CN109134295A - 蒽二酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种蒽二酮衍生物及其制备方法和应用，该蒽二酮衍生物其具有式(X)所示结构：其中，L基团选自和Aa为氨基酸，选自α‑氨基酸和β‑氨基酸；R选自OH、OR1；R1选自C1～4直链或支链烷基；n选自5～11；m和p各自独立地选自3～4。

Description

蒽二酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种蒽二酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
DNA拓扑异构酶II(topoisomerase II,topo II)是目前研究抗肿瘤药物的一个重要靶点。目前许多临床一线抗肿瘤药物如米托蒽醌(mitoxantrone)、依托泊苷(etoposide,VP16)等都是topo II抑制剂。Topo酶是真核生物体内广泛存在的一类关键核酶，广泛分布于真核和原核细胞中，在细胞生命周期中起着重要的作用，参与了DNA的复制、转录、重组、修复和有丝分裂等不同生理过程，其主要的功能是调节、催化DNA的断裂和重连接。
人类topoII主要编码α和β两种亚型，两者氨基酸序列约有70％的同源性，但在细胞中的分布和功能截然不同。Topo IIα主要存在于核浆中，对DNA复制、染色体浓缩和分离方面起作用，其表达具有细胞周期依赖性，G1期最低，S期增加，G2/M期最高。此外，topo IIα在增殖较快的细胞中有较高表达，其水平是静止细胞的数倍，而在不分裂的正常细胞中并不表达，被认为是肿瘤细胞增殖的一个重要标志物，在肿瘤的发生、发展和化疗耐药中起了重要的作用。由于癌细胞与正常细胞最大的区别在于其不受控的、异常活跃的快速增殖分裂，因此抑制topo IIα的高活性可以达到杀死肿瘤细胞、抵抗耐药的目的。另一个亚型topoIIβ则主要分布于核仁内，其表达没有细胞周期性，在正常和肿瘤细胞中的表达没有区别。
现有的研究表明，topo II抑制剂目前存在的骨髓抑制、心脏毒性、耐药等副作用很可能与抑制β亚型有关，目前研究更倾向于毒性相对较低的topo IIα抑制剂。这是基于topo IIα在多种肿瘤细胞中高表达的事实，尤其在肺癌、结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等表达含量更高，因此topo IIα抑制剂可用于多种肿瘤的化学预防与治疗，成为抗肿瘤药物领域的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类兼具topo IIα抑制活性和肿瘤靶向作用的蒽二酮类似物、药学上可接受的盐或者药物组合物，经实验验证其具有较好的抗肿瘤效果，有望成为治疗指数较高、副作用低可用于临床的抗肿瘤药物，解决现有技术中可用于治疗实体瘤、淋巴瘤、血液瘤等topo II抑制剂种类较少、疗效不够确切以及毒性较大等问题。
本发明的设计思路：米托蒽醌是临床常用的蒽二酮类topo II毒剂，与其他抗肿瘤药物如阿霉素、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等相比，其毒性更低且抗瘤谱广，临床上已作为多种实体瘤(如卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等)和血液瘤的化疗药物，还可用于复发性和进行性多发性硬化症的治疗。由于蒽二酮母核是其发挥抗肿瘤活性的药效团结构，因此本发明在设计新型topo II抑制剂时，保留蒽二酮骨架不变的前提下考虑引入其他的取代基。而在取代基的选择上，本发明主要以如何增强抑制剂的活性、降低毒性为基本出发点。
本申请的发明人在本案实践中发现增强抑制剂分子与活性中心蛋白骨架(关键氨基酸)的结合不仅能提高抑制剂的活性，还能减少和对抗由细菌、病毒、靶点蛋白变异等多种因素引起的耐药，并在进一步的研究中设计、合成了如下通式(I～III)所示的蒽二酮衍生物。
Topo IIα晶体蛋白(PDB code:1ZXM)的活性中心由三个疏水性口袋I、II和III组成。本发明的化合物在蒽二酮骨架的4-位上引入柔性长脂肪链，目的有三：其一，可以适应狭长的II区口袋的空间构型以便伸入其中产生疏水性作用。其二，因为在II区口袋中有一个关键氨基酸Ser149，它在脂肪的新陈代谢及肌肉的生长中发挥着重要作用。引入的长脂肪链可以被Ser149氨基酸特异性识别并结合，有利于本发明化合物与靶标产生多位点的结合。其三，长脂肪链的引入还可起到肿瘤靶向作用。这是因为：肿瘤细胞为了维持自身快速增殖的需求，需要摄取大量的脂肪类物质，而白蛋白则是长链脂肪类物质在体内的特异性转运蛋白。因此，长脂肪链能借助白蛋白的非共价转运而实现对肿瘤组织的特异性靶向作用，从而大大降低对正常细胞的毒副作用。在引入长脂肪链后，在蒽二酮骨架的1-位上构建类肽侧链形成系列I化合物，见通式I。通过引入内源性的L-型氨基酸片段(包括α-或β-氨基酸)，不仅可以降低目标化合物的毒副作用，还可以通过类肽的NH(氢键供体)和C＝O(氢键受体)分别与靶标中的关键氨基酸产生氢键作用。总之，本发明的系列I化合物通过长脂肪链和L-型类肽片段的引入，不仅可以与靶蛋白三个活性口袋产生良好的作用而提高目标分子的活性，抵抗耐药性，同时长脂肪链还可起到肿瘤靶向作用，使目标化合物靶向定为于肿瘤部位，进一步降低了毒副作用。
此外，为了提高目标化合物的水溶性同时对肿瘤细胞有靶向性作用，本发明还在蒽二酮骨架的1-位分别构建直链和支链的多胺片段，设计形成系列式II(通式II)和系列III目标物通式III。一方面，可以利用细胞上的多胺转运系统提高药物分子对肿瘤组织的靶向性来降低毒性，另一方面，还可以利用多胺特有的正电荷分散分布的结构，提高药物分子与带有负电的生物大分子(如DNA和RNA)的亲合性和作用效力进一步提高抑制剂的活性，以及增进化合物的水溶性，进一步提高口服吸收利用度和成药性。
具体地，本发明是通过如下技术方案实现的：
在本发明的第一方面，提供了一种蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(X)所示结构：
其中，L基团选自
Aa为氨基酸，选自α-氨基酸和β-氨基酸；
R选自OH、OR1；
R1选自C1～4直链或支链烷基；
n选自5～11的整数，优选为奇数；m和p各自独立地选自3～4的整数。
以及，在本发明某些实施方式中，所述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(I)、式(II)或式(III)所示结构：
优选地，Aa选自甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、赖氨酸(Lys)、鸟氨酸(Orn)、天冬氨酸(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、精氨酸(Arg)、半胱氨酸(Cys)、瓜氨酸(Cit)、脯氨酸(Pro)、羟基脯氨酸(Hyp)、酪氨酸(Tyr)、β-氨基丙酸和β-氨基苯丙酸。上述氨基酸优选为L-氨基酸，Aa优选为L-Glu、L-Phe、L-Gly、L-Ala、L-Ile或L-Val。
优选地，R为OH或OR1；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；优选为甲基。
优选地，n为5、7、9或11，优选为11。
优选地，m和p各自独立地选自3和4。
优选地，在本发明某些实施方式中，所述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(I’)、式(II’)或式(III’)所示结构：
优选地，Aa选自甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、赖氨酸(Lys)、鸟氨酸(Orn)、天冬氨酸(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、精氨酸(Arg)、半胱氨酸(Cys)、瓜氨酸(Cit)、脯氨酸(Pro)、羟基脯氨酸(Hyp)、酪氨酸(Tyr)、β-氨基丙酸和β-氨基苯丙酸。上述氨基酸优选为L-氨基酸，Aa优选为L-Glu、L-Phe、L-Gly、L-Ala、L-Ile或L-Val。
优选地，R为OH或OR1；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；优选为甲基。
优选地，m和p各自独立地选自3和4。
优选地，在本发明某些实施方式中，所述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(I”)、式(II”)或式(III”)所示结构：
优选地，Aa选自甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、赖氨酸(Lys)、鸟氨酸(Orn)、天冬氨酸(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、精氨酸(Arg)、半胱氨酸(Cys)、瓜氨酸(Cit)、脯氨酸(Pro)、羟基脯氨酸(Hyp)、酪氨酸(Tyr)、β-氨基丙酸和β-氨基苯丙酸。上述氨基酸优选为L-氨基酸，Aa优选为L-Glu、L-Phe、L-Gly、L-Ala、L-Ile或L-Val。
优选地，R为OH或OR1；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；优选为甲基。
优选地，m和p各自独立地选自3和4。
优选地，在本发明某些实施方式中，所述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(I”’)、式(II”’)、式(III”’)所示结构：
优选地，Aa选自甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、赖氨酸(Lys)、鸟氨酸(Orn)、天冬氨酸(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、精氨酸(Arg)、半胱氨酸(Cys)、瓜氨酸(Cit)、脯氨酸(Pro)、羟基脯氨酸(Hyp)、酪氨酸(Tyr)、β-氨基丙酸和β-氨基苯丙酸。上述氨基酸优选为L-氨基酸，Aa优选为L-Glu、L-Phe、L-Gly、L-Ala、L-Ile或L-Val。
优选地，R为OH或OR1；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；优选为甲基。
优选地，m和p各自独立地选自3和4。
优选地，所述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐选自下列化合物：
(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸；
(2S,3R)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸；
(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；
2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；
(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；
(S)-3-甲基-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丁酸；
(2S,3R)-3-甲基-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊酸；
(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；
2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；
(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸；
(2S,3R)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸；
(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；
