aisló como el subproducto aislado en la Preparación del Compuesto 4363; se usó 3-cloro-6-etoxi-2-(trifluorometil)quinoxalina como reactivo.

Compuesto 4361: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (7-etoxi-3-hidroxiquinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-( ((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 7.19 (m, 2 H) 7.03 (m, 1 H) 6.60 (m, 1 H) 5.83 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (m, 1 H) 5.04 (singlete ancho, 1 H) 4.96 (s, 0 H) 4.79 (s, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 4.67 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.09 (m, 3 H) 3.43 (s, 1 H) 2.69 (m, 2 H) 2.43 (m, 1 H) 1.97 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.67 (d, J = 10.54 Hz, 1 II) 1.52 (m, 12 H) 1.29 (m, 2 H) 1.12 (m, 9 H) 1.00 (m, 3 H) ( ).86 (m, 5 H). MS: MS m/z 810.9 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4362 El Compuesto 4362 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4362: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-isopropoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.96 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 2 H) 5.94 - 6.07 (m, 1 H) 5.53 - 5.73 (m, 1 H) 4.64 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 3.94 - 4.16 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 2 H)) 2.37 - 2.57 (m, 2 H) 1.95 (singlete ancho, 2 H) 1.61 - 1.86 (m, 3 H) 1.38 - 1.61 (m, 16 H) 1.22 - 1.38 (m, 5 H) 0.73 - 1.20 (m, 19 H). RMN 19F: d ppm -68.65 (3F). MS: MS m/z 876.9 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4363 ' El Compuesto 4363 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4363 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (7-etoxi-3- (trifluorometil)qumoxalin-2-il)oxi) -7-etil-9-metil-14a- ( ( (1-metilciclqpropil) sulfonil) carbamoil) -5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclcpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.91 -8.05 (m, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 2 H) 6.02 (singlete ancho, 1 H) 5.56 - 5.72 (m, 1 H) 4.95 - 5.11 (m, 1 H) 4.74 - 4.83 (m, 1 H) 4.64 (dd, J = 9.79, 6.78 Hz, 1 H) 4.19 - 4.36 (m, 2 H) 3.96 - 4.16 (m, 2 H) 2.64 - 2.83 (m, 2 H) 2.38 - 2.59 (m, 1 H) 1.86 - 2.13 (m, 1 H) 1.77 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.43 - 1.60 (m, 12 H) 1.25 -1.40 (m, 6 H) 1.03 - 1.21 (m, 9 H) 0.95 - 1.06 (m, 4 H) 0.76 - 0.97 (m, 6 H). RMN 19F: d ppm -68.67 (3F). MS:MS m/z 862.9 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4365 p p p ró usando intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4365: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-l , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 9.09 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 6.71 Hz, 2 H) 5.63 (td, J = 10.05, 5.62 Hz, 1 H) 5.45 (singlete ancho, 1 H) 4.99 (m, 1 H) 4.75 (m, 1 H) 4.64 (m, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 3.96 (s, 2 H) 3.43 (t, J = 1L.66 Hz, 1 H) 2.74 (m, 2 H) 2.46 (m, 1 H) 1.77 (dd, J = 8.41, 5.58 HZ, 1 H) 1.66 (m, 1 H) 1.49 (m, 8 H) 1.19 (m, 8 H) 1.01 (d, J = 6.40 Hz, 2 H) 0.88 (m, 5 H). RMN 19F : d ppm -68.66 (3F). MS: MS m/z 878.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 4366 Compuesto 4366 E1 Compuesto 4366 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4366: ( (2R ,6S,7R ,9R,13aS,14aR, 16aS,Z) -2- ((7-metoxi-3-met ilquinoxal in- 2-i1)oxi )-7, 9-dimetil-14a -(( (1-metilciclopropil) sulfon i1)carbamoil) -5,16-dioxo-1,2 ,3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazacic 10pentadec in -6-i1)carbama t o de 1,1,1-tr ifluoro- 2-met ilpropan- 2-ilo . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.79 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.24 (m, 1 H) 5.91 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 4.75 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 4.65 (m, 1 H) 4.06 (dd, J = 11.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.96 ( , 3 H) 3.78 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.73 (m, 2 H) 2.53 (m, 3 H) 2.48 (m, 1 H) 2.42 (singlete ancho, 1 H) 1.90 (m, 3 H) 1.78 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 2 H) 1.67 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.49 (d, J = 9.04 Hz, 2 H) 1.43 (m, 1 H) 1.30 (m, 7 H) 1.23 (singlete ancho, 1 H) 1.00 (dd, J = 14.31, 6.78 Hz, 7 H) 0.87 (m, 3 H). RMN 19F: d ppm -85.04 (3F). MS : MS m/z 834 .9 (M+-1).

Preparación del Compuesto 4367 Compuesto 4367 El Compuesto 4367 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesi del Compuesto 3.

Compuesto 4367: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-metoxi-3-metilquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1, 1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.79 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 3.01 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J = 9.04, 3.01 Hz, 1 H) 5.94 (singlete ancho, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.05 (m, 1 H) 4.74 (dd, J = 9.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.53 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 4.10 (m, 2 H) 3.96 (m, 3 H) 2.70 (m, 2 H) 2.50 (m, 5 H) 2.01 (m, 2 H) 1.75 (m, 1 H) 1.62 (m, 3 H) 1.48 (m, 6 H) 1.37 (m, 5 H) 1.26 (m, 2 H) 1.11 (d, J = 7.03 Hz , 3 H) 1. 00 (dd, J = 13 . 80 , 6 . 78 Hz , 1 H) 0 . 90 (m, 6 H) .

RMN 19F : d ppm - 85 . 00 (3F) . MS : MS m/z 834. 8 (M+- l) .

Preparación del Compuesto 4369 Compuesto 4369 El Compuesto 4369 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4369: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-í metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 1 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.99 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 7.38 (dq, J = 5.02, 2.51 Hz, 2 H) 6.01 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (td, J = 10.16, 6.27 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.80 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J = 10.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.20 - 4.36 (m, 2 H) 3.92 - 4.15 (m, 2 H) 2.63 2.82 (m, 2 H) 2.32 2.60 (m, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.63 1.71 (m, 1 H) 1.38 - 1.62 (m, 13 H) 1.16 - 1.38 (m, 9 H) 0 .74 -1.16 (m, 9 H). RMN 19F: d ppm -68.68 (3F) -85.13 (3F). MS: MS m/z 919.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4370 Compuesto 4370 El Compuesto 4370 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4370: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.15 (s, 1 H) 7.99 (m, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 6.00 (m, 1 H) 5.63 (td, J = 10.16, 5.27 Hz, 1 H) 5.05 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.80 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J = 10.29, 6.78 Hz, 1 H) 4.29 (quind, J = 6.90, 6.90, 6.90, 6.90, 2.51 Hz, 2 H) 4.03 (m, 2 H) 2.95 (tt, J = 7.97, 4.83 Hz , 1 H) 2.71 (m, 2 H) 2.46 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.55 (m, 8 H) 1.32 (m, 4 H) 1.10 (m, 8 H) 0.80 (t, J = 7.53 Hz, 3 H) . RMN 19F : d ppm -68.69 (3F) -85.14 (3F) . MS : MS m/z 902.9 (M+-1).

Preparación del Compuesto 4371 Compuesto 4371 El Compuesto 4371 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto Compuesto 4371: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3,7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.09 (s, 1 H) 7.46 (d, J = 10.04 Hz, 2 H) 5.63 (td, J = 10.16, 5.77 Hz, 1 H) 5.46 (singlete ancho, 1 H) 5.00 (m, 1 H) 4.75 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.19 (s, 3 H) 4.07 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 2.75 (m, 2 H) 2.46 (ddd, J = 13.80, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 2.01 (m, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.67 (m, 1 H) 1.56 (m, 7 H) 1.42 (m, 4 H) 1.28 (m, 4 H) 1.13 (t, J = 11.80 Hz, 1 H) 1.01 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.88 (m, 5 H). RMN 19F: d ppm -68.73 (3F) - 85.0 (3F). MS: MS m/z 932.9 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4372 uompuesto ^ÓÍ¿.

El Compuesto 4372 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4001.

Compuesto 4372: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((6-fluoro-7-metoxi-3-metilquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm,99 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 7.38 (dq, J = 5.02, 2.51 Hz, 2 H) 6.01 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (td, J = 10.16, 6.27 Hz, 1 H) 5.01 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.80 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J = 10.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.20 - 4.36 (m, 2 H) 3.92 - 4.15 (m, 2 H) 2.63 - 2.82 (m, 2 H) 2.32 - 2.60 (m, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.38 - 1.62 (m, 13 H) 1.16 - 1.38 (m, 10 H) 0.74 - 1.16 (m, 10 H). RMN 19F: d ppm -131.26 (1F). MS: MS m/z 813.2 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4319 Compuesto 4319 El Compuesto 4319 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4319: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.09 (s, 1 H) 8.16 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 2.51 Hz , 1 H) 7.28 - 7.48 (m, 1 H) 6.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 5.66 - 5.77 (m, 1 H) 5.56 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 10.29 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J = 12.05, 3.01 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.70 - 3.87 (m, 1 H) 3.51 (t, J = 3.39, 1.57 Hz, 1 H) 3.12 - 3.21 (m, 1 H) 2.82 (dd, J = 13.05, 6.53 Hz, 1 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 2.53 (dd, J = 13.93, 10.16, 4.02 Hz, 1 H) 2.41 (singlete ancho, 1 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.48 - 1.56 (m, 4 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 1.08 (s, 8 H) 1.01 (dd, J = 8.28, 6.78 Hz, 6 H) 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 0.83 (s, 1 H) . MS: MS m/z 769.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4320 Compuesto 4320 El Compuesto 4320 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4320: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -7-etil-2 ((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilcielqpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 11.65 - 11.89 (m, 1 H) 10.01 (s, 1 H) 9.88 - 9.96 (m, 1 H) 8.72 - 8.91 (m, 1 H) 8.58 - 8.71 (m, 1 H) 8.45 - 8.59 (m, 1 H) 8.08 - 8.35 (m, 1 H) 6.46 - 6.59 (m, 1 H) 6.30 - 6.44 (m, 1 H) 5.69 - 5.96 (m, 1 H) 5.39 - 5.53 (th, 1 H) 5.25 - 5.35 (m, 1 H) 4.81 - 4.87 (m, 1 H) 4.74 - 4.79 (m, 1 H) 4.57 - 4.72 (m, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.38 - 3.66 (m, 1 H) 3.00 - 3.22 (m, 1 H) 2.59 - 2.85 (m, 4 H) 2.40 - 2.50 (m, 9 H) 2.25 - 2.37 (m, 9 H) 2.23 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 1.81 (s, 2 H) 1.67 -1.76 (m, 3 H) 1.43 - 1.60 (m, 2 H). MS:MS m/z 835.4 (M+-l).

Preparación del Compuesto 4321 ' Compuesto 4321 Compuesto 4321 se preparó usando intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4321: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. RMN ? (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.08 (s, 1 H) 8.13 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 1 H) 5.67 - 5.72 (m, 1 H) 5.53 - 5.64 (m, 1 H) 5.00 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.85 - 4.91 (m, 1 H) 4.62 (dd, J = 10.16, 6.90 Hz, 1 H) 4.05 - 4.16 (m, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 4 H) 2.66 - 2.85 (m, 2 H) 2.35 - 2.55 (m, 2 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 1.76 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 3 H) 1.49 - 1.54 (m, 4 H) 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 1.18 - 1.32 (m, 8 H) 1.09 - 1.16 (m, 1 H) 1.05 (s, 7 H) 1.00 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.74 -0.93 (m, 5 H) . MS: MS m/z 783.8 (M++l) .

Preparación del Compuesto 4322 Compuesto 4322 El Compuesto 4322 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4322: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-7,9-dietil-14a-(((1-metilcielcpropil)sulfonil)carbaoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 9.25 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 8.28 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.11 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 6.96 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 5.89 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (dd, J= 10.54, 5.52 Hz, 1 H) 4.56 -4.77 (m, 1 H) 4.07 - 4.20 (m, 4 H) 3.98 (s, 1 H) 3.79 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 3.50 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 3.11 - 3.22 (m, 1 H) 2.89 (dd, J = 15.06, 7.03 Hz, 1 H) 2.53 - 2.80 (m, 2 H) 1.79 (dd, J = 7.78, 5.77 Hz, 1 H) 1.69 (s, 1 H) 1.60 (d, J= 9.54 Hz, 1 H) 1.53 (s, 4 H) 1.26 - 1.41 (m, 9 H) 1.00 - 1.10 (m, 9 H) 0.84 - 0.94 (m, 3 H). MS: MS m/z 824.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4323 Compuesto 4323 Compuesto 4323 se preparó usando intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4323; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2 ((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-6-(1 (trifluorometil)ciclopropanocarbaxamido)- 1, 2, 3, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d pptn 8.20 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 2 H) 5.87 (singlete ancho, 1 H) 5.54 - 5.71 (m, 1 H) 4.95 - 5.14 (m, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 2 H) 4.45 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.04 (s, 4 H) 2.67 - 2.83 (m, 2 H) 2.43 (s, 2 H) 1.92 - 2.28 (m, 2 H) 1.72 - 1.85 (m, 1 H) 1.58 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 6 H) 1.53 (s, 4 H) 1.40 - 1.50 (m, 7 H) 1.29 (d, J = 15.56 Hz, 2 H) 1.12 - 1.22 (m, 1 H) 1.09 (s, 1 H) 1.01 - 1.07 (m, 4 H) 0.90 (s, 2 H) 0.80 (s, 1 H). MS:MS m/z 835.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 4324 ' Compuesto 4324 El Compuesto 4324 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4029.

Compuesto 4324: (2R, 6S,7R ,9R,13aS, 14aR,16aS ,Z)-7-etil-2 -((7-fluor o-4-metoxi isoquino 1in-1-il)oxi) -9-metil-N- ((1-met ileiclopropi 1)sulfonil) -5,16-dioxo -6 -(3,3,3-tri fluoro- 2,2-dime tilpropanamido )-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecina -14a -carboxamida . RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.19 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 5.88 (s, 1 H) 5.50 - 5.71 (m, 1 H) 5.03 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.73 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.43 - 4.53 (m, 1 H) 3.97 - 4.10 (m, 4 H) 2.74 (t, J = 8.03 Hz, 2 H) 2.19 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 1.94 - 2.09 (m, 1 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.56 - 1.70 (m, 11 H) 1.52 - 1.56 (m, 4 H) 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.27 - 1.36 (m, 2 H) 1.19 - 1.25 (m, 3 H) 1.12 - 1.19 (m, 2 H) 1.03 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.88 - 1.00 (m, 2 H) 0.71 - 0.87 (m , 3 H). S : MS m/z 837.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 4327 Compuesto 4327 El Compuesto 4327 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4327: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm9.11 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.41 (dd, J = 9.29, 2.26 Hz, 1 H) 5.70 (singlete ancho, 1 H) 5.62 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J = 10.29, 7.28 Hz, 1 H) 3.99 - 4.10 (m, 5 H) 2.94 (singlete ancho, 1 H) 2.78 - 2.86 (m, 1 H) 2.70 (singlete ancho, 1 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 2.41 (singlete ancho, 1 H) 1.99 (singlete ancho, 2 H) 1.76 - 1.81 (m, 1 H) 1.44 - 1.63 (m, 6 H) 1.27 - 1.34 (m, 5 H) 1.01 - 1.16 (m, 12 H) 0.92 (s, 3 H) 0.81 0.86 (m, 3 H). MS: MS m/z 823.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4328 Compuesto 4328 El Compuesto 4328 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4283.

