CN1618789A - 可有效对抗c型肝炎病毒的巨环肽 - Google Patents

可有效对抗c型肝炎病毒的巨环肽 Download PDF

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纳撒利·古德鲁
特迪·哈尔莫斯
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Abstract

本发明包括在体外和细胞测定中对抗C型肝炎病毒的NS3蛋白酶的式I化合物。式中W为CH或N；R21为H、卤素、C1－6(卤)烷基、C3－6环烷(氧)基、C1－6烷氧基、羟基或N(R23)2；R22为H、卤素、C1－6(卤)(硫)烷基、C3－6环烷(氧)基、C1－6烷氧基、C2－7烷氧烷基、C6或10芳基或Het；以R24取代环烷基、芳基或Het；R3为羟基、NH2或－NH－R31；D为5至10元任选饱和的亚烷基，任选有1至3个选自O、S或N－R41的杂原子；R4为H或在D中碳上的一至三个取代基，选自C1－6(卤)(硫)烷基、C1－6烷氧基、羟基、卤素、氨基、桥氧或硫代，A为－C(O)－NH－R5或羧酸；R23、R24、R31、R41、R5、Het如说明书所定义，或其药用盐或酯。

Description

可有效对抗C型肝炎病毒的巨环肽
本申请是基于国际申请号为PCT/CA00/00353、公开号为WO 00/59929，对应于2000年4月3日申请的中国专利申请号为00806046.0的发明名称为“可有效对抗C型肝炎病毒的巨环”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明是关于治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物、这类化合物的制剂，以及方法。特别是，本发明提供新颖的肽类似物、含有这类类似物的药物组合物，以及使用这些类似物治疗HCV感染的方法。
背景技术
C型肝炎病毒(HCV)是遍及全世界的输血后和社会-后天性非-A非-B型肝炎的主要病原。估计全世界超过1亿7千万的人被该病毒感染。高百分比的带源者变成慢性感染，且有许多进展至慢性肝病，所谓的慢性C型肝炎。这群转而成为一严重肝病的高危险群，如肝硬变、肝细胞癌，及导致死亡的最终的肝病。
尚未彻底阐明HCV形成病毒持久性并引起高比率的慢性肝病的机制。不知道HCV如何与宿主的免疫系统相互作用并回避它。此外，也未建立细胞和体液的免疫反应在对抗HCV感染和疾病的保护作用中所起的作用。已有报导预防与输血有关的病毒性肝炎的免疫球蛋白，然而，疾病控制中心(Center for Disease Control)目前并不建议适合该目的的免疫球蛋白治疗。缺乏有效的保护性免疫反应，阻碍了疫苗或适当的接触后的预防措施的发展，所以在短期内，希望坚定地寄托在抗病毒的干涉上。
为了确认能够在患有慢性C型肝炎的患者中，有效地治疗HCV感染的药学制剂，已经进行了各种临床的研究。这些研究涉及单独和与其他的抗病毒制剂混合使用的干扰素-α。这类研究表明，相当多的参与者对该治疗没有反应，且产生有利反应的那些，发现大部分在终止治疗后有复发。
直到数年前，干扰素(IFN)是唯一证实有利并核准在临床上用于慢性C型肝炎患者的有用治疗。然而，持续的反应率低，且干扰素治疗也引起严重的副作用(也就是视网膜病变、甲状腺炎、急性胰腺炎、抑郁)，减少受治疗的患者的生活品质。最初对于对单独干扰素无反应的患者，核准干扰素与三唑核苷(ribavirin)的组合。目前已经核准供先天患者使用，且目前被选定在HCV治疗中的黄金标准。然而，使用该组合治疗并未减轻由IFN引起的副作用。
因此，需要发展可用来治疗HCV感染，并克服现有药物治疗的限制的有效的抗病毒制剂。
HCV是在黄热病毒科中有被膜的正股RNA病毒。单股的HCV RNA基因的长度约为9500个核苷酸，并具有单一的可读框(ORF)，编码一个约3000个氨基酸的单独的大的多蛋白。在被感染的细胞中，该多蛋白在多处被细胞和病毒的蛋白酶切开，产生结构和非-结构(NS)的蛋白质。在HCV的情况中，通过两个病毒的蛋白酶完成成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生。第一个，到现在为止尚未完全地表征，在NS2-NS3接合处切开；第二个包含在NS3的N-终端区内的丝氨酸蛋白酶(下面称为NS3蛋白酶)，并以顺式，在NS3-NS4A切割位置，和反式，剩下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位置，调节NS3下游所有后续的切开作用。NS4A蛋白质似乎担任多种功能，作为NS3蛋白酶的辅因子，并可能有助于NS3和其他病毒复制酶(replicase)成份在膜上定位。NS3蛋白质与NS4A的复合物形成，似乎对于使事件进行是必要的，在所有的位置上促进了蛋白水解的效力。NS3蛋白质也显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶的活性。NS5B是RNA-依赖性RNA聚合酶，它涉及HCV的复制。
专利申请案WO 97/06804描述核苷类似物胞嘧啶-1，3-噁噻烷(oxathiolane)(亦称为3TC)的(-)对映体，具有对抗HCV的活性。虽然在先前对抗HIV和HBV的临床试验中报导该化合物是安全的，但在临床上尚未证实对HCV具有活性，且尚未报导其对抗病毒的作用机制。
发展抗病毒制剂的一般策略为使复制病毒所必需的病毒编码的酶失活。
在这种性情下，极为努力地发现抑制HCV的NS3蛋白酶或RNA解旋酶的化合物，导致下列的发现：
美国专利5,633,388描述了具有对抗HCV的活性的杂环-取代的羧酰胺和类似物。这些化合物针对病毒的NS3蛋白质的解旋酶活性，但尚未报导临床测试。已经由Chu等人(Tet.Lett.，(1996)，7229-7232)报导了菲醌具有在体外对抗HCV NS3蛋白酶的活性。但并未报导该化合物的进一步的发展。在第九次抗病毒研究的国际会议(Ninth International Conference on AntiviralResearch)，Urabandai，Fukyshima，日本(1996)(Antiviral Research，(1996)，30，1，A23(摘要19))中提供的论文，报导噻唑烷衍生物是HCV蛋白酶的抑制剂。
几个研究已经报导了抑制其他丝氨酸蛋白酶的化合物，如人类白血球弹性蛋白酶。在WO 95/33764(Hoechst Marion Roussel，1995)中报导了一组这些化合物。在该申请案中公开的肽为吗啉基羰基-苯甲酰基-肽类似物，其在结构上与本发明的肽不同。
得自Vertex Pharmaceuticals Inc.的WO 98/17679公开了丝氨酸蛋白酶的抑制剂，特别是对C型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制剂。Hoffman LaRoche(WO 98/22496；美国专利5,866,684和美国专利6,018,020)亦已经报导了六肽，它可用于作为治疗HCV感染的抗病毒剂的蛋白酶抑制剂。Steinkuhler等人和Ingallinella等人已经发表了对NS4A-4B产物的抑制作用(Biochemistry(1998)，37，8899-8905和8906-8914)。Schering Corporation的WO 97/43310揭示了具有对抗HCVNS3蛋白酶的活性的20和21个氨基酸的肽序列。Emory University的WO 98/46597揭示了在体外具有对抗丝氨酸蛋白酶的活性的肽和肽类似物。Peptide Therapeutics Limited的WO 98/46630揭示缩肽(depsipeptide)基质抑制了HCV NS3蛋白酶。最后，美国专利5,869,253揭示抑制HCV NS3蛋白酶的酶促PNA分子。
上述的现有专利申请案中，没有任何一个提出环肽具有对抗C型肝炎病毒NS3蛋白酶的活性和选择性。
WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09543和WO 00/09558揭示抑制NS3蛋白酶的六至四-肽和三肽类似物。然而，这些公开内容并未提出或引导设计出本发明的巨环类似物。Institute de Richerche di Biologia Moleculare(IRBM)在1999年8月5日发表的WO 99/38888，揭示HCV NS3蛋白酶的小肽抑制剂。在该公开内容中并没有提出或指出本发明的肽的环状性质。此外，该PCT申请案在本发明的优先日期之后发表。IRBM的WO 99/64442也在本发明的优先日期之后发表，揭示在PI处带有酮酸的低聚肽。Vertex Pharmaceuticals(在1999年10月7日发表)的WO 99/50230，也在本发明的优先日期之后发表。甚至以后，该出版物并未轻微地暗示本发明的任何环肽。
本发明的一个优点为其提供的巨环肽，可抑制C型肝炎病毒的NS3蛋白酶。
本发明的一个观点的另一个优点，在于这些肽特异性地抑制NS3蛋白酶，且对其他的丝氨酸蛋白酶，如人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)、猪胰腺弹性蛋白酶(PPE)或牛胰腺胰凝乳蛋白酶，或半胱氨酸蛋白酶，如人类肝脏组织蛋白酶B(Cat B)，并未显示明显的抑制活性的事实。
本发明的另一个优点为其提供了低分子量的小肽，它能够透过细胞膜，并在细胞培养中抑制NS3蛋白酶的活性。
此外，本发明化合物的再一个优点，在于在临床分离物中发现其在两种主要的基因型中是有活性的(1a & 1b)的事实，强烈地提出这些化合物将具有对抗所有目前已知的HCV基因型的活性。
发明概述
包含在本发明范围内的为：
1.式(I)化合物：
其中W为CH或N，
 R21为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R23)2，其中每个R23分别为H、C1-6烷基或C3-6环烷氧基；且
R22为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基；C1-6卤代烷基、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧烷基、C3-6环烷基、C6或10芳基或Het，其中Het为五-、六-或七-员饱和或不饱和的杂环，含有一至四个选自氮、氧和硫的杂原子；
以R24取代该环烷基、芳基或Het，其中R24为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R25)2、NH-C(O)-R25；或NH-C(O)-NH-R25，其中每个R25分别为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或R24为NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3为羟基、NH2或式-NH-R31的基团，其中R31为C6或C10芳基、杂芳基、-C(O)-R32、-C(O)-OR32或-C(O)-NHR32，其中R32为C1-6烷基或C3-6环烷基；
D为5至10个原子的饱和或不饱和的亚烷基链，可视需要含有一至三个杂原子，分别选自O、S或N-R41，其中R41为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或-C(O)-R42，其中R42为C1-6烷基、C3-6环烷基或C6或10芳基；
R4为H或是在该链D的任一个碳原子上的一至三个取代基，该取代基分别选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、桥氧基、硫代或C1-6硫烷基，
且A为式-C(O)-NH-R5的酰胺，其中R5选自C1-8烷基、C3-6环烷基、C6或10芳基或C7-16芳烷基；
或A为羧酸或其在药物上可接受的盐或酯。
2.根据项1的式I化合物，其中该R1部分选自2种不同的非对映异构体，以结构(i)和(ii)表示：
        D与酰胺同侧(i)  或   D与A同侧(ii)
3.根据项2的式I化合物，其中D与A同侧连接，如同由结构(ii)表示的。
4.根据项1的式I化合物，其中W为N；
R21为H、C1-6烷基、C3-6烷氧基、羟基、氯或N(R23)2，其中R23为H或C1-6烷基；
R22为H、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、苯基或选自以下的Het：
或
Figure A20041005582000112
其中R24为H、C1-6烷基、NH-R25、NH-C(O)-R25、NH-C(O)-NH-R25，其中每个R25分别为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基。
5.根据项4的式I化合物，其中R21为H或C1-6烷氧基。
6.根据项4的式I化合物，其中R22为C1-4烷氧基、苯基，或选自以下的Het：
其中R24为H、C1-6烷基、NH-R25或NH-C(O)-R25；
其中每个R25分别为C1-6烷基或C3-6环烷基，
或NH-C(O)-OR26，其中R26如项4中的定义。
7.根据项6的式I化合物，其中R21为甲氧基。
8.根据项7的式I化合物，其中R22为乙氧基或选自以下的Het：
或
Figure A20041005582000115
；
其中R24a为NH-R25或NH-C(O)-R25，其中R25为C1-6烷基；
或R24a为NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基，且
R24b为H或C1-6烷基。
9.根据项1的式I化合物，其中R3为式NH-C(O)-R32的酰胺、或式NH-C(O)-NH-R32的脲，或式NH-C(O)-OR32的氨基甲酸酯，其中R32为C1-6烷基或C3-6环烷基。
10.根据项9的式I化合物，其中R3为脲或氨基甲酸酯，其中R32为C1-6烷基或C4-6环烷基。
11.根据项10的式I化合物，其中R3为氨基甲酸酯，且R32为叔-丁基、环丁基或环戊基。
12.根据项1的式I化合物，其中D为6至8个原子的饱和或不饱和的亚烷基链，可视需要含有一或两个杂原子，分别选自O、S或N-R41，其中R41为H、C1-6烷基或C2-7酰基。
13.根据项12的式I化合物，其中D可视需要含有一个选自NH或N-C2-7酰基的杂原子。
14.根据项13的化合物，其中该杂原子选自：NH或N(Ac)。
15.根据项13的化合物，其中该D链含有7个原子。
16.根据项15的化合物，其中该杂原子位于该D链的10位置处。
17.根据项13的化合物，其中该D链是饱和的。
18.根据项12的式I化合物，其中D为6至8个原子的饱和或不饱和的亚烷基链，可视需要含有一个选自O或S的杂原子。
19.根据项18的化合物，其中该D链含有7个原子。
20.根据项19的化合物，其中该杂原子位于该D链的位置9处。
21.根据项20的化合物，其中该D链在位置8处以R4取代，其中R4为H或C1-6烷基。
22.根据项21的化合物，其中该R4为H或甲基。
23.根据项22的化合物，其中该R4为H或8-(S)-Me。
24.根据项23的化合物，其中该D链是饱和的。
25.根据项19的化合物，其中该D链在位置11，12处含有一个双键。
26.根据项25的化合物，其中该双键为反式。
27.根据项12的式I化合物，其中D为6至8个原子的饱和或不饱和的全碳亚烷基链。
28.根据项27的式I化合物，其中该D链含有7个原子。
29.根据项28的式I化合物，其中该D链为饱和的。
30.根据项29的化合物，其中以R4取代该D链，其中R4为H、氧代、羟基、烷氧基或烷基。
31.根据项30的化合物，其中该R4为H或C1-6烷基。
32.根据项31的化合物，其中该R4为H或甲基。
33.根据项32的化合物，其中该R4为H或10-(S)-Me。
34.根据项28的式I化合物，其中D含有一个双键。
35.根据项34的式I化合物，其中该双键在该D链的位置13，14处。
36.根据项35的式I化合物，其中该双键为顺式。
37.根据项36的化合物，其中以R4取代该D链，其中R4为H、桥氧基、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
38.根据项37的化合物，其中该R4为H或C1-6烷基。
39.根据项38的化合物，其中该R4为H或甲基。
40.根据项39的化合物，其中该R4为H或10-(S)-Me。
41.根据项1的式I化合物，其中A为羧酸。
42.根据项1的式I化合物，其中W为N：
R3为式-NH-C(O)-NHR32或NH-C(O)-OR32的基团，其中R32为C1-4烷基或C4-6环烷基；
D为6至8个原子的饱和或不饱和的亚烷基链，连接到R1与A同侧，可视需要含有一或两个杂原子，分别选自O、S或N-R41，其中R41为H或C2-7酰基；
R4为H或一～三个取代基，分别选自羟基或C1-6烷基；且A为羧酸，或其在药学上可接受的盐或酯。
43.根据项42的式I化合物，其中R21为H或甲氧基；
R22为C1-6烷基或选自以下的Het：
其中R24a为H、C1-6烷基、NH-R25、NH-C(O)-R25或NH-C(O)-NH-R25，
其中R25为H，C1-6烷基或C3-6环烷基；
或R24a为NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基或C3-6环烷基；且
R24b为H或C1-6烷基；
R3为式-N-C(O)-NHR32的脲，或式N-C(O)-OR32的氨基甲酸酯，其中R32为C1-6烷基或C3-6环烷基；
D为7-个原子的亚烷基链，可视需要在位置11，12或13，14处含有一个双键；
该D链可视需要含有一个杂原子，分别选自O、S、NH、N(Me)或N(Ac)；且
R4为H或C1-6烷基。
44.根据项43的式I化合物，其中R21为甲氧基，且R22为乙氧基或
其中R24a为NH-(C1-4烷基)、NH-C(O)-(C1-4烷基)、NH-C(O)-O-(C1-4烷基)或NH-C(O)-NH-(C1-4烷基)；
D为C7全碳链，饱和的或在位置13，14处含有一个顺式双键。
45.一种下式化合物：
它含有在R1的单一立体异构体，其中所述双键，D-R1键立体化学和R22限定如下：
化合物# 双键 D-R1键立体化学 R22：
101 12，13-反式 1R，D与酰胺同侧 苯基
102 无 1R，D与酸同侧 苯基
和103 无 1R，D与酰胺同侧 苯基
46.一种下式化合物：
Figure A20041005582000151
它含有在R1的单一立体异构体，其中R3、R4，所述双键位置、D-R1键立体化学、R21和R22都限定如下：
化合物#  R3： R4： 双键 D-R1键立体化学 R21： R22：
202  NH-Boc H 11，12-反式 1R或1S，D与酸同侧 H H；
203  NH-乙酰基 H 11，12-反式 1R或1S，D与酸同侧 H H；
205  NH-Boc 11-OH12-OH顺式 无 1R或1S，D与酸同侧 H H；
206  NH-Boc H 13，14-顺式 1R，D与酸同侧 H H；
207  NH-Boc H 13，14-顺式 1R，D与酸同侧 OMe H；
208  NH-Boc H 13，14-顺式 1R，D与酸同侧 OMe 苯基
209  NH-C(O)-NH-tBu H 13，14-顺式 1R，D与酸同侧 OMe 苯基
210  NH-Boc H 13，14-顺式 1S，D与酸同侧 OMe 苯基
211 NH2 H 13，14-顺式 1R，D与酸同侧 OMe 苯基
213  OH(一个异构物) H 13，14-顺式 1R，D与酸同侧 OMe H；
214  NH-Boc 10-氧代 13，14-顺式 1R，D与酸同侧 OMe 苯基
Figure A20041005582000161
47.一种下式化合物：
它含有在R1的单立体异构体，其中R3、D、D-R1键立体化学、R21和R22限定如下：
48.一种下式化合物：
其中，所述D-R1键是与酸同侧、R4、X9和所述11，12双键限定如下：
Figure A20041005582000181
49.一种下式化合物：
其中，所述D-R1键是与酸同侧，X10、X11和X12限定如下：
化合物# X10； X11； X12：
501 CH2 O CH2
502 CH2 CH2 CH2
503 CH2 CH2 NH
504 CH2 CH2 N(Me)
505 CH2 CH2 N(CO)Me
506 CH2 CH2 N(CO)Ph
507 NH CH2 CH2
和508 N(CO)Me CH2 CH2
50.一种下式化合物：
Figure A20041005582000191
其中所述D-R1键是与酸同侧、R21和R22限定如下：
Figure A20041005582000192
51.一种下式化合物：
其中所述D-R1键是与酸同侧，R4、X9、X10、X11、所述13，14双键和R22限定如下：
Figure A20041005582000201
Figure A20041005582000231
52.一种下式化合物：
Figure A20041005582000242
其中所述D-R1键与酸同侧，所述13，14双键是顺式，R32、R4和R22限定如下：
Figure A20041005582000243
Figure A20041005582000251
53.一种下式化合物：
其中所述D-R1键与酸同侧，R32、R4和R22限定如下：
Figure A20041005582000271
Figure A20041005582000281
54.一种抑制C型肝炎病毒复制的方法，是通过将该病毒暴露在对C型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制量的项1的式I化合物之下。
55.一种药物组合物，包括具有抗-C型肝炎病毒有效量的项1的式I化合物，或其在治疗上可接受的盐或酯，与在药学上可接受的载体介质或助剂混合。
56.根据项55的药物组合物，还包括另外的免疫调节剂。
57.根据项56的药物组合物，其中所述另外的免疫调节剂选自α-、β-和δ-干扰素。
58.根据项55的药物组合物，还包括抗病毒制剂。
59.根据项58的药物组合物，其中所述抗病毒制剂选自：三唑核苷(ribavirin)和金刚胺。
60.根据项55的药物组合物，还包括其他的HCV蛋白酶抑制剂。
61.根据项55的药物组合物，还包括在HCV生活循环中其他标的抑制剂，如解旋酶、聚合酶或金属蛋白酶。
62.根据项55的药物组合物，其用于制造供治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染的药品。63.根据项61的药物组合物，其中所述抑制剂选自解旋酶，聚合酶和金属蛋白酶。
64.根据项57的药物组合物，其中所述免疫调制剂是α干扰素。
65.根据项57的药物组合物，它还含有一种抗病毒剂。
66.根据项65的药物组合物，其中所述抗病毒剂是三氮唑核苷。
67.根据项64的药物组合物，它还含有一种抗病毒剂。
68.根据项67的药物组合物，其中所述抗病毒剂是三氮唑核苷。
69.根据项57的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药品。
70.根据项59的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药品。
71.根据项60的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药品。
72.根据项61的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药品。
73.根据项64的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药品。
74.根据项65的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药品。
75.根据项66的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药品。
76.根据项67的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药品。
77.根据项68的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药品。
78.根据项43的化合物，其中R3是-NH-C(O)-OR32，其中R32是C1-4烷基或C4-6环烷基；D是C7全碳链，饱和或在13，14位置上含一个顺式双键，R22是
其中R24a是NH-(C1-4烷基)；NH-(C3-6环烷基)；NH-C(O)-(C1-4烷基)；NH-C(O)-O-(C1-4烷基)；或NH-C(O)-NH-(C1-4烷基)。
79.根据项46的化合物208。
80.根据项46的化合物209。
81.根据项46的化合物214。
82.根据项46的化合物217。
83.根据项48的化合物408。
84.根据项49的化合物508。
85.根据项50的化合物601。
86.根据项50的化合物603。
87.根据项51的化合物702。
88.根据项51的化合物703。
89.根据项51的化合物709。
90.根据项51的化合物714。
91.根据项51的化合物715。
92.根据项51的化合物719。
93.根据项51的化合物725。
94.根据项51的化合物736。
95.根据项51的化合物738。
96.根据项52的化合物801。
97.根据项52的化合物809。
98.根据项52的化合物810。
99.根据项52的化合物811。
100.根据项52的化合物812。
101.根据项52的化合物814。
102.根据项52的化合物818。
103.根据项52的化合物819。
104.根据项52的化合物821。
105.根据项52的化合物822。
106.根据项52的化合物823。
107.根据项53的化合物904。
108.根据项53的化合物909。
109.根据项53的化合物914。
110.根据项53的化合物916。
111.一种药物组合物，它含有抗丙型肝炎病毒有效量的项79～110中任一项的式1化合物或其药物上可接受的盐或酯，与一种药物上有接受的载体介质或助剂相混合。
112.根据项111的药物组合物，它还含有另外的免疫调制剂。
113.根据项112的药物组合物，其中所述另外的免疫调制剂包括α-、β-、和δ-干扰素。
114.根据项113的药物组合物，其中所述另外的免疫调制剂是α-干扰素。
115.根据项111的药物组合物，它还含有一种抗病毒剂。
116.根据项115的药物组合物，其中所述抗病毒剂是三氮唑核苷。
117.根据项113的药物组合物，它还含有一种抗病毒剂。
118.根据项117的药物组合物，其中所述抗病毒剂是三氮唑核苷。
119.根据项114的药物组合物，它还含有一种抗病毒剂。
120.根据项119的药物组合物，其中所述抗病毒剂是三氮唑核苷。
121.根据项111的药物组合物，还含有另一HCV蛋白酶的抑制剂。
122.根据项111的药物组合物，还含有在HCV生命循环中另一目的物的抑制剂。
123.根据项122的药物组合物，其中所述抑制剂选自解旋酶、聚合酶和金属蛋白酶。
124.根据项111的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物中丙型肝炎病毒感染用的药品。
125.根据项114的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物中丙型肝炎病毒感染用的药品。
126.根据项116的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物中丙型肝炎病毒感染用的药品。
127.根据项120的药物组合物的应用，它用于制备治疗哺乳动物中丙型肝炎病毒感染用的药品。
128.具有以下式(A)的化合物：
其中，X是PG或R2；
各PG分别为保护基，R2如项1中所定义；
A是保护的羧酸；
n是2。
129.根据项128的式(A)化合物的制备方法，该方法包括使式(B)化合物与式(C)化合物反应：
其中，PG、X、A′和n如项128中所限定。
130.具有以下式(D)的化合物：
其中，X是PG或R2；
PG是保护基，
