JP2012516351A - 化合物 - Google Patents

化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2012516351A
JP2012516351A JP2011548299A JP2011548299A JP2012516351A JP 2012516351 A JP2012516351 A JP 2012516351A JP 2011548299 A JP2011548299 A JP 2011548299A JP 2011548299 A JP2011548299 A JP 2011548299A JP 2012516351 A JP2012516351 A JP 2012516351A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
compound
methyl
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2011548299A
Other languages
English (en)
Inventor
ピー クーパー，ジョエル
デュアン，マオシェン
マーティン グライムス，リチャード
ミーチズロウ カズミエルスキー，ウィーズロウ
ディー タラント，マシュー
Original Assignee
アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド filed Critical アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
Publication of JP2012516351A publication Critical patent/JP2012516351A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、医薬組成物およびウイルス疾患の治療における使用を特徴とする：
【化１】
Figure 2012516351

【選択図】なし

Description

本発明は抗ウイルス薬として有用な化合物に関する。より詳細には、本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の新規阻害剤を含む。
ＨＣＶ感染は世界中のヒト肝疾患の主原因である。急性感染の３０％しか症候性でなく、感染個体の８５％超が慢性持続感染を発症する。米国では、推定４５０万の米国人がＨＣＶに慢性的に感染している。ＨＣＶ感染のための治療費用は、１９９７年米国では５４．６億ドルであると推定されている。世界中、２億を超える人々が、慢性的に感染していると推定されている。ＨＣＶ感染は、全ての慢性肝疾患の４０〜６０％、全ての肝移植の３０％の一因である。慢性ＨＣＶ感染は、米国における全ての肝硬変、末期肝疾患および肝癌の３０％の一因である。
α‐インターフェロン（単独またはリバビリンとの併用）は、慢性ＨＣＶ感染の治療に対して承認されて以来広く使用されてきた。しかしながら、有害な副作用：インフルエンザ様症状、白血球減少症、血小板減少症、インターフェロンによる抑うつ、ならびにリバビリンに誘発される貧血が一般に、この治療と関連する(Lindsay, (1997) Hepatology, 26 (suppl 1): 71S‐77S)。
ＨＣＶ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼは、Ｃ型肝炎ウイルスの複製に必要不可欠であると考えられる(Kolykhalov et al. (2000) Journal of Virology, 74, 2046‐2051)。そのため、プロテアーゼ阻害剤、特に選択的ＨＣＶセリンプロテアーゼプロテアーゼ阻害剤であるものの使用は、ＨＣＶ複製を阻害することによりＨＩＶ感染を治療する可能性がある。
Lindsay, (1997) Hepatology, 26 (suppl 1): 71S‐77S Kolykhalov et al. (2000) Journal of Virology, 74, 2046‐2051
本発明は大環状化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびウイルス感染、とりわけＨＣＶ感染の治療におけるその化合物の使用を特徴とする。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2012516351
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２はＣ（Ｏ）ＸＲａＲｂであり；
ＸはＮまたはＯであり；
ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群より独立して選択され；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される；
ただし、ａ）ＸがＮであり、Ｒａが水素である場合、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルではなく；ｂ）ＸがＯである場合、Ｒａは存在せず、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルではないことを条件とする］を提供する。
「アルキル」という用語は、単独または任意の他の用語と組み合わされる場合、特定数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルを示す。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ‐ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、任意の化学的に安定な配置の３〜７炭素からなる飽和または部分飽和炭素環を示す。好適な炭素環基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、‐Ｏ‐アルキル基を示し、ここで、アルキルは本明細書で規定される通りである。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが挙げられる。本明細書で特定される場合、アルコキシ基は、１つ以上の置換基により置換されてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。「フルオロ」、「クロロ」、「ブロモ」または「ヨード」への言及は、それに応じて解釈すべきである。
「脂環式」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む炭素環脂肪族環を示す。
「アルキリデン」という用語は、同じ炭素原子から２つの水素原子を除去することによりアルカンから形成され、遊離原子価が二重結合の一部になる二価基を示す。
「アルキレン」という用語は、別に規定されない限り、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを示す。本明細書では「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレンなどが挙げられるが、それらに限定されない。
「アリール」という用語は、単独でまたは任意の他の用語と組み合わされて、特定数の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む炭素環芳香族部分（例えば、フェニルまたはナフチル）を示す。「アリール」は炭素環アリールおよびビアリール基を含む。アリールラジカルの例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。別記されない限り、「アリール」という用語はまた、芳香族炭化水素ラジカルの各可能な位置異性体、例えば１‐ナフチル、２‐ナフチル、５‐テトラヒドロナフチル、６‐テトラヒドロナフチル、１‐フェナントリジニル、２‐フェナントリジニル、３‐フェナントリジニル、４‐フェナントリジニル、７‐フェナントリジニル、８‐フェナントリジニル、９‐フェナントリジニルおよび１０‐フェナントリジニルを含む。アリールラジカルの例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書では、「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５‐、６‐、８‐、９‐または１０‐員単環または二環芳香族部分を示す。１つの態様では、「ヘテロアリール」部分は、ピリジン、ピラジン、チアゾール、チオフェン、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾジオキソ‐ル、ベンゾフラン、ベンゾジオキシン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、フロピリジン、フロピリミジン、フロピリダジン、フロピラジン、フロトリアジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピリダジン、ピロロピラジン、ピロロトリアジン、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピリダジン、チエノピラジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピリダジン、チアゾロピラジン、チアゾロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロトリアジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピラジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリダジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン、トリアゾロピラジン、キノリン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、イソキノリン、シノリン、ピリドピリダジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピラジノピラジン、プテリジン、ピラジノピリダジン、ピリミドピリダジン、ピリミドピリミジン、イミダゾチアゾールおよびチアゾロオキサゾールから選択される。上記ヘテロアリール基の全ての異性体は、本発明の範囲内にある。各ヘテロアリール基は、任意の環炭素で結合され得、または窒素が５員環の一部である場合窒素介して結合され得る。
本明細書では、「複素環」、「複素環の」および「ヘテロシクリル」という用語は、３〜７員の単環式複素環または８〜１１員の二環式複素環系を示し、その任意の環は飽和または部分飽和であり、単環であれば任意でベンゾ縮合され得る。各複素環は、１つ以上の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子から構成され、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化されてもよく、窒素原子は任意で四級化されてもよく、上記で規定された複素環のいずれかがベンゼン環に縮合されたいずれの二環基も含まれる。複素環は、任意の炭素またはヘテロ原子で結合され得、ただし、結合により安定な構造が得られることを条件とする。好ましい複素環は、５〜７員の単環式複素環および８〜１０員の二環式複素環を含む。複素環が置換基を有する場合、置換基は、ヘテロ原子か炭素原子かに関係なく、環内の任意の原子に結合され得、ただし、安定な化学構造が得られることを条件とすることは理解される。また、「複素環」、「複素環の」および「ヘテロシクリル」という用語の範囲内には、非芳香族ヘテロ原子含有環が１つ以上の芳香族環に縮合された基、例えばインドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルも含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は非芳香族ヘテロ原子含有環上にある。別記されない限り、「複素環」、「複素環の」および「ヘテロシクリル」という用語はまた、複素環ラジカルの各可能な位置異性体、例えば、１‐インドリニル、２‐インドリニル、３‐インドリニル、を含んだ。複素環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ヘルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素の任意の酸化形態、例えばＮ（Ｏ）｛Ｎ＋‐Ｏ‐｝および硫黄の任意の酸化形態、例えばＳ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。
本明細書では、患者に投与するための医薬製剤中に含まれ得るある成分（例えば、活性成分、その塩または賦形剤）との関連で使用される「薬学的に許容される」という用語は、その成分が医薬製剤中に存在するいずれの他の成分とも適合可能であり、そのレシピエントに対し、有害でないという意味で許容されることを示す。
本明細書では、「治療」という用語は、患者における特定の障害の症状の軽減、または特定の障害と関連する確かめられる測定値の改善を示し、ウイルス感染が潜在性となった症候性患者における症状の再発の抑制を含み得る。治療は、患者における、疾患または病状の阻止またはそのような疾患または病状の症状の出現の阻止を示す予防を含み得る。本明細書では、「患者」という用語は、ヒトを含む哺乳類を示す。
本明細書では、「被験体」という用語は、患者、動物または生物試料を示す。本明細書では、「生物試料」という用語は、制限はされないが、細胞培養物またはその抽出物；インビトロアッセイに好適な酵素調製物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
本発明はまた、上記で記載される式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２はＣ（Ｏ）ＸＲａＲｂであり；
ＸはＮまたはＯであり；
ＲａおよびＲｂは水素、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択され、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し、ＸがＯである場合、Ｒａは存在せず；
Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される。
本発明はまた、上記で記載される式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２はＣ（Ｏ）ＸＲａＲｂであり；
ＸはＮまたはＯであり；
ＲａおよびＲｂは一緒に、４〜７員複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される。
本発明はまた、上記で記載される式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２はＣ（Ｏ）ＸＲａＲｂであり；
ＸはＮまたはＯであり；
Ｒａは水素であり、Ｒｂはヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択され、あるいは、ＲａおよびＲｂは一緒に、４〜７員複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される。
本発明は、上記で記載される式（I）の化合物を特徴とし、式中、ＸはＯである。
本発明は、上記で記載される式（I）の化合物を特徴とし、式中、ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素原子と一緒に、４〜７員複素環を形成する。
本発明は、上記で記載される式（I）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ１は水素である。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2012516351
［式中、
ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群より独立して選択され；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される；
ただし、Ｒａが水素である場合、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルではないことを条件とする］を特徴とする。
本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
ＲａおよびＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群より独立して選択され；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される。
本発明はまた、上記で記載される式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
ＲａおよびＲｂはヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択され、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される。
本発明は、上記で記載される式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒａは水素であり、Ｒｂはヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より選択され、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される。
本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、ＲａおよびＲｂはどちらもＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールである。
本発明は、上記で記載される式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒に、４〜７員複素環を形成する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、ＲｃＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＲｃＣ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜８員複素環を形成し、ここで、Ｒｃはアルキレンである。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピルであり；ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、ＲｃＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＲｃＣ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜８員複素環を形成し、ここで、Ｒｃはアルキレンである。
本発明は、上記で記載される式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、ここで、４〜８員複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニル複素環からなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はハロゲンであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はクロロであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はシクロプロピルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素である。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はメチルであり；ＲａはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒａはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒａはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；Ｒｂはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
本発明は、上記で記載される式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、ここで、４〜８員複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；ＲａはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒａはメチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒｂはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；ＲａはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；ＲａはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、４〜８員複素環を形成する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２（１Ｈ）‐イル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニル複素環から選択される４〜８員複素環を形成する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニル複素環から選択される４〜８員複素環を形成する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニル複素環から選択される４〜８員複素環を形成する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、ピペリジニル複素環を形成する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、ピペリジニル複素環を形成する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、ピペリジニル複素環を形成する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、ＲｃＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＲｃＣ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜８員複素環を形成し、ここで、Ｒｃはアルキレンである。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、ＲｃＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＲｃＣ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜８員複素環を形成し、ここで、Ｒｃはアルキレンである。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を特徴とし、式中、Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、ＲｃＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＲｃＣ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜８員複素環を形成し、ここで、Ｒｃはアルキレンである。
置換基または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な、または化学的に実現可能な化合物が得られる場合に限り許容される。
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物のまたはそれらの塩は１つ以上の不斉炭素原子を含み得、ラセミ体、ラセミ混合物として、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在し得ることは認識されるであろう。そのような異性型は本発明に含まれ、それらの混合物が含まれる。本明細書で例示される特定化合物は特定の立体化学配置で示され得るが、任意の所定のキラル中心で反対の立体化学のいずれかを有する化合物またはそれらの混合物もまた想定される。ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣおよびキラル固定相を有するカラムを用いて分離され得るか、または当業者に公知の方法を利用して分割され個々の鏡像異性体が得られ得る。さらに、キラル中間化合物は分割され、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）のキラル化合物またはそれらの塩を調製するために使用され得る。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は異なる互変異性型、すなわち１つ以上の互変異性型で存在し得る。全ての互変異性体、およびそれらの混合物は本発明の範囲内にあると企図される。例えば、２‐ヒドロキシキノリニルに対する主張はまた、その互変異性型、α‐キノリノイル（２‐キノリノイル）におよぶ。
本発明は下記からなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩を特徴とする：
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐［（アミノカルボニル）アミノ］‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（３，３‐ジエチルウレイド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
１，１‐ジメチルエチル（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐１４ａ‐｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イル）カルバメート。
本発明は下記からなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩を特徴とする：