Compuesto 4328: N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquino1in-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.94 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.30 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.88 - 5.94 (m, 1 H) 5.64 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.77 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.59 (dd, J = 9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.29 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.99 (d, J = 3.51 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 3.34 3.46 (m, 3 H) 2.69 2.80 (m, 2 H) 2.37 2.53 (m, 2 H) 2.19 - .30 (m, 2 H) 2.05 (singlete ancho, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.41, .65 Hz, 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 10 H) 1.20 - 1.47 (m, 5 H) 1.06 - 1.20 (m, 7 H) 1.02 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) 0.80 - 0.93 (m, 6 H). MS: MS m/z 840.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 4340 Compuesto 4340 El Compuesto 4340 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001 Compuesto 4340: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm9.09 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 5.69 (singlete ancho, 1 H) 5.59 - 5.65 (m, 1 H) 4.58 - 4.65 (m, 1 H) 4.02 - 4.12 (m, 4 H) 2.93 (singlete ancho, 1 H) 2.81 (dd, J = 13.55, 6.53 Hz, 1 H) 2.70 (d, J = 16.06 Hz, 1 H) 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.40 (d, J = 13.05 Hz, 1 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.27 Hz, 1 H) 1.50 - 1.64 (m, 5 H) 1.26 - 1.35 (m, 8 H) 0.93 - 1.17 (m, 16 H) 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 3 H). MS: MS m/z 769.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4341 Compuesto 4341 El Compuesto 4341 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4283.

Compuesto 4341: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-N- ((1-metilciclopropil)sulfonil)-6-(4-metilpiperazina-1-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida.

RM ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.83 (singlete ancho, 1 H) 8 .44 8 . 52 (m, 1 H) 8. 19 (dd, J = 9.29 , 5 .27 Hz , 1 H) 7.97 (t, J = 6.78 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 5.86 (singlete ancho, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 4.97 - 5.05 (m, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.53 - 4.59 (m, 1 H) 4.19 - 4.26 (m, 1 H) 4.01 - 4.06 (m, 3 H) 2.92 (s, 3 H) 2.70 -2.80 (m, 2 H) 2.37 - 2.58 (m, 2 H) 1.91 - 2.09 (m, 1 H) 1.63 - 1.81 (m, 4 H) 1.42 - 1.56 (m, 6 H) 1.31 - 1.37 (m, 12 H) 1.17 - 1.23 (m, 3 H) 0.84 - 1.07 (m, 7 H). MS: MS m/z 826.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 4356 Compuesto 4356 El Compuesto 4356 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4029.

Compuesto 4356: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida.

R N XH (400 MHz , CD3OD) : d ppm 8.14 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz , 1 H) 7.92 (s, 2 H) 7.65 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.48 (t, J = 8.91, 2.76 Hz, 1 H) 6.44 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 5.89 (singlete ancho, 1 H) 5.66 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 5.00 - 5.08 (m, 1 H) 4.73 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 4.57 - 4.68 (m, 2 H) 4.08 - 4.13 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 2.75 (d, J = 18.07 Hz, 2 H) 2.41 - 2.50 (m, 2 H) 1.75 - 1.80 (m, 1 H) 1.52 - 1.71 (m, 9 H) 1.42 - 1.48 (ra, 1 H) 1.31 (s, 2 H) 1.18 - 1.25 (m, 4 H) 1.04 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.82 - 0.92 (m, 5 H). MS: MS m/z 808.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4357 Compuesto 4357 El Compuesto 4357 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 3117 Compuesto 4357: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.03 (s, 1 H) 8.18 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J = 9.79, 2.76 Hz, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H) 5.85 (t, J = 3.01 Hz, 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.76 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 4.54 - 4.66 (m, 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 1 H) 3.98 - 4.04 (m, 4 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.43 (dd, J = 13.93, 4.27 Hz, 2 H) 2.00 (d, J = 8.53 Hz, 2 H) 1.76 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 9 H) 1.40 - 1.46 (m, 4 H) 1.12 - 1 . 24 (m, 3 H) 0 . 80 - 1 . 06 (m, 9 H) . MS : MS m/z 837 . 9 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4375 ' Compuesto 4375 El Compuesto 4375 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4375; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((l-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.05 - 9.13 (m, 1 H) 8.20 (d, J = 9.04 Hz, 2 H) 7.87 (s, 2 H) 7.35 - 7.47 (m, 4 H) 5.63 (td, J = 9.98, 5.65 Hz, 2 H) 5.50 (singlete ancho, 2 H) 4.93 -5.10 (m, 3 H) 4.76 (d, J = 11.54 Hz, 2 H) 4.67 (dd, J = 10.29, 7.03 Hz, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 3.97 (s, 6 H) 3.86 (d, J = 10.79 Hz, 2 H) 3.50 (dt, J = 3.33, 1.73 Hz, 1 H) 3.15 (dt, J = 3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 2.53 (dd, J = 13.93, 10.16, 4.02 Hz, 1 H) 2.41 (singlete ancho, 1 H) 1.93 -2.06 (m, 1 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.48 - 1.56 (m, 4 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 1.08 (s, 8 H) 1.01 (dd, J = 8.28, 6.78 Hz, 6 H) 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 0.83 (s, 1 H). MS: MS m/z 802.5(M++l).

Preparación del Compuesto 4374 Compuesto 4374 El Compuesto 4374 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 374: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4 fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprqpa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.03 (s, 1 H) 8.12 (dd, J = 9.03, 1.76 Hz, 2 H) 7.83 (d, J = 2.51 Hz, 2 H) 7.30 (d, J = 2.26 Hz, 2 H) 7.19 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.86 (singlete ancho, 1 H) 5.62 (td, J = 10.29, 5.52 Hz, 2 H) 4.92 - 5.06 (m, 2 H) 4.70 - 4.78 (m, 2 H) 4.62 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J = 11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.96 - 4.00 (m, 5 H) 3.85 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.50 (dt, J = 3.33, 1.73 Hz, 1 H) 3.15 (dt, J = 3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 2.53 (dd, J = 13.93, 10.16, 4.02 Hz, 1 H) 2.41 (singlete ancho, 1 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.48 - 1.56 (m, 4 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 1.08 (s, 8 H) 1.01 (dd, J = 8.28, 6.78 Hz, 6 H) 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 0.83 (s, 1 H). MS:MS m/z 786.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4373 ' Compuesto 4373 El Compuesto 4373 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001 .

Compuesto 4373 : ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((2,6-dime toxiquinol in-3 -i1)oxi )-7,9-dimetil-14a- (((1 -met ileicloprop il)sulfonil) carbamoi 1)-5,16-dioxo- 1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. RMN CH (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.07 (s, 1 H) 8.70 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.35 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J = 9.04, 2.51 Hz, 1 H) 6.52 (d, J = 3.01 Hz, 1 H) 5.61 -5.68 (m , 1 H) 5.00 (s, 1 H) 4.66 (dd, J = 10.29, 6.78 Hz, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 3 H) 3.98 (singlete ancho, 2 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.85 (dd, J = 13.80, 6.78 Hz, 1 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.58 (m, 1 H) 2.43 (d, J = 13.05 Hz, 1 H) 2.01 (singlete ancho, 1 H) 1.78 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.51 - 1.69 (m, 8 H) 1.37 -1.45 (m, 9 H) 1.15 - 1.22 (m, 12 H) 1.07 - 1.13 (m, 2 H) 0.81 0.92 (m, 4 H). MS : MS m/z 796.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4331 Compuesto 4331 El Compuesto 4331 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4029.

Compuesto 4331: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-6-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecina-14a-carboxamida . RMN 1H (400 MHz , CD3OD) : d ppm 7.95 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.91 (t, J = 3.26 Hz, 1 H) 5.64 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 4.99 - 5.07 (m, 1 H) 4.68 (d, J = 11.04 Hz , 1 H) 4.60 (dd, J = 10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.46 (dd, J = 11.04, 8.53 Hz, 1 H) 4.06 (d, J = 3.51 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 - 2.18 (m, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 6 H) 1.37 - 1.54 (m, 6 H) 1.06 - 1.23 (m, 4 H) 1.03 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.86 - 0.97 (m, 3 H) 0.83 (t, J = 7.28 Hz, 3 H). MS: MS m/z 836.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4332 Compuesto 4332 El Compuesto 4332 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4029.

Compuesto 4332: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamid .

RMN ¾ (400 MHz , CD3OD) : d ppm 7.95 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 5.92 (t, J = 3.14 Hz, 1 H) 5.61 - 5.67 (m, 1 H) 5.03 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.74 (s, 1 H) 4.57 - 4.61 (m, 1 H) 4.49 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) 4.06 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.75 (d, J 9.29 Hz, 2H) 2.40 2.49 (m, 2 H) 2.02 (singlete ancho, 1 H) 1.77 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 - 1.68 (m, 1 H) 1.47 - 1.60 (m, 10 H) 1.15 - 1.34 (m, 9 H) 1.03 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.88 - 0.92 (m, 2 H) 0.78 - 0.82 (m, 3H). MS: MS m/z 838.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4333 Compuesto 4333 El Compuesto 4333 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4283.

Compuesto 4333: N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil 14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)orf olina-4-carboxamida.

RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.94 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 5.90 (singlete ancho, 1 H) 5.63 (d, J = 4.77 Hz, 1 H) 5.03 (singlete ancho, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.57 - 4.61 (m, 1 H) 4.28 4.33 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 4.01 (m, 1 H) 3.49 3.59 (m, 4H) 3.21 (ddd, J = 10.60, 6.21, 3.76 Hz, 4 H) 2.75 (d, J = 6.53 Hz, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 1.77 (d, J = :.76 Hz, 1 H) 1.60 - 1.68 (m, 3 H) 1.49 - 1.58 (m, 6 H) 1.40 1.47 (m, 2 H) 1.24 - 1.36 (m, 2 H) 1.17 (singlete ancho, 1 H) 1.03 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.80 - 0.94 (m, 5 H).

MS: MS m/z 813.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4334 Compuesto 4334 El Compuesto 4334 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4283.

Compuesto 4334: N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil 14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida. RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 7.94 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 11.80 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.30 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.88 - 5.94 (m, 1 H) 5.64 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 5.02 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.77 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.59 (dd, J = 9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.29 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.99 (d, J = 3.51 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 3.34 - 3.46 (m, 3 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.37 - 2.53 (m, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 2 H) 2.05 (singlete ancho, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 10 H) 1.20 - 1.47 (m, 5 H) 1.06 - 1.20 (m, 7 H) 1.02 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) 0.80 -0.93 (m, 6 H). MS: MS m/z 841.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4335 Compuesto 4335 El Compuesto 4335 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4283.

Compuesto 4335: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-N- ((1-metilciclopropil)sulfonil)-6-(4-metilpiperazina-1-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 7.41 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.89 (singlete ancho, 1 H) 5.65 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 4.79 (dd, J = 10.79, 0.75 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J = 9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.26 (d, J = 11.29 Hz, 1 H) 4.02 - 4.07 (m, 4 H) 3.37 (s, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 2.69 - 2.81 (m, 3 H) 2.39 - 2.56 (m, 2 H) 1.90 - 2.13 (m, 2 H) 1.59 - 1.81 (m, 5 H) 1.39 - 1.56 (m, 8 H) 1.15 - 1.35 (m, 3 H) 1.04 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 0.97 (m, 6 H). MS: MS m/z 826.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4342 El Compuesto 4342 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001 Compuesto 4342: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-carbamoil-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 8.83 (singlete ancho, 1 H) 8.44 - 8.52 (m, 1 H) 8.19 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.97 (t, J = 6.78 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 5.86 (singlete ancho, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 4.97 - 5.05 (m, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.53 - 4.59 (m, 1 H) 4.19 - 4.26 (m, 1 H) 4.01 - 4.06 (m, 3 H) 2.92 (s, 3 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.37 - 2.58 (m, 2 H) 1.91 - 2.09 (m, 1 H) ] ..63 - 1.81 (m, 4 H) 1.42 - 1.56 (m, 6 H) 1.31 - 1.37 (m, 12 H ) 1.17 - 1.23 (m, 3 H) 0.84 1.07 (m, 7 H). MS: MS m/z 811.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4343 . p p paró usando intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 .

Compuesto 4343: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-carbamoil-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil 14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.31 (s, 1 H) 8.08 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.41 (singlete ancho, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 5.89 (singlete ancho, 1 H) 5.53 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 4.96 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.62 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 4.49 (dd, J = 10.29, 7.28 Hz, 1 H) 3.91 - 3.96 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 2.57 - 2.65 (m, 1 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 1.92 (d, J = 11.55 Hz, 2 H) 1.61 (dd, J = 8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.50 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz, 2 H) 1.33 - 1.47 (m, 7 H) 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.02 (d, J = 11.55 Hz, 2 H) 0.87 - 0.96 (m, 5 H) 0.73 (d, J = 14.56 Hz, 3 H). MS: MS m/z 825.3 (M++l).

Preparación del Compuesto 4344 Compuesto 4344 El Compuesto 4344 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 3117 Compuesto 4344: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6- (4,4-difluoropiperidina-1-carboxamido)-7-etil-2-((7-fluoro-6 metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2 a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.00 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J = 6.02, 3.01 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 7.39 (d, J 8.03 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 5.90 (d, J = 4.02 Hz, 1 H) 5 .58 - 5.67 (m, 1 H) 5.03 (t, J = 10.04 Hz, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.52 - 4.61 (m, 1 H) 4.30 (dd, J = 16.31, 11.29 Hz, 1 H) 3.99 - 4.09 (m, 4 H) 3.49 - 3.61 (m, 2 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 2.20 - 2.32 (m, 2 H) 2.02 (d, J = 18.07 Hz, 1 H) 1.78 (ddd, J = 8.53, 5.52, 3.01 Hz, 1 H) 1.36 - 1.69 (m, 13 H) 1.18 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 1.03 (dd, J = 6.78, 3.26 Hz, 3 H) 0.79 - 0.92 (m, 5 H). MS: MS m/z 847.5(M++l).

Preparación del Compuesto 4345 El Compuesto 4345 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3 Compuesto 4345: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-carbamoil-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trif luoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400 MHz , CD3OD) : d ppm 11.16 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.06 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 2.51 Hz , 2 H) 7.86 ( d, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.43 (singlete ancho, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 5.88 (singlete ancho, 1 H) 5.44 - 5.60 (m, 1 H) 5.04 (t, J = 9.54 Hz, 1 H) 4.48 - 4.59 (m, 2 H) 3.81 - 4.00 (m, 5 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 2.56 - 2.70 (m, 2 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 1.92 (singlete ancho, 2 H) 1.28 - 1.64 (m, 10 H) 0.88 -1.22 (m, 11 H) 0.73 (t, J = 7.28 Hz, 3 H) . MS: MS m/z 865.2 (M -1) .