2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；
(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸；
(2S,3R)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸；
(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；
2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；
1-(十二烷氧基)-4-(4-((3-((3-(丙基氨基)丙基)氨基)丙基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(十二烷氧基)-4-(4-((4-((3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(十二烷氧基)-4-(4-((3-((4-(丙基氨基)丁基)氨基)丙基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(十二烷氧基)-4-(4-((4-((4-(丙基氨基)丁基)氨基)丁基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(4-((3-氨基丙基)(3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(4-((3-氨基丙基)(4-(丙基氨基)丁基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(4-((4-氨基丁基)(3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(4-((3-氨基丁基)(3-(丙基氨基)丁基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮。
本发明所述的蒽二酮衍生物可以游离形式或进一步以盐的形式存在，目的是为了提高水溶性，增加生物利用度。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指常规的无毒性的盐，主要包括本申请化合物的酸性羧基所形成的阳离子盐，包括碱金属(如钠盐、钾盐)、碱土金属(如镁盐和钙盐)、有机盐(如铵盐)。这些盐是本领域熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可以制备本领域知识所提供的任何药学上可接受的盐。此外，熟练技术人员还可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
在本发明的第二方面，提供了上述蒽二酮衍生物的制备方法，所述方法以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，分别经中间体(i)(ii)(iii)制备式(I)化合物；
其中R、R1、Aa和n的定义同上所述。
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1)以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，在碱性试剂存在下，于溶剂中与1-溴烷烃反应生成4-脂肪链取代的蒽二酮中间体(i)；
(2)化合物(i)在碱性试剂存在下，于溶剂与甲基4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应成蒽二酮酮羧酸酯中间体(ii)；
(3)化合物(II)在碱性条件下发生酯水解反应生成羧酸中间体(iii)；
(4)化合物(iii)与Aa氨基酸甲酯盐酸盐于室温下在溶剂中进行缩合反应，得到式(I)化合物；
优选地，式(I)化合物中R＝OR1，式(I)化合物可以表示为化合物(iv)；
优选地，式(I)化合物中R＝OR1时，所述方法还包括化合物(iv)在碱性条件下发生酯水解反应生成化合物(v)；
优选地，步骤(1)中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种；优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4-二氧六环；
优选地，步骤(1)中，所述1,4-二羟基蒽二酮与溶剂的体积比为1：9～10；
优选地，步骤(1)中，所述1,4-二羟基蒽二酮与1-溴烷烃摩尔比为1：1.0～1.1；
优选地，步骤(1)中，所述碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾或碳酸钠；
优选地，步骤(2)中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种；优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4-二氧六环；
优选地，步骤(2)中，所述化合物(i)与溶剂的体积比为1：9～10；
优选地，步骤(2)中，所述化合物(i)与甲基4-(溴甲基)苯甲酸甲酯摩尔为1：1.0～1.2；
优选地，步骤(2)中，所述碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾或碳酸钠；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中的一种或多种；优选为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，化合物(ii)与碱性试剂的摩尔比为1：1.2～2；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，步骤(3)或步骤(5)在溶剂中进行，所述溶剂选自水、二氧六环、甲醇和乙醇中的一种或多种，优选为水、二氧六环、甲醇和乙醇中的任意两种；优选为水与二氧六环、乙醇、甲醇中任一种的组合；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，所述溶剂为水和二氧六环，两者的体积比为1：3～4；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，所述溶剂为水和乙醇，两者的体积比为1：1～5；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，所述溶剂为水和甲醇，两者的体积比为1：1～5；
优选地，步骤(4)中，所述反应溶剂选自无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选为无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，步骤(4)中，所述Aa氨基酸甲酯盐酸盐为L-型氨基酸甲酸酯盐；
优选地，步骤(4)中，化合物(iii)与Aa氨基酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：1.05～1.2；
优选地，步骤(4)中，所述缩合反应在碱和/或缩合剂的作用下发生；
优选地，步骤(4)中，所述碱选自碳酸钾、吡啶、N-甲基吗啉(NMM)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和Et3N中的一种或多种，优选为碳酸钾、吡啶、N-甲基吗啉(NMM)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或Et3N，更优选为N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；
优选地，步骤(4)中，所述缩合剂选自CDI(1,1'-羰基二咪唑)、EDC·HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)、IBCF(氯甲酸异丁酯)和TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)中的一种或多种；优选为CDI或EDC·HCl和HOBt或DCC和HATU或IBCF和TBTU；
优选地，步骤(4)中，化合物(iii)与Aa氨基酸甲酯盐酸盐、碱、缩合剂的摩尔比为1：1.2～1.7：1.2～1.7：1.2～1.7；
优选地，步骤(4)中，化合物(iii)与反应溶剂的体积比为12:10～15；
优选地，步骤(4)中，所述反应溶剂选自无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的较为具体的实施方式中，以R＝OCH3和R＝OH为例，式(I)化合物可以通过如下反应制备：
上述反应中所用的试剂及反应条件为：a：Br(CH2)nCH3,氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺；b：甲基4-(溴甲基)苯甲酸甲酯,氢化钠,N,N-二甲基甲酰胺；c：氢氧化锂,二氧六环/H2O(3:1,v:v),0℃至室温；d：L-型氨基酸甲酯盐酸盐，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三唑，四氢呋喃，N,N-二异丙基乙胺，室温；e：氢氧化锂,二氧六环/H2O(3:1,v:v),0℃至室温。
在本发明的第三方面，还提供了另一种蒽二酮衍生物的制备方法，所述方法以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，分别经中间体(i)(vi)(vii)制备式(II)化合物；
其中，n、p和m的定义同上所述；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(a)以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，在碱性试剂存在下，于溶剂中与1-溴烷烃反应生成4-脂肪链取代的蒽二酮中间体(i)；
(b)化合物(i)在碱性试剂存在下，于溶剂中与1,4-二溴丁烷发生反应生成中间体(vi)；
(c)中间体(vi)在碱性试剂存在下，于溶剂中与Boc-保护的氨基化合物反应成中间体(vii)；
(d)化合物(vii)在酸性条件下脱去Boc保护基生成式(II)化合物；
优选地，步骤(a)中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4-二氧六环；
优选地，步骤(a)中，化合物(i)与溶剂的体积比为1：9～10；
优选地，步骤(a)中，化合物(i)与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1：1.0～1.2；
优选地，步骤(a)中，所述碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾或碳酸钠，更优选为氢化钠；
优选地，步骤(b)中，所述碱性试剂选自无机碱和弱有机碱；优选地，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、三乙胺、N-甲基吗啉、DIPEA、DBU中的一种或多种；优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、三乙胺、N-甲基吗啉、DIPEA或DBU；
优选地，步骤(b)中，所述溶剂为极性溶剂，优选自丙酮、乙腈、四氢呋喃和DMF中的一种或多种，优选为丙酮、乙腈、四氢呋喃或DMF；
优选地，步骤(c)中，所述酸性环境选自三氟乙酸、二氯甲烷、氯化氢、乙酸乙酯中的一种或多种组成的溶液，优选为三氟乙酸和二氯甲烷组成的溶液或者氯化氢和乙酸乙酯组成的溶液。
在本发明的第四方面，提供了又一种蒽二酮衍生物的制备方法，所述方法以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，分别经中间体(i)(vi)(viii)(ix)制备式(III)化合物；
其中，n、p和m的定义同上所述；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(a)以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，在碱性试剂存在下，于溶剂中与1-溴烷烃反应生成4-脂肪链取代的蒽二酮中间体(i)；