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（｛［（２Ｒ，６Ｓ）‐２，６‐ジメチル４‐モルホリニル］カルボニル｝アミノ）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（１，１‐ジオキシド‐４‐チオモルホリニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐｛［（４‐シクロペンチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐６‐［（４‐モルホリニルカルボニル）アミノ］‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐［（１‐ピロリジニルカルボニル）アミノ］‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐［（１‐ピペリジニルカルボニル）アミノ］‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐［（１‐アゼチジニルカルボニル）アミノ］‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐｛［（４‐フェニル‐１‐ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐（｛［４‐（１‐ピロリジニル）‐１‐ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐（｛［４‐（２‐アミノ‐２‐ｏｘｏエチル）‐１‐ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐［（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ‐ル‐２（１Ｈ）‐イルカルボニル）アミノ］‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（｛［４‐（ヒドロキシメチル）‐１‐ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐６‐（３，３‐ジエチルウレイド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（４‐メチレンピペリジン‐１‐カルボキサミド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐６‐（ピロリジン‐１‐カルボキサミド）‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐６‐（ピペリジン‐１‐カルボキサミド）‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐（アゼチジン‐１‐カルボキサミド）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐６‐（３，３‐ジフルオロアゼチジン‐１‐カルボキサミド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐６‐（３，３‐ジメチルピロリジン‐１‐カルボキサミド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（３，３‐ジフルオロアゼチジン‐１‐カルボキサミド）‐２‐（２‐（４‐イソプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（３，３‐ジメチルピロリジン‐１‐カルボキサミド）‐２‐（２‐（４‐イソプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド。
本発明の化合物は、それらの遊離塩基またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物（塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む）もしくは薬学的に許容されるエステルの形態で存在し得る。
本発明はまた、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
本発明による化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン‐ｐ‐スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体、薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
適当な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、ＮＷ４ ＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキルである）および他のアミン塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩としては、有機カルボン酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ‐トルエンスルホン酸ならびに無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容される塩としては、好適なカチオン、例えばＮａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＷ４ ＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキル基である）と組み合わされた前記化合物のアニオンが挙げられる。好ましい塩は、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、コリン、メグルミン、塩酸および四級アンモニウムを含む。
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の塩は、適当な化学量論量の遊離酸を適当な塩基と好適な溶媒中で接触させることにより調製され得る。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の遊離酸は例えば、固体として添加される適当な塩基と共に溶液中に存在してもよく、あるいは式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の遊離酸および適当な酸はどちらも独立して溶液中に存在してもよい。
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物遊離酸を可溶化するための好適な溶媒としては、例えば、アルコール、例えばイソプロパノール；ケトン、例えばアセトン；アセトニトリルまたはトルエンが挙げられる。塩基が溶媒中の溶液として添加される場合、使用される溶媒としてはアセトン、メタノールまたは水が挙げられる。
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の塩は、従来の手段により、上記のように得られたその溶液から固体形態で単離され得る。例えば、非結晶塩は、溶液からの沈殿、溶液の噴霧乾燥もしくは凍結乾燥、溶液のガラスへの蒸発、または油の真空乾燥、あるいは遊離塩基および酸の反応から得られる溶融物の固化により調製され得る。
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の塩は、塩の溶解度が制限される溶媒から直接結晶化することにより、トリチュレートすることにより、あるいはそうでなければ非結晶塩を結晶化することにより調製され得る。例えば、有機溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、１‐ブタノール、エタノール、１‐プロパノールもしくはテトラヒドロフランまたはそのような溶媒の混合物が使用され得る。塩の改善された収率が、溶媒のいくらかまたは全ての蒸発させることにより、あるいは高温での結晶化後、例えば、段階的に冷却を制御することにより得られ得る。沈殿温度およびシーディングの注意深い制御を使用して、生産過程の再現性ならびに生成物の粒子サイズ分布および形態を改善することができる。
有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらがその中で反応し、そこから沈殿または結晶化される溶媒と錯体を形成し得ることを認識するであろう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。そのため、本発明はまた、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の溶媒和物、例えば水和物に関する。
医薬において使用するのに好適な式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連する溶媒が薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンまたは関連する溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）の他の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物の調製における中間体として使用するために本発明の範囲内にある。
さらに、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物またはそれらの塩および溶媒和物の結晶形態のいくつかは１つ以上の多形相で存在することができ、それらは本発明に含まれる。
最終脱保護段階前に生成され得る式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の一定の保護誘導体は、それ自体薬理活性を有し得ないが、場合によっては、経口または非経口投与され、その後体内で代謝され、第１の態様で規定される薬理学的に活性な化合物を形成し得ることは、当業者には認識されるであろう。そのような誘導体は、そのため、「プロドラッグ」として記載され得る。第１の態様で規定される化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物のために好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 ‐ 538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 ‐ 316および“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1において記載されている。当業者であれば、例えば、H. Bundgaardにより“Design of Prodrugs”において記載されているように、当業者には「プロモイエティ」として知られているある部分が、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物内に適当な官能基が存在する場合そのような官能基上に配置され得ることがさらに認識されるであろう。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルのための好適なプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
本発明は式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容されるエステルを特徴とする。
本発明の化合物のエステルは、下記群から独立して選択される：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル（エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ‐プロピル、ｔ‐ブチル、またはｎ‐ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、もしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで任意に置換された、例えばフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル‐またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ‐バリルまたはＬ‐イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体により、あるいは２，３‐ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化され得る。
そのようなエステルにおいては、別記されない限り、存在するいずれのアルキル部分も、有利に１〜１８個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子、より特定的には１〜４個の炭素原子を含む。そのようなエステル中に存在するいずれのシクロアルキル部分も有利に３〜６個の炭素原子を含む。そのようなエステル中に存在するいずれのアリール部分も有利にフェニル基を含む。
活性成分は単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。本発明の組成物は、上記で規定される少なくとも１つの活性成分を、その１つ以上の許容される担体および任意で他の治療薬と共に含む。各担体は、組成物の他の成分と適合可能であり、患者にとって有害でないという意味で許容されなければならない。
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、頬側および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内および硝子体内を含む）投与に好適なものを含む。組成物は、単位剤形で都合よく提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法により調製され得る。そのような方法は本発明のさらなる特徴を表し、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と関連づける工程を含む。一般に、組成物は活性成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と均一にかつ密接に関連づけ、その後、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および別の治療薬が互いに別々に、部品のキットとして提供される、以上で規定される医薬組成物を含む。
経皮投与に好適な組成物は、長期間レシピエントの表皮と密接に接触し続ける様に適合された別個のパッチとして提供され得る。そのようなパッチは好適に、活性化合物を、１）任意で緩衝化された水溶液中で、または２）接着剤中に溶解および／もしくは分散させて、または３）ポリマー中に分散させて含む。活性化合物の好適な濃度は、約１％〜２５％、好ましくは約３％〜１５％である。１つの特別な可能性として、活性化合物はパッチからエレクトロトランスポートまたはイオン泳動により、Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986)において一般に記載されているように送達され得る。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、各々が予め決められた量の活性成分を含むカプセル、カプレット、カシェーまたは錠剤などの別個の単位として；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供され得る。
錠剤は、任意で１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形により製造され得る。圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末または顆粒などの流動形態の活性成分を、任意で結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤と混合して圧縮することにより調製され得る。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械において成形することにより製造され得る。錠剤は任意でコートされ、または切れ目をつけてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを提供するように様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出が提供されるように製剤化されてもよい。錠剤は、任意で腸溶コーティングを備えてもよく、胃以外の腸の部分で放出される。
口内の局所投与に好適な本発明の医薬組成物としては、香味付けた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；ならびに、好適な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬が挙げられる。
膣内投与に好適な本発明の医薬組成物は、ペッサリ、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡または噴霧として提供され得る。医薬組成物は、活性成分の他に、当技術分野において適当であることが知られているような担体を含むことができる。
直腸投与に好適な医薬組成物は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な担体あるいは当技術分野で一般に使用される他の材料と共に坐剤として提供され得る。坐剤は、活性併用薬を軟化または溶融担体と混合し、続いて、鋳型中で冷却し成形することにより、都合よく形成され得る。
非経口投与に好適な医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および医薬組成物を対象レシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性等張滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液；ならびに化合物を血液成分または１つ以上の器官に標的させるように設計されたリポソームまたは他の微粒子系が挙げられる。医薬組成物は、単回投与または複数回投与用密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で提供され得、使用直前に滅菌担体液、例えば、注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥条件で貯蔵され得る。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および前に記載した種類の錠剤から調製され得る。
単位用量の医薬組成物としては、１日用量または１日サブ用量の、以上で列挙される活性成分または適当なその一部を含むものが挙げられる。
上記で特定的に言及した成分に加えて、本発明の医薬組成物は問題となっている医薬組成物の型を考慮して当技術分野で標準となった他の作用物質を含み得、例えば、経口投与に好適なものは甘味剤、増粘剤および香味剤などの別の作用物質を含み得ることが理解されるべきである。
本発明はヒトまたは獣医薬物療法において、特にウイルス感染、特にフラビウイルス感染、例えば、ＨＣＶ感染の治療において使用するための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
本明細書におけるＨＣＶ感染の治療または予防への言及は、ＨＣＶ関連疾患、例えば、肝線維症、肝硬変および肝細癌の治療または予防を含むことはさらに認識されるであろう。
本発明はまた、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を有する動物被験体、例えば、ヒト被験体の治療のための方法を特徴とし、この方法は、前記被験体に有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明はまた、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療および／または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を特徴とする。
一般に、上記病状の各々に対する好適な用量は、１日あたりレシピエント（例えば、ヒト）の体重１ｋｇにつき０．０１〜２５０ｍｇの範囲内、好ましくは１日あたり体重１ｋｇにつき０．１〜１００ｍｇの範囲内、最も好ましくは１日あたり体重１ｋｇにつき０．５〜３０ｍｇの範囲内、特に１日あたり体重１ｋｇにつき１．０〜２０ｍｇの範囲内である。別記されない限り、活性成分の重量は全て、式（Ｉ）または（Ｉａ）の親化合物として計算され；その塩またはエステルでは、重量は比例的に増加される。所望の用量は、１日を通して適当な間隔で投与される１、２、３、４、５、６以上のサブ用量として提供され得る。場合によっては、所望の用量は別の日に投与され得る。これらのサブ用量は、例えば、１単位剤形あたり１０〜１０００ｍｇまたは５０〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ、最も好ましくは５０〜４００ｍｇの活性成分を含む単位剤形で投与され得る。
本発明の化合物はＨＣＶ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼの阻害剤として有用である。本発明の１つの態様は、生物試料を式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、生物試料においてウイルス感染、例えば、ＨＣＶ感染を治療または予防する方法に関する。
本発明による上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、上記感染または病状の治療のための他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。本発明による併用療法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに別の薬学的に活性な作用物質、例えば、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、および／またはリバビリンの投与を含む。活性成分（複数）および薬学的に活性な作用物質は同時に（すなわち、一斉に）同じかまたは異なる医薬組成物のいずれか中で、または任意の順で順次投与し得る。活性成分（複数）および薬学的に活性な作用物質（複数）の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、同じ疾患状態に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は化合物が単独で使用される場合のものとは異なり得る。適当な用量は当業者には容易に認識されるであろう。治療で使用するために要求される式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその塩の量は、治療される病状の性質ならびに患者の年齢および状態により変動し、最終的には付き添い医師または獣医の自由裁量となることは認識されるであろう。本発明による医薬組成物はまた、他の治療薬、例えば、免疫療法［例えば、インターフェロン、例えば、インターフェロンα‐２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）‐Ａ；Ｈｏｆｆｍａｎｎ‐Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、インターフェロンα‐２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）‐Ａ；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ‐Ｐｌｏｕｇｈ）、インターフェロンアルファコン‐１（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）；Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、ペグインターフェロンα‐２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（商標）；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ‐Ｐｌｏｕｇｈ）またはペグインターフェロンα‐２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ‐Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）］、治療ワクチン、抗線維化薬、抗炎症剤［例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ］、気管支拡張薬［例えばβ２アドレナリン作動薬およびキサンチン（例えばテオフィリン）］、粘液溶解薬、抗ムスカリン薬、抗ロイコトリエン薬、細胞接着阻害剤［例えばＩＣＡＭ拮抗薬］、抗酸化剤［例えばＮ‐アセチルシステイン］、サイトカイン作動薬、サイトカイン拮抗薬、肺表面活性剤および／または抗菌剤、抗ウイルス薬［例えばニタゾキサニド、リバビリンおよびアマンチジン］、および抗ＨＣＶ薬［例えば、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばＴＭＣ４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ；Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＢＩ２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ‐Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ‐７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＸ９５０（テラプラビル；Ｖｅｒｔｅｘ）、ＳＣＨ５０３０３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）またはＩＴＭＮ１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）］、またはＨＣＶ ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤［例えば、ＶＣＨ‐７５９（Ｖｉｒｏｃｈｅｍ）またはＲ７１２８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｒｏｃｈｅ）］、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ拮抗薬［例えばＢＭＳ‐７９００５２］、ＲＮＡｉ薬またはシクロフィリン阻害剤（例えば、ＤＥＢＩＯ‐０２５）と組み合わされ得る。本発明による組成物はまた、遺伝子補充療法と組み合わされ得る。
上記で言及された組合せ物は、医薬製剤の形態で使用するために都合よく提供され得、よって、本明細書で規定される組合せ物を薬学的に許容されるその担体と共に含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を表す。
そのような組合せ物の個々の構成成分は、順次または同時に、別々の医薬製剤または併用医薬製剤中で投与され得る。公知の治療薬の適当な用量は当業者に容易に認識されるであろう。
本発明はさらに、少なくとももう１つの治療薬、例えば上記で規定されたものと共に、同時または順次投与するための薬剤の製造における本発明による化合物の使用を含む。
本発明の化合物は、化合物、例えばリトナビルの代謝を阻害または減少させることが知られている作用物質と共に投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を代謝阻害剤と組み合わせて投与することによる、上記で記載される疾患の治療または予防のための方法を特徴とする。そのような組合せ物は、同時にまたは順次投与され得る。一般に、上記病状の各々に対する好適な用量は、１日あたりレシピエント（例えば、ヒト）の体重１ｋｇにつき０．０１〜２５０ｍｇの範囲内、好ましくは１日あたり体重１ｋｇにつき０．１〜１００ｍｇの範囲内および最も好ましくは１日あたり体重１ｋｇにつき０．５〜３０ｍｇの範囲内、特に１日あたり体重１ｋｇにつき１．０〜２０ｍｇの範囲内である。別記されない限り、活性成分の重量は全て、式（Ｉ）または（Ｉａ）の親化合物として計算され；その塩またはエステルでは、重量は比例的に増加される。所望の用量は、１日を通して適当な間隔で投与される１、２、３、４、５、６以上のサブ用量として提供され得る。場合によっては、所望の用量は別の日に投与され得る。これらのサブ用量は、例えば、１単位剤形あたり１〜１０００ｍｇまたは５〜５００ｍｇ、好ましくは２〜５００ｍｇ、最も好ましくは１〜４００ｍｇの活性成分を含む単位剤形で投与され得る。
本発明の化合物は、当業者に知られている方法により、または下記反応スキームおよび実施例、あるいはそれらの変形に従い、容易に入手可能な開始材料、試薬および従来の合成手順を使用して調製され得る。これらの反応においては、当業者に知られている変形を使用することも可能である。
略語
