ES2917526T3 - Compuestos de aminonaptoquinona y composición farmacéutica para bloquear el sistema ubiquitinación-proteasoma en enfermedades - Google Patents

Compuestos de aminonaptoquinona y composición farmacéutica para bloquear el sistema ubiquitinación-proteasoma en enfermedades Download PDF

Info

Publication number
ES2917526T3
ES2917526T3 ES15899099T ES15899099T ES2917526T3 ES 2917526 T3 ES2917526 T3 ES 2917526T3 ES 15899099 T ES15899099 T ES 15899099T ES 15899099 T ES15899099 T ES 15899099T ES 2917526 T3 ES2917526 T3 ES 2917526T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
dioxo
dihydronaphthalen
benzamide
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15899099T
Other languages
English (en)
Inventor
Yun Yen
Jing-Ping Liou
Shiow-Lin Pan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Calgent Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Calgent Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Calgent Biotechnology Co Ltd filed Critical Calgent Biotechnology Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2917526T3 publication Critical patent/ES2917526T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Abstract

La invención se relaciona con nuevos compuestos con baja citotoxicidad para bloquear el sistema de proteasoma ubiquitinación en enfermedades. En consecuencia, estos compuestos se pueden usar en el tratamiento de trastornos que incluyen, entre otros, cánceres, enfermedades neurodegenerativas, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y trastornos metabólicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de aminonaptoquinona y composición farmacéutica para bloquear el sistema ubiquitinación-proteasoma en enfermedades
Campo de la Invención
[0001] La presente invención trata de la identificación de nuevas dianas farmacológicas para terapia de trastornos. De manera particular, la presente invención se refiere a nuevas dianas farmacológicas con baja citotoxicidad para bloquear el sistema de ubiquitinación-proteasoma en enfermedades.
Antecedentes de la Invención
[0002] El cáncer es una enfermedad en la que las células en el cuerpo crecen fuera de control. La mayoría de procedimientos actuales de tratamiento de cáncer provocan toxicidad general severa en el cuerpo humano. Tanto radiación como quimioterapia tiene efectos perjudiciales para el huésped, causando morbilidad y mortalidad importante. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de procedimientos no invasivos y no tóxicos de tratamiento de cáncer y prevención de crecimiento tumoral. Sin embargo, el cáncer no puede curarse de manera eficaz. Por consiguiente, existe una necesidad de desarrollar un compuesto para tratar de manera eficaz un cáncer, pero que posee baja citotoxicidad.
[0003] La inflamación es un mecanismo que protege a los mamíferos de patógenos invasores. Sin embargo, mientras que la inflamación transitoria es necesaria para proteger a mamífero de infección, inflamación incontrolada causa daño al tejido y es la causa subyacente de muchas enfermedades. La inflamación se inicia típicamente uniendo un antígeno a un receptor de antígeno de células T. La unión a antígeno mediante una célula T inicia la afluencia de calcio en la célula por los canales de iones de calcio, tales como canales de Ca2+-activados por liberación de Ca2+ (CRAC). A su vez la afluencia de iones de calcio inicia una cascada de señalización que lleva a la activación de estas células y una respuesta inflamatoria que se caracteriza por la producción de citocina. La sobreproducción de citocinas proinflamatorias distintas de IL-2 también ha sido implicada en muchas enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevos fármacos que superan una o más de las deficiencias de fármacos que se utilizan actualmente para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos y trastornos autoinmunes.
[0004] Los proteasomas son una parte de un mecanismo mayor mediante el cual las células regulan la concentración de proteínas particulares y degradan proteínas mal plegadas. Los proteasomas son grandes compuestos multicomponentes con forma de anillo o cilindro comunes en todas las células eucariotas. Los proteasomas son grandes compuestos de proteasa con múltiples subunidades, ubicados en el núcleo y el citosol, que degrada de manera selectiva proteínas intracelulares. Los proteasomas juegan un papel importante en la degradación de muchas proteínas que están involucradas en ciclos celulares, proliferación y apoptosis. Realizan como mínimo tres acciones de endopeptidasa distintas, que incluyen hidrólisis de uniones de péptido en el lado carboxílico de residuos hidrofóbicos, básicos y de aminoácidos. Los proteasomas, a través de su acción de degradación de proteínas, han sido implicadas en diferentes funciones celulares importantes, que incluyen reparación de ADN, evolución en el ciclo celular, transducción de señales, transcripción y presentación de antígenos.
[0005] La inhibición de proteasoma representa una nueva estrategia importante en el tratamiento de cáncer. US 7.442.830, US 8.003.819 y US 8.058.262 tratan de compuestos de ácido borónico y de éster borónico que son útiles como inhibidores de proteasoma. US 8.389.564 da a conocer salinosporamida que es útil en el tratamiento y/o mejora de un enfermedad o una condición, tal como cáncer, una enfermedad microbiana y/o inflamación. WO 2010/005534 da a conocer compuestos que tiene actividad como inhibidores de proteasomas. US 2004/0167189 trata de compuestos adecuados para la inhibición de fosfatasa Wip1. US 2011/0201609 trata de derivados de 1,4-dioxo-1,4-dihidronaftaleno adecuados para la inhibición de proteasoma.
[0006] Sin embargo, existe una necesidad continua de inhibidores de proteasoma nuevos y/o mejorados.
Características de la Invención
[0007] Un aspecto de la invención es proporcionar un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde
Ri es halógeno;
R3 es H;
R4 es H;
R5 es OH; cicloalquilo C3-8; piridinilo; fenilo sustituido por de uno a tres de NH2, halógeno, OH, CN o alquil C1-4 piperazinilo; pirimidinilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; pirazinilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; tiazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4l; benzimidazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; pirazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; indazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; quinolinilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; indolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; azaindazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; deazapurinilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; indanilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; o morfolinoilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; y
Ra y Rb son los mismos o diferentes, que representan de manera independiente a H; OH; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; cicloalquilo; heterociclilo; alquilenamino; alquilen-N-(alquilo)2; arilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2 , NO2 , alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi o heteroarilo; heteroarilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2, NO2, alquilo, alquenilo, alquinilo o alquiloxi; alquileno-heteroarilo; o alquileno-heterocililo no sustituido o sustituido con alquilo; X es -C(O);
Y es -N-;
m es 0; y
n es un número entero de 1-2;
o un tautómero, estereoisómero o enantiómero del mismo, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0008] Otro aspecto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula (I).
[0009] Otro aspecto adicional es proporcionar una composición farmacéutica para utilizar en la inhibición de PCTK1, ROCK2, CSNK1D, JNK1, JNK3, RIOK2 y/o DYRK1B.
[0010] Otro aspecto adicional es proporcionar una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, un trastorno inflamatorio, trastorno autoinmune, una enfermedad neurodegenerativa o un trastorno metabólico.
Breve Descripción De Los Dibujos
[0011]
La Figura 1 muestra que MPT0L056 de la invención bloquea la auto-ubiquitinación de ITCH de manera eficaz. La Figura 2 muestra que MPT0L056 bloquea la auto-ubiquitinación de ITCh in vivo con una concentración de 0,5 um y 5 um.
La Figura 3 muestra actividad anti-cáncer de MPT0L056 en el modelo con xenoinjerto de mieloma múltiple PRMI8226 humano.
La Figura 4 muestra que MPT0L056 no afectó de manera significativa el peso corporal de animal.
La Figura 5 muestra actividad anti-cáncer de MPT0L056 en el modelo con xenoinjerto de adenocarcinoma de mama MDA-MB-231 humano.
La Figura 6 muestra que MPT0L056 no afectó de manera significativa el peso corporal de animal.
La Figura 7 muestra actividad anti-cáncer de MPT0L056 en el modelo con xenoinjerto de adenocarcinoma de ovarios A2780 humano.
La Figura 8 muestra que MPT0L056 no afectó de manera significativa el peso corporal de animal.
La Figura 9 muestra curva de crecimiento de tumor individual en el estudio.
La Figura 10 muestra de cambio de peso corporal individual en animal durante el estudio.
La Figura 11 muestra periodos de tiempo individuales hasta el punto final para ratones en el estudio.
La Figura 12 muestra crecimiento de tumor mediano en el estudio de TMU-HCT-116-e0001.
La Figura 13 muestra efectos de MPT0L056 sobre la producción de IL-6 en células macrófagos RAW264.7 murinas. La Figura 14 muestra efectos de MPT0L056 sobre la producción de IL-6 en células RAFLS humanas (sinoviocitos similares a fibroblastos de artritis reumatoide).
La Figura 15 muestra que MPT0L056 inhibe el desarrollo de artritis en un modelo de artritis inducida por adyuvante (AIA) utilizando un escáner de micro-CT.
La Figura 16 muestra que MPT0L056 exhibe una reducción importante en inflamación de patas.
La Figura 17 muestra un tratamiento con MPT0L056 para prevenir densidad mineral ósea (DMO) y pérdida de contenido mineral óseo (BMC) en modelos con AIA.
Descripción Detallada de la Invención
[0012] La invención se refiere a nuevos compuestos con baja citotoxicidad para bloquear el sistema de ubiquitinaciónproteasoma en enfermedades. En consecuencia, estos compuestos pueden utilizarse para tratar trastornos, que incluyen, por ejemplo, cánceres, trastornos inflamatorios y trastornos autoinmunes.
Definiciones y Términos
[0013] Los términos que no se definen de manera específica en el presente documento deberían entenderse de acuerdo con los significados que se les habrían asignado por un experto en la técnica según la divulgación y el contexto. Tal como se utiliza en la especificación, sin embargo, a menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado según los siguientes usos.
[0014] Los términos "un" y "una" hacen referencia a uno o más.
[0015] Los términos "enfermedad" y "trastorno" en el presente documento pueden utilizarse de manera intercambiable.
[0016] Los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan tanto el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico como terapéutico, es decir, curativo y/o paliativo. Por consiguiente, los términos «tratamiento» y «tratar» comprenden tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado dicha condición, en particular, de forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o tratamiento causal para cambiar o parcialmente invertir las condiciones de la indicación o parar o disminuir la evolución de la enfermedad. Por consiguiente, los componentes y los procedimientos de la presente invención pueden utilizarse, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un periodo de tiempo, así como también, para terapia crónica. Además de los términos «tratamiento» y «tratar» que comprenden tratamiento profiláctico, es decir, un tratamiento de pacientes que se encuentran en riesgo de desarrollar una condición mencionada anteriormente en el presente documento, reduciendo así dicho riesgo.
[0017] El término «cantidad terapéuticamente eficaz» significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad o la condición particular, (ii) atenúa, alivia o elimina uno o más síntomas de la enfermedad o condición particular o (iii) previene o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad o condición particular descritas en el presente documento.
[0018] El término «sustituido» tal como se utiliza en el presente documento significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo, radical o fracción designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, a condición de que la valencia normal de átomo no se supera y que la sustitución da lugar a un compuesto razonablemente estable.
[0019] El término «farmacéuticamente aceptable» se utiliza en el presente documento para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de administración que están dentro del ámbito de juicio médico, adecuado para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones excesivas, y corresponden a una proporción de beneficio/riesgo razonable.
[0020] Tal como se utiliza en el presente documento, «sales farmacéuticamente aceptables» hace referencia a derivados de los compuestos divulgados, en los que el compuesto original se modifica preparando sales ácidas o base de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales ácidos minerales u orgánicas de residuos básicos, tales como aminas, piridina, pirimidina y quinazolina; álcali u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos.
[0021] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «estereoisómero» es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que se diferencian solamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de los compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes reflejadas uno del otro (diastereoisómeros).
[0022] El término «centro quiral» hace referencia a un átomo de carbono al que se acoplan cuatro grupos diferentes.
[0023] Los términos "enantiómero" y "enantiomérico" se refieren a una molécula que no puede sobreponerse en su imagen reflejada y, por lo tanto, es ópticamente activa, en donde el enantiómero rota el plano de luz polarizada en una dirección y su compuesto de imagen reflejada rota el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
[0024] El término «racémico» hace referencia a una mezcla de partes iguales de enantiómeros que es ópticamente inactiva.
[0025] El término «resolución» hace referencia a la separación o la concentración o la depleción de una o más de las dos formas enantioméricas de una molécula.
[0026] Tal como se utiliza en el presente documento, halo o halógeno hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo.
[0027] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «alquilo» hace referencia a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, «alquilo C1-C6» se selecciona de carbonos no cíclicos de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal típicos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo y -n-pentilo y n-hexilo. Los alquilos C1-C6 ramificados típicos incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, - tert-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilbutilo.
[0028] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «alquenilo» hace referencia a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número específico de átomos de carbono y uno o más enlaces dobles. Por ejemplo, «alquenilo C2-C6» se selecciona de hidrocarburos no cíclicos de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 hasta 6 átomos de carbono e incluyen como mínimo un enlace doble de carbono-carbono. Los grupos alquenilo C2-C6 de cadena lineal y ramificada típicos incluyen -vinilo, -alilo, -1 -butenilo, -2- butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metilo-1-butenilo, -2-metilo-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1- hexenilo, 2-hexenilo y 3-hexenilo.
[0029] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «alquinilo» hace referencia a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número específico de átomos de carbono y uno o más enlaces triples. Por ejemplo, «alquinilo C2-C6» se selecciona de hidrocarburo no cíclico de cadena lineal y ramificada que tiene de 2 hasta 6 átomos de carbono e incluye como mínimo un enlace triple de carbono-carbono. Los grupos alquinilo C2-C6 de cadena lineal y ramificada típicos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1 -butirilo, -2-butirilo, -1 -pentinilo, - 2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1 -hexinilo, -2-hexinilo, y -5-hexinilo.
[0030] El término «alquileno C-i-n» en el que n es un número entero desde 1 hasta n, por sí solo o en combinación con otro radical, indica un radical de alquilo divalente de cadena lineal o ramificada, acíclico que contiene desde 1 hasta n átomos de carbono. Por ejemplo, el término alquileno C1-4 incluye --(CH2)--, -(C H 2--CH2)—,-(CH(CH3))—, --(CH2--CH2--CH2)--, --(C(CH3)2)--, --(CH(CH2CH3))--, --(CH(CH3)--CH2)--, --(CH2-CH(CH3))--, --(CH2--CH2--CH2--CH2)--, --(CH2--CH2--CH(CH3))--, --(CH(CH3)--CH2--CH2)--,-(CH2--CH(CH3)--CH2)--, --(CH2--C(CH3)2)--, --(C (CH3)2--CH2)--, --(CH(CH3)--CH(CH3))--,-(CH2--CH(CH2CH3))--, --(CH(CH2CH3)--CH2)--, --(CH(CH2CH2CH3))-, --(CHCH(CH3)2)-- y-C(CH3)(CH2CH3)--.
[0031] Tal como se utiliza en el presente documento, «cicloalquilo» hace referencia a un grupo seleccionado de cicloalquilo C3-C12 y, preferiblemente, cicloalquilo C3-8. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
[0032] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «heterociclilo» hace referencia a grupos que contienen desde uno hasta cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico contiene desde 4 hasta 10 átomos en su sistema de anillos, y en donde el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos típicos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, sulfolanilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanio, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, dihidroquinazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo.
[0033] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «alcoxi» hace referencia a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene el número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene como mínimo 1 y como máximo 6 átomos de carbono. Los ejemplos de «alcoxi» tal como se utilizan en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi. El punto de unión puede situarse sobre el átomo de oxígeno o carbono.
[0034] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «alquiltio» (también denominado alquilsulfanilo) hace referencia a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada (que contienen preferiblemente desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, desde 1 hasta 4 átomos de carbono (alquiltio C-i-Ca), que se unen al resto de la molécula a través de un átomo de azufre a través de cualquier enlace en el grupo alquilo. Los ejemplos de alquiltio C1-C4 incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, isobutiltio y tert-butiltio. Los ejemplos de alquiltio C1-C6 incluye, aparte de aquellos mencionados para alquiltio C1-C4 , 1-, 2- y 3-pentiltio, 1-, 2- y 3-hexiltio y los isómeros posicionales de los mismos.
[0035] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «alcoxialquilo» hace referencia al grupo -alk1-O-alk2 en el que alk1 es alquilo o alquenilo, y alk2 es alquilo o alquenilo.
[0036] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «alquilamino» hace referencia al grupo --NRR' en el que R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo.
[0037] Tal como se utiliza en el presente documento, «arilo» hace referencia a un grupo seleccionado de arilo Ce-C-M, especialmente, arilo C6-10. Los grupos arilo Ca-14 típicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo.