(b)化合物(i)在碱性试剂存在下，于溶剂中与1,4-二溴丁烷发生反应生成中间体(vi)；
(e)化合物(vi)在碱性条件下，于溶剂中与异吲哚啉-1,3-二酮和Boc-保护的氨基化合物反应，得到中间体(viii)；
(f)化合物(viii)在水合肼存在下，于溶剂中发生反应中间体(ix)；
(g)化合物(ix)在酸性环境下脱去Boc保护基，生成式(III)化合物；
优选地，步骤(a)中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4-二氧六环；
优选地，步骤(a)中，化合物(i)与溶剂的体积比为1：9～10；
优选地，步骤(a)中，化合物(i)与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1：1.0～1.2；
优选地，步骤(a)中，所述碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾或碳酸钠，更优选为氢化钠；
优选地，步骤(b)或步骤(e)中，所述碱性试剂选自无机碱和弱有机碱；优选地，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、三乙胺、N-甲基吗啉、DIPEA、DBU中的一种或多种；优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、三乙胺、N-甲基吗啉、DIPEA或DBU；
优选地，步骤(b)或步骤(e)中，所述溶剂为极性溶剂，优选选自丙酮、乙腈、四氢呋喃和DMF中的一种或多种，优选为丙酮、乙腈、四氢呋喃或DMF；
优选地，步骤(f)中，所述溶剂为醇，优选甲醇或乙醇；
优选地，步骤(g)中，所述酸性环境选自三氟乙酸、二氯甲烷、氯化氢、乙酸乙酯中的一种或多种组成的溶液，优选为三氟乙酸和二氯甲烷组成的溶液或者氯化氢和乙酸乙酯组成的溶液。
在本发明较为具体的实施方式中，以n＝11为例，式(II)和式(III)化合物通过如下反应制备：
上述制备反应中所用的试剂以及反应条件为：a：Br(CH2)4Br,氢化钠,DMF；b：Boc-保护的氨基化合物,K2CO3,CH3CN；c：三氟乙酸/二氯甲烷；d：异吲哚啉-1,3-二酮，Boc-保护的氨基化合物,K2CO3,CH3CN；e：水合肼，甲醇，回流。
在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，其包含上述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第六方面，提供了一种药物制剂，其包含上述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物，以及药学上可接受的载体和/或辅料。所述制剂选自口服制剂和肠胃外给药制剂，可以为片剂、丸剂、胶囊或注射剂。
在本发明的第七方面，提供了上述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备预防和/或治疗与topo IIα活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中应用。所述哺乳动物例如人、狗、猴、牛、马等，尤其指人。
在本发明的第八方面，提供了上述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备topo IIα抑制剂的药物中的应用。
在本发明的第九方面，提供了上述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症或肿瘤的药物中的应用。
优选地，所述癌症或肿瘤选自实体瘤、淋巴瘤、血液瘤、甲状腺癌、白血病、黑色素瘤、骨髓瘤、以及发生在选自食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统部位的癌症。
优选地，所述癌症或肿瘤选自组织细胞淋巴瘤、宫颈癌、白血病、肝癌结肠癌、乳腺癌。
本发明所述的蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐经实验证实为有效的topo IIα抑制剂：1)在体外抑制实多种肿瘤细胞增殖活性中表现出较好的抗增殖活性，除化合物8c之外，所有化合物对正常细胞没有细胞毒作用；2)经体外抑制topo IIα实验(包括topo IIα-介导的pBR322DNA松弛实验和kDNA解螺旋实验)证实，目标化合物为有效的topo IIα抑制剂。
因此，本发明所述的式(I～III)结构的化合物、药用盐或这些化合物为主要活性成分的药学上可接受的药物组合物可以用于制备topo IIα抑制剂类抗肿瘤药物。而且现有的研究表明，这类抑制剂可用于治疗包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤等，具有广谱抗肿瘤活性。
式(I～III)所示的蒽二酮类似物还可以其他被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应包含于本发明的范围内。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗或预防本发明所述疾病或病症。
如本文所述的，术语“药学上可接受的”或者与其可互换使用的“可药用的”，例如在描述“药学上可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
本发明化合物的药物组合物，可以以以下的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酯，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚糖单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对于胃肠外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
必须认识到，通式X、通式I～III化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即同时X化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
本发明取得了以下有益效果：本发明合成了一系列具有topo IIα抑制活性的蒽二酮衍生物，该类化合物可作为topo IIα特异性抑制剂，进而有可能成为治疗指数较高的可用于临床的抗肿瘤药物，解决了现有技术中topo IIα抑制剂类抗肿瘤药物种类少、毒副作用大等问题。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：系列I的topo IIα介导的pBR322DNA松弛实验结果(a-e).条带1:没有topo II酶的空白对照；条带2:只有topo II没有抑制剂的阴性对照；条带3：阳性对照VP16(100μM)；条带4～14(a-e):系列I化合物电泳结果(100μM)。
图2：系列II和III的topo IIα介导的pBR322DNA松弛实验结果.条带1:没有topoII酶的空白对照；条带2:只有topo II没有抑制剂的阴性对照；条带3：阳性对照VP16(100μM)；Lanes 4～11:系列II和III化合物电泳结果(100μM)。
图3：两个化合物8c和5d2在100μM下的topo IIα介导的kDNA解旋实验结果.条带1:没有topo II酶的空白对照；条带2:只有topo II没有抑制剂的阴性对照；条带3：阳性对照VP16(100μM)；条带4和5:化合物8c和5d2的电泳结果(100μM)。
图4：两个化合物8c和5d2在不同浓度(25,50and 100μM)的topo IIα介导的kDNA解旋实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
在本发明的实施方式中，以R＝OCH3和R＝OH为例，式(I)化合物可以通过如下反应制备：
其中，4a1、4a2、4a3、4a4、4a5、4a6中的氨基酸Aa分别为Ala、Phe、Val、Ile、Glu、Gly；4b1、4b2、4b3、4b4、4b5、4b6中的氨基酸Aa分别为Ala、Phe、Val、Ile、Glu、Gly；4c1、4c2、4c3、4c4、4c5、4c6中的氨基酸Aa分别为Ala、Phe、Val、Ile、Glu、Gly；4d1、4d2、4d3、4d4、4d5、4d6中的氨基酸Aa分别为Ala、Phe、Val、Ile、Glu、Gly；5a1、5a2、5a3、5a4、5a5、5a6中的氨基酸Aa分别为Ala、Phe、Val、Ile、Glu、Gly；5b1、5b2、5b3、5b4、5b5、5b6中的氨基酸Aa分别为Ala、Phe、Val、Ile、Glu、Gly；5c1、5c2、5c3、5c4、5c5、5c6中的氨基酸Aa分别为Ala、Phe、Val、Ile、Glu、Gly；5d1、5d2、5d3、5d4、5d5、5d6中的氨基酸Aa分别为Ala、Phe、Val、Ile、Glu、Gly。上述反应中所用的试剂及反应条件为：a：Br(CH2)nCH3,氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；b：甲基4-(溴甲基)苯甲酸甲酯,氢化钠,N,N-二甲基甲酰胺；c：氢氧化锂,二氧六环/H2O(3:1,v:v),0℃至室温；d：L-型氨基酸甲酯盐酸盐，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三唑，四氢呋喃，N,N-二异丙基乙胺，室温；e：氢氧化锂,二氧六环/H2O(3:1,v:v),0℃至室温。
在本发明的实施方式中，以n＝11为例，式(II)和式(III)化合物可以通过如下反应制备：
上述制备反应中所用的试剂以及反应条件为：a：Br(CH2)4Br,氢化钠,DMF；b：Boc-保护的氨基化合物,K2CO3,CH3CN；c：三氟乙酸/二氯甲烷；d：异吲哚啉-1,3-二酮，Boc-保护的氨基化合物,K2CO3,CH3CN；e：水合肼，甲醇，回流。
以上反应路线及反应条件等指导下述实施例的实施，本领域技术人员根据以上反应路线或反应条件或以下实施例的公开，能够获取本发明所述的化合物，或者在本发明所有公开的基础上，能够轻易地进行常规的改进、替换，或者根据本发明的方法，本领域技术人员能够根据引入取代基的不同或碳链长度的不同，相应的调整反应物中相应的取代基或碳链长度，并在可预测范围内适应性的调整反应条件，而这些常规的替换或改进或适应性的调整均应视为落入本发明的保护范围。
实施例1.(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸(化合物5a1)的制备
1、1-(己氧基)-4-羟基蒽-9,10-二酮(中间体1a)的制备
冰浴条件下，称取1,4-二羟基蒽二酮(4.80g,0.02mol)溶于重蒸的DMF中(35mL)，分批加入NaH(0.48g,0.02mol)，所得的溶液在氮气保护下反应30分钟，而后升温至60～75℃继续反应1h小时，加入1-溴正己烷(14.0mL,0.10mol)，所得的溶液在95℃下反应42小时，至TLC监测反应完毕。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取两次(2×15mL)，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后，粗产品用柱层析分离纯化，洗脱液(PE:EA＝180:1,v:v)得2.5g金黄色固体1a,产率37.0％。熔点:79–81℃.1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.86(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(d,7.2Hz,1H),7.94(t,J＝7.5Hz,1H),7.89(t,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(d,J＝9.4Hz,1H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),1.78(q,J＝6.9Hz,2H),1.53(q,J＝6.9Hz,2H),1.43–1.21(m,4H),0.90(t,J＝6.3Hz,3H).