Preparación del Compuesto 4383 Compuesto 4383 El Compuesto 4383 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4383: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo . RMN ¾ (400 MHz , CD30D) : d ppm 8 . 12 (dd, J = 9 . 54 , 2 .01 Hz, 1 H) 7 . 84 (d, J = 2 .51 Hz , 1 H) 7 .30 (d, J = 2 .51 Hz , 1 H) 7.21 (s , 1 H) 5. 87 (singlete ancho, 1 H) 5 .59 - 5 .67 (m, 1 H) 5. 01 (s , 1 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 4.02 (singlete ancho, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 (d, J = 13.55 Hz, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.57 (dd, J = 10.29, 4.77 Hz, 7 H) 1.44 (dd, J = 9.79, 4.27 Hz, 2 H) 1.31 (s, 1 H) 1.07 - 1.18 (m, 9 H) 1.02 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.81 - 0.94 (m, 5 H) . MS: MS m/z 800.4 (M++1) .

Preparación del Compuesto 4382 Compuesto 4382 Compuesto 4382 se preparó usando intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Conpuesto 4382 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (4-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)cxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d pp 9.01 (s, 1 H) 8.13 (dd, J = 9.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J = 9.04, 2.51 Hz, 1 H) 5. 86 (singlete ancho, 1 H) 5.62 (td, J = 10.29, 5.52 Hz, 1 H) 4.88 - 5.04 (m, 2 H) 4.70 - 4.81 (m, 1 H) 4.49 - 4.66 (m, 2 H) 4.02 - 4.09 (m, :LH) 3.98 (s, 3 H) 3.86 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 2 H) 2.37 -2.50 (m, 2 H) 1.97 (singlete ancho, 1 H) 1.62 - 1.89 (m, 5 H) 1.37 - !L.61 (m, 3 H) 1.19 - 1.34 (m, 3 H) 1.15 (s, 9 H) 0.96 - 1.05 (m, 6 H) 0.84 (t, J = 12.80 Hz, 1 H). MS:MS m/z 804.2 (MM-l).

Preparación del Compuesto 4381 ' El Compuesto 4381 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4381: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((l-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.10 (s, 1 H) 8.21 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 5.58 - 5.71 (m, 1 H) 5.50 (singlete ancho, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 4.75 - 4.83 (m, 1 H) 4.64 - 4.73 (m, 1 H) 4.02 - 4.14 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 2.66 - 2.84 (m, 2 H) 2.36 - 2.52 (m, 2 H) 1.98 (d, J = 12.05 Hz, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.67 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 1.20 - 1.60 (m, 12 H) 1.19 - 1.46 (m, 3 H) 1.08 - 1.18 (m, 2 H) 0.86 - 0.94 (m, 3 H) 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 2 H) MS: MS m/z 816.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4380 Compuesto 4380 El Compuesto 4380 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4380; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((l-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD30D): d ppm 8.21 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 5.63 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.50 (singlete ancho, 1 H) 4.92 - 5.04 (m, 1 H) 4.72 - 4.80 (m, 1 H) 4.48 - 4.69 (m, 2 H) 4.04 (dd, J = 12.05, ! 5.01 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.86 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 2.63 - 2.82 (m, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.98 (singlete ancho, 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.61 - 1.75 (m, 3 H) 1.39 - 1.59 (m, 3 H) 1.12 - 1.36 (m, 6 H) 1.01 - 1.08 (m, 11 H) 0.92 - 0.99 (m, 3 H) 0.84 (t, J-= 12.80 Hz, 1 H). MS: MS m/z 820.5(M++1).

Preparación del Compuesto 4379 El Compuesto 4379 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4 379: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-7-etil-2 - ((4-fluoro-6-me toxiisoquino 1in- 1-i1)oxi )-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5,16-dioxo-1,2 ,3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1 4]diazaciclopent decin- 6-i1)carbama to de 1,1,1-tri fluoro-2 -metilpropan- 2 -ilo . RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d ppm 9.06 (s, 1 H) 8.11 (dd, J = 9.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.32 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J = 9.04, 2.51 Hz, 1 H) 5.87 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 5.63 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 4.97 - 5.04 (m, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 4.62 - 4.68 (m, 1 H) 4.01 - 4.08 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J = 13.80, 10.04, 4.27 Hz , 2 H) 1.99 (singlete ancho, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.64 - 1.69 (m, 1 H) 1.54 - 1.61 (m, 4 H) 1.50 (singlete ancho, 2 H) 1.36 - 1.44 (m, 4 H) 1.22 1.32 (m, 1 H) 1.09 - 1.16 (m, 1 H) 1.02 (d, J = 7.03 Hz, 6 H) 0.89 - 0.94 (m, 2 H) 0.79 - 0.87 (m, 3 H).

MS : MS m/z 854.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 4378 El Compuesto 4378 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3.

Compuesto 4378: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 ,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD30D): d ppm 9.10 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 5.58 - 5.68 (m, 1 H) 5.50 (singlete ancho, 1 H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 2.69 - 2.83 (m, 2 H) 2.47 (ddd, J = 13.93, 10.16, 3.51 Hz, 2 H) 1.98 (d, J = 12.05 Hz, 2 H) 1.78 (dd, J = 8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.56 (dd, J = 9.54, 5.52 Hz, 8 H) 1.51 (singlete ancho, 3 H) 1.43 (dd, J = 9.29, 4.77 Hz, 2 H) 1.20 - 1.34 (m, 2 H) 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 0.88 - 0.93 (m, 2 H) 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 3 H).

MS: MS m/z 858.2 (M++l).

Preparación del Compuesto 4377 ' El Compuesto 4377 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4377: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,6-dimetoxiquinolin-3-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD): d ppm 9.07 (s, 1 H) 8.70 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.35 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J = 9.04, 2.51 Hz, 1 H) 6.52 (d, J = 3.01 Hz, 1 H) 5.61 - 5.68 (m, 1 H) 5.00 (s, 1 H) 4.66 (dd, J = 10.29, 6.78 Hz, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 3 H) 3.98 4.05 (m, 3 H) 3.98 (singlete ancho, 2 H) 3.12 3.18 (m, 1 H) 2.85 (dd, J = 13.80, 6.78 Hz, 1 H) 2.70 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.58 (m, 1 H) 2.36 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 (d, J = 13.55 Hz, 2 H) 1.77 (dd, J = 8.53, 5.52 Hz , 1 H) 1.62 -1.70 (m, 1 H) 1.57 (dd, J = 10.29, 4.77 Hz, 7 H) 1.44 (dd, J = 9.79, 4.27 Hz, 2 H) 1.31 (s, 1 H) 1.07 - 1.18 (m, 9 H) 1.02 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 0.81 - 0.94 (m, 5 H) . MS : MS m/z 812.5 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 4325 El Compuesto 4325 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3, usando ((2S,3R)-3-etil-1- ((2S,4R)-4-hidroxi-2-(((IR,2S)-1-(((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamoil)pirrolidin-l-il)-5-metil-l-oxonon-8-en-2-il)carbamato de tere-butilo como reactivo.

Compuesto 4325: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13af14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d ppm 7.97 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.89 (singlete ancho, 1 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 5.39 (s, 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 4.50 - 4.64 (m, 2 H) 4.41 (s, 1 H) 3.96 - 4.12 (m, 5 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 2.40 - 2.54 (m, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.37 - 1.46 (m, 7 H) 1.26 - 1.34 (m, 2 H) 1.16 - 1.22 (m, 4 H) 1.12 (s, 3 H) 0.98 - 1.10 (m, 5 H) 0.84 (t, J = 7.53 Hz, 3 H). MS: MS m/z 870.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4326 El Compuesto 4326 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3, usando ((2S,3R)-3-etil-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-(((IR,2S)-1- (((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)carbamoil)pirrolidin-l-il)-5-metil-l-oxonon-8-en-2-il)carbamato de tere-butilo como reactivo.

Compuesto 4326: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7- etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16 dioxo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-cU) d ppm 7.96 (d, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.85 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 5.88 (singlete ancho, 1 H) 5.67 - 5.75 (m, 1 H) 5.36 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 4.73 (t, J = 8.28 Hz, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 2 H) 4.34 - 4.43 (m, 2 H) 4.01 - 4.07 (m, 4 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 2.48 - 2.58 (m, 1 H) 2.36 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 2.02 (s, 1 H) 1.81 (singlete ancho, 1 H) 1.57 - 1.71 (m, 4 H) 1.51 (s, 4 H) 1.42 - 1.46 (m, 1 H) 1.26 - 1.35 (m, 8 H) 1.13 - 1.21 (m, 1 H) 0.98 - 1.09 (m, 4 H) 0.90 (d, J = 6.53 Hz, 3 H). MS: MS m/z 870.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 4376 Compuesto 4376 El Compuesto 4376 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis de 4001.

Compuesto 4376; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((2,6-dimetoxiquinolin-3-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6- il ) carbamato de terc-butilo . RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d ppm 7.66 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H) 6.68 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.27 - 5.32 (m, 1 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 3 H) 3.94 (s, 4 H) 2.63 - 2.77 (m, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 1.99 (singlete ancho, 1 H) 1.87 (singlete ancho, 1 H) 1.65 - 1.80 (m, 3 H) 1.59 (dd, J = 9.29, 5.27 Hz, 1 H) 1.50 (d, J = 8.03 Hz, 2 H) 1.16 - 1.28 (m, 11 H) 0.95 - 1.04 (m, 5 H) 0.82 (t, J = 11.29 Hz, 1 H) . MS: MS m/z 816.4 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5355 Compuesto 5355 El Compuesto 5355 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5355: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((4-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 850.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5356 y Compuesto 5357 n C ,ompuest .o 5 ,3,5,6, Compuesto 5357 r Los Compuestos 5356 y 5357 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5356: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-trif luoro-2-metilpropan-2-ilo. MS : MS m/z 836.5 (M++l) .

Compuesto 5357: ( (2R, 6X, 7R, 9R, 13aS, 14 aR, 16aS, D -14a- ( (ciclqprcpilsulfonil) carba oil) -2- ( (6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi) -7-etil- 9-metil-5 , 16 -dioxo-1 , 2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14 , 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprqpan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-de) d 11.18 (singlete ancho, 1H) , 9.00 (singlete ancho, 1H) , 8.03 - 7.93 (m, 2H) , 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.35 - 7.27 (m, 2H) , 7.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.82 (singlete ancho, 1H) , 5.53 (singlete ancho, 1H) , 5.06 (singlete ancho, 1H) , 4.57 - 4.43 (m, 2H) , 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.96 - 3.86 (m, 2H) , 2.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 2.73 - 2.58 (m, 2H) , 2.40 - 2.25 (m, 2H) , 2.01 - 1.86 (m, 2H) , 1.65 - 1.30 (m, 14H) , 1.23 - 0.88 (m, 12H) , 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . MS: MS m/z 836.5 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 5358 y Compuesto 5359 .

- Compuesto 5359 Compuesto 5358 Los Compuestos 5358 y 5359 se prepararon usando los ntermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5358: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR ,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil) carbamoil)-2- ((6-etoxiisoquino lin-1-il)oxi )-7-etil-9-metil -5,16-dioxo-1,2,3,5, 6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro- 2-metilpropan-2 -ilo. MS: MS m/z 832.7 (M++l).

Compuesto 5359: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR ,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil) carbamoil)-2- ((6-etoxiisoquinolin- 1-il)oxi )-7-etil-9-metil -5,16-dioxo- I,2,3,5, 6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2 -metilpropan-2 -ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (singlete ancho, 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 5.06 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.65 - 0.92 (m, 28H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS : MS m/z 832.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5360 y Compuesto 5361 .

Compuesto 5360 Compuesto 5361 Los Compuestos 5360 y 5361 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5360: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 782.5 (M++l).

Compuesto 5361: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.18 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (q, J- = 7.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 2.91 (singlete ancho, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2. 40 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.63 - 0.88 (m, 28H) , 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 782.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5362 y Compuesto 5363 Compuesto 5362 Compuesto 5363 Los Compuestos 5362 y 5363 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5362: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 854.5 (M++l).

Compuesto 5363: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN XH (500MHz, DMSO-dg) d 11.27 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 4.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 3H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.59 - 1.09 (m, 18H), 0.96 - 0.86 (m, 6H), 0.75 (t, J = 12.2 Hz, 1H). MS: MS m/z 854.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5364 y Compuesto 5365 .

Compuesto 5364 Compuesto 5365 Los Compuestos 5364 y 5365 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5364: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 850.5 (M++l).

Compuesto 5365: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-ds) d 11.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (singlete ancho, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.00 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 3H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.04 (m, 21H), 0.92 (dd, J = 19.5, 6.7 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz, 1H). MS: MS m/z 850.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5366 y Compuesto 5367 — II Compuesto 5366 Compuesto 5367 Los Compuestos 5366 y 5367 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5366: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluoro etil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 800.5 (M++l).

Compuesto 5367: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 800.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5368 y Compuesto 5369 Compuesto 5368 Compuesto 5369 Los Compuestos 5368 y 5369 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5368: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 850.5 (M++l).

Compuesto 5369: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN XH (500MHz, DMSO-de) d 11.03 (singlete ancho, 1H), 9.13 (singlete ancho, 1H), 8.04 -7.94 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.84 (singlete ancho, 1H), 5.54 (singlete ancho, 1H), 4.98 (singlete ancho, 1H), 4.53 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 0.85 (m, 28H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 850.5 (M++1).

Preparación del Compuesto 5370 y Compuesto 5371 .

Compuesto 5370 Compuesto 5371 Los Compuestos 5370 y 5371 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5370: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-ilo . MS : MS m/z 846.5 (M++l) .

Compuesto 5371: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 846.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5372 y Compuesto 5373 .

Compuesto 5372 Compuesto 5373 Los Compuestos 5372 y 5373 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5372: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 796.5 (M++l).

Compuesto 5373: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13 a , 14 , 14 a , 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo. MS: MS m/z 796.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5374 y Compuesto 5375 Compuesto 5374 Compuesto 5375 Los Compuestos 5374 y 5375 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5374: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 852.8 (M++l).

Compuesto 5375: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 - il) carbamato de 1 , 1 , 1-trif luoro-2 -metilpropan-2 - ilo . RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.05 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.83 (singlete ancho, 1H) , 5.59 - 5.49 (m, 1H) , 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.55 (dd, J- = 9.9, 7.2 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.98 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.71 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H) , 2.76 - 2.60 (m, 2H) , 2.40 - 2.28 (th, 2H) , 1.95 - 1.80 (m, 2H) , 1.73 - 1.59 (m, 2H) , 1.58 - 1.50 (m, 1H) , 1.48 - 1.08 (m, 12H) , 0.97 - 0.84 (m, 10H) , 0.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H) . MS: MS m/z 852.8 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5376 y Compuesto 5377 Compuesto 5376 Compuesto 5377 Los Compuestos 5376 y 5377 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5376: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS /z 848.8 (M++l).

Compuesto 5377: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 848.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5378 y Compuesto 5379 Compuesto 5378 Compuesto 5379 Los Compuestos 5378 y 5379 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5378: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 798.5 (M++l).

Compuesto 5379: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 798.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5380 y Compuesto 5381 .