[0038] Tal como se utiliza en el presente documento, «heteroarilo» hace referencia a un grupo que contiene desde 5 hasta 14 átomos en anillo; 6, 10 o 14 pi electrones compartidos en un conjunto cíclico; y contiene átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen indazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, morfolinilo, tiazepinilo, diazepinilo, tiazolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, benzotiofenilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo, indanilo, azaindazolilo, deazapurinilo y isoindolilo.
[0039] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «amino» o «grupo amino» hace referencia a --NH2.
[0040] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «opcionalmente sustituido» hace referencia a un grupo que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Por ejemplo, donde los grupos alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, alquilo --O--C1-C6, alquenilo --O--C2-C6, y alquinilo --O--C2-C5 se conocen como opcionalmente sustituidos, pueden ser o pueden no ser sustituidos. Cuando se sustituyen, pueden sustituirse con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halo, halo(C1-6)alquilo, (halo)2(C1-6)alquilo, (halo)3(C1-6)alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aril(C1-6)alquilo, aril(C2-6)alquenilo, aril(C2-6)alquinilo, cicloalquil(C1-6)alquilo, heterociclo(C1-6)alquilo, hidroxil(C1-6)alquilo, amino(C1-6)alquilo, carboxi(C1-6)alquilo, alcoxi(C1-6)alquilo, nitro, amino, ureido, cianuro, alquilcarbonilamino, hidroxilo, tiol, alquilcarboniloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonilo y alquiltiol C1-6. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen halo, halo(C1-6)alquilo, (halo)2(C1-6)alquilo, (halo)3(C1-6)alquilo, hidroxil(C1-6)alquilo, amino(C1-6)alquilo, hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y amino. Los números preferidos de sustituyentes opcionales son los Compuestos 1, 2 o 3 de la Invención o un Tautómero o Estereoisómero de los mismos o un sol a solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
[0041] La invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
en donde
R1 es halógeno;
R3 es H;
R4 es H;
R5 es OH; cicloalquilo C3-8; piridinilo; fenilo sustituido por de uno a tres de NH2 , halógeno, OH, CN o alquilpiperazinilo C1-4; pirimidinilo no sustituido o sustituido por NO2, NH2 o alquilo C1-4; pirazinilo no sustituido o sustituido por NO2, NH2 o alquilo C1-4; tiazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; benzimidazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; pirazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; indazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; quinolinilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; indolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; azaindazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; deazapurinilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; indanilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; o morfolinoilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; y
Ra y Rb son los mismos o diferentes, que representan de manera independiente a H; OH; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; cicloalquilo; heterocililo; alquilenamino; alquilen-N-(alquilo)2 ; arilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2, NO2 , alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o heteroarilo; heteroarilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2, NO2 , alquilo, alquenilo, alquinilo o alquiloxi; alquileno-heteroarilo; o alquileno-heterocililo no sustituido o sustituido con alquilo; X es -C(O);
Y es-N-;
m es 0; y
n es un número entero de 1-2;
o un tautómero, enantiómero, estereoisómero del mismo, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0042] En un aspecto, que no forma parte de la invención se describe un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I)
Figure imgf000007_0001
en donde
R1 es halógeno; alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, NH2 , NO2, OH o CN;
cada R2 es el mismo o diferente, que representa H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, NH2, NO2, alquiloxi C1.
10, alquiltio C1-10, alquilamino C1.10, alquiloxi C1.10 alquilo C1.10, OH o CN, arilo C6-10 o heterociclilo C5-7 que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados desde el grupo que consiste en N, O y S;
R3 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, NH2 , NO2 , OH o CN;
cuando Y es -N-, R4 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, NH2 , NO2 , OH o CN, o cuando Y es -C-, R4 conjuntamente con átomo de carbono se acopla de ahí y R5 forma un anillo heterocíclico C5-7 que tiene de 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados de O; N y S o anillo bicíclico heterofusionado que tiene de 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados de O; N y S;
R5 está ausente, OH, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, anillo heterocíclico C5-7 que tiene desde 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados desde O; N y S o anillo heterocíclico fusionado C10-12 que tiene desde 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados desde O; N y S, cada uno de cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico y anillo heterocíclico fusionado no se sustituye o se sustituye con desde uno hasta tres de OH; halógeno; NH2; NO2 , CN, alquilo C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; alcoxi C1-10; heteroarilo C5-10 que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, no sustituido o sustituido con alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, OH, halógeno, CN, NH2 o NO2 ; -S(O)2-fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o sustituido con halógeno, OH, CN, NH2, NO2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o alquiloxi C1.10; -C(O)NHOH; -C(O)NH2 ; -C(O)-fenilo, en donde fenilo no se sustituye o se sustituye con 1-5 los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NH2, NO2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o alcoxi C1.10; -C(O)NRaRb; fenilo NHS(O)2
en donde fenilo se sustituye de manera opcional con OH, halógeno, CN, NH2, NO2 , alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o alquiloxi C1.10; alquileno-heteroarilo C1-10; -S(O)2-heteroarilo; anillo -S(O)2-heterocíclico; -S(O)2N(H)-heteroarilo; -alquileno- N(H)-heteroarilo; anillo heterocíclico no sustituido o sustituido con alquilo C1-10; y
Ra y Rb son los mismos o diferentes, que representan de manera independiente a H; OH; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; cicloalquilo; heterocililo; alquilenoamino; alquileno-N-(alquil)2 ; arilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2 , NO2 , alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o heteroarilo; heteroarilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2 , alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi; alquileno-heteroarilo; o alquileno-heterocililo no sustituido o sustituido con alquilo;
X es -C(O), -S(O)2 o -NH-C(O)-;
Y es -C- o -N-;
m es un número entero de 0-3; y n es un número entero de 0-7;
o un tautómero, estereoisómero o enantiómero del mismo, o un solvato, profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0043] En algunos ejemplos de la fórmula (I), que no forman parte de la presente invención, m es 0; R1 es halógeno; n es cualquier número entero de 1-4; R3 es H; X es -C(O)-; Y es-N-; R4 es H; y R5 es OH; cicloalquilo C3-8; fenilo no sustituido o sustituido con desde uno hasta tres los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de OH, CN, halógeno, NH2 o alquilpiperazinilo C1-4; alquilpiperazinilo C1-6; alquilpiridinilo C1-6; alquilpirrolidinilo C1-6; piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; piperazinilo; pirrolidinilo; tiazolilo; benzimidazolilo; pirazolilo; indazolilo; pirazolilo; quinolinilo; indolilo; indolilo C1-4; indazolilo; azaindolilo; azaindazolilo; deazapurinilo; indanilo; morfolinoilo o alquilmorfolinoilo C1-4, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno, dos o tres grupos seleccionados de OH, CN, halógeno o NH2.
[0044] En la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, m es 0; R1 es halógeno; n es cualquier número entero de 1-2; R3 es H; X es -C(O); Y es -N-; R4 es H; y R5 es OH; cicloalquilo C3-8 ; piridinilo; fenilo sustituido por desde uno hasta tres de NH2, halógeno, OH, CN o alquilpiperazinilo C1-C4 ; pirinidinilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4 ; pirazinilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4 ; tiazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4 l; benzimidazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; pirazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4 ; indazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; tiazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4 ; quinolinilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4 ; indolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1.4 ; indazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1.4 ; azaindazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4 ; deazapurinilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4 ; indanilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; o morfolinoilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1.4.
[0045] En algunos ejemplos de la fórmula (I), que no forman parte de la presente invención, m es 0; n es 0; X es -C(O); Y es -N-; R1 es halógeno o alquilo C1-4; R3 es H; R4 es H o alquilo C1-4; y R5 es piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo.
[0046] En algunos ejemplos de la fórmula (I), que no forman parte de la presente invención, m es 0; n es 0; X es -C(O); Y es -N-; R1 es halógeno; R3 es H; R4 es H; y R5 es piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo.
[0047] En algunos ejemplos de la fórmula (I), que no forman parte de la presente invención, m es 0; n es 0; X es -NHC(O)-; Y es -C-; R1 es halógeno o alquilo C1-4 ; R3 es H; y R4 conjuntamente con átomo de carbono acoplado de ahí y R5 forman un anillo heterocíclico C5-7 que tiene desde 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados de O. Preferiblemente, el anillo heterocíclico C5-7fusionado es piridinilo.
[0048] En algunos ejemplos de la fórmula (I), que no forman parte de la presente invención, m es 0; n es 0; X es S(O)2; Y es -N-; R1 es halógeno o alquilo C1-4; R3 es H; y R4 conjuntamente con átomo de nitrógeno acoplado de ahí y R5 forman un anillo bicíclico fusionado. Preferiblemente, el anillo bicíclico fusionado es indolilo o azaindolilo.
[0049] En algunas realizaciones de la fórmula (I), los compuestos incluyen lo siguiente:
Figure imgf000008_0001
m es 0; R3 es H; X es C(O); y R es
Figure imgf000008_0002
Ejemplo Código Número Ri (CH2)n R Estructura de R (Compuesto
____ ñ ___________________________________________________
Figure imgf000009_0001
: N Ejemplo 48 MPT0L080 19-1637 Br CH2 2-aminopiridina t H N (6)
Ejemplo 51 MPT0L101 31-482 Cl CH2 4-aminopirimidina H
(7) £ „
Ejemplo 52 MPT0L076 31-396 Cl CH2 2-aminopirazina ■» N N
(8) N
Ejemplo 7 MPT0L081 19-1652 Cl CH2 3-fluoroanilina HN * (9)
Ejemplo 8 MPT0L082 19-1653 Cl CH2 4-fluoroanilina
Figure imgf000009_0002
(10)
Figure imgf000009_0005
Ejemplo 9 MPT0L083 19-1654 Cl CH2 Anilina
(11) f o ¡ Ejemplo 10 MPT0L084 19-1655 Cl CH2 2-fluoroanilina •va i .
(12) T j Ejemplo 11 MPT0L085 19-1658B Cl CH2 2-aminotiazol \.N H . N (13) s .
Ejemplo 12 MPT0L086 19-1659 Cl CH2 2-
Figure imgf000009_0003
(14) aminobencimidazol - ■ Ejemplo 13 MPT0L087 19-1666 Cl CH2 4-aminofenol i, i HN.
(15) -I OH
Ejemplo 14 MPT0L088 19-1673 Cl CH2 3-etinilanilina H
(16)
Figure imgf000009_0006
Ejemplo 15 MPT0L092 19-16783 Cl CH2 2-fluoro-4-(17) yodoanilina
Ejemplo 16 MPT0L093 19-1703 Cl CH2 5-(18) aminobencimidazol
Ejemplo 17 MPT0L094 19-1704 Cl CH2 (N1)3-aminopirazol
(19)
Ejemplo 18 MPT0L095 19-1705 Cl CH2 Ciclopropilamina
(20)
Ejemplo 19 MPT0L096 19-1706 Cl CH2 Ciclopropentilami (21) Ejemplo 20 MPT0L097 19-1708 Cl CH2 5-aminoindazo (22)
Ejemplo 21 MPT0L098 19-1709 Cl CH2 2-amino-5-(23) metiltiazol
Figure imgf000009_0004
Ejemplo 22 MPT0L099 19-1712A-2 Cl CH2 3-amino-5- H
(24) metilpirazol
Ejemplo 23 MPT0L100 19-1712B Cl CH2 (N1)3-amino-5-(25) metilpirzol
■>N ^ Ejemplo 24 MPT0L103 19-1716B Cl CH2 4-amino-3-(26) nitropiridina A S Ejemplo 26 MPT0L108 19-1830-2 Cl CH2 6-aminoquinolina h
(28) x 'C O H
Figure imgf000010_0006
Ejemplo 27 MPT0L109 19-1831 Cl CH2 8-aminoquinolina a N
(29) ■,J
Ejemplo 28 MPT0L110 19-1834 Cl CH2 3-aminoquinolina
Figure imgf000010_0001
(30)
Ejemplo 29 MPT0L111 19-1835 Cl CH2 5-aminoquinolina (31)
Ejemplo 30 MPT0L112 19-1854-2 Cl CH2 4-amino-2-(32) metilquinolina
Ejemplo 31 MPT0L113 19-1858-2 Cl CH2 5-aminoindol (33)
Ejemplo 32 MPT0L114 19-1859-B Cl CH2 5-amino-2-metilind (34) Ejemplo 33 MPT0L115 19-1867 Cl CH2 7-aminoindol (35) Ejemplo 34 MPT0L116 19-1875 Cl CH2 4-aminoindol
Figure imgf000010_0002
(36)
Ejemplo 35 MPT0L117 19-1879 Cl CH2 4-(N- -(37) eti 1 p i pe raz i n a )a n i 1 i n a
Ejemplo 36 MPT0L118 19-1887 Cl CH2 6-aminoindazol (38)
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0007
Ejemplo 37 MPT0L119 19-1890 Cl CH2 5-amino-7-azaindol
Figure imgf000010_0004
-(39)
r- -j n ii Ejemplo 38 MPT0L120 19-1891 Cl CH2 5-amino-7-
Figure imgf000010_0005
(40) azaindazol w r n PT'i Nl Ejemplo 39 MPT0L121 19-1898® Cl CH2 6-amino-N1-metil-7-(41) deazapurina i
rí n V Ejemplo 40 MPT0L124 19-1903 Cl CH2 4-aminoindano h r \ (42) x X j
[0050] Los siguientes compuestos 51-59 y 61-70, 74, 77-79, 82-84 y 88-90 no forman parte de la presente invención.
Figure imgf000011_0001
m es 0; R3 es H; n es 0; X es C(O); y R es
Figure imgf000011_0002
en donde R5 es
Figure imgf000011_0003
Ejemplo Código Número R5 R4
Figure imgf000011_0004
(Compuesto #)
Ejemplo 57 (51) MPT0L012 19-1284-2 2-N H
Ejemplo 58 (5 2 ) MPT0L013 19-1311B 2-N CH3
Ejemplo 59 (5 3 ) MPT0L015 19-1286-2 2-N C2H5
Ejemplo 63 (5 4 ) MPT0L037 19-1351A 2,5-N H
Ejemplo 64 (5 5 ) MPT0L079 19-1314A 2,6-N H
Ejemplo 60 (56) MPT0L053 19-1495A-3 2-N H
Figure imgf000011_0005
m es 0; R3 es H; n es 0; X es C(O); y R es
Figure imgf000011_0006
en donde R4 es H y R5 es
Figure imgf000012_0001
Ejemplo Código Número Y Posición X (Compuesto #)
Ejemplo 88 (68) MPT0L010 31-84 CH2 meta Cl Ejemplo 89 (69) MPT0L011 31-86 CH2 Para Cl Ejemplo 90 (70) MPT0L024__________31-98____________ SO2____________ meta____________Cl
[0051] La invención divulgada en el presente documento también abarca sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados. En una realización, la presente invención incluye cualquiera y todas sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados, que comprenden sales de adición de ácido inorgánicas y orgánicas y sales básicas. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida utilizando procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido libre o las formas básicas de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o el ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, tales sales incluyen acetatos, ascorbatos, bencenosulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, bromuros/bromhidratos, Ca-edetatos/edetatos, camsilatos, carbonatos, cloruros/clorhidratos, citratos, edisilatos, disulfonatos de etano, estolatos, esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicolilarsenilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanosulfonatos, mesilatos, bromuros de metilo, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tannatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, trietiodidas, amonio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilendiaminas, megluminas y procaínas. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales pueden formarse con cationes de metales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. (Véanse Pharmaceutical salts, Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19.)
[0052] La invención divulgada en el presente documento abarca también solvatos de los otros compuestos divulgados. Un tipo de solvato es un hidrato. Típicamente, los solvatos no contribuyen de manera significante a la actividad fisiológica o la toxicidad de los compuestos y como tal pueden funcionar como equivalentes farmacológicos.
[0053] La invención divulgada en el presente documento abarca también tautómeros e isómeros de los compuestos divulgados. Una fórmula o un nombre químico dado abarcará tautómeros y todos isómeros estereros, ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y racematos de los mismos así como también, mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores, en las que tales isómeros y enantiómeros existen, así como sales, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, tales como, por ejemplo, hidratos que incluyen solvatos de los tres compuestos o solvatos de una sal del compuesto.