2、甲基4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酸甲酯(中间体2a)的制备
室温下，将化合物1a(2.40g,7.4mmol)溶于重蒸的DMF中(25mL)，分批加入NaH(177mg,7.40mmol)。所得的溶液在氮气保护下反应30分钟，而后升温至50℃，加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(4.23g,18.5mmol)。所得的反应混合液升温至75℃继续反应3.5h至反应完毕。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取两次(2×15mL)，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后，粗产品用柱层析分离纯化，洗脱液(PE:EA＝40/1–8/1,v:v)得3.48g浅黄色固体2a,产率99.5％。熔点:138.0～140.0℃.1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:8.11–7.99(m,4H),7.83(dd,J1＝5.7Hz,J2＝3.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(d,J＝9.6Hz,1H),5.37(s,2H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),3.87(s,3H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.52(q,J＝6.3Hz,2H),1.37–1.25(m,4H),0.90(t,J＝6.6Hz,3H).
3、4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酸(中间体3a)的制备
冰浴下，将化合物2a(3.34g,7.0mmol)混悬于1,4-二氧六环(75mL)和水(25mL)的混合液中，加入LiOH·H2O(1.78g,42mmol)，室温下反应35–48h。减压蒸除溶剂加入20mL蒸馏水，用二氯甲烷萃取两次(2×10mL)。水相用2N HCl酸化后再次用15mL二氯甲烷萃取一次。收集所有的有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后，粗产品用柱层析分离纯化，洗脱液(PE:EA＝1:1,v:v)，得到1.35g浅黄色固体3a,收率87.2％；熔点238–240℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.97(s,1H),8.12–8.03(m,2H),8.00(d,J＝7.8Hz,2H),7.84(dd,J＝5.2,2.8Hz,2H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),5.37(s,2H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),1.78(q,J＝6.9Hz,2H),1.53(q,J＝6.3Hz,2H),1.42–1.35(m,4H),0.90(t,J＝6.2Hz,2H)；ESI–MS m/z:457.3[M–H]–.
4、(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸甲酯(化合物4a1)的制备
在-5℃下，将化合物3a(250mg,0.55mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，依次加入EDCI(209mg,1.10mmol),HOBt(148mg,1.10mmol),DIPEA(423mg,3.27mmol)，搅拌反应30分钟后，分批加入L-丙氨酸甲酯盐酸盐(228mg,1.60mmol)。所得的反应液在室温下反应12h至TLC监测反应完毕。蒸除溶剂，加入二氯甲烷萃取两次(2×50mL)，有机相依次用饱和KHSO4(20mL),饱和NaHCO3(20mL)和饱和食盐水(2×15mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后，粗产品用柱层析分离纯化，洗脱液(DCM/MeOH＝200:1,v:v)得到225mg浅黄色固体4a1,收率76.0％；熔点199–201℃。
5、(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸(化合物5a1)的制备
0℃下，化合物4a1(130mg,0.24mmol)和LiOH·H2O(60mg,1.44mmol)混悬于1,4-二氧六环(4mL)and水(1mL)中，在冰浴中反应4.5h，蒸除溶剂，加入20mL蒸馏水后用1N HCl酸化。水相用二氯甲烷萃取两次(2×50mL)，有机相再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后，粗产品用柱层析分离纯化，洗脱液(DCM/MeOH＝80/1,v:v)，再用乙酸乙酯重结晶一次得90mg橙红色5a1，产率71.1％，熔点196–198℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.57(brs,1H),8.67(d,J＝7.2Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(td,J＝7.8,4.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.43(q,J＝7.3Hz,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),1.77(q,J＝7.0Hz,2H),1.52(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(d,J＝7.4Hz,3H),1.38–1.28(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:528.3[M–H]–.
根据化合物5a1的方法，参照上述反应路线可相应地在实施例2-24中制备得到化合物5a2、5a3、5a4、5a5、5a6、5b1、5b2、5b3、5b4、5b5、5b6、5c1、5c2、5c3、5c4、5c5、5c6、5d1、5d2、5d3、5d4、5d5、5d6。
实施例2.(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸(化合物5a2)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到化合物5a2。黄色固体，产率92.9％；熔点217–219℃。1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.86(brs,1H),8.65(d,J＝7.1Hz,1H),8.09–8.02(m,2H),7.86–7.82(m,4H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝9.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),4.64–4.57(m,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.21(dd,J1＝13.7,J2＝4.1Hz,1H),3.08(dd,J1＝13.6,J2＝10.6Hz,1H),1.77(q,J＝7.0Hz,2H),1.52(q,J＝7.4Hz,2H),1.39–1.28(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:604.5[M–H]–.
实施例3.(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸(化合物5a3)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到化合物5a3。黄色固体，产率84.5％，熔点202–205℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.62(brs,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.85–7.81(m,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.30(dd,J1＝7.9,J2＝7.1Hz,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.24–2.16(m,1H),1.77(q,J＝7.0Hz,2H),1.52(q,J＝7.4Hz,2H),1.38–1.29(m,4H),1.04–0.93(m,6H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:556.2[M–H]–.
实施例4.(2S,3R)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸(化合物5a4)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到化合物5a4。黄色固体，产率95.6％；熔点193–195℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.62(brs,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.86–7.81(m,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.34(t,J＝7.5Hz,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.00–1.92(m,1H),1.77(q,J＝7.0Hz,2H),1.57–1.49(m,3H),1.39–1.24(m,5H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.91–0.86(m,6H)；ESI–MS m/z:570.3[M–H]–.
实施例5.(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸(化合物5a5)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到5a5。黄色固体，产率79.2％；熔点234–237℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.46(brs,2H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.88–7.80(m,2H),7.71(d,J＝7.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.37–4.30(m,1H),4.08(t,J＝5.8Hz,2H),2.37–2.24(m,2H),2.05–1.93(m,2H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.52(q,J＝7.2Hz,2H),1.39–1.25(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:586.2[M–H]–.
实施例6. 2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸(化合物5a6)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到5a6。黄色固体，产率86.4％；熔点201–203℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.61(brs,1H),8.84(t,J＝5.7Hz,1H),8.13–8.02(m,2H),7.93(d,J＝7.8Hz,2H),7.87–7.80(m,2H),7.73(d,J＝7.7Hz,2H),7.62(d,J＝9.3Hz,1H),7.58(d,J＝9.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.93(d,J＝5.0Hz,2H),1.78(q,J＝6.8Hz,2H),1.53(q,J＝7.4Hz,2H),1.39–1.24(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:514.6[M–H]–.
实施例7.(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸(化合物5b1)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到5b1。黄色固体，产率85.4％；熔点195–196℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.71(brs,1H),8.67(d,J＝7.1Hz,1H),8.12–8.02(m,2H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.87–7.80(m,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H),7.58(d,J＝9.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),1.78(q,J＝6.9Hz,2H),1.52(q,J＝7.3Hz,2H),1.41(d,J＝7.3Hz,3H),1.38–1.20(m,8H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H)；ESI–MS m/z:556.4[M–H]–.
实施例8.(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸(化合物5b2)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到5b2。黄色固体，产率87.8％；熔点196–198℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.83(brs,1H),8.72(d,J＝8.1Hz,1H),8.10–8.04(m,2H),7.88–7.81(m,4H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),5.34(s,2H),4.67–4.59(m,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.21(dd,J1＝13.8,J2＝4.1Hz,1H),3.12–3.05(m,1H),1.78(q,J＝6.9Hz,2H),1.52(q,J＝7.3Hz,2H),1.38–1.20(m,8H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H)；ESI–MS m/z:632.7[M–H]–.
实施例9.(S)-3-甲基-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丁酸(化合物5b3)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到5b3。黄色固体，产率78.2％；熔点188–192℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.74(brs,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(t,J＝4.5Hz,1H),8.05(t,J＝4.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.86–7.82(m,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(d,J＝9.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.30(t,J＝7.4Hz,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),2.25–2.16(m,1H),1.78(q,J＝6.9Hz,2H),1.52(q,J＝7.3Hz,2H),1.39–1.22(m,8H),0.10–0.90(m,6H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H)；ESI–MS m/z:584.2[M–H]–.
实施例10.(2S,3R)-3-甲基-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊酸(化合物5b4)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到5b4。黄色固体，产率88.0％；熔点180–184℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:13.61–11.70(brs,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.11–8.01(m,2H),7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.88–7.80(m,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.34(t,J＝7.4Hz,1H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.05–1.92(m,1H),1.78(q,J＝7.2Hz,2H),1.58–1.48(m,3H),1.38–1.29(m,9H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.92–0.78(m,6H)；ESI–MS m/z:598.6[M–H]–.