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ １，８‐ジアザビシクロウンデク‐７‐エン
ＤＣＥ １，１，‐ジクロロエタン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２‐（１Ｈ‐７‐アザベンゾトリアゾール１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
アッセイ
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）またはその塩のＮＳ３‐４Ａ ＨＣＶプロテアーゼ活性を阻害する可能性は、例えば下記インビトロアッセイを用いて証明された。
ＨＣＶ遺伝子型１ａ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼドメインを用いたＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼＦＲＥＴアッセイ（ＲＥＴ‐Ｓ１）
化合物を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２０％スクロース、０．０５％ ＮＰ４０、５ｍＭ ＤＴＴ、１μＭ ４Ａペプチド（ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫＰＡＩＩＰＫＫ、アッセイにおいて補助因子として機能し酵素を活性化させた）（標準合成方法により調製）、５μＭ ＲＥＴ Ｓ１基質（Ａｃ‐ＤＥＤ（ＥＤＡＮＳ）ＥＥＡｂｕ ψ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（ＤＡＢＣＹＬ））および１ｎＭ ＮＳ３プロテアーゼドメインを含む１０μｌ反応物において、ＨＣＶ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼドメインの阻害剤として試験した。ＲＥＴ Ｓ１基質（Ａｃ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｓｐ（ＥＤＡＮＳ）‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｕ‐Ａｂｕ‐ψ‐［ＣＯＯ］‐Ａｌａ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）‐ＮＨ２）はＡｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．（Ｔａｌｉａｎｉら，１９９６，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ）から購入した。「ψ‐［ＣＯＯ］」は、分子内のエステル結合の位置を示す。
天然のＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ接合部（ＤＥＭＥＥＣＡＳＨＬ）に基づく基質の切断を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉプレートリーダーにおいて、３５５ｎｍ励起／４９５ｎｍ発光を用いて、蛍光増加を測定することによりモニタした。化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０μＭで２通りで、または通常１０μＭ最高濃度および３倍希釈を有する用量応答曲線で試験した。ＤＭＳＯの最高レベルは５％であった。アッセイにおける標準化合物は化合物ＢＩＬＮ‐２０６１とした(Lamarre et al., (2003) Nature, 426, 186‐189)。
表１は、全長ＨＣＶ １ａ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼと比較したＨＣＶ １ａ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼドメインの配列を示す。影をつけた領域は、ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼドメインの残基が、全長ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼのものと厳密に一致する場所を示す。
Figure 2012516351
全長ＨＣＶ遺伝子型１ａ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼを用いたＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼＦＲＥＴアッセイ
化合物をＮＳ３‐４Ａプロテアーゼドメインに対するものと同じであるが、ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼドメインに代わって全長ＨＣＶ遺伝子型１ａ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼを使用した方法により試験した。
化合物は、上記ＦＲＥＴアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有した場合、プロテアーゼの阻害剤として活性であると考えた。
本発明の化合物を、ＦＲＥＴアッセイにおいてＨＣＶ遺伝子型１ａを用いて試験し、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有することを見出された。
ＨＣＶ遺伝子型１ａ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼドメインを用いたＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼＦＲＥＴアッセイ（ＱＸＬ５２０）
化合物を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２０％スクロース、０．０５％ ＮＰ４０、５ｍＭ ＤＴＴ、１μＭ ４Ａペプチド（ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫＰＡＩＩＰＫＫ、アッセイにおいて補助因子として機能し酵素を活性化させた）（標準合成方法により調製）、０．５μＭ ５‐ＦＡＭ／ＱＸＬ５２０基質（Ａｃ‐ＤＥＤ（ＱＸＬ５２０）ＥＥＡｂｕ ψ［ＣＯＯ］ ＡＳＣ（５‐ＦＡＭ））および１ｎＭ ＮＳ３プロテアーゼドメインを含む１０μｌ反応物において、ＨＣＶ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼドメインの阻害剤として試験した。５‐ＦＡＭ／ＱＸＬ５２０基質（Ａｃ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ｄａｐ（ＱＸＬ５２０）‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｕ‐Ａｂｕ‐ψ‐［ＣＯＯ］‐Ａｌａ‐Ｓｅｒ‐Ｃｙｓ（５‐ＦＡＭ）‐ＮＨ２）はＡｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．から購入した。「ψ‐［ＣＯＯ］」は、分子内のエステル結合の位置を示す。
天然のＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ接合部（ＤＥＭＥＥＣＡＳＨＬ）に基づく基質の切断を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘ撮像装置において、４８０ｎｍ励起／５４０ｎｍ発光を用いて、蛍光増加を測定することによりモニタした。化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０μＭで２通りで、または通常１０μＭ最高濃度および３倍希釈を有する用量応答曲線で試験した。ＤＭＳＯの最高レベルは５％であった。アッセイにおける標準化合物は化合物ＢＩＬＮ‐２０６１とした(Lamarre et al., (2003) Nature, 426, 186‐189)。
本発明の化合物をＦＲＥＴアッセイにおいてＨＣＶ遺伝子型１ａを用いて試験した。
ＨＣＶ遺伝子型１ａ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼドメインを用いたＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼＦＲＥＴアッセイ（ＲＥＴ‐Ｓ１）
実施例１〜５、１０〜２６、および２９の化合物は、１．０〜１０ｎＭの範囲のＩＣ５０を有することが見出され、例えば実施例１６の化合物は５ｎＭのＩＣ５０を有した。
ＨＣＶ遺伝子型１ａ ＮＳ３‐４Ａプロテアーゼドメインを用いたＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼＦＲＥＴアッセイ（ＱＸＬ５２０）
実施例６‐８、２７‐２８、および３０‐３６の化合物は、０．１〜２．０ｎＭの範囲のＩＣ５０を有することが見出された。
レプリコンルシフェラーゼセルベースアッセイ
方法
各試験化合物のＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液をさらに、３８４‐ウェルＶ‐底マイクロプレートの第１の列においてＤＭＳＯ中で希釈し、要求される希釈系列の最高濃度の１００倍を提供した。化合物の希釈物は第１の列から前方にロボット制御により１：３段階希釈で調製した。各希釈ウェルから白色３８４‐ウェルアッセイプレート（Ｎｕｎｃ＃１６４６１０）に０．５μＬ容積を移すのにもロボットを使用した。対照ウェルは０．５μＬのＤＭＳＯのみを受理した。プレートを、レプリコン細胞系におけるＨＣＶ複製および細胞毒性を測定するために２通り作製した。
ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合された、遺伝子型１ｂ（Pietschmann,T., Lohmann, V., Kaul, A., Krieger, N., Rinck, G., Rutter, G., Strand, D. & Bartenschlager, R., Journal of Virology, 2002, 76, 4008‐4021により記載されているＥＴ亜系）または遺伝子型１ａのいずれかのサブゲノムＨＣＶ ＮＳ３‐ＮＳ５Ｂレプリコンで安定にトランスフェクトさせたＨｕｈ‐７細胞培養物から懸濁液を調製した。集密度付近の単層を、ヴェルセン‐トリプシン溶液を用いて増殖フラスコから除去し、細胞を、５％ｖ／ｖ胎児ウシ血清、１％ｖ／ｖ非必須アミノ酸溶液、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ‐１が補充されたＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１９６５‐０９２）を含むアッセイ培地に再懸濁させた。遺伝子型１ｂまたは遺伝子型１ａルシフェラーゼレプリコンのいずれかの５，０００細胞を含む５０μL懸濁液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いてアッセイプレートの培地対照を除く全てのウェルに添加し、プレートを４８時間３７℃で、５％ ＣＯ２雰囲気下でインキュベートした。Ｓｔｅａｄｙ‐Ｇｌｏ細胞溶解性緩衝液／ルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ２５５０）の溶液を、製造者の指示に従い調製し、２０μＬをＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉで各ウェルに添加した。プレートをその後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でルミネセンスについて読み取った。
ＨＣＶ ＰＩ一過性レプリコンアッセイプロトコル
ＨＣＶ ＲＮＡ 複製のためのモデル系は、ＨＣＶ遺伝子および場合により、選択および／スクリーン可能なマーカーを含むサブゲノムまたはゲノムＨＣＶレプリコンを用いたセルベースアッセイとする。ＨＣＶレプリコンは感染粒子を生成しない自己複製ＲＮＡである。ＨＣＶ ＰＩ一過性レプリコンアッセイは、２つの文献(Science 258, 110, 1999; J Virol 75, 12047, 2001 )から誘導された。このアッセイでは、標的細胞は「ＥＴ治癒（ｃｕｒｅｄ）細胞」、ＥＴレプリコン細胞（ＲｅｂｌｉＫｏｎ）をインターフェロンαで数継代、ＨＣＶゲノムが除去されるまで処理することにより生成させた細胞系とした。公表されたプロトコルに対する他の変更は、１）細胞はＰＢＳ中でトランスフェクトされ、２）７２時間化合物で処理されることを含んだ。用量応答からのデータを、ＢｉｏＡｓｓａｙを用いて分析した。化合物濃度に対して％阻害をプロットすることによりＥＣ５０値を生成させた。様々なＨＣＶ変異レプリコンを、標準分子生物学技術を用いて生成させ、配列決定により確認した。
データ分析
毒性：細胞を含有する、全ての化合物を含まないウェルからのルミネセンス値を平均して、陽性対照値を得た。細胞を受理しなかった、化合物を含まないウェルからの平均ルミネセンス値を使用して、陰性（バックグラウンド）対照値を得た。全ての値から平均バックグラウンドを減算した後、各化合物濃度でのウェルからの読み取り値を陽性対照シグナルの割合として表した。ＢｉｏＡｓｓａｙアプリケーション（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）およびＸＣ５０モジュールを使用して、化合物濃度に対する％阻害の曲線をプロットし、化合物に対する５０％毒性濃度（ＣＣＩＣ５０）を誘導した。
効力：細胞を含有する、全ての化合物を含まないウェルからのルミネセンス値を平均して、陽性対照値を得た。細胞を受理しなかった、化合物を含まないウェルからの平均ルミネセンス値を使用して、陰性（バックグラウンド）対照値を得た。全ての値から平均バックグラウンドを減算した後、各化合物濃度でのウェルからの読み取り値を陽性対照シグナルの割合として表した。薬物存在下でのルシフェラーゼシグナルの定量化可能な、特定の減少は、レプリコン阻害の直接の測定値である。ＢｉｏＡｓｓａｙアプリケーションおよびＸＣ５０モジュールを使用して、化合物濃度に対する％阻害の曲線をプロットし、化合物に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を誘導した。
本発明の下記化合物を上記レプリコンアッセイにおいて試験した：
Figure 2012516351
Figure 2012516351
キー（ＩＣ５０μＭ）：
＊１μＭ〜０．１μＭ
＊＊０．１μＭ〜０．０１μＭ
＊＊＊＜０．０１μＭ
本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ耐性変異体に対して活性であると考えられる。さらに、本出願における実施例１６および選択された化合物は、他のＨＣＶ ＰＩ阻害剤ＩＴＭＮ‐１９１およびＴＭＣ‐４３５３５０と比べ改善されたプロファイル（例えば、Ａ１５６６Ｓ、Ａ１５６Ｔ、Ｒ１５５Ｋ、その他）を有することが証明された。ＥＣ５０値（ｎＭ）を下記表３に示す。
Figure 2012516351
本発明の化合物は下記スキームにより、または当業者に知られた方法により製造され得る。
Figure 2012516351
実施例１
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド二塩酸塩５の調製
Figure 2012516351
中間体１
１，１‐ジメチルエチル（２Ｓ，４Ｓ）‐２‐［（｛（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐エテニル‐１‐［（エチルオキシ）カルボニル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジンカルボキシレート
Figure 2012516351
０℃まで冷却しておいた、ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解した（４Ｓ）‐１‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリン（１．８０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、エチル（１Ｒ，２Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐エテニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（１．４９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．２６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で３０分間、その後、室温で５時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより７０〜１００％ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製した。溶離液を濃縮して約２００ｍＬとし、１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、中間体１を白色泡として得た（２．７２ｇ、収率９５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 1.08 ‐ 1.19 (m, 3 H) 1.24 (dd, J=9.33, 5.12 Hz, 1 H) 1.28 ‐ 1.45 (m, 9 H) 1.54 ‐ 1.67 (m, 1 H) 1.67 ‐ 1.81 (m, 1 H) 2.05 ‐ 2.20 (m, 1 H) 2.20 ‐ 2.41 (m, 1 H) 3.05 ‐ 3.22 (m, 1 H) 3.41 ‐ 3.57 (m, 1 H) 3.91 ‐ 4.09 (m, 3 H) 4.07 ‐ 4.23 (m, 1 H) 4.98 ‐ 5.19 (m, 2 H) 5.19 ‐ 5.32 (m, 1 H) 5.40 ‐ 5.82 (m, 1 H) 8.55 ‐ 8.87 (m, 1 H)。LC‐MS (APCI): m/z 369.19 (M + H)+。
中間体２
エチル（１Ｒ，２Ｓ）‐１‐（｛（４Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）‐８‐ノネノイル］‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリル｝アミノ）‐２‐エテニルシクロプロパンカルボキシレート
Figure 2012516351
ジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解した１，１‐ジメチルエチル（２Ｓ，４Ｓ）‐２‐［（｛（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐エテニル‐１‐［（エチルオキシ）カルボニル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジンカルボキシレート中間体１（２．７０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１８ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１．５時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＡＴＵ（３．０５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した（２Ｒ）‐２‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）‐８‐ノネン酸（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間、室温で３．５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより５０〜１００％ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、中間体２を油として得た（３．３７ｇ、収率８８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 1.06 ‐ 1.18 (m, 3 H) 1.18 ‐ 1.51 (m, 17 H) 1.50 ‐ 1.65 (m, 2 H) 1.70 (dt, J=12.84, 6.42 Hz, 1 H) 1.89 ‐ 2.13 (m, 3 H) 2.18 ‐ 2.40 (m, 1 H) 3.91 ‐ 4.11 (m, 4 H) 4.10 ‐ 4.30 (m, 3 H) 4.80 ‐ 5.13 (m, 3 H) 5.15 ‐ 5.27 (m, 1 H) 5.31 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 5.62 (ddd, J=17.11, 9.83, 9.58 Hz, 1 H) 5.69 ‐ 5.89 (m, 1 H) 6.65 ‐ 7.06 (m, 1 H) 8.48 ‐ 8.76 (m, 1 H)。LC‐MS (APCI): m/z 522.36 (M + H)+。
中間体３
エチル（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）‐２‐ヒドロキシ‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキシレート
Figure 2012516351
無水１，２‐ジクロロエタン（７００ｍＬ）に溶解したエチル（１Ｒ，２Ｓ）‐１‐（｛（４Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）‐８‐ノネノイル］‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリル｝アミノ）‐２‐エテニルシクロプロパンカルボキシレート中間体２（３．３７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＺｈａｎ １Ｂ触媒（９５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を排気し、窒素で数回パージした。反応物を７５℃まで、窒素雰囲気下、機械的に撹拌しながら２１時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより５０〜１００％ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、中間体３を褐色固体として得た（１．９８ｇ、収率６２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 1.05 ‐ 1.22 (m, 3 H) 1.22 ‐ 1.44 (m, 12 H) 1.44 ‐ 1.50 (m, 1 H) 1.51 ‐ 1.59 (m, 1 H) 1.58 ‐ 1.72 (m, 1 H) 1.78 (br. s., 2 H) 2.00 ‐ 2.16 (m, 1 H) 2.21 ‐ 2.44 (m, 4 H) 2.53 ‐ 2.61 (m, 1 H) 3.34 ‐ 3.46 (m, 1 H) 3.84 ‐ 4.06 (m, 4 H) 4.07 ‐ 4.17 (m, 1 H) 4.23 (br. s., 2 H) 5.19 ‐ 5.32 (m, 1 H) 5.43 ‐ 5.63 (m, 2 H) 6.76 ‐ 7.03 (m, 1 H) 8.81 (s, 1 H)。LC‐MS (APCI): m/z 494.34 (M + H)+。
中間体４
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボン酸
Figure 2012516351
無水トルエン（６０ｍＬ）に溶解したエチル（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）‐２‐ヒドロキシ‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキシレート中間体３（１．８７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリノール１１（１．４３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．１９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、真空で濃縮し微量の水を除去した。残渣を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴を除去し、反応物を室温で１８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、等容積の酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより２０〜７０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製した。得られた残渣をＴＨＦ（１２ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物に溶解し、これに水酸化リチウム（５３０ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で処理し、等容積の酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、中間体４を黄褐色固体として得た（１．９５ｇ、収率６１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 1.17 (s, 6 H) 1.25 ‐ 1.42 (m, 15 H) 1.41 ‐ 1.55 (m, 2 H) 1.73 (br. s., 2 H) 2.10 ‐ 2.26 (m, 2 H) 2.30 ‐ 2.43 (m, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 3.06 ‐ 3.23 (m, 1 H) 3.84 ‐ 3.92 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.42 ‐ 4.50 (m, 1 H) 4.53 ‐ 4.64 (m, 1 H) 5.13
‐ 5.33 (m, 1 H) 5.45 ‐ 5.58 (m, 1 H) 5.64 (br. s., 2 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.26 ‐ 7.36 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.05 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 12.18 (br. s., 1 H)。LC‐MS (ESI): m/z 762.58 (M + H)+。
中間体５
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド二塩酸塩
Figure 2012516351