Preparación de los Compuestos de la Invención
[0054] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en consideración de esta divulgación. Por ejemplo, los compuestos preferidos de la invención pueden prepararse tal como se muestran en los siguientes esquemas:
Figure imgf000013_0001
1 R=NHOH
2 R= 2-aminopiridina
3 R= 2-aminobenzamida
4 R= 3-aminopiridina
5 R= 4-aminopiridina
9 R= 3-fluoroanilina
10 R= 4-fluoroanilina
11 R= anilina
12 R= 2-fluoroanilina
13 R= 2-aminotiazol
14 R= 2-aminobenzimidazol
15 R= 4-aminofenol
16 R= 3-etinilanMina
17 R= 2-fluoro-4-yodoanilina
18 R= 5-aminobencimidazol
19 R= (N1)-3-aminopirazol
20 R= ciclopropilamina
21 R= ciclopentilamina
22 R= 5-aminoindazol
23 R= 2-amino-5-metiltiazol
24 R= 3-amino-5-metilpirazol
25 R= (N1)-3-amino-5-metilpirazol
26 R= 4-amino-3-nitropiridina
28 R= 6-aminoquinolina
29 R= 8-aminoquinolina
30 R= 3-aminoquinolina
31 R= 5-aminoquinolina
32 R= 4-amino-2-metilquinolina
33 R= 5-aminoindol
34 R= 5-amino-2-metilindol
35 R= 7-aminoindol
36 R= 4-aminoindol
37 R= 4-(N-etilpiperazina)anilina
38 R= 6-aminoindazol
39 R= 5-amino-7-azaindol
40 R= 5-amino-7-azaindazol
41 R= 6-amino-N1-metil-7-deazapurina
42 R= 4-aminoindaino
^Reactivos y condición
(a) Ácido 4-aminometilbenzoico, TEA, EtOH, reflujo
(b) EDC.HCl, HOBt, NMM, DMF, NH2OTHP, temperatura ambiente, a continuación 10% de TFA (aq.), MeOH, temperatura ambiente para 1
(c) amina sustituida, HBTU, DIPEA, DMF, temperatura ambiente para 2-5, 9-44
Figure imgf000014_0001
(a) 4-(aminometil)-N-(piridin-2-il)benzamida, EtOH, reflujo
Figure imgf000014_0002
*Reactivos y condición
(a) i. B0 C2O, NaOH, H2O, THF, temperatura ambiente
ii. piridina, DMF, cloruro de oxalilo, temperatura ambiente, a continuación, amina sustituida, piridina, temperatura ambiente
(b) TFA, temperatura ambiente, a continuación 96, reflujo
Esquema 4 [no forma parte de la invención)
Figure imgf000015_0001
53 R= C £H5,X = Cl
56 R - H , X= i-Pr
^Reactivos y condición
(a) i. cloruro de 4-nitrobenzoilo, pir, CH2Ch, temperatura ambiente, a continuación, yoduro de alquilo, NaH, DMF, temperatura ambiente
ii. Pd/C al 10%, MeOH, H2, temperatura ambiente para 104-105
(b) 1-4-naftaquinona sustituida, EtOH, reflujo 51-53
(c) Pd(PPh3)4, EtOH, tolueno, K2CO3 (aq.), ácido isopropilborónico para 56
Figure imgf000015_0002
(a) cloruro de 4-nitrobenzoilo, pir, CH2Ch, temperatura ambiente, a continuación, Pd/C al 10%, MeOH, H2 , temperatura ambiente
(b) 96, EtOH, reflujo
Figure imgf000015_0003
(a) cloruro de 4-nitrobenzoilo, pir, CH2Ch, temperatura ambiente, a continuación, Pd/C al 10%, MeOH, H2 , temperatura ambiente
(b) 96, EtOH, reflujo
Figure imgf000016_0001
*Reactivos y condición
(a) SOCI2 , CH2CI2 , 4-nitroaniMna, temperatura ambiente, a continuación, Pd/C al 10%, MeOH, H2, temperatura ambiente
(b) 96, EtOH, reflujo
Figure imgf000016_0002
^Reactivos y condición
(a) NaH, cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo, DMF, temperatura ambiente para 119
(b) NaH, cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo, DMF, temperatura ambiente, a continuación, polvo de Fe, NH4Cl, IPA, H2O, reflujo para 120
(c) Polvo de Fe, NH4Cl, IPA, H2O, reflujo, a continuación, 96, EtOH, reflujo para 62
(d) 96, EtOH, reflujo para 63
(e) 98, EtOH, reflujo, a continuación, Pd(PPh3)4 , tolueno, EtOH, K2CO3 (aq.), ácido isopropilborónico para 64
Esquema 9 (no forma parte de la invención:
Figure imgf000016_0003
122 R M -N O ? es enlace = posición^, X= l
12J R= 3-NO, 66 enlace = posición^, X=
67 enlace = posición 3, X=
^Reactivos y condición
(a) NaH, cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo, DMF, temperatura ambiente para 122
(b) cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo, piridina, 50° C para 123
(c) Pd/C al 10%, H2 ,MeOH, temperatura ambiente, a continuación, 1,4-naftaquinona sustituida, EtOH, reflujo para 65-66
(d) Polvo de Fe, NH4Cl, IPA/H2O, reflujo, a continuación, 96, EtOH, reflujo para 67
Esquema 10 (no forma parte de la invención;
Figure imgf000017_0001
126 X - 3-NOj, X - SO^ - 70 enlace = posición 3, X= S O ?
*Reactivos y condición
(a) cloruro de bencilo o cloruro de sulfonilo sustituidos, tolueno, reflujo
(b) polvo de Fe, NH4Cl, IPA/H2O, reflujo, a continuación, 96, EtOH, reflujo
Composiciones Farmacéuticas y Tratamientos de los Procedimientos de la Invención
[0055] Los compuestos y las composiciones de la invención pueden inhibir PCTK1, ROCK2, CSNK1D, JNK1, JNK3, RIOK2 y DYRK1B, sugiriendo que los compuestos de la invención son dianas potenciales en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neoplásicas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes e inflamatorias y/o trastornos metabólicos.
[0056] PCTK1 pertenece a la subfamilia de cdc2/cdkx de la familia serina/treonina de proteínas cinasas. Cdc2 p34 es esencial para la transición de G2 a M en células vertebrales. Una posible función para el producto genético es el control de crecimiento de neuritas (Graeser R, Gannon J, Poon RY, Dubois T, Aitken A, Hunt T. (2002) Regulation of the CDK-related protein kinase PCTAIRE-1 and its possible role in neurite outgrowth in Neuro-2A cells. J. Cell. Sci., 115: 3479­ 90;.
[0057] ROCK2 pertenece a la familia de AGC (PKA/ PKG/PKC) de cinasas de serina/treonina. Está implicado en la regulación de la forma y el movimiento de células actuando sobre el citoesqueleto. El estudio reciente ha mostrado que la señalización ROCK juega un papel importante en muchas enfermedades que incluyen, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica, hipertensión pulmonar y cáncer (Tonges L, Frank T et al. (2012) Inhibition of rho kinase enhances survival of dopaminergic neurons and attenuates axonal loss in a mouse model of Parkinson's disease. Brain, 135 (11): 3355-70; Lin Yao , Surabhi Chandra, Haroldo A. Toque, Anil Bhatta, Modesto Rojas, Ruth B. Caldwell, R. William Caldwell, (2013) Prevention of diabetesinduced arginase activation and vascular dysfunction by Rho kinase (ROCK) knockout. Cardiovascular Research, 97, 509-519; Ferrer, Isidre; Mohan, Pooja; Chen, Helen; Castellsague, Joan; Gómez-Baldó, Laia; Carmona, Marga; García, Nadia; Aguilar, Helena; Jiang, Jihong; Skowron, Margaretha; Nellist, Mark; Ampuero, Israel; Russi, Antonio; Lázaro, Conxi; Maxwell, Christopher A; Pujana, Miguel Angel. (2014). Tubers from patients with tuberous sclerosis complex are characterized by changes in microtubule biology through ROCK2 signalling. The Journal of Pathology, 233(3): 247­ 57; y Kim-Ann Saal, Jan C. Koch, Lars Tatenhorst, Éva M. Szego", Vinicius Toledo Ribas, Uwe Michel, Mathias Bahr, Lars Tonges, Paul Lingor. (2015) AAV.shRNA-mediated downregu- lation of ROCK2 attenuates degeneration of dopaminergic neurons in toxin-induced models of Parkinson's disease in vitro and in vivo. Neurobiology of Disease, (73):150-162).
[0058] CSNK1D es serina/treonina proteína cinasa imprescindible que regula procesos celulares distintos que incluyen replicación y reparación de ADN. La proteína codificada puede también estar involucrada en la regulación de apoptosis, ritmo circadiano, dinámica de microtúbulos, segregación cromosómica y efectos de crecimiento mediados por p53. El estudio reciente ha identificado también una conexión entre mutaciones en el gen CK1 delta y migraña hereditaria y fase avanzada de sueño. Se descubrió también que CK1 Delta fosforila Tau e interrumpa su unión con microtúbulos y pueda contribuir a degeneración en AD y otras demencias (Lee H, Chen R, Lee Y, Yoo S, Lee C. (2009) Essential roles of CKI and CKI in the mammalian circadian clock. PNAS, 106 (50): 21359-64; y Biswas A, Mukherjee S, Das S, Shields D, Chow CW, Maitra U. (2011) Opposing action of casein kinase 1 and calcineurin in nucleo-cytoplasmic shuttling of mammalian translation initiation factor eIF6. Journal of Biological Chemistry, 286 (4): 3129-38).
[0059] Cinasas c-Jun N-terminal (JNKs) pertenece a la familia de proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), y es sensible a estímulos de estrés, tales como citocinas, ROS, radiación UV, choque térmico y choque osmótico y contribuye a respuestas inflamatorias. También juegan un papel en la diferenciación de células T y la vía de apoptosis celular. Se ha descubierto que JNK1 regula la renovación de proteína Jun mediante fosforilación y activación de la ubiquitina ligasa Itch. JNK1 es necesario par activación y diferenciación normal de CD4 auxiliar de células T (TH) en células efectoras TH1 y TH2. JNK1/JNK2 se encuentran en todas las células y tejidos, mientras que JNK3 se encuentra principalmente en el cerebro, pero también se encuentra en el corazón y los testículos (Lufen Chang, Hideaki Kamata, Giovanni Solinas, Jun-Li Luo, Shin Maeda, K. Venuprasad, Yun-Cai Liu, Michael Karin. (2006) The E3 Ubiquitin Ligase Itch Couples JNK Activation to TNFa-induced Cell Death by Inducing c-FLIPL Turnover. Cell, 124(3):601-13; Bode AM, Dong Z. (2007) The Functional Contrariety of JNK. Mol. Carcinog. 46 (8): 591-8; Eun Kyung Kim, Eui-Ju Choi. (2010) Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases. Biochimica et Biophysica Acta. 1802: 396-405).
[0060] RIOK2 es una serina/treonina proteína cinasa y juega un papel importante en biogénesis de ribosomas (Liu T, Deng M, Li J, Tong X, Wei Q, Ye X. (2011) Phosphorylation of right open reading frame 2 (Rio2) protein kinase by polo-like kinase 1 regulates mitotic progression. J Biol Chem, 286(42):36352-60; y Read RD, Fenton TR, Gomez GG, Wykosky J, Vandenberg SR, Babic I, Iwanami A, Yang H, Cavenee Wk, Mischel PS, Furnari FB, Thomas JB. (2013) A kinome-wide RNAi screen in Drosophila Glia reveals that the RIO kinases mediate cell proliferation and survival through TORC2-Akt signaling in glioblastoma. PLoS Genet, 9(2):e1003253).
[0061] DYRK1B se encuentra principalmente en músculo y testículos involucrados en la regulación de funciones nucleares. La proteína codificada participa en la regulación del ciclo celular. La expresión de este gen puede alterarse en células tumorales y se ha descubierto que las mutaciones en este gen causan síndrome metabólico de obesidad abdominal de tipo 3 (Ali R. Keramati, M.D., Mohsen Fathzadeh, Ph.D., Gwang-Woong Go, Ph.D., Rajvir Singh, Ph.D., Murim Choi, Ph.D., Saeed Faramarzi, M.D., Shrikant Mane, Ph.D., Mohammad Kasaei, M.D., Kazem Sarajzadeh-Fard, M.D., John Hwa, M.D., Ph.D., Kenneth K. Kidd, Ph.D., Mohammad A. Babaee Bigi, M.D., Reza Malekzadeh, M.D., Adallat Hosseinian, M.D., Masoud Babaei, M.D., Richard P. Lifton, M.D., Ph.D., y Arya Mani, M.D. (2014) A Form of the Metabolic Syndrome Associated with Mutations in DYRK1B. N Engl J Med, 370:1909-1919).
[0062] Por consiguiente, los compuestos de la invención son dianas potenciales en tratamiento y/o prevención de enfermedades neoplásicas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias y/o trastornos metabólicos. En algunas realizaciones, la enfermedad neoplásica incluye tumor benigno y cáncer. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa incluye ALS, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune e inflamatoria incluye diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM), diabetes mellitus, esclerosis múltiple, encefalomielitis autoinmune experimental, encefalomielitis diseminada aguda, artritis, artritis reumatoide, artritis autoinmune experimental, miastenia grave, tiroiditis, enfermedad de Hashimoto, mixedema primaria, tirotoxicosis, anemia perniciosa, gastritis atrófica autoinmune, enfermedad de Addison, menopausia prematura, infertilidad masculina, diabetes juvenil, síndrome de goodpasture, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmía simpática, uveítis facogénica, anemia hemolítica autoinmune, leucemia idiopática, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa Hb.sub.s-ve, cirrosis criptogénica, colitis ulcerosa, síndrome de Sjogren, escleroderma, granulomatosis de Wegener, poli/dermatomiositis, LE discoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Chron, psoriasis, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-barre (SGB), púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome opsoclonus-mioclonus (SOM), neuritis óptica, tiroiditis de ORd, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, enfermedad de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune por anticuerpo caliente, granulomatosis de Wegener, alopecia universal, enfermedad de Behcet, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonía, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerosa, vitiligo, vulvodinia, enfermedades inflamatorias de la piel, dermatitis alérgica de contacto, gastritis por Helicobacter pylori, enfermedad inflamatoria nasal crónica, arteriosclerosis y enfermedad de injerto contra huésped. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico incluye diabetes, presión arterial alta, colesterol, nivel de triglicéridos altos, alteración de glucosa en ayunas y resistencia a la insulina.
[0063] El compuesto de la invención está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular, que incluye cánceres, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington, restenosis, inflamación, artritis reumatoide, trastorno inflamatorio, daño tisular debido a la inflamación, enfermedades hiperproliferativas, psoriasis severa o artrítica, enfermedades de desgaste muscular, enfermedades infecciosas crónicas, respuesta inmune anormal, condiciones que implican placas vulnerables, lesiones que tienen relación con condiciones isquémicas y infección y proliferación vírica.
[0064] El compuesto de la presente invención puede administrarse a un mamífero en forma de un químico sin procesar sin que esté presente cualquier otro componente. Preferiblemente, el compuesto se administra como una parte de una composición farmacéutica que contiene el compuesto en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable adecuado. Tal portador puede seleccionarse a partir de excipientes, diluyentes y auxiliares farmacéuticamente aceptables.
[0065] Las composiciones farmacéuticas dentro del ámbito de la presente invención incluyen todas las composiciones en las que un compuesto de la presente invención se combina con un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, el compuesto está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para alcanzar su propósito terapéutico deseado. Mientras que las necesidades individuales pueden variar, una determinación de rangos óptimos de cantidades eficaces de cada componente se encuentra dentro de la competencia de la técnica. Típicamente, los compuestos pueden administrarse a un mamífero, por ejemplo, un humano, por la vía oral con una dosis desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del mamífero, o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, por día para tratar, prevenir o mejorar el trastorno particular. Una dosis oral útil de un compuesto de la presente invención administrada a un mamífero es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del mamífero, o una cantidad equivalente de la sal, profármaco o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Para la inyección intramuscular, la dosis es típicamente aproximadamente la mitad de la dosis oral.
[0066] Una dosis unitaria oral puede comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, y, preferiblemente, aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg de un compuesto. La dosis unitaria puede administrarse una o más veces al día, por ejemplo, como uno o más comprimidos o cápsulas, cada uno contiene desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 50 mg del compuesto, o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
[0067] Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en combinación con uno o más agentes terapéuticos secundarios, particularmente agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento y/o la prevención de las condiciones y las enfermedades que existían anteriormente.