实施例11.(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸(化合物5b5)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到5b5。黄色固体，产率82.1％；熔点185–187℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.46(brs,2H),8.62(d,J＝7.5Hz,1H),8.10–8.05(m,2H),7.94(d,J＝7.5Hz,2H),7.86–7.81(m,2H),7.73(d,J＝7.7Hz,2H),7.62(d,J＝9.1Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.44–4.36(m,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),2.38(t,J＝7.4Hz,2H),2.10(td,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.98(td,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.78(q,J＝6.8Hz,2H),1.52(q,J＝7.2Hz,2H),1.38–1.24(m,8H),0.86(t,J＝6.2Hz,3H)；ESI–MS m/z:614.2[M–H]–.
实施例12. 2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸(化合物5b6)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到5b6。黄色固体，产率84.5％；熔点193–195℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.84(s,1H),8.83(t,J＝4.8Hz,1H),8.08(t,J＝4.5Hz,1H),8.5(t,J＝4.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.86–7.82(m,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(d,J＝9.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.93(d,J＝5.6Hz,2H),1.78(q,J＝6.9Hz,2H),1.52(q,J＝7.3Hz,2H),1.40–1.15(m,8H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H)；ESI–MS m/z:542.3[M–H]–.
实施例13.(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸(化合物5c1)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备得到5c1。黄色固体，产率72.6％；熔点196–198℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.57(brs,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.85–7.81(m,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.42(q,J＝7.3Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),1.77(q,J＝7.0Hz,2H),1.51(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(d,J＝7.4Hz,3H),1.38–1.18(m,12H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:584.2[M–H]–.
实施例14.(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸(化合物5c2)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备化合物5c2。黄色固体，产率74.9％；熔点208–210℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.57(brs,1H),8.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),7.86–7.76(m,4H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝9.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.5Hz,1H),5.32(s,3H),4.47–4.43(m,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,3H),3.22(dd,J＝13.5,4.4Hz,1H),3.08(dd,J＝13.5,8.5Hz,1H),1.76(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(q,J＝7.4Hz,2H),1.37–1.22(m,12H),0.84(t,J＝7.8Hz,3H)；ESI–MS m/z:660.4[M–H]–.
实施例15.(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸(化合物5c3)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备5c3。黄色固体，产率73.1％；熔点186–188℃；1HNMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.57(brs,1H)，8.37(d,J＝7.9Hz,1H),8.09–8.03(m,2H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.87–7.75(m,2H),7.71(d,J＝7.2Hz,2H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,1H),4.09(t,J＝6.6Hz,2H),2.25–2.15(m,1H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(q,J＝7.5Hz,2H),1.38–1.20(m,12H),1.01–0.93(m,4H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:612.3[M–H]–.
实施例16.(2S,3R)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸(化合物5c4)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备5c4。黄色固体，产率72.0％；熔点187–192℃；1HNMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.57(brs,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.85–7.81(m,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.31(t,J＝7.4Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),2.01–1.93(m,1H),1.76(q,J＝6.9Hz,2H),1.58–1.45(m,3H),1.37–1.20(m,13H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:626.3[M–H]–.
实施例17.(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸(化合物5c5)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备5c5。黄色固体，产率87.7％；熔点209–211℃；1HNMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.85(brs,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.85–7.80(m,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),5.34(s,2H),4.37(q,J＝7.8Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),2.39–2.27(m,2H),2.06(td,J＝13.7,6.5Hz,1H),1.97(td,J＝15.7,7.9Hz,1H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(q,J＝7.4Hz,2H),1.37–1.20(m,12H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:642.3[M–H]–.
实施例18. 2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸(化合物5c6)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备5c6。黄色固体，产率88.5％；熔点228–230℃；1HNMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.57(brs,1H),8.47(t,J＝5.7Hz,1H),8.09–8.01(m,2H),7.92(d,J＝6.0Hz,2H),7.85–7.76(m,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(d,J＝9.5Hz,1H),7.55(d,J＝9.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.08(t,J＝6.3Hz,2H),3.80(d,J＝5.0Hz,2H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(q,J＝7.4Hz,2H),1.37–1.20(m,12H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:570.3[M–H]–.
实施例19.(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸(化合物5d1)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备5d1。黄色固体，产率91.8％；熔点187–189℃；1HNMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.53(brs,1H),8.65(d,J＝6.7Hz,1H),8.10–8.04(m,2H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.87–7.80(m,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(d,J＝9.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.41(q,J＝7.0Hz,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(q,J＝7.4Hz,2H),1.40(d,J＝7.3Hz,3H),1.38–1.18(m,16H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:614.5[M+H]+.
实施例20.(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸(化合物5d2)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备5d2。黄色固体，产率85.2％；熔点203–205℃；1HNMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.82(s,1H),8.71(d,J＝8.1Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.87–7.81(m,4H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),7.28(t,J＝7.7Hz,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),4.68–4.58(m,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),3.20(dd,J1＝13.8,J2＝4.3Hz,1H),3.08(dd,J1＝13.8,J2＝10.7Hz,1H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(q,J＝7.4Hz,2H),1.38–1.15(m,16H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:690.5[M+H]+.
实施例21.(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸(化合物5d3)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备5d3。黄色固体，产率78.0％；熔点194–196℃；1HNMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.64(brs,1H),8.41(d,J＝7.6Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.83(td,J＝7.8,4.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.29(t,J＝7.3Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),2.25–2.17(m,1H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(q,J＝7.4Hz,2H),1.38–1.18(m,16H),1.05–0.95(m,6H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:640.8[M–H]–.
实施例22.(2S,3R)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸(化合物5d4)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备5d4。黄色固体，产率82.3％；熔点179–182℃；1HNMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.67(brs,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.09–8.03(m,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(td,J＝7.8,4.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.5Hz,1H),5.34(s,2H),4.31(t,J＝7.4Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),2.00–1.92(m,1H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.58–1.45(m,3H),1.38–1.18(m,17H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:654.9[M–H]–.
实施例23.(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸(化合物5d5)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备5d5。黄色固体，产率89.5％；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.46(brs,2H),8.36(d,J＝8.1Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.85–7.82(m,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(d,J＝9.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),2.40–2.24(m,2H),2.05–1.93(m,2H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(q,J＝7.4Hz,2H),1.38–1.16(m,16H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:670.4[M–H]–.
实施例24. 2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸(化合物5d6)的制备
根据化合物5a1的制备方法制备5d6。黄色固体，产率86.2％；熔点181–183℃；1HNMR(600MHz,DMSO–d6)δ:12.61(brs,1H),8.84(t,J＝5.7Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.83(td,J＝7.8,4.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.5Hz,1H),5.35(s,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.93(d,J＝5.8Hz,2H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(q,J＝7.4Hz,2H),1.38–1.16(m,16H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI–MS m/z:598.3[M–H]–.
实施例25. 1-(十二烷氧基)-4-(4-((3-((3-(丙基氨基)丙基)氨基)丙基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮(化合物8a)的制备方法
1、1-溴丁氧基-4-十二烷氧基-9,10-蒽醌(中间体6)的合成
-5℃下，化合物1d(3.15g,7.7mmol)溶于无水DMF(25mL)中，加入NaH(277mg,11.56mmol)，在此温度下反应30分钟后，升温至50℃继续反应，而后加入1,4-二溴丁烷(8.32g,38.55mmol)，加毕，反应继续升温至70℃反应至TLC监测反应完毕，大约需14h。将反应混合液倒入大量冰水中淬灭反应，用二氯甲烷萃取两遍(2×25mL)，萃取后有机层依次用水(2×15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩溶剂后，粗产品用柱层析分离纯化，洗脱液(PE:EA＝1:1,v:v)，得到2.7g浅黄色固体6,收率64.4％；熔点78–81℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.24–8.14(m,2H),7.72(dd,J＝5.8,3.3Hz,2H),7.33(d,J＝0.8Hz,2H),4.25–4.05(m,4H),3.61(t,J＝6.5Hz,2H),2.25(q,J＝6.9Hz,2H),2.11(q,J＝6.7Hz,2H),1.95(q,J＝7.1Hz,2H),1.56–1.50(m,2H),1.45–1.20(m,16H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI–MS m/z:543.6[M+H]+。
2、叔丁基(3-((叔丁氧羰基)(丙基)氨基)丙基)(3-((4-((4-(十二烷氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧基)丁基)氨基)丙基)氨基甲酸酯(化合物7a)的制备
室温下，将二碳酸二叔丁酯(150mg,0.40mmol)溶于无水乙腈(8mL)中，依次加入研细的K2CO3粉末(166mg,1.20mmol)和中间体6(182mg,0.33mmol)，待分批加完后，所得的反应混合液升温至50℃反应38h，至TLC监测反应完毕。蒸除溶剂，所得的粗品用二氯甲烷萃取三遍(3×15mL)，合并有机相，分别用饱和Na2CO3、蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩溶剂后，粗产品用柱层析分离纯化，洗脱液(DCM/MeOH＝40/1,v:v)，得到130mg浅黄色油状物7a,收率46.4％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.20–8.13(m,2H),7.71–7.67(m,2H),7.33–7.28(m,2H),4.18–4.05(m,2H),3.34–3.06(m,10H),2.82–2.53(m,4H),2.02–1.95(m,2H),1.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.90–1.70(m,4H),1.58–1.50(m,2H),1.44(s,18H),1.40–1.20(m,16H),0.90–0.75(m,6H)；ESI–MS m/z:837.0[M+H]+.