Compuesto 5380 Compuesto 5381 Los Compuestos 5380 y 5381 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5380: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 870.5 (M++l).

Compuesto 5381: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 870.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5382 y Compuesto 5383 Compuesto 5382 Compuesto 5383 Los Compuestos 5382 y 5383 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5382: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-il. MS: MS m/z 866.8 (M++l).

Compuesto 5383: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 866.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5384 y Compuesto 5385 Compuesto 5384 Compuesto 5385 Los Compuestos 5384 y 5385 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5384: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 816.5 (M++l).

Compuesto 5385: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 816.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5386 y Compuesto 5387 Compuesto 5386 Compuesto 5387 Los Compuestos 5386 y 5387 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5386: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR;16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 838.5 (M++l). compuesto 5387: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.21 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 5.06 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 2.96 -2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 7H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.5 Hz, 1H).

MS: MS m/z 838.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5388 y Compuesto 5389 .

· Compuesto 5388 Compuesto 5389 Los Compuestos 5388 y 5389 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5388: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS /z 834.8 (M++l).

Compuesto 5389: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 834.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5390 y Compuesto 5391 Compuesto 5390 Compuesto 5391 Los Compuestos 5390 y 5391 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5390: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aRf16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 784.5 (M++l).

Compuesto 5391: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 784.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5392 y Compuesto 5393 Compuesto 5392 Compuesto 5393 Los Compuestos 5392 y 5393 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5392: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((li meti1cic10propi1)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 800.5 (M++l).

Compuesto 5393: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((li meti1cic1opropi1)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (500MHz, DMS0-d6) d 11.04 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.21 (d , J = 7.9 Hz, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 4.98 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), -4.49 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 1.48 - 1.26 (m, 10H), 1.19 - 1.07 (m, 10H), 0.91 (dd, J = 18.3, 6.4 Hz, 8H), 0.74 (t, J = 12.5 Hz, 1H). MS: MS m/z 800.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5394 y Compuesto 5395 — Compuesto 5394 Compuesto 5395 Los Compuestos 5394 y 5395 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3117: Conpuesto 5394: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbaato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 854.8 (M++l).

Compuesto 5395: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((6-etaxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN CH (500MHz, DMSO-de) d 11.03 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.07 (m, 16H), 0.92 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 9H), 0.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H).

MS: MS m/z 854.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5396 y Compuesto 5397 Compuesto 5396 Compuesto 5397 Los Compuestos 5396 y 5397 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5396: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 850.8 (M++l).

Compuesto 5397: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 850.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5398 y Compuesto 5399 Compuesto 5398 Compuesto 5399 Los Compuestos 5398 y 5399 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5398: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 850.8 (M++l).

Compuesto 5399: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 850.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5400 y Compuesto 5401 Compuesto 5400 Compuesto 5401 Los Compuestos 5400 y 5401 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5400: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 840.4 (M++l).

Compuesto 5401: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.79 (singlete ancho, 1H), 5.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1 .77 1.68 (m, 1H), 1.65 1.51 (m, 2H), 1.49 0.85 (m, 22H), 0.75 (t, J = 12.7 Hz, 1H). MS: MS m/z 840.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5402 y Compuesto 5403 Los Compuestos 5402 y 5403 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5402: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 836.5 (M++l).

Compuesto 5403: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 836.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5404 y Compuesto 5405 Compuesto 5404 Compuesto 5405 Los Compuestos 5404 y 5405 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5404: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 800.6 (M++l).

Compuesto 5405: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo MS: MS m/z 800.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5406 y Compuesto 5407 Compuesto 5406 Compuesto 5407 Los Compuestos 5406 y 5407 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5406: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il. MS: MS m/z 854.6 (M++l).

Compuesto 5407: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1 , 2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-de) d 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.80 (singlete ancho, 1H), 5.59 - 5.42 (m, 1H), 5.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60 -4.43 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 0.89 (m, 25H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 854.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5408 y Compuesto 5409 Compuesto 5408 Compuesto 5409 Los Conpuestos 5408 y 5409 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: compuesto 5408: ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ( (ciclopropilsulfanil) carbamoil) -2- ( (6-etoxi-7-fluoroisoqumolin-l-il)oxi) -7-etil-9-metil-5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrocielqpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 850.9 (M++l).

Compuesto 5409: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ( (ciclcpropilsulfonil) carbamoil) -2- ( (6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l il) oxi) -7-etil-9-metil-5, 16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 1H), 5.07 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.69 - 0.89 (m, 28H), 0.75 (t, J= 7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 850.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5410 y Compuesto 5411 Compuesto 5410 Compuesto 5411 Los Compuestos 5410 y 5411 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5410: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 818.6 (M++l).

Compuesto 5411: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 818.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5412 y Compuesto 5413 Compuesto 5412 Compuesto 5413 Los Compuestos 5412 y 5413 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5412: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 872.5 (M++l).

Compuesto 5413: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2- ( (6-etoxi-7-f luoroisoquinolin-l-il) oxi) -14a- ( ( (1-(f luorometil) ciclopropil) sulfonil) carbamoil) -7 , 9-dimetil-5, 16 -dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 872.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5414 y Compuesto 5415 Compuesto 5414 Compuesto 5415 Los Compuestos 5414 y 5415 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5414: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprqpa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 868.5 (M++l).

Compuesto 5415: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil) ciclopropil) sulfonil) carbatnoil) -7, 9-dimetil-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 885.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5416 y Compuesto 5417 Compuesto 5416 Compuesto 5417 Los Compuestos 5416 y 5417 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5416: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,íe-diaxo-l^ S^ e^ S^ K^l^lSa^ ^ a^S e^ea-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclcpentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 837.6 (M++l) .

Compuesto 5417: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z) -7-etil-9-metil-14a- ( ( (1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil) -2- ( (4-morf ol inoisoquinolin- 1 - il ) oxi ) - 5 , 16 -dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1,4] diazaciclcpentadecin-6-il) carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 837.6 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5418 y Compuesto 5419 Compuesto 5418 Compuesto 5419 Los Compuestos 5418 y 5419 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5418: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il )carbamato de 1,1,1-tri fluoro- 2-metilpropan -2 -i10. MS : MS m/z 891.6 (M++1).

Compuesto 5419: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoil )-2- ((4-morfolinoisoquinolin- l-il)oxi) -5,16 -dioxo - I,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-trif luoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.04 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 7.91 - 7.74 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 4.00 - 3.79 (m, 7H), 3.11 - 2.95 (m, 4H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 0.85 (m, 24H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

MS: MS m/z 891.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5420 y Compuesto 5421 Compuesto 5420 Compuesto 5421 Los Compuestos 5420 y 5421 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5420: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 823.9 (M++l).

Compuesto 5421: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 824.0 (M++l).

Preparación del Compuesto 5422 y Compuesto 5423 Compuesto5422 Compuesto5423 Los Compuestos 5422 y 5423 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5422: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) 7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2- ((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,11 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 877.6 (M++l).

Compuesto 5423: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2- ((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN XH (500MHz, DMSO -d6) d 11.05 (s, 1H), 9.14 (singlete ancho, 1H), 8.11 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (singlete ancho, 1H), 5.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4. 98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (m , 6H), 3.70 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 4H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.07 (m, 12H), 1.01 - 0.84 (m, 10H), 0.76 (t, J = 12.7 Hz, 1H). MS: MS m/z 877.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5424 y Compuesto 5425 Compuesto 5424 Compuesto 5425 Los Compuestos 5424 y 5425 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5424: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9- metil- 5 , 16 -dioxo-1, 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11, 13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo.

MS: MS m/z 828.6 (M++l).

Compuesto 5425: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo.

MS: MS m/z 828.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5426 y Compuesto 5427 l Compuesto 5426 Compuesto 5427 Los Compuestos 5426 y 5427 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5426: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9- metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-etilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 822.5 (M++l).

Compuesto 5427: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 822.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 5428 y Compuesto 5429 Compuesto 5428 Compuesto 5429 Los Compuestos 5428 y 5429 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5428: MS: MS m/z 860.6 (M++l).

Compuesto 5429: MS: MS m/z 860.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5430 y Compuesto 5431 Compuesto 5430 Compuesto 5431 Los Compuestos 5430 y 5431 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5430: MS: MS m/z 842.6 (M++l).

Compuesto 5431: MS: MS m/z 842.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5432 y Compuesto 5433 Compuesto 5432 Compuesto 5433 Los Compuestos 5432 y 5433 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5432: MS: MS m/z 828.5 (M++l).

Compuesto 5433: MS: MS m/z 828.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5434 y Compuesto 5435 I Compuesto 5434 Compuesto 5435 Los Compuestos 5434 y 5435 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5434: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 850.9 (M++l).

Compuesto 5435: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2- ((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 850.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5436 y Compuesto 5437 Compuesto5436 Compuesto5437 Los Compuestos 5436 y 5437 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5436: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 832.9 (M++l).

Compuesto 5437: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2- ((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.05 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 2H), 7.83 - ' 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 5.79 (singlete ancho, 1H), 5.58 -5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 6H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 0.98 (m, 21H), 0.96 - 0.88 (m, 8H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H) MS: MS m/z 832.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5438 y Compuesto 5439 Compuesto 5438 Compuesto 5439 Los Compuestos 5438 y 5439 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5438: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((4 metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 818.6 (M++l).

Compuesto 5439: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 818.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 5440 y Compuesto 5441 _ _ Compuesto5440 Compuesto5441 Los Compuestos 5440 y 5441 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5440: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9- metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 855.6 (M++l).

Compuesto 5441: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-( ((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 855.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5442 y Compuesto 5443 Compuesto5442 Compuesto5443 Los Compuestos 5442 y 5443 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5442: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 841.6 (M++l).

Compuesto 5443: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 841.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5444 y Compuesto 5445 Compuesto 5444 Compuesto 5445 Los Compuestos 5444 y 5445 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5444: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 909.8 (M++l).

Compuesto 5445: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 909.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5446 y Compuesto 5447 Compuesto 5446 Compuesto 5447 Los Compuestos 5446 y 5447 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5446: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 905.6 (M++l).

Compuesto 5447: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 905.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5448 y Compuesto 5449 Compuesto 5448 Compuesto 5449 Los Compuestos 5448 y 5449 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5448: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 895.8 (M++l).

Compuesto 5449: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 895.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5450 y Compuesto 5451 Compuesto 5450 Compuesto 5451 Los Compuestos 5450 y 5451 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5450: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 891.9 (M++l).

Compuesto 5451: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 891.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5452 y Compuesto 5453 Compuesto 5452 Compuesto 5453 Los Compuestos 5452 y 5453 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5452: MS: MS m/z 860.6 (M++l).

Compuesto 5453: MS: MS m/z 860.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 5454 y Compuesto 5455 Compuesto 5454 Compuesto 5455 Los Compuestos 5454 y 5455 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5454: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 850.9 (M++l).

Compuesto 5455: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7- etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 850.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5456 y Compuesto 5457 Compuesto 5456 Compuesto 5457 Los Compuestos 5456 y 5457 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5456: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2- ((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 888.1 (M++l).

Compuesto 5457: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 888.0 (M++l).

Preparación del Compuesto 5458 y Compuesto 5459 Compuesto 5458 Compuesto 5459 Los Compuestos 5458 y 5459 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5458: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2- ((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-ilo. MS : MS m/z 874.1 (M++l) .

Compuesto 5459: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6- il ) carbamato de 3 , 3 -dif luoro-2 -metilbutan-2-ilo . RMN H (500MHz, DMSO-d6) d 11.05 (singlete ancho, 1H) , 9.11 (singlete ancho, 1H) , 8.11 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz , 2H) , 7.83 - 7.74 (m, 2H) , 7.64 - 7.55 (m, 2H) , 5.80 (singlete ancho, 1H) , 5.53 (singlete ancho, 1H) , 4.98 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.62 - 4.49 (m, 2H) , 3.95 - 3.90 (m, 1H) , 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 3H) , 3.71 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, I?) , 3.08 - 2.95 (m, 4H) , 2.76 - 2.59 (m, 2H) , 2.40 - 2.27 (m, 2H) , 1.96 - 1.78 (m, 2H) , 1.74 - 1.66 (m, 1H) , 1.64 - 1.09 (m, 16H) , 0.97 - 0.88 (m, 10H) , 0.76 (t, J = 12.5 Hz, 1H) . MS: MS m/z 874.0 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5460 y Compuesto 5461 Compuesto 5460 Compuesto 5461 Los Compuestos 5460 y 5461 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5460 : ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (2 , 3-dihidro- [l, 4] dioxino [2, 3-f] isoquinolin-7-il)oxi) -7-etil-14a- ( ( (1-(fluorometil) ciclopropil) sulfonil) carbamoil) -9-metil-5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclcpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbaato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 878.6 (M++l).

Compuesto 5461: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)c¡xi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 878.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5462 y Compuesto 5463 Compuesto 5462 Compuesto 5463 Los Compuestos 5462 y 5463 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5462: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 891.6 (M++1).

Compuesto 5463: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a- (((1-(fluoroetil)ciclqprqpil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]axazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprcpa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 891.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5464 y Compuesto 5465 Compuesto 5464 Compuesto 5465 Los Compuestos 5464 y 5465 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3117: Conpuesto 5464 : ( (2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, D -7-etil-14a- ( ( (1- (fluorometil) ciclopropil) sulfonil) carbamoil) -9-metil-2- ( (4-metil-3, 4-dihidro-2H- [1,4] oxazino [2,3-f] isoquinolin-7-il) oxi) -5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2 -a] [1, 4] diazaciclcpentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS : MS m/z 895.7 (M++l) .

Conpuesto 5465 : ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -7-etil-14a- ( ( (1- (fluorometil) ciclopropil) sulfonil) carbamoil) -9-metil-2- ( (4-metil-3, 4-dihidro-2H- [1,4] oxazino [2, 3-f] isoquinolin-7-il) oxi) -5, 16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclcpentadecin-6-il) carbamato de 1, 1, l-trifluoro-2-metilprcpan-2-ilo. MS: MS m/z 895.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5466 y Compuesto 5467 _ Compuesto 5466 Compuesto 5467 Los Compuestos 5466 y 5467 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5466:MS:MS m/z 846.7 (M++l).

Compuesto 5467: RMN ¾ (500MHz, DMSO-de) d 11.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 3H), 5.77 (singlete ancho, 1H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 5.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.65 - 1.32 (m, 7H), 1.21 - 0.91 (m, 10H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS:MS m/z 846.7 (M++l).

Preparación del Coapuesto 5468 y Compuesto 5469 Compuesto 5468 Compuesto 5469 Los Compuestos 5468 y 5469 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Conpuesto 3117: Compuesto 5468: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -14a- ((cielcpropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,lea- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 836.7 (M++l).

Cornpuesto 5469: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -14a- ((ciclqprcpilsulfonil)carbaoil)-7-etil-2-((7-fluoro-4- etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprqpa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-cU) d 11.19 (s, 1H), 8.97 (singlete ancho, 1H), 8.15 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.76-7.57 (m, 4H), 5.77 (singlete ancho, 1H), 5.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 2.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (th, 2H), 1.93 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.31 (th, 10H), 1.27 - 0.90 (m, 15H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 836.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5470 y Compuesto 5471 ' Compuesto 5470 Compuesto 5471 Los Compuestos 5470 y 5471 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5470: MS: MS m/z 846.7 (M++l).