[0068] Por ejemplo, en el tratamiento de cáncer, el segundo agente terapéutico puede ser un inhibidor mitótico (tal como, un taxano (preferiblemente, paclitaxel o docetaxel) alcaloide de la vinca (preferiblemente, vinblastina, vincristina, vindesina o vinorelbina) o vepesid; un antibiótico de antraciclina (tal como doxorubicina, daunorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina o mitoxantrona); un análogo de nucleósido (tal como gemcitabina); un inhibidor de EGFR (tal como gefitinib o erlotinib); un antimetabolito de folato (tal como trimetoprim, pirimetamina o pemetrexed); cisplatino o carboplatino. Los ejemplos del segundo agente terapéutico incluyen tamoxifeno, taxol, vinblastina, etopósido (VP-16), adriamicina, 5-fluorouracilo (5FU), camptotecina, actinomicina-D, mitomicina C, combretastatina(s), más particularmente docetaxel (taxotere), cisplatino (CDDp ), ciclofosfamida, doxorubicina, metotrexato, paclitaxel y vincristina, y derivados y profármacos de los mismos.
[0069] Los agentes terapéuticos secundarios útiles adicionales incluyen compuestos que interfieren con replicación de ADN, mitosis, segregación cromosómica y/o actividad de tubulina. Tales compuestos incluyen adriamicina, también conocida como doxorubicina, etopósido, verapamilo, podofilotoxina(s), combretastatina(s). También pueden utilizarse los agentes que interrumpen la síntesis y la fidelidad de precursores de polinucleótidos. Particularmente útiles son agentes que han experimentado ensayo extensivo y son fácilmente disponibles. Como tales, los agentes, tales como 5-fluorouracilo (5-FU), se utilizan de manera preferencial en tejido neoplásico, convirtiendo a este agente en particularmente útil para el direccionamiento de células neoplásicas.
[0070] El término «angiogénesis» hace referencia a la generación de nuevos vasos sanguíneos, generalmente en un tejido u órgano. En condiciones fisiológicas normales, humanos o animales experimentan angiogénesis solamente en situaciones limitadas específicas. La angiogénesis incontrolada (persistente y/o no regulada) tiene relación con diferentes estados de enfermedad y ocurre durante el desarrollo de tumor y metástasis. Por consiguiente, el agente de antiangiogénesis puede utilizarse también como el segundo agente anticáncer. Otros agentes anticáncer secundarios incluyen, pero no se limitan a alquilatores, tales como ciclofosfamida, edelfosina, estramustina y melfalán; antimetabolitos, tales como fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina, UFT, tegafur, uracilo y citarabina; Bleomicina antitumoral, daunorubicina, doxorubicina y epirubicina; antibióticos, tales como mitomicina y mitoxantrona; topoisomerasa, tal como camptotecina, irinotecan, etopósido, topotecan; taxanos, docetaxel, paclitaxel, alcaloides de la vinca, vinblastina, vincristina, cisplatino y octreótido.
[0071] Los inhibidores de histona deacetilasa (inhibidores de HDAC) también pueden utilizarse como el segundo agente terapéutico. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácidos hidroxámicos (o hidroxamatos), tales como tricostatina A, tetrapéptidos cíclicos (tal como trapoxina B), y depsipéptidos, benzamidas, cetonas electrofílicas, y compuestos de ácido alifático, tales como fenilbutirato y ácido valproico.
[0072] Por ejemplo, en el tratamiento de inflamación, el segundo agente terapéutico incluye, pero no se limita a, corticoesteroide, un lubricante, un agente queratolítico, un derivado de vitamina D3, PUVA y antralina, Dl^-agonista y un corticoesteroide.
[0073] Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad autoinmune, el segundo agente terapéutico incluye, pero no se limita a, inmunosupresores, NSAIDs, inhibidores de COX-2, biológicos, inhibidores de calcineurina no esteroideos, agentes antiinflamatorios esteroideos, ácido 5-amino salicílico, DMARDs, sulfato de hidroxicloroquina, moduladores inflamatorios, agentes que interfieren con acción de células B y penicilamina.
[0074] Los portadores y los diluyentes farmacéuticamente aceptables se conocen por los expertos en la técnica. Para las composiciones formuladas como soluciones líquidas, los portadores y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y pueden, opcionalmente, incluir antioxidantes, tampones, productos bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones pueden formularse como píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos que contienen, además de un compuesto de la invención, diluyentes, principios activos de dispersión y superficiales, aglutinantes y lubricantes. Un experto en esta técnica puede formular adicionalmente el compuesto de la invención de un modo apropiado y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tales como aquellas divulgadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1990.
[0075] En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la invención. Esto incluye administrar un compuesto de la presente invención a un sujeto en una cantidad suficiente para tratar la condición. Por ejemplo, los cánceres incluyen el grupo que consiste en: neuroblastoma; cáncer de pulmón; cáncer de conducto biliar; carcinoma pulmonar de células no pequeñas; carcinoma hepatocelular; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; carcinoma cervical de células escamosas; linfoma; carcinoma nasofaríngeo; cáncer gástrico; cáncer de colon; carcinoma de cuello uterino; cáncer de vesícula biliar; cáncer de próstata; cáncer de mama; tumores de células germinales testiculares; cáncer colorrectal; glioma; cáncer de tiroides; carcinoma de células basales; cáncer de estroma gastrointestinal; hepatoblastoma; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer pancreático; cáncer de células renales, sarcoma de Kaposi, leucemia crónica, sarcoma, cáncer rectal, cáncer de garganta, melanoma, cáncer de colon, cáncer de vejiga, mastocitoma, carcinoma mamario, adenocarcinoma mamario, carcinoma de células escamosas faríngeo, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal, o cáncer de estómago y cáncer urotelial.
[0076] En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer un compuesto de la fórmula (I) para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios y trastornos autoinmunes y condiciones relacionadas tal como se trata anteriormente. Esto incluye administrar un compuesto de la presente invención a un sujeto en una cantidad suficiente para tratar la condición. Preferiblemente, los trastornos son estenosis, inflamación, artritis reumatoide, daño tisular debido a la inflamación, enfermedades hiperproliferativas, psoriasis severa o artrítica, enfermedades con desgaste muscular, enfermedades infecciosas crónicas, respuesta inmune anormal, condiciones que involucran placas vulnerables, lesiones que tienen relación con condiciones isquémicas e infección o proliferación vírica.
[0077] El rango de dosis de los compuestos de la fórmula general (I) que corresponde al día es normalmente desde 5 hasta 100 mg, preferiblemente desde 5 hasta 100 mg por kg de peso corporal del paciente. Cada unidad de toma puede contener convenientemente desde 5 hasta 100 mg de un compuesto de acuerdo con la invención.
[0078] La cantidad o dosis terapéutica actual terapéuticamente eficaz dependerá, por supuesto, de los factores conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como edad y peso del paciente, vía de administración y gravedad de enfermedad. En cualquier caso, la combinación se administrará en dosis y de un modo que permite que la cantidad terapéuticamente eficaz se administre basándose en la condición única del sujeto.
[0079] Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas de la invención incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos, tabletas, masticables, geles y cápsulas, así como líquidos, siropes, suspensiones, elixires y emulsiones. Estas composiciones pueden incluir también agentes antioxidantes, aromatizantes, conservantes, de suspensión, espesantes y emulsionantes, colorantes, agentes saborizantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones para la administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata o liberación modificada, donde la liberación modificada incluye liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
[0080] Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención se administran directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno por la vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea u otra inyección o infusión. Las formulaciones parentales pueden prepararse en soluciones de inyección acuosa que pueden contener, además del compuesto de la invención, tampones, antioxidantes, productos bacteriostáticos, sales, carbohidratos y otros aditivos que se utilizan de manera común en tales soluciones. Las administraciones parenterales pueden ser de liberación inmediata o de liberación modificada (tal como depósito inyectado o implantado).
[0081] Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por la vía tópica, (intra)dérmica o transdérmica en la piel o la mucosa. Las formulaciones típicas incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, apósitos, espumas, parches cutáneos, obleas, implantes y microemulsiones. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inhalación o administración intranasal, tal como con un polvo seco, un spray en aerosol o como gotas. Las vías adicionales de administración para los compuestos de la presente invención incluyen intravaginal y rectal (mediante un supositorio, pesario o enema), y ocular y auditiva.
Ensayo Biológico
Bloqueo de Autoubiquitinación de ITCH
[0082]
Figure imgf000020_0001
[0083] MPT0L056 de la invención se utilizó para poner a prueba el bloqueo de autoubiquitinación para ITCH. Los resultados muestran que MPT0L056 de la invención bloquea la autoubiquitinación de ITCH (dependiente de Lys) de manera eficaz (véanse las Figuras 1: Ensayo in vitro y la Figura 2: Ensayo in vivo). [Referencia para el ensayo in vitro: Scialpi F, Malatesta M, Peschiaroli A, Rossi M, Melino G, y Bernassola F. Itch self-polyubiquitylation occurs through lysine-63 linkages. Biochem Pharmacol. 1 de diciembre de 2008; 76(11):1515-21. Referencia para el ensayo in vivo: Chang L, Kamata H, Solinas G, Luo JL, Maeda S, Venuprasad K, Liu YC y Karin M. The E3 ubiquitin ligase itch couples JNK activation to TNFalpha-induced cell death by inducing c-FLIP(L) turnover. Cell. 10 de febrero de 2006;124(3):601-13.]
Ensayo de Proteína Cinasa (Ensayo de Kinoma).
[0084] Los compuestos de la invención se sometieron a ensayo de proteína cinasa. Los resultados muestran que el valor Kd de MPT0L056 para PCTK1, ROCK2, CSNK1D, JNK1, JNK3, RIOK2 y DYRK1B son >10 pM, 580 nM, 2 pM, 4,2 pM, 430 nM, 6,6 pM y 1,4 pM, respectivamente, sugiriendo que los compuestos de la invención son dianas potenciales en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neoplásicas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes e inflamatorias y/o trastornos metabólicos.
[0085] MPT0L056 de la invención se sometió a ensayo de inhibición de crecimiento.
[0086] Las células se sembraron en bandejas con 96 pocillos y se expusieron a MPT0L056 durante 48 horas. La viabilidad celular se evaluó utilizando el ensayo de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio. La inhibición de crecimiento se expresó como el porcentaje de células supervivientes en células de control tratadas con fármaco frente a tratadas con DMSO.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0002
[0087] Los compuestos de la invención se sometieron a ensayo de inhibición de crecimiento.
Figure imgf000022_0001
Evaluación de MPT0L056 contra Mieloma Múltiple de RPMI8226 Humano en Ratones Hembras desnudos [0088] MPT0L056 se administró por la vía oral (1,0% de carboximetilcelulosa (CMC) y 0,5% de Tween 80) a ratones hembra desnudos de 8 semanas de edad a los que se les implantó línea celular de mieloma múltiple de PRMI8226 (1,0x107 de células en suspensión). El tamaño medio de tumor en el día 1 era de ~85 mm3; el estudio se terminó cuando el volumen medio de tumor en el grupo de control alcanzó 400 mm3. El tamaño de tumor, en mm3, se calculó como:
Volumen inmoral
Figure imgf000023_0001
donde w = ancho y l = longitud en mm del tumor. El peso del tumor puede estimarse con la suposición que 1 mg equivale a 1 mm3 del volumen de tumor. El diseño de estudio se representa a continuación (Tabla de Texto 1).
Tabla de Texto 1. Diseño de Estudio
Figure imgf000023_0004
[0089] El estudio de TMU-RPMI8226-e0001 se realizó de acuerdo con el protocolo de la Tabla 1. El estudio de 42 días utilizó cinco grupos de ratones (n = 6) que padecían mieloma múltiple de PRMI8226 humano establecido con volúmenes promedios de ~85 mm3 en D1. La curva de crecimiento de tumor y el cambio de peso corporal de animal para cada grupo de tratamiento se muestran en la Figura 1 y la Figura 2, respectivamente. La Figura 1 muestra MPT0L056 p.o. de 50 y 25 mg/kg una vez cada día durante 42 días. En función del análisis de prueba t de Student, MPT0L056 50 mg/kg (P < 0,001) y 25 mg/kg (P < 0,001) generaron actividad antitumoral importante. Dos de seis ratones mostraron regresión completa (CR) en ambos grupos de dosis (Figura 3). Adicionalmente, un SAHA de control positivo también mostró actividad antitumoral (P < 0,001) y uno de seis ratones mostró regresión completa con 100 mg/kg una vez al día. (Figure 3). Sin embargo, no existían cambios importantes en el peso corporal con todas las dosis puestas a prueba (Figura 4). MPT0L056 mostró actividad antitumoral importante sin pérdida de peso corporal significativa en el modelo con xenoinjerto de mieloma múltiple de RPMI8226 humano.
Evaluación de MPT0L056 contra Cáncer de Mama de MDA-MB-231 Humano en Ratones Hembras desnudos
[0090] MPT0L056 se administró por la vía oral (1,0% de carboximetilcelulosa (CMC) y 0,5% de Tween 80) a ratones hembra desnudos de 8 semanas de edad a los que se les implantó una línea celular de cáncer de mama de MDA-MB-231 humano (1,0x107 de células en suspensión). El tamaño medio de tumor en el día 1 era de ~250 mm3; el estudio se terminó cuando el volumen medio de tumor en el grupo de control alcanzó 2.000 mm3. El tamaño de tumor, en mm3, se calculó como:
Volumen tumoral
Figure imgf000023_0002
donde w = ancho y l = longitud en mm del tumor. El peso del tumor puede estimarse con la suposición que 1 mg equivale a 1 mm3 del volumen de tumor. El diseño de estudio se representa a continuación (Tabla de Texto 2).
Tabla de Texto 2. Diseño de Estudio
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
[0091] El estudio de TMU-MDA-MB-231-e0002 se realizó de acuerdo con el protocolo de la Tabla 2. Este estudio utilizó cinco grupos de ratones (n = 7-8) que padecían adenocarcinoma de mama de MDA-MB-231 humano establecido con volúmenes promedios de ~250 mm3 en D1. La curva de crecimiento de tumor y el cambio de peso corporal de animal para cada grupo de tratamiento se muestran en la Figura 5 y la Figura 6, respectivamente. La Figura 5 muestra MPT0L056 p.o. de 100, 50 y 25 mg/kg una vez durante diez días. En función del análisis de prueba t de Student, MPT0L056 100 mg/kg (P < 0,01) y 50 mg/kg (P < 0,01) generaron actividad antitumoral importante. Sin embargo, MPT0L056 no expresa el retraso en el crecimiento de tumor de manera significativa con 25 mg/kg (Figura 5). Adicionalmente, un grupo de referencia de bortezomib no mostró actividad antitumoral (P > 0,05) (Figura 5). Sin embargo, no existían cambios importantes en el peso corporal con todas las dosis puestas a prueba (Figura 6).
Evaluación de MPT0L056 contra Cáncer de Ovarios A2780 Humano en Ratones Hembra desnudos
[0092] MPT0L056 se administró por la vía oral (1,0% de carboximetilcelulosa (CMC) y 0,5% de Tween 80) a ratones hembra desnudos de 8 semanas de edad a los que se les implantó una línea celular de cáncer de ovarios de A2780 humano (1,0x107 de células en suspensión). El tamaño medio de tumor en el día 1 era de ~150 mm3; el estudio se terminó cuando el volumen medio de tumor en el grupo de control alcanzó 4.000 mm3. El tamaño de tumor, en mm3, se calculó como:
w * x i
Volumen tjm o ra l = _______
i
donde w = ancho y l = longitud en mm del tumor. El peso del tumor puede estimarse con la suposición que 1 mg equivale a 1 mm3 del volumen de tumor. El diseño de estudio se representa a continuación (Tabla de Texto 3).
Tabla de Texto 3. Diseño de Estudio
Figure imgf000024_0002
[0093] El estudio de TMU-A2780-e0001 se realizó de acuerdo con el protocolo de la Tabla 3. Este estudio utilizó cinco grupos de ratones (n = 5-6) que padecían adenocarcinoma de ovarios 2780 humano establecido con volúmenes promedios de ~150 mm3 en D1. La curva de crecimiento de tumor y el cambio de peso corporal de animal para cada grupo de tratamiento se muestran en la Figura 7 y la Figura 8, respectivamente. La Figura 7 muestra MPT0L056 p.o. de 100 y 200 mg/kg una vez cada día hata el final. En función del análisis de prueba t de Student, MPT0L056 200 mg/kg (P < 0,001), pero no 50 mg/kg (P < 0,001) generaron actividad antitumoral importante. Adicionalmente, un grupo de referencia de bortezomib (P < 0,05) y cisplatino con control positivo (P < 0,01) mostraron actividad antitumoral (Figura 7). Sin embargo, no existían cambios importantes en el peso corporal con todas las dosis puestas a prueba (Figura 8).