根据化合物7a类似地制备方法制备化合物7b、7c、7d。
化合物7b：叔丁基(3-((叔丁氧羰基)(丙基)氨基)丙基)(3-((4-((4-(十二烷氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧基)丁基)氨基)丁基)氨基甲酸酯，无色油状物，产率:47.3％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.23–8.10(m,2H),7.71(dd,J＝5.8,3.2Hz,2H),7.32(d,J＝1.8Hz,2H),4.16(t,J＝5.7Hz,2H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),3.25–3.02(m,9H),2.99–2.79(m,4H),2.05–1.90(m,6H),1.76–1.65(m,4H),1.62–1.48(m,8H),1.44(s,9H),1.42(s,9H),1.30–1.22(m,14H),0.90–0.85(m,6H)；ESI–MS m/z:850.8[M+H]+.
化合物7c：叔丁基(4-((叔丁氧羰基)(丙基)氨基)丙基)(3-((4-((4-(十二烷氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧基)丁基)氨基)丙基)氨基甲酸酯，浅黄色油状物，产率:54.8％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.24–8.10(m,2H),7.74–7.65(m,2H),7.30(s,2H),4.16–4.06(m,4H),3.30–3.00(m,8H),2.72(t,J＝7.1Hz,2H),2.63(t,J＝6.9Hz,2H),1.98(q,J＝7.0Hz,2H),1.93(q,J＝7.2Hz,2H),1.78(q,J＝7.4Hz,2H),1.58–1.47(m,8H),1.44(s,18H),1.40–1.22(m,18H),0.90–0.83(m,6H)；ESI–MS m/z:851.0[M+H]+.
化合物7d：叔丁基(4-((叔丁氧羰基)(丙基氨基)丙基)(3-((4-((4-(十二烷氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧基)丁基)氨基)丁基)氨基甲酸酯，浅黄色油状物，产率:53.8％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.20–8.12(m,2H),7.73–7.67(m,2H),7.31(s,2H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),3.24–3.04(m,8H),2.78–2.65(m,4H),2.00(q,J＝6.8Hz,2H),1.93(q,J＝7.2Hz,2H),1.859–1.80(m,2H),1.57–1.51(m,6H),1.49–1.45(m,4H),1.44(s,9H),1.43(s,9H),1.40–1.36(m,2H),1.36–1.32(m,2H),1.29–1.20(m,14H),0.90–0.84(m,6H)；ESI–MS m/z:864.9[M+H]+.
3、1-(十二烷氧基)-4-(4-((3-((3-(丙基氨基)丙基)氨基)丙基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮(化合物8a)的制备
0℃下，化合物7a(100mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，逐滴滴加三氟乙酸(0.5mL)，所得的反应混合液在N2保护下反应26h。反应完毕后蒸除溶剂，加入饱和Na2CO3溶液调节pH至9–10,继续搅拌2h后加入二氯甲烷萃取三遍(3×15mL)，合并有机相，无水Na2SO4干燥浓缩，所得的固体粗品用Al2O3填料进行柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝20/1,v:v)，进一步用乙酸乙酯重结晶，得35mg灰黑色固体化合物8a，产率46.1％,熔点64～66℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.24–8.07(m,2H),7.72(dd,J＝5.6,3.4Hz,2H),7.30(s,2H),4.16–4.02(m,2H),2.78–2.66(m,6H),2.63–2.51(m,6H),2.02–1.85(m,4H),1.83–1.72(m,2H),1.75–1.64(m,2H),1.57–1.44(m,9H),1.43–1.20(m,18H),0.92–0.86(m,6H)；ESI–MS m/z:636.7[M+H]+.
实施例26. 1-(十二烷氧基)-4-(4-((4-((3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮(化合物8b)的制备方法
根据化合物8a类似的方法制备化合物8b。灰黄色固体，产率49.1％，熔点58～60℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.22–8.09(m,2H),7.70(dd,J＝5.6,3.4Hz,2H),7.31(s,2H),4.18–4.03(m,4H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.72–2.62(m,6H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.1–1.89(m,7H),1.80(q,J＝7.4Hz,2H),1.71(q,J＝6.8Hz,2H),1.54–1.45(m,4H),1.40–1.21(m,22H),0.94–0.85(m,6H)；ESI–MS m/z:650.8[M+H]+.
实施例27. 1-(十二烷氧基)-4-(4-((3-((4-(丙基氨基)丁基)氨基)丙基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮(化合物8c)的制备方法
根据化合物8a类似的方法制备化合物8c。灰黄色固体，产率40％；熔点55～58℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.22–8.10(m,2H),7.69(dd,J＝5.8,3.2Hz,2H),7.30(s,2H),4.18–4.01(m,2H),2.76–2.65(m,6H),2.63–2.50(m,6H),2.00–1.87(m,4H),1.82–1.73(m,2H),1.74–1.65(m,2H),1.58–1.45(m,9H),1.43–1.21(m,18H),0.95–0.80(m,6H)；ESI–MSm/z:650.8[M+H]+.
实施例28. 1-(十二烷氧基)-4-(4-((4-((4-(丙基氨基)丁基)氨基)丁基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮(化合物8d)的制备方法
根据化合物8a类似的方法制备化合物8d。灰色固体，产率48.9％；熔点68～72℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.21–8.10(m,2H),7.74–7.64(m,2H),7.31(s,2H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),2.80–2.53(m,12H),2.34(s,3H),1.95(q,J＝6.7Hz,2H),1.93(q,J＝7.2Hz,2H),1.86–1.80(m,2H),1.65–1.48(m,8H),1.41–1.37(m,2H),1.35–1.26(m,18H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)；ESI–MS m/z:664.7[M+H]+.
实施例29. 1-(4-((3-氨基丙基)(3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮(化合物11a)的制备方法
室温下，称取中间体6(342mg,0.59mmol)、叔丁基(3-((3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)氨基)丙基)(丙基)氨基甲酸酯(170mg,0.40mmol)和无水K2CO3(174mg,1.19mmol)溶于10ml无水乙腈中，充分搅拌后所的的反应混合液升温至50℃反应至TLC监测反应至原料已无剩余，约需29h。蒸除反应溶剂后加入15ml冰水，二氯甲烷萃取两遍(2×15mL)，合并有机相后，饱和Na2CO3溶液、蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚10:1,v:v)得到352mg黄色油状物9a，产率52.3％。紧接着将9a(140mg,0.16mmol)溶于10mL无水MeOH中，加入N2H4·H2O(78μL,1.62mmol)，反应在N2保护下回流反应24h至反应完毕。蒸除溶剂，固体残留物用氯仿萃取三次(3×5mL)，用15％Na2CO3溶液洗涤三次(3×5mL)。合并后的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，得Boc保护的中间体10a。将化合物10a(80mg,0.11mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，逐滴滴加过量的三氟乙酸(0.5mL)，所得的反应混合液在室温下反应过夜至反应完毕，约需28h。蒸除有机溶剂，用15％Na2CO3溶液调节pH至9–10，继续搅拌2h后加入蒸馏水，所得的固体粗品用乙酸乙酯重结晶，得25mg浅灰色固体11a，产率38.4％，熔点54–57℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.22–8.15(m,2H),7.75–7.66(m,2H),7.31(s,2H),4.18–4.05(m,4H),2.79–2.45(m,6H),2.05–1.83(m,7H),1.78–1.60(m,6H),1.528–1.45(m,4H),1.26(s,18H),0.92–0.86(m,6H)；ESI–MS m/z:636.7[M+H]+.
实施例30. 1-(4-((3-氨基丙基)(4-(丙基氨基)丁基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮(化合物11b)的制备方法.