Compuesto 5471: RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.17 (s, 1H), 8.97 (singlete ancho, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.82 (singlete ancho, 1H), 5.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 2.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.32 (m, 7H), 1.23 - 0.90 (m, 9H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 846.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5472 y Compuesto 5473 Compuesto 5472 Compuesto 5473 Los Compuestos 5472 y 5473 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5472 : ( (2R,6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z) -14a- ( (cicloprop ilsulfonil) carbamo il)-7-etil-2- ((7 -fluoro-6 -me toxi isoquinol in- 1-i1)oxi )-9-metil-5,16-dioxo-1 ,2, 3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14 ,14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazacic 10pentade cin -6-i1)c arbama to de 3,3-dif luoro -2-meti lbutan- 2-ilo . MS : MS /z 836.7 (M++1 ).

Compuesto 5473: ( (2R,6S,7R, 9R,1 3aS,14aR, 16aS ,Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil) carbamoil) -7-etil-2- ((7 -fluoro-6-metoxi isoquino lin-1-il)oxi) -9-metil-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazacic 1opentade cin -6-i1)carbama to de 3,3-dif luoro-2 -metilbutan-2 -ilo . RMN (500MHz, DMS0-d6) d 11.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.1 Hz , 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.82 (singlete ancho, 1H ), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.07 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 2H ), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m , 2H), 1.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.65 - 0.91 (m , 25H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS : MS m/z 83 6 . 6 ( M + + 1 ) .

Preparación del Compuesto 5474 y Compuesto 5475 — Compuesto 5474 Compuesto 5475 Los Compuestos 5474 y 5475 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5474: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 939.7 (M++l).

Compuesto 5475: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 -il) carbamato de 3 , 3 -dif luoro-2 -metilbutan-2 -ilo . MS : MS m/ z 939.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 5476 y Compuesto 5477 Compuesto 5476 Compuesto 5477 Los Compuestos 5476 y 5477 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5476: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 953.8 (M++l).

Compuesto 5477: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 953.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5478 y Compuesto 5479 Los Compuestos 5478 y 5479 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5478: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 903.7 (M++l). compuesto 5479: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5- isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 903.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5480 y Compuesto 5481 Los Compuestos 5480 y 5481 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5480: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 917.7 (M++l).

Compuesto 5481: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il) oxi ) -9-metil-14a- ( ( ( 1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 917.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5482 y Compuesto 5483 Compuesto 5482 Compuesto 5483 Los Compuestos 5482 y 5483 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5482: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 953.7 (M++l).

Compuesto 5483: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 953.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5484 y Compuesto 5485 Compuesto 5484 Compuesto 5485 Los Compuestos 5484 y 5485 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5484: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 957.7 (M++l).

Compuesto 5485: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 957.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5486 y Compuesto 5487 Compuesto 5486 Compuesto 5487 Los Compuestos 5486 y 5487 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 5486: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a- (((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1 )carbamato de 3,3-dif luoro-2 -metilbut an-2-i 1o . MS : MS m/z 967.8 (M++l).

Compuesto 5487: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-7-etil-2 -((3-(5-isopropoxipi ridin- 2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi) -9-metil-14a- (((1-metilcicl opr opi1)sul foni1 )carbamo i1)-5,1 6-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclo ropa [elpirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 3,3-di fluoro-2 -metilbut an-2-i 1o . RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.02 (singlete ancho, 1H), 5.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.02 (singlete ancho, 1H), 4.78 (dt, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 2.75 - 2.62 (m, 2H) , 2.42 - 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.64 -1.15 (m, 16H), 1.09 (s, 2H), 1.01 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 0.95 - 0.83 (m, 5H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

MS : MS m/z 967.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5488 y Compuesto 5489 Compuesto 5488 Compuesto 5489 Los Compuestos 5488 y 5489 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5488: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-((li metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 971.7 (M++l).

Compuesto 5489: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan- 2- i10. RMN *H (500MHz, DMSO-d6) d 8.39 - 8.33 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.03 (singlete ancho, 1H), 5.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.03 (singlete ancho, 1H), 4.79 (dt , J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 2H) , 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.63 - 1.14 (m, 25H), 1.05 - 0.81 (m, 6H), 0.72 (t, J 7.3 Hz, 3H). MS : MS m/z 971.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5501 Compuesto 5501 El Compuesto 5501 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5501: MS: MS m/z 853.7 (M++l) Preparación del Compuesto 5502 y Compuesto 5503 Compuesto 5502 Compuesto 5503 Los Compuestos 5502 y 5503 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5502: MS : MS m/z 857.7 (M++l).

Compuesto 5503: RMN ¾ (500MHz, DMSO-de) d 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.04 (singlete ancho, 1H), 4.50 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 2.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.91 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 1.61 - 0.80 (m, 25H), 0.72 (t, J = 7 .5 Hz, 3H). MS : MS m/z 857.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5504 y Compuesto 5505 Los Compuestos 5504 y 5505 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5504:MS:MS m/z 863.8 (M++l).

Compuesto 5505:MS:MS m/z 863.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5522 y Compuesto 5523 Compuesto 5522 Compuesto 5523 Los Compuestos 5522 y 5523 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5522 : ( (2R, 6S, 7R, 9S,13aS, 14aR, 16aS,Z) -7-etil-2-( (6- etoxiisoqumolin-l-il)oxi) -9-metil-14a- ( ( (1- metilcielqpropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de 1,l-difluoro-2-etilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 818.8 (M++l ) .

Compuesto 5523 : ( (2R, 6S, 7R, 9R,13aS, 14aR, 16aS,Z) -7-etil-2 ( (6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi) -9-metil-14a- ( ( (1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrocicloprcpa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-iDcarbamato de 1,l-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, EMSO-de) d 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.65 (m, 2H), 5.54 -5.44 (m, 1H), 5.09 (singlete ancho, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.89 (s, 5H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 0.75 (m, 25H), 0.71 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 818.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5524 y Compuesto 5525 Compuesto 5524 Compuesto 5525 Los Compuestos 5524 y 5525 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5524: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 850.8 (M++l).

Compuesto 5525: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-ds) d 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.86 - 5.60 (m, 2H), 5.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.99 (singlete ancho, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 2.62 (singlete ancho, 2H), 2.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.59 (singlete ancho, 1H), 1.52 - 0.94 (m, 22H), 0.93 - 0.82 (m, 5H), 0.69 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 850.8 (M-+1).

Preparación del Compuesto 5526 y Compuesto 5527 Compuesto 5526 Compuesto 5527 Los Compuestos 5526 y 5527 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5526: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 836.8 (M++l).

Compuesto 5527: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-me oxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2- metilpropan-2-ilo. RMN XH (500MHz, DMSO-de) d 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.90 - 5.60 (m, 2H), 5.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.98 (singlete ancho, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (d, J = 9.8 Hz, 2H), ].61 (singlete ancho, 1H), 1.56 - 0.96 (m, 19H), 0.95 - 0.84 (m, 5H), 0.71 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 836.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5528 y Compuesto 5529 Compuesto 5528 Compuesto 5529 Los Compuestos 5528 y 5529 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5528: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2- ((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-i1)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 836.8 (M++l).

Compuesto 5529: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-d6) d 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 4H), 5.90 - 5.62 (m, 2H), 5.52 (singlete ancho, 1H), 4.97 (singlete ancho, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.31 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.92 (singlete ancho, 2H), 1.61 (singlete ancho, 1H), 1.56 - 0.98 (m, 19H), 0.94 - 0.87 (m, 5H), 0.71 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: MS m/z 836.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 5530 y Compuesto 5531 Compuesto 5530 Compuesto 5531 Los Compuestos 5530 y 5531 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5530: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)- 2- ((4-etoxiisoquinolin- 1-i1)oxi)-7-etil- 9-metil-14a- (((1-metilciclopropil )sulfonil) carbamoil)-5, 16-dioxo-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de 1,1-difluoro- 2-metilpropan- 2-ilo. MS : MS m/z 832.8 (M++1).

Compuesto 5531: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)- 2- ((4-etoxiisoquinolin- 1-il)oxi)-7-etil-9- etil-14a- ((li metile iclopropil)sulfonil) carbamoil)-5, 16-dioxo-1,2,3, 5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16, 16a-hexadec hidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de 1,1-difluoro- 2-metilpropan- 2-ilo. RMN ^-H (500MHz, DMSO-dg) d 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 5.93 - 5.64 (m, 2H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 4.98 (singlete ancho, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 2.72 - 2.58 ( , 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.85 ( , 2H), 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.54 - 0.84 (m, 27H), 0.71 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . MS: MS m/z 832.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 5532 y Compuesto 5533 Compuesto 5532 Compuesto 5533 Los Compuestos 5532 y 5533 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5532: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,l-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS xa/ z 818.8 (M++l).

Compuesto 5533: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2- metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-ds) d 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 3H), 5.92 - 5.65 (m, 2H), 5.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.97 (singlete ancho, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.61 (singlete ancho, 1H), 1.53 - 0.85 (m, 24H) , 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 818.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5534 y Compuesto 5535 Compuesto 5534 Compuesto 5535 Los Compuestos 5534 y 5535 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5534: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carba ato de 1,1-difluoro-2- metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 846.7 (M++l).

Compuesto 5535: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro- [1,4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil) -5,16-dioxo-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il . RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 7.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.85 - 5.57 (m, 2H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 4.96 (singlete ancho, 1H), 4.62 - 4.31 (m, 6H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (singlete ancho, 2H), 1.91 (singlete ancho, 2H), 1.61 (singlete ancho, 1H), 1.55 - 0.85 (m, 22H) 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: MS m/z 846.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 5536 y Compuesto 5537 Compuesto 5536 Compuesto 5537 Los Compuestos 5536 y 5537 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descri to para la síntes i s del Compuesto 3117 : Compuesto 5536: ( (2R,6S,7R, 9S,13aS, 14aR,16aS,Z) -14a-( (ciclopropi lsulfoni 1)carbamoi 1) -7-etil-2 - ((4-metoxi isoquino 1in-1-il)oxi) -9-metil-5,16 -dioxo-1,2 ,3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidroc iclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adec in-6-i1 )carbamato de 1,1-dif luoro-2 -metilpropan- 2- ilo . MS : MS m/z 804.7 (M++l) Compuesto 5537: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-14a-( (ciclopropi lsulfonil) carbamoi 1) -7-etil-2 - ((4-tnetoxiisoquino 1in- l-il)oxi) -9-metil-5,16 -dioxo- I,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1 )carbamat o de 1,1-dif luoro-2 -metilpropan -2 -ilo . RMN XH (500MHz, DMSO-d6) d 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.68 - 7.58 (m, 3H), 5.93 - 5.66 (m, 2H), 5.56 -5.47 (m, 1H), 5.04 (singlete ancho, 1H), 4.58 (d, J = II.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 3.84 (m, 2H), 2.89 (singlete ancho, 1H), 2.69 2.58 (m, 2H), 2.29 (singlete ancho, 2H), 1.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.63 - 1.30 (m, 7H), 1.19 - 0.89 (m, 17H) , 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS : MS m/z 804.7 (M++1) .

Preparación del Compuesto 5550 Compuesto 5550 El Compuesto 5550 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5550: ( (2R,6S,7R, 9R,13aS, 14aR,16aS, Z)-7-etil-2 -((2-(3-fluoro-4- isopropoxif eni1) -7-metoxiquinolin-4-il) oxi )-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil) sulfonil) carbamoi 1)-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6, 7,8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il )carbamato de 3,3-difluoro-2-met i1bu tan-2-i lo. MS : MS m/z 985.0 (M-+1).

Preparación del Compuesto 5551 Compuesto 5551 El Compuesto 5551 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5551: ( (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z) -14a-( (ciclopropilsulfonil) carbamoi 1)-2 -((2- (4-isopropoxifenil) -7-metox iquino 1in-4-il)oxi) -7-metil-5,16 -dioxo - 1,2, 3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazacic lopentadec in- 6-i1)carbamat o de 3,3-dif luoro -2-meti lbutan -2-i1o . MS : MS m/z 924.9 (M++ 1).

Preparación del Compuesto 5552 0 Compuesto 5552 El Compuesto 5552 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5552: ( (2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z) -14a-( (ciclopropi 1sul foni1 )carbamoi 1)-2- ((2- (4-isopropoxi feni1 )-7-met oxiquinol in- 4-i1)oxi )-7-metil-5,16 -dioxo - 1,2, 3,5,6, 7,8,9, 10,11, 13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazacic lopentadec in- 6-i1)carbamat o de 1,1-dif luoro -2-meti lpropan- 2-i10 . MS : MS m/z 910.9 (M++1 ).

Preparación del Compuesto 5553 Compuesto 5553 Compuesto 5553 se preparó usando intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 5553: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6 metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-de) d 8.98 - 8.82 (m, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (p?, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.89 - 5.62 (m, 2H), 5.56 - 5.43 (m, 1H), 5.11 (singlete ancho, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 2.88 (singlete ancho, 1H), 2.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.62 - 0.88 (m, 22H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 822.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 6039 y Compuesto 6040 - Compuesto6039 Compuesto6040 Los Compuestos 6039 y 6040 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6039: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 862.58 (M++l).

Compuesto 6040: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-ilo. RMN !H (500MHz, DMSO-d6) d 11.26 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8 .2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (singlete ancho, 1H), 5.52 (iri, 1H), 5.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.87-4,76 (m, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3 ..68 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - ] .38 (m, 10H), 1.34 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 18.2, 6.6 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 862.58 (M++l).

Preparación del Compuesto 6041 y Compuesto 6042 Compuesto 6041 Compuesto 6042 Los Compuestos 6041 y 6042 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 6041: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 -il ) carbamato de terc-butilo . MS : MS m/z 812 .8 (M++l) .

Compue sto 6042 : ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ((2,3-dihidro - 1H-pirano [2,3-c]isoquinol in-6 -il)oxi) -14a- (((1-(fluorome til) ciclopropil) sulf oni1 )carbamoi 1)-7,9-dimetil-5, 16 -dioxo- 1,2, 3,5,6,7, 8,9,10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de terc-butilo. RMN *H (500MHz, METANÓL-d4) d 8.11 (d, J = 8.2 Hz , 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz , 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 5.79 (singlete ancho, 1H) , 5.53 (td, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.76 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.67 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 4.01 (dd , J = 11.7, 3.2 HZ, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 11H), 1.09 (m, 1H), 0.99 (dd, J = 9.8, 6.7 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 11.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 812.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 6043 y Compuesto 6044 Compuesto 6043 Compuesto 6044 Los Compuestos 6043 y 6044 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6043: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

MS: MS m/z 794.8 (M++l).

Compuesto 6044: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo.

RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.03 (singlete ancho, 1H), 9.08 (singlete ancho, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.63 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (singlete ancho, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.63 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.41 (m, 6H), 1.36 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (m, 1H), 0.96 - 0.86 (, 8H), 0.74 (t, J = 11.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 794.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 6045 y Compuesto 6046 , .

Compuesto 6045 Compuesto 6046 Los Compuestos 6045 y 6046 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 6045: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 848.8 (M++l).