R2如项1中所定义；
A′是已保护的羧酸；
n是2。
131.根据项130的式(D)的化合物的制备方法，所述方法包括使式(A)化合物中的吡咯烷酮上的保护基PG进行裂解；
Figure A20041005582000331
其中，X是PG或R3；
各PG分别为保护基，
R2，A′和n都如项130中所定义。
132.具有以下式(E)的化合物：
Figure A20041005582000332
其中，X是PG或R2；
PG是保护基，
R2如项1中所定义；
A′是已保护的羧酸；
R3如项1中所定义；
n是0或2，并且
(1)当n是0，D′是5-原子的饱和的亚烷链，必要时含有1～3个分别选自O、S、或N-R41的杂原子；
(2)当n是2，D′是3-原子的饱和的亚烷链，必要时含有1～3个分别选自O、S、或N-R41的杂原子；
并且R41如项1中所定义。
133.根据项132的式(E)化合物的制备方法，它包括使式(D)化合物与式(F)化合物反应：
Figure A20041005582000341
其中X、A′、n、R3和D′都如项132中所定义。
134.具有下式(G)的化合物：
Figure A20041005582000342
其中，R2和R3如项1中所定义；
A′是已保护的羧酸；
n是0或2，而且
(1)当n是0，D′是5-原子饱和的亚烷链，必要时含有1～3个分别选自O、S、或N-R41中的杂原子；
(2)当n是2，D′是3-原子饱和的亚烷链，必要时含有1～3个分别选自O、S、或N-R41中的杂原子；
以及R41如项1中所定义。
135.根据项134的式(G)化合物的制备方法，该法包括通过在有过渡金属基催化剂存在下使式(E)化合物反应而引起式(E)化合物的环封闭以制得式(G′)化合物：
Figure A20041005582000351
其中，X是PG或R2；
PG是保护基；
而R2、R3、D′和A′如项134中所定义；
而当X是PG，则式(G′)化合物脱保护并再与R3-OH化合物反应以制取式(G)化合物：
Figure A20041005582000352
其中，R3、R3、D′、n和A′如项134所定义。
136.具有以下式(H)的化合物：
Figure A20041005582000353
其中R2和R3如项1所定义；
A′是已保护的羧酸；
n是0或2；而且
(1)当n是0，D′是5-原子饱和的亚烷链，必要时含有1～3个分别选自O、S、或N-R41中的杂原子；
(2)当n是2，D′是3-原子饱和的亚烷链，必要时含有1～3个分别选自O、S、或N-R41的杂原子；
R41如项1中所定义。
137.根据项136的式(H)的化合物的制备方法，该方法包括使式(G)化合物进行氢化：
其中R2、R3、D′、n和A′如项136中所定义。
138.具有以下式(J)的化合物：
Figure A20041005582000362
其中R2和R3如项1中所定义；
m是1-5；
n是1～5；
A是已保护的羧酸；
Cbz是苄氧羰基。
139.具有以下式(K)的化合物：
Figure A20041005582000363
其中R2和R3如项1中所定义；
m是1～5；
n是1～5；
A′是保护的羧酸；
Cbz是苄氧羰基。
140.根据项139的式(K)化合物的制备方法，所述方法包括使式(J)化合物进行硼氢化：
Figure A20041005582000371
其中R2、R3、m、n、A′和Cbz如项139中所定义。
141.具有以下式(L)的化合物：
其中，R2和R3如项1中所定义；
m是1～5；
n是1～5；
A′是已保护的羧酸。
142.根据项141式(L)的化合物的制备方法，所述方法包括使式(K)化合物在酸存在下进行氢化：
Figure A20041005582000381
其中，R2和R3、m、n和A′如项141中所定义。
而Cbz是苄氧羰基。
包含有效对抗-C型肝炎病毒含量的式I化合物，或其在治疗上可接受的盐或酯，与在药学上可接受的载剂介质或助剂混合的药物组合物，都包含在本发明的范围内。
本发明的一项重要方面，涉及在哺乳动物中，通过对该哺乳动物给予有效对抗-C型肝炎病毒的含量的式I化合物，或其在治疗上可接受的盐或酯，或上述组合物，以治疗C型肝炎感染的方法。
另一项重要方面，涉及通过使病毒暴露在抑制C型肝炎NS3蛋白酶的含量的式I化合物，或其在治疗上可接受的盐或酯，如上述的组合物之下，以抑制C型肝炎病毒复制的方法。
其他的方面则涉及在哺乳动物中，通过对其给予有效对抗C型肝炎病毒的含量的式I化合物，或其在治疗上可接受的盐或酯的组合，来治疗C型肝炎病毒感染的方法。根据一个具体实施方案，本发明的药物组合物包括另外的免疫调节剂。另外的免疫调节剂的实例包括但不限于α-、β-和δ-干扰素。
根据另一个具体实施方案，本发明的药物组合物也可另外包括抗病毒剂。抗病毒剂的实例包括三唑核苷和金刚胺。根据另一个具体实施方案，本发明的药物组合物可另外包括其他的HCV蛋白酶抑制剂。根据另一具体实施方案，本发明的药物组合物可另外包括对HCV生活循环中其他标靶的抑制剂，像是解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或IRES。
优选的实施方案的详细说明
定义：
当用于本文中时，除非另行提及，均适用下列的定义：
关于实例，其中使用(R)或(S)以指示取代基的绝对构型，例如式I化合物的R4，在整个化合物的前后关联中都表示，并非在单独取代基的前后关联中表示。
在本文中使用“P1、P2、P3等等”标识时，意指从肽类似物的C-终端开始，并朝向N-终端延伸的氨基酸残基的位置(也就是说，P1代表从C-终端开始的第1个位置，P2：从C-终端开始的第2个位置，等等)(参见Berger A.& Schechter I.，Transactions of the Royal Society London series  B257，249-264(1970))。
当在本文中使用“1-氨基环丙基-羧酸”(ACCA)一词时，意指下式化合物：
当在本文中使用“乙烯基-ACCA”一词时，意指式：
的化合物。
当在本文中使用“同-烯丙基-ACCA”一词时，意指式：
的化合物。
当在本文中使用“卤素”一词时，意指选自溴、氯、氟或碘的卤素取代基。
本文中所使用的“C1-6卤烷基”一词，在本文中单独或与其他取代基混合使用时，意指非环状的、直链或支链的烷基取代基，含有1至6个碳原子，具有一或多个选自溴、氯、氟或碘的卤素取代的氢。
本文中所使用的“C1-6硫烷基”一词，在本文中单独或与其他取代基混合使用时，意指非环状的、直链或支链的烷基取代基，含有硫醇基团，像如是硫丙基。
本文中所使用的“C1-6烷基”或“(低碳)烷基”一词，单独或与其他取代基混合使用时，意指非环状的、直链或支链的烷基取代基，含有1至6个碳原子，并包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲乙基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲乙基。
本文中所使用的“C3-6环烷基”一词，单独或与其他取代基混合使用时，意指环烷基取代基，含有3至6个碳原子，并包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“不饱和的环烷基”一词包括例如取代基环己烯基：
本文中所使用的“饱和或不饱和的亚烷基”一词时，指通过从饱和或不饱和的直链或支链的脂族烃的每一端中，移除一个氢原子而衍生的二价烷基取代基，并包括例如-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH2-或-CH2C＝CCH2CH2-。该烷基链可视需要含有杂原子，如氧(例如CH3-CH2-O-CH2-)。
本文中所使用的“C1-6烷氧基”一词时，单独或与其他取代基混合使用时，意指取代基-O-C1-6烷基，其中该烷基如同上文定义，含有高达6个碳原子。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲乙氧基、丁氧基和1，1-二甲乙氧基。后者的取代通常称为叔-丁氧基。
本文中所使用的“C3-6环烷氧基”一词时，单独或与其他取代基混合使用时，意指取代基，含有3到6个碳原子的-O-C3-6环烷基。
本文中所使用的“C1-6烷氧烷基”一词时，意指取代基C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中该烷基如同上文的定义，含有高达6个碳原子。如甲氧甲基意指-CH2-O-CH3。
本文中所使用的“C2-7酰基”一词时，单独或与其他取代基混合使用时，意指通过羰基基团连接的C1-6烷基，如-C(O)-C1-6烷基。
本文中所使用的“C6或C10芳基”一词时，单独或与其他取代基混合使用时，意指含有6个碳原子的芳香族单环系统，或含有10个碳原子的芳香族双环系统。例如，芳基包括苯基或萘基-环系统。
本文中所使用的“C7-16芳烷基”一词时，单独或与其他取代基混合使用时，意指通过烷基基团连接上文定义的芳基，其中该烷基如同上文的定义，含有1至6个碳原子。芳烷基包括例如苄基和丁苯基。
本文中所使用的“Het”一词时，单独或与其他取代基混合使用时，意指通过从含有一至四个选自氮、氧和硫的杂原子的五-、六-或七-员饱和或不饱和(包括芳香族)的杂环中，移除氢而衍生的单价取代基。适当的杂环的实例包括：四氢呋喃、噻吩、二氮杂卓、异噁唑、哌啶、二噁烷、吗啉、嘧啶或
Figure A20041005582000411
“Het”一词也包括上文的定义的，与一或多个可以是杂环或任何其他环的其他环稠合的杂环。一个这类的实例包括噻唑并[4，5-b]-吡啶。
虽然通常包括在“Het”一词之下，但在本文中所使用的“杂芳基”一词时，精确地定义为不饱和的杂环，其双键形成芳族系统。适当的杂芳族系统的实例包括：喹啉、吲哚、吡啶、
Figure A20041005582000412
Figure A20041005582000413
；或
Figure A20041005582000414
本文中所使用的“在药物学上可接受的酯”一词，单独或与其他取代基混合使用时，意指式I化合物的酯，其中该分子的任何羧基官能基，优选的是羧基终端，被烷氧羰基官能置换：
Figure A20041005582000415
其中该酯的R部分是选自烷基(如甲基、乙基、正-丙基、叔-丁基、正-丁基)；烷氧烷基(如甲氧甲基)；烷氧酰基(如乙酰氧基甲基)；芳烷基(如苄基)；芳氧烷基(如苯氧甲基)；芳基(如苯基)，可视需要以卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。在Design of produrgs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)中发现其他适当的前药酯，将其列入本文以作参考。这类在药学上可接受的酯类，通常在注射到哺乳动物体内时，在体内被水解，并转化成式I化合物的酸形式。
关于上述的酯类，除非另行指定，任何存在的烷基部分均有利地含有1至6个碳原子，特别是1至6个碳原子。任何存在于这类酯类中的芳基部分，均有利地包括苯基基团。
特别是该酯可以是C1-16烷基酯、未经取代的苄基酯，或以至少一个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。
本文中所使用的“在药学上可接受的盐”一词时，包括由在药学上可接受的碱类衍生的那些。适当的碱的实例包括胆碱、乙醇胺和乙二胺。也企图将Na+、K+和Ca++盐类包括在本发明的范围内(亦参见Pharmaceutical salts，Birge，S.M.等人，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19，列入于本文以作为参考)。
优选的方案
R 1：本发明的优选方案包括上述的式I化合物，其中R1部分选自2个不同的非对映异构体，其中具有R构型的1-碳中心，具有以结构(i)和(ii)表示的构型：
Figure A20041005582000421
              D与酰胺同侧(i)  或   D与A同侧(ii)。
更优选的是，以结构(ii)表示的以与A同侧的构型连接R1的连结基D。R 2：
本发明的优选方案包括上述的式I化合物，其中R2部分为：
其中W优选是N。
优选的是，R21为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氯或N(R23)2，其中R23优选是H或C1-6烷基。更优选的是，R21为H或C1-6烷氧基。最佳的是R21为甲氧基。
优选的是，R22为H、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、苯基或选自下列的Het：
和
的Het。
优选的是，R24为H、C1-6烷基、NH-R25、NH-C(O)-R25或NH-C(O)-NH-R25或NH-C(O)-OR26。
更优选的是，R22为C1-4烷氧基、苯基，或选自以下的Het：
Figure A20041005582000433
和
Figure A20041005582000435
更优选的是，R24为H、C1-6烷基、NH-R25、NH-C(O)-R25或NH-C(O)-OR26。
最优选的是，R22为乙氧基或选自以下的Het，
和
最佳的是，R24a为NH-R25、NH-C(O)-R25或NH-C(O)-OR26。最佳的是，R24b为H或C1-6烷基。
优选的是每个R25分别为H、C1-6烷基或C3-6环烷基。更优选的是，R25为C1-6烷基或C3-6环烷基。更佳的是R25为C1-6烷基。优选的是，R26为C1-6烷基。R 3：
本发明的优选方案包括如上述的式I化合物，其中R3部分优选是式NH-C(O)-R32的酰胺、式NH-C(O)-NH-R32的脲，或式NH-C(O)-OR32的氨基甲酸酯。更佳的是R3为氨基甲酸酯或脲。最佳的是R3为氨基甲酸酯。优选的是R32为C1-6烷基或C3-6环烷基。更优选的是R32为C1-6烷基或C4-6环烷基。最佳的是R32为叔-丁基、环丁基或环戊基。D：
本发明的优选的方案包括式I化合物，其中交联剂D为6至8个原子的饱和或不饱和的亚烷基链。更佳的是，连结基D为7个原子的链。
较优选的是，D链含有一或两个选自：O、S、NH、N-C1-6烷基或N-C2-7酰基的杂原子。更优选的是，D链可视需要含有一个选自：NH或N-C2-7酰基的杂原子，最佳的是N(Ac)，并位在该链的原子10处。最好是该链含有饱和的氮原子。
另外，D含有一个选自O或S的杂原子。优选的是，当D的长度为7个原子时，该O或S原子位在该链的位置9处。较优选的是以R4取代该链，其中R4为H或C1-6烷基。更优选的是，R4为H或甲基。最佳的是R4为H或8-(S)-Me。再更佳的是，D为饱和的。或者，D在位置11、12处含有一个双键。优选的是，该双键为反式的。
另外，D为所有的碳均饱和的或不饱和的亚烷基链。在这种情况下，D优选是饱和的，且长度为7个原子。较佳的是，以R4取代D，其中R4为H、桥氧基、硫代、羟基、硫烷基、烷氧基或烷基。较优选的是，R4为H或C1-6烷基。最佳的是，R4为H或甲基。R4最好是H或10-(S)-Me。
另外，D为含有一个双键的所有的碳亚烷基链，且长度为7个原子。较优选的是该双键系位在该链的位置13、14处。最优选的是，该双键为顺式的。优选的是，以R4取代D链，其中R4为H、桥氧基、羟基、烷氧基或烷基。更优选的是，R4为H或C1-6烷基。更优选的是，R4为H或甲基。最佳的是，R4为H或10-(S)-Me。A：
本发明的优选方案包括上述的式I化合物，其中A为羧酸。
特定的具体方案：
本发明的优选方案包括上述的式I化合物，其中R2为喹啉取代基(也就是W为N)；
R3为式-NH-C(O)-NHR32或-NH-C(O)-OR32的基团，其中R32为C1-4烷基或C4-6环烷基；
D为6至8个原子的饱和或不饱和的亚烷基链，以与A同侧的构型与R1连接，可视需要含有一或两个，分别选自O、S或N-R41的杂原子，其中R41为C2-7酰基；
R4为H或一至三个分别选自羟基或C1-6烷基的取代基；且
A为羧酸或其在药学上可接受的盐或酯。
更佳的是其中R1如同上文的定义；R21为H或甲氧基；
R22为C1-6烷氧基，或选自以下的Het；
Figure A20041005582000451
和
其中R24a为H、C1-6烷基、NH-R25、NH-C(O)-R25、NH-C(O)-NH-R25，
其中R25为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或R24a为NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基或C3-6环烷基；
且R24b为H或C1-6烷基；
R3为式NH-C(O)-NHR32的脲，或式NH-C(O)-OR32的氨基甲酸酯，其中R32为C1-6烷基或C3-6环烷基；
D为C7-原子的饱和或不饱和的亚烷基链，可视需要在位置11、12或13、14处含有一个双键；
该D链可视需要含有一个选自O、S、NH、N(Me)或N(Ac)的杂原子；且R4为H或C1-6烷基。
最佳的是，其中R21为甲氧基，且R22为乙氧基或：
其中R24a为NH-(C1-4烷基)、NH-C(O)-(C1-4烷基)或NH-C(O)-O-(C1-4烷基)；
且D为饱和的，或在位置13、14处含有一个顺式双键的式I化合物。
最后，所有在表1至9中提供的式I化合物，均包含在本发明的范围内。
本发明的药物组合物可口服、非经肠胃或通过植入的储存器投药。口服投药或通过注射投药是优选的。本发明的药物组合物可含有任何传统上无毒性的在药学上可接受的载剂、助剂或赋形剂。在一些情况下，可利用在药学上可接受的酸、碱或缓冲溶液来调节调配物的pH值，以便促进调配化合物或其递送形式的稳定性。本文中所用的肠胃外一词，包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内和病灶内注射或输液技术。
药物组合物可以是无菌的注射用制品的形式，例如无菌的注射用水性或油性的悬浮液。可根据本领域的已知技术，使用适当的分散剂或湿润剂(如吐温80)和悬浮剂来调配该悬浮液。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服投药，包括但不限于胶囊、片剂和水性悬浮液和溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂、如硬脂酸镁。对以胶囊形式口服投药，有用的稀释剂包括乳糖和脱水的玉米淀粉。当以水性悬浮液口服时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可加入一些甜味剂及/或香料及/或着色剂。
可供上文提及的调配物和组合物使用的其他适当的赋形剂或载体，可在标准药理学教科书中找到，例如在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第19版，Mack Publishing Company，Easton，Penn.，1995中。为了预防和治疗HCV引起的疾病，在单一治疗中，在本文中描述的蛋白酶抑制剂化合物，在约0.01到约100毫克/公斤体重每天之间的剂量范围是有用的，优选的是在约0.5到约75毫克/公斤体重每天之间。通常，本发明的药物组合物将每天给药约1到约5次，或另外以连续的输液。这类投药可用作慢性或急性的治疗。可与载体物质混合，产生单一剂量形式的活性成分的含量，可根据待处理的宿主和给药的特定模式而改变。代表性的制剂将含有约5％到约95％活性成分(重量/重量)。优选的是，这类制剂含有约20％到约80％的活性化合物。
熟悉本领域者将理解可能需要比上文提及的量更低或更高的剂量。对任何特定患者的特定剂量和处理方式将依据各种因素而定，包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般的健康状态、性别、饮食、投药的时间、排泄的速率、药物的组合、感染的严重性和过程、患者对感染的倾向，以及处理医师的判断。一般而言，以实质上低于该肽的最佳剂量的小剂量开始治疗。随后通过少量的增加而增加剂量，直到在该情况下达到最佳的效果为止。一般而言，要求以通常足以产生有效的抗病毒结果，但不引起任何有害或不利副作用的浓度含量来投予该化合物。
当本发明的组合物包括式I化合物与一或多种另外的治疗或预防剂组合时，该化合物与另外的制剂的存在量应该以约10至100％之间的剂量含量提供，更优选的是约10到80％的剂量，通常以单次治疗法投予。
当将这些化合物或其在药学上可接受的盐类与在药学上可接受的载体一起调配时，可将所得的组合物在活体内投予哺乳动物，像是人类，以便抑制HCV NS3蛋白酶，或治疗或预防HCV病毒感染。也可使用本发明化合物与下列制剂混合，来完成这类治疗，包括但不限于：免疫调节剂，如α-、β-或δ-干扰素；其他的抗病毒制剂，如三唑核苷、金刚胺；其他的HCV NS3蛋白酶抑制剂；对在HCV生活循环中其他标的抑制剂，如解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶，或内部的核糖体进入位点(IRES)；或其组合物。可将另外的制剂与本发明化合物混合，以产生单一的剂量形式。另外，也可将这类另外的制剂可分别投予哺乳动物，成为多个剂量形式的一部分。因此，本发明其他的具体方案提供一种在哺乳动物中，通过投予式I化合物，其中取代基如同上文定义，来抑制HCV NS3蛋白酶活性的方法。
在优选的具体方案中，这些方法在哺乳动物中有用于降低HCV NS3蛋白酶活性。如果药物组合物仅包括作为活性成分的本发明化合物，这类方法可另外包括对该哺乳动物投予选自免疫调节剂、抗病毒剂、HCV蛋白酶抑制剂、或对在HCV生活循环中的其他标的，像是解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶中一个制剂的抑制剂的步骤。可在投予本发明组合物之前、同时或之后，将这类另外的制剂投予哺乳动物。
在另外的优选方案中，这些方法在哺乳动物中有用于抑制病毒复制。这类方法可用于治疗或预防HCV疾病。如果药物组合物仅包括本发明化合物作为活性成分，这类方法可能另外地包括对该哺乳动物投予选自免疫调节剂、抗病毒剂、HCV蛋白酶抑制剂，或对在HCV生活循环中其他标的抑制剂的制剂的步骤。可在投予本发明的组合物之前、同时或之后，将这类另外的制剂投予哺乳动物。
上述化合物也可用于作为实验室试剂。申请者第一次提供具有低分子量的化合物，其对HCV NS3蛋白酶具有高活性和特异性。一些本发明的化合物，对于提供用于设计病毒复制测定、动物测定系统的批准，以及进一步增进HCV疾病机制的知识的结构生物学研究的研究工具是有帮助的。
本发明化合物也可用来处理或预防病毒污染的物质，并藉此降低实验室或医疗人员，或与这类物质(例如血液、组织、外科器械和衣服、实验室设备和衣服，以及血液收集或输血的装置和材料)接触的患者被病毒感染的风险。方法学
在WO 00/09543和WO 00/09558中公开数种方式以完成式I化合物的非环状中间物的合成。
根据在流程I、II和III中说明的普通程序来合成本发明化合物(其中PG为适当的保护基)。[在所有下文提供的流程中，D′具有与D相同的定义，但较短，为2至5个原子]。
当本发明包含其中A为N-取代的酰胺的式I化合物时，乙烯基-ACCA或同-烯丙基ACCA(R1)在偶联至P2之前，先偶联至适当的胺。熟悉本技术者将理解这类偶联。熟悉本技术者将承认这类酰胺(A)并未被保护，但带有任何如上文定义的有关取代基R5。
通过烯置换作用(流程I)，或在连结剂中含有氮原子时，通过还原性胺化作用(流程II)，或通过肽键结形成(流程III)，来完成闭环反应(巨环化作用)。
在下文中提供这些方法的细节：
A.通过烯置换作用的巨环化作用
                             流程I
Figure A20041005582000481
D＝饱和的D＝不饱和的
流程I：
熟悉本技术者可轻易地认出数种可完成偶联序列的方法。从4-(S)-羟基脯氨酸开始，可在巨环化作用之前或之后，通过由Mitsunobu反应而在4-羟基处加入取代基(如同在Mitsunobu Synthesis 1981，January，1-28；Rano等人Tet.Lett.1994，36，377-3792；Krchnak等人Tet.Lett.1995，36，6193-6196中的描述)。另外，也可利用必需的4-(R)-羟基-取代的脯氨酸进行组合，如在WO 00/09543 & WO 00/09558的普通程序中揭示的(参见下文关于这些片段的具体实例)。
步骤A、B、C：简言之，可通过已熟知的肽偶合技术和在WO 00/09543& WO 00/09558中共同揭示的，将P1、P2和P3部分连接。步骤D：可通过烯烃置换作用，使用以Ru-基的催化剂，如由Miller，S.J.；Blackwell，H.E.；Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.1996，118，9606-9614(a)；Kingsbury，J.S.；Harrity，J.P.A.；Boniatebus，P.J.；Hoveyda，A.H.J.Am.Chem.Soc.1999，121 791-799(b)和Huang，J.；Stevens，E.D.；Nolan，S.P.；Petersen，J.L.；J.Am.Chem.Soc.1999，121，2674-2678(c)所报导的催化剂，来完成巨环的形成。也将认识该反应可使用含有其他过渡金属，如Mo的催化剂。
格鲁伯斯(Grubbs′)     哈维达(Horeyda′s)      诺兰(Nolan′s)
催化剂                 催化剂                  催化剂
步骤E：视需要，通过本技术中已熟知的标准氢化法来还原双键。当A′为保护的羧酸时，也可适当地将其脱保护。
B.通过还原性胺化作用的巨环化作用(连结剂含有N)
当连结剂含有氮原子时，可通过如同流程II中所示的还原性胺化作用，得到巨环化作用，获得通用结构II的抑制剂。
                             流程II
Figure A20041005582000492
A′＝保护的羧酸或N-取代的酰胺
n＝1至5
m＝1至5
步骤A：在布朗(Brown′s)程序后双键的硼氢化反应(H.C.Brown和B.C.SubbaRao，J.Am.Che.Soc.1959，81，6434-6437)，接着是所得醇的氧化作用(例如通过Dess-Martin Periodinate，J.Am.Chem.Soc.1991，113，7277-7287)得到相对应的醛。
步骤B：在酸存在下的氢化作用，导致除去氨基保护基，接着通过还原性胺化作用的巨环化作用。在本合成中使用的P3单位，轻易地从各种胺基酸中获得，如赖氨酸、鸟氨酸、谷氨酸胺(在霍夫曼(Hofmann)反应之后：Ber.1881，14，2725)及其他；这些合成的修改是本技术中已熟知的方法。
步骤C：可视需要使用本技术中已熟知的方法，利用烷基卤将在连结剂D中的仲胺(在步骤D之后形成)烷基化，或利用烷基或芳基酰基氯将其乙酰基化，获得通用结构II的抑制剂。当A′为保护的羧酸时，也可适当地将其脱保护。
C.通过内酰胺形成的巨环化作用
另外，也明白具有通用结构I和II的这些巨环化合物，可利用其他方式合成。例如，可先使P1和P3与连结基D连接，然后与P2偶联，且该巨环化反应以两种可能的方式形成内酰胺，将由熟悉本技术者认可并如在方案III中所示。
                            流程III
P1的合成
带有通用结构I和II的抑制的合成，需要相同的P1片段：
a)乙烯基ACCA，在WO 00/09543 & WO 00/09558中描述其合成和解离，或b)同烯丙基ACCA(实施例1，化合物1f)。
P2的合成
在WO 00/09543 & WO 00/09558中描述了使用一些P2片段来合成式I化合物。
如下合成其他的P2片段：
a.合成2-“Het”-4-羟基-7-甲氧基喹啉衍生物
(i)得自相应的“Het”羧酸1Vb的途径
                             流程IV
Figure A20041005582000512
根据在Li等人J.Med.Chem.1994，34，3400-3407中的修改程序，来完成合成作用。按照Brown等人J.Med.Chem.1989，32，807-826的描述，来制备其中R21＝OMe的中间物IVa(实施例7，化合物7b)。