Evaluación de MPT0L056 Solo y en Combinación con Inhibidor de HDAC MPT0E028 contra Adenocarcinoma Colorrectal HCT116 Humano en Ratones desnudos
[0094] MPT0L056 se utilizó para evaluar la actividad contra el adenocarcinoma colorrectal humano de HCT116. MPT0L056 se administró por la vía oral con 50 y 100 mg/kg (1,0% de carboximetilcelulosa (CMC) y 0,5% de Tween 80 en D5W) a ratones hembra desnudos de 8 semanas de edad a los que se les implantó la línea celular de cáncer colorrectal de HCT116 (1,0x107 de células en suspensión). El tamaño medio de tumor en el día 1 era de ~160 mm3; el estudio se terminó cuando los volúmenes de tumor individuales alcanzaron 1.000 mm3 en un periodo de ~59 días. El tamaño de tumor, en mm3, se calculó como:
Volumen tjm o ra l = _ IV__ "__ x__ i
i
donde w = ancho y l = longitud en mm del tumor. El peso del tumor puede estimarse con la suposición que 1 mg equivale a 1 mm3 del volumen de tumor. Sin embargo, MPT0E028 se administró por la vía oral (p.o.) en 1,0% de CMC y 0,5% de Tween 80 y una dosis determinada de 25 mg/kg cada día hasta acabar el programa. Adicionalmente, se administró Bortezomib por la vía intravenosa (i.v.) en D5W y una dosis determinada de 1 mg/kg cada semana hasta el final del régimen programado. El diseño de estudio se representa a continuación (Tabla de Texto 4).
Tabla de Texto 4. Diseño de Estudio
Figure imgf000025_0002
[0095] Cada animal se sometió a eutanasia cuando los tumores alcanzaron el tamaño del punto final predeterminado de 1,000 mm3. El periodo de tiempo hasta el punto final (TTE) para cada ratón se calculó utilizando la siguiente ecuación:
Figure imgf000025_0001
donde TTE se expresa en días, volumen de punto final está en mm3, b es el intercepto, y m es la pendiente de la línea obtenida utilizando regresión lineal de un conjunto de datos de crecimiento tumoral transformado por log. El conjunto de datos está compuesto por la primera observación que superó el volumen de punto final de estudio y las tres observaciones consecutivas que precedieron inmediatamente la obtención del volumen del punto final. El TTE calculado normalmente es menor que el día en el que un animal se somete a eutanasia por el tamaño de tumor. Los animales que no alcanzaron el punto final se sometieron a eutanasia al final del estudio y se les asignó un valor TTE igual al del último día (59 días). A un animal clasificado como el que haya muerto por causas relacionadas con el tratamiento (TR) o metástasis no relacionado con el tratamiento (NTRm) se le asignó un valor TTE igual al del día de la muerte. Un animal clasificado como el que haya muerto por causas no relacionadas con el tratamiento (NRT) se excluyó de cálculos TTE.
[0096] La eficacia de tratamiento se determinó a partir de retraso en el crecimiento tumoral (TGD), que se define como el aumento en el TTE promedio para un grupo de tratamiento en comparación con el grupo de control:
Figure imgf000026_0001
expresado en días, o como un porcentaje del TTE promedio del grupo de control:
Figure imgf000026_0002
donde:
T = TTE promedio para un grupo de tratamiento,
C = TTE promedio para el Grupo de control 1.
[0097] La eficacia de tratamiento se determinó también a partir de los volúmenes tumorales de animales que se permanecieron en el estudio durante el último día y a partir del número de respuestas de regresión. El MTV(n) se definió como el volumen de tumor promedio en D59 entre el número de animales que permanecieron, n, cuyos tumores no alcanzaron el volumen del punto final.
[0098] El tratamiento puede causar una regresión parcial (PR) o una regresión completa (CR) del tumor en un animal. Una PR indica que el volumen de tumor era de 50% o inferior a su volumen de D1durante las tres mediciones consecutivas en el transcurso del estudio, e igual o superior a 50 mm3 en una o más de estas tres mediciones. Una CR indica que el volumen de tumor era inferior a 50 mm3 durante las tres mediciones consecutivas en el transcurso del estudio. Un animal con una CR en la finalización de un estudio se clasifica adicionalmente como un superviviente libre de tumor (TFS).
[0099] Los animales se pesaron a diario durante los primeros cinco días, a continuación dos veces por semana hasta la finalización del estudio. Los ratones se examinaron con frecuencia para signos claros de cualquier efecto secundario adverso relacionado con el fármaco. La toxicidad aceptable para el MTD de fármacos anticancerosos se define como una pérdida de BW promedio en grupo de 20% o menos durante la prueba, y no supera una muerte TR por diez animales. Una muerte se clasifica como TR, si existe evidencia de efectos secundarios del tratamiento a partir de signos y/o necroscopia o a partir de causas desconocidas durante el periodo de dosificación o dentro de 10 días desde la última dosis. Una muerte se clasifica como NTR, si no existe evidencia que la muerte tuvo relación con los efectos secundarios del tratamiento. Una muerte se clasifica como NTRm, si la necroscopia indica que puede estar causada por la diseminación tumoral mediante invasión y/o metástasis.
[0100] Se utilizó la prueba de logrank para determinar la importancia estadística de las diferencias entre los valores TTE de los dos grupos, a excepción de cualquier muerte NTR. Los análisis estadísticos y gráficos se realizaron con Prism 3.03 (GraphPad) para Windows. Los análisis estadísticos de dos colas se realizaron con P = 0,05. Los diagramas de Kaplan-Meier muestran el porcentaje de animales que permanecieron en el estudio frente a tiempo. Los diagramas de Kaplan-Meier utilizan los mismos conjuntos de datos como la prueba logrank. Las curvas de crecimiento tumoral muestran el volumen tumoral promedio para el grupo, sobre la escala log como una función de tiempo. Cuando un animal abandona el estudio debido al tamaño de tumor o por muerte TR, el volumen de tumor final registrado para el animal se incluye dentro de los datos utilizados para calcular el promedio en posteriores puntos de tiempo. Por lo tanto, el volumen de tumor promedio final mostrado por la curva puede variar del MTV, que es el volumen de tumor promedio para ratones que permanecen en el estudio durante el último día (excluyendo a todos con tumores que han alcanzado el punto final). Si se produce más de una muerte TR en un grupo, las curvas de crecimiento tumoral se cortan en el momento de la última medición que precede la segunda muerte TR. Las curvas de crecimiento tumoral también se cortan, cuando los tumores en más de 50% de los animales reunidos en un grupo han crecido hasta el volumen de punto final.
[0101] El estudio de 59 días utilizó ocho grupos de ratones (n = 7-8) que llevaban células de adenocarcinoma colorrectal humano HCT116 establecido con volúmenes promedios de ~160 mm3 en D1. La Tabla 5 resume la respuesta al tratamiento y los resultados estadísticos. Los datos del análisis estadístico completo a partir del análisis logrank se muestran en la Tabla 6. La curva de crecimiento de tumor individual y el cambio de peso corporal de animal individual para cada grupo de tratamiento se muestran en la Figura 9 y la Figura 10, respectivamente. La Figura 11 muestra los valores TTE para ratones individuales en cada grupo de tratamiento en un diagrama de dispersión. Las curvas de crecimiento tumoral promedio y Kaplan-Meier, para cada grupo, se incluyen en los paneles superior e inferior, respectivamente, en la Figura 12.
Crecimiento de Adenocarcinoma Colorrectal HCT116 Humano en Ratones de Control
[0102] Los ratones del Grupo 1 recibieron un vehículo y sirvieron con el control para todos los grupos de tratamiento. Todos tumores en los ratones de control crecieron hasta el volumen de punto final de 1.000 mm3 (Figura 9). El TTE promedio para los ratones del Grupo 1 era de 22,7 días (Tabla 6).
Respuesta de Adenocarcinoma Colorrectal HCT116 Humano a MPT0E028
[0103] MPT0E028 (Grupo 2) administrado por la vía oral a 25 mg/kg una vez cada día hasta el final mostró un TTE promedio de 40,5 días, que correspondía a T-C de 17,8 días y un %TGD de 78. Basándose en el análisis logrank, MPT0E028 mostró actividad antitumoral importante (P = 0,0197, prueba logrank, Tablas 5 y 6). El volumen tumoral promedio (MTV) era de 454 mm3 para tres ratones al final del estudio. Existían dos ratones PR y dos ratones CR en este estudio. Sin embargo, hubo un ratón para mostrar al superviviente libre de tumor (TFS) durante el estudio.
Respuesta de Adenocarcinoma Colorrectal HCT116 Humano a Bortezomib
[0104] Bortezomib (Grupo 3) administrado por la vía intravenosa a 1,0 mg/kg una vez cada semana hasta el final mostró un TTE promedio de 38,9 días, que correspondía a T-C de 16,2 días y un %TGD de 71. Basándose en el análisis logrank, bortezomib mostró actividad antitumoral importante (P = 0,0389, prueba logrank, Tablas 5 y 6). El volumen tumoral promedio (MTV) era de 683 mm3 para un ratón al final del estudio. Existían un ratón PR y dos ratones CR en este estudio.
Respuesta de Adenocarcinoma Colorrectal HCT116 Humano a MPT0L056
[0105] MPT0L056 (Grupos 4 y 5) administrado por la vía oral a 100 y 50 mg/kg una vez al día hasta el final, mostró un TTE promedio de 48,5 y 30,0 días, respectivamente, que correspondían a TC de 25,8 y 7,3 días y %TGD de 114 y 32 para el grupo tratado con 100 y 50 mg/kg (Grupos 4 y 5). Basándose en el análisis logrank, MPT0L056 a 100 mg/kg, pero no 50 mg/kg (P = 0,2087), mostró actividad antitumoral importante (P = 0,0033, prueba logrank, Tablas 3 y 4). El volumen de tumor promedio (MTV) era de 160 mm3 para tres ratones en el grupo tratado con 100 mg/kg, y de 975 mm3 para un ratón en el grupo tratado con 50 mg/kg al final del estudio. Existían cuatro ratones PR y un ratón CR el grupo tratado con 100 mg/kg, y un ratón PR y dos ratones CR en el grupo tratado con 50 mg/kg. Sin embargo, hubo un ratón para mostrar al superviviente libre de tumor (TFS) durante el estudio con el tratamiento de 100 mg/kg.
Respuesta de Adenocarcinoma Colorrectal HCT116 Humano a la Combinación de Bortezomib con MPT0E028
[0106] Bortezomib (Grupo 6) administrado por la vía intravenosa a 1,0 mg/kg una vez una vez a la semana hasta el punto final, en combinación con MPT0E028 administrado por la vía oral a 25 mg/kg una vez al día hasta el punto final, mostraron un TTE promedio de 38,4 días, respectivamente, que correspondía a T-C de 15,7 días y %TGD de 69. Basándose en el análisis logrank, bortezomib a 1.0 mg/kg en combinación con MPT0E028 no produjeron efectos sinérgicos importantes de actividad antitumoral (Tablas 5 y 6). El volumen tumoral promedio (MTV) era de 0 mm3 para un ratón al final del estudio. Existían un ratón PR y un ratón CR en este estudio. Sin embargo, hubo un ratón para mostrar al superviviente libre de tumor (TFS) durante el estudio.
Respuesta de Adenocarcinoma Colorrectal HCT116 Humano a la Combinación de MPT0L056 con MPT0E028
[0107] MPT0L056 (Grupos 7 y 8) administrado por la vía oral a 100 y 50 mg/kg una vez cada día hasta el punto final, combinado con MPT0E028 administrado por la vía oral a 25 mg/kg una vez al día hasta el punto final, mostró un TTE promedio de 34,0 y 45,3 días, respectivamente, que correspondía a T-C de 11,3 y 22,6 días y %TGD de 50 y 100 para el grupo tratado con 100 y 50 mg/kg (Grupos 7 y 8). Basándose en el análisis de logrank, MPT0L056 de 50 mg/kg (P = 0,0096), pero no 100 mg/kg (P = 0,4348), se combinó con MPT0E028 para producir efecto sinérgico importantes de actividad tumoral (Tablas 5 y 6). Sin embargo, había un ratón PR y tres ratones CR en el grupo tratado con 50 mg/kg.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
 Los efectos de MPT0L056 sobre la Producción de IL-6 en Células Macrófagos RAW264.7 Murinas
[0108] Cultivo celular. Se compraron las células macrófagos de ratón RAW264.7 en Bioresource Collection and Research Center (Hsinchu, Taiwan) y las células se cultivaron a 37°C en 5% de
[0109] CO2/95% de aire en, respectivamente, 90% demedio de Eagle modificado por F-12 de Ham o Dulbecco, ambos contenían 10% de suero fetal bovino desactivado por calor (FBS) (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) y 1% de penicilina/estreptomicina (Biological Industries, Israel).
[0110] Determinación de IL-6. Para determinar el efecto de MPT0L056 sobre la producción de citocina IL-6 a partir de las células estimuladas con LPS, las células RAW 264.7 (1 x 106) se colocaron y se pretrataron en presencia o ausencia de MPT0L056 durante 1 h, y, a continuación, se estimularon con LPS (25 ng/mL) durante 24 h a 37°C. Los sobrenadantes se recogieron y se midió la concentración de citocinas IL-6 utilizando el equipo ELISA. Los resultados se muestran en la Figura 13. La Figura 13 muestra que MPT0L056 inhibe la producción de IL-6 en células macrófagos RAW264.7 murinas (valor IC50 es de 1,21 yíM).
Los Efectos de MPT0L056 Sobre la Producción de IL-6 en Células RAFLS Humanas (Sinoviocito Sim ilar a Fibroblasto de A rtritis Reumatoide)
[0111] Cultivo celular. Los sinoviocitos similares a fibroblastos de artritis reumatoide humanos (RAFLS) de Cell Application Inc. (San Diego, CA, EE. UU.) se cultivaron en un medio de cultivo de sinoviocitos del mismos proveedor.
[0112] Determinación de IL-6. RA-FLS (2,5 x 104) se trataron con diferentes concentraciones de MPT0L056 durante 24 horas, a continuación, se recogió el medio y se realizó un ensayo para IL-6 utilizando un equipo ELISA comercial. Los resultados se muestran en la Figura 14. Tal como se muestra en la Figura 14, MPT0L056 inhibe la producción de IL-6 en células de sinoviocitos similares a fibroblastos de artritis reumatoide humanas (valor IC50 es de 7,26 ^M).
MPT0L056 Inhibe el Desarrollo de A rtritis en un Modelo de A rtritis Inducida por Adyuvante (AIA)
[0113] Modelo de artritis inducida por adyuvante in vivo (AIA). Se recibieron ratas Lewis machos de cinco semanas de edad de National Laboratory Animal Center (Taipéi, Taiwán). Se preparó el adyuvante completo de Freund (ACF) suspendiendo Mycobacterium butyricum (Difco) muertas por calor en aceite mineral de 3 mg/mL. La artritis inducida por ACF se indujo utilizando inyección intradérmica de 100 pL de la emulsión de ACF en la base la pata posterior derecha en el día 0. MPT0L056 (25 mg/kg, administrado por la vía oral, una vez al día), Bortezomib (1 mg/kg, administrado por la vía intravenosa, una vez por semana), indometacina como control positivo (1 mg/kg, administrada por la vía oral, una vez por semana), o vehículo se administró utilizando gavaje desde el día 2 hasta el día 21. En los días 0, 2, 6, 9, 13, 17 y 21, los animales se pesaron y se midieron ambos volúmenes de patas traseras utilizando un pletismómetro digital (Diagnostic & Research Instruments Co. Ltd, Taipéi, Taiwán). El día 21, se realizó una microtomografía computarizada (micro-CT) de las patas por el Core Facilities Center del Programa Nacional de Investigación de Biofarmacéuticos utilizando un escáner de micro-CT in vivo (Skyscan 1176, Bruker Corp., Kontich, Bélgica) con resolución de 18 pm y escaneo de 180° con una etapa de rotación de 0,8o por imagen, tiempo de integración de 300 msec, energía de fotones de 70 keV y corriente de 350 pA. Los resultados se muestran en las Figuras 15 y 16. Tal como se muestra en la Figura 15, MPT0L056 inhibe el desarrollo de artritis en artritis inducida por adyuvante. La Figura 16 muestra que MPT0L056 reduce de manera importante inflamación de patas.