Compuesto 6046: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ? (500MHz, DMSO-de) d 11.04 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (singlete ancho, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.14 (m 1H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (dd, J = 19.1, 6.6 Hz, 8H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 848.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 6047 y Compuesto 6048 Compuesto 6047 Compuesto 6048 Los Compuestos 6047 y 6048 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6047: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 844.8 (M++l).

Compuesto 6048: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (2,3-dihidro-IH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-ilo. RMN *H (500MHz, DMSO-d6) d 11.04 (singlete ancho, 1H), 9.09 (singlete ancho, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.71 (singlete ancho, 1H), 5.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 5H), 1.41 (m, 5H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 16.5, 6.7 Hz, 8H), 0.76 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 844.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 6049 y Compuesto 6050 Compuesto 6049 Compuesto 6050 Los Compuestos 6049 y 6050 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6049: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)- 2-( (2,3-dihidro-IH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi )-14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil) sulfonil) carbamoil) - 7.9-dimet il-5,16-dioxo- 1,2,3,5, 6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-trifluoro-2 -metilpropan-2 -ilo. MS : MS m/z 866.8 (M++l).

Compuesto 6050: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)- 2- ((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-i1)oxi )-14a- (((1-(fluorometil) ciclopropil)sulfonil) carbamoil) - 7.9-dimetil -5,16-dioxo- I,2,3, 5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2 -metilpropan-2 -ilo. RMN 2H (500MHz, DMSO-dg) d II.22 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 ( , 3H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 (singlete ancho, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.05 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.74- (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.39 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 3H), 2.05 (singlete ancho, 2H), 1.98 -1.88 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.51 (m, 5H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 5H), 1.10 (m, 2H), 1.00 (m, 3H), 0.87 (m, 3H); MS: MS m/z 866.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 6051 y Compuesto 6052 Compuesto 6051 Compuesto 6052 Los Compuestos 6051 y 6052 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6051: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 862.8 (M++l).

Compuesto 6052: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.28 (s, 1H), 9.01 (singlete ancho, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70 (singlete ancho, 1H), 5.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.88-4,76 (, 1H), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 7H), 1.43 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (d, J = 17. 4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 18.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 12.8 Hz, 1H); MS: MS m/z 862.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 6053 y Compuesto 6054 Compuesto 6053 Compuesto 6054 Los Compuestos 6053 y 6054 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6053: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 862.6 (M++l).

Compuesto 6054: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.28 (s, 1H), 9.11 (singlete ancho, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.73 (singlete ancho, 1H), 5.53 (singlete ancho, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 2H), 2.88 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.62 (singlete ancho, 1H), 1.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 10H), 1.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 6H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 862.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 6055 y Compuesto 6056 Compuesto 6055 Compuesto 6056 Los Compuestos 6055 y 6056 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6055: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 858.6 (M++l).

Compuesto 6056: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. R N ¾ (500MHz, DMS0-d6) d 11.03 (singlete ancho, 1H), 9.08 (singlete ancho, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.73 (singlete ancho, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.56 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 7H), 1.41 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.99 (m, 6H), 0.93 (m, 5H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: MS m/z 858.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 6057 y Compuesto 6058 Compuesto 6057 Compuesto 6058 Los Compuestos 6057 y 6058 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6057: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9- dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 848.7 (M++l).

Compuesto 6058: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-t r i f luoro- 2 -me t i lpropan- 2 - i 1 o . R N H (500MHz, DMSO-?e) d 11.03 (singlete ancho, 1H) , 9.08 (singlete ancho, 1H ) , 7.96 ( d , J = 6.1 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H ) , 7.55 ( d , J = 8.2 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H ) , 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.81 (singlete ancho, 1H ) , 5.54 - 5.45 (m, 1H) , 5.01 (m, 1H) , 4.54 - 4.44 (m , 2H ) , 4.36 - 4.26 (m, 2H) , 3.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H ) , 3.72 - 3.61 (m, 1H) , 2.92 - 2.82 (m, 2H) , 2.68 - 2.56 (m , 2H ) , 2.36 - 2.25 (m, 2H) , 2.01 (d, J = 11.3 H z , 2 H ) , 1.87 (m , 1H) , 1.82 (m, 1H) , 1.73 - 1.64 (m, 1H ) , 1.59 (m , 1H ) , 1.50 (m, 1H) , 1.45 - 1.31 (m, 9H) , 1.26 ( d , J = 8.9 H z , 1H ) , 1.13 (d, J = 12.5 Hz , 1H) , 1.05 ( s , 3H) , 0.94 - 0.81 (m, 8H) , 0.73 (t, J = 13.0 Hz , 1H ) ; MS : MS m/z 848.7 (M++l) .

Preparación del Compuesto 6059 y Compuesto 6060 Compuesto 6059 Compuesto 6060 Los Compuestos 6059 y 6060 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6059: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 844.7 (M++l).

Compuesto 6060: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.03 (singlete ancho, 1H), 9.08 (singlete ancho, 1H), 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.80 (singlete ancho, 1H), 5.57 - 5.41 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 5H), 1.39 (m, 5H), 1.35 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.93 - 0.81 (m, 8H), 0.73 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 844.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 6061 y Compuesto 6062 Compuesto 6061 Compuesto 6062 Los Compuestos 6061 y 6062 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 6061: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 863.0 (M++l).

Compuesto 6062: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 1,1,1-trif luoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.03 (singlete ancho, 1H) , 9.13 (singlete ancho, 1H) , 7.99 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.84 (singlete ancho, 1H) , 5.53 (m, 1H) , 4.98 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.58 - 4.46 (m, 2 H ) , 4.41 - 4.30 (m, 2H) , 3.98 - 3.80 (m, 2H) , 2.94 -2.85 (m, 2 H ) , 2.73 - 2.60 (m, 2H) , 2.36 - 2.26 (m, 2H ) , 2.10 - 1.86 (m, 4H) , 1.63 (d, J = 5.8 Hz , 1H) , 1.52 (singlete ancho, 3H) , 1.49 - 1.39 (m, 6H) , 1.39 - 1.23 (m, 6H ) , 1.23 - 1.11 (m, 2H) , 1.05 (m, 2H) , 0.95 - 0.89 (m, 5H ) , 0.73 (t, J = 7.5 Hz , 3H) ; MS : MS m/z 863 . 0 ( M+ + 1 ) .

Preparación del Compuesto 6063 y Compuesto 6064 Compuesto 6063 Compuesto 6064 Los Compuestos 6063 y 6064 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6063: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. MS: MS m/z 808.7 (M++l).

Compuesto 6064: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-IH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-de) d 11.02 (singlete ancho, 1H), 9.06 (singlete ancho, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.72 (singlete ancho, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 1.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.14 (m, 8H), 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.83 (m, 5H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 808.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 6065 y Compuesto 6066 Compuesto 6065 Compuesto 6066 Los Compuestos 6065 y 6066 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6065: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 866.7 (M++l).

Compuesto 6066: ( (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) -2- ( (3,4-dihidro-2H-pi rano [ 2 , 3 - f ] i soquinol in- 7 - i 1 ) oxi ) -14a- ( ( ( 1 -( f luorome t i 1 ) c i c loprop il) sulfonil) carbamoil ) -7,9-dimetil-5, 16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-de) d II.27 (singlete ancho, 1H), 9.06 (singlete ancho, 1H), 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.60 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 3H), 2.09 -1.97 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.37 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 6H), 0.74 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 866.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 6067 y Compuesto 6068 Compuesto 6067 Compuesto 6068 Los Compuestos 6067 y 6068 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6067: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 880.7 (M++l).

Compuesto 6068: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (2,3-dihidro-IH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.27 (singlete ancho, 1H), 9.06 (singlete ancho, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70 (singlete ancho, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.63 - 4.40 (m, 3H), 4.28 (m, 2H) 3.91 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 5H), 1.39-1,17 (m, 11H), 1.08 (s, 3H), 1.03 - 0.87 (m, 4H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: MS m/z 880.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 6069 y Compuesto 6070 Compuesto 6069 Compuesto 6070 Los Compuestos 6069 y 6070 se prepararan usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 6069: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,D -2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbaoil)-9-metil-5,16-diaxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclcpentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 876.9 (M++l).

Compuesto 6070: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,D -2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclqpropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-diaxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclcpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-c) d 11.27 (singlete ancho, 1H), 9.06 (singlete ancho, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 (singlete ancho, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 3H), 4.28 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.29 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 8H), 1.43 (m, 4H), 1.31 (m, 5H), 1.24 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS:MS m/z 876.9 (M -1).

Preparación del Compuesto 6071 y Compuesto 6072 Compuesto 6071 Compuesto 6072 Los Compuestos 6071 Y 6072 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6071: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR.,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/ z 862.8 (M++l).

Compuesto 6072: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN H (500MHz, DMSO-ds) d 11.27 (singlete ancho, 1H), 9.06 (singlete ancho, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.97-5.68 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.73 (rm, 1H), 4.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.41 (m, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.18 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) , 0 . 92 (m, 3H) , 0 . 72 (t , J = 7. 5 Hz , 3H) ; MS : MS m/z 862 .8 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 6073 y Compuesto 6074 Compuesto 6073 Compuesto 6074 Los Compuestos 6073 y 6074 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6073: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 848.7 (M++l).

Compuesto 6074: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-IH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-de) 511.27 (singlete ancho, 1H), 9.06 (singlete ancho, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.90-5.59 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.27 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.50 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 1.06 (m, 4H), 0.97 - 0.82 (m, 6H), 0.71 (t, J = 12.4 Hz, 1H); MS: MS m/z 848.7 (M++l).

Preparación del Compuesto 6075 y Compuesto 6076 Compuesto 6075 Compuesto 6076 Los Compuestos 6075 y 6076 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6075: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 896.8 (M++l).

Compuesto 6076: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-IH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400MHz, METANOL-ch) d 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (singlete ancho, 1H), 5.56 (td, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.49 (m, 4H), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 4H), 1.49 - 1.33 (m, 5H), 1.32 - 1.08 (m, 4H), 1.03 - 0.95 (m, 7H), 0.80 (t, J = 11.3 Hz, 1H); MS: MS m/z 896.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 6077 y Compuesto 6078 Compuesto 6077 Compuesto 6078 Los Compuestos 6077 y 6078 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6077: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9 dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 878.9 (M++l).

Compuesto 6078: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9, 10 , 11 , 13a , 14 , 14a , 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400MHz, METAN0L-d4) d 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 5.61 - 5.48 (th, 2H), 5.18 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 15.7, 11.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.48 (m, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.00 - 3.87 (th, 5H), 3.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (ddd, J = 13.9, 10.1, 4.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.48 (m, 4H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.12 (m, 4H), 1.10 - 0.91 (m, 12H), 0.79 (t, J = 11.7 Hz, 1H); MS: MS m/z 878.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 6079 y Compuesto 6080 Compuesto 6079 Compuesto 6080 Los Compuestos 6079 y 6080 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 6079: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 878.8 (M++l).

Compuesto 6080: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1)carbamato de 1,1,1-trif luoro-2 -metilpropan -2- ilo . RMN 1H (400MHz, METANOL -d4) d 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 5.59 (td, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 6.0, 3.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 9H), 1.33 - 1.13 (m, 2H) , 1.04 - 0.92 (m, 8H), 0.87 (s, 3H); MS : MS m/z 878.8 (M++1).

Preparación del Compuesto 6081 y Compuesto 6082 Compuesto 6081 Compuesto 6082 Los Compuestos 6081 y 6082 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6081: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 874.9 (M++l).

Compuesto 6082: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-ilo. RMN ¾ (400MHz, METANOL-d4) d 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (singlete ancho, 1H), 5.59 (td, J = 10.: , 5.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.5 Hz 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (, 4H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.69 (t, J = .8 Hz, 2H), 2.50 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.99 - 169 (m, 4H), 1.69 - 1.48 (m, 8H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 113 (m, 5H), 1.05 - 0.75 (m, 10H); MS: MS m/z 874.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 6083 y Compuesto 6084 Compuesto 6083 Compuesto 6084 Los Compuestos 6083 y 6084 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6083: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)- 5 , 16 -dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrólo [1, 2-a] [1, 4] diazaciclopentadecin-6- il) carbamato de 1, l-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 860.9 (M++l) .

Compuesto 6084: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14 , 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrocicloprqpa[e]irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de 1,l-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (400MHz, MBTANOL-di) d 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 5.05 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 4H), 3.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.14 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 5H), 1.48 - 1.38 (m, 3H), 1.33 - 1.15 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.90 - 0.75 (m, 3H); MS: MS m/z 860.9 (M++l).

Preparación del Compuesto 6085 y Compuesto 6086 Compuesto 6085 Compuesto 6086 Los Compuestos 6085 y 6086 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6085: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 911.1 (M++l).

Compuesto 6086: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400MHz, METAN0L-d4) d 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (singlete ancho, 1H), 5.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 2.12 (m, 2H), 2.07 1.91 (m, 1H), 1.87 (m, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.63 - 1.52 (m, 4H) , 1.52 - 1.39 (m, 6H) , 1.31 (dt, J = 9.4, 4.6 Hz, 4H) , 1.18 (m, 4H) , 1.04 -0.95 (m, 4H) , 0.90 (m, J = 6.8 Hz, 4H) ; MS : MS m/z 911.1 (M++l ) .

Preparación del Compuesto 6087 y Compuesto 6088 Compuesto 6087 Compuesto 6088 Los Compuestos 6087 y 6088 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6087: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 907.1 (M++l).

Compuesto 6088: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7- etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2 ((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi) 9-metil-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 907.1 (M++l).

Preparación del Compuesto 6089 y Compuesto 6090 Compuesto 6089 Compuesto 6090 Los Compuestos 6089 y 6090 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 6089: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4] diazaciclqpentadecin-6-il) carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. MS:MS m/z 889.1 (M++l).

Compuesto 6090: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2 ((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-tnetilciclqprqpil)sulfonil)carbamoil)-5,16-diaxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclqpropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclqpentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN 1H (400MHz, METANOL-di) d 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.77 (singlete ancho, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.73 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.35 (m, 14H), 1.35 - 1.23 (m, 5H), 1.07 - 0.90 (m, 6H), 0.83 (m, 5H); MS: MS m/z 889.1 (M -1).

Preparación del Compuesto 6091 y Compuesto 6092 Compuesto 6091 Compuesto 6092 Los Compuestos 6091 Y 6092 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6091: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-((li metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,l-difluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 875.0 (M++l).

Compuesto 6092: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2- ((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin- 6-i1)carbamat o de 1,1-di fluoro-2 -metilpropan- 2 -ilo . RMN 1H (400MHz, METANOL -d4) d 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.81 - 5.55 (m, 4H), 4.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.35 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.86 (m, 6H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.40 (ddd, J = 13.6, 10.0, 4.0 Hz, 2H) , 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H) , 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 4H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.06 (m, 4H ), 1.08 (m, 4H), 0.99 (m, 4H), 0.89 - 0.76 (m, 6H); MS : MS m/z 875.0 (M++l).