步骤A：在碱性的条件下，利用POCl3活化羧酸盐基团，将中间物IVa与杂环羧酸IVb偶联。抑制剂的制备，是使用各种具有通用结构IVb的羧酸；这些是可购得的，按照在流程V、VI和VII中所示进行合成，或使用在特定实例中描述的方法个别合成的。
步骤B：闭环，接着在碱性的条件下进行脱水，以获得通用结构IVd的喹啉。
(i.a.)合成通式IVb的“Het”-羧酸
合成2-(取代的)-氨基-4-羧基-氨基噻唑衍生物(Vc)
使用由Berdikhina等人Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)1991，4427-433中描述的修改程序。
                           流程V
使用在流程V中概述的普通合成方法，使用带有不同的烷基取代基(R25＝烷基基团)的硫脲(Va)和3-溴丙酮酸，来制造通用结构Vc的化合物，各种2-烷氨基噻唑基-4-羧酸。这类型的缩合反应是本技术中已熟知的。另外，如在流程VI中所示，根据：Unangst，P.C.；Connor，D.T.J.Heterocyc.Chem.29，5，1992，1097-1100的程序，从相应的2-羧基衍生物来合成含有2-氨基-取代的-噻唑衍生物的P2片段。
                           流程VI
该方法的实例描述在WO 00/09543 & WO 00/09558中。
合成2-羧基-4-取代的氨基噻唑衍生物VIId
使用在流程VII中概述的普通合成方法，来制造通用结构VIId的化合物，各种4-烷基噻唑基-2-羧酸。
                           流程VII
使用Janusz等人J.Med.Chem.1998，41，3515-3529描述的程序，并具有如下描述的修改：硫代草胺酸(thiooxamate)乙酯(VIIa)与具有通用结构VIIb(R24＝烷基基团)的不同的β-溴酮反应，形成通用结构VIId的噻唑羧酸。这类型的缩合反应是本技术中已熟知的。
合成2-羧基-(取代的)-咪唑衍生物(VIIIb)
使用在流程VIII中概述的普通合成方法，来制造通用结构VIIIb的化合物，各种4-烷基咪唑基-2-羧酸。
                          流程VIII
使用由Baird等人J.Amer.Chem.Soc.1996，118，6141-6146描述的程序：利用强酸(例如nBuLi)将烷基咪唑脱质子，然后与CO2反应，形成羧酸VIIIb。该类型的缩合反应为本技术中已熟知的。
b.合成4-羟基-7-甲氧基-2-(咪唑基或吡唑基)喹啉
使用在方案IX中概述的方法，来制备在C2处具有咪唑或吡唑部分的4-羟基-7-R21喹啉基。
                          流程IX
Figure A20041005582000541
在实例6中详细描述关键中间物(其中R21＝OMe)的4-苄氧基-2-氯-7-甲氧基喹啉IXa的合成(化合物6e)。
步骤A：在高温下，可使用各种咪唑、烷基取代的咪唑、吡唑或烷基取代的吡唑来置换化合物IXa中的2-氯部分，得到通用结构IXb的化合物。
步骤B：当通过标准氢化法从喹啉的4-羟基部分除去苄基保护基时，获得通用结构IXc的喹啉衍生物。
P3的合成
通过烯烃置换作用，合成含有延伸巨环化作用的适当D连结基的各种P3片段。通常依据下述的普通流程(流程X、XI & XII)合成含有可供置换作用的终端烯烃的P3单位。
合成A类型的连结剂
用于制造连结剂的普通合成作用，完全以碳为基础(无杂原子)(流程X)。
                              流程X
Figure A20041005582000551
根据Evans等人J.Am.Chem.Soc.1990，112，4011-4030的程序来进行合成。
起始的羧酸(Xa)是可购得的，或可通过熟悉本领域的技术人员已知的文献程序来制备。
步骤A：以新戊酰氯活化羧酸Xa，然后依据已熟知的化学方法(查阅：D.J.Ager等人Aldrichimica Acta 1997，30，3-11，以及在本文中的参考文献)，与Evens′的手性辅助剂4(S)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷酮的阴离子反应，得到通用结构Xb的化合物。
步骤B：在碱的存在下，如KHMDS，利用三莱基叠氮化物(trizylazide)使手性酰亚胺烯醇盐发生立体选择性的α-叠氮化作用，这样将形成带有通用结构Xb的化合物，该作用也是本技术中已熟知的(查阅：D.J.Ager等人AldrichimicaActa 1997，30，3-11，以及在本文中的参考文献)。
步骤C：α-叠氮化物的还原作用，通过SnCl2催化，接着是胺的保护作用，形成其胺基甲酸叔-丁酯，得到具有通用结构Xc的中间物。这些反应也是本技术中已熟知的。
步骤D：最后，在碱性条件下将手性辅助剂水解，如H2O2与LiOH的混合物，产生具有通用结构Xe的氨基酸类型的连结剂。
另外，也可依据在流程XI中所说明的，由M.J.Burk等人J.Am.Chem.Soc.1998，120，657-663描述的程序，合成具有相同的通用结构Xe的P3部分。这些化合物随着连结剂而在亚甲基(-CH2-)单位的数目(m＝1至5)，以及在R4处的烷基基团的取代作用而有所改变，但不含有杂原子。
                             流程XI
步骤A：在碱性的条件下，通过标准酯水解作用，从可购得的2-乙酰胺丙二酸二乙酯来制备单酸化合物XIb。
步骤B：在诸如吡啶之类的碱和乙酸酐的存在下，在通用结构XIc的醛和化合物XIb之间的诺文葛耳型的缩合作用，导致形成烯酰胺中间物XId，其在如所示的新形成的双键周围，具有Z立体化学。
步骤C：使用Burk′s法，完成烯酰胺中间物XId至胺基酸中间物XIe的区域选择性和对映选择性的催化性氢化作用。
步骤D：利用在醋酸根基团之前，加入氨基甲酸叔-丁酯取代基，将乙酰胺衍生物XIe的氮进行-保护，并在标准碱性条件下水解该乙基酯，获得通用结构XIf的P3部分。
合成B类型的连结剂
B类型的连结剂的通用结构
Figure A20041005582000571
X＝O或S
R1＝H或CH3
R2＝H或CH3
这普通合成法用于制造含有氧或硫的连结剂。
                        流程XII
Figure A20041005582000572
R1＝H或CH3
R2＝H或CH3，但不是R1＝R2＝CH3
步骤A：利用烯丙基碘，在Ag2O的存在下，将适当经保护的氨基酸，如Boc-(L)-丝氨酸甲基酯、Boc-(L)-苏氨酸甲基酯或Boc-(L)-别苏氨酸甲基酯烷基化，得到甲基酯XIIb。
步骤B：在标准碱性条件下甲基酯进行水解作用，产生通用结构XIIc的醚-型连结剂(X＝O)。
步骤C：从相同的起始氨基酸XIIa来制备硫类似物(如以前适当地加以保护)，并使用本技术中已熟知的标准方法，将其羟基基团转变为良好的离去基(如甲苯磺酸盐中间物XIId)。
步骤D：接着以硫代乙酸盐的阴离子置换甲苯磺酸基部分，通过转化β-碳的手性中心，导致硫酯中间物XIIe的形成。
步骤E：在缓和的碱性条件下，使硫酯部分进行水解作用，产生游离的硫醇XIIf。
步骤F：在碱性条件下，利用烯丙基碘易于进行硫醇部分的烷基化作用。
步骤G：最后，在使用标准步骤的甲基酯的水解作用后，获得硫化物类似物XIIc(X＝S)。
R3片段的合成
在WO 00/09543中揭示了合成其中R3为NH-RR31的片段的实例。
                             实施例
通过下列不受限制的实例，更详细地说明本发明。其他特定的合成或离析的方法，可在WO 00/09543 & WO 00/09558中找到。
以摄氏度数提供温度。除非另行陈述，溶液百分比表示重量对体积的关系，且溶液比例表示体积对体积的关系。在Bruker 400MHz的分光计上记录核磁共振(NMR)光谱；以百万分之一(ppm)报告化学位移(δ)，并参考内部的氘化溶剂。除非另行指定，以其TFA盐的DMSO-d6记录所有最终化合物(抑制剂)的NMR光谱。根据Still′s急骤色层技术(W.C.Still等人，J.Org.Chem.，1978，43，2923)，在硅胶(SiO2)上进行急骤柱色层法。
在实施例中所使用的缩写包括Bn：苄基；Boc：叔-丁氧羰基[Me3COC(O)]；BSA：牛血清白蛋白；Cbz：苄氧羰基；CHAPS：3-[(3-胆酰氨基丙基)-二甲基氨(ammonio)]-1-丙烷磺酸盐；DBU：1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯；CH2Cl2＝CDM；二氯甲烷；DEAD；偶氮二羧基二乙酯；DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯；DIPEA：二异丙基乙胺；DMAP：二甲氨基吡啶；DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺；DME：1，2-二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；DTT：二硫苏糖醇或苏-1，4-二巯基-2，3-丁二醇；DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物；EDTA乙二氨四乙酸；Et：乙基；EtOH：乙醇；EtOAc：醋酸乙酯；Et2O：二乙醚；ESMS：电喷雾质谱分析：HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐；HPLC：高效液体色层法；MS：质谱分析；MALDI-TOF：矩阵参考的激光吸收离子化(MatrixAssisted Laser Disorption Fonization)作用-飞行时间，FAB：快速原子撞击；LAH：氢化铝锂；Me：甲基；MeOH：甲醇；MES：(2-[N-吗啉]乙烷-磺酸)；NaHMDS：双(三甲基硅烷基)酰胺化钠；NMM：N-甲基吗啉；NMMO：N-甲基吗啉氧化物；NMP：N-甲基吡咯烷；Pr：丙基；Succ：3-羧基丙酰基；PNA：4-硝苯氨基或对-硝基苯氨；TBAF：氟化四-正-丁基铵；TBME：叔-丁基-甲基醚；tBuOK：叔-丁醇钾；TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸盐；TCEP：三(2-羧乙基)膦盐酸盐；TFA：三氟乙酸盐；THF：四氢呋喃；TIS：三异丙基硅烷；TLC：薄层层析法；TMSE：三甲基硅烷基乙基；Tris/HCl：三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐。
P1部分
实施例1
合成羧酸叔-丁基-(1R，2R)/(1S，2S)-1-氨基-2-同烯丙基环丙酯(1f)：
Figure A20041005582000591
A.相继将1，2-二溴-5-己烯(1b，8.10克，33.46毫摩尔)和丙二酸二-叔-丁酯(1a，4.82克，22.30毫摩尔)加至在50％NaOH水溶液(50毫升)中的氯化苄基三乙铵(5.08克，22.3毫摩尔)的悬浮液中。在室温下剧烈地搅拌该混合物16小时，然后以H2O稀释并以CH2Cl2(3×50毫升)萃取。进一步以H2O(2×50毫升)、盐水/H2O(2/1，2×50毫升)冲洗有机层，并以MgSO4干燥并蒸发。通过急骤柱色层法在硅胶上纯化粗制的残余物，使用3至5％在己烷中的EtOAc作为洗脱液，获得38％的化合物1c(2.48克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.19(bd，J＝7.9Hz，2H)，1.25-1.33(m，1H)，1.46(s，9H)，1.48(s，9H)，1.47-1.60(m，1H)，1.75-1.82(m，1H)，2.14-2.22(m，2H)，4.93-5.50(m，2H)，4.96(dm，J＝10.2Hz，1H)，5.18(dm，J＝17.2Hz，1H)。
ES(+)MS m/z 297(M+H)-。
B.在0℃下，将H2O(203微升，11.27毫摩尔)加至在无水二乙醚(150毫升)中的叔-丁醇钾(5.75克，51.25毫摩尔)的悬浮液中，并在0℃下搅拌该反应混合物10分钟。加入化合物1c的醚溶液(2.48克在10毫升二乙醚中，10.25毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物5小时。以冰冷的H2O稀释该混合物，并以二乙醚萃取(3×200毫升)。以冰冷的10％柠檬酸水溶液将水层酸化至pH3.5-4，并再度以EtOAc(3×200毫升)萃取。以H2O(2×100毫升)和盐水(100毫升)冲洗EtOAc层，再以MgSO4干燥并蒸发，基于回收的起始物质的含量，得到产量85％的化合物1d。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.51(s，9H)，1.64-1.68(m，1H)，1.68-1.75(m，1H)，1.77-1.88(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，2.03-2.22(m，3H)，5.01(dm，J＝6.4Hz，1H)，5.03(dm，J＝14.9Hz，1H)，5.72-5.83(m，1H)。
ES(+)MS m/z 241(M+H)-。
C.将Et3N(800微升，5.68毫摩尔)加至在无水苯中的酸1d的溶液(1.14克在25毫升苯中，4.74毫摩尔)中，接着加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.13毫升，5.21毫摩尔)，并将该混合物加热至回流3.5小时。接着，加入三甲基硅烷基乙醇(1.36毫升，9.48毫摩尔)，并在回流下再继续搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，蒸发至其原始体积的一半，以二乙醚(30毫升)稀释，并以5％的NaHCO3水溶液(2×30毫升)、盐水(50毫升)冲洗，再以MgSO4干燥并蒸发。在硅胶上色层分离残余的油，使用10％在己烷中的EtOAc作为洗脱液，得到产量88％纯的化合物1e(1.49克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.03(s，9H)，0.91-0.99(m，2H)，1.18-1.29(m，2H)，1.45(bs，11H)，1.56-1.72(m，2H)，2.02-2.18(m，2H)，4.12(t，J＝8.3Hz，2H)，4.93(dm，J＝10.2Hz，1H)，4.98(dm，J＝17.2Hz，1H)，5.07(bs，1H)，5.71-5.83(m，1H)。
D.将t-Bu4NF(6.7毫升在THF中的1M溶液，6.7毫摩尔)加至环丙基衍生物1e的溶液(1.19克，3.35毫摩尔，在30毫升THF中)中，并先在室温下搅拌该混合物16小时，并接着加热以回流15分钟。在低压之下小心地蒸发溶剂(因为游离胺1f的高挥发性，在溶剂的蒸发期间应该谨慎小心)。将粗制的残余物再溶解于EtOAc(100毫升)中，并以H2O(2×50毫升)、盐水(50毫升)冲洗，再以MgSO4干燥，并再度小心地蒸发溶剂。使用粗产物1f(为两种对映体1f′和1f″的混合物)与P2脯氨酸衍生物偶联，不需进一步纯化。在该阶段，使用急骤色层法，可易于完成在P1处具有想要的立体化学的
P1P2片段的分离(实例21，片段21b)。
P2部分
实施例2
合成Boc-4(R)-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]脯氨酸(2c)：
Figure A20041005582000611
根据Chun，M.W.；Olmstead，K.K.；Choi，Y.S.；Lee，C.O.；Lee，C.-K.；Kim.J.H.；Lee，J.Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，789描述的方法制备4-羟基-7-甲氧基喹啉(2b)。在N2下，将在无水THF中的化合物2b(1.88克，10.73毫摩尔)和DEAD(3.4毫升，21.46毫摩尔)的溶液，加至0℃、在无水THF(160毫升)中的经保护的顺-羟基脯氨酸2a(2.63克，10.73毫摩尔)和三苯膦(5.63克，21.46毫摩尔)的搅拌溶液中。容许将该反应混合物加温至室温，并搅拌14小时。然后蒸发THF，并在使用5％在EtOAc中的MeOH作为洗脱液的急骤柱色层法后，分离纯的产物2c，产量35％(1.5克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.44(s，9H)，1.65(2，1H)，2.34-2.43(m，1H)，2.63-2.76(m，1H)，3.78(s，3H)，3.75-3.85 & 3.89-3.99(2m，1H，2个螺旋异构体)，3.95(s，3H)，4.51 & 4.60(2t，J＝8Hz，1H，2个螺旋异构体)，5.15(bs，1H)，6.53-6.59(m，1H)，7.12-7.18(dd，J＝8.9 & 2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝2.6Hz，1H)，8.03(bd，J＝9.2Hz，1H)，8.65(bs，J＝5.1Hz，1H)。
实施例3
合成2-乙氧基-4-羟基-7-甲氧基喹啉基(3c)
Figure A20041005582000612
按照在Katz等人，J.Org.Chem.，1953，18，1380-1400中的描述，进行对-甲氧基氨茴酰甲酯3a的合成。
喹啉衍生物3c的普通合成法，是修饰Baccar等人Indian Journal ofChemistry，1995，Sat.B，330-332的程序。
A.将对-甲氧基氨茴酰甲酯3a(3.069克，16.96毫摩尔)溶解于原乙酸三乙酯(4.7毫升，25.4毫摩尔)中，然后加入无水的HCl溶液(4N/二噁烷，50微升，0.6毫摩尔)。将所得的混合物加热回流19小时。然后在真空下蒸发挥发物，得到产物3b(4.92克，琥珀色的油，定量产量)，这样便可使用在下一个步骤中。
B.在-78℃在氮气下，将LiHMDS(1M/THF，22毫升，1.3当量)加至在THF(34毫升)中的基质3b(16.96毫摩尔)的溶液中。在加入之后不久便移开冷温浴，并将该混合物置于周围温度空气下搅拌1小时，随后加入其他部分的LiHMDS(16毫升)。然后搅拌所得的混合物，直到由TLC(100％ EtOAc，酰亚胺酸盐(imidate)Rf＝0.7，产物Rf＝0.2)得知起始物质完全消失为止(1小时)。然后加入HCl(4N/二噁烷，10毫升)，并在真空下浓缩该混合物。从EtOAc(10毫升)与NaH2PO4水溶液(1M，10毫升)的混合物中，将所得糊状物研制，并以声波震荡。形成丰富的沉淀物，通过过滤收集，以水冲洗并脱水，得到灰色固体状的所要求的产物3c(3.117克，2个步骤产量84％，由HPLC得知纯度＞99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d)δ(ppm)：7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(br.s，1H)，6.89(br.d，J＝8.6Hz，1H)，5.94(br.s，1H)，4.30(br.s，2H)，3.84(s，3H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例4
合成4-羟基-7-甲氧基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)喹啉基(4d)
Figure A20041005582000621
A.在氮气下，将NaH(60％在矿物油中，190毫克，4.98毫摩尔)加至在DMF(10毫升)中的2-甲氧甲酰基-4-羟基-7-甲氧基喹啉4a(其制备方法描述在WO 00/09543和WO 00/09558中)(1克，4.29毫摩尔)的溶液中。在周围温度下搅拌所得的混合物1小时，然后逐滴加入MEM氯化物(455微升，4.98毫摩尔)，并在周围温度下再搅拌所得的混合物19.5小时。以EtOAc(100毫升)稀释该反应混合物，以H2O(50毫升)、盐水(50毫升)冲洗，用MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗制反应分离物(1.37克)。通过急骤柱色层法纯化，得到无色油状的产物4b(1.04克，75％产量)。
B.将THF(3毫升)加至新近活化的4A分子筛(500毫克)和乙酰氨基肟(248毫克，3.35毫摩尔)的混合物中。在氮气和周围温度下，搅拌所得的混合物15分钟，然后分批加入NaH(60％在矿物油中，124毫克，3.24毫摩尔)。在周围温度下搅拌所得的悬浮液1小时。然后加入在THF(5毫升)中的酯4b(500毫克，1.56毫摩尔)的溶液。将所得的混合物加热回流1小时，然后在硅藻土上过滤，以EtOAc冲洗(3份20毫升)，并在真空下浓缩。通过急骤柱色层法(100％EtOAc)，纯化所得的粗制混合物，得到白色固体状的产物4c(352毫克，65％产量)。
C.将HCl水溶液(1N，1毫升)加至在THF(4毫升)中的MEM醚4c(170毫克，0.493毫摩尔)中。在周围温度下搅拌所得的混合物1小时，然后以NaH2PO4水溶液(1M，50毫升)稀释。过滤所形成的固体，与EtOAc一起研制，过滤并干燥后得到白色固体状的想要产物(4d)(90毫克，71％产量)。MS(ES+)258(M+1)，(ES-)256(M-1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d)δ(ppm)：8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38(d，J＝2.2Hz，1H)，7.06(d.J＝8.6Hz，1H)，6.85(br.s，1H)，3.88(s，3H)，2.64(s，3H)。
实施例5
合成4-羟基-7-甲氧基-2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基)喹啉(5e)
Figure A20041005582000641
A.将无水的肼(57微升，1.8毫摩尔)加至在乙醇(5毫升)中的基质4b(465毫克，1.45毫摩尔)中。将所得的溶液加热回流4小时，然后在真空下浓缩，得到黄色固体状的产物5a(704毫克，定量的粗产量)，这样便可在下一个步骤中使用。
B.在氮气下，将在原乙酸三乙酯(5毫升)中的化合物5a(假设为1.45毫摩尔)加热至100-110℃。然后以EtOAc(100毫升)稀释所得的混合物，以饱和NaHCO3水溶液(50毫升)、盐水(50毫升)冲洗，利用MgSO4脱水，在真空下浓缩，并通过急骤柱色层法纯化(100％EtOAc)。获得黄色油状的化合物5b(359毫克，两个步骤的产量为61％)。MS(ES+)392(m+1)，(ES-)390(m-1)。C.在高度真空下将化合物5b(333毫克，0.852毫摩尔)加热至140℃8.5小时，并通过急骤柱色层法纯化(100％EtOAc)，得到5b(116毫克，35％，Rf0.5)和5c(138毫克，修正的产量72％，Rf0.3)的混合物。将HCl水溶液(1N，1毫升)加至化合物5c(138毫克，0.4毫摩尔)的THF(4毫升)溶液中，并搅拌所得的混合物直到完全为止(30分钟)。在真空下蒸发THF，并加入NaH2PO4水溶液(1M，2毫升)。以声波震荡所得的悬浮液，过滤并在高度真空下使固体脱水，得到灰色固体状的想要产物5d(75毫克，73％)。MS(ES+)258(m+1)，(ES-)256(m-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)：δ8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(d.J＝2.2Hz，1H)，7.06(br.d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(br.s，1H)，3.88(s，3H)，2.46(s，3H)。
实施例6
合成4-苄氧基-2-(氯)-7-甲氧喹啉(6e)
Figure A20041005582000651
A.将在二噁烷(80毫升)中的可购得的间-氨基苯甲醚(25克，0.20摩尔)冷却至0℃，并加入无水的HCl(4N/二噁烷，75毫升，0.30摩尔)。然后加入Et2O(500毫升)，并持续搅拌1小时。然后过滤灰色的固体，并在真空下干燥，得到盐6a(31.88克，98％产量)。
B.在该盐中加入氰基乙酸乙酯(21.3毫升，0.20毫摩尔)，并在装有蒸馏头和收集烧瓶的烧瓶中，将该混合物加热至280-300℃。收集产生的乙醇以监视反应的进程。在收集9毫升乙醇时(理论上的含量为11.7毫升)，停止加热，将反应混合物冷却至室温，以水(200毫升)-EtOAc(200毫升)稀释，然后搅拌并加入NaH2PO4水溶液(300毫升)。在再搅拌1小时后，过滤并干燥，获得黄色固体状的6b(19.06克，84.5％纯度，大约50％产量)，这样就可在下一个反应中使用。
C.将在0℃，在DMF(100毫升)中的化合物6b(11.0克，57.8毫摩尔)加至NaH(60％在矿物油中，2.78克，115.6毫摩尔)中。然后移开冰浴，并在周围温度下搅拌该混合物1小时，然后加入苄基溴(7.6毫升，63.6毫摩尔)，并搅拌该反应混合物16小时。然后以EtOAc(220毫升)-己烷(220毫升)稀释该溶液，并过滤所形成的固体，与饱和NaHCO3水溶液(110毫升)一起研制，以水、己烷-EtOAc(1∶1的比例，100毫升)冲洗，并在高度真空下干燥。这样获得黄色固体状的产物6c(5.6克，91％纯度，35％产量)。将亚硝酸异戊酯(3.8毫升，28.6毫摩尔)加至在醋酸(21毫升)中的化合物6c(2.67克，9.52毫摩尔)中，并在周围温度下搅拌所得的混合物，并通过HPLC监测。在2小时后加入更多的亚硝酸异戊酯(1.3毫升，9.52毫摩尔)，并在90小时内保持搅拌该混合物(HPLC 81％产物，3％基质)。在所得的悬浮液中加入水(100毫升)，然后过滤。在高度真空下使所收集的棕色固体干燥，得到产物6d(2.35克，92％纯度，72％产量)。
D.在化合物6d(1.5克，4.39毫摩尔)中加入磷酰氯(13毫升，141毫摩尔)，并将所得的混合物加热回流1小时，然后以EtOAc(150毫升)稀释，并在0℃下慢慢地以NaOH水溶液(1N，150毫升)使其骤冷至pH9。分离出两层，并利用MgSO4使有机层干燥，并在真空下浓缩，得到棕色的固体，通过急骤柱色层法纯化(15％EtOAc/己烷)。获得黄色固体状的产物6e(819毫克，纯度＞9％，62％产量)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50-7.40(m，5H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.26(s，2H)，3.92(s，3H)。
实施例7
合成4-羟基-2-(1-咪唑基)-7-甲氧基喹啉(7b)；4-羟基-2-(4-甲基-1-咪唑基)-7-甲氧基喹啉(7d)；4-羟基-7-甲氧基-2-(1-吡唑基)喹啉(7f)；以及4-羟基-2-(3-甲基-1-吡唑基)-7-甲氧基喹啉(7h)。
Figure A20041005582000661
A.将化合物6e(423毫克，1.41毫摩尔)和咪唑(400毫克，5.88毫摩尔)加热至110℃20小时。以EtOAc稀释该混合物，然后以水和盐水冲洗，用MgSO4干燥，在减低的压力下浓缩，得到黄色固状的化合物7a(422毫克，96％纯度，90％产量)。吹扫在乙醇(5毫升)和THF(5毫升)的混合物中的化合物7a(319毫克，0.963毫莫耳)与Pd(5％/C，64毫克)，并放在一大气压的氢气下。在周围温度下搅拌7.5小时后，过滤该反应混合物，以氯仿-甲醇混合物冲洗并浓缩后，得到黄色固状的7b(130毫克，97.7％纯度，56％产量)。MS(ES+)242(m+1)，(ES-)240(m-1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d)：δ8.51(s，1H)，8.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.23(d，J＝1.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，6.92(br.s，1H)，3.91(s，3H)。