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボン酸中間体４（１．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール（４１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃まで、１時間窒素雰囲気下で加熱した。シクロプロパンスルホンアミド（４５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］‐ウンデク‐７‐エン（０．３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で１８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）で処理し、反応物を室温で３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、酢酸エチルでトリチュレ‐トし、中間体５を黄色固体として得（１．２ｇ、収率６０％）、これをその後の反応でさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 0.96 ‐ 1.10 (m, 2 H) 1.30 ‐ 1.37 (m, 6 H) 1.37 ‐ 1.52 (m, 4 H) 1.51 ‐ 1.64 (m, 4 H) 1.63 ‐ 1.93 (m, 4 H) 2.14 ‐ 2.28 (m, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 2.65 ‐ 2.78 (m, 2 H) 2.89 ‐ 2.97 (m, 2 H) 3.07 ‐ 3.22 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.99 ‐ 4.11 (m, 2 H) 4.19 ‐ 4.36 (m, 2 H) 4.43 ‐ 4.57 (m, 1 H) 5.11 ‐ 5.24 (m, 1 H) 5.57 ‐ 5.66 (m, 1 H) 5.72 (br. s., 1 H) 7.44 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.06 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 3 H) 9.10 (s, 1 H) 11.10 (s, 1 H)。LC‐MS (ESI): m/z 765.35 (M + H)+。
８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリノール１１の調製
Figure 2012516351
中間体６
アミノ(チオキソ)酢酸エチル
Figure 2012516351
０℃まで冷却させた、エーテル（２００ｍｌ）中でトリエチルアミン（１ｍｌ）と混合させた［（シアノカルボニル）オキシ］エタン（２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｓを２時間通気させた。得られた溶液を室温で一晩中撹拌し、その後、Ｎ２で負荷した。１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）を導入し、さらに３０分間撹拌した。エーテルで抽出し、分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、アミノ（チオキソ）酢酸エチル６を黄色固体として得た（３２ｇ、９５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 1.37 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 4.34 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 7.49 ‐ 8.43(m, 2 H) , LC‐MS (ESI): m/z 134 (M + H)+。
中間体７
１‐ブロモ‐３‐メチル‐２‐ブタノン
Figure 2012516351
窒素雰囲気下、‐３０℃まで冷却させた、無水メタノール（１１０ｍＬ）に溶解したメチルイソプロピルケトン（１０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（５．８ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、その後ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより０〜６０％ヘキサン／ジクロロメタンで溶離して精製し、中間体７を透明油として得、これをさらに精製せずに使用した（１２．４６ｇ、収率５４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 1.07 ‐ 1.20 (m, 6 H) 2.96 (dt, J=13.79, 6.85 Hz, 1 H) 3.96 (s, 2 H)。
中間体８
４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール２‐カルボキシレート，リチウム塩
Figure 2012516351
エタノ‐ル（３０ｍＬ）に溶解したアミノ（チオキソ）酢酸エチル６（４．１６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に１‐ブロモ‐３‐メチル‐２‐ブタノン７（５．１６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１．５時間、窒素雰囲気下で加熱し、還流させた。反応物を室温まで冷却し、固体ＮａＨＣＯ３を、ガス発生が停止するまで添加した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。反応を同一の方法で２７．６ｍｍｏｌスケ‐ルで繰り返し、合わせ、７．４６ｇの橙色油を得た。油をＴＨＦ（７０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、続いて無水水酸化リチウム（１．３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、中間体８を白色固体として得た（５．２６ｇ、収率５０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.28 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 3.08 (ddd, J=13.34, 6.82, 6.72 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=0.80 Hz, 1 H)。LC‐MS (ESI): m/z 170.22 (M ‐ Li)‐。
中間体９
１‐［２‐アミノ‐３‐メチル‐４‐（メチルオキシ）フェニル］エタノン
Figure 2012516351
０℃まで冷却させた、ｐ‐キシレン（８０ｍＬ）に溶解した２‐メチル‐３‐（メチルオキシ）アニリン（５．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＢＣｌ３（３６．５ｍＬ）を１Ｍのジクロロメタン溶液として添加し、３０分間０℃で窒素雰囲気下撹拌した。アセトニトリル（２．６ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに３０分間０℃で撹拌した。ＡｌＣｌ３（４．８７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で懸濁させ、０℃まで冷却した。キシレン溶液を滴下漏斗に移し、ジクロロメタン反応物に滴下した。反応物を０℃で４５分間撹拌し、ジクロロメタンを真空で除去した。キシレン溶液を７０℃まで１８時間加熱し、室温まで冷却させた。水（８０ｍＬ）を添加し、溶液を７０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水層を分離した。有機層を等容積の水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣に５：１ヘキサン：ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過により回収し、中間体９を白色固体として得た（４．６６ｇ、収率７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 1.87 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.30 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 2 H) 7.65 (d, J=9.04 Hz, 1 H)。LC‐MS (ESI): m/z 180.10 (M + H)+。
中間体１０
Ｎ‐［６‐アセチル‐２‐メチル‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ＤＭＦ（４２ｍｌ）に溶解した４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐カルボン酸リチウム塩８（２．８６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１１．０３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌し、その後、１‐［２‐アミノ‐３‐メチル‐４‐（メチルオキシ）フェニル］エタノン９（２．５９５ｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩中撹拌し続けた。反応混合物を水と酢酸エチル中で分配させた。分離し、水相中で生成物が検出されなくなるまで、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，０〜５０％）により精製し、Ｎ‐［６‐アセチル‐２‐メチル‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐カルボキサミド１０を固体として得た（１．９２ｇ，４０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐ d) δ ppm 1.39 (d, J=6.78 Hz, 6 H) ,2.15(s, 3 H) , 2.57 (s, 3 H) , 3.21 (s, 1H) , 3.91 (s, 3 H), 6.77 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 11.28 (s, 1 H) , LC‐MS (ESI): m/z 333 (M + H)+
中間体１１
８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリノール
Figure 2012516351
無水ｔｅｒｔ‐ブタノール（９０ｍＬ）に溶解したＮ‐［６‐アセチル‐２‐メチル‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐カルボキサミド１０（３．２２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に固体カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で１８時間、加熱し、還流させた。反応物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ‐ブタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルと等容積の０．１５Ｎ ＨＣｌ水溶液の間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し中間体１１を褐色固体として得た（３．０３ｇ、収率９９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 1.31 ‐ 1.41 (m, 6 H) 2.42 (s, 3 H) 3.17 (dt, J=13.49, 6.80 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.02 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 8.24 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 9.63 (br. s., 1 H)。LC‐MS (ESI): m/z 315.14 (M + H)+。
実施例１
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド二塩酸塩５（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてイソシアン酸フェニル（０．００７ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で窒素雰囲気下４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＨＰＬＣにより１０〜９０％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し、（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミドを黄色固体として得た（２９ｍｇ、収率５５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 0.93 ‐ 1.13 (m, 4 H) 1.23 (br. s., 2 H) 1.34 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.36 ‐ 1.51 (m, 4 H) 1.51 ‐ 1.60 (m, 2 H) 1.65 ‐ 1.82 (m, 2 H) 2.28 ‐ 2.46 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.60 ‐ 2.75 (m, 2 H) 2.90 (br. s., 1 H) 3.09 ‐ 3.21 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.91 ‐ 4.00 (m, 1 H) 4.04 (s, 2 H) 4.21 ‐ 4.43 (m, 2 H) 4.66 ‐ 4.81 (m, 1 H) 5.08 ‐ 5.24 (m, 1 H) 5.52 ‐ 5.62 (m, 1 H) 5.65 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 6.84 ‐ 6.95 (m, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.17 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 7.21 ‐ 7.28 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.06 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 8.45 (br. s., 1 H) 8.78 (br. s., 1 H) 11.09 (br. s., 1 H)。C45H54N7O8S2 (M + H)+ に対するHRMS 計算値: 884.3475, 観測値: 884.3497。
実施例２
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド二塩酸塩（５）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら、６時間にわたって室温まで自然に温め、その後ジエチルアミン（２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに４時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ‐１８、２０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により精製し、（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミドを白色泡として得た（３６ｍｇ、収率６９％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.08 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 6.89 ‐ 7.30 (m, 2 H) 5.59 ‐ 5.75 (m, 1 H) 5.55 (br. s., 1 H) 5.06 (t, J=9.43 Hz, 1 H) 4.55 ‐ 4.75 (m, 2 H) 4.40 (dd, J=10.83, 2.61 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.03 ‐ 3.23 (m, 5 H) 2.88 (ddd, J=6.32, 3.11, 3.01 Hz, 1 H) 2.71 ‐ 2.81 (m, 1 H) 2.57 (s, 5 H) 2.38 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 1.78 ‐ 2.04 (m, 2 H) 1.70 (dd, J=8.03, 5.42 Hz, 1 H) 1.39 ‐ 1.62 (m, 6 H) 1.15 ‐ 1.40 (m, 9 H) 1.03 ‐ 1.15 (m, 2 H) 0.97 (t, 7 H) LC‐MS (ESI): m/z 865.7 (M + H)+。
実施例３
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐［（アミノカルボニル）アミノ］‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐［（アミノカルボニル）アミノ］‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（２７．８ｍｇ、収率５８％）を、２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド二塩酸塩（５）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびアンモニア水溶液から、実施例２で概説した同様の手順により泡として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.05 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 7.58 (s, 1 H) 7.19 ‐ 7.38 (m, 3 H) 5.58 ‐ 5.79 (m, 1 H) 5.47 ‐ 5.58 (m, 1 H) 4.96 ‐ 5.14 (m, 1 H) 4.59 (s, 3 H) 4.29 ‐ 4.49 (m, 2 H) 4.03 ‐ 4.26 (m, 2 H) 3.93 (s, 4 H) 3.06 ‐ 3.24 (m, 2 H) 2.81 ‐ 3.00 (m, 2 H) 2.65 ‐ 2.81 (m, 2 H) 2.29 ‐ 2.49 (m, 2 H) 1.74 ‐ 1.98 (m, 2 H) 1.63 ‐ 1.74 (m, 1 H) 1.36 (m, 15 H) 1.07 (br. s., 2 H) 0.96 (なし, 1 H)LC‐MS (ESI): m/z 808.6 (M + H)+。
実施例４
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（３，３‐ジエチルウレイド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
2‐ブロモ‐1‐シクロプロピルエタノン、中間体１２
Figure 2012516351
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解したシクロプロピルメチルケトン（２０．７ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液を、臭素（１１．３ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）により、‐５℃で２時間処理した。５０ｍＬの水を添加し、反応物を室温まで一晩中温めた。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、エチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して乾燥させ、淡黄色油を得た（３５ｇ、９９％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.91‐1.02 (m, 2H), 1.03‐1.16 (m, 2H), 2.08‐2.20 (m, 1H), 4.02 (s, 2H)。
４‐シクロプロピル‐チアゾール-２‐カルボン酸エチルエステル、中間体１３
Figure 2012516351
エタノ‐ル（５０ｍＬ）に溶解した２‐ブロモ‐１‐シクロプロピル‐エタノン（中間体１２）（６．８０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびアミノ‐チオキソ‐酢酸エチルエステル（中間体６）（４．６６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間加熱し、還流させた。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物を得た（６．７ｇ、９８％）。
(C9H11NO2S+H)+に対するＭＳ計算値：198.06
ＭＳ観測値:(M+H)+=198.05
４‐シクロプロピル‐チアゾール-２‐カルボニルクロリド、中間体１４
Figure 2012516351
４‐シクロプロピル‐チアゾール-２‐カルボン酸エチルエステル（中間体１３）（３．７１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１．２１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を含む水（２５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩中撹拌した。反応物をエチルエーテルで２回抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に調節し、エチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩化オキサリル（３．２８ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し標題化合物１４を油として得た（２．８６ｇ、８０％）。
Ｎ‐（６‐アセチル‐２‐クロロ‐３‐メトキシフェニル）‐４‐シクロプロピルチアゾール-２‐カルボキサミド、中間体１５
Figure 2012516351
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解した１‐（２‐アミノ‐３‐クロロ‐４‐メトキシ‐フェニル）‐エタノン（中間体９）（３．３２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．３５ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を４‐シクロプロピル‐チアゾール-２‐カルボニルクロリド（中間体１４）で、室温にて２時間処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物１５を得た（３．５４ｇ、６０％）。
(C16H15ClN2O3S + H)+ に対するＭＳ計算値：351.05
ＭＳ観測値: (M+H)+ = 351.05
８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐オール、中間体１６
Figure 2012516351
ピリジン（３０ｍＬ）に溶解したＮ‐（６‐アセチル‐２‐クロロ‐３‐メトキシフェニル）‐４‐シクロプロピルチアゾール-２‐カルボキサミド（中間体１５）（２．４５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液をＫＯＨ（９８２ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）で室温にて処理し、反応物を１１０℃まで２時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残渣を水で希釈し、酢酸により中和した。沈殿を濾過し標題化合物１６を黄色固体として得た（１．９３ｇ、８３％）。
(C16H13ClN2O2S + H)+に対するＭＳ計算値： 333.05
ＭＳ観測値: (M+H)+ = 333.10
４，８‐ジクロロ２‐（４‐シクロプロピル‐チアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐キノリン、中間体１７
Figure 2012516351
８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピル‐チアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐キノリン‐４‐オール（中間体１６）（１．９３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５．３２ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を室温で混合し、混合物を１１０℃まで１時間加熱した。混合物を濃縮して乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物１７を得た（２．０１ｇ、９９％）。
(C16H12Cl2N2OS + H)+ に対するＭＳ計算値：351.01
ＭＳ観測値: (M+H)+ = 350.7
ｔ‐ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐１４ａ‐（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イルカルバメート、中間体１８
Figure 2012516351
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した４，８‐ジクロロ２‐（４‐シクロプロピル‐チアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐キノリン（６８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびｔ‐ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐１４ａ‐（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）‐２‐ヒドロキシ‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ、１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イルカルバメート（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔ‐ブトキシド（１１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で室温にて一晩中処理した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物１８を得た（９７ｍｇ、６３％）。
(C42H51ClN6O9S2 + H)+ に対するＭＳ計算値：883.3
ＭＳ観測値：(M+H)+ = 883.1
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐アミノ‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド塩酸塩、中間体１９
Figure 2012516351
ｔ‐ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐１４ａ‐（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イルカルバメート（中間体１８）（９７ｍｇ）をＨＣｌ（０．５ｍＬ、４．０Ｍのジオキサン溶液）で室温にて一晩中処理した。反応物を濃縮し、標題化合物１９を黄色固体として得た（８０ｍｇ、８９％）。
(C37H44Cl2N6O7S2 + H ‐ HCl)+ に対するＭＳ計算値：783.2
ＭＳ観測値：(M+H)+ = 783.1