根据化合物11a类似的方法制备化合物11b。灰色固体，产率40.17％，熔点69–71℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.19-8.11(m,2H),7.70(dd,J1＝5.8,J2＝3.3Hz,2H),7.31(s,2H),4.17-4.05(m,4H),2.82(s,2H),2.74-2.62(m,2H),2.62-2.54(m,4H),2.53-2.39(m,2H),1.92-1.90(m,4H),1.76(q,J＝7.5Hz,2H),1.64(q,J＝7.2Hz,2H),1.59-1.45(m,6H),1.41-1.36(m,2H),1.35-1.30(m,2H),1.28-1.18(m,18H),0.92-0.86(m,6H)；ESI–MS m/z:650.8[M+H]+.
实施例31. 1-(4-((4-氨基丁基)(3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮(化合物11c)的制备方法.
根据化合物11a类似的方法制备化合物11c。灰色固体，产率43.3％，熔点57–60℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.20–8.12(m,2H),7.70(dd,J1＝5.7,J2＝3.3Hz,2H),7.31(s,2H),4.17–4.07(m,4H),2.75–2.68(m,2H),2.60–2.44(m,6H),2.18–1.85(m,9H),1.78–1.64(m,4H),1.61–1.44(m,8H),1.32–1.15(m,18H),0.92–0.86(m,6H)；ESI–MS m/z:650.9[M+H]+.
实施例32. 1-(4-((3-氨基丁基)(3-(丙基氨基)丁基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮(化合物11d)的制备方法.
根据化合物11a类似的方法制备化合物11d。灰色固体，产率40.2％，熔点58–60℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.20–8.12(m,2H),7.70–7.65(m,2H),7.30(s,2H),4.16–4.06(m,4H),2.76–2.47(m,10H),2.09–2.05(m,2H),1.92–1.84(m,2H),1.78–1.68(m,2H),1.60–1.48(m,8H),1.41–1.23(m,20H),0.93–0.82(m,6H)；ESI–MS m/z:664.7[M+H]+.
实施例33.目标化合物抑制肿瘤细胞增殖活性试验(体外)
实验原理：检测化合物对肿瘤细胞增殖生长的抑制作用。
实验方法：采用常规的MTT法。细胞株选用U937(人组织细胞淋巴瘤细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、K562(人白血病细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、MDA-MB-231(三阴性人乳腺癌细胞)、PDLSC(牙周膜干细胞，正常细胞)；阳性对照采用抗肿瘤药物依托泊苷(VP16，购自上海九鼎试剂公司)和甲硝唑(MTZ，购自上海九鼎试剂公司)。
实验材料：肿瘤细胞和正产细胞株，四甲基偶氮唑蓝MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑翁溴化物)，10％的胎牛血清，96孔板。
实验步骤：实验时均用对数生长期细胞。取指数生长期细胞，接种于96孔培养板中，细胞数为1×l04/孔，加入梯度浓度的化合物(50,25,12.5,5.25,3.125μM)，同时设立DMSO(二甲基亚砜)空白对照组(DMSO浓度≤5％0)，各组补齐DMSO浓度间差异。每个浓度设5个复孔，置37℃，5％CO2孵箱中培养24h，48h，72h。每隔24h取培养板，每孔加入MTT 20μM(浓度为5mg/mL，PBS配制，需4℃避光保存)，继续在孵箱中孵育4h。4000rpm离心约15min去上清，每孔加入150μL的DMSO，在570nm处测定OD值。按照公式:抑制率％＝(OD空白组－OD给药组)/OD空白组，计算不同浓度化合物对细胞的生长抑制作用，计算半数抑制浓度IC50值。
实验结果及分析：见表1和表2。
表1.式(I)化合物的抗增殖和细胞毒活性结果(R＝OH)
表2.式(II)和(III)化合物的抗增殖和细胞毒活性结果(n＝11)
a代表三次实验的平均值±标准差(SD)。
从表1和表2可以得出以下几点构效关系的结论：
对于系列式(I)化合物(5a1–5d6)：1)除了化合物5a1之外，普遍表现出对血液瘤细胞的选择性抗增殖作用，对实体瘤和淋巴瘤细胞有一定活性，但相较于血液瘤细胞较低；2)根据本发明系列式(I)化合物对于血液瘤细胞的作用明显受引入的长脂肪链的影响，在本发明所公开的化合物中，链越长化合物的活性越高，基于本发明初步说明长脂肪链的肿瘤靶向作用；3)考察所引入的氨基酸残基可知，L-Glu片段活性最好(5d5,IC50＝0.77±0.26μM),活性约为阳性对照的10倍多。根据本发明推测可能的原因是L-Glu片段的羧基可能与靶标的氨基酸形成静电作用而增强与靶标的结合力，同时L-Glu片段的结构更加柔性，很可能比其他氨基酸侧链更能适合靶标口袋的空间需求。其次是L-Phe片段(5d2,IC50＝1.82±0.44μM)，引入L-Val片段后的化合物(5d3,IC50＝6.45±2.03μM)活性最差但仍维持了与阳性对照相当的活性(MTZ，IC50＝4.55±1.95μM)。
对于系列式(II)和式(III)化合物(8a-8d和11a–11d)：1)这两个系列的化合物明显对实体瘤(尤其是肝癌细胞)有选择性抗增殖活性；2)考察本发明化合物对肝癌细胞HepG2的活性可知，直链多胺的化合物明显比支链多胺的化合物活性高(如8a vs.11a和8cvs.11c)，直链和支链多胺的化合物对其他实体瘤和淋巴瘤细胞的活性差别则不大。
最后，本发明综合考察了系列I～III所有化合物对正常细胞PDLSC(人牙周膜干细胞)的细胞毒作用。结果表明，除了含直链多胺的化合物8c有一定的细胞毒作用之外(IC50＝13.27±0.32μM)，其余所有化合物对正产细胞均没有细胞毒作用，说明化合物8c很可能是topo II毒剂，而其他的化合物是topo II催化抑制剂。
实施例34.目标化合物抑制topo IIα活性试验(体外酶水平)
实验原理：DNA松弛实验是检测topoIIα把超螺旋状态DNA转换成松弛DNA活性的标准方法。kDNA是由多个互相串连的闭合DNA组成，topoIIα能将闭合DNA拆解成单个闭合DNA，topoIIα介导的kDNA解螺旋实验可以灵敏地检测这一反应，两个实验的结合可作为考察化合物对topoIαI酶活抑制情况的灵敏实验。依托泊苷(VP16)做阳性对照。
实验步骤：TopoIIα介导的pBR322DNA松弛实验方法：待测样品用DMSO溶解，稀释成不同浓度的待测液。在20μl反应体系中(0.25μg PBR322DNA,1mM ATP,10mM Tris pH 7.9,50mM NaCl,5mM MgCl2,50mM KCl,0.1mM EDTA和15mg/ml BSA)，加入稀释好浓度的待测物或对照品，混匀后加入1unit topoII，混匀后于37℃水浴30min，加入1μl 10％SDS终止反应，于0.8％的琼脂糖凝胶(W/V)，50V下进行电泳1h，用0.5μg/ml的溴化乙锭(EB)避光染色15min，凝胶成像仪观察电泳结果，拍照。
TopoIIα介导的kDNA解螺旋实验方法：将50mM的Tris-HCl(pH 7.7),50mM KCl,10mM MgCl2,1mM ATP,0.5mM二硫苏糖醇,0.5mM EDTA,50μg/ml胎牛血清白蛋白,20μg/mlkDNA及topoIIα酶混合配制成标准的反应液，取其中的10μl，30℃下孵育15分钟，加入1μl5％的NaDodSO4,50％的甘油，0.5％的溴酚蓝，在0.8％的琼脂糖凝胶上，50V下进行电泳50min。
实验结果及分析：由图1、2、3、4所示，本发明多数化合物能够松弛并抑制topoIIα介导的kDNA解螺旋，化合物5d2和8c活性最好，这与体外抑制肿瘤细胞的增殖实验结果相一致。

Claims (10)

1.蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(X)所示结构：
其中，L基团选自
Aa为氨基酸，选自α-氨基酸和β-氨基酸；
R选自OH、OR1；
R1选自C1～4直链或支链烷基；
n选自5～11；m和p各自独立地选自3～4。
2.根据权利要求1所述的蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(I)、式(II)、式(III)所示结构：
优选地，Aa选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、酪氨酸、β-氨基丙酸和β-氨基苯丙酸；
优选地，R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；优选为甲基；
优选地，n为奇数，选自5、7、9和11；
优选地，m和p各自独立地选自3和4；
优选地，所述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐选自下列化合物：
(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸(2S,3R)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸；
(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；
2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；
(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；
(S)-3-甲基-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丁酸；
(2S,3R)-3-甲基-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊酸；
(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；
2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；
(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸；
(2S,3R)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸；
(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；
2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；
(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；
(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸；
(2S,3R)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸；
(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；
2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；
1-(十二烷氧基)-4-(4-((3-((3-(丙基氨基)丙基)氨基)丙基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(十二烷氧基)-4-(4-((4-((3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(十二烷氧基)-4-(4-((3-((4-(丙基氨基)丁基)氨基)丙基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(十二烷氧基)-4-(4-((4-((4-(丙基氨基)丁基)氨基)丁基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(4-((3-氨基丙基)(3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(4-((3-氨基丙基)(4-(丙基氨基)丁基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(4-((4-氨基丁基)(3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮；