B.将化合物6e(251毫克，0.837毫摩尔)和4-甲基咪唑(344毫克，4.19毫摩尔)加热至110℃20小时。然后以EtOAc稀释该混合物，以水和盐水冲洗，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到分别含有4-甲基和5-甲基咪唑基异构物的10∶1混合物的粗产物。通过急骤柱色层法(100％EtOAc)，从含有4-和5-甲基咪唑基异构物的第二个更具极性的馏份(76毫克，23％产量)中分离出主要假设想要的异构物11c，白色固体(166毫克，99％纯度，57％产量)。吹扫在乙醇(2.4毫升)和THF(5毫升)的混合物中的化合物7c(163毫克，0.472毫摩尔)和Pd(5％/C，33毫克)，并放置在一大气压的氢气下。在周围温度下搅拌18小时之后，过滤该反应混合物，以氯仿-甲醇混合物冲洗，并浓缩后得到白色固体的7d(118毫克，99％纯度，98％产量)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d)：δ8.42(br.s，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(br.s，1H)，7.21(br.s，1H)，7.10(d，J＝8.9Hz，1H)，6.89(br.s，1H)，3.90(s，3H)，2.20(s，3H)。
C.将化合物6e(184毫克，0.614毫摩尔)和吡唑(209毫克，3.07毫摩尔)在110℃加热17小时。然后以EtOAc稀释该混合物，并以NaOH水溶液(1N)和盐水冲洗，用MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，通过急骤柱色层法纯化(2∶1己烷-EtOAc)，得到淡黄色固体状的7e(103毫克，50％产量)。吹扫在乙醇(2毫升)和THF(2毫升)中的化合物7e(103毫克，0.311毫摩尔)和Pd(5％/C，20毫克)，并放置在一大气压的氢气下。在周围温度下搅拌5.5小时后，过滤该反应混合物，以氯仿-甲醇混合物冲洗，并浓缩得到黄色固体状的7f(77毫克，99％纯度，99％产量)。MS(ES+)242(m+1)，(ES-)240(m-1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d)：δ8.82(d，J＝2.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.00(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(br.s，1H)，7.43(br.s，1H)，7.24(br.s，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(br.s，1H)，3.90(s，3H)。
D.将化合物6e(217毫克，0.724毫摩尔)和4-甲基咪唑(594毫克，7.24毫摩尔)在110℃加热23小时。显示该混合物为脱苄基的化合物7h和苄基化的化合物7g的1∶1混合物，然后以EtOAc(2-3毫升)稀释，并过滤后得到纯的脱苄基化的白色固体状的产物7h(111毫克，95％纯度，54％产量)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d)：δ8.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.25(br.s，1H)，7.20(s，1H)，7.04(br.d，J＝9.2Hz，1H)，6.38(s，1H)，3.89(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例8
合成4-羟基-7-甲氧基-2-[4-(2-异丙氨基噻唑基)]喹啉(8f)
注意：[使用相同的合成流程，其中通过其他的烷基硫脲以置换化合物8b，制造各种2-烷氨基噻唑基取代基]。
Figure A20041005582000681
A.用于转化间-氨基苯甲醚为8a的方案，与文献：E.J.Brown等人J.Med.Chem.1989，32，807-826中描述的相同。然而，修改纯化程序，以避免通过色层法纯化。利用MgSO4、活性碳和5％重量/重量(基于预期的质量)硅胶的混合物来处理含有想要产物的EtOAc相。在硅藻土上过滤之后，将产物与乙醚一起研制。获得纯度＞99％的淡棕色固体状的化合物8a(通过HPLC证实)。
B.将在二噁烷(300毫升，0.1M)中的异丙基硫脲(8b，3.55克，30毫摩尔)和3-溴丙酮酸(8c，5克，1当量)的悬浮液加热至80℃。当到达80℃时，该溶液变成澄清的，并不久便沉淀出白色固体状的产物。在加热2小时后，将该溶液冷却至室温，并过滤白色的沉淀物，得到高纯度的化合物8d(＞98％，由NMR证实其纯度)和94％的产量(7.51克)。
C.将在吡啶(150毫升，0.12M)中的羧酸8d(4.85克，18.2毫摩尔)和苯胺衍生物8a(3克，1当量)的混合物冷却至-30℃(在冷却时，澄清溶液中部分变成悬浮液)。在5分钟内慢慢地加入磷酰氯(3.56毫升，2.1当量)。在-30℃下搅拌该反应物1小时，移开冰浴并容许该反应混合物回温至室温。在1.5小时后，将该反应混合物倒入冰中，利用3N NaOH水溶液将pH值调整到11，以CH2Cl2萃取，再以MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后通过急骤色层法纯化灰色的固体(45％在己烷中的EtOAc)，得到产量73％的淡黄色固体状的化合物8e(6.07克)。
D.将在无水tBuOH(40毫升，0.14M，从Mg金属蒸馏)中的tBuOK(2.42克，21.6毫摩尔)的溶液加热回流。在5分钟内分批加入化合物8e(1.8克，5.4毫摩尔)，并在回流下再搅拌所形成的暗红色溶液20分钟(通过HPLC监测反应的完成)。将该混合物冷却至室温，并加入HCl(4N在二噁烷中，1.5当量)。然后在真空下浓缩该混合物，以确保除去所有的HCl和二噁烷，并将产物再溶解于CH2Cl2中两次，在真空下干烧，最后获得灰色固体状的化合物8f的HCl盐(1.62克，由HPLC得知纯度为93％)。然后将产物倒入磷酸缓冲溶液(1NNaH2PO4，pH＝～4.5)中，并以声波震荡。过滤灰色固体，并在真空下干燥，得到灰色固体状的化合物8f(1.38克，81％产量)(由HPLC得知纯度为91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.27(s，1H)，8.12(d，1H，J＝9.2Hz)，7.97(br.s，1H)，7.94(s，1H)，7.43(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝9.2，2.2Hz)，3.97(m，1H)，3.94(s，3H)，1.24(d，2H，J＝6.4Hz)。
实施例9
合成4-羟基-7-甲氧基-2-[2-(4-异丙基噻唑基)]喹啉(9f)
注：使用同样的合成流程，其中，9b化合物用其它2-溴酮代替而制备各种2-(4-烷基)-噻唑取代基。
Figure A20041005582000701
A.将Br2(4.79nl，93mmel，1当量)在45分钟期间，在30℃滴加到在MeOH(100ml)中的3-甲基-丁-2-酮(8克，93mmol)。在室温搅拌所得混合物90分钟。加入戊烷并用5％NaHCO3水溶液洗涤该溶液，有机相在无水NaSO4上干燥，过滤并真空下浓缩，所得粗制黄色油，化合物9b，可不用纯化而用于下一步骤。将硫代卓氨酸乙酯(9a，1.8g，13.5mmol)和溴酮衍生物9b(13.5mmol)在70℃搅拌15小时。然后真空下浓缩并接着通过急骤柱色层法纯化，使用15％在己烷中的EtOAc作为洗脱液，得到化合物9c(740毫克，28％产量)。
B.在室温下以LiOH.H2O(148毫克，3.5毫摩尔，1当量)处理在THF/MeOH/H2O(3∶1∶1的比例，13毫升)中的化合物9c(700毫克，3.5毫摩尔)的溶液5小时。然后以0.1N HCl将pH值调到6，并在真空下浓缩该混合物至干燥，得到13d，其可直接使用在下一个步骤，不需进一步纯化。
C.将在吡啶(30毫升)中的4-甲氧基-2-氨基-乙酰苯(中间物8a，570毫克，3.45毫摩尔)和羧酸衍生物9d(590毫克，3.45毫摩尔，1当量)的溶液冷却至-20℃。然后在5分钟内滴加POCl3(0.35毫升，3.79毫摩尔，1.1当量)。在-10℃下搅拌所得溶液2小时。利用加入另外的H2O使该反应骤冷，并在真空下浓缩该混合物。将残余物倒入饱和的NaHCO3水溶液中，并以EtOAc萃取。将有机层以MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过急骤柱色层法纯化粗产物，使用25％在己烷中的EtOAc作为洗脱液，得到白色固体状的化合物9e(740毫克，67％产量)。
D.将tBuOH(518毫克，2.1当量)加至在无水tBuOK(11毫升)中的化合物9e(700毫克，2.2毫摩尔)的悬浮液中。将所得的混合物加热至75℃7.5小时，然后将该溶液冷却至室温，并加入HCl(4N，HCl，在二噁烷中，2.5毫升)酸化。在真空下浓缩该混合物，并将所得的残余物倒入1N NaH2PO4的溶液并过滤。然后将固体物质与少量的EtOAc一起研制，过滤并在真空下脱水，得到淡灰色固体状的化合物9f(270毫克，41％产量)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00(br.s，1H)，7.60(br.s，1H)，7.51(br.s，1H)，7.43(br.s，1H)，7.29(br.s，1H)，7.14(br.s，1H)，6.95(br.s，1H)，3.90(s，3H)，3.15(m，1H)，1.33(d，J＝5.4Hz，6H)。
实施例10
合成4-羟基-2-(1-甲基-2-咪唑基)-7-甲氧基喹啉(10d)
Figure A20041005582000711
A.将在100毫升THF中的N-甲基咪唑10a(5克，61毫摩尔)的溶液冷却至-78℃。在15分钟内逐滴加入n-BuLi(24.4毫升的2.5M/Et2O溶液，1当量)。在-78℃下搅拌所得的混合物90分钟，然后分批倒在过量的固体CO2上。搅拌该不均匀的混合物2小时，并容许其达到室温。加入1N HCl至pH5，分离出水层并冷冻干燥。以EtOAc萃取这样获得的残余物(除去盐类)，干燥(Na2SO4)，过滤并在低压下浓缩。获得6.2克(80％产量)的白色固体10b。
B.将在吡啶(10毫升)中的4-甲氧基-2-氨基-乙酰苯8a(394毫克，2.39毫摩尔)和羧酸衍生物10b(301毫克，1当量)的溶液冷却至-20℃。在5分钟内逐滴加入POCl3(244微升，1.1当量)。在-10℃下搅拌所得的溶液2.5小时。然后加入水，并在减压下浓缩该混合物。将残余物倒入饱和的NaHCO3溶液中，并以EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过色层法纯化产物，使用硅胶(25％EtOAc/Hex)，得到530毫克的淡黄色固体10c(81％产量)。
C.将tBuOK(431毫克，2.1当量)加至在8毫升tBuOH中的基质10c(500毫克，1.8毫摩尔)的悬浮液中。然后将所得的混合物在75℃加热7小时，容许该溶液到达室温过夜，并加入2.5毫升HCl(4N/二噁烷)。在减压下浓缩该混合物，并以EtOAc稀释所得的残余物。加入1N NaOH，直到pH值为7。分离有机相，并干燥(MgSO4)和过滤，在减压下浓缩，得到145毫克淡灰色固体状的10d(31％产量)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)：δ7.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.37(s，1H)，7.18(s，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)。
实施例11
合成4-羟基-2-(1-吡咯基)-7-甲氧基喹啉(11b)
A.使在冰醋酸中的基质11a(在乙醇-THF中用5％Pd/C氢解苄基之后，从化合物6c中获得)(1克，5.25毫摩尔)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.68毫升，1当量)的溶液回流4.5小时，并容许达到室温。然后在低压下浓缩该混合物。以甲醇稀释残余物，并加入NaOH(水溶液)1N，直到pH为7。通过色层析法纯化产物，使用硅胶(3％MeOH/CH2Cl2，将残余物先吸附在硅胶上)。获得140毫克(13％产量)白色固体状的11b。
1H NMR(400MHz，DMSO-d)：δ7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(s，2H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.05(br.d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(br.s，1H)，6.32(s，2H)，3.90(s，3H)。
实施例12
合成4-羟基-7-甲氧基-2-(6-甲基-2-吡啶基)喹啉(12d)
Figure A20041005582000731
A.在苯(5毫升)中回流6-甲基吡啶甲酸12a(411毫克，3.0毫摩尔)和SOCl2(0.520毫升，7.2毫摩尔，2.4当量)2小时。在真空下从该反应混合物中除去溶剂和过量的SOCl2，并将残余物与戊烷一起研制。滤掉所形成的固体物质，并浓缩滤液，得到酰基氯12b(500毫克，2.6毫摩尔)。
B.将在CH2Cl2(10毫升)中的苯胺8a(344毫克，2.08毫摩尔)、DIPEA(1.45毫升，8.35毫摩尔)和DMAP(61毫克，0.5毫摩尔)的溶液，加至0℃下在CH2Cl2(5毫升)中的粗制酰基氯12b的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物16小时。在真空下除去挥发性的成分，将残余物溶解于EtOAc中，并以5％ NaHCO3(2x)、H2O和盐水冲洗该溶液。然后将有机层，以MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过急骤柱色层法纯化该混合物，使用EtOAc/己烷(1∶2)作为洗脱液，得到酰胺12c(490毫克，82％)。
C.将tBuOK(410毫克，3.43毫摩尔)加至在t-BuOH(10毫升)中的酰胺12c(490毫克，1.71毫摩尔)的悬浮液中，并在75℃下搅拌该混合物6小时，然后在室温下搅拌16小时。然后将该混合物倒入磷酸缓冲溶液(175毫升，pH＝7)中，并搅拌30分钟。将固体与醋酸乙酯一起研制两次。以盐水冲洗有机相，以MgSO4脱水，并在真空下浓缩。将所得的固体与EtOAc一起研制，得到喹啉衍生物12d(263毫克，58％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.68(s，3H)，3.94(s，3H)，6.85-6.88(2d，J＝8.6&9.5Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.9&2.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝6.7&1.9Hz，1H)，7.73-7.79(m，2H)，8.28(d，J＝8.9Hz，1H)，10.3(br.s，1H)。
实施例13
合成4-羟基-7-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)喹啉(13d)
Figure A20041005582000741
A.将NaOH(2M，4.70毫升)加至在MeOH中的化合物13a(623毫克，3.73毫摩尔)的溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。然后以HCl(6N，2.2毫升)酸化该溶液，并浓缩后得到化合物13b，其直接使用在下一个步骤，不需纯化。
B.将苯胺8a(500毫克，3.03毫摩尔)加至在吡啶(25毫升)中的粗制化合物13b(大约3.73毫摩尔)的溶液中，并在加入POCl3(0.35毫升，3.73毫摩尔)之前，将该溶液冷却至-25℃。在-10℃下搅拌该反应混合物1小时，然后在0℃下搅拌2小时。然后将该混合物倒入H2O中，并以EtOAc萃取(2-3x)。以5％NaHCO3和盐水冲洗合并的有机层，以MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过急骤柱色层法纯化粗制的物质，使用EtOAc/己烷(1∶2)作为洗脱液，得到酰胺13c(617毫克，55％)。
C.将tBuOK(490毫克，4.11毫摩尔)加至在无水t-BuOH(10毫升)中的酰胺13c(617毫克，2.05毫摩尔)的悬浮液中，并在75℃下搅拌该混合物6小时，然后在室温下16小时。将该反应混合物倒入磷酸缓冲溶液(175毫升，pH＝7)中，并搅拌30分钟。过滤所形成的固体物质，并与EtOAc一起研制，得到喹啉衍生物13d(250毫克，43％)。1HNMR(DMSO，400MHz)：δ3.86(s，3H)，3.94(s，3H)，6.72(bs，1H)，6.91(dd，J＝8.9&1.9Hz，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9&2.9Hz，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.48(d，J＝1.9Hz，1H)。
实施例14
合成4-羟基-7-甲氧基-2-(噁唑-5-基)喹啉(14c)：
Figure A20041005582000751
A.将得自实施例4的经保护的喹啉衍生物4b(3.8克，11.8毫摩尔)溶解于CH2Cl2(60毫升)中，并在于15分钟内极慢地加入氢化二异丁基铝(7.9毫升，1当量，1.5M在甲苯中)之前，冷却至-78℃。在搅拌80分钟之后，加入另外量的DIBAL(5.5毫升，0.7当量，1.5M在甲苯中)。在-78℃下再搅拌2小时后，在-78℃下用甲醇(4毫升)小心地使该反应骤冷，然后倒入罗谢尔(Rochelle)盐(1N酒石酸K-Na)的水溶液中。将粘稠的糊状物与CH2Cl2(300毫升)一起搅拌2小时，直到澄清为止。分离相，并将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩后得到白色的固体。通过急骤柱色层法纯化(SiO2，230-400日)，利用50％EtOAc/己烷，得到白色固体状的醛14a(2.5克，73％)。
B.将甲苯磺酰基甲基异氰酸(66毫克，0.34毫摩尔)加至在MeOH(7毫升)中的K2CO3(48毫克，0.34毫摩尔)搅拌的悬浮液中。反应混合物在80℃加热16小时并在真空下浓缩至干。通过急骤色层法(SiO2，230-400目)纯化，得到所要求的噁唑14b(0.089g，80％)MS：331.0(M+H)+。
C.将MEM保护的氢醌14b溶于THF(3ml)并用HCl水溶液(1N，1ml)处理。反应物在真空下浓缩到干燥前在室温下搅拌30分钟。残留物用磷酸盐缓冲液(3ml，1N溶液，pH4.5)处理，并在产物过滤前搅拌，用蒸馏水洗涤并在高真空下干燥过夜(60℃，16小时)。得到棕黄色固体的所要求的羟基喹啉14c.(0.065g，100％)MS：242.9(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，8.02(bs，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，6.42(bs，1H)，3.87(s，3H)，ES(+)MS：m/z 242.9(M+H)+
肽连接剂部分(P3)
实施例15
(2S)-N-Boc-氨基-壬-8-烯酸(15g)
A.在30至45分钟内，将氢氧化钠水溶液(1M，1当量，460毫升)逐滴加至在二噁烷(500毫升)中的可购得的2-乙酰氨基丙二酸乙二酯15a(100克，0.46摩尔)的溶液中。持续搅拌所得的混合物16.5小时，然后在真空中蒸发二噁烷，并以三份300毫升醋酸乙酯萃取水溶液，并以浓HCl酸化至pH1。静置该溶液，使其在冰水浴中形成结晶。在少量结晶出现之后，以声波震荡该混合物，并出现丰富的沉淀物。过滤并在真空下浓缩，得到白色固体状的化合物15b(62.52克，72％)产量。
B.在20分钟的期间内，将过碘酸钠的水溶液(40.7克，0.190摩尔，1.1当量，在475毫升H2O中)加至在1升圆底烧瓶中的以磁力搅拌的可购得的7-辛烯-1，2-二醇15c(25克，0.173摩尔)和H2O(100毫升)的乳液中(轻微放热的)。在室温下再搅拌所得的混合物1小时(通过TLC证实反应完成)。然后将该混合物倒入分液漏斗中，并从有机层中分离出水层。以NaCl饱和水溶液，再从有机部分中倒出并分离。合并两个有机份，利用硫酸钠干烧，并在棉塞上过滤(在巴斯德吸液管中)，得到化合物15d(15.135克，无色的油，78％产量)。以CH2Cl2萃取水溶液，用无水的MgSO4干燥，并在真空下浓缩(不需加热，庚醛沸点153℃)，得到另外的化合物15d(1.957克，无色的油，10％产量)。总产量88％。
C.在1分钟内，在固体2-乙酰氨基丙二酸乙酯15b(7.57克，40毫摩尔)中加入在吡啶(32毫升，10当量)中的6-庚醛15d(4.48克，40毫摩尔)溶液。在10℃浴中冷却所得的溶液，并在4分钟内加入乙酸酐(12毫升，3.2当量)。在室温下搅拌所得的有机溶液，并加入另一部分的2-乙酰氨基丙二酸乙酯15b(2.27克)。在室温下再搅拌所得的混合物11小时。然后加入冰(60毫升)，并搅拌该溶液1.5小时，然后以250毫升的水稀释该混合物，并以两份乙醚萃取。以1NHCl、饱和的NaHCO3冲洗醚的溶液，以Na2SO4干燥，浓缩，并通过急骤色层法纯化(EtOAc 40％/己烷)，得到淡黄色油状的化合物15e(4.8克，50产量)。
D.将(S，S)-Et-DUPHOS Rh(COD)OTf(51毫克，S/C＝496)加至在无水乙醇(70毫升)中的脱气的(使氩气鼓泡30分钟)2-乙酰氨基-2，8-壬二烯酸Z-乙酯15e(8.38克，35毫摩尔)的溶液中。将该混合物放在30磅/平方英寸的氢气下(在4次真空-H2循环后)，并在帕尔(Parr)震荡器上搅拌2小时。将所得的混合物蒸发至干，获得粗制的化合物15f，将其使用在下一个步骤中，不需纯化。
E.将Boc2O(13.2克，2当量)和DMAP(740毫克，0.2当量)加至在THF(100毫升)中的粗制的2-乙酰氨基-8-壬烯酸(S)-乙酯15f(7.3克，30.3毫摩尔)的溶液中，并将该反应混合物加热回流2.5小时。接着，蒸发大部分的THF溶剂，以CH2Cl2稀释粗混合物，并以1N HCl冲洗，以便除去DMAP。进一步以饱和NaHCO3水溶液萃取有机层，用无水的Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。然后以THF(50毫升)和水(30毫升)稀释粗产物，加入LiOH·H2O(2.54克，2当量)，并在室温下搅拌所得的混合物25小时(通过TLC证实水解作用的完成)。在真空下浓缩该反应混合物，除去大部分的THF溶剂，并以CH2Cl2稀释。以1N HCl冲洗所得的溶液，用无水的NaSO4干燥，并在真空下浓缩。为了除去少量的不纯物和过量的Boc2O，通过急骤色层法纯化粗产物(使用从100％己烷-100％EtOAc的溶液梯度作为洗脱液)。获得淡黄色油状的高纯度的标题化合物15g(5.82克，71％产量)。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.01(d，J＝8Hz，1H)，5.79(tdd，Jt＝6.7Hz，Jd＝17.0，10.2Hz，1H)，5.00(md，Jd＝17.0Hz，1H)，4.93(md，Jd＝10.2Hz，1H)，3.83(m，1H)，2.00(q，J＝6.9Hz，2H)，1.65-1.5(m，2H)，1.38(s，9H)，1.35-1.21(m，6H)。
实施例15A
另一种(2S)-N-Boc-氨基壬-8-烯酸的合成方法(15g)：
Figure A20041005582000781
A.在15分钟的期间内，将8-溴-1-辛烯(15h，2.52毫升，15毫摩尔)逐滴加至在含有二溴乙烷(0.1毫升)的无水THF(30毫升)中的细细切开的Mg带(0.55克，22.5毫摩尔)搅拌的悬浮液中[该反应为轻微放热的]。在30分钟后，将该混合物加热至38℃1小时，然后在通过插管将其加至过量的固体CO2中之前，冷却至-78℃。以二乙醚(100毫升)稀释该混合物，并以盐水(2×50毫升)冲洗该溶液，以MgSO4干燥并蒸发。获得粗制的油，通过色层法在硅胶上纯化，使用15％在己烷中的EtOAc作为洗脱液，得到产量62％的化合物15i(1.44克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.31-1.42(m，6H)，1.60-1.69(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，2.35(t，J＝8.3Hz，2H)，4.99(dm，J＝10.0Hz，1H)，5.04(dm，J＝17.0Hz，1H)，5.75-5.86(m，1H)。
B.将新近蒸馏的Et3N(1.6毫升，11.3毫摩尔)和新戊酰基氯(1.18毫升，9.58毫摩尔)通过注射器在无水的条件下加至在-78℃，在无水THF(70毫升)中的羧酸15i(1.36克，8.7毫摩尔)的剧烈搅拌的溶液中。在-78℃下搅拌该混合物15分钟，然后在0℃下搅拌45分钟。再将该混合物冷却至-78℃，然后通过套管送至-78℃、在THF中的4(S)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷酮锂盐的无水溶液中，噁唑烷酮试剂的锂盐是先通过将n-BuLI(2.00M在己烷中，7.85毫升，15.7毫摩尔)慢慢地加至在-78℃，在THF中的噁唑烷酮(2.78克，15.7毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中来制备。在-78℃下搅拌该反应混合物15分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。最后，用硫酸氢钠的水溶液(100毫升1M)使其骤冷，并蒸发THF至其原始体积的3/4。以EtOAc(2×150毫升)萃取残余物，并以5％NaHCO3(3×50毫升)、盐水(2×50毫升)冲洗混合的有机层，以MgSO4干燥并蒸发。在硅胶上层析所得的粗制的油，使用15％在己烷中的EtOAc，得到产量68％的化合物15j(1.88克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.35-1.47(m，6H)，1.67-1.74(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，2.65(dd，J＝13.4&9.9Hz，1H)，2.84-3.02(m，2H)，3.31(dd，J＝13.4&3.2Hz，1H)，4.13-4.22(m，2H)，4.62-4.71(m，1H)，4.93(d，J＝10.2Hz，1H)，5.00(dd，J＝17.2&1.6Hz，1H)，5.75-5.84(m，1H)，7.18-7.38(m，5H)。