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（３，３‐ジエチルウレイド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐アミノ‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド塩酸塩（中間体１９）（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をジエチルカルバミルクロリド（１９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で室温にて一晩中処理した。反応物を濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）により精製し、標題化合物実施例４を得た（４８ｍｇ、５５％）。
1H NMR (CD3OD) δ 0.84‐1.14 (m, 16H), 1.27‐1.62 (m, 12H), 1.79‐1.92 (m, 2H), 2.16‐2.22 (m, 1H), 2.31‐2.37 (m, 1H), 2.64‐2.76 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 3.14‐3.27 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.18‐4.21 (m, 1H), 4.46‐4.48 (m, 1H), 4.66‐4.69 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.52‐5.59 (m, 1H), 5.71‐5.74 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H)。
(C42H52ClN7O8S2 + H)+ に対するＭＳ計算値：882.3
ＭＳ観測値：(M+H)+ = 882.1
実施例５
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐６‐（｛［エチル（１‐メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
エチル（１‐メチルエチル）カルバミン酸クロリド
Figure 2012516351
０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解したエチルイソプロピルアミン（５００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．９２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（８５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液として添加し、反応物を室温まで温め、３．５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、等容積の０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、生成物を褐色油として得（７４３ｍｇ、収率８７％）、さらにキャラクタリゼ‐ションせずに続行させた。
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐６‐（｛［エチル（１‐メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド塩酸塩中間体１９（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびエチル（１‐メチルエチル）カルバミン酸クロリド（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃まで５時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し、標題化合物実施例５をオフホワイトの固体として得た（２４．５ｍｇ、収率４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) d ppm 0.81 ‐ 1.12 (m, 16 H) 1.17 ‐ 1.30 (m, 2 H) 1.39 (br. s., 5 H) 1.55 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.88 (br. s., 1 H) 2.11 ‐ 2.24 (m, 1 H) 2.28 ‐ 2.46 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.61 ‐ 2.77 (m, 2 H) 2.83 ‐ 2.94 (m, 1 H) 2.94 ‐ 3.11 (m, 2 H) 3.91 (d, J=2.74 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (quin, J=6.69 Hz, 1 H) 4.18 (br. s., 1 H) 4.39 (dd, J=9.87, 6.94 Hz, 1 H) 4.69 ‐ 4.91 (m, 1 H) 5.05 ‐ 5.20 (m, 1 H) 5.62 (br. s., 2 H) 6.11 (d, J=6.64 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.14 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 8.81 (br. s., 1 H) 11.11 (s, 1 H)。C44H58N7O8S2 (M + H)+ に対するHRMS 計算値: 876.3788, 観測値: 876.3783。
実施例６
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐６‐｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド塩酸塩中間体１９（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバモイルクロリド（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃まで３時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（５７ｍｇ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) d ppm 0.85 ‐ 0.94 (m, 2 H) 0.93 ‐ 1.13 (m, 6 H) 1.24 (br. s., 2 H) 1.31 ‐ 1.48 (m, 5 H) 1.49 ‐ 1.62 (m, 2 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.88 (br. s., 1 H) 2.05 ‐ 2.24 (m, 1 H) 2.27 ‐ 2.46 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.60 ‐ 2.70 (m, 2 H) 2.73 (s, 6 H) 2.85 ‐ 3.01 (m, 1 H) 3.82 ‐ 4.02 (m, 4 H) 4.08 ‐ 4.22 (m, 1 H) 4.26 ‐ 4.42 (m, 1 H) 4.66 ‐ 4.89 (m, 1 H) 5.03 ‐ 5.25 (m, 1 H) 5.62 (br. s., 2 H) 6.32 (br. s., 1 H) 7.32 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.18 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 8.74 (br. s., 1 H) 11.09 (br. s., 1 H)。C41H52N7O8S2 (M + H)+ に対するHRMS 計算値: 834.3319, 観測値: 834.3315。
実施例７
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐６‐（｛［メチル（１‐メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
メチル（１‐メチルエチル）カルバミン酸クロリド
Figure 2012516351
０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したメチルイソプロピルアミン（５００ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１．１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（１．０１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液として添加し、反応物を室温まで温め、３．５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、等容積の０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、生成物を黄色油として得（８８１ｍｇ、収率９６％）、これをさらにキャラクタリゼ‐ションせずに使用した。
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐６‐（｛［メチル（１‐メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド塩酸塩（中間体１９）（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびメチル（１‐メチルエチル）カルバミン酸クロリド（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃まで３時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより、１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（４７ｍｇ、収率６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) d ppm 0.85 ‐ 0.95 (m, 6 H) 0.94 ‐ 1.14 (m, 6 H) 1.23 (br. s., 2 H) 1.36 (br. s., 6 H) 1.50 ‐ 1.60 (m, 2 H) 1.69 (br. s., 1 H) 1.87 (br. s., 1 H) 2.12 ‐ 2.27 (m, 1 H) 2.29 ‐ 2.46 (m, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 2.61 ‐ 2.77 (m, 2 H) 2.81 ‐ 2.98 (m, 1 H) 3.84 ‐ 3.91 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.02 ‐ 4.24 (m, 2 H) 4.37 (dd, J=9.97, 6.84 Hz, 1 H) 4.76 ‐ 4.88 (m, 1 H) 5.12 (t, J=9.19 Hz, 1 H) 5.54 ‐ 5.71 (m, 2 H) 6.24 (d, J=6.64 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.19 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 11.10 (s, 1 H)。C43H56N7O8S2 (M + H)+ に対するHRMS 計算値:862.3632, 観測値: 862.3625。
実施例８
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐（｛［ビス（１‐メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド塩酸塩（中間体１９）（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルバモイルクロリド（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃まで３時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより、１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（３５ｍｇ、収率４４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) d ppm 0.79 ‐ 1.14 (m, 16 H) 1.14 ‐ 1.31 (m, 3 H) 1.38 (br. s., 6 H) 1.56 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.83 (br. s., 1 H) 2.14 ‐ 2.27 (m, 1 H) 2.28 ‐ 2.47 (m, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 2.61 ‐ 2.77 (m, 2 H) 2.90 (br. s., 1 H) 3.49 ‐ 3.68 (m, 2 H) 3.73 ‐ 3.99 (m, 5 H) 4.11 (br. s., 1 H) 4.42 (dd, J=10.16, 6.84 Hz, 1 H) 4.80 ‐ 4.94 (m, 1 H) 5.04 ‐ 5.19 (m, 1 H) 5.62 (br. s., 2 H) 6.00 (br. s., 1 H) 7.26 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 8.07 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 8.87 (br. s., 1 H) 11.11 (br. s., 1 H)。C45H60N7O8S2 (M + H)+ に対するHRMS 計算値: 890.3945, 観測値: 890.3939。
実施例９
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐６‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
（１，１‐ジメチルエチル）メチルカルバミン酸クロリド
Figure 2012516351
０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ‐ブチルメチルアミン（５００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．９２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（８５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液として添加し、反応物を室温まで温め、３．５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、等容積の０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、生成物を黄色固体として得（３９１ｍｇ、収率４６％）、これをさらにキャラクタリゼ‐ションせずに使用した。
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐６‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐８‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド塩酸塩（中間体１９）（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ‐ブチルメチルカルバモイルクロリド（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃まで３時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより、１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（７ｍｇ、収率７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) d ppm 0.79 ‐ 1.14 (m, 10 H) 1.14 ‐ 1.29 (m, 6 H) 1.39 (br. s., 6 H) 1.50 ‐ 1.63 (m, 2 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.77 ‐ 1.90 (m, 1 H) 2.12 ‐ 2.28 (m, 1 H) 2.26 ‐ 2.46 (m, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 2.67 (s, 4 H) 2.91 (qd, 1 H) 3.82 ‐ 4.00 (m, 5 H) 4.07 (br. s., 1 H) 4.40 (dd, J=10.06, 6.74 Hz, 1 H) 4.78 ‐ 4.90 (m, 1 H) 5.04 ‐ 5.20 (m, 1 H) 5.49 ‐ 5.69 (m, 2 H) 6.15 ‐ 6.27 (m, 1 H) 7.26 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 7.39 ‐ 7.46 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.07 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 8.86 (br. s., 1 H) 11.10 (s, 1 H)。C44H58N7O8S2 (M + H)+ に対するHRMS 計算値: 876.3788, 観測値: 876.3782。
実施例１０
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ジメチルアミン（１ｍＬの２Ｍ溶液）を添加した。反応物を１６時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（９ｍｇ、収率１８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.89 ‐ 0.99 (m, 1 H) 1.05 ‐ 1.19 (m, 2 H) 1.29 ‐ 1.37 (m, 2 H) 1.40 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 1.44 ‐ 1.55 (m, 5 H) 1.62 (dd, J=9.29, 5.77 Hz, 2 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.89 ‐ 1.95 (m, 2 H) 2.24 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.69 ‐ 2.76 (m, 2 H) 2.86 ‐ 2.94 (m, 6 H) 3.16 ‐ 3.28 (m, 1 H) 3.49 (s, 1 H) 3.74 (s, 1 H) 3.88 (s, 2 H) 4.05 ‐ 4.13 (m, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 4.55 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.88 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 5.51 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.08 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.94 ‐ 8.03 (m, 2 H) 10.46 (br. s., 1 H). LCMS 836 (M + H)。
実施例１１
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（｛［（２Ｒ，６Ｓ）‐２，６‐ジメチル４‐モルホリニル］カルボニル｝アミノ）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。シス２，６‐ジメチルモルホリン（０．０３６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１８ｍｇ、収率３１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.88 ‐ 1.00 (m, 1 H) 1.17 (dd, J=6.15, 3.89 Hz, 4 H) 1.39 ‐ 1.46 (m, 6 H) 1.46 ‐ 1.57 (m, 6 H) 1.87 ‐ 2.01 (m, 3 H) 2.27 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.37 ‐ 2.54 (m, 3 H) 2.64 (s, 6 H) 2.69 (s, 3 H) 2.75 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.87 ‐ 2.97 (m, 1 H) 3.20 ‐ 3.30 (m, 1 H) 3.46 ‐ 3.58 (m, 2 H) 3.62 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.07 ‐ 4.16 (m, 1 H) 4.46 (br. s., 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.68 ‐ 4.75 (m, 1 H) 4.97 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 5.02 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 5.56 (br. s., 1 H) 5.75 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.79 ‐ 6.90 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.15 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.53 ‐ 7.60 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.07 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 10.25 (br. s., 1 H)。LCMS 906 (M + H)。
実施例１２
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（１，１‐ジオキシド‐４‐チオモルホリニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。チオモルホリン１，１‐ジオキシド（０．０４３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（３２ｍｇ、収率５５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d)・ δ ppm 0.88 ‐ 1.04 (m, 1 H) 1.07 ‐ 1.24 (m, 2 H) 1.31 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 1.38 ‐ 1.47 (m, 5 H) 1.46 ‐ 1.58 (m, 5 H) 1.58 ‐ 1.73 (m, 2 H) 1.75 ‐ 1.86 (m, 2 H) 1.97 (d, J=1.25 Hz, 2 H) 2.23 (d, 1 H) 2.53 ‐ 2.65 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.72 ‐ 2.97 (m, 8 H) 3.19 ‐ 3.33 (m, 1 H) 3.64 (br. s., 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.02 ‐ 4.14 (m, 1 H) 4.31 ‐ 4.40 (m, 1 H) 4.61 ‐ 4.74 (m, 2 H) 5.03 (br. s., 1 H) 5.32 (br. s., 1 H) 5.57 (br. s., 1 H) 5.74 (br. s., 1 H) 6.77 ‐ 6.90 (m, 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.18 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.47 ‐ 7.60 (m, 1 H) 7.95 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 10.18 ‐ 10.27 (m, 1 H)。LCMS 926 (M + H)。
実施例１３
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐｛［（４‐シクロペンチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。１‐シクロペンチルピペラジン（０．０４９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、収率１０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d)・ δ ppm 0.86 ‐ 0.99 (m, 1 H) 1.04 ‐ 1.21 (m, 2 H) 1.26 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 1.40 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.42 ‐ 1.55 (m, 8 H) 1.57 ‐ 1.77 (m, 6 H) 1.77 ‐ 1.95 (m, 6 H) 2.23 (q, J=8.45 Hz, 1 H) 2.53 ‐ 2.63 (m, 1 H) 2.66 (s, 4 H) 2.68 ‐ 2.83 (m, 5 H) 2.85 ‐ 2.96 (m, 1 H) 3.22 (dq, J=7.03, 6.86 Hz, 1 H) 3.46 (br. s., 4 H) 3.93 (s, 3 H) 4.08 (dd, J=11.17, 3.64 Hz, 1 H) 4.32 ‐ 4.42 (m, 1 H) 4.61 ‐ 4.72 (m, 1 H) 4.98 (t, J=9.41 Hz, 1 H) 5.51 (br. s., 2 H) 5.69 (q, J=8.95 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.12 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.62 (br. s., 1 H) 8.02 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H)。LCMS 945 (M + H)。
実施例１４