Tratamiento con MPT0L056 para Prevenir Densidad Mineral Ósea (DMO) y Pérdida de Contenido Mineral Óseo (BMC) en Modelos con AIA.
[0114] Se realizó la cuantificación de la densidad mineral ósea (DMO) volumétrica y volumen óseo (BV) en un área ósea definida de 12 mm desde tarsianos hasta la parte final de los calcáneos. El contenido mineral óseo (BMC) se describió utilizando el producto de BV y DMO. Los resultados se muestran en la Figura 17. La Figura 17 muestra que el tratamiento con MPT0L056 puede prevenir densidad mineral ósea (DMO) y pérdida de contenido mineral óseo (BMC).
Ejemplos
Ejemplo 1 ácido 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)benzoico (97)
[0115]
Figure imgf000030_0001
[0116] Se disolvió una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,49 g, 2,18 mmol), ácido 4-aminometilbenzoico (0,30 g, 1,98 mmol) y TEA (1ml) en EtOH (10 ml) y se removió y se puso a reflujo durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 97 (0,36 g, 53,20 %) como un sólido rojo. 1H - RMN (500 MHz, DMSO-da): 85,01 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,88 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 8,05 (t, J= 6,5 Hz, 1H).
Ejemplo 24-(((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-M)ammo)metM)N-hidroxibenzamida (1)
[0117]
Figure imgf000031_0001
[0118] Se agitó por un tiempo una mezcla de 97 (0,36 g, 1,05 mmol), EDC.HCl (0,30 g, 1,58 mmol), HOBt (0,17 g, 1,26 mmol), NMM (0,28 ml, 2,52 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación la o-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0,15 g, 1,26 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando una columna de flash sobre gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2:1, Rf = 0,45) para obtener el producto oleoso. A continuación, el producto oleoso se disolvió en MeOH (3 ml) y 10% de TFA (acuoso) Se añadieron (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió H2O a la reacción para producir el precipitante. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 1 (0,24 g, 98,93 %) como un sólido rojo. 1H -RMN (500 MHz, DMSO-d6): 84,98 (s, 2H), 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,03 (s, 1H).
Ejemplo 34-(((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-N)ammo)metN)N-(piridm-2-N)benzamida (2)
[0119]
Figure imgf000031_0002
[0120] Se agitó por un tiempo una mezcla de 97 (0,25 g, 0,73 mmol), EDC.HCl (0,21 g, 1,10 mmol), HOBt (0,12 g, 0,88 mmol), NMM (0,19 ml, 1,75 mmol) y DMF (2,0 ml) a la que se añadió a continuación 2-aminopiridina (0,08 g, 0,88 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (diclorometano: metanol = 30:1, Rf = 0,50) para producir 2 (0,04 g, 13,11 %) como un solido rojo.
1H - RMN (300 MHz, CDCla): 85,15 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,08 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,40 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,59 (br, 1H).
Ejemplo 4 N-(2-ammofenM)-4-(((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-N)ammo)metN)benzamida (3)
[0121]
Figure imgf000032_0001
[0122] Se agitó por un tiempo una mezcla de 97 (0,25 g, 0,73 mmol), EDC.HCl (0,21 g, 1,10 mmol), HOBt (0,12 g, 0,88 mmol), NMM (0,19 ml, 1,75 mmol) y DMF (2,0 ml) a la que se añadió a continuación o-Fenilenediamina (0,08 g, 0,88 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (diclorometano: metanol = 30:1, Rf = 0,50) para producir 3 (0,06 g, 19,03 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6):a): 84,86 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,57 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,74 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7.95 (m, 4H), 8,10 (br, 1H), 9,59 (s, 1H).
Ejemplo 54-(((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-N)ammo)metN)N-(piridm-3-N)benzamida (4)
[0123]
Figure imgf000032_0002
[0124] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,10 g, 0,29 mmol), HBTU (0,11 g, 0,29 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,35 mmol) y DMF (1,0 ml) a la que se añadió a continuación 3-aminopiridina (0,03 g, 0,35 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 4 (0,08 g, 66,02 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,03 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,37 (q, J= 4,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,74­ 7,82 (m, 2H), 7,91 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,13-8,17 (m, 2H), 8,27-8,29 (m, 1H), 10,42 (s, 1H).
Ejemplo 64-(((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-N)ammo)metN)N-(piridm-4-N)benzamida (5)
[0125]
Figure imgf000032_0003
[0126] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,10 g, 0,29 mmol), HBTU (0,11 g, 0,29 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,35 mmol) y DMF (1,0 ml) a la que se añadió a continuación 4-aminopiridina (0,03 g, 0,35 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 5 (0,08 g, 66,02 %). 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6): 85,03 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,73-7,76 (m, 3H), 7,79-7,84 (m, 1H), 7,90 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,43-8,45 (m, 2H), 10,53 (s, 1H).
Ejemplo 74-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3-fluorofenil)benzamida (9)
[0127]
Figure imgf000033_0001
[0128] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol), DMF (2,5 ml) y DMF (2,0 ml) a la que se añadió a continuación 3-fluoroanilina (0,13 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf = 0,30) para producir 9 (0,04 g, 10,45 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 85,03 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,45 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,11 (br, 1H), 10,37 (s, 1H).
Ejemplo 84-(((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-M)ammo)metM)-N-(4-fluorofeml)benzamida (10)
[0129]
Figure imgf000033_0002
[0130] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 4-fluoroanilina (0,13 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf = 0,35) para producir 10 (0,02 g, 5,23 %) como un solido rojo. 1H - RMN (300 MHz, DMSO-da): 85,02 (s, 2H), 7,16 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,82 (m, 1H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,08 (br, 1H), 10,24 (s, 1H).
Ejemplo 94-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)N-fenilbenzamida (11)
[0131]
Figure imgf000033_0003
[0132] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación anilina (0,12 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 11 (0,28 g, 76,33 %) como un sólido rojo. 1H-RMn (300 MHz, DMSO-da): 85,02 (s, 2H), 7,07 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,10 (br, 1H), 10,18 (s, 1H).
Ejemplo 104-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-fluorofenil)benzamida (12)
[0133]
Figure imgf000034_0001
[0134] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 2-fluoroanilina (0,13 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf = 0,25) para producir 12 (0,02 g, 5,23 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 85,03 (s, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,44 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,56 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,10 (br, 1H), 10,05(s, 1H).
Ejemplo 114-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)N-(tiazol-2-il)benzamida (13)
[0135]
Figure imgf000034_0002
[0136] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 2-aminotiazol (0,13 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 13 (0,15 g, 40,21 %) como un sólido rojo. 1H -RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,03 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,10 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 12,55 (s, 1H).
Ejemplo 12 N-(1H-benzo[d]imidazol-2-M)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida (14)
[0137]
Figure imgf000034_0003
[0138] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 2-aminobenzimidazol (0,18 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 14 (0,27 g, 67,16 %) como un sólido rojo. 1H -RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,03 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,43 (d, J= 9,0 Hz, 4H), 7,74 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,96 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 3H), 12,22 (s, 1H).
emp o - -c oro- , - oxo- , - rona ta en- - am no met - - - rox en enzam a
[0139]
Figure imgf000035_0001
[0140] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,15 g, 0,44 mmol), HBTU (0,25 g, 0,66 mmol), DIPEA (0,11 g, 0,66 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 4-aminofenol (0,07 g, 0,66 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf = 0,30) para producir 15 (0,02 g, 10,50 %) como un solido marrón. 1H - RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,01 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 6,70 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,85 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,98 (m, 2H), 8,09 (br, 1H), 9,25 (br, 1H), 9,95 (s, 1H).
Ejemplo 144-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3-etinilfenil)benzamida (16)
[0141]
Figure imgf000035_0002
[0142] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,0 ml) a la que se añadió a continuación 3-etinilanilina (0,15 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:4, Rf = 0,25) para producir 16 (0,12 g, 30,93 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 m Hz , DMSO-d6): 84,17 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 7,18 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,87 (m, 8H), 8,11 (br, 1H), 10,27 (s, 1H).
Ejemplo 154-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-fluoro-4-yodofenil)benzamida (17)
[0143]
Figure imgf000035_0003
[0144] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 2-fluoro-2-yodoanilina (0,31 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf = 0,45) para producir 17 (0,02 g, 4,05 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 85,03 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 10,09 (s, 1H).
Ejemplo 16 N-(1H-benzo[d]imidazol-5-M)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida (18)
[0145]
Figure imgf000036_0001
[0146] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 5-aminobenzimidazol (0,18 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 18 (0,26 g, 64,67 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 85,03 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,54 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,91 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,09-8,15 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
Ejemplo 172-(4-(3-amino-1H-pirazol-1-carbonil)benzilamino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona (19)
[0147]
Figure imgf000036_0002
[0148] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 3-aminopirazol (0,11 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 19 (0,17 g, 47,49 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,03 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 5,99 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,92-7,98 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 8,15 (d, J= 3,0 Hz, 1H).
Ejemplo 184-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)N-ciclopropilbenzamida (20)
[0149]
Figure imgf000036_0003
[0150] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación ciclopropilamina (0,09 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 20 (0,12 g, 35,81 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 80,52-0,55 (m, 2H), 0,63-0,69 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,72-7,75 (m, 3H), 7,82 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,36 (d, J= 4,2 Hz, 1H).
Ejemplo 194-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-Mammo)metM)N-ddopentMbenzamida (21)
[0151]
Figure imgf000037_0001
[0152] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación ciclopentilamina (0,13 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 21 (0,25 g, 69,48 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 81,50-1,56 (m, 4H), 1,66 (br, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,71-7,84 (m, 4H), 7,96 (d, J= 7,8, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,19 (d, J= 7,2 Hz, 1H).
Ejemplo 204-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)N-(1H -indazol-5-il)benzamida (22)
[0153]
Figure imgf000037_0002
[0154] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 5-aminobenzindazol (0,18 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 22 (0,20 g, 49,74 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,04 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,80­ 7,85 (m, 1H), 7,90-7,99 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 8,13 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
Ejemplo 214-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)N-(5 -metiltiazol-2-il)benzamida (23)
[0155]
Figure imgf000037_0003
[0156] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 2-amino-2-metiltiazol (0,15 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 23 (0,38 g, 98,61 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 82,36 (s, 3H), 5,03 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,45 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,50-7,99 (m, 2H), 8,03 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,10 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 12,21 (br, 1H).
Ejemplo 224-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-Mammo)metM)N-(5-metM 3H-pirazol-3-il)benzamida (24) [0157]
Figure imgf000038_0001
[0158] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 3-amino-5-metilpirazol (0,13 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:9, Rf = 0,20) para producir 24 (0,05 g, 13,50 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 85,14 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,60 (br, 2H), 6,29 (br, 1H), 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 8,07 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,17 (d, J= 6,3 Hz, 1H).
Ejemplo 232-(4-(3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carbonil)benzilamino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona (25)
[0159]
Figure imgf000038_0002
[0160] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 3-amino-5-metilpirazol (0,13 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:4, Rf = 0,25) para producir 25 (0,04 g, 10,80 %) como un solido rojo.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 82,49 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,38 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,73­ 7,86 (m, 4H), 7,98 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,10(s, 1H).
Ejemplo 244-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(3 -nitropiridin-4-il)benzamida (26)
[0161]
Figure imgf000038_0003
[0162] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 4-amino-3-nitropiridina (0,18 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf = 0,25) para producir 26 (0,06 g, 14,73 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 85,05 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,92 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,96-8,00 (m, 4H), 8,13 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 8,76 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
Ejemplo 264-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-Mammo)metM)-N-(qumoMn-6-M)benzamida (28)
[0163]
Figure imgf000039_0001
[0164] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 6-aminoquinolina (0,19 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf = 0,20) para producir 28 (0,11 g, 26,72 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,04 (s, 2H), 7,46- 7,49 (m, 3H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,94-8,00 (m, 6H), 8,12 (br, 1H), 8,30 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,78-8,80 (m, 1H), 10,52 (s, 1H).
Ejemplo 274-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-Mammo)metM)-N-(qumoMn-8-M)benzamida (29)
[0165]
Figure imgf000039_0002
[0166] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 8-aminoquinolina (0,19 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 29 (0,15 g, 36,43 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,07 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 1H), 7,86-8,02 (m, 4H), 8,14 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 8,44-8,47 (m, 1H), 8,70-8,73 (m, 1H), 8,94-8,95 (m, 1H), 10,62 (s, 1H).
Ejemplo 284-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-Nammo)metM)-N-(qumoNn-3-N)benzamida (30)
[0167]
Figure imgf000039_0003
[0168] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 3-aminoquinolina (0,19 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf = 0,43) para producir 30 (0,10 g, 24,29 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 85,05 (s, 2H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,72-7,85 (m, 2H), 7,93­ 7,99 (m, 6H), 8,11 (br, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,66 (br, 1H).
Ejemplo 294-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-Mammo)metM)-N-(qumolm-5-M)benzamida (31)
[0169]
Figure imgf000040_0001
[0170] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 5-aminoquinolina (0,13 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf = 0,20) para producir 31 (0,10 g, 24,29 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,06 (s, 2H), 7,47- 7,53 (m, 3H), 7,68 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,73-7,83 (m, 3H), 7,92-8,05 (m, 5H), 8,14 (s, 1H), 8,37 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).
Ejemplo 304-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2 -metilquinolin-4-il)benzamida (32)
[0171]
Figure imgf000040_0002
[0172] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 2-aminotiazol (0,13 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:1, Rf = 0,13) para producir 32 (0,22 g, 51,87 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 82,65 (s, 3H), 5,07 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,49-7,52 (m, 3H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,78-7,86 (m, 2H), 7,91­ 7,80 (m, 3H), 8,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,13-8,18 (m, 2H), 10,54 (s, 1H).
Ejemplo 31 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H -indol-5-il)benzamida (33)
[0173]
Figure imgf000040_0003
[0174] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,26 g, 0,76 mmol), HBTU (0,43 g, 1,13 mmol), DIPEA (0,20 g, 1,13 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 5-aminoindol (0,15 g, 1,13 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2:3, Rf = 0,35) para producir 33 (0,03 g, 8,66 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 5,04 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,44 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,91 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,96-8,00 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 324-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-Mammo)metM)-N-(2 -metil-1H-indol-5-il)benzamida (34) [0175]
Figure imgf000041_0001
[0176] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,26 g, 0,76 mmol), HBTU (0,43 g, 1,13 mmol), DIPEA (0,20 g, 1,13 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 5- amino-2-metilindol (0,17 g, 1,13 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:1, Rf = 0,13) para producir 34 (0,08 g, 22,40 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 52,36 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,73-7,86 (m, 3H), 7,90 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,11 (br, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 334-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-Mammo)metM)-N-(1H -indol-5-il)benzamida (35)
[0177]
Figure imgf000041_0002
[0178] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 7-aminoindol (0,17 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:1, Rf = 0,13) para producir 35 (0,02 g, 4,99 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 5,04 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,97 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,39 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,86-7,99 (m, 4H), 8,12 (br, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 344-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-Mammo)metM)-N-(1H -indol-4-il)benzamida (36)
[0179]
Figure imgf000041_0003
[0180] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, I , 32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 4-aminoindol (0,17 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:1, Rf = 0,45) para producir 36 (0,30 g, 74,78 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 m Hz , DMSO-da): 85,04 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,04 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J= 3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,93-7,99 (m, 4H), 8,11 (br, 1H), 9,99 (s, 1H), I I , 10 (s, 1H).
Ejemplo 35 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)benzamida (37)
Figure imgf000042_0001
[0182] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina (0,27 g, 1,32 mmol) aambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 37 (0,40 g, 85,92 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 81,01 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 2,34 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,07 (br, 4H), 5,01 (s, 2H), 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,74 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,77-7,88 (m, 3H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
Ejemplo 364-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H -indazol-6-il)benzamida (38)
[0183]
Figure imgf000042_0002
[0184] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1.32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 6-aminoindazol (0,18 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 38 (0,13 g, 37,94 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,05 (s, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,75 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 7,83 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,97-7,98 (m, 3H), 8,12 (br, 1H), 8,24 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 12,94 (s, 1H).
5- Ejemplo 374-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H -pirrolo[2-3-b]pirid inil)benzamida (39)
[0185]
Figure imgf000043_0001
[0186] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 5- amino7-azaindol (0,18 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 39 (0,31 g, 77,10 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 85,05 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,45-7,47 (m, 3H), 7,76 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,84 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,93-8,00 (m, 4H), 8,12 (br, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 11,57 (s, 1H).