C.将在-78℃，在无水THF(40毫升)中的酸衍生物15j(3.25克，10.30毫摩尔)的溶液以插管注入-78℃，在无水THF(50毫升)中的KHMDS(0.8M THF，22毫升，17.5毫摩尔)搅拌的溶液中。在-78℃下搅拌该混合物45分钟。将-78℃，在无水THF(40毫升)中的三莱基叠氮化物(trizylazide)(3.67克，11.85毫摩尔)的溶液加至该混合物中。在-78℃下搅拌该混合物3分钟，然后以醋酸(5毫升)使其骤冷。接着，在室温下搅拌1小时45分钟，最后在40℃下搅拌15分钟。蒸发大部分的THF。将残余物溶解于EtOAc(100毫升)中，以H2O(50毫升)、5％NaHCO3(3×50毫升)和盐水(50毫升)冲洗有机溶液，(MgSO4)并蒸发。在硅胶上层析所获得的油，使用己烷/CH2Cl2(1/1)作为洗脱液，得到化合物15k(2.47克，产量67％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.32-1.45(m，6H)，1.45-1.6(m，1H)，1.75-1.88(2，2H，旋转异构物)，2.01-2.11(m，2H)，2.82-2.87(m，1H)，3.33(dd，J＝13.4&3.2Hz，1H)，4.10-4.28(m，2H)，4.62-4.72(m，1H)，4.90-5.05(m，3H)，5.73-5.88(m，1H)，7.17-7.38(m，5H)。
D.将在无水MeOH(20毫升)中，0℃的叠氮化物15k(2.45克，6.9毫摩尔)的溶液，以插管注入在无水MeOH(80毫升)中的无水SnCl2(2.61克，13.8毫摩尔)的搅拌的溶液中。在室温下搅拌该混合物4小时。蒸发MeOH，并将所获得的泡沫状物质溶解于二噁烷/H2O(100微升/20微升)中，并以Boc2O(3.0克，13.8毫摩尔)和NaHCO3(2.89克，34.5毫摩尔)处理(如有需要以较多的NaHCO3将pH值调整到8)，并在室温下搅拌该混合物16小时。蒸发二噁烷的部分(～50％)，并以EtOAc萃取残余物两次。以盐水(2×50毫升)冲洗有机溶液，干燥并蒸发。在硅胶上层析所得的残余物，使用20-25％在己烷中的EtOAc作为洗脱液，得到化合物151(1.75克，产量60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.27-1.53(m，6H)，1.46(s，9H)，1.80(m，1H)，2.00-2.08(m，1H)，2.80(t，J＝12.1Hz，1H)，3.34(d，14.3Hz，1H)，4.17-4.23(m，2H)，4.60-4.66(m，1H)，4.93(d，J＝10.2Hz，1H)，5.05(dd，J＝17.2&1.9Hz，1H)，5.13(bs，1H)，5.38-5.43(m，1H)，5.74-5.84(m，1H)，7.22-7.36(m，5H)。
E.将H2O2(30％体积/重量，2.05毫升，16.2毫摩尔)和LiOH·H2O(0.34克，8.1毫摩尔)加至90℃，在THF/H2O(75毫升/15毫升)中的N-Boc衍生物151(1.74克，4.04毫摩尔)的搅拌的溶液中，并在0℃下搅拌该溶液1小时。以Na2SO3(2.24克，H2O在中，15毫升，17.8毫摩尔)使该反应骤冷。利用10％柠檬酸水溶液将pH值调整到4-5，并以EtOAc稀释该混合物。以EtOAc再萃取水溶液部分一次，并以盐水冲洗有机溶液两次，干燥并蒸发。在硅胶上层析残余物，使用20％在EtOAc中的己烷作为洗脱液，得到游离的羧酸15g(0.76克，产量70％)。该化合物在各方面与在实施例15中所获得的相同。
实施例16
合成(2S)-N-Boc-氨基-5-氧代-壬-8-烯酸甲酯(16d)：
Figure A20041005582000801
该合成是以T.Tsuda等人，J.Am.Chem.Soc.1980，102，6381-6384的方法为基础。
A.在-78℃的N2下，在5分钟的期间内将n-Bu2Mg(0.9M/己烷，5.8毫升，5.2毫摩尔)逐滴加至在无水THF(20毫升)中的丙二酸单烯丙基酯(1.50克，10.4毫摩尔)的彻底搅拌的溶液中。然后在室温下搅拌粘稠的悬浮液1小时，并蒸发至干(在N2下真空释放)。在真空下将固体Mg盐16b干燥1小时。
首先在无水的THF中将谷氨酸衍生物16a与1，1′-羰基二咪唑(1.65克，10.21毫摩尔)混合，并在室温下搅拌该混合物1小时，以活化游离酸的部分。接着，以插管将已经活化的谷氨酸衍生物注入Mg盐16b的溶液中，并在室温下搅拌所得的反应混合物16小时。然后以EtOAc稀释，并以0.5N冰冷的HCl、盐水冲洗有机溶液，干燥并蒸发。在硅胶上层析所得的残余物，使用35-40％在己烷中的EtOAc作为洗脱液，得到化合物16c(1.85克，产量53％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.44(s，9H)，1.85-1.95(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.58-2.74(m，2H)，3,48(s，2H)，3.74(s，3H)，4.24-4.34(m，1H)，4.52(dm，J＝5.7Hz，2H)，5.09(m，1H)，5.25(dm，J＝10.2Hz，1H)，5.34(m，J＝17.2Hz，1H)，5.91(m，1H)。
B.将在无水DMF(3毫升)中的二酯16c(0.687g 2毫摩尔)(通过注射器并在N2下)，加至在无水DMF(7毫升)中的四(三苯膦)Pd(0)(0.116克，5摩尔％，0.1毫摩尔)的经过搅拌的溶液中。在室温下搅拌该混合物3.5小时。在减压下蒸发DMF，并以EtOAc(20毫升)稀释残余物。以0.5N冰冷的HCl(5毫升)、盐水(10毫升)冲洗该EtOAc溶液，干燥并蒸发。在硅胶上层析残余物，使用15-20％在己烷中的EtOAc作为洗脱液，得到化合物16d(0.253克，产量42％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.44(s，9H)，1.84-1.94(m，1H)，2.08-2.22(m，1H)，2.33(dd，J＝14.0&7.3Hz，2H)，2.45-2.55(m，4H)，3.74(s，3H)，4.28(bm，1H)，4.98(dm，J＝10.2Hz，1H)，5.03(dm，J＝17.2Hz，1H)，5.00-5.10(m，1H)，5.74-5.85(m，1H)。
实施例17
合成(2S，5R)-N-Boc氨基-5-甲基-壬-8-烯酸(17f)
A，B，C，D首先依据与上面在实例15中，有关将醛15d转化为氨基酸中间物15f所述相同的合成步骤，将可购得的(R)-(+)-香茅醛17a转化为氨基酸衍生物17b。
E.将化合物17b(0.675克，5.6毫摩尔)溶解于tBuOH/丙酮/H2O(1∶1∶1，18毫升)的混合物中，并放在冰浴(0℃)中。相继加入NMMO(0.789克，6.74毫摩尔，1.2当量)和OsO4(2.5重量/重量，在tBuOH中，0.7毫升，0.067毫摩尔，0.012当量)，并在室温下搅拌该反应混合物4小时。通过在真空下蒸发除去大部分的丙酮，然后以EtOAc萃取该混合物。以H2O和盐水进一步冲洗有机层，以无水的MgSO4干燥，并蒸发至干。在使用1％在EtOAc中的EtOH作为洗脱液的急骤柱色层法后，获得高纯度的二元醇17c，产量为77％(0.575克)。
F.在0℃下将NaIO4(0.48克，2.25毫摩尔，1.3当量)加至在THF/H2O(1∶1，20毫升)中的二元醇17c(0.575克，1.73毫摩尔)的溶液中，并在室温下搅拌该反应混合物3.5小时。接着通过在真空下蒸发除去大部分的THF溶剂，并以EtOAc(2×100毫升)萃取剩下的混合物。以5％柠檬酸水溶液(2×20毫升)、5％NaHCO3水溶液(20毫升)和盐水(2×50毫升)进一步冲洗混合的有机层，然后将EtOAc溶液以无水的MgSO4干燥，并在真空下蒸发至干。该醛中间物17d(0.47克粗产物)可直接使用在下一个步骤中，不需进一步纯化。
G.将KHMDS(0.5M在甲苯中，5.2毫升，2.6毫摩尔)加至在无水甲苯(15毫升)中的Ph3PCH3Br(925毫克，2.6毫摩尔)的溶液中，并在室温、N2下搅拌所形成的黄色悬浮液30分钟。在这段期间之后，首先将该悬浮液冷却至0℃，通过注射器加入醛17d(0.47克，1.73毫摩尔，溶解于15毫升无水的THF中)，并容许将该混合物加温至室温。在室温下搅拌1小时之后，通过真空蒸发除去大部分的THF，将EtOAc(100毫升)加至该混合物中，并以H2O(30毫升)、5％NaHCO3水溶液(30毫升)和盐水(30毫升)冲洗有机层。然后将该EtOAc溶液以无水的MgSO4干燥，并在真空下蒸发至干，在通过急骤柱色层法在硅胶上纯化，使用己烷：EtOAc(3∶2)作为洗脱液后，分离出纯的化合物17e，后两个步骤的产量为63％(0.29克)。
乙基酯的水解作用，并同时以N-乙酰基保护基交换在中间物中的Boc，得到化合物17f，是使用与将化合物15f转变为15g所报导的相同的程序来完成(17f，310毫克，定量的)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18-1.28(m，2H)，1.35-1.48(m，3H)，1.45(s，9H)，1.64-1.74(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)，1.94-2.12(m，2H)，4.28(bd，J＝～3.2Hz，1H)，4.83(dm，J＝11.1Hz，1H)，5.00(dm，J＝16.8Hz，1H)，5.74-5.84(m，1H)。
实施例18
合成N-Boc-O-烯丙基-(L)-苏氨酸(18d)
Figure A20041005582000831
A.在0℃下将Boc-(L)-苏氨酸18a(500毫克，2.28毫摩尔)部分地溶解于CH2Cl2/MeOH(分别为8毫升/0.5毫升)中。慢慢地加入在二乙醚中的重氮甲烷的溶液，直到保留黄色为止，表示过量重氮甲烷的出现。蒸发溶剂时，获得混浊白色油状的粗制的甲基酯18b(0.534克)。
B.然后将中间物18b(311毫克，1.33毫摩尔)溶解于无水的二乙醚(8毫升)中，加入Ag2O(341毫克，1.47毫摩尔)和新活化的4分子筛(1克)。最后，在反应烧瓶中加入烯丙基碘(134微升，1.47毫摩尔)，并在回流下搅拌该混合物。在20小时和30小时之后，加入两份另外的烯丙基碘(每次45微升，0.50毫摩尔)，并继续搅拌，总共36小时。然后通过硅藻土过滤该混合物，并通过急骤柱色层法在硅胶上纯化，使用EtOAc/己烷(1∶4)作为洗脱液，得到73毫克(27％产量)澄清油状的化合物18c。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，1.45(s，9H)，3.75(s，3H)，3.82-3.87(m，1H)，3.99-4.07(m，2H)，4.29(dd，J＝9.5&2.5Hz，1H)，5.14(dm，J＝10.5Hz，1H)，5.21(dm，J＝17.2Hz，1H)，5.75-5.84(m，1H)。
C.将酯化合物18c(99毫克，0.362毫摩尔)溶解于THF/MeOH/H2O(2∶1∶1，4毫升)混合物中，并加入LiOH·H2O(61毫克，1.45毫摩尔)。在室温下搅拌该溶液2小时，然后在真空下除去溶剂前，以1N HCl酸化至pH～3。使用如此所得的油，化合物18d以合成巨环抑制剂。
实施例19
合成(2S，3S)-N-Boc-2-氨基-3-(巯基烯丙基)丁酸(19e)
Figure A20041005582000841
A.将化合物19a(9.1毫摩尔)溶解于吡啶(5毫升)中，并在冰浴中将该溶液冷却至0℃，分成小部分加入甲苯磺酰氯(2.3克，11.8毫摩尔，1.3当量)，并在室温下搅拌该反应混合物24小时。在这段期间之后，使该反应混合物分布在二乙醚(300毫升)和H2O(100毫升)之间。进一步以0.2M HCl(6×100毫升)和盐水(100毫升)冲洗醚层，以无水的MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩至干。通过急骤柱色层析法纯化粗制的物质，使用己烷/EtOAc(梯度从8∶2到7∶3的比例)作为洗脱液，导致分离甲苯磺酰基衍生物19b，产量85％(3.05克)。
B.将硫代乙酸钾(365毫克，3.2毫摩尔，1.6当量)加至在无水DMF(2.5毫升)中的中间物19b(7.75毫克，2毫摩尔)的溶液中，并在室温下搅拌该混合物24小时。然后在真空下蒸发大部分的DMF，并使剩下的混合物分布在EtOAc和H2O之间。再以EtOAc萃取水层，以盐水冲洗合并的有机层，以无水的MgSO4干燥，并蒸发至干。通过急骤柱色层法纯化粗制的物质，使用己烷/EtOAc(4∶1的比例)作为洗脱液，导致分离化合物19c，产量80％(465毫克)。
C.将0.2M NaOH(2.4毫升)的水溶液加至在H2O/EtOH(3∶5比例，8毫升)中的硫酯19c(465毫克)的溶液中，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。然后加入烯丙基碘(0.292毫升，3.2毫摩尔，2当量)，并在室温下持续搅拌另外的30分钟。将该反应混合物浓缩至其原始体积的一半，然后以EtOAc萃取。以冷却的0.5NHCl水溶液将液层酸化至pH＝～3，并以EtOAc反萃取。以盐水冲洗混合的有机层，以无水的MgSO4干燥，并在真空下蒸发至干。该粗反应混合物含有至少四种产物：在硅胶上，通过使用己烷/EtOAc(梯度从9∶1到3∶1的比例)的急骤柱色层法后，分离出全部的产物。极性最低的化合物的结构(TLC Rf＝0.68，在己烷/EtOAc 4∶1中)，符合想要的产物19d(83毫克，18％产量)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.24(d，J＝7Hz，3H)，1.46(s，9H)，3.13-3.19(m，2H)，3.24-3.29(m，1H)，3.77(s，3H)，4.50(dd，J＝8.6&3.8Hz，1H)，5.12(d，J＝12.4Hz，1H)，5.15(dd，J＝18.4&1.3Hz，1H)，5.22(bd，J＝7.6Hz，1H)，5.75-5.85(m，1H)。
D.在室温下将在MeOH/H2O(3∶1，4毫升)中的甲基酯19d(83毫克，0.287毫摩尔)的溶液与NaOH水溶液(0.2N，1.3毫升，0.26毫摩尔)混合24小时，并在40℃下1小时。以冷却的HCl水溶液(0.5N HCl，在0℃下，pH＝4-5)将该反应混合物酸化，在真空下除去MeOH，并以EtOAc萃取剩下的含水混合物。将有机溶液以MgSO4干燥，并蒸发至干，以获得化合物19e。最后使用化合物19e来合成抑制剂，不需任何进一步的纯化作用。
实施例20
(S)-N-Boc-2-氨基-3-甲基-3-(1-巯基-4-丁烯基)丁酸(20c)
A.将L-青霉胺20a(448毫克，3毫摩尔)溶解于DMF/DMSO(5∶1比例，6毫升)中，加入4-溴戊烯(0.46毫升，4.5毫摩尔，1.5当量)和CsOH·H2O(1.0克，6毫升，2当量)，并在室温下搅拌该反应混合物。在24小时之后，将Boc2O(820毫克，3.75毫摩尔，1.25当量)加至该混合物中，并再继续搅拌12小时。接着在真空下除去DMF，以冷却的0.5N HCl水溶液稀释剩下的混合物，调整到pH＝～4-5，然后以EtOAc(2×50毫升)萃取。以盐水(2x)冲洗有机层，以无水的MgSO4干燥，并蒸发至干，得到粗制的羧酸20b。
B.进行20b的纯化作用是困难的，因此首先以重氮甲烷处理粗产物，形成相应的甲基酯20c，然后通过急骤柱色层法纯化，使用己烷/EtOAc(9∶1)作为洗脱液，获得190毫克(20％产量)纯的甲基酯20c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(s，3H)，1.37(s，3H)，1.44(s，9H)，1.59-1.67(m，2H)，2.11-2.17(m，2H)，2.51-2.60(m，2H)，3.74(s，3H)，4.29(d，J＝8.6Hz，1H)，4.98(dm，J＝10.5Hz，1H)，5.03(dm，J＝19Hz，1H)，5.35(bd，J＝7Hz，1H)，5.72-5.83(m，1H)。
C.接着将酯溶解于THF/MeOH/H2O(2∶2∶1，5毫升)中，加入LiOH·H2O(50毫克，2.0毫摩尔，2当量)，并在40℃下搅拌该反应混合物4小时，将酯20c水解回到酸20b。以0.5N HCl将该反应混合物酸化至pH＝4-5，蒸发THF和MeOH至干，并以EtOAc萃取剩下的含水溶液。将EtOAc层以无水的MgSO4干燥，并蒸发至干，得到化合物20b，将其使用在后续的巨环抑制剂合成作用中，不需进一步纯化。
非环状的二肽和三肽中间物
在溶液中进行的偶联反应的普通程序，及其特定的实例描述在WO00/09543和WO 00/09558中。
已经使用这些程序来合成中间物二肽26c、30a和三肽23a、24a、31a、32a和33a。
实施例21
合成非环状的三肽21e
A.将NMM(1.21毫升，10.05毫摩尔)和HATU(1.53毫升，4.02毫摩尔)相继加至在CH2Cl2(10毫升)中的脯氨酸衍生物21a(从可购得的Boc-4(R)-羟基脯氨酸和4-氯-喹啉，按照在WO 00/09543和WO 00/09558中的描述来制备)(1.32克，3.68毫摩尔)和粗制同烯丙基ACCA1f(～3.35毫摩尔)的溶液中，并在室温下搅拌该悬浮液18小时。在这段期间之后，蒸发溶剂，并将粗制的反应混合物再溶解于EtOAc(30毫升)中。以5％NaHCO3水溶液(2×10毫升)、盐水(10毫升)冲洗该溶液，以MgSO4干燥并蒸发之。通过色层法在硅胶上纯化粗产物，使用8％在EtOAc中的二乙醚作洗脱液，得到想要的化合物21b的非对映异构物，产量20％(未定出绝对立体化学)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.93&1.01(t，J＝8.3Hz，1H，比例3∶7的旋转异构物)，1.14-1.35(m，2H)，1.44(s，9H)，1.45(s，9H)，1.50-1.82(m，4H)，2.08-2.24(m，2H)，2.32(bs 0.7H)，2.63(bs，0.75H)，2.93(bs，0.75H)，3.16(m，0.25H)，3.77(bs，1.5H)，3.88(bs，0.5H)，4.4-4.55(m，1H)，4.98(d，J＝10.2Hz，1H)，5.03(dd，J＝17.2&1.6Hz，1H)，5.24(bs，1H)，5.75-5.88(m，1H)，6.57&6.78(2bs，1H，2个旋转异构物)，7.42-7.58(m，3H)，7.63-7.73(m，2H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，8.74(d，J＝5.1Hz，1H)。
B.将HCl在二噁烷中的溶液(4M，4毫升)加至在无水CH2Cl2中的二肽21b(137毫克，0.248毫摩尔)的溶液中，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。然后蒸发溶剂，并在高度真空下使残余物干燥，得到游离的氨基酸。将该混合物溶解于二乙醚/MeOH(3微升/2微升)中，并以溶解于二乙醚中稍微过量的重氮甲烷处理。在30分钟之后，利用加入HCl(4M在二噁烷中)破坏过量的重氮甲烷，并将该混合物蒸发至干，得到化合物21c的HCl盐，它可在下一个步骤中使用，不需任何纯化。
C.将(2S)-N-Boc-氨基-庚-6-烯酸21d(0.151克，0.62毫摩尔)、NMM(210微升，1.91毫摩尔)和HATU(0.236克，0.62毫摩尔)相继加至在CH2Cl2(25毫升)中的粗制的二肽21c(0.23克，0.48毫摩尔)搅拌的悬浮液中，并在室温下搅拌该混合物16小时(如有需要，在1小时后用NNM将pH值调整到～8)。蒸发CH2Cl2，将残余物溶解于EtOAc(50毫升)中，并以5％NaHCO3(2×20毫升)、盐水(2×20毫升)冲洗有机溶液，干燥并蒸发。通过在硅胶上层析所获得的粗产物(50毫升，2％EtOH/EtOAc)，得到化合物21e(0.139克，产量46％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz，6∶1的比例的旋转异构物)主要的旋转异构物的化学位移δ1.21-1.27(m，1H)，1.36(s，9H)，1.45-1.81(4m，7H)，2.20-2.22(m，4H)，2.28-2.37(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)，3.66(s，3H)，3.94-3.98(m，1H)，4.29(bdJ＝9.9Hz，1H，4.46-4.50(m，1H)，4.81(dd，J＝8.3&5.4Hz，1H)，4.92-5.06(m，4H)，5.16(d，J＝8.3Hz，1H)，5.37(m，1H)，5.70-5.84(m，2H)，6.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.71(dt，J＝7.0&1.3Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.78(d，J＝5.1Hz，1H)。
巨环的肽类
实施例22
通过烯烃复分解作用的巨环化作用的一般程序
在所有情况下，以0.01M的浓度将三肽二烯溶解在CH2Cl2中，并通过氩气鼓泡将该溶液脱氧后(体积500毫升大约1小时)。加入催化剂的溶液(5-30摩尔％，溶解于少量的脱气的CH2Cl2中)，并使该反应混合物回流，直到通过TLC和HPLC指出所有的起始物质均转化为产物为止。接着将粗制反应混合物浓缩至近干，并通过硅胶短垫塞过滤，先以CH2Cl2洗脱，除去大部分催化剂，然后以EtOAc洗脱，以洗脱全部的巨环产物(们)(大部分时候是单一的非对映异构体)。通过手性HPLC，在CHIRALCEL OJ-R柱(购自Chiral Technologies Inc.，0.46×15cm)上，在205毫微米处使用70％H2O+0.06％ TFA-30％ CH3CN+0.06％ TFA的恒溶剂混合物，分析得自每个反应的粗产物。通过1H，COSY，TOCSY和ROESY NMR数据，可完全定出主要巨环产物的特征，以便证实其结构和立体化学。
实施例23
合成巨环的中间物(23b)
Figure A20041005582000881
通过使Ar鼓泡2小时，将在无水CH2Cl2(800毫升，Aldrich-无水的)中的二烯23a(4.0克，7.88毫摩尔)的溶液脱氧后。加入固体状的哈维达氏(Hoveyda′s)催化剂(262毫克，0.434毫摩尔，5.5摩尔％)，并在Ar气球形瓶下回流。在28小时后，蒸发红-橙色的溶液，成为非晶形的固体，然后通过急骤柱色层法在硅胶上纯化。最初的溶剂系统为10％在CH2Cl2中的EtOAc。一旦从该柱中洗脱催化剂，便将溶剂改为纯的EtOAc。从其颜色证明从柱中洗脱的催化剂。分离出无色泡沫体的巨环产物23b，将其再溶解于CH2Cl2/己烷(～1∶2)中。蒸发溶剂，得到白色的粉末(3.362克，89％产量)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.20-1.50(m，6H)，1.43(s，9H)，1.53(dd，J＝9.5&5.4，1H)，1.61-1.70(m，1H)，1.76-1.90(m，2H)，2.05-2.26(m，4H)，2.45(d，J＝14.3，1H)，3.67(s，3H)，3.71(d，J＝11.1，1H)，3.90(dd，J＝11.1&4.3，1H)，4.43-4.53(m，2H)，4.76(d，J＝8.6，1H)，4.86(bd，J＝9.8，1H)，5.20-523(m，2H)，5.57(dt，J＝7.0&9.8，1H)，7.32(bs，1H)。
实施例24
合成巨环的中间物(24b)
Figure A20041005582000891
通过Ar鼓泡2小时，将在无水CH2Cl2(600毫升，无水的)中的二烯24a(2.76克，3.82毫摩尔)的溶液脱氧。经插管加入在无水并脱气的CH2Cl2(8毫升)中的哈维达催化剂(117毫克，0.19毫摩尔，0.05当量)的溶液，并在Ar气球形瓶下，回流搅拌该反应。在20小时之后，该反应混合物大约完成50％，在此时加入第二份催化剂(117毫克)，并再继续搅拌16小时。然后将该溶液浓缩至约100毫升，施加到硅胶垫(6×10公分)的上方，并先通过以CH2Cl2洗脱回收催化剂。利用3％在EtOAc中的MeOH将化合物26b洗出硅胶垫，并通过急骤柱色层法再纯化，使用EtOAc/己烷(2∶1)，获得70％产量的稍带橄榄色的白色固体(1.85克，由HPLC得知纯度为94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d)：δ8.69(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.17(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.04(d，J＝6.4Hz，1H)，5.60-5.56(m，1H)，5.52(dd，J＝9.2Hz，1H)，5.25(dd，J＝9.2Hz，1H)，4.59(d，J＝11Hz，1H)，4.44(dd，J＝9.2Hz，1H)，4.05-3.98(m，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.89-3.82(m，1H)，3.55(s，3H)，2.64-2.53(m，1H)，2.46(d，J＝7.3Hz，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.21(dd，J＝8.9Hz，1H)，1.78-1.65(m，2H)，1.55(dd，J＝4.8Hz，1H)，1.485(dd，J＝4.8Hz，1H)，1.41-1.30(m，7H)，1.16(s，9H)。
MS：es-：795.4(M+H)-。
实施例25
合成化合物202&203(表2)
A.在回流下，使用在CH2Cl2(毫升)中的催化含量的双-(三环己基膦)二氯甲基苯钌IV(格鲁布斯催化剂，上述)(52毫克，0064毫摩尔)，将二烯化合物21e(0.130克，0.205毫摩尔)环化2小时，在硅胶上层析(50毫升，3％EtOH/EtOAc)后，得到化合物25a(60.1毫克，产量48％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22-1.30(m，2H)，1.35(2，9H)，1.44-2.35(m，13H)，3.07-3.14&31.6-3.24(2m，1H，比例1∶3的旋转异构物)，3.69(s，3H)，3.96-4.04(m，1H)，4.42-4.50(m，1H)，4.95-5.04(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，5.20-5.30(m，1H)，5.55-5.65(m，1H)，6.75-6.79(2d，J＝5.4Hz，1H，比例1∶3的旋转异构物)，7.36(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13&8.17(2d，J＝8.0Hz，1H，比例1∶3的旋转异构物)，8.77(d，J＝5.1Hz，1H)。
B.用在THF/MeOH/H2O(4毫升/2毫升/2毫升)中的LiOH·H2O(8.7毫克，0.206毫摩尔)将巨环化合物25a(0.0156克，0.026毫摩尔)的酯部分水解。通过C18反相HPLC，在Whatman(Partisil10，0DS3)50/2.4cm的柱上，使用从5％CH3CN水溶液到100％CH3CN的溶剂梯度纯化粗产物，获得非晶形的白色固体的纯化合物202(11.8毫克)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.12(s，9H)，1.20-1.24(m，2H)，1.32-1.40(m，3H)，1.58-1.62(m，2H)，1.68-1.78(m，3H)，1.95-2.02(m，1H)，2.08-2.18(m，2H)，2.42-2.59(m，2H)，3.97-4.00(bd，J＝9.8Hz，2H)，4.47(t，J＝8.6Hz，1H)，4.58(d，J＝11.8Hz，1H)，5.22-5.29(m，1H)，5.46-5.54(m，1H)，5.66(s，1H)，7.12(d，J＝6.0Hz，1H)，7.49(d，J＝3.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，9.08(d，J＝5Hz，1H)。