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐６‐［（４‐モルホリニルカルボニル）アミノ］‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０６６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０２３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ））を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。モルホリン（０．０２６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（３９ｍｇ、収率５２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d)・ δ ppm 0.89 ‐ 1.00 (m, 1 H) 1.10 (br. s., 2 H) 1.27 ‐ 1.36 (m, 2 H) 1.41 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.44 ‐ 1.55 (m, 6 H) 1.62 (ddd, J=7.22, 4.96, 2.64 Hz, 3 H) 1.92 ‐ 1.99 (m, 2 H) 2.25 (s, 1 H) 2.20 ‐ 2.31 (m, 1 H) 2.52 ‐ 2.63 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.71 ‐ 2.77 (m, 2 H) 2.92 (br. s., 1 H) 3.17 ‐ 3.35 (m, 4 H) 3.63 (d, J=4.27 Hz, 4 H) 3.97 (s, 3 H) 4.07 ‐ 4.18 (m, 1 H) 4.41 ‐ 4.51 (m, 1 H) 4.62 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 4.93 (br. s., 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 5.57 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 5.69 ‐ 5.81 (m, 1 H) 6.75 ‐ 6.84 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.15 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 8.03 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 10.20 ‐ 10.30 (m, 1 H)。LCMS 878 (M + H)。
実施例１５
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐［（１‐ピロリジニルカルボニル）アミノ］‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０６２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０２２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ピロリジン（０．０２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（３１ｍｇ、収率４４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.87 ‐ 1.01 (m, 1 H) 1.06 ‐ 1.24 (m, 2 H) 1.29 ‐ 1.38 (m, 2 H) 1.42 (d, J=6.78 Hz, 6 H) 1.45 ‐ 1.60 (m, 6 H) 1.66 ‐ 1.77 (m, 1 H) 1.82 ‐ 1.98 (m, 6 H) 2.27 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 2.52 ‐ 2.63 (m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 2.73 (br. s., 2 H) 2.92 (s, 1 H) 3.30 (d, J=6.27 Hz, 4 H) 3.23 ‐ 3.35 (m, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.09 ‐ 4.23 (m, 1 H) 4.47 ‐ 4.56 (m, 1 H) 4.62 (br. s., 2 H) 4.66 ‐ 4.74 (m, 1 H) 4.97 ‐ 5.07 (m, 1 H) 5.54 ‐ 5.61 (m, 1 H) 5.69 ‐ 5.83 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.09 ‐ 7.17 (m, 1 H) 7.61 (br. s., 1 H) 8.05 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 10.30 ‐ 10.42 (m, 1 H)。LCMS 862 (M + H)。
実施例１６
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐［（１‐ピペリジニルカルボニル）アミノ］‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０６２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０２２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ピペリジン（０．０２５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（３７ｍｇ、収率５４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.85 ‐ 1.00 (m, 1 H) 1.04 ‐ 1.22 (m, 2 H) 1.33 (br. s., 2 H) 1.41 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.45 ‐ 1.71 (m, 15 H) 1.91 ‐ 1.99 (m, 2 H) 2.25 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.54 ‐ 2.63 (m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 2.70 ‐ 2.77 (m, 2 H) 2.92 (s, 1 H) 3.18 ‐ 3.28 (m, 2 H) 3.32 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.07 ‐ 4.17 (m, 1 H) 4.38 ‐ 4.51 (m, 1 H) 4.62 (br. s., 2 H) 4.88 (br. s., 1 H) 4.98 ‐ 5.09 (m, 1 H) 5.55 (br. s., 1 H) 5.69 ‐ 5.82 (m, 1 H) 6.90 ‐ 7.02 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.09 ‐ 7.15 (m, 1 H) 7.48 ‐ 7.61 (m, 1 H) 8.08 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 10.29 ‐ 10.37 (m, 1 H)。LCMS 876 (M + H)。
実施例１７
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０４８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．０１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０２０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、エチルアミン（０．０５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１６時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、収率１０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.87 ‐ 1.00 (m, 2 H) 1.05 ‐ 1.13 (m, 3 H) 1.11 ‐ 1.23 (m, 3 H) 1.40 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.44 ‐ 1.58 (m, 6 H) 1.61 ‐ 1.72 (m, 2 H) 1.89 ‐ 1.96 (m, 2 H) 2.20 ‐ 2.33 (m, 2 H) 2.55 ‐ 2.64 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.70 ‐ 2.76 (m, 2 H) 2.84 (s, 3 H) 2.88 ‐ 2.96 (m, 1 H) 3.18 ‐ 3.34 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 3.95 ‐ 4.02 (m, 1 H) 4.05 ‐ 4.13 (m, 1 H) 4.42 ‐ 4.53 (m, 1 H) 4.57 ‐ 4.72 (m, 2 H) 4.80 ‐ 4.92 (m, 1 H) 4.96 ‐ 5.09 (m, 1 H) 5.51 ‐ 5.59 (m, 1 H) 5.68 ‐ 5.83 (m, 1 H) 7.02 ‐ 7.05 (m, 1 H) 7.10 ‐ 7.16 (m, 1 H) 7.49 ‐ 7.51 (m, 1 H) 8.03 ‐ 8.09 (m, 1 H)。LCMS 850 (M + H)
実施例１８
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐［（１‐アゼチジニルカルボニル）アミノ］‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０７５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．０２９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、エチルアミン（０．０５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１６時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（４ｍｇ、収率５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.82 ‐ 1.02 (m, 1 H) 1.06 ‐ 1.22 (m, 2 H) 1.24 ‐ 1.37 (m, 5 H) 1.40 (d, J=6.78 Hz, 6 H) 1.45 ‐ 1.55 (m, 6 H) 1.91 ‐ 1.98 (m, 2 H) 2.20 ‐ 2.32 (m, 2 H) 2.52 ‐ 2.62 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.71 ‐ 2.77 (m, 2 H) 2.87 ‐ 2.95 (m, 2 H) 3.08 ‐ 3.28 (m, 3 H) 3.90 ‐ 3.96 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.08 ‐ 4.17 (m, 1 H) 4.46 ‐ 4.66 (m, 2 H) 4.70 ‐ 4.76 (m, 1 H) 4.97 ‐ 5.06 (m, 1 H) 5.51 ‐ 5.58 (m, 1 H) 5.69 ‐ 5.80 (m, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.15 ‐ 7.19 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.00 ‐ 8.05 (m, 1 H) 8.10 (br. s., 1 H)。LCMS 848 (M + H)。
実施例１９
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐（｛［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］カルボニル｝アミノ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０５０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。（シクロプロピルメチル）プロピルアミン（０．０３４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１４ｍｇ、収率２６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.15 (q, J=4.88 Hz, 2 H) 0.44 ‐ 0.51 (m, 2 H) 0.80 ‐ 0.94 (m, 4 H) 1.00 ‐ 1.17 (m, 2 H) 1.22 ‐ 1.32 (m, 2 H) 1.33 ‐ 1.39 (m, 6 H) 1.40 ‐ 1.56 (m, 6 H) 1.63 (d, J=2.75 Hz, 4 H) 1.74 ‐ 1.94 (m, 3 H) 2.21 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 2.52 ‐ 2.60 (m, 1 H) 2.63 ‐ 2.66 (m, 3 H) 2.69 (dd, J=7.87, 2.93 Hz, 2 H) 2.80 ‐ 2.92 (m, 1 H) 3.03 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 3.09 ‐ 3.22 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.04 (dd, J=11.26, 3.94 Hz, 1 H) 4.45 (ddd, J=10.48, 7.55, 3.02 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=7.51 Hz, 1 H) 4.93 ‐ 5.03 (m, 1 H) 5.48 (br. s., 1 H) 5.64 ‐ 5.78 (m, 1 H) 6.84 (br. s., 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 8.02 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 10.24 (br. s., 1 H)。LCMS 904 (M + H)。
実施例２０
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐｛［（４‐フェニル‐１‐ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０５２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。４‐フェニルピペリジン（０．０４８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１２ｍｇ、収率２０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.90 (s, 2 H) 1.05 ‐ 1.24 (m, 2 H) 1.26 ‐ 1.38 (m, 2 H) 1.41 (d, J=6.78 Hz, 6 H) 1.44 ‐ 1.76 (m, 7 H) 1.80 ‐ 1.89 (m, 2 H) 1.95 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 2.21 ‐ 2.32 (m, 1 H) 2.56 ‐ 2.65 (m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 2.72 ‐ 2.99 (m, 6 H) 3.19 ‐ 3.32 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.91 ‐ 3.96 (m, 1 H) 4.04 ‐ 4.19 (m, 3 H) 4.40 ‐ 4.50 (m, 1 H) 4.65 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 4.94 ‐ 5.00 (m, 1 H) 5.04 (s, 1 H) 5.52 ‐ 5.61 (m, 1 H) 5.67 ‐ 5.83 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.12 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.17 ‐ 7.21 (m, 3 H) 7.23 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.29 ‐ 7.34 (m, 3 H) 7.52 ‐ 7.61 (m, 1 H) 8.09 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 10.29 ‐ 10.45 (m, 1 H)。LCMS 904 (M + H)。
実施例２１
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐（｛［４‐（１‐ピロリジニル）‐１‐ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０５０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。４‐（１‐ピロリジニル）ピペリジン（０．０４６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１２ｍｇ、収率２０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.88 ‐ 0.99 (m, 1 H) 1.04 ‐ 1.24 (m, 2 H) 1.33 (br. s., 2 H) 1.41 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.44 ‐ 1.65 (m, 17 H) 1.77 ‐ 1.87 (m, 2 H) 1.90 ‐ 1.99 (m, 2 H) 2.25 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 2.55 ‐ 2.63 (m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 2.71 ‐ 2.79 (m, 2 H) 2.92 (s, 1 H) 3.18 ‐ 3.28 (m, 3 H) 3.32 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 ‐ 4.19 (m, 1 H) 4.39 ‐ 4.49 (m, 1 H) 4.58 ‐ 4.71 (m, 2 H) 4.88 (br. s., 1 H) 4.99 ‐ 5.08 (m, 1 H) 5.55 (br. s., 1 H) 5.69 ‐ 5.83 (m, 1 H) 6.90 ‐ 7.01 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.09 ‐ 7.18 (m, 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 8.08 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 10.25 ‐ 10.40 (m, 1 H)。LCMS 945 (M + H)。
実施例２２
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０５９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０２１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。４‐ピペリジノ‐ル（０．０３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１８ｍｇ、収率２８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.89 ‐ 1.00 (m, 1 H) 1.05 ‐ 1.21 (m, 2 H) 1.30 ‐ 1.37 (m, 2 H) 1.41 (d, J=6.78 Hz, 6 H) 1.44 ‐ 1.55 (m, 6 H) 1.55 ‐ 1.72 (m, 4 H) 1.79 ‐ 1.89 (m, 4 H) 1.92 (dd, J=7.53, 6.27 Hz, 2 H) 2.17 ‐ 2.28 (m, 1 H) 2.65 (br. s., 4 H) 2.70 ‐ 2.77 (m, 2 H) 2.85 ‐ 3.03 (m, 2 H) 3.04 ‐ 3.15 (m, 1 H) 3.17 ‐ 3.30 (m, 1 H) 3.55 ‐ 3.67 (m, 1 H) 3.75 (s, 1 H) 3.85 ‐ 3.91 (m, 3 H) 4.05 ‐ 4.09 (m, 1 H) 4.40 (br. s., 1 H) 4.54 ‐ 4.68 (m, 2 H) 4.93 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 4.96 ‐ 5.06 (m, 1 H) 5.53 (br. s., 1 H) 5.70 ‐ 5.82 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.08 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.31 ‐ 7.43 (m, 1 H) 7.44 ‐ 7.56 (m, 1 H) 8.02 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 10.44 (br. s., 1 H)。LCMS 892 (M + H)
実施例２３
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐（｛［４‐（２‐アミノ‐２‐オキソエチル）‐１‐ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（０．０６２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０２２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。２‐（４‐ピペリジニル）アセトアミド（０．０４２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し、標題化合物１をオフホワイトの固体として得（６ｍｇ、収率９％）、標題化合物２をオフホワイトの固体として得た（９ｍｇ、１４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.89 ‐ 1.02 (m, 1 H) 1.08 ‐ 1.22 (m, 2 H) 1.24 ‐ 1.38 (m, 2 H) 1.38 ‐ 1.45 (m, 6 H) 1.45 ‐ 1.57 (m, 6 H) 1.58 ‐ 1.88 (m, 6 H) 1.87 ‐ 2.02 (m, 2 H) 2.14 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.20 ‐ 2.34 (m, 1 H) 2.62 (br. s., 3 H) 2.66 ‐ 2.84 (m, 2 H) 2.92 (br. s., 1 H) 3.18 ‐ 3.31 (m, 1 H) 3.86 (br. s., 4 H) 4.06 ‐ 4.17 (m, 1 H) 4.32 ‐ 4.44 (m, 1 H) 4.55 ‐ 4.73 (m, 2 H) 4.90 ‐ 5.10 (m, 3 H) 4.90 ‐ 5.09 (m, 1 H) 5.47 ‐ 5.60 (m, 1 H) 5.53 (br. s., 1 H) 5.68 ‐ 5.89 (m, 1H) 5.69 ‐ 5.87 (m, 1 H) 7.01 ‐ 7.11 (m, 2 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.40 ‐ 7.63 (m, 1 H) 7.43 ‐ 7.61 (m, 1 H) 7.95 ‐ 8.09 (m, 1 H) 7.98 ‐ 8.07 (m, 1 H) 10.49 ‐ 10.60 (m, 1 H) 10.49 ‐ 10.60 (m, 1 H)。LCMS 932 (M + H)。
実施例２４
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐［（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ‐ル‐２（１Ｈ）‐イルカルボニル）アミノ］‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０５９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０２１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ‐ル（０．０３３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１８ｍｇ、収率２８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.89 ‐ 1.02 (m, 1 H) 1.08 ‐ 1.22 (m, 2 H) 1.24 ‐ 1.38 (m, 2 H) 1.38 ‐ 1.45 (m, 6 H) 1.45 ‐ 1.57 (m, 6 H) 1.58 ‐ 1.88 (m, 4 H) 1.87 ‐ 2.02 (m, 2 H) 2.14 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.20 ‐ 2.34 (m, 1 H) 2.62 (br. s., 3 H) 2.66 ‐ 2.84 (m, 2 H) 2.92 (br. s., 1 H) 3.18 ‐ 3.31 (m, 1 H) 3.86 (br. s., 5 H) 4.06 ‐ 4.17 (m, 1 H) 4.32 ‐ 4.44 (m, 1 H) 4.55 ‐ 4.73 (m, 2 H) 4.90 ‐ 5.10 (m, 3 H) 4.90 ‐ 5.09 (m,1 H) 5.47 ‐ 5.60 (m, 1 H) 5.53 (br. s., 1H) 5.68 ‐ 5.89 (m, 1 H) 5.69 ‐ 5.87 (m, 1 H) 7.01 ‐ 7.11 (m, 2 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.40 ‐ 7.63 (m, 1 H) 7.43 ‐ 7.61 (m, 1 H) 7.95 ‐ 8.09 (m, 1 H) 7.98 ‐ 8.07 (m, 1 H) 10.49 ‐ 10.60 (m, 1 H) 10.49 ‐ 10.60 (m, 1 H)。LCMS 902 (M + H)。
実施例２５