Preparación del Compuesto 6093 Compuesto 6093 El Compuesto 6093 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6093: ( (2R,6S,7R, 9S,13aS, 14aR,16aS, Z)-7-etil-14a -(((1- (fluoromet i1)ciclopro i1 )sulfoni1 )carbamoi 1)-2- ((9-metoxi-2 ,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c] isoquino 1in-6 -il)oxi) -9-metil-5, 16-dioxo - 1,2, 3,5,6, 7,8,9,10,11, 13a ,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopent adecin- 6-i1 )carbamato de 1,1-di fluoro-2 -me ilpropan-2 -ilo . MS: MS m/z 893.0 (M++l) Preparación del Compuesto 6094 y Compuesto 6095 Compuesto 6094 Compuesto 6095 Los Compuestos 6094 y 6095 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6094: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 111 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 892.8 (M++l).

Compuesto 6095: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7 etil-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2 a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN ¾ (400MHz, METAN0L-d4) d 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2 :, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (singlete ancho, 1H), 5. 63 - 5.51 (m, 1H) , 5.08 (singlete ancho, 1H), 4.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H) 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.09 - 3.86 (m 5H), 2. 91 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.40 (ddd, J = 13.8, 9 .9, 4.1 Hz, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 8H), 1.45 - 1.35 (m, 5H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 1.10 (t, J = 12.5 Hz, 1H) , 0.99 (t, J = 3.3 Hz, 6H), 0.88 - 0.77 (m, 5H); MS: MS m/z 892.8 (M++l).

Preparación del Compuesto 6096 Compuesto 6096 El Compuesto 6096 se preparó usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 6096: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo. MS: MS m/z 782.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 6097 y Compuesto 6098 Compuesto 6097 Compuesto 6098 Los Compuestos 6097 y 6098 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6097: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo. MS: MS m/z 796.4 (M++l).

Compuesto 6098: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo.

RMN ¾ (400MHz, METANOL-d4) d 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 -7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 7.49 (d, J = 8 .2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.87 (singlete ancho, 1H), 5.53 (td, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 5.01 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 2H) 2.53 - 2.36 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 3H) 1.50 (s, 3H), 1.40 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 8H), 1.16 (s, 9H), 0.99 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 6H), 0.90 - 0.76 (m, 3H); MS: MS m/z 796.4 (M++l).

Preparación del Compuesto 6099 y Compuesto 6100 Compuesto 6099 Compuesto 6100 Los Compuestos 6099 y 6100 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6099: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 836.5 (M++l).

Compuesto 6100: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.05 (s, 1H), 9.13 (singlete ancho, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 11H), 1.29 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 19.4, 6.6 Hz, 9H), 0.77 (t, J = 12.8 Hz, 1H); MS: MS m/z 836.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 6101 y Compuesto 6102 Compuesto 6101 Compuesto 6102 Los Compuestos 6101 y 6102 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6101: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 832.5 (M++l).

Compuesto 6102: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ( (3-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.05 (singlete ancho, 1H), 9.10 (singlete ancho, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.81 (singlete ancho, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.99 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (th, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 10H), 1.27 (s, 4H), 1.15 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 16.6, 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 12.1 Hz, 1H); MS: MS m/z 832.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 6103 y Compuesto 6104 Compuesto 6103 Compuesto 6104 Los Compuestos 6103 y 6104 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 6103: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 850.1 (M++l).

Compuesto 6104: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d II.06 (s, 1H), 9.13 (singlete ancho, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (singlete ancho, 1H), 5.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.43 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.53 (singlete ancho, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.36 (d, J = 5.8 Hz, 10H), 1.33 - 1.20 (m, 2H), 1.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS : MS m/z 850.1 (M++l).

Preparación del Compuesto 6105 y Compuesto 6106 Compuesto 6105 Compuesto 6106 Los Compuestos 6105 y 6106 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6105: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 846.1 (M++l).

Compuesto 6106: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMS0-d6) d 11.06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (singlete ancho, 1H), 5.58 - 5.38 (m, 1H), 5.20 -5.08 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H) 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 6H), 1.42 (m, 5H), 1.36 (m, 7H), 1.28 (s, 3H), 1.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 18.0, 6.4 Hz 7H), 0.77 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS: MS m/z 846.1 (M++l).

Preparación del Compuesto 6107 y Compuesto 6108 Compuesto6107 Compuesto6108 Los Compuestos 6107 y 6108 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117 : Compuesto 6107: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2 ((3-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5, 16 -dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7,8, 9, 10, 11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo. MS : MS m/z 800.5 (M++l).

Compuesto 6108: ( (2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, D -2- ( (3 -etoxiisoquinolin-1-il) oxi) -14a- ( ( ( 1 - (f luorometil) ciclopropil) sulfonil) carbamoil) -7, 9-dimetil-5, 16 - dioxo - 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidroci c lopropa [e] pirrolo [1,2-a] [1 ,4]diazaciclopentadec in-6-i1)carbamato de terc-butilo. RMN *H (500MHz, METANOL-d4) d 8.07 (d, J = 8.2 Hz , 1H ), 7.63 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz , 1H ), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz , 1H), 6.59 (s, 1H ), 5.87 (singlete ancho, 1H), 5.54 (td , J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.79 - 4.71 (m , 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.37 (tt, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H ), 4.07 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m , 1H), 2.75 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.65 (q , J = 9.1 Hz , 1H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m , 4H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.54 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz , 1H ), 1.49 - 1.37 (m, 5H), 1.27 - 1.14 (m, 10H) , 1.11 (m , 1H ), 0.99 (d, J = 6.7 Hz , 3H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H ), 0.90 - 0.68 (m, 1H); MS : MS m/z 800.5 (M++ 1 ) .

Preparación del Compuesto 6109 y Compuesto 6110 Compuesto 6109 Compuesto 6110 Los Compuestos 6109 y 6110 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6109: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo MS: MS m/z 814.6 (M++l).

Compuesto 6110: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z) 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo RMN ¾ (400MHz, METANOL-d4) d 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 7.45 (m, 2H), 7.27 7.16 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.86 (singlete ancho, 1H), 5.51 (td, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), Ei.32 -5.08 (m, 2H), 4.75 - 4.46 (m, 4H), 4.08 (dd, J = 11.5, 3i.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.28 (m, 2H), 2 .02 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 8H), 1.28 - 1.06 (m, 10H), 0.99 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.85 - 0.74 (til, 1H); MS: MS m/z 814.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 6111 y Compuesto 6112 Compuesto6111 Compuesto 6112 Los Compuestos 6111 y 6112 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6111: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 854.5 (M++l).

Compuesto 6112: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6 - il ) carbamato de 1 , 1 , 1 - trif luoro-2 -met i lpropan- 2 - i lo . RMN CH (500MHz, DMSO-de) d 11.27 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 5.80 (singlete ancho, 1H) , 5.58 - 5.40 (m, 1H) , 5.01 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 4.59 (t, J = 11.4 Hz, 1H) , 4.50 (dd, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H) , 4.37 - 4.22 (m, 2H) , 3.99 - 3.89 (m, 1H) , 3.72 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H) , 2.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 2.40 - 2.24 (m, 2H) , 1.99 - 1.78 (m, 2H) , 1.70 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 2H) , 1.59 - 1.48 (m, 4H) , 1.46 - 1.32 (m, 8H) , 1.30 - 1.19 (m, 4H) , 1.12 (s, 3H) , 0.99 - 0.85 (m, 6H) , 0.76 (t, J = 12.4 Hz, 1H) ; MS: MS m/z 854.5 (M++l) .

Preparación del Compuesto 6113 y Compuesto 6114 Compuesto 6113 Compuesto 6114 Los Compuestos 6113 y 6114 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6113: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 850.6 (M++l).

Compuesto 6114: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2- ((3-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMS0-ds) d 11.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.80 (singlete ancho, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 5.01 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (, 1H), 3.74 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 8H), 1.49 - 1.34 (m, 6H), 1.32 - 1.12 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 3H), 0.77 (t, J 11.9 Hz, 1H); MS: MS m/z 850.6 (M++l).

Preparación del Compuesto 6115 y Compuesto 6116 Compuesto 6115 Compuesto 6116 Los Compuestos 6115 y 6116 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6115: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. MS: MS m/z 868.5 (M++l).

Compuesto 6116: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a- (((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-di etil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) 511.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (singlete ancho, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.00 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.96 -1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 10H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 6H), 0.76 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 868.5 (M++l).

Preparación del Compuesto 6117 y Compuesto 6118 Compuesto 6117 Compuesto 6118 Los Compuestos 6117 y 6118 se prepararon usando los intermediarios descritos en la presente y siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 3117: Compuesto 6117: ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. MS: MS m/z 864.6 (M++l).

Compuesto 6118: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo. RMN ¾ (500MHz, DMSO-d6) d 11.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (singlete ancho, 1H), 5.59 - 5.43 (m, 1H), 5.19 -5.09 (m, 1H), 5.01 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (, 2H), 1.70 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 7H), 1.44 (singlete ancho, 1H), 1.37 (m, 8H), 1.32 - 1.19 (m, 6H), 1.16 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 6H), 0.76 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS: MS m/z 864.6 (M++l).

Estudios biológicos Ensayos enzimáticos del complejo de proteasa NS3/4A del VHC y ensayos celulares del replicón del VHC se usaron en la presente descripción, y se prepararon, llevaron a cabo y validaron de la siguiente forma: Generación del complejo de proteasa NS3/4A de VHC recombinante Se generaron complejos de proteasa NS3 del VHC, derivados de la cepa BMS, H77 o J4L6S, tal como se describe más abajo. Estas proteínas recombinantes purificadas se generaron para ser usadas en un ensayo homogéneo (ver abajo) a modo de proporcionar indicios acerca de qué tan efectivos resultarían los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad proteolítica de NS3 del VHC.

Se obtuvo suero de un paciente infectado con VHC del Dr. T. Wright, San Francisco Hospital. Se construyó un molde de longitud completo de ADNc (ácido desoxirribonucleido complementario) diseñado en base al genoma del VHC (cepa BMS) a partir de fragmentos de ADN obtenidos por PCR en transcripción reversa (RT-PCR) del suero de ARN (ácido ribonucleido) y usando cebadores seleccionados en base a homología entre otras cepas del genotipo la. De la determinación de la secuencia total del genoma, se asignó un genotipo la al aislado de VHC de acuerdo con la clasificación de Simmonds y col. (Ver P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL Yap y H Marsden, J. Clin. Microbiol . , 31(6), 1493-1503 (1993)). La secuencia de aminoácidos de la región no estructural, NS2-5B, resultó ser >97% idéntica al genotipo la del VHC (H77) y 87% idéntica al genotipo Ib (J4L6S). Se obtuvieron clones infecciosos, H77 (genotipo la) y J4L6S (genotipo Ib) de R. Purcell (N1H) y las secuencias se hallan publicadas en Genbank (AAB67036, ver Yanagi,M., Purcell,R.H., Emerson,S.U. y Bukh, J. Proc . Nati . Acad. Sci . U. S.A. 94(16), 8738-8743 (1997); AF054247, ver Yanagi, M., St Claire, M., Shapiro, M., Emerson, S.U., Purcell, R.H. y Bukh, J., Vi rology 244 (1), 161-172, (1998)).

Se usaron las cepas H77 y J4L6S para la producción de los complejos de proteasa NS3/4A recombinante. Se manipuló el ADN que codifica el complejo de proteasa NS3/4A recombinante (aminoácidos 1027 a 1711) para estas cepas según lo descrito por P. Gallinari y col. (ver Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry. 38(17):5620-32, (1999)). En síntesis, se agregó una cola solubilizadora de tres lisinas en el extremo 3' de la región codificadora del NS4A. La cisteína en la posición P1 del sitio de escisión de NS4A-NS4B (aminoácido 1711) se cambió por una glicina para evitar la escisión proteolítica de la cola de lisina. Además, se introdujo una mutación de cisteína a serina por PCR en la posición del aminoácido 1454 para evitar la escisión autolítica en el dominio de helicasa de NS3. El fragmento de ADN variante se clonó en el vector de expresión bacteriano pET21b (Novagen) y el complejo de NS3/4A se expresó en Escherichia coli cepa BL21 (DE3) (Invitrogen) siguiendo el protocolo descrito por P Gallinari y col. (ver Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., J Vi rol . 72(8):6758-69 (1998)) con modificaciones. Brevemente, se indujo la expresión de NS3/4a con b-D-1-tiogalactopiranosida de isopropilo (IPTG) 0.5 micromolar (mM) durante 22 horas (h) a 20°C. Una fermentación típica (1 Litro (L)) dio aproximadamente 10 gramos (g) de pasta de células húmeda. Las células se volvieron a suspender en amortiguador de lisis (10 mL/g) que consistía en N- (2-Hidroxietil)Piperazin-N'-(2-ácido etansulfónico) HEPES 25 mM, pH 7.5, glicerol al 20%, 500 mM de cloruro de sodio (NaCl), Tritón X100 al 0.5%, 1 microgramo/mililitro de lisozima ("pg/mL"), Cloruro de magnesio 5 mM (MgCl2), DNasa I 1 mg/ml, b-mercaptoetanol (bME) 5 mM, inhibidor de proteasa, sin ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) (Roche), se homogeneizaron e incubaron durante 20 minutos (min) a 4°C. El homogeneizado se trató con ultrasonido y se clarificó por ultracentrifugación a 235000 g durante 1 hora (h) a 4°C. Se añadió imidazol al líquido sobrenadante hasta una concentración final de 15 mM y el pH se ajustó a 8.0. El extracto de proteína cruda se cargó en una columna de ácido de níquel-nitrilotriacético (Ni-NTA) preequilibrada con amortiguador B (HEPES 25 mM, pH 8.0, glicerol al 20%, NaCl 500 mM, Tritón X100 al 0.5%, imidazol 15 mM, bME 5 mM). La muestra se cargó con un caudal de 1 ml/min. La columna se lavó con 15 volúmenes de columna de amortiguador C (el mismo amortiguador que B excepto con Tritón X100 al 0.2%). La proteína se eluyó con 5 volúmenes de columna de amortiguador D (lo mismo que para el amortiguador C pero con imidazol 200 mM).

Las fracciones que contenían el complejo de NS3/4A se juntaron y se cargaron en una columna de desalación Superdex-S200 preequilibrada con amortiguador D (HEPES 25 mM, pH 7.5, glicerol al 20%, NaCl 300 mM, Tritón X100 al 0.2%, bME 10 mM). La muestra se cargó con un caudal de 1 mL/min. Las fracciones que contenían el complejo de proteasa NS3/4A se juntaron y se concentraron hasta aproximadamente 0.5 mg/mL Se consideró que la pureza de los complejos de proteasa NS3/4A, derivados de las cepas BMS, H77C y J4L6S, era mayor que 90% por SDS-PAGE y análisis de espectrometría de masas. La enzima se almacenó a -80°C, se descongeló en hielo y se diluyó antes de usar en amortiguador de ensayo.

Ensayo del peptido FRET para analizar la actividad proteolitica de la proteasa NS3/4A del VHC El propósito de este ensayo in vitro era medir la inhibición de los complejos de proteasa NS3 del VHC, derivados de cepas de BMS, H77C o J416S, como se describió anteriormente, por los compuestos de la presente invención.

Este ensayo proporciona indicios acerca de qué tan efectivos resultarían los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad proteolítica de la NS3 del VHC.