C.在4M HCl/二噁烷(5毫升)的存在下，搅拌在无水CH2Cl2(1毫升)中的巨环化合物25a(20毫克，0.033毫摩尔)1小时。蒸发该混合物。并小心地干燥。将残余物再溶解于CH2Cl2/DMF(3毫升/1毫升)中，并以NMM(14.5微升，0.132毫摩尔)和醋酸酐(7.0微升，0.073毫摩尔)处理，并在室温下搅拌14小时。蒸发该混合物，并在高度真空下干燥。然后将残余物溶解于THF/MeOH/H2O(4毫升/2毫升/2毫升)的混合物中，并与LiOH·2H2O(11毫克，0.264毫摩尔)一起搅拌过夜。在利用1N冰冷的HCl酸化至pH＝3后分离残余物，通过C18反相HPLC纯化，使用从0-40％CH3CN水溶液(0.06％TFA)的溶剂梯度，以便分离非晶形白色固体的纯化合物203(12毫克)。
1H NMR(50mM Na2PO4缓冲溶液，pH＝6.0，600MHz)：δ1.22-1.27(m，2H)，1.38-1.43(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.77-1.84(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，2.22-2.08(m，1H)，2.12-2.27(m，1H)，2.22-2.27(m，1H)，2.60-2.67(m，1H，Pro-β′)，2.83-2.89(m，1H，Pro-β)，4.32(dd，J＝12.1&3.5Hz，1H，Pro-δ′)，4.41(dd，J＝12.1&7.3Hz，1H)，4.56(bd，J＝8.0Hz，1H，Pro-δ)，4.62(dd，J＝8.9Hz，1H，Pro-α)，5.40-5.46(m，1H)，5.55-5.61(m，1H)，5.73(bs，1H，Pro-γ)，7.41(d，J＝6.3Hz，1H)，7.64(bs，1H，Acca-NH)，7.80(dd，J＝7.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，8.16(d，J＝7Hz，1H，AcNH)，8.36(d，J＝8.3Hz，1H)，8.90(d，J＝6.0Hz，1H)。
实施例26
合成化合物508(表5)
Figure A20041005582000921
A.在16℃下搅拌在EtOAc/CH3/CN/H2O(2∶2∶1，60毫升)中的Boc-保护的L-谷氨酰胺26a(4.93克，20毫摩尔)二乙酸碘苯酯(7.73克，24毫摩尔1.2当量)的溶液1小时，并在20℃下搅拌3小时。然后以H2O(20毫升)稀释该反应混合物，在真空下除去EtOAc和CH3CN溶剂，并以二乙醚(3×50毫升)和EtOAc(50毫升)萃取剩下的含水混合物，以便除去大部分的杂质。然后将水层(含有胺中间物)浓缩至干，将剩下的物质再溶解于10％Na2CO3(30毫升)中，在冰浴中冷却至0℃，并慢慢地加入(～10分钟)氯甲酸苄酯(3.3毫升，20.4毫摩尔，1.02当量)二噁烷(40毫升)的溶液。在0℃下搅拌该反应混合物1小时，并在室温下搅拌2小时。然后以H2O(50毫升)稀释该混合物，以冷的(～5℃)二乙醚(3×50毫升)萃取，以4N HCl酸化至pH＝3-4，并以EtOAc(3×50毫升)萃取。将合并的有机层以无水的MgSO4干燥，并在真空下蒸发至干。通过急骤柱色层法纯化粗制的物质，使用EtOAc/己烷/AcOH(7∶2.9∶0.1)，获得总产量43％的化合物26b(3.04克)。
B.将二肽中间物26c(250毫克，0.41毫摩尔)、化合物26b(171毫克，0.49毫摩尔，1.2当量)和HATU(185毫克，0.49毫摩尔，1.2当量)溶解于CH2Cl2(6毫升)中，并加入DIPEA(0.29毫升，1.62毫摩尔，4当量)。在室温下搅拌该反应混合物14小时，然后在真空下蒸发CH2Cl2，并将粗制的物质再溶解于EtOAc中。以5％NaHCO3水溶液和盐水冲洗该EtOAc溶液，以无水MgSO4干燥，并蒸发至干。在通过急骤柱色层法纯化粗制物质，使用EtOAc/己烷(4∶1)作为脱液后，获得98％产量的化合物26d(338毫克)。
C.将在THF(5毫升)中的化合物26d(335毫克，0.394毫摩尔)的溶液冷却至0℃，并加入在二甲硫中的BH3的溶液(0.12毫升的10M溶液，1.2毫摩尔，3当量)。容许该反应混合物加温至室温，并搅拌1小时。然后再将其冷却至0℃，之后在15分钟的期间内，慢慢地加入NaOH的水溶液(0.8毫升的2.5M溶液，1.97毫摩尔，5当量)，接着慢慢地(～15分钟)加入H2O2的水溶液(0.8毫升的8.8M溶液，6.9毫摩尔，17.5当量)。容许将该反应混合物加温至室温，并搅拌1小时。在这段期间后，将该反应混合物酸化至pH～4，以便使过量的BH3骤冷，然后加入NaHCO3水溶液，调整到pH＝9-10，在真空下除去THF，并使粗制的物质分布在H2O2和EtOAc之间。以EtOAc再萃取水层，以盐水冲洗合并的有机层，以无水的MgSO4干燥，并在在真空下蒸发至干。通过急骤柱色层法纯化粗制的物质，使用EtOAc/己烷/NH4OH(8∶2∶0.5)作为洗脱液，得到产量57％的纯化合物26e(192毫克)。
D.将迪斯-马丁(Dess-Martin)高碘酸盐(195毫克，97％，0.33毫摩尔，1.5当量)加至在CH2Cl2(8毫升)中的化合物26e的溶液中，并在室温下搅拌该反应混合物1.5小时。利用加入Na2S2O3水溶液(3毫升的5％溶液)使该反应骤冷，然后加入饱和的NaHCO3水溶液(5毫升)，并在室温下搅拌该混合物1 5分钟。最后，以EtOAc萃取该反应粗产物，以5％NaHCO3水溶液和盐水冲洗有机层，以无水的MgSO4脱水，并在真空下蒸发，得到188毫克醛28f，将其使用在下一个步骤中，不需进一步纯化。
E.在H2下，在大气压下，搅拌在乙醇(5毫升)中的化合物26f(188毫克，0.22毫摩尔)、CH3CO2H(38微升)和Pd(OH)2(25毫克)的溶液至室温16小时。在这段期间后，在烧瓶中加入更多的H2气体、Pd(OH)2(180毫克)和CH3CO2H(154微升)，并再继续搅拌24小时。然后过滤该混合物，并将溶剂蒸发至干，通过急骤柱色层法纯化粗制的巨环产物，使用CHCl3/MeOH/AcOH(10∶2∶1)，获得～30％产量的化合物26g(48毫克)。
F.在室温下搅拌在CH2Cl2(5毫升)中的化合物26g(22毫克，0.031毫摩尔)、DIPEA(27微升，0.155毫摩尔，5当量)和醋酸酐(8.7微升，0.093毫摩尔，3当量)的混合物16小时。然后在真空下除去CH2Cl2，加入THF/MeOH/H2O(2∶2∶1，5毫升)和LiOH·2H2O(13毫克，0.31毫摩尔，10当量)的混合物，并容许该水解反应在室温下进行68小时，并在50℃下2小时。然后酸化该反应混合物(pH＝～4)，并通过反相HPLC纯化，获得终产物508(～6毫克，最后两个步骤产量为～26％)。
508的1H NMR(DMSO，400MHz)(通过COSY、TOCSY和ROESY NMR数据证实为旋转异构物的混合物)：δ1.18(s，9H)，1.09-1.85(重叠的m，11H)，1.95(s，3H)，2.30(m，1H)，2.63(m，1H)，3.18-4,14(重叠的m，6H)，3.96(m，3H)，4.44(m，1H)，4.62&4.69(2d，J＝11.8Hz，1H，旋转异构物)，5.82(bs，1H)，7.20(m，2H)，7.53(bs，1H)，7.67(bs，4H)，8.19(bs，3H)，8.61(s，1H)。
实施例27
合成饱和的巨环中间物(27a)
A.将不饱和的巨环中间物23b(3.50克，7.30毫摩尔)溶解于EtOAc(30毫升)中，并加入700毫克(20％重量/重量)5％在矾土上的Rh。在大气压和室温下，在H2气下搅拌该混合物1.5小时。在这期间之后，HPLC分析证实起始物质完全转变为两种产物，想要的产物27a和次要的产物(总质量的8％)，稍后证实其为化合物27b，由环丙烷环的打开而形成。过滤该反应混合物，并浓缩后，得到淡绿色的固体(3.47克)。将该固体与EtOH共同蒸发两次，除去所有的EtOAc(EtOAc的存在会干扰下一个步骤)。通过层析法证明分离化合物27a和27b，是非常困难的，因此设计另一种基于个别的甲基酯部分的水解作用的相对比率的方法。
B.将化合物27a和27b的粗制混合物(3.47克)溶解于THF∶MeOH(1∶1，20毫升)中，加入LiOH·H2O的水溶液(24毫克在5毫升H2O中，8％当量)，并在室温下搅拌该反应混合物16小时(通过HPLC证实副产物27b完全水解成其对应的酸27c)。在真空下浓缩该反应混合物，以便除去大部分的THF和MeOH，并分布在H2O(100毫升)和EtOAc(300毫升)之间，以0.5NNaOH(3×100毫升)、盐水(100毫升)、10％柠檬酸水溶液(2×100毫升)、盐水(100毫升)冲洗有机层，以无水的MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。获得淡绿色泡沫体的高纯度的想要产物27a(通过HPLC得知＞90％)，在两个步骤中的总产量为93％(3.28克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.1-1.38(m，13H)，1.42(s，9H)，1.51-1.57(m，1H)，1.63-1.67(dd，J＝8.0&5.1Hz，1H)，1.81-1.87(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.62(d，J＝14Hz，1H)，3.4(d，J＝8.3Hz，1H)，3.65(s，3H)，4.01(dd，J＝10.8&4.1Hz，1H)，4.42-4.48(m，1H)，4.51-4.55(m，1H)，4.87(d，J＝8.6Hz，1H)，5.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(br s，1H)。
实施例28
合成化合物#741(表7)
Figure A20041005582000951
通过Mitsunobu反应，使喹啉衍生物8f连接到预先-形成的巨环化合物23b上。使喹啉衍生物8f(30毫克，0.095毫摩尔)溶解于THF中，然后加入巨环23b(45.6毫克，1当量)和PPh3(49.8毫克，2当量)。将所得的混合物冷却至0℃。然后逐滴加入DIAD(37.4微升，2当量)。在0℃下搅拌该溶液1小时，然后在室温下搅拌过夜。然后以EtOAc(15毫升)稀释该混合物，以饱和的NaHCO3溶液(15毫升)冲洗，接着以盐水冲洗。用MgSO4干燥该溶液，过滤并在真空中浓缩。获得202毫克黄色的油。通过急骤层析法在硅胶上纯化产物(100％EtOAc)。在纯化后，该产物仍含有DIAD副产物。所得的产物含有55％重量/重量的想要产物，所以宣布产量为62％。
将酯中间物(46毫克，0.06毫摩尔)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(2∶1∶1，2毫升)中，加入LiOH·H2O(20毫克，0.48毫摩尔)，并在室温下搅拌该溶液。在16小时后，通过HPLC分析该反应混合物，指出水解作用已经完成。在真空下除去有机溶剂，并将剩下的粗制物质溶解于DMSO中，通过C18反相HPLC纯化，得到纯的抑制剂741。
1H NMR(400MHz，DMSO-d)：δ(ppm)：8.67(s，1H)，8.29-8.14(m，2H)，8.08-7.97(m，1H)，7.91-7.78(m，1H)，7.74(s，1H)，7.31-7.20(m，1H)，7.10(d，J＝5.7Hz，1H)，5.82-5.71(m，1H)，5.58-5.47(m，1H)，5.32-5.23(m，1H)，4.74-4.64(m，1H)，4.55-4.47(m，1H)，4.23-4.06(m，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92-3.85(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.53-2.36(m，2H)，2.20-2.09(m，1H)，1.80-1.62(m，2H)，1.56-1.43(m，2H)，14.2-1.29(m，6H)，1.27(d，J＝3.2Hz，3H)，1.25(d，J＝2.9Hz，3H)，1.12(s，9H)。MS：763.1(M+1)，761.1(M-1)。
实施例29
合成化合物205(表2)
Figure A20041005582000961
在0℃下，将在叔-丁醇中的OsO4的溶液(0.36毫升的35％重量/体积，0.035毫摩尔)加至在叔-丁醇/H2O(1.5毫升/1.5毫升)中的巨环化合物25a(21毫克，0.035毫摩尔)的溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时。以EtOAc(20毫升)稀释该混合物，并以5％NaHCO3水溶液(2×10毫升)、盐水(2×10毫升)冲洗有机溶液，脱水并蒸发至干。将粗制的化合物溶解于THF/MeOH/H2O(3毫升/1.5毫升/1.5毫升)中，并在LiOH·H2O(13毫克，0.28毫摩尔)的存在下搅拌16小时。以0.5N冰冷的HCl将该混合物酸化至pH4，蒸发并通过C18反相HPLC纯化，使用从H2O(0.06％TFA)至40％CH3CN水溶液(0.06％ TFA)的溶剂梯度。分离出高纯度，非晶形白色固体的顺式二元醇205。
化合物#205：1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.01(s，9H)，1.06-1.30(m，9H)，1.48-1.68(m，3H)，1.78-1.88(m，1H)，≈2.2-2.5(2m，2H)，3.78-3.82(m，1H)，3.86-3.90(m，1H)，4.39(t，J＝8.9Hz，1H)，4.61(d，J＝11.4Hz，1H)，5.60(bs，1H，Pro-γ)，7.03(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40(bs，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.87-7.91(m，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.99(bs，1H)。EMS(负离子化模式)：m/z 625(M-H)-。
实施例30
合成化合物214&218(表2)
Figure A20041005582000981
A.在LiOH·H2O(50毫克，1.2毫摩尔)的存在下，在室温下搅拌在MeOH/H2O(5毫升/2毫升)中的酮-壬烯酸酯16d(0.180克，0.6毫摩尔)的溶液1小时。以0.5N冰冷的HCl将该溶液酸化至pH6，并蒸发大部分的MeOH。然后将残余物溶解于EtOAc(30毫升)中，并以0.5N冰冷的HCl(10毫升)，盐水(10毫升)冲洗该溶液，干燥并蒸发。然后将粗制的是残余物再溶解于CH2Cl2(10毫升)中，并在16小时的期间，在室温下，在HATU(233毫克，0.612毫摩尔)和DIPEA(420微升，2.4毫摩尔)的存在下，与P1-P2片段30a(0.337克，0.6毫摩尔)反应。在硅胶层上层析该反应混合物，使用EtOAc/己烷(1/1)作为洗脱液，分离出纯的化合物30b(0.370克，产量83％，通过HPLC得知纯度＞95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.41(s，9H)，1.45-1.54(m，1H)，1.58-1.62(m，1H)，1.73-1.77(m，1H)，1.86-1.91(m，1H)，2.16(dd，J＝17.8&8.6Hz，1H)，2.26-2.43(2m，2H)，2.46-2.58(m，2H)，2.64-2.81(m，1H)，2.85-2.92&2.95-3.03(2m，1H，1∶3的比例的旋转异构物)，3.67(s，3H)，3.95(s，3H)，4.10-4.18(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.40-4.55(m，1H)，4.80-4.88(m，1H)，4.92-5.10(m，2H)，5.14(dd，J＝10.2&1.6Hz，1H)，5.24-5.38(m，4H)，5.42-5.54(m，1H)，5.68-5.86(m，2H)，7.04-7.14(m，2H)，7.42-7.64(m，5H)，7.92-8.12(m，3H)。
B.在2小时的期间内，在回流下，在CH2Cl2(从CaH2蒸馏，并以氩气脱气30分钟)中的双-(三环己基膦)二氯甲基苯钌IV(催化剂(0.125毫克，0.15毫摩尔)的存在下，将二烯30b(0.370克，0.49毫摩尔)环化。在硅胶上使用EtOAc/己烷(3/1)的急骤柱色层法后，获得立体异构物的混合物形式的化合物(30c和30d，1∶1的比例)，产量35％(0.124克)。
混合物30c&30d的1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.44(s，4H)，1.37(s，4H)，1.60(m，2H)，1.83(m，0.5H)，2.01(m，1H)，2.09(m，1H)，2.42(m，5H)，2.73(m，2H)，3.26(m，0.5H)，3.69(s，1.5H)，3.76(s，1.5H)，3.96(s，3H)，4.10(m，1H)，4.24(m，0.5H)，4.10(m，0.5H)，4.58(m，1H)，4.73(m，1H)，4.89(m，0.5H)，4.97(m，0.5H)，5.30(m，0.5H)，5.44(m，2H)，5.64(m，1H)，7.1-7.0(m，3H)，7.47(m，4H)，8.08-7.98(m，3H)。
C，D.在室温下，在16小时的期间，在有LiOH·H2O(11毫克，0.246毫摩尔)的HTF/MeOH/H2O(1毫升/0.5毫升/0.5毫升)中进行甲基酯30c和30d(24毫克，0.033毫摩尔)的水解作用。在这段期间后，将该反应混合物酸化至pH4-5，并在C18反相HPLC柱上层析，使用从H2O(0.06％TFA)至50％的CH3CN水溶液(0.06％TFA)的溶剂梯度。以高纯度(通过HPLC得知纯度为94％)从两种化合物的混合物中，分离出想要的化合物214和218，产量15％(3毫克)。
化合物214：1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.15(s，9H)，1.48-1.54(m，2H)，1.65-1.74(m，1H)，1.77-1.85(m，1H)，2.12-2.25(m，4H)，2.27-2.34(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.87(bt，J＝11.5Hz，1H)，3.92(dd，J＝9.2&1.5Hz，1H，Pro-δ)，3.97(s，3H，-OCH3)，4.14-4.20(m，1H)，4.52(t，J＝7.8Hz，1H，Pro-α)，4.66(d，J＝11.8Hz，1H，Pro-δ)，5.45(t，J＝9.9Hz，1H)，5.51-5.58(m，1H)，5.82(bs，1H，Pro-γ)，7.09(d，J＝6.0Hz，1H，BocNH)，7.26(bs，1H)，7.53(s，1H)，7.67(bs，3H)，8.16(d，J＝2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.83(s，1H，ACCA-NH)。
化合物218：1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.06-1.10(m，1H)，1.18(s，9H)，1.52-1.55(m，1H)，1.62-1.80(m，1H)，2.10-2.68(重叠的，9H)，3.90(bd，J＝8.3Hz，1H)，3.96(s，3H，OCH3)，4.20-4.27(m，1H)，4.58-4.63(m，1H，Pro-δ)，4.66(dd，J＝8.3Hz，1H，Pro-α)，4.88(dd，J＝10.2Hz，1H)，5.18-5.26(m，1H)，5.73-5.79(m，1H，Pro-γ)，7.01(d，J＝6.4Hz，1H)，7.23(bs，1H)，7.50(bs，1H)，7.66(bs，3H)，8.20(bs，2H)，8.53(s，1H)。
实施例31
合成化合物209(表2)
A.将二烯31a(249毫克，0.330毫摩尔)溶解于30毫升无水的CH2Cl2中，并用氢气将该溶液脱气15分钟。将催化剂双-(三环己基膦)二氯甲基苯钌IV(82毫克，0.100毫摩尔)溶解于3毫升无水并脱气的CH2Cl2中，并加至该二烯的溶液中。在N2下使该反应混合物回流2小时。浓缩该溶液，并通过急骤柱色层法纯化，获得棕色固体的化合物31b，产量71％(171毫克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22-1.44(m，10H)，1.42(s，9H)，1.66-1.74(m，1H)，1.87-1.97(m，2H)，2.13-2.38(m，3H)，2.32-2.39(m，1H)，3.08-3.16(m，1H)，3.41(s，3H)，4.07-4.22(m，3H)，4.28-4.34(m，1H)，4.58-4.64(m，1H)，4.95-4.99(m，1H)，5.22-5.29(m，2H)，5.38-5.43(m，1H)，5.48-5.56(m，1H)，7.00-7.12(m，3H)，7.43-7.55(m，4H)，7.97-8.11(m，3H)。
ES(+)MS：m/z 727.4(M+H)+。
B.在HCl的溶液(1毫升在二噁烷中的4N)中，搅拌化合物31b(0.117毫摩尔)30分钟，并浓缩至干。将固体溶解于CH2Cl2(2毫升)中，相继加入Et3N(82微升，0.585毫摩尔)和异氰酸叔-丁酯(35毫克，0.351毫摩尔)。在室温下搅拌20小时后，将该混合物浓缩至干，并将粗制的化合物31c用于最后的水解步骤，不需进一步纯化。
D.将化合物31c(85毫克，0.117毫摩尔)溶解于THF/MeOH/H2O(2毫升/1毫升/1毫升)中，加入LiOH·H2O(39毫克，0.936毫摩尔)，并在室温下搅拌该溶液20小时。在这期间后，加入醋酸(1毫升)，并浓缩该溶液以除去MeOH和THF。在通过C18反相HPLC纯化粗制品后，分离出纯的化合物209(25毫克，～31产量)。
1H NMR(MDSO，400MHz)：δ1.04(s，9H)，1.15-1.24(m，2H)，1.30-1.40(m，5H)，1.44-1.51(m，2H)，1.54-1.68(m，1H)，1.75-1.88(m，1H)，2.18(dd，J＝17.2&8.5Hz，1H)2.32-2.45(m，1H，Pro-β)，2.54-2.62(m，1H)，2.65-2.68(m，1H，Pro-β)，3.91(dd，J＝11.1&3.5Hz，1H，Pro-δ)，3.96(s，3H，-OCH3)，4.17-4.23(m，1H)，4.47(dd，J＝8.6，1H，Pro-α)，4.67(bd，J＝7.9Hz，1H，Pro-δ)，5.30(dd，J＝9.5Hz，1H)，5.52(bdd，J＝19&8.3，1H)，5.68(s，1H)，5.78(bs，1H，Pro-γ)，5.94(bs，1H)，7.21(bs，1H)，7.51(bs，1H)，7.66(bs，4H)，8.19(s，2H)，8.40(d，J＝7Hz，1H)，8.61(s，1H，ACCA-NH)。
ES(+)(MS：m/z 698 .3(M+H)-。
实施例32
合成化合物#404和#407(表4)
Figure A20041005582001021
A.将二烯32a(84毫克，0.11毫摩尔)溶解于无水的CH2Cl2(11毫升)中，并在15分钟期间用氩气流将该溶液脱气。首先将双-(三环己基膦)二氯甲基苯钌IV催化剂(19毫克，0.023毫摩尔)溶解于1毫升脱气的CH2Cl2中，然后经由插管将其输送至反应烧瓶中。在回流下搅拌该反应混合物2小时。然后在真空下除去溶剂，并通过急骤柱色层法，在硅胶上纯化该反应混合物，使用EtOAc/己烷(1∶1)作为洗脱液，得到黄色油状的巨环化合物32b(33毫克，41％产量)。
B.将酯中间物32b(33毫克，0.045毫摩尔)溶解于THF/MeOH/H2O(2∶1∶1的比例，2毫升)的混合物中，加入LiOH·H2O(8毫克，0.18毫摩尔)，并在室温下搅拌该溶液。16小时后，通过HPLC分析该反应混合物，指出水解作用未完成。因此加入另外量的LiOH·H2O(4毫克，0.09毫摩尔)，并在室温下搅拌该溶液，总共36小时。最后，以小等份的醋酸将该溶液酸化，在真空下除去有机溶剂，并通过C18反相HPLC纯化剩下的粗制物质，得到纯的抑制剂404。
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.21(d，J＝6.0Hz，3H，Me)，1.36(s，9H，Boc)，1.1-1.4(3m，3H)，1.66(m，1H)，1.80(m，1H)，2.10(m，2H)，2.57(m，2H)，3.90(m，4H)，4.47(bd，J＝12.7Hz，1H)，4.58(bd，J＝7.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝8.0Hz，1H)，5.57(m，1H)，5.66(m，1H)，5.83(bs，1H)，6.18(bd，J＝6.9Hz，1H)，7.25(bd，J＝7.3Hz，1H)，7.56(bs，1H)，7.70(m，4H)，8.22(bd，J＝2.9Hz，2H)，8.29(bs，9.2Hz，1H)。
C.将抑制剂404(15毫克，0.021毫摩尔)溶解于乙醇(2毫升)中，并加入Pd 10％/C(2毫克)。在室温下，在氢气下搅拌该混合物16小时。过滤后，通过C18反相HPLC纯化该混合物，得到白色固体的抑制剂407(10毫克，66％产量)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.04(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.35(s，9H)，1.25-1.75(m，12H)，2.32-2.45(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.74-3.83(m，1H)，3.85-3.93(m，1H)，3.97(s，3H)，4.27-4.36(dd，J＝21.1&8.6Hz，1H)，4.54(dd，J＝7.95&7.95Hz，1H)，5.64(d，J＝8.3Hz，1H)，5.82(br s，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.53-7.57(bs，1H)，7.60-7.74(m，4H)，8.13-8.27(m，3H)，8.30-8.35(br，s，1H)。
实施例33
合成化合物#824(表8)
A.将化合物33a(～0.55毫摩尔)溶解于CH2Cl2(100毫升)中，并在加入哈维达催化剂的试样(17毫克，0.028毫摩尔，0.05当量)前，先小心地脱气。然后在回流下搅拌该溶液5小时。浓缩该反应混合物，并通过急骤柱色层法纯化，使用CH2Cl2/EtOAc(从3∶2到2∶3的比例)的溶剂梯度，得到化合物33b，产量72％(194毫克)。
B.在20分钟的期间，将DIAD(140微升，0.71毫摩尔，5当量)慢慢地加至在无水THF(15毫升)中的化合物33b(70毫克，0.142毫摩尔)、2-乙氧基-4-羟基-7-甲氧基喹啉3c(63毫克，0.284毫摩尔，2当量)和Ph3P(186毫克，0.71毫摩尔，5当量)的溶液中。容许将该反应混合物加温至室温，并在室温下搅拌2.5小时。接着，在真空下蒸发THF，并通过急骤柱色层法纯化粗产物，使用己烷/EtOAc(从7∶3到1∶1的比例)的溶剂梯度。以73％的产量分离出化合物33c(72毫克)。