1-(4-((3-氨基丁基)(3-(丙基氨基)丁基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮。
3.蒽二酮衍生物的制备方法，所述方法以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，分别经中间体(i)、(ii)、(iii)制备式(I)化合物；
其中R、R1、Aa和n的定义同权利要求1至5中任一项所述；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1)以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，在碱性试剂存在下，于溶剂中与1-溴烷烃反应生成4-脂肪链取代的蒽二酮中间体(i)；
(2)化合物(i)在碱性试剂存在下，于溶剂与甲基4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应成蒽二酮酮羧酸酯中间体(ii)；
(3)化合物(II)在碱性条件下发生酯水解反应生成羧酸中间体(iii)；
(4)化合物(iii)与Aa氨基酸甲酯盐酸盐于室温下在溶剂中进行缩合反应，得到式(I)化合物；
优选地，式(I)化合物中R＝OR1，式(I)化合物可以表示为化合物(iv)；
优选地，式(I)化合物中R＝OR1时，所述方法还包括化合物(iv)在碱性条件下发生酯水解反应生成化合物(v)；
优选地，步骤(1)中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种；优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4-二氧六环；
优选地，步骤(1)中，所述1,4-二羟基蒽二酮与溶剂的体积比为1：9～10；
优选地，步骤(1)中，所述1,4-二羟基蒽二酮与1-溴烷烃摩尔比为1：1.0～1.1；
优选地，步骤(1)中，所述碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾或碳酸钠；
优选地，步骤(2)中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种；优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4-二氧六环；
优选地，步骤(2)中，所述化合物(i)与溶剂的体积比为1：9～10；
优选地，步骤(2)中，所述化合物(i)与甲基4-(溴甲基)苯甲酸甲酯摩尔为1：1.0～1.2；
优选地，步骤(2)中，所述碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾或碳酸钠；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中的一种或多种；优选为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，化合物(ii)与碱性试剂的摩尔比为1：1.2～2；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，步骤(3)或步骤(5)在溶剂中进行，所述溶剂选自水、二氧六环、甲醇和乙醇中的一种或多种，优选为水、二氧六环、甲醇和乙醇中的任意两种；优选为水与二氧六环、乙醇、甲醇中任一种的组合；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，所述溶剂为水和二氧六环，两者的体积比为1：3～4；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，所述溶剂为水和乙醇，两者的体积比为1：1～5；
优选地，步骤(3)或步骤(5)中，所述溶剂为水和甲醇，两者的体积比为1：1～5；
优选地，步骤(4)中，所述反应溶剂选自无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选为无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，步骤(4)中，所述Aa氨基酸甲酯盐酸盐为L-型氨基酸甲酸酯盐；
优选地，步骤(4)中，化合物(iii)与Aa氨基酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：1.05～1.2；
优选地，步骤(4)中，所述缩合反应在碱和/或缩合剂的作用下发生；
优选地，步骤(4)中，所述碱选自碳酸钾、吡啶、N-甲基吗啉(NMM)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和Et3N中的一种或多种，优选为碳酸钾、吡啶、N-甲基吗啉(NMM)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或Et3N，更优选为N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；
优选地，步骤(4)中，所述缩合剂选自CDI(1,1'-羰基二咪唑)、EDC·HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)、IBCF(氯甲酸异丁酯)和TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)中的一种或多种；优选为CDI或EDC·HCl和HOBt或DCC和HATU或IBCF和TBTU；
优选地，步骤(4)中，化合物(iii)与Aa氨基酸甲酯盐酸盐、碱、缩合剂的摩尔比为1：1.2～1.7：1.2～1.7：1.2～1.7；
优选地，步骤(4)中，化合物(iii)与反应溶剂的体积比为12:10～15；
优选地，步骤(4)中，所述反应溶剂选自选自无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。
4.蒽二酮衍生物的制备方法，所述方法以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，分别经中间体(i)、(vi)、(vii)制备式(II)化合物；
其中，n、p和m的定义通权利要求1至5中任一项所述；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(a)以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，在碱性试剂存在下，于溶剂中与1-溴烷烃反应生成4-脂肪链取代的蒽二酮中间体(i)；
(b)化合物(i)在碱性试剂存在下，于溶剂中与1,4-二溴丁烷发生反应生成中间体(vi)；
(c)中间体(vi)在碱性试剂存在下，于溶剂中与Boc-保护的氨基化合物反应成中间体(vii)；
(d)化合物(vii)在酸性条件下脱去Boc保护基生成式(II)化合物；
优选地，步骤(a)中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4-二氧六环；
优选地，步骤(a)中，化合物(i)与溶剂的体积比为1：9～10；
优选地，步骤(a)中，化合物(i)与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1：1.0～1.2；
优选地，步骤(a)中，所述碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾或碳酸钠，更优选为氢化钠；
优选地，步骤(b)中，所述碱性试剂选自无机碱和弱有机碱；优选地，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、三乙胺、N-甲基吗啉、DIPEA、DBU中的一种或多种；优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、三乙胺、N-甲基吗啉、DIPEA或DBU；
优选地，步骤(b)中，所述溶剂为极性溶剂，优选选自丙酮、乙腈、四氢呋喃和DMF中的一种或多种，优选为丙酮、乙腈、四氢呋喃或DMF；
优选地，步骤(c)中，所述酸性环境选自三氟乙酸、二氯甲烷、氯化氢、乙酸乙酯中的一种或多种组成的溶液，优选为三氟乙酸和二氯甲烷组成的溶液或者氯化氢和乙酸乙酯组成的溶液。
5.蒽二酮衍生物的制备方法，所述方法以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，分别经中间体(i)、(vi)、(viii)、(ix)制备式(III)化合物；
其中，n、p和m的定义通权利要求1至5中任一项所述；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(a)以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，在碱性试剂存在下，于溶剂中与1-溴烷烃反应生成4-脂肪链取代的蒽二酮中间体(i)；
(b)化合物(i)在碱性试剂存在下，于溶剂中与1,4-二溴丁烷发生反应生成中间体(vi)；
(e)化合物(vi)在碱性条件下，于溶剂中与异吲哚啉-1,3-二酮和Boc-保护的氨基化合物反应，得到中间体(viii)；
(f)化合物(viii)在水合肼存在下，于溶剂中发生反应中间体(ix)；
(g)化合物(ix)在酸性环境下脱去Boc保护基，生成式(III)化合物；
优选地，步骤(a)中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4-二氧六环；
优选地，步骤(a)中，化合物(i)与溶剂的体积比为1：9～10；
优选地，步骤(a)中，化合物(i)与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1：1.0～1.2；
优选地，步骤(a)中，所述碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾或碳酸钠，更优选为氢化钠；
优选地，步骤(b)或步骤(e)中，所述碱性试剂选自无机碱和弱有机碱；优选地，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、三乙胺、N-甲基吗啉、DIPEA、DBU中的一种或多种；优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、三乙胺、N-甲基吗啉、DIPEA或DBU；
优选地，步骤(b)或步骤(e)中，所述溶剂为极性溶剂，优选选自丙酮、乙腈、四氢呋喃和DMF中的一种或多种，优选为丙酮、乙腈、四氢呋喃或DMF；
优选地，步骤(f)中，所述溶剂为醇，优选甲醇或乙醇；
优选地，步骤(g)中，所述酸性环境选自三氟乙酸、二氯甲烷、氯化氢、乙酸乙酯中的一种或多种组成的溶液，优选为三氟乙酸和二氯甲烷组成的溶液或者氯化氢和乙酸乙酯组成的溶液。
6.药物组合物，其包含权利要求1或2中所述的蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐。
7.药物制剂，其包含权利要求1或2中所述的蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物，以及药学上可接受的载体或辅料。
8.权利要求1或2中所述的蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与topoIIα活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中应用。
9.权利要求1或2中所述的蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备topo IIα抑制剂的药物中的应用。
10.权利要求1或2中所述的蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症或肿瘤的药物中的应用；
优选地，所述癌症或肿瘤选自实体瘤、淋巴瘤、血液瘤、甲状腺癌、白血病、黑色素瘤、骨髓瘤、以及发生在选自食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统部位的癌症；
优选地，所述癌症或肿瘤选自组织细胞淋巴瘤、宫颈癌、白血病、肝癌结肠癌、乳腺癌。
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