Ejemplo 384-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H - pirazolo[3,4b]piridin-5-il)benzamida (40)
[0187]
Figure imgf000043_0002
[0188] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,28 g, 0,82 mmol), HBTU (0,47 g, 1,23 mmol), DIPEA (0,21 g, 1,23 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 5- amino7-azaindazol (0,12 g, 0,90 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2:1, Rf = 0,18) para producir 40 (0,09 g, 23,97 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 85,05 (s, 2H), 7,48 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,94-8,00 (m, 4H), 8,14 (s, 2H), 8,60 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H), 13,59 (br, 1H).
Ejemplo 39 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina-4-il)benzamida (41)
[0189]
Figure imgf000043_0003
[0190] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 6-amino-1-metil-7-deazapurina (0,20 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2:1, Rf = 0,45) para producir 41 (0,07 g, 16,86 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 83,81 (s, 3H), 5,05 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 6,61 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,44-7,47 (m, 3H), 7,72­ 7,78 (m, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,95-8,04 (m, 4H), 8,12 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 404-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-Mammo)metM)N-(2,3-dihidro-1H-mden-4-M)benzamida (42)
[0191]
Figure imgf000044_0001
[0192] Se agitó durante un tiempo una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,13 g, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) a la que se añadió a continuación 4-aminoindano (0,13 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 42 (0,33 g, 82,07 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 1,89-1,98 (m, 2H), 2,81 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,88 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 5,02 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,22 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,89 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,10 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H).
Ejemplo 484-(((3-bromo-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida (6)
[0193]
Figure imgf000044_0002
[0194] Una mezcla de 2,3-dibromo-1,4-naftaquinona (0,31 g, 0,97 mmol), 4-(aminometil)-N-(piridin-2-il)benzamida (0,20 g, 0,88 mmol) y EtOH (10 ml) se agitó y se puso a reflujo durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2, Rf = 0,20) para producir 6 (0,13 g, 31,95 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 85,05 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,73 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,97 (m, 5H), 8,15 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 49 tert-butil 4-(pirim idin-4-ilcarbamoil)benzilcarbamato (100)
[0195]
Figure imgf000044_0003
[0196] Se añadió lentamente ácido 4-(aminometil)benzoico (5,0 g, 32,95 mmol) al hidróxido de sodio correspondiente (1,45 g, 36,25 mmole) y di-í-butil-dicarbonato (7,95 g, 36,25 mmol) en H2O (62,5 ml) y THF (25 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se continuó agitándose durante otras 18 horas. La solución se evaporó para producir un residuo. Se añadieron al residuo DMF (0,36 mL) , piridina (18 mL), cloruro de oxalilo (6,24 ml) y tolueno (144 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se filtró, se lavó con tolueno y el filtrado se evaporó para producir un residuo. Se añadieron al residuo piridina (112 mL) y 4-aminopirimidina (3,74 g, 39,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se evaporó para producir un residuo, que se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (EtOAc : n-hexano = 2 : 3) para producir 100 (3,03g, 28.00%). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 81,48 (s, 3H), 4,41 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 5,02 (brs, 1H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,33-8,36 (m, 1H), 8,69 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,72 (brs, 1H), 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 50 tert-butil 4-(pirazin-2-ilcarbamoil)benzilcarbamato (101)
[0197]
Figure imgf000045_0001
[0198] Se añadió lentamente ácido 4-(aminometil)benzoico (5,0 g, 32,95 mmol) al hidróxido de sodio correspondiente (1,45 g, 36,25 mmol) y di-f-buil-dicarbonato (7,95 g, 36,25 mmol) en H2O (62,5 ml) y THF (25 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y continuó agitándose durante otras 18 horas. La solución se evaporó para producir un residuo. Se añadieron al residuo DMF (0,36 mL) , piridina (18 mL), cloruro de oxalilo (6,24 ml) y tolueno (144 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se filtró, se lavó con tolueno y el filtrado se evaporó para producir un residuo. Se añadieron al residuo piridina (112 mL) y 2-aminopirazina (3,74 g, 39,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (EtOAc : n-hexano = 2 : 3) para producir 101 (3,90g, 36.05%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 81,44 (s, 3H), 4,37 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,98 (brs, 1H), 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,23­ 8,25 (m, 1H), 8,34-8,36 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,67 (s, 1H).
Ejemplo 51 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(pirimidin-4-il)benzamida (7)
[0199]
Figure imgf000045_0002
[0200] Una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,25 g, 1,10 mmol) y 100 (0,28 g, 1,23 mmol) y etanol (10 ml) se puso a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con filtración. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 7 (0,08 g, 17,36 %) como un sólido rojo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,04 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,72-7,85 (m, 2H), 7,97-7,99 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,19 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,70 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).
Ejemplo 524-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(pirazin-2-il)benzamida (8)
[0201]
Figure imgf000045_0003
[0202] Una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (1,19 g, 5,26 mmol) y 101 (1,5 g, 6,57 mmol) y etanol (20 ml) se puso a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 8 (0,48 g, 21,79 %) como un sólido rojo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 85,04 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,74-7,85 (m, 2H), 7,95-8,01 (m, 4H), 8,11 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,44-8,46 (m, 1H), 9,39 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H).
[0203]
Figure imgf000046_0001
[0204] Una mezcla de 2-aminopiridina (0,50 g, 5,31 mmol), cloruro de 4-nitrobenzoilo (1,04 g, 5,58 mmol), piridina (1 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua y se llevó a cabo una extracción con diclorometano (30 ml*3). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró al vacío para producir un producto amarillo. El residuo se purificó utilizando una columna de flash sobre gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 2:1, Rf = 0,75) para obtener un sólido amarillo pálido. A continuación, el sólido se disolvió en MeOH (5ml) y se añadieron 10% de Pd/C como el catalizador a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo H2 durante la noche. El 10% de Pd/C se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto oleoso. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 103 (0,70 g, 61,82 %) como un producto amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCh): 84,06 (s, 2H), 6,71 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,03 (m,1H), 7,73 (m, 1H), 7,76 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,28 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 8,36(d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,44 (br, 1H).
Ejemplo 544-amino-N-metil-N-(piridin-2- N--il)benzamida (104) (no forma parte de la invención)
[0205]
Figure imgf000046_0002
[0206] Una mezcla de 2-aminopiridina (0,50 g, 5,31 mmol), cloruro de 4-nitrobenzoilo (1,04 g, 5,58 mmol), piridina (1 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua y se llevó a cabo una extracción con diclorometano (30 ml*3). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró al vacío para producir un producto amarillo. El residuo se purificó utilizando una columna de flash sobre gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 2:1, Rf = 0,75) para obtener un sólido amarillo pálido. A continuación, el sólido amarillo pálido se disolvió en DMF (2ml) y se añadieron 60% de NaH (0,07 g, 3,09 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,26 ml, 4,12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua al residuo para producir el precipitante. La reacción se filtró para obtener el precipitante sin purificación adicional. El producto se disolvió en IPA/H2O (10ml) y se añadieron NH4Cl (0,10 g, 1,86 mmol) polvo de Fe (0,16 g, 2,79 mmol) y la mezcla se agito y se puso a reflujo durante 1 hora. El polvo de Fe se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto oleoso. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 104 (0,21 g, 44,07 %) como un producto blanco. 1H-RMN (500 MHz, CDCla): 83,83 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,41 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,12 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J= 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 554-amino-N-etil-N-(piridin-2-il)benzamida (105) (no forma parte de la invención)
[0207]
Figure imgf000046_0003
[0208] Una mezcla de 2-aminopiridina (0,50 g, 5,31 mmol), cloruro de 4-nitrobenzoilo (1,04 g, 5,58 mmol), piridina (1 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua y se llevó a cabo una extracción con diclorometano (30 ml*3). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró al vacío para producir un producto amarillo. El residuo se purificó utilizando una columna de flash sobre gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 2:1, Rf = 0,75) para obtener un sólido amarillo pálido. A continuación, el sólido amarillo pálido se disolvió en DMF (2ml) y se añadieron 60% de NaH (0,07 g, 3,09 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió yoduro de etilo (0,33 ml, 4,12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua al residuo para producir el precipitante. La reacción se filtró para obtener el precipitante sin purificación adicional. A continuación, el producto se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadieron 10% de Pd/C como el catalizador y la mezcla se agitó bajo H2 durante la noche. El 10% de Pd/C se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto oleoso. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (diclorometano: metanol = 9:1, Rf = 0,40) para producir 105 (0,21 g, 40,59 %) como un producto amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCla): 81,49 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,34 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 6,43 (m,1H), 6,66 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 8,10 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J= 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 56 4-(((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-M)ammo)-N-(piridm-2-M)benzamida (50) (no forma parte de la invención)
[0209]
Figure imgf000047_0001
[0210] Una mezcla de 103 (0,30 g, 1,41 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,35 g, 1,55 mmol) se disolvió en EtOH (20 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 3 días. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 50 (0,03 g, 5,27 %) como un sólido rojo. 1H - RMN (500 MHz, DMSO-d6): 87,15 (m, 3H), 7,81 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,87 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 8,16 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,63 (s, 1H).
Ejemplo 574-(((3-bromo-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin-2-il)benzamida (51) (no forma parte de la invención)
[0211]
Figure imgf000047_0002
[0212] Una mezcla de 103 (0,35 g, 1,64 mmol) y 2,3-dibromo-1,4-naftaquinona (0,57 g, 1,80 mmol) se disolvió en EtOH (15 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 4 días. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión y se lavó con acetato de etilo para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 51 (0,03 g, 4,08 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 87,07-7,10 (m, 1H), 7,16 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,76 (m, 4H), 7,93 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 8,14 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,22(d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,55 (br, 1H).
Ejemplo 584-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil-N-metil-N-(piridin-2-il)benzamida (52) (no forma parte de la invención)
[0213]
Figure imgf000047_0003
[0214] Una mezcla de 104 (0,24 g, 1,06 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,27 g, 1,17 mmol) se disolvió en EtOH (15 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 3 días. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (diclorometano: metanol = 9:1, Rf = 0,50) para producir 52 (0,08 g, 18,06 %) como un solido rojo. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 7,10 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,80 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,03 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 8,09 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,11 (m, 1H), 8,27 (d, J=9,0 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H).
Ejemplo 594-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)-N-etil-N-(piridin-2-il)benzamida (53)
(no forma parte de la invención)
[0215]
Figure imgf000048_0001
[0216] Una mezcla de 105 (0,25 g, 0,92 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,23 g, 1,01 mmol) se disolvió en EtOH (15 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 4 días. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 53 (0,18 g, 45,30 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (500 MHz, CDCh): 8 1,53 (m, 3H), 4,41 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,08 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,13 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 8,38 (d, J= 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 60 4-((3-isopropil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)-N-(piridin-2-il)benzamida (56) (no forma parte de la invención)
[0217]
Figure imgf000048_0002
[0218] Una mezcla de 51 (0,29 g, 0,86 mmol) se disolvió en EtOH (3,3 ml) y tolueno (6,5 ml) y añadió Pd(PPh3)4 (0,08 g, 0,07 mmol), 2M K2CO3 (aq.) (1ml) y ácido isopropilborónico (0,07 g, 0,78 mmol). La reacción se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto oleoso. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:2, Rf = 0,33) para producir 56 (0,03 g, 11,22 %) como un producto rojo. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8 1,29 (d, J= 6 , 6 Hz, 6 H), 2,69 (qui, J= 6,9 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,09 (m, 2H), 8,31 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,54 (s, 1H).
Ejemplo 614-amino-N-(pirazin-2-il)benzamida (108) (no forma parte de la invención)
[0219]
Figure imgf000048_0003
[0220] Una mezcla de 2-aminopirazina (0,50 g, 5,26 mmol), cloruro de 4-nitrobenzoilo (1,02 g, 5,52 mmol), piridina (1 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua para producir el precipitante para obtener un producto amarillo. El producto se disolvió en IPA/H2O (10ml) y se añadieron NH4Cl (0,78 g, 14,61 mmol) y polvo de Fe (0,54 g, 9,74 mmol) y la mezcla se agito y se puso a reflujo durante 1 hora. El polvo de Fe se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto oleoso. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 108 (0,37 g, 33,14 %) como un producto blanco. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD+CDCl3): 8 6,60 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,18 (s, 2H), 9,49 (s, 1H).
Ejemplo 624-amino-N-(pirimidin-2-il)benzamida (109) (no forma parte de la invención)
[0221]
Figure imgf000049_0001
[0222] Una mezcla de 2-aminopirimidina (0,50 g, 5,26 mmol), cloruro de 4-nitrobenzoilo (1,02 g, 5,52 mmol), piridina (1 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua para producir el precipitante para obtener un producto amarillo. El producto se disolvió en IPA/H2O (10ml) y se añadieron NH4Cl (0,78 g, 14,61 mmol) y polvo de Fe (0,54 g, 9,74 mmol) y la mezcla se agito y se puso a reflujo durante 1 hora. El polvo de Fe se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto oleoso. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 109 (1,04 g, 50,88 %) como un producto blanco. 1H-RMN (500 MHz, CDaOD+CDCla): 86,58 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J= 4,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,50 (d, J= 5,0 Hz, 2H).
Ejemplo 63 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirazin-2-il)benzamida (54) (no forma parte de la invención)
[0223]
Figure imgf000049_0002
[0224] Una mezcla de 108 (0,15 g, 0,70 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,17 g, 0,77 mmol) se disolvió en EtOH (15 ml). La reacción se agitó y se puso a reflujo durante la noche. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión y se lavó con acetato de etilo, diclorometano y metanol para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 54 (0,16 g, 56,46 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 87,19 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,86 (m, 2H), 8,01 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 9,41 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 644-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)-N-(pirimidin-2-il)benzamida (55) (no forma parte de la invención)
[0225]
Figure imgf000049_0003
[0226] Una mezcla de 109 (0,30 g, 1,40 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,35 g, 1,54 mmol) se disolvió en EtOH (15 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 3 días. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (diclorometano: metanol = 9:1, Rf = 0,55) para producir 55 (0,14 g, 24,70 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 87,17 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,03 (m, 4H), 8,39 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,46 (m, 1H), 9,40 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 9,52 (br, 1H), 10,98 (s, 1H).
[0227]
Figure imgf000050_0001
[0228] Una mezcla de 2-aminopiridina (0,50 g, 5,31 mmol), cloruro de 3-nitrobenzoilo (1,04 g, 5,58 mmol), piridina (1 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua y se llevó a cabo una extracción con acetato de etilo (30 ml*3). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró al vacío para producir un producto amarillo. El residuo se purificó utilizando una columna de flash sobre gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 2:1, Rf = 0,60) para obtener un sólido amarillo pálido. A continuación, el sólido se disolvió en MeOH (5ml) y se añadieron 10% de Pd/C como el catalizador a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo H2 durante la noche. El 10% de Pd/C se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto oleoso. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 2:1, Rf = 0,38) para producir 110 (0,25 g, 83,31 %) como un producto blanco. 1H-RMN (500 MHz, CDCh): 83,85 (s, 2H), 6,86 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 8,30 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,53 (br, 1H).
Ejemplo 663-amino-N-(pirimidin-2-il)benzamida (111) (no forma parte de la invención)
[0229]
Figure imgf000050_0002
[0230] Una mezcla de 2-aminopirimidina (0,50 g, 5,26 mmol), cloruro de 3-nitrobenzoilo (1,02 g, 5,52 mmol), piridina (1 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua y se llevó a cabo una extracción con diclorometano (30 ml*3). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró al vacío para producir un producto amarillo. El residuo se purificó utilizando una columna flash sobre el gel de sílice (diclorometano: metanol = 9:1, Rf = 0,48) para obtener un sólido amarillo pálido. El producto se disolvió en IPA/H2O (10ml) y se añadieron NH4Cl (0,54 g, 10,08 mmol) y polvo de Fe (0,84 g, 15,12 mmol) y la mezcla se agito y se puso a reflujo durante 1 hora. El polvo de Fe se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto oleoso. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 111 (0,99 g, 87,64 %) como un producto blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 83,89 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,05 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 8,66 (d, J= 5,1 Hz, 3H).