C.将化合物33c(72毫克，0.104毫摩尔)与CH2Cl2(5毫升)和4M在二烷中的HCl(5毫升)混合，并容许在室温下搅拌该混合物1.5小时，以裂开Boc保护基，获得中间物的HCl盐33d。在真空下将粗制反应混合物蒸发至干，在真空下干燥，确保除去全部的HCl，并可使用于下一个步骤中，不需纯化。
D.将在甲苯中的光气的溶液(1.93M，274微升，0.528毫摩尔)，逐滴加至在THF(10毫升)中的环戊醇(29微升，0.32毫摩尔)的溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时以形成氯甲酸环戊酯试剂。在这期间后，通过在真空下蒸发除去约一半的溶剂，通过加入CH2Cl2(5毫升)稀释剩下的淡黄色溶液，并再浓缩至其原始体积的一半，以确保除去所有的过量光气。进一步以THF(10毫升)稀释上述氯甲酸环戊酯试剂溶液，冷却至0℃，并加入0℃的固体化合物33d(0.104毫摩尔)。在该反应混合物中加入Et3N(75微升，0.534毫摩尔，5.2当量)，并在0℃下继续搅拌1.5小时。在真空下除去溶剂，并通过急骤柱层析法纯化粗制的物质，使用EtOAc/己烷(1∶1)作为洗脱液，获得几乎定量产量的化合物33e(75毫克)。
E.通过在50℃下，使化合物33e(75毫克，0.11毫摩尔)与LiOH·H2O(35毫克，0.84毫摩尔，8当量)，在THF/MeOH/H2O(2∶2∶1的比例，7.5毫升)的溶剂混合物中反应2.5小时。当完成水解作用时，将该混合物酸化至pH＝4.5，并在真空下将溶剂蒸发至干。通过C18反相制备HPLC纯化粗产物，使用H2O至58％CH3CN水溶液的溶剂梯度(有0.06％TFA)，得到白色非晶形固体的抑制剂#824(45毫克，65％产量)。
#824的Na+盐的1H NMR(DMSO，400MHz)：δ0.88(d，J＝7.6Hz，3H)，0.95-1.70(重叠的共振，17H)，1.37(t，J＝7Hz，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.33(m，3H)，2.38-2.44(m，1H)，3.80-3.85(m，1H)，3.85(s，3H)，4.02-4.08(m，1H)，4.42(q，J＝7Hz，2H)，4.35-4.44(m，1H)，4.50(d，J＝10.8Hz，1H)，4.63(bs，1H)，5.28(dd，J＝9.5Hz，1H)，5.38(bs，1H)，5.42-5.49(m，1H)，6.37(s，1H)，6.87(dd，J＝8.9&2.2Hz，1H)，7.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝7.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，8.57(s，1H)。
实施例34
合成化合物#812(表8)
A.在15分钟期间，将DIAD(10.75毫升，54.6毫摩尔，2.0当量)逐滴加至0℃，在THF(450毫升)中的巨环中间物23b(13.05克，27.2毫摩尔，1.0当量)、Ph3P(14.28克，54.5毫摩尔，2.0当量)和2-羧基甲氧基-4-羟基-7-甲氧基喹啉(WO 00/09543 & WO 00/09558)(6.67克，28.6毫摩尔，1.05当量)的溶液中，然后移开冰浴，并在室温下搅拌该反应混合物3小时。在起始物质完全转化为产物后，在真空下蒸发溶剂，以EtOAc稀释剩下的混合物，以饱和的NaHCO3(2x)和盐水(1x)冲洗，将有机层以无水的MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。在急骤柱色层法后，获得纯的化合物34a：该柱首先以己烷/EtOAc(50∶50)洗脱，接着以CHCl3/EtOAc(95∶5)洗脱，以除去Ph3PO和DIAD副产物，并通过TLC监测杂质的洗脱。最后，用CHCl3/EtOAc(70∶30)从柱中洗脱想要的产物34a。通常，层析步骤在分离高纯度的白色固体化合物34a之前重复2-3次，总产量为68％(12.8克，由HPLC得知纯度为99.5％)。B.将在二噁烷中的4N HCl(12毫升)加至在CH2Cl2(15毫升)中的Boc-保护的中间物34a(1.567克)的溶液中，并在室温下搅拌该反应混合物1小时[结果在反应期间的中途形成粘稠的凝胶，加入另外10毫升的CH2Cl2]。当脱保护作用完成时，将溶剂蒸发至干，获得黄色的固体，和类似膏状的物质。将该混合物再溶解于在CH2Cl2中的约5％MeOH中，并在真空下再蒸发至干，得到黄色固体的化合物34b，将其使用在下一个步骤中，不需任何纯化作用。
C.将在甲苯中的光气的溶液(1.93M，5.96毫升，11.502毫摩尔)，逐滴加至在THF(15毫升)中的环戊醇(614微升，6.76毫摩尔)的溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时，以形成氯甲酸环戊酯试剂(z)。在这期间后，通过在真空下蒸发除去约一半的溶剂，以另外的CH2Cl2(5毫升)稀释剩下的淡黄色溶液，并浓缩至其原始体积的一半，以确保除去所有过量的光气。以THF(15毫升)进一步稀释上述氯甲酸环戊酯试剂的溶液，并加至胺-2HCl盐34b中。在冰浴中将该混合物冷却至0℃，用Et3N(逐滴加入)的加入将pH值调整到～8.5-9，并在0℃下搅拌该反应混合物1小时。在这期间后，以EtOAc稀释该混合物，以水(1x)、饱和的NaHCO3(2x)、H2O(2x)和盐水(1x)冲洗。将有机层以无水的MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发，获得黄-琥珀色的泡沫体。在通过急骤柱色层法纯化(使用在EtOAc中的从30％己烷到20％己烷的溶剂梯度作为洗脱液)后，获得化合物34c，产量80％(1.27克)，且纯度＞93％。
D.将二甲基酯34c(1.17克)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(20毫升，2∶1∶1的比例)中，加入NaOH的水溶液(1.8毫升，1N，1当量)中。在将其蒸发至干前，先在室温下搅拌该反应混合物1小时，获得白色固体的钠盐34d(～1.66毫摩尔)。将化合物34d使用在下一个步骤中，不需纯化。
E.将粗制钠盐34d(1.66毫摩尔)溶解于THF(17毫升)中，加入Et3N，并在冰浴中将该混合物冷却至0℃。逐滴加入氯甲酸异丁酯(322微升，2.5毫摩尔)，并在0℃下搅拌该混合物75分钟。在这期间后，加入重氮甲烷(15毫升)，并继续在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。在真空下将大部分的溶剂蒸发至干，以EtOAc稀释剩下的混合物，以饱和的NaHCO3(2x)、H2O(2x)和盐水(1x)冲洗，以无水的MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，获得淡黄色泡沫状的化合物34e(1.2克，～1.66毫摩尔)。将重氮酮中间物34e使用于下一个步骤中，不需纯化。
F.将重氮酮34e(1.2克，1.66毫摩尔)溶解于THF(17毫升)中，并在冰浴中冷却至0℃。逐滴加入HBr水溶液(48％，1.24毫升)，并在0℃下搅拌该反应混合物1小时。然后以EtOAc稀释该混合物，以饱和的NaHCO3(2x)、H2O(2x)和盐水(1x)冲洗，将有机层以无水的MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，获得淡黄色泡沫状的β-溴酮中间物34f(～1.657毫摩尔)。
G.将硫脲(118毫克，1.55毫摩尔)加至在异丙醇(5毫升)中的溴酮34f(600毫克，0.779毫摩尔)的溶液中，并将该反应混合物置于预先-加热至75℃的油浴中，容许在该处搅拌1小时。然后在真空下除去异丙醇，并将产物溶解于EtOAc(100毫升)中。以饱和的NaHCO3和盐水冲洗该溶液，将有机层以无水的Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得红-棕色固体的粗产物34g(522毫克)。将该物质使用在最后的步骤中，不需任何进一步的纯化作用。
H.将粗制的甲基酯34g(122毫克，0.163毫摩尔)溶解于THF/MeOH/H2O的溶液(2∶1∶1的比例，4毫升)，使用LiOH·H2O(89毫克，2.14毫摩尔)将其皂化。在室温下，在12-15小时的期间内进行水解反应。然后在真空下除去溶剂，并通过C18反相HPLC纯化粗产物，使用从10％在H2O中的CH3CN到100％CH3CN的溶剂梯度，得到黄色固体的HCV蛋白酶抑制剂#812(24毫克，中间物34f转化为抑制剂#812的总产量为20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.26-8.15(m，2H)，7.79(bs，1H)，7.72(bs，1H)，7.50(bs，2H)，7.33-7.25(m，2H)，5.77(bs，1H)，5.52(dd，J＝8.3Hz，1H)，5.27(dd，J＝9.2Hz，1H)，4.64(d，J＝10.8Hz，1H)，4.50(dd，J＝8.3Hz，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.08-3.99(m，2H)，3.94(s，3H)，3.87(d，J＝9.5Hz，2H)，2.65-2.53(m，2H)，2.46-2.36(m，2H)，2.20-2.12(dd，J＝8.6Hz，1H)，1.80-1.64(m，2H)，1.63-1.06(m，14H)。MS：es+：733.2(M+H)+，es-：731.2(M-H)-。
实施例34A
使用与在实例34中所述相同的程序，但使溴酮34f与可购得的N-甲基硫脲反应，得到#811(表8)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12-7.93(m，1H)，7.88-7.69(m，2H)，7.32-7.24(m，2H)，5.82-5.75(m，1H)，5.52(ddd，J＝8.1Hz，1H)，5.28(d，J＝9.9Hz，1H)，4.67-4.61(m，1H)，4.51(dd，J＝8.8Hz，1H)，4.44-4.37(m，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.96(s，3H)，3.89(m，1H)，3.04(d，J＝4.1Hz，3H)，2.65-2.37(m，3H)，2.16(m，1H)，1.77-1.65(m，2H)，1.63-1.11(m，17H)。
MS；es+：747.2(M+H)+，es-：745.3(M-H)-。
实施例34B
使用与在实例34中所述相同的程序，但使溴酮34f与可购得的N-乙基硫脲反应，得到#810(表8)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.27(bs，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13-8.07(m，1H)，7.86(bs，1H)，7.78(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，5.81(bs，1H)，5.54(dd，J＝8.8Hz，1H)，5.28(dd，J＝9.7Hz，1H)，4.65(d，J＝12.4Hz，1H)，4.51(dd，J＝8.8Hz，1H)，4.38(bs，1H)，4.03(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92-3.87(m，1H)，3.54-3.46(m，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.47-2.38(m，1H)，2.15(dd，J＝8.6Hz，1H)，1.78-1.65(m，2H)，1.60-1.12(m，17H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS；es+：783.2(M+Na)+，es-：761.2(M+H)-。
实施例34C
使用与在实例34中所述相同的程序，但使溴酮34f与可购得的N-异-丙基硫脲反应，得到#822。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.33-8.23(bs，1H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(bs，1H)，7.77(s，1H)，7.35-7.23(m，2H)，5.81(bs，1H)，5.52(dd，J＝8.5Hz，1H)，5.27(dd，J＝9.2Hz，1H)，4.65(d，J＝11.8Hz，1H)，4.51(dd，J＝7.6Hz，1H)，4.37(bs，1H)，4.15(bs，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.97(s，3H)，3.88(d，J＝8.9Hz，1H)m 2.60-2.53(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.19-2.10(dd，J＝9.2Hz，1H)，1.80-1.64(m，2H)，1.63-1.29(m，13H)，1.27和1.25(2xd，J＝6.5Hz，6H)，1.23-1.09(m，2H)，MS：es-： 775.0(M+H)+，es-：772.9(M-H)-。
实施例34D
使用与在实例34中所述相同的程序，但使溴酮34f与可购得的N-乙酰基硫脲反应，得到#809
Figure A20041005582001101
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，8.30(bs，1H)，8.17(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(bs，1H)，7.52(bs，1H)，7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，7.21(bs，1H)，5.63(bs，1H)，5.54(dd，J＝8.1Hz，1H)，5.28(dd，J＝9.5Hz，1H)，4.62(d，J＝12.1Hz，1H)，4.56-4.46(m，2H)，4.11-4.04(m，1H)，3.95(s，3H)，3.93-3.88(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.22(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，1.79-1.69(m，2H)，1.65-1.30(m，16H)，1.26-1.12(m，2H)。MS；es+：775.3(M+H)+，es-：773.3(M-H)-。
实施例34E
将DIPEA(0.55毫升，3.18毫摩尔，10当量)和氯甲酰甲酯(0.13毫升，1.6毫摩尔，5当量)加至在室温下，在CH2Cl2(5毫升)中的2-氨基-4-噻唑基中间物34g(0.24克，0.32毫摩尔)搅拌的溶液中。在真空下浓缩前，先搅拌该反应混合物6.5小时。然后按照在实例34中的描述，将粗制的分离产物水解成想要的羧酸，得到化合物#818。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.21-8.07(m，2H)，7.61-6.38(m，2H)，7.26(d，J＝6.4Hz，1H)，7.19-7.10(m，1H)，5.60-5.47(m，2H)，5.27(dd，J＝9.2Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，4.47(d，J＝7.9Hz，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.93(s，3H)，3.92-3.87(m，2H)，3.79(s，3H)，4.42-2.30(m，2H)，2.17(dd，J＝9.3Hz，1H)，1.81-1.68(m，2H)，1.63-1.29(m，16H)，1.23-1.10(m，2H)。MS；es+：791.1(M+H)+，es-：789.1(M-H)-。
实施例34F
依据上述在实施例34中的条件，但使用氯甲酸异丁酯，得到类似的取代的氨基甲酸酯中间物。然后将粗制的分杂物质水解成想要的化合物#819。
Figure A20041005582001111
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，8.47-8.27(bs，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.60-7.51(m，1H)，7.28(d，J＝6.7Hz，1H)，7.28-7.19(m，1H)，5.70-5.60(m，1H)，5.52(dd，J＝8.3Hz，1H)，5.27(dd，J＝9.8Hz，1H)，4.63(d，J＝11.8Hz，1H)，4.53-4.44(m，2H)，4.10-3.99(m，1H)，4.04(d，J＝6.7Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.94-3.87(m，1H)，2.65-2.53(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)，2.16(dd，J＝8.1Hz，1H)，2.03-1.91(m，1H)，1.79-1.09(m，20H)，0.95(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：es+：833.2(M+H)+，es-：831.2(M-H)-。
实施例35
合成化合物#908
从衍生物27a开始，使用与在实例34中所述相同的化学方法，获得下列的饱和巨环，化合物#908(表9)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，8.16(d，J＝10Hz，1H)，8.15-8.07(m，1H)，7.82-7.63(m，2H)，7.53-7.43(m，2H)，7.33-7.22(m，1H)，7.13(d，J＝7Hz，1H)，5.77-5.65(m，1H)，4.62-4.52(m，2H)，4.50-4.4(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.94(s，3H)，3.89-3.83(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.79-1.0(m，25H)。MS：es+：735.2(M+H)+，es-：733.2(M-H)-。
实施例35A
合成化合物#909
使用与在实例35中所述相同的程序，但使用可购得的N-乙酰基硫脲，得到化合物#909(表9)
Figure A20041005582001121
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53-8.41(m，2H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(bs，1H)，7.27(dd，J＝9.2Hz，1H)，7.15(d，J＝6.4Hz，1H)，5.67(bs，1H)，4.65-4.50(m，3H)，4.44-4.37(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，3.96(s，3H)，3.99-3.86(m，1H)，2.62-2.39(m，2H)，2.24(s，3H)，1.78-1.67(m，3H)，1.67-1.01(m，22H)。
MS：es+：798.0(M+Na)+，es-：777.0(M+H)+。
实施例35B
合成化合物#910
使用与在实例35中所述相同的程序，但使用可购得的N-乙基硫脲，得到化合物#910(表9)
Figure A20041005582001122
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，8.29(bs，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，8.09(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.32(dd，J＝9.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝6.7Hz，1H)，5.78(bs，1H)，4.58(dd，J＝8.1Hz，2H)，4.43(bs，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.97(s，3H)，3.87(d，J＝8.9Hz，1H)，3.55-3.46(m，2H)，2.63-2.53(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，1.78-1.00(m，25H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)。MS：es+：763.1(M+H)+，es-：761.1(M-H)-。
实施例35C
合成化合物#911
使用与在实例35中所述相同的程序，但使用可购得的N-异丙基硫脲，得到化合物#911(表9)
Figure A20041005582001131
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，8.29-8.19(m，1H)，8.19(d，J＝9.2Hz，1H)，8.09-8.0(m，1H)，7.83(bs，1H)，7.74(bs，1H)，7.3 1(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝6.4Hz，1H)，5.76(bs，1H)，4.64-4.53(m，2H)，4.44(bs，1H)，4.22-4.09(m，3H)，3.97(s，3H)，3.87(d，J＝8.6Hz，1H)，2.63-2.58(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，1.79-1.10(m，24H)，1.27和1.26(2xd，J＝6.5Hz，6H)。MS：es+：777.0(M+H)+，es-：775.0(M-H)-。
实施例36
合成化合物#716
Figure A20041005582001132
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)8.62(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.03(d，J＝6.0Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.52(q，J＝9.9Hz，1H)，5.26(t，J＝8.9Hz，1H)，4.62(d，J＝11.45Hz，1H)，4.45(dd，J＝9.2，8.27Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.93(s，3H)，3.7(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.17(q，J＝8.6Hz，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.5-1.35(m，7)，1.15(s，9H)。
MS：705(M+1)，703(M-1)
实施例37
合成化合物#717
Figure A20041005582001141
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8(ppm)8.62(s，1H)，8.15(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.49(s，1H)，7.19(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.02(d，J＝5.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.52(q，J＝9.9Hz，1H)，5.26(t，J＝9.2Hz，1H)，4.63(d，J＝11.44Hz，1H)，4.45(t，J＝9.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.9-3.8(m，1H)，2.7-2.55(m，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.18(q，J＝8.9Hz，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.5-1.2(m，7H)，1.14(s，9H)。
MS：705(M+1)，703(M-1)
实施例38
合成化合物#718
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.55(s，1H)，8.63(s，1H)，8.43(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.46(s，1H)，7.32(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10-7.07(m，2H)，5.64-5.54(m，1H)，5.59-5.48(m，1H)，5.33-5.23(m，1H)，4.73-4.61(m，1H)，4.45(dd，J＝7.5，9.1Hz，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.92(s，3H)，3.93-3.83(m，1H)，2.67-2.55(m，2H)，2.53-2.43(m，1H)，2.42-.2.31(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，1.81-1.66(m，2H)，1.52-1.52(m，2H)，1.42-1.25(m，6H)，1.21(s，1H)。
MS：689.3(M+1)，687.3(M-1)
实施例39
合成化合物#722
Figure A20041005582001151
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.70(s，1H)，8.64(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.14-7.06(m，2H)，5.60-5.54(m，1H)，5.58-5.48(m，1H)，5，31-5.23(m，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.49-4.40(m，1H)，4.08-3.99(m，1H)，3.92(s，3H)，3.92-3.84(m，1H)，2.69-2.54(m，2H)，2.53-2.46(m，1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.37(s，3H)，2.22-2.13(m，1H)，1.81-1.64(m，2H)，1.54-1.42(m，2H)，1.42-1.27(m，6H)，1.22(s，9H)。
实施例40
合成化合物#733