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（｛［４‐（ヒドロキシメチル）‐１‐ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド（中間体５の遊離塩基）（０．０６０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０２１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。４‐ピペリジニルメタノール（０．０３４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離して精製し標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１８ｍｇ、収率２７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム‐d) δ ppm 0.88 ‐ 1.00 (m, 1 H) 1.06 ‐ 1.23 (m, 2 H) 1.25 ‐ 1.38 (m, 2 H) 1.41 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.45 ‐ 1.54 (m, 6 H) 1.55 ‐ 1.69 (m, 6 H) 1.69 ‐ 1.76 (m, 4 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.19 ‐ 2.28 (m, 1 H) 2.55 ‐ 2.63 (m, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 2.71 ‐ 2.76 (m, 2 H) 2.76 ‐ 2.83 (m, 1 H) 2.88 ‐ 2.98 (m, 1 H) 3.19 ‐ 3.30 (m, 1 H) 3.49 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.79 ‐ 3.88 (m, 1 H) 3.90 (s, 4 H) 4.07 ‐ 4.17 (m, 1 H) 4.37 ‐ 4.45 (m, 1 H) 4.63 (br. s., 2 H) 4.86 ‐ 4.95 (m, 1 H) 4.97 ‐ 5.07 (m, 1 H) 5.51 ‐ 5.58 (m, 1 H) 5.67 ‐ 5.81 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.07 ‐ 7.13 (m, 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 8.00 ‐ 8.10 (m, 1 H) 10.34 ‐ 10.46 (m, 1 H)。LCMS 906 (M + H)。
実施例２６
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐６‐（３，３‐ジエチルウレイド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
Ｎ‐（６‐アセチル‐３‐メトキシ‐２‐メチルフェニル）‐４‐シクロプロピルチアゾール-２‐カルボキサミド
Figure 2012516351
１００ｍＬのジオキサンに溶解した４‐シクロプロピルチアゾール-２‐カルボニルクロリド（２．８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０ｍＬのジオキサン中の１‐（２‐アミノ‐４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）エタノン（２．４３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した後、残渣ＩＳＣＯ（固体負荷、酢酸エチル／ヘキサン０〜４０％）により精製し、３．１ｇの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO‐d6) δ 10.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.93‐0.99 (m, 4H)
２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐オール
Figure 2012516351
３０ｍＬのピリジンに溶解したＮ‐（６‐アセチル‐３‐メトキシ‐２‐メチルフェニル）‐４‐シクロプロピルチアゾール-２‐カルボキサミド（３．１ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＨ（１．３２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）で室温にて処理し、反応物を１１０℃まで３時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させた後、残渣を水で希釈し、酢酸により中和した。沈殿を濾過し、真空で乾燥させ、２．８４ｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO‐d6) δ 11.50 (bs, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.30‐7.45 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2.48‐2.54 (m, 4H), 0.90‐1.00 (m, 4H)
２‐（４‐クロロ‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐２‐イル）‐４‐シクロプロピルチアゾール
Figure 2012516351
２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐オ‐ル（２．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（８．２ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）と室温で混合し、混合物を１１０℃まで１時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させた後、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、２．８８ｇの標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO‐d6) δ 8.06 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 0.92‐0.97 (m, 4H)
ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐１４ａ‐（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イルカルバメート
Figure 2012516351
５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した２‐（４‐クロロ‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐２‐イル）‐４‐シクロプロピルチアゾール（１６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ‐ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐１４ａ‐（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）‐２‐ヒドロキシ‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イルカルバメート（２６０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ‐ブトキシド（２５６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した後、残渣をＩＳＣＯ（固体負荷、酢酸エチル／ヘキサン０〜５０％）により精製し、２００ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
C43H54N6O9S2に対するMS計算値：862.3, MS観測値(ESI正): (M+H)+ = 863.3
C43H54N6O9S2に対するMS計算値：862.3, MS 観測値(ESI負): (M‐H)‐ = 861.3
1H NMR (CDCl3) 10.19 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.72 (q, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.58‐4.69 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.29 (q, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.70‐1.98 (m, 3H), 0.80‐1.70 (m, 25H)
中間体２０
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐１４ａ‐（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イルカルバメート（１１０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で２時間処理した。反応物を濃縮し、９７ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
C38H46N6O7S2に対するMS計算値：762.3, MS観測値(ESI正): (M+H)+ = 763.3
C38H46N6O7S2に対するMS計算値：762.3, MS観測値(ESI負): (M‐H)‐ = 761.2
1H NMR (DMSO‐d6) 10.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.21 (bs, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.60 (q, 1H), 5.16 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.40‐4.40 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 0.80‐1.90 (m, 19H)
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐６‐（３，３‐ジエチルウレイド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
５ｍＬのＤＣＭに溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド（中間体２０）（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルカルバモイルクロリド（５７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより示されるように反応が完了した後、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空で濃縮した後、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ ３０ｘ５０ｍｍカラム）により精製し、２９．１ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
C43H55N7O8S2に対するMS計算値： 861.4, MS観測値(ESI正): (M+H)+ = 862.3
C43H55N7O8S2に対するMS計算値：861.4, MS観測値(ESI負): (M‐H)‐ = 860.3
1H NMR (CDCl3) 10.28 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.65 (q, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.55‐4.61 (m, 2H), 4.40 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.09 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.74‐1.94 (m, 3H), 0.98 (t, 6H), 0.80‐1.70 (m, 15H)
中間体２１
４‐メチレン‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル
Figure 2012516351
ＴＨＦ（４２ｍＬ）に溶解したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．１２ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ‐ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、１２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のＮ‐Ｂｏｃ‐４‐ピペリドン（４．１５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、その後、室温まで温め、室温で一晩中撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチルのヘキサン溶液）により精製して、標題化合物（３．２ｇ、７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.75 (2H, s), 3.42 (4H, m), 2.18 (4H, m), 1.46 (9H, s)。
中間体２２
４‐メチレンピペリジン塩酸塩
Figure 2012516351
中間体２１（０．８６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、６０ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させ、標題化合物を黄色固体として得た（０．５８ｇ、定量的）。
中間体２３
４‐トリフルオロメチル‐チアゾール-２‐カルボン酸（６‐アセチル‐２‐クロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐アミド
Figure 2012516351
ＤＣＭに溶解した４‐トリフルオロメチル‐チアゾール-２‐カルボン酸（４．９２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を塩化オキサリル（４．４６ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。混合物を濃縮し、４‐トリフルオロメチル‐チアゾール-２‐カルボニルクロリドを油として得（５．３７ｇ、９８％）、これを次の工程で使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した１‐（２‐アミノ‐３‐クロロ‐４‐メトキシ‐フェニル）‐エタノン（５．４８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．５０ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４‐トリフルオロメチル‐チアゾール-２‐カルボニルクロリドで室温にて２時間処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製して、標題化合物を得た（５．７９ｇ、６７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
中間体２４
８‐クロロ‐７‐メトキシ‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐チアゾール-２‐イル）‐キノリン‐４‐オ‐ル
Figure 2012516351
ピリジン（６０ｍＬ）に溶解した４‐トリフルオロメチル‐チアゾール-２‐カルボン酸（６‐アセチル‐２‐クロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐アミド（５．７８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液をＫＯＨ（２．１５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）で室温にて処理し、反応物を１１０℃まで２時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残渣を水で希釈し、酢酸により中和した。沈殿を濾過した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１．７３ｇ、３１％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO‐d6) δ 12.21‐12.10 (br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.08 (s, 3H)。
中間体２５
４，８‐ジクロロ‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐チアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐キノリン
Figure 2012516351
８‐クロロ‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐チアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐キノリン‐４‐オ‐ル（８００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２．０３ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を室温で混合し、混合物を１１０℃まで１時間加熱した。混合物を濃縮して乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し標題化合物を得た（８２１ｍｇ、９８％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO‐d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)。
中間体２６
ｔ‐ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐トリフルオロメチルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐１４ａ‐（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イルカルバメート
Figure 2012516351
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した４，８‐ジクロロ２‐（４‐トリフルオロメチル‐チアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐キノリン（中間体２５）（１４６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびｔ‐ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐１４ａ‐（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）‐２‐ヒドロキシ‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ、１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イルカルバメート（２００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔ‐ブトキシド（２３７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）で室温にて一晩中処理した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈しブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）により精製し、標題化合物を得た（１９０ｍｇ、５９％）。
(C40H46ClF3N6O9S2 + H)+に対するMS計算値：911.2
MS観測値: (M+H)+ = 911.0
中間体２７
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐アミノ‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐トリフルオロメチルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド塩酸塩
Figure 2012516351
ｔ‐ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐トリフルオロメチルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐１４ａ‐（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イルカルバメート（１６４ｍｇ）をＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０Ｍのジオキサン溶液）で室温にて一晩中処理した。反応物を濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（１４９ｍｇ、９９％）。
(C35H39Cl2F3N6O7S2 + H ‐ HCl)+ に対するMS計算値：811.2
MS観測値: (M+H‐HCl)+ = 811.0
実施例２７
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（４‐メチレンピペリジン‐１‐カルボキサミド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の中間体１９（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の中間体２２（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応物を室温で一晩中維持した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール１０：１）により標題化合物（５２ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.28 (1H,s)), 8.17 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.18 (1H, d), 6.99 (1H, s), 5.70 (1H, s), 5.56 (1H, s), 5.04 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.70 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.05 (3H, m), 3.35 (4H, m), 2.70 (3H, m), 2.18 (6H, m), 1.88 (6H, m), 1.59 (2H, m), 1.48 (6H, m), 1.16 (2H, m), 0.98 (6H, m)。
(C44H52ClN7O8S2 + H)+ に対するMS計算値：906.3
MS観測値(エレクトロスプレ‐): (M + H)+ = 906.1
実施例２８
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐２‐｛［８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピル‐１，３‐チアゾール-２‐イル）‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐［（｛メチル［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解した中間体１９（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、その後、Ｎ、Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。溶液を一晩中撹拌した。ＬＣ‐ＭＳは、全てのＳＴＭが中間体に変換されたことを示した。（２‐メトキシ‐エチル）‐メチル‐アミン塩酸塩（０．１３１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（７５ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 10.42 (bs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.17 (d,1H), 7.00 (s, 1H), 5.78 (dd, 2H), 5.43(bs, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.42(m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (m, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.62‐1.40 (m, 7H), 1.35‐1.22 (m, 3H),1.20‐1.02 (m, 3H), 0.98‐0.86 (m, 5H)。
(C42H52ClN7O9S2 + H)+ に対するMS計算値：898
MS観測値: (M+H)+ = 898
実施例２９
シクロプロパンスルホン酸［１８‐［８‐クロロ‐７‐メトキシ‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐チアゾール-２‐イル）‐キノリン‐４‐イルオキシ］‐１４‐（３，３‐ジエチルウレイド）‐２，１５‐ジオキソ‐３，１６‐ジアザ‐トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデク‐７‐エン‐４‐カルボニル］‐アミド
Figure 2012516351
ＴＨＦに溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐アミノ‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐トリフルオロメチルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド塩酸塩（中間体２７）（４２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジエチルカルバミルクロリド（１０μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）で室温にて一晩中処理した。反応物を濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（２７ｍｇ、５９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.75‐5.72 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.03‐4.96 (m, 1H), 4.92‐4.90 (m, 1H), 4.67‐4.63 (m, 2H), 4.43‐4.38 (m, 1H), 4.16‐4.10 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83‐3.80 (m, 1H), 3.29‐3.18 (m, 4H), 2.87‐2.82 (m, 1H), 2.76‐2.50 (m, 3H), 2.17‐2.11 (m, 1H), 1.93‐1.83 (m, 2H), 1.58‐1.36 (m, 8H), 1.18‐1.01 (m, 8H), 0.97‐0.86 (m, 2H).