A modo de analizar la actividad de la proteasa NS3/4A del VHC, se usó un sustrato peptídico NS3/4A. El sustrato fue RET SI (Transferencia de Energía por Resonancia del Sustrato Depsipéptido ; AnaSpec, Inc. cat # 22991) (péptido FRET), descrito por Taliani y col. en Anal . Biochem. 240(2):60-67 (1996). La secuencia de este péptido se basa libremente en el sitio de escisión natural NS4A/NS4B para la proteasa NS3 del VHC, con la excepción de que hay un enlace éster en vez de un enlace amida en el sitio de escisión. El péptido también contiene un donante fluorescente, EDANS, cerca de un extremo del péptido y un aceptante, DABCIL, cerca del otro extremo. La fluorescencia del péptido se apaga por transferencia de energía por resonancia intermolecular (RET) entre el donante y el aceptante, pero dado que la proteasa NS3 escinde al péptido, los productos no resultaron apagados mediante RET y la fluorescencia del donante se tornó aparente El sustrato peptídico se incubó con uno de los tres complejos de proteasa NS3/4A recombinantes, en ausencia o presencia de un compuesto de la presente invención. Los efectos inhibidores de un compuesto se determinaron al analizarse la formación del producto de.reacción fluorescente en tiempo real usando Cytofluor Series 4000.

Los reactivos fueron los siguientes: HEPES y Glicerol (Ultrapure) se obtuvieron de GIBCO-BRL. El Dimetil Sulfóxido (DMSO) se obtuvo de Sigma. b-Mercaptoetanol se obtuvo de Bio Rad.

Amortiguador de ensayo: HEPES 50 mM, pH 7.5; NaCl 0.15; Tritón 0.1%; Glicerol al 15%; bME 10 mM. Sustrato: concentración final 2 mM (a partir de una solución madre de 2 mM en DMSO almacenada a -20°C). Proteasa NS3/4A del VHC de tipo la (Ib), concentración final 2-3 nM (a partir de una solución madre de 5 mM en HEPES 25 mM, pH 7.5, glicerol al 20%, NaCl 300 mM, Triton-X100 al 0.2%, bME 10 mM). Para compuestos con potencias que se acercan al límite del ensayo, este se tornó más sensible al agregarse Albúmina de Suero Bovino 50 Dg/mL (Sigma) al amortiguador de ensayo y reduciendo la concentración final de proteasa a 300 pM.

El ensayo se llevó a cabo en una placa de poliestireno de 96 pocilios de Falcon. Cada pocilio contenía 25 ml de complejo de proteasa NS3/4A en amortiguador de ensayo, 50 ml de un compuesto de la presente invención en DMSO/amortiguador de ensayo al 10% y 25 m? de sustrato en amortiguador de ensayo. También se preparó un testigo (sin compuesto) en la misma placa de ensayo. El complejo enzimático se mezcló con solución de compuesto o de testigo durante 1 min antes de iniciar la reacción enzimática por adición del sustrato. La placa de ensayo se lcyó inmediatamente usando el Cytofluor Series 4000 (Perspective Biosystems). El instrumento se ajustó para leer una emisión de 340 nm y una excitación de 490 nm a 25°C. Las reacciones se siguieron en general durante aproximadamente 15 minutos.

El porcentaje de inhibición se calculó con la siguiente ecuación: 100- [(ÓFinh/ÓFcon)XlOO] donde 5F es el cambio de fluorescencia en el intervalo lineal de la curva. Se aplicó un ajuste de curva no lineal para los datos de inhibición-concentración, y se calculó la concentración eficaz para 50% (IC5o) usando el software Excel XLfit para la siguiente ecuación: y=A+((B-A)/(1+((C/x)*D))).

Se encontró que los compuestos de la presente invención, que se ensayaron frente a más de un tipo de complejo de NS3/4a, tenían propiedades de inhibición similares, aunque los compuestos de forma uniforme demostraron mayor potencia frente a las cepas Ib comparado con las cepas la.

Generación del replicón del VHC Se estableció un sistema de célula entera de replicón del VHC como describen Lohmann V, Korner F, Koch J, Herían U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424):110-3 (1999), y modificado para introducir un indicador de luciferasa, según lo descrito en primera instancia por Krieger y col. (Krieger N, Lohmann V, y Bartenschlager R, J. Virol . 75(10):4614-4624 (2001)). El ADNc que codifica una forma humanizada del gen de la luciferasa Renilla y una secuencia de enlace fusionada directamente con el extremo 3' del gen de la luciferasa se introdujeron en el constructo de replicón usando un sitio de restricción Ascl ubicado en el centro, directamente corriente arriba del gen marcador de neomicina. También se introdujo la mutación adaptativa en la posición 1179 (de serina a isoleucina) (Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 290(5498):1972-1974). Se generó una línea celular estable que expresa constitutivamente el constructo replicón del VHC mediante linealización del ADN plásmico con Seal. Los transcriptos de ARN se sintetizaron in vitro, usando el kit de transcripción T7 MegaScript (Ambion, Austin, TX) de acuerdo con las directrices del fabricante. Los transcriptos in vitro de ADNc se transíectaron a la línea celular del hepatoma humano, HUH-7. La selección de células que expresan constitutivamente el replicón del VHC se logró en presencia del marcador seleccionable, neomicina (G418). Las líneas celulares resultantes se caracterizaron por la producción de hebras de ARN positivo y negativo y la producción de proteínas con el transcurso del tiempo.

Se generó una línea celular indicadora de luciferasa del replicón del VHC que representa la cepa H77 del genotipo la (Yanagi M, Purcell RH, Emerson SU, y col.

Transcripts from a single full-length cDNA clone of hepatitis C virus are infectious when directly transfected into the liver of a chimpanzee. Proc Nati Acad Sci USA 1997; 94(16):8738-8743), según lo descrito previamente para la línea celular del replicón que expresa luciferasa del genotipo lb(Conl). El constructo del replicón se modificó mediante la introducción de mutaciones en los genes que codifican el dominio helicasa de NS3 (prolina reemplazada por leucina en la posición 1496) y NS5A (de serina a isoleucina en la posición 2204) para mejorar la replicación en cultivo celular.

Ensayo del indicador de luciferasa con replicón del VHC Se desarrollaron ensayos de luciferasa con el replicón del VHC para analizar los efectos inhibidores de los compuestos descritos en la invención sobre los genotipos de replicación viral la y Ib del VHC. Células HUH-7, que expresan constitutivamente el replicón del VHC, se hicieron crecer en Dulbecco's Modified Eagle Media (DMEM) (Gibco-BRL) que contenía suero de ternero fetal (FCS) (Sigma) al 10% y G418 1 mg/mL (Gibco-BRL). Los compuestos se diluyeron en forma serial 3 veces en DMSO durante una titulación de veinte puntos y posteriormente se transfirieron a placas tratadas estériles de cultivo tisular de 384 pocilios (Corning cat # 3571) . Las placas se sembraron luego con 50 mL de células a una densidad de 3.0 x 103 células/pocillo en DMEM que contenía FCS al 4 % (concentración final de DMSO al 0.5 %). Después de 3 días de incubación a 37°C, las células se analizaron para determinar la actividad de la luciferasa Renilla, usando EnduRen como sustrato (Promega cat #E6485). El sustrato EnduRen se diluyó en DMEM y luego se añadió a las placas a una concentración final de 7.5 mM. Las placas se incubaron durante 2 horas a 37°C y luego se lcyeron inmediatamente durante 30 segundos con Viewlux Imager (PerkinElmer), usando un programa de luminiscencia. Para evaluar la toxicidad de los compuestos, se generaron los valores CC50, multiplexando las placas que contenían EnduRen con Cell Titerc-Blue (Promega, cat # G8082). Se agregó Cell-Titer Blue (3 pL) a cada pocilio y se incubaron durante 8 horas a 37°C. Se leyó la señal de fluorescencia de cada pocilio, con una longitud de anda de excitación a 525/10 nm y una longitud de onda de emisión a 598/10 nm, usando Viewlux Imager.

Los valores ECso para los compuestos se calcularon usando una ecuación logística de cuatro parámetros: y = A+((B-A)/(1+((C/x)D))), donde A y B representan el % mínimo y máximo de inhibición, respectivamente, C es la EC50, D es la pendiente y x representa la concentración del compuesto.

La tabla 2 muestra los valores de EC50 de los compuestos representativos de la presente invención. Los intervalos son los siguientes:A = 0.10 nM - 0.50 nM; B = 0.51 nM - 1.00 nM; C = 1.01 nM - 5.01 nM - 35.00 hM; E = 35.1 hM - 620 hM.

Tabla 2 Se tornará evidente para los expertos en la téenica que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos que anteceden, y que puede plasmarse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto, resulta deseable que los ejemplos sean considerados a todos los efectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, más que a los ejemplos que anteceden, y se pretende, en consecuencia, que todas las modificaciones comprendidas dentro del significado y el intervalo de equivalencias de las reivindicaciones estén abarcadas en la presente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (S)-3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-3- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 111 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metílbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3 (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 2 (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 2 (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1 , 4] diazaciclopentadecin-6-il) carbamato de 2 (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-di etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((8-fluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9 dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metílpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metílbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-cloro-4- metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((ti metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((ti meti1cic10propi1)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((ti metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-di etil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,1 ,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metílpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 111 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,R, 9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-cloro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-((li metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7--cloro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3 ,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7--cloro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3 ,3-difluoro-2-metílbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7--cloro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 ,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-cloro-6 metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxi-4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(dimetilamino)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxi-4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoxi-2-(1H-pirazol-l-il)quinolin-4-il)oxi)-9-metil-14a-(( (1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoxi-2- (lH-pirazol-l-il)quinolin-4-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 111 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((4-etoxi-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoxi-4- (4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)isoquinolin-1- il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] iazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(dietilamino)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; Ácido 1- (((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-6-((((1.1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-i1)oxi)carboni1)amino)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-2-il)oxi)-6-metoxiisoquinolina-4-carboxilico; Ácido 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-2-il)oxi)-6-metoxiisoquinolina-4-carboxilico; Ácido 1- (((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-2-il)oxi)-6-metoxiisoquinolina-4-carboxilico; Ácido 1- (((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-6-((((1.1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)amino)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-2-il)oxi)-6-metoxiisoquinolina-4-carboxilico; 1,1-dióxido de N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiomorfolina-4-carboxamida; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)morfolina-4-carboxamida; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1, trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-6-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,l6aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-metoxicinnolin-4-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metílpropan-2-ilo; N-((2R,6S,7Rf9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-metoxicinnolin 4-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro 4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-6-(4-metilpiperazina-l-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro 4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-N- ((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-6-(1- (trifluorometil)ciclopropanocarboxamido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexsdec3hidrocicloprop3[e]pirrolo[1,2- 3][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (2R,6S,7R,9R,133S,14sR,I63S,Z)-7-etil-2-((7-fluoro 6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-6-(3,3,3-trifluoro-2,2 dimetilpropsnsmido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13s,14,14a,15,16,16a-hexsdecahidrocicloprops[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)morfolina-4-carboxamida; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro 6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-N-((1- metilciclopropil)sulfonil)-6-(4-metilpiperazina-1-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-carbamoil-6 metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-carbamoil-6 metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-{((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4,4-difluoropiperidina-l-carboxamido)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-carbamoil-6 metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1, trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrocicloprop [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((l-cloro-6-metoxiisoquinolin-4-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-cloro-6- metoxiisoquinolin-4-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metílpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metílbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7- dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((li metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6,7-dimetoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7- fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrólo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,2)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 111 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-( ((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-( ((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [1.4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [1.4] dioxino [2 , 3-f] isoquinolin-7-il) oxi) -7-etil-14a- ( ( (1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [1.4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [1.4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluoro etil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo,· ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2- ((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo,- ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo, ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4- morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,] diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-( ((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-l-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((4-morfolinoisoquinolin-1-il)oxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [1.4]dioxino [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [1.4] dioxino [2 , 3-f ] isoquinolin-7-il) oxi) -7-etil-14a- ( ( (1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 111 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metributan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo ; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropate]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropate]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9- metil-5 , 16-dioxo-l, 2 , 3 , 5 , 6 , 7, 8 , 9 , 10 , 11, 13a, 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1 , 2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-isopropoxipiridin-2-il)-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxi-7-fluoroisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7- fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropate]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [1,4]dioxino[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((4- metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de l,l-difluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((4-metoxiisoquinolin-l-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)-7-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((2-(4-isopropoxifenil)-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)-7-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de l,l-difluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano [3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano [3,2-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-IH- pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a, 14 , 14a , 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1 , 2 -a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-f]isoquinolin-7-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e] irrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2- metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carba oil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7-etil-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de l,l-difluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro^ -metilpropan^ -ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi- 2.3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi- 2.3-dihidro-IH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1-(fluororaetil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metílbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo,- ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1-difluoro-2 metílpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-lH-pirano [2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9- metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirano[2,3-c]isoquinolin-6-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((ti metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3- isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo,· ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(( (l-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(( (1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-l-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (( (1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3- isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil- 5.16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,11 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3- etoxiisoquinolin-1-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoxiisoquinolin-l-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2 metilbutan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il; y ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropoxiisoquinolin-1-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1, trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-me ilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-isopropoxifenil)-6-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-hidroxi-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-3-hidroxi-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,11 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-7-metoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-dicloro-6-etoxiquinolin-3-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14 ,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e] pirr lo [1 , 2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3-isopropil-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-isopropoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo- 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 13a , 14 , 14a, 15 , 16 , 16a-hexadecahidrociclopropa [e] pirrolo [1 , 2 -a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-isopropoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-7-etil-2-((7-isopropoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de terc-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-isopropoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1 trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoxi-3-hidroxiquinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-isopropoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a- (((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(( metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoxi-3- metilquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoxi-3-metilquinoxalin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoxi-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-( (ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((7-etoxi-3- (trifluorometil)quinoxalin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e] irrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; y ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoxi-3-metilquinoxalin-2-il)oxi)-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiquinolin-3-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de .1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiquinolin-3-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-dicloro-6- etoxiquinolin-3-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-((li metileiclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiquinolin-3-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoxiquinolin-3-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoxiquinolin-3-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoxiquinolin-3-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; y ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoxiquinolin-3-il)oxi)-14a-(((1- (fluorometil)ciclopropil)sulfonil)carbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-cloro-7-metoxiquinolin-2-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-cloro-7-metoxiquinolin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1- metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; y ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-cloro-7-metoxiquinolin-2-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoxiquinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoxiquinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoxi-2- (trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrólo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-((3,7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoxi-2-(trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de tere-butilo; y ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoxi-2- (trifluorometil)quinoxalin-6-il)oxi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciclopropil)sulfonil)carbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-il)carbamato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de : - S2 02 68 1- . o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición caracterizada porque que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura del un medicamento para el tratamiento de infección por HCV en un paciente.

14. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura del un medicamento para el tratamiento de infección por HCV en un paciente.

15. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura del un medicamento para el tratamiento de infección por HCV en un paciente.

16. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura del un medicamento para el tratamiento de infección por HCV en un paciente.

17. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura del un medicamento para el tratamiento de infección por HCV en un paciente.

18. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura del un medicamento para el tratamiento de infección por HCV en un paciente.