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.75(m，1H)，8.62(s，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.48(s，1H)，7.28(d，J＝2.6Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.64-6.63(m，1H)，5.62-5.58(m，1H)，5.55-5.49(m，1H)，5.28-5.24(m，1H)，4.64-4.61(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.91(s，3H)，3.92-3.85(m，1H)，2.67-2.54(m，2H)，2.53-2.45(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)，1.75-1.69(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，1.41-1.32(m，6H)，1.17(s，9H)。
MS：689.3(M+1)，687.2(M-1)
实施例41
合成化合物#703
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：8.50(s，1H)，8.19(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11-8.00(m，1H)，7.88-7.77(m，1H)，7.73(s，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝6Hz，1H)，5.89-5.68(m，1H)，4.62(d，J＝11Hz，1H)，4.53(dd，J＝8.3Hz，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.96(s，3H)，3.88(bd，J＝9.5Hz，1H)，3.53-3.43(m，2H)，2.63-2.51(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，1.81-1.62(m，2H)，1.60-1.01(m，15H)，1.24(t，J＝7.4Hz，3H)，1.17(s，9H)。MS：es+：75 1.1(M+H)+，es-：749.1-(M-H)-。
实施例42
合成化合物#734
Figure A20041005582001162
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.62(s，1H)，8.54(s，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.43(s，1H)，7.24(d，J＝2.6Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，5.57-5.54(m，1H)，5.55-5.48(m，1H)，5.28-5.24(m，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.47-4.43(m，1H)，4.13-3.99(m，1H)，3.09(s，3H)，3.92-3.83(m，1H)，2.67-2.55(m，2H)，2.53-2.46(m，1H)，2.43-2.31(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，2.15(3H)，1.75-1.70(m，2H)，1.51-1.42(m，2H)，1.41-1.28(m，6H)，1.17(s，9H)。
MS：703.2(M+1)，701.3(M-1)。
实施例43
合成化合物#738
Figure A20041005582001171
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.64(d，J＝2.5Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，739(s，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.04(d，J＝6.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.2，9.2Hz，1H)，6.43(d，J＝2.2Hz，1H)，5.62-5.57(m，1H)，5.56-5.47(m，1H)，5.31-5.22(m，1H)，4.65-4.56(m，1H)，4.45(dd，J＝7.6，8.9Hz，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.84(m，1H)，2.68-2.56(m，2H)，2.54-2.43(m，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.34(s，3H)，2.24-2.14(m，1H)，1.80-1.64(m，2H)，1.52-1.43(m，2H)，1.43-1.27(m，6H)，1.18(s，9H)。
MS：703.2(M+1)，701.2(M-1)。
实施例44
合成化合物#725
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.62(s，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.49(s，1H)，7.35(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09-7.03(m，2H)，5.65-5.61(m，1H)，5.55-5.49(m，1H)，5.28-5.24(m，1H)，4.62-4.57(m，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.93(s，3H)，3.92-3.86(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.65-2.56(s，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，1.79-1.68(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，1.41-1.28(m，12H)，1,18(s，9H)。
MS：748.2(M+1)，746.2(M-1)。
实施例45
合成化合物#726
Figure A20041005582001181
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.64(s，1H)，8.10(d，J＝9.5Hz，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.60(s，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.18-7.01(m，2H)，5.56-5.49(m，2H)，5.29-5.24(m，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.28(s，3H)，4.06-4.02(m，2H)，3.94(s，3H)，3.93-3.86(m，1H)，2.66-2.55(m，2H)，2.42-2.31(m，2H)，2.22-2.14(m，1H)，1.79-1.65(m，2H)，1.52-1.27(m，7H)，1.22(s，9H)。
MS：703.2(M+1)，701.3(M-1)。
实施例46
合成化合物#906
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.49(s，1H)，7.34(m，1H)，7.14-7.05(m，2H)，5.63-5.58(m，1H)，4.66-4.61(m，1H)，4.54-4.44(m，2H)，4.23-4.18(m，1H)，3.93(s，3H)，3.92-3.88(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，1.35(d，J＝7Hz，6H)，1.73-1.01(m，26H)。
MS：762.0(M+1)，759.9(M-1)。
实施例47
合成化合物#907
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.46(s，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，6.35-6.32(m，2H)，5.64-5.58(m，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.53-4.47(m，2H)，4.24-4.19(m，1H)，3.90(s，3H)，3.86-3.84(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，1.73-1.01(m，26H)。
MS：702.0(M+1)，699.9(M-1)。
实施例48
全长NS3-NS4异种二聚体蛋白质的萤光基因(fluorogenic)测定
使用从HCV基因型1b感染的个体的血清中萃取出的RNA(由Dr.Bernard Wilems，Hopital St-Luc，Montreal，Quebec，Canada提供)，通过RT-PCR将NS2-NS5B-3′非编码区克隆到pCR3载体(Invitrogen)内。然后通过PCR将NS3-NS4区(NS3-NS4AFL)亚克隆到pFastBacTM HTa杆状病毒表达载体(Gibco/BRL)内。载体序列包括编码28-残基N-终端序列的区域，其含有六组氨酸标志。使用Bac-to-BacTM杆状病毒表达系统(Gibco/BRL)以产生重组杆状病毒。在27℃下以0.1-0.2的感染多重性，通过以重组的杆状病毒感染106 Sf21细胞/毫升来表达His-NS3-NS4AFL。在表达期间发生真实的自体-蛋白水解作用，产生非共价和稳定的NS3-NS4A蛋白质复合物(称为全长“FL”)。在48至64小时后，通过在4℃下离心收获被感染的培养物。在50mMNaPO4，pH7.5，40％甘油(重量/体积)，2mMβ-巯基乙醇中，在蛋白酶抑制剂的混合物存在下，使细胞丸均质化。然后用1.5％NP-40，0.5％Triton X-100，0.5MNaCl和DNA酶处理从细胞溶胞产物中萃取的His-NS3-NS4AFL。在超离心后，将可溶的萃取物稀释四倍，并结合在Pharmacia Hi-Trap Ni-螯合柱上。使用50至400mM咪唑梯度，洗脱出＞90％纯度形式的His-NS3-NS4AFL(由SDS-PAGE判断)。将His-NS3-NS4AFL储存在-80℃的50mM磷酸钠，pH7.5，10％(重量/体积)甘油，0.5M NaCl，0.25M咪唑和0.1％NP-40中。在使用之前才在冰上融化并稀释。
在50mM Tris-HCl，pH8.0，0.25M柠檬酸钠，0.01％(重量/体积)正-十二烷基-β-D-麦芽糖苷，1mM TECP中测定His-NS3-NS4AFL的蛋白酶活性。在各种浓度的抑制剂的存在下，在23℃下将五(5)μM内部骤冷的基质邻氨基苯甲酰基(anthranily)-DDIVPAbu[C(O)-O]-AMY(3-NO2)TW-OH和1.5nMHis-NS3-NS4AFL一起培养45分钟。终DMSO浓度未超过5.25％。用加入1M MES，pH5.8使该反应中止。在配有96-孔培养盘读取器的Perkin-ElmerLS-50B萤光计上监视N-终端产物的萤光(激发波长：325毫微米；发射波长：423毫微米)。
用下式来计算抑制％：
100-[(萤光inh-萤光blank)/(萤光ctl-萤光blank)×100]
将适合Hill模式的非线性曲线应用于该抑制-浓度数据上，并通过使用SAS软件(Statistical Software System：SAS Institute，Inc.Cary，N.C.)来计算50％有效浓度(IC50)。
实施例49
重组的HCV NS3蛋白酶的放射性测定
HCV NS3蛋白酶的放射性测定使用的基质，DDIVPC-SMSYTW，在半胱氨酸和丝氨酸残基之间通过酶切开。序列DDIVPC-SMSYTW相当于NS5A/NS5B的天然切开位置，其中已经以脯氨酸取代在P2中的半胱氨酸残基。在抑制剂的存在或缺乏之下，将肽基质DDIVPC-SMSYTW和示踪物生物素DDIVPC-SMS[125I-Y]TW与重组体NS3蛋白酶一起培养。通过加入抗生物素蛋白-涂覆的琼脂糖小珠于试样混合物，接着过滤该分析混合物，完成从产物中分离基质。容许以在(有或无抑制剂的)滤液中发现的SMS[125I-Y]TW产物的含量，来计算基质转化的百分比和抑制作用的百分比。
A.试剂
Tris和Tris-HCl(超纯的)得自Life Technologies。甘油(超纯的)、MES和BSA购自Sigma。TCEP得自Pierce，DMSO得自Aldrich，且NaOH得自Anachemia。
测定缓冲溶液：50mM Tris-HCl，pH7.5，30％(重量/体积)甘油，2％(重量/体积)CHAPS，1毫克/毫升BSA，1mM TCEP(在使用前才加入TCEP，得自1M在水中的母液)。
基质：DDIVPC-SMSYTW，25微升终浓度(得自在DMSO中的2mM母液，储存在-20℃下以避免氧化作用)。示踪物：还原的单-碘化的基质(生物素-DDIVPC-SMS[125I-Y]TW)(≈1nM终浓度)。
HCV NS3蛋白酶型1b，终浓度25nM(来自50mM磷酸钠，pH为7.5，10％甘油，300mM NaCl，5mM DTT，0.01％ NP-40)。
B.草案
在96-孔聚丙烯盘中进行测定。每孔含有：
20微升基质/示踪物，在测定缓冲溶液中；
10微升±抑制剂，在20％DMSO/测定缓冲溶液；
10微升NS3蛋白酶1b。
在相同的测定盘上制备空白(无抑制剂且无酶)和对照组(无抑制剂)。
通过加入酶溶液，并在温和的搅动下，在23℃下培养该测定混合物60分钟，开始该酶反应。加入二十(20)微升0.025 NaOH，使该酶反应骤冷。
在MilliporeMADP N65过滤盘中加入二十(20)微升抗生物素蛋白-涂覆的琼脂糖小珠(购自Pierce)。将骤冷的测定混合物移至该过滤盘上，并在温和的搅动下在23℃下培养60分钟。
使用MilliporeMultiScreen Vacuum Manifold Filtration装置过滤该盘，并将40微升的滤液转移至每孔含有60微升闪烁液体的不透明96-孔培养盘中。
在PackardTopCount设备上，使用125I-液体程序(protocol)1分钟，来计算滤液。
利用下式计算抑制％：
1 00-[(计数inh-计数blank)/(计数ctl-计数blank)×100]
将适合Hill模式的非线性曲线应用于该抑制-浓度数据上，并通过使用SAS软件(Statistical Software System：SASInstitute，Inc.Cary，N.C.)来计算50％有效浓度(IC50)。
实施例50
特定性测定
测定化合物对抗各种丝氨酸蛋白酶的特异性：人类白细胞弹性蛋白酶、猪胰腺弹性蛋白酶和牛胰腺α-胰凝乳蛋白酶和一个半胱氨酸蛋白酶：人类肝组织蛋白酶B。在所有的情况下，96-孔培养盘格式程序是使用对每种酶具有特异性的色原基质。每种测定包括酶-抑制剂在室温下预先培养1小时，接着加入基质并水解到约30％的转化，通过在UV Thermomax微量滴定盘读取器或萤光Perkin-ElmerLS50B培养盘读取器上测量。保持基质浓度尽可能像KM一样低，以便减少基质的竞争作用。化合物依据其效力从300变化至0.06uM。
每种测定的最终条件如下：50mM Tris-HCl pH8，0.5M Na2SO4，50mM NaCl，0.1mM EDTA，3％ DMSO，0.01％吐温，含有
[100μM Succ-AAPF-pNA和250pMα-胰凝乳蛋白酶]、[133μMSucc-AAA-pNA和8nM猪弹性蛋白酶]、[133μM Succ-AAV-pNA和8mM白细胞弹性蛋白酶]；或
[100mM NaHPO4 pH6，ImM EDTA，3％ DMSO，1mM TCEP，0.01％吐温20，4μM Z-FR-AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)和0.5nM组织蛋白酶B(在使用前才在含有20mM TCEP缓冲溶液中活化原料酶)]。
在下文中摘述猪胰腺弹性蛋白酶的代表性实例：
使用Biomek液体操作器(Beckman)，将下列物质加至聚苯乙烯的平底96-孔的培养盘(Cellwells，Corning)中：
40微升测定缓冲溶液(50mM Tris-HCl，pH8，1M Na2SO4，50mM NaCl，0.1mMEDTA)；
20微升酶溶液(50mM Tris-HCl，pH8，50mM NaCl，0.1mM EDTA，0.02％吐温-20，40nM猪胰腺弹性蛋白酶)；以及
20微升抑制剂溶液(50mM Tris-HCl，pH8，50mM NaCl，0.1mM EDTA，0.02％吐温-20，1.5mM-0.3μM抑制剂，15％体积/体积DMSO)。
在室温下预先培养60分钟后，在每孔中加入20微升基质溶液(50mMTris-HCl pH8，0.5M Na2SO4，50mM NaCl，0.1mM EDTA，665μMSucc-AAA-pNA)，并在室温下进一步培养该反应60分钟，之后在UVThermomax培养盘读取器上读取吸光度。有一排孔是对照组(无抑制剂)和空白(无抑制剂且无酶)。
在不同的培养盘上，通过液体操作器，使用50mM Tris-HCl pH8，50mMNaCl，0.1mM EDTA，0.02％吐温-20，15％(体积/体积)DMSO来完成抑制剂溶液的连续2-倍稀释。以类似方式完成所有其他的特异性测定。
利用下式计算抑制％：
[1-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVblank))]×100
将适合Hill模式的非线性曲线应用于该抑制-浓度数据上，并通过使用SAS软件(Statistical Software System：SAS Institute，Inc.Cary，N.C.)来计算50％有效浓度(IC50)。
实施例51
NS3蛋白酶以细胞为基础的测定
用Huh-7细胞，从肝癌衍生的人类细胞株进行本测定，以2个DNA构建体共转染：
一个(称为NS3)表达部分HCV非-结构性的多蛋白，以下列顺序通过NS5A-NS5B切割位点与tTA蛋白质融合；NS3-NS4A-NS4B-NS5A-(NS5B)-tTA，其中(NS5B)代表NS5B的前6个氨基酸。在CMV启动子的控制之下，表达该多蛋白，另一个(称为SEAP)在tTA-应答性启动子的调节下，表达报告基因蛋白，分泌的碱性磷酸酶(SEAP)。
第一个构建导致多蛋白的表达，通过NS3蛋白酶的切割，从其中释放出不同的成熟蛋白质。可相信该成熟的病毒蛋白质在内质网的膜上形成复合物。tTA为融合蛋白质，由Gossen和Bujard(Proc.Natl.Acad.Sci.USA89(1992)；5547-5551)描述，其含有一个DNA结合区和转录活化剂。tTA蛋白质的释放，需要在NS5A和它自己之间的NS5A-NS5B切割位点处的NS3-依赖性切割作用。最后的切割容许tTA移动至核，并反式激活SEAP基因。因此，减少NS3蛋白水解活性，导致将tTA限制在细胞质中，并伴随着降低SEAP的活性。
要控制由该化合物引起的NS3蛋白酶的抑制作用以外的细胞活性，用单独表达tTA的构建，以及相同的报告基因构建，进行平行的共-转染，得以使SEAP活性不依赖于NS3蛋白酶。
测定的方案：以两种DNA构建，以下列的比例来共转染在CHO-SFMII(Life Technologies)+10％FCS(胎牛血清)中生长的Huh-7细胞；每4×106个Huh-7细胞用7微克NS3-500毫微克SEAP+800微升FuGENE(Boehringer Mannheim)。在37℃5小时之后，冲洗细胞，以胰蛋白酶消化，并(以80,000个细胞/孔)平铺在含有受试化合物的浓度范围的96-孔培养盘上。在24小时培养后，用Phospha-Light工具合(Tropix)测量培养基中的SEAP活性。
用SAS软件进行有关化合物浓度的SEAP活性抑制％的分析，获得EC50。
化合物的表
下列列举本发明的代表性化合物。
发现列于表1至9中的所有化合物，在实施例48中提供的酶测定中都是有活性的。有星号(*)的数字代表用实施例49中提供的放射性测定而获得的酶活性，具有在50μM下的IC50。在这些酶测定中，使用下列的分级：A≥1μM；1μM＞B＞0.1μM；且C≤0.1μM。
在实施例50中提供的特异性测定中测试数个化合物，并发现其对NS3蛋白酶有特异性。一般而言，得自不同特异性测定的结果如下：HLE＞300μM；PPE＞300μM；α-Chym＞300μM；Cat.B＞300μM；表示这些化合物对HCVNS3蛋白酶是具有高度特异性而并未预期显示严重的副作用。此外，以在实例51所述的细胞-基的测定测试这些化合物中的某些，发现其具有低于10μM的EC50，强烈地表示这些化合物可跨越细胞膜。特别是表7、8和9的化合物，已经在细胞测定中进行了评估，并在最后的一栏中指出其结果。在细胞测定中，使用下列的编码：A＞1μM；B≤1μM。
在下表中使用下列的缩写：
MS：电喷雾质谱数据：m/z MH+除非另有以星号*指示＝m/z MH-：Ac；乙酰基；Bn：苄基；Boc：叔-丁氧羰基；Ph：苯基；Pr：丙基。
                            表1
                     在R1处的单一立体异构体
化合物号 双键 D-R1键的立体化学 R22 MS 酶活性
101 12，13-反式 1R，D与酰胺同侧 苯基 685.8  A*
102 无 1R，D与酸同侧 苯基 687.2  C
103 无 1RD与酰胺同侧 苯基 687.2  A*
                                    表2
                              在R1处的单一立体异构体
 化合物号 R3  R4 双键 D-R1键立体化学 R21  R22 MS  酶活性
 202 NH-Boc  H  11，12-反式 1R或1S，D与酸同侧 H  H 593.7  B
 203 NH-乙酰基  H  11，12-反式 1R或1S，D与酸同侧 H  H 535.6  A
205 NH-Boc 11-OH12-OH顺式 无 1R或1 S，D与酸同侧 H  H 627.7  B
 206 NH-Boc  H  13，14-顺式 1R，ID与酸同侧 H  H 593.7  C
 207 NH-Boc  H  13，14-顺式 1R，ID与酸同侧 OMe  H 623.7  C
 208 NH-Boc  H  13，14-顺式 1R，D与酸同侧 OMe  苯基 699.8  C
 209 NH-C(O)-NH-tBu  H  13，14-顺式 1R，D与酸同侧 OMe  苯基 698.8  C
Figure A20041005582001271
                         表3
在R1处的单一立体异构物
Figure A20041005582001291
                      表4
Figure A20041005582001292
D-R1键与酸同侧
Figure A20041005582001293
Figure A20041005582001301
                             表5
Figure A20041005582001311
D-R1键与酸同侧
化合物# 10-X 11-X  12-X  MS  酶活性
501 CH2 O CH2 703.2 C
502 CH2 CH2  CH2  701  C
503 CH2 CH2  NH  702.3  A
504 CH2 CH2  N(Me)  716.3  A*
505 CH2 CH2  N(CO)Me  744.3  B
506 CH2 CH2  N(CO)Ph  806.3  B
507 NH CH2  CH2  702.3  C
508 N(CO)Me CH2  CH2  744.3  C
                          表6
D-R1键结与酸同侧
Figure A20041005582001322
                         表7
Figure A20041005582001331
D-R1键与酸同侧
Figure A20041005582001351
Figure A20041005582001361
Figure A20041005582001371
                             表8
D-R1键与酸同侧，双键13，14：顺式
Figure A20041005582001381
Figure A20041005582001391
                      表9
D-R1键与酸同侧
Figure A20041005582001411

Claims (9)

1.具有以下式(A)的化合物：
其中，X是PG或R2；
PG为保护基，或者吡咯烷酮上的PG为H，
R2为
W为CH或N；
R21为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R23)2，其中每个R23分别为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R22为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧烷基、C3-6环烷基、C6或10芳基或Het，其中Het为五-、六-或七-员的饱和或不饱和的杂环，含有一至四个选自氮、氧和硫的杂原子；所述环烷基、芳基或Het被R24取代，其中R24为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R25)2、NH-C(O)-R25；或NH-C(O)-NH-R25，其中每个R25分别为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R24为NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基或C3-6环烷基；
A′是保护的羧酸；
n是2。
2.权利要求1的化合物，其中吡咯烷酮上的PG为H，为：
3.权利要求1的式(A)化合物的制备方法，该方法包括使式(B)化合物与式(C)化合物反应：
其中，PG、X、A′和n如权利要求1中所限定。
4.权利要求3的制备方法，所述方法包括使式(A)化合物中的吡咯烷酮上的PG代表的保护基裂解为H而转变为式(D)化合物：
其中PG为保护基，
X，R2，A′和n都如权利要求1中所定义。
5.具有以下式(E)的化合物：
其中，X是PG或R2；
PG是保护基；
R2如权利要求1中所定义；
A′是保护的羧酸；
R3为羟基、NH2或式-NH-R31的基团，其中R31为C6或10芳基、杂芳基、-C(O)-R32、-C(O)-NHR32或-C(O)-OR32，
其中R32为C1-6烷基或C3-6环烷基；；
n是0或2，并且
(1)当n是0，D′是5-原子的饱和的亚烷链，必要时含有1～3个分别选自O、S、或N-R41的杂原子；
(2)当n是2，D′是3-原子的饱和的亚烷链，必要时含有1～3个分别选自O、S、或N-R41的杂原子，
其中R41为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或-C(O)-R42，其中R42为C1-6烷基、C3-6环烷基或C6或10芳基。
6.根据权利要求5的制备方法，它包括使其中吡咯烷酮上的PG为H的式(A)化合物与式(F)化合物反应：
其中X、A′、n、R3和D′都如权利要求5中所定义。
7.具有以下式(J)的化合物：
Figure A2004100558200004C2
其中R2、R3如权利要求5中所定义；
m是1-5；
n是1-5；
A′是保护的羧酸；
Cbz是苄氧羰基。
8.具有以下式(K)的化合物：
其中R2、R3如权利要求5中所定义；
m是1-5；
n是1-5；
A′是保护的羧酸；
Cbz是苄氧羰基。
9.权利要求8的式(K)化合物的制备方法，所述方法包括使式(J)化合物进行硼氢化：
Figure A2004100558200005C2
其中R2、R3、m、n、A′和Cbz如权利要求8中所定义。
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