(C40H47ClF3N7O8S2 + H)+ に対するMS計算値：910.3
MS観測値: (M+H)+ = 910.1
実施例３０
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐６‐（ピロリジン‐１‐カルボキサミド）‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
１０ｍｌＤＣＭ中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド塩酸塩（中間体２０）（２４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１‐ピロリジンカルボニルクロリド（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間室温で撹拌した。１００ｍｌ ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、その後、残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。標題化合物化合物として、３８．５ｍｇの鮮やかな黄色の粉末を得た。
(C43H53N7O8S2+H)+ に対するMS計算値= 860.3; MS 観測値 (ESI正): (M+H)+ = 860.3
(C44H53N7O9S2‐H)‐ に対するMS計算値= 858.3; MS観測値(ESI負): (M‐H)‐ = 858.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.60‐2.50 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 2.00‐1.75 (m, 7H), 1.74‐1.55 (m, 2H), 1.54‐1.22 (m, 7H), 1.16 (m, 1H), 1.07 (m, 3H), 1.09‐0.90 (m, 3H)。
実施例３１
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐６‐（ピペリジン‐１‐カルボキサミド）‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
実施例３０と同じ手順であり、１‐ピロリジンカルボニルクロリドを１‐ピペリジンカルボニルクロリドと置き換えた。
(C44H55N7O8S2+H)+ に対するMS計算値= 874.3; MS観測値(ESI正): (M+H)+ = 874.3
(C44H53N7O9S2‐H)‐ に対するMS計算値= 872.3; MS観測値(ESI負): (M‐H)‐ = 872.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.75‐4.60 (m, 2H), 4.40 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.38‐3.10 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.65‐2.50 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.00‐1.75 (m, 3H), 1.74‐1.35 (m, 5H), 1.34‐1.10 (m, 7H), 1.09‐0.80 (m, 9H)。
実施例３２
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐（アゼチジン‐１‐カルボキサミド）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド塩酸塩（中間体２０）（２４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１‐ピロリジンカルボニルクロリド（２４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジ（Ｎ‐スクシンイミジル）カーボネート（１５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。１時間室温で撹拌した。その後、アゼチジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をさらに２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、その後分取ＨＰＬＣにより精製した。標題化合物として８９ｍｇの鮮やかな黄色の粉末を得た。
(C42H51N7O8S2+H)+ に対するMS計算値= 846.3; MS 観測値 (ESI正): (M+H)+ = 846.3
(C42H51N7O8S2‐H)‐ に対するMS計算値= 844.3; MS観測値(ESI負): (M‐H)‐ = 844.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.75‐5.60 (m, 2H), 5.08 (t, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.05‐3.80 (m, 7H), 2.91 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.60‐2.45 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 2.0‐1.78 (m, 3H), 1.75‐1.58 (m, 2H), 1.55‐0.90 (m, 15H)。
実施例３３
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐６‐（３，３‐ジフルオロアゼチジン‐１‐カルボキサミド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
実施例３２と同じ手順であり、アゼチジン塩酸塩を３，３‐ジフルオロアゼチジン塩酸塩と置き換えた。
(C42H49N7O8S2+H)+ に対するMS計算値= 882.3; MS観測値(ESI正): (M+H)+ = 882.3
(C42H49N7O8S2‐H)‐ に対するMS計算値= 880.3; MS観測値(ESI負): (M‐H)‐ = 880.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.75‐5.60 (m, 2H), 5.41 (bs, 1H), 5.07 (t, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.35‐3.90 (m, 7H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (d, 2H), 2.68‐2.44 (m, 4H), 2.36‐2.20 (m, 2H), 2.05‐1.56 (m, 6H), 1.55‐0.89 (m, 15H)。
実施例３４
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐６‐（３，３‐ジメチルピロリジン‐１‐カルボキサミド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
実施例３３と同じ手順であり、アゼチジン塩酸塩を３，３‐ジメチルピロリジン塩酸塩と置き換えた。
(C45H57N7O8S2+H)+ に対するMS計算値= 888.3; MS 観測値 (ESI正): (M+H)+ = 888.4
(C45H57N7O8S2‐H)‐ に対するMS計算値= 886.3; MS 観測値 (ESI負): (M‐H)‐ = 886.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.65‐2.50 (m, 4H), 2.30‐2.15 (m, 2H), 2.0‐1.75 (m, 3H), 1.70‐0.85 (m, 27H)。
実施例３５
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（３，３‐ジフルオロアゼチジン‐１‐カルボキサミド）‐２‐（２‐（４‐イソプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
実施例３３と同じ手順であり、（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド塩酸塩を（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐アミノ‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐イソプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド塩酸塩（中間体５）と置き換えた。
(C42H51N7O8S2+H)+ に対するMS計算値= 884.3; MS観測値(ESI正): (M+H)+ = 884.3
(C42H51N7O8S2‐H)‐ に対するMS計算値= 882.3; MS観測値(ESI負): (M‐H)‐ = 882.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.11 (bs, 1H), 5.70 (dd, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.05 (bs, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.25‐3.90 (m, 7H), 3.29 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.80‐2.64 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.94‐1.76 (m, 3H), 1.68‐1.53 (m, 2H), 1.54‐0.85 (m, 15H)。
実施例３６
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（３，３‐ジメチルピロリジン‐１‐カルボキサミド）‐２‐（２‐（４‐イソプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド
Figure 2012516351
実施例３５と同じ手順であり、３，３‐ジフルオロアゼチジン塩酸塩を３，３‐ジメチルピロリジン塩酸塩と置き換えた。
(C45H59N7O8S2+H)+ に対するMS計算値= 890.3; MS 観測値 (ESI正): (M+H)+ = 890.3
(C45H59N7O8S2‐H)‐ に対するMS計算値= 888.3; MS 観測値 (ESI負): (M‐H)‐ = 888.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.73 (dd, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.09 (dd,1H), 3.89 (s, 3H), 3.40‐3.15 (m, 3H), 3.0‐2.45 (m, 9H), 2.28 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.55‐1.20 (m, 14H), 1.24‐0.90 (m, 10H)。
本記載および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、任意のその後の出願に関し、優先権の基本として使用され得る。そのような後の出願の特許請求の範囲は、本明細書で記載した任意の特徴または特徴の組み合わせを対象とし得る。それらは生成物、組成物、方法または使用の特許請求の範囲の形態をとることができ、例として、限定はされないが、下記特許請求の範囲を含み得る。

Claims (58)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2012516351
     ［式中、
    Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ２はＣ（Ｏ）ＸＲａＲｂであり；
    ＸはＮまたはＯであり；
    ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群より独立して選択され；あるいは
    ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し、
    Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される；
    ただし、ａ）ＸがＮであり、Ｒａが水素である場合、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルではなく；ｂ）ＸがＯである場合、Ｒａは存在せず、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルではないことを条件とする］。
  2. Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ２はＣ（Ｏ）ＸＲａＲｂであり；
    ＸはＮまたはＯであり；
    ＲａおよびＲｂはヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択され、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し、ＸがＯである場合、Ｒａは存在せず；
    Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ２はＣ（Ｏ）ＸＲａＲｂであり；
    ＸはＮまたはＯであり；
    ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し、ＸがＯである場合、Ｒａは存在せず、Ｒｂは水素またはＣ１〜６アルコキシではなく；
    Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ２はＣ（Ｏ）ＸＲａＲｂであり；
    ＸはＮまたはＯであり；
    Ｒａは水素であり、Ｒｂはヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群より独立して選択され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し；
    Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. ＸはＯである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒に、４〜７員複素環を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2012516351
     ［式中、
    ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群より独立して選択され；あるいは
    ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し；
    Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される；
    ただし、Ｒａが水素である場合、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルではないことを条件とする］。
  9. ＲａおよびＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群より独立して選択され；あるいは
    ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し；
    Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される、請求項８記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. ＲａおよびＲｂはヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択され、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し；
    Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される、請求項８記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒａは水素であり、Ｒｂはヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より選択され、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環を形成し；
    Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より独立して選択される、請求項８記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. ＲａおよびＲｂはどちらもＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. ＲａおよびＲｂはどちらもＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールである、請求項８記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒に、４〜７員複素環を形成する、請求項８記載の式（Ｉａ）の化合物。
  15. 式（Ｉａ）の化合物：
    Figure 2012516351
     ［式中、
    Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される］。
  16. Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  17. 式（Ｉａ）の化合物：
    Figure 2012516351
     ［式中、
    Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、ＲｃＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＲｃＣ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜８員複素環を形成し、ここで、Ｒｃはアルキレンである］。
  18. Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピルであり；ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、ＲｃＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＲｃＣ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜８員複素環を形成し、ここで、Ｒｃはアルキレンである、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  19. 前記４〜８員複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニル複素環からなる群より選択される、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  20. Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はハロゲンであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  21. Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はクロロであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項２０記載の式（Ｉａ）の化合物。
  22. Ｒ３はシクロプロピルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  23. Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  24. Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  25. Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素である、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  26. Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ４はメチルであり；ＲａはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  27. Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒａはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  28. Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒａはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；Ｒｂはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  29. 前記４〜８員複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニル複素環からなる群より選択される、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  30. Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンであり；ＲａはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  31. Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  32. Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  33. Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒａはメチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒｂはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  34. Ｒ３はシクロプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；ＲａはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  35. Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；ＲａはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
  36. Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、４〜８員複素環を形成する、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  37. Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ‐ル‐２（１Ｈ）‐イル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニル複素環から選択される４〜８員複素環を形成する、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  38. Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニル複素環から選択される４〜８員複素環を形成する、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  39. Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニル複素環から選択される４〜８員複素環を形成する、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  40. Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、ピペリジニル環を形成する、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  41. Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、ピペリジニル複素環を形成する、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  42. Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂはそれらに結合している窒素と一緒に、ピペリジニル複素環を形成する、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  43. Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、ＲｃＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＲｃＣ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜８員複素環を形成し、ここで、Ｒｃはアルキレンである、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  44. Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、ＲｃＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＲｃＣ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜８員複素環を形成し、ここで、Ｒｃはアルキレンである、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  45. Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はメチルであり；ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、ＲｃＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＲｃＣ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜８員複素環を形成し、ここで、Ｒｃはアルキレンである、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
  46. 下記からなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩：
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐［（アミノカルボニル）アミノ］‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（３，３‐ジエチルウレイド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
    １，１‐ジメチルエチル（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐１４ａ‐｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐６‐イル）カルバメート。
  47. 下記からなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩：
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（｛［（２Ｒ，６Ｓ）‐２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル］カルボニル｝アミノ）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（１，１‐ジオキシド‐４‐チオモルホリニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐｛［（４‐シクロペンチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐６‐［（４‐モルホリニルカルボニル）アミノ］‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐［（１‐ピロリジニルカルボニル）アミノ］‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐［（１‐ピペリジニルカルボニル）アミノ］‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐［（１‐アゼチジニルカルボニル）アミノ］‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐｛［（４‐フェニル‐１‐ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐６‐（｛［４‐（１‐ピロリジニル）‐１‐ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐｛［（４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐６‐（｛［４‐（２‐アミノ‐２‐オキソエチル）‐１‐ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐［（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ‐ル‐２（１Ｈ）‐イルカルボニル）アミノ］‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（｛［４‐（ヒドロキシメチル）‐１‐ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）‐２‐｛［８‐メチル‐２‐［４‐（１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール-２‐イル］‐７‐（メチルオキシ）‐４‐キノリニル］オキシ｝‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ‐テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ（５Ｈ）‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐６‐（３，３‐ジエチルウレイド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐２‐（８‐クロロ‐２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（４‐メチレンピペリジン‐１‐カルボキサミド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐６‐（ピロリジン‐１‐カルボキサミド）‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐６‐（ピペリジン‐１‐カルボキサミド）‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐６‐（アゼチジン‐１‐カルボキサミド）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐６‐（３，３‐ジフルオロアゼチジン‐１‐カルボキサミド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（２‐（４‐シクロプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐６‐（３，３‐ジメチルピロリジン‐１‐カルボキサミド）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（３，３‐ジフルオロアゼチジン‐１‐カルボキサミド）‐２‐（２‐（４‐イソプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）‐Ｎ‐（シクロプロピルスルホニル）‐６‐（３，３‐ジメチルピロリジン‐１‐カルボキサミド）‐２‐（２‐（４‐イソプロピルチアゾール-２‐イル）‐７‐メトキシ‐８‐メチルキノリン‐４‐イルオキシ）‐５，１６‐ジオキソ‐１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ‐ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン‐１４ａ‐カルボキサミド。
  48. 治療の必要な被験体に、有効量の、請求項１記載の化合物を投与することを含む、ウイルス感染を治療または予防する方法。
  49. 前記ウイルス感染はＨＣＶ感染である、請求項４８記載の方法。
  50. 薬物療法において使用するための、請求項１記載の化合物。
  51. 前記薬物療法はＨＣＶ感染の治療である、請求項５０記載の化合物。
  52. ウイルス感染の治療および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  53. 前記ウイルス感染はＨＣＶである、請求項５２記載の使用。
  54. 請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それらのための少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
  55. 錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形態の、請求項５４記載の医薬組成物。
  56. 請求項１記載の化合物を少なくとも１つの他の治療的に活性な作用物質と共に含む組合せ物。
  57. 前記他の治療的に活性な作用物質は、インターフェロン、インターフェロンα‐２ａ、インターフェロンα‐２ｂ、インターフェロンアルファコン‐１、ペグインターフェロンα‐２ｂ、ペグインターフェロンα‐２ａ、リバビリン、ＴＭＣ４３５３５０、ＢＩ２０１３３５、ＭＫ‐７００９、ＶＸ９５０（テラプラビル）、ＳＣＨ５０３０３４、ＩＴＭＮ１９１、ＶＣＨ‐７５９、Ｒ７１２８、ＢＭＳ‐７９００５２、ＲＮＡｉ薬およびシクロフィリン阻害剤からなる群より選択される、請求項５６記載の組合せ物。
  58. 前記他の治療的に活性な作用物質は、インターフェロン、インターフェロンα‐２ａ、インターフェロンα‐２ｂ、インターフェロンアルファコン‐１、ペグインターフェロンα‐２ｂ、ペグインターフェロンα‐２ａ、およびリバビリンからなる群より選択される、請求項５７記載の組合せ物。
JP2011548299A 2009-01-30 2010-01-28 化合物 Withdrawn JP2012516351A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14863209P 2009-01-30 2009-01-30
US61/148,632 2009-01-30
US24704009P 2009-09-20 2009-09-20
US61/247,040 2009-09-30
PCT/US2010/022414 WO2010088394A1 (en) 2009-01-30 2010-01-28 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2012516351A true JP2012516351A (ja) 2012-07-19

Family

ID=42396002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011548299A Withdrawn JP2012516351A (ja) 2009-01-30 2010-01-28 化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20100196321A1 (ja)
EP (1) EP2393493A4 (ja)
JP (1) JP2012516351A (ja)
WO (1) WO2010088394A1 (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110005869A (ko) 2008-04-15 2011-01-19 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로사이클릭 억제제
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
CN102216321A (zh) * 2008-10-15 2011-10-12 因特蒙公司 治疗性抗病毒肽
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2011019618A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011150190A2 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Hcv inhibitor compounds and methods of use thereof
WO2012019299A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
JP2014506255A (ja) 2010-12-30 2014-03-13 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フェナントリジン大環状ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
CN103534256B (zh) 2010-12-30 2016-08-10 益安药业 大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
AU2013329514A1 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Abbvie Inc. Compounds useful for making HCV protease inhibitors
ES2613766T3 (es) 2012-10-19 2017-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2-a)(1,4)diazaciclopentadecinilo sustituidos con 9-metilo como inhibidores de la proteasa no estructural 3 (NS3) para el tratamiento de infecciones del virus de la hepatitis C
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914598B1 (en) 2012-11-02 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2016127859A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c inhibitors and uses thereof in medicine
ITUB20150417A1 (it) * 2015-05-08 2016-11-08 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di composti piperidinici
TW201805289A (zh) * 2016-08-11 2018-02-16 廣東東陽光藥業有限公司 作為丙型肝炎病毒抑制劑的鹽
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
WO2018234488A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Basf Se SUBSTITUTED CYCLOPROPYL DERIVATIVES
CN110117287B (zh) * 2018-02-07 2020-09-11 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的盐
EP3891113B1 (en) 2018-12-04 2022-08-17 Basf Se Process for preparation of 5-bromo-1,3-dichloro-2-fluoro-benzene

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
WO2006043145A1 (en) * 2004-10-21 2006-04-27 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus protease, and compositions and treatments using the same
US7906513B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide-containing hepatitis C serine protease inhibitors
EA200971074A1 (ru) * 2007-06-29 2010-08-30 Джилид Сайэнс, Инк. Антивирусные соединения
KR20110005869A (ko) * 2008-04-15 2011-01-19 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로사이클릭 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010088394A1 (en) 2010-08-05
EP2393493A4 (en) 2013-07-17
US20100196321A1 (en) 2010-08-05
EP2393493A1 (en) 2011-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012516351A (ja) 化合物
AU2022202158B2 (en) Nitrile-containing antiviral compounds
DK2274281T3 (en) HCV protease inhibitors
AU2009352688B2 (en) HCV protease inhibitors
JP5377290B2 (ja) 抗ウイルス剤としての大環状化合物
JP5608563B2 (ja) 治療用化合物
TWI542585B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2011150190A2 (en) Hcv inhibitor compounds and methods of use thereof
TWI542589B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
JP5301473B2 (ja) Ｃ型肝炎の治療のための化合物
WO2007143521A1 (en) Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv inhibitors
AU2010298028A1 (en) Cyclic peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
AU2009249443A1 (en) Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
BRPI0614670A2 (pt) inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c
WO2008103637A1 (en) Compounds for the treatment of hepatitis c
US8962810B2 (en) Macrocyclic heterocyclic compound for inhibiting hepatitis C virus and preparation and use thereof
EP2748167B1 (en) Hepatitis c inhibitor compounds
TWI429450B (zh) 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑
OA20440A (en) Nitrile-containing antiviral compounds
MX2008001404A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20130402