Ejemplo 673-amino-N-(pirazin-2-il)benzamida (112) (no forma parte de la invención)
[0231]
Figure imgf000050_0003
[0232] Una mezcla de 2-aminopirazina (0,50 g, 5,26 mmol), cloruro de 3-nitrobenzoilo (1,02 g, 5,52 mmol), piridina (1 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua para producir el precipitante. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir un sólido amarillo pálido. El producto se disolvió en IPA/H2O (10ml) y se añadieron NH4Cl (0,53 g, 9,82 mmol) y polvo de Fe (0,82 g, 14,73 mmol) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora. El polvo de Fe se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto oleoso. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 112 (1,02 g, 90,63 %) como un producto blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 83,88 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 8,26 (q, J= 1,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,70 (d, J= 1,5 Hz, 1H).
d e la in v e n c ió n
[0233]
Figure imgf000051_0001
[0234] Una mezcla de 110 (0,59 g, 2,77 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,69 g, 3,05 mmol) se disolvió en EtOH (15 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 2 días. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 57 (0,67 g, 59,90 %) como un sólido rojo. 1H - RMN (500 MHz, CDCh+DMSO-da): 86,93 (m, 2H), 7,07 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 8,00 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 693-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-N)ammo)-N-(pmmidm-2-N)benzamida (58) (no forma parte de la invención)
[0235]
Figure imgf000051_0002
[0236] Una mezcla de 111 (0,35 g, 1,63 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,41 g, 1,79 mmol) se disolvió en EtOH (15 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 3 días. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (diclorometano: metanol = 9:1, Rf = 0,48) para producir 58 (0,04 g, 7,06 %) como un solido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 87,24 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,71 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 9,42 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 70 3-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-N)ammo)-N-(pirazm-2-N)benzamida (59) (no forma parte de la invención)
[0237]
Figure imgf000051_0003
[0238] Una mezcla de 112 (0,25 g, 1,17 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,29 g, 1,29 mmol) se disolvió en EtOH (15 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante la noche. El residuo se filtró utilizando filtración por succión y sin purificación adicional para producir 59 (0,24 g, 50,67 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 87,37 (m, 1H), 7,46 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,87 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,40 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,39 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 71 N-(4-aminofenil)picolinamida (115) (no forma parte de la invención)
[0239]
Figure imgf000051_0004
[0240] Una mezcla de ácido picolínico (0,50 g, 4,06 mmol), cloruro de tionilo (0,88 ml, 12,18 mmol) y diclorometano (5 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 3h. A continuación, a la reacción se le añadió 4-nitroanilina (0,56 g, 4,06 mmol) disuelta en CH2Cl2 (5 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante la noche. La reacción se apagó con agua y se llevó a cabo una extracción con acetato de etilo (30 ml*3). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró al vacío para producir un producto amarillo. El residuo se purificó utilizando una columna de flash sobre gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:2, Rf = 0,40) para obtener un sólido amarillo pálido. A continuación, el sólido se disolvió en MeOH (5ml) y se añadieron 10% de Pd/C como el catalizador a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo H2 durante la noche. El 10% de Pd/C se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto amarillo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 115 (0,36 g, 41,64 %) como un sólido amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD): 86,75 (m, 2H), 7,48 (m,2H), 7,55 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,16 (d, J= 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 72 N-(4-aminofenil)isonicotinamida (116) (no forma parte de la invención)
[0241]
Figure imgf000052_0001
[0242] Una mezcla de cloruro de isonicotinoilo (0,50 g, 2,81 mmol), carbonato de cesio (1,83 ml, 5,62 mmol), acetonitrilo (10 ml) se agitó y se puso a reflujo durante la noche. A continuación, se añadió 4-nitroanilina (0,19 g, 1,41 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua y se llevó a cabo una extracción con acetato de etilo (30 ml*3). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró al vacío para producir un producto amarillo. El residuo se purificó utilizando una columna de flash sobre gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 3:1, Rf = 0,25) para obtener un sólido amarillo pálido. A continuación, el sólido se disolvió en MeOH (5ml) y se añadieron 10% de Pd/C como el catalizador a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo H2 durante la noche. El 10% de Pd/C se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto amarillo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 116 (0,10 g, 35,29 %) como un sólido amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD): 86,74 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 8,70 (d, J= 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 73 N-(4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)fenil)-picolinamida (60) (no forma parte de la invención)
[0243]
Figure imgf000052_0002
[0244] Una mezcla de 110 (0,10 g, 0,47 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,11 g, 0,49 mmol) se disolvió en EtOH (2 ml) en microondas a 1500C durante 2 minutos. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:1, Rf = 0,50) para producir 60 (0,01 g, 3,54 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 87,13 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,86 (m, 3H), 8,03 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,15 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,65 (s, 1H).
la in v e n c ió n )
[0245]
Figure imgf000053_0001
[0246] Una mezcla de 116 (0,10 g, 0,47 mmol) y 2,3-didoro-1,4-naftaquinona (0,11 g, 0,49 mmol) se disolvió en EtOH (2 ml) en microondas a 1500C durante 2 minutos. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 3:1, Rf = 0,25) para producir 61 (0,01 g, 5,27 %) como un sólido rojo. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da): 87,14 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,80 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H), 8,03 (m, 2H), 8,78 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
Ejemplo 751-((4-nitrofenil)sulfonil)-1H-indol (119) (no forma parte de la invención)
[0247]
Figure imgf000053_0002
[0248] Una mezcla de indol (0,75 g, 6,40 mmol) se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió NaH (0,38 g, 9,60 mmol) y cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (2,13 g, 9,60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua para producir el precipitante. El residuo se filtró utilizando filtración por succión sin purificación adicional para producir un producto blanco para obtener 119 (0,78 g, 40,31 %) como un producto amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 86,72 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 8,00 (m, 3H), 8,25 (d, J= 2,4 Hz, 2H).
Ejemplo 764-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)anilina (120) (no forma parte de la invención)
[0249]
Figure imgf000053_0003
[0250] Una mezcla de 7-azaindolo (1,00 g, 8,46 mmol) se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió NaH (0,51 g, 12,69 mmol) y se añadió cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (2,81 g, 12,69 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua para producir el precipitante. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto blanco. El producto se disolvió en IPA/H2O (70 ml) y se añadieron NH4Cl (0,75 g, 14,16 mmol) y polvo de Fe (1,18 g, 21,24 mmol) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 1 h. La reacción se filtró para eliminar el polvo de Fe a través de celite y el residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:4, Rf = 0,08) para producir 120 (1,13 g, 48,83 %) como un producto amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 84,15 (s, 2H), 6,54 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,17 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,96 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,41 (m, 1H).
in v e n c ió n )
[0251]
Figure imgf000054_0001
[0252] Una mezcla de 119 se disolvió en IPA/H2O (30 ml) y se añadieron NH4CI (0,32 g, 5,96 mmol) y polvo de Fe (0,50 g, 8,94 mmol) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 1 h. La reacción se filtró para eliminar el polvo de Fe a través de celite y el residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:4, Rf = 0,08) para producir un producto amarillo. A continuación, el residuo se disolvió en EtOH (15 ml) y se añadió 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,70 g, 3,07 mmol) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 3 días. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:4, Rf = 0,18) para producir 62 (0,20 g, 15,49 %) como un solido rojo. 1H - RMN (300 MHz, CDCh): 8 6,67 (m, 1H), 6,97 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,24 (m,1H), 7,31 (m, 1H), 7,56 (m,3H), 7,75 (m,2H), 7,82 (m,2H), 7,97 (m,1H), 8,10 (m, 1H), 8,18 (m, 1H).
Ejemplo 78 2-((4-((1H-pirrolo[2,3-b]pindm-1-M)sulfonM)feml)ammo)-3-doronaftaleno-1,4-diona (63) (no
forma parte de la invención)
[0253]
Figure imgf000054_0002
[0254] Una mezcla de 120 (1,20 g, 4,39 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (1,10 g, 4,83 mmol) se disolvió en EtOH (20 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 4 días. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo se filtró sin purificación adicional para producir 63 (0,63 g, 30,94 %) como un sólido rojo. 1H - RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 6,81 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 8,03 (m, 5H), 8,34 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H).
Ejemplo 79 2-((4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)fenil)amino)-3-isopropilnaftaleno-1,4-diona (64)
(no forma parte de la invención)
[0255]
Figure imgf000054_0003
[0256] Una mezcla de 120 (0,30 g, 1,10 mmol) y 2,3-dibromo-1,4-naftaquinona (0,38 g, 1,21 mmol) se disolvió en EtOH (20 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 4 días. El residuo se filtró utilizando la filtración por succión para producir un producto rojo. A continuación, se disolvió el residuo en EtOH (1,5 ml) y tolueno (3 ml) y se añadió Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,02 mmol), 2M K2CO3 (aq.) (0,3ml) y ácido isopropilborónico (0,02 g, 0,24 mmol). La reacción se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener el producto oleoso. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:2, Rf = 0,55) para producir 64 (0,03 g, 5,78 %) como un producto rojo. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8 1,23 (d, J= 6 , 6 Hz, 6 H), 2,56 (qui, J= 6,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,13 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,41 (m, 1H).
[0257]
Figure imgf000055_0001
[0258] Una mezcla de 7-azaindolina (0,50 g, 4,16 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió NaH (0,25 g, 6,24 mmol) y se añadió cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (0,92 g, 4,16 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La reacción se apagó con agua y se llevó a cabo una extracción con acetato de etilo (30 ml*3). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró al vacío para producir un producto amarillo. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:2, Rf = 0,26) para producir 122 (0,21 g, 16,53 %) como un solido amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCh): 83,09 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 4,10 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 6,85-6,87 (m, 1H), 7,39 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,30-8,35 (m, 4H).
Ejemplo 81 1-((3-nitrofenil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (123) (no forma parte de la invención)
[0259]
Figure imgf000055_0002
[0260] Una mezcla de 7-azaindolina (0,20 g, 1,66 mmol) se disolvió en piridina (1,5 ml) y se añadió cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (0,55 g, 2,49 mmol) y la mezcla se agitó a 500C durante la noche. La reacción se apagó con 3N HCl (aq.) y se llevó a cabo una extracción con acetato de etilo (30 ml*3). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró al vacío para producir un producto amarillo. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:2, Rf = 0,26) para producir 123 (0,30 g, 59,19 %) como un solido naranja. 1H - RMN (500MHz, CDCla CD3OD): 82,95 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3,92 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
Ejemplo 822-cloro-3-((4-((2,3-dihidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)fenil)amino)naftaleno-1,4-diona (65) (no forma parte de la invención)
[0261]
Figure imgf000055_0003
[0262] Una mezcla de 122 (0,20 g, 0,66 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadieron 10% de Pd/C como el catalizador y la mezcla se agitó bajo H2 durante 1 hora. El 10% de Pd/C se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado. El residuo se filtró sin purificación adicional y se disolvió en EtOH (15 ml), a continuación, se añadió 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,15 g, 0,66 mmol). La reacción se puso a reflujo durante 2 días. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:1, Rf = 0,33) para producir 65 (0,02 g, 6,50 %) como un solido rojo. 1H - RMN (500 MHz, CDCh): 83,07 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 4,08 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 6,82-6,84 (m, 1H), 7,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,81-7,83 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 1H), 8,08-8,19 (m, 2H), 8,28 (d, J= 8,5 Hz, 2H).
, , , (66) (no forma parte de la invención)
[0263]
Figure imgf000056_0001
[0264] Una mezcla de 122 (0,14 g, 0,46 mmol) se disolvió en MeOH (15 ml) y se añadieron 10% de Pd/C como el catalizador y la mezcla se agitó bajo H2 durante 1 hora. El 10% de Pd/C se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado. El residuo se filtró sin purificación adicional y se disolvió en EtOH (15 ml), a continuación, se añadió 2,3-dibromo-1,4-naftaquinona (0,15 g, 0,46 mmol). La reacción se puso a reflujo durante 2 días. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:1, Rf = 0,33) para producir 66 (0,02 g, 8,52 %) como un solido rojo. 1H-RMN (500 MHz, CDCh): 83,07 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 4,07 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,83-6,85 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,78 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 8,10-8,13 (m, 2H), 8,17 (d, J= 8,5 Hz, 2H).
Ejemplo 842-Cloro-3-((3-((2,3-dihidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)sulfonil)-fenil)amino)naftaleno-1,4-diona (67) (no forma parte de la invención)
[0265]
Figure imgf000056_0002
[0266] Una mezcla de 123 (0,50 g, 1,64 mmol) se disolvió en IPA/H2O (16,4 ml) y se añadieron polvo de Fe (0,27 g, 4,92 mmol) y NH4Cl (0,18 g, 3,28 mmol). La reacción se agitó y se puso a reflujo durante 2 horas. El residuo se extrajo utilizando acetato de etilo (30 ml*3) sin purificación adicional para obtener el producto. El producto se disolvió en EtOH (15 ml), a continuación, se añadió 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,37 g, 1,64 mmol). La reacción se puso a reflujo durante 2 días. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:1, Rf = 0,33) para producir 67 (0,03 g, 3,93 %) como un sólido rojo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 83,02 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 4,01 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 6,80 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,66-7,76 (m, 3H), 7,81 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 6,0 Hz, 1H).
Ejemplo 85 N-(3-nitrobenzil)piridin-2-amina (124) (no forma parte de la invención)
[0267]
Figure imgf000056_0003
[0268] Una mezcla de 2-aminopiridina (1,1 g, 11,66 mmole) y cloruro de 3-nitrobencilo (1.0 g, 5.83 mmol) se disolvió en tolueno (30 mL). La reacción se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante la noche. El residuo se lavó con NaHCO3 (aq.) saturado y NaCl (aq.) saturado y, a continuación, se preparó. El producto se filtró sin purificación adicional para producir 124 (1,50 g, 56,12 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 84,66 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 5,01 (s amplio, 1H), 6,39 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,60-6,65 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,49 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,09-8,12 (m, 2H), 8,22 (s, 1H).
[0269]
Figure imgf000057_0001
[0270] Una mezcla de 2-aminopiridina (0,18 g, 1,91 mmol) se disolvió en tolueno (3 ml) y se añadió bromuro de 4-nitrobencilo (0,21 g, 0,96 mmol) y la mezcla la se agitó y se puso a reflujo durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:2, Rf = 0,20) para producir 125 (0,12 g, 54,53 %) como un solido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 84,67 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 5,00 (s, 1H), 6,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,61-6,65 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,51 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,09-8,11 (m, 1H), 8,18 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Ejemplo 873-nitro-N-(piridin-2-il)bencenosulfonamida (126) (no forma parte de la invención)
[0271]
Figure imgf000057_0002
[0272] Una mezcla de 2-aminopiridina (0,18 g, 1,91 mmol) se disolvió en tolueno (3 ml) y se añadió cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (0,47 g, 2,10 mmol) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (acetato de etilo: n-Hexano = 1:2, Rf = 0,20) para producir 126 (0,23 g, 43,12 %) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 86,89 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H). Ejemplo 88 2-Cloro-3-((3-((piridin-2-ilamino)metil)-fenil)amino)naftaleno-1,4-diona (68) (no forma parte de la invención)
[0273]
Figure imgf000057_0003
[0274] Una mezcla de 124 (0,44 g, 1,92 mmol), polvo de Fe (0,32 g, 5,76 mmol) y cloruro de amonio (0,21 g, 3,84 mmol) se disolvió en IPA (15,2 ml) y H2O (3,8 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 2 horas. la mezcla de reacción se filtró y se extrajo con diclorometano, se lavó y se preparó. Al residuo se añadieron etanol (3 ml) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,19 g, 0,83 mmol) y la mezcla se puso a reflujo durante la noche. La solución se evaporó para proporcionar un residuo, que se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (EtOAc : n-hexano = 2 : 3) para producir 68 (0,05 g, 15,45 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 84,54 (d, J= 3,6 Hz, 2H), 4,91 (brs, 1H), 6,38 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,58-6,61 (m, 1H), 6,98 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,66-7,70 (m, 2H), 7,77 (t, J= 4,5 Hz, 1H), 8,09-8,12 (m, 2H), 8,19 (d, J=4,5 Hz, 1H).
Ejemplo 89 2-Cloro-3-((4-((piridin-2-ilamino)metil)-fenil)amino)naftaleno-1,4-diona (69) (no forma parte de la invención)
[0275]
Figure imgf000057_0004
[0276] Una mezcla de 125 (0,50 g, 2,18 mmol), polvo de Fe (0,37 g, 6,54 mmol) y cloruro de amonio (0,23 g, 4,36 mmol) se disolvió en IPA (17,4 ml) y H2O (4,4 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con diclorometano, se lavó y se preparó. Al residuo se añadieron etanol (3 ml) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,49 g, 2,18 mmol) y la mezcla se puso a reflujo durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (EtOAc etilo: n-hexano = 2 : 3) para producir 69 (0,05 g, 5,88 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 84,54 (d, J= 3,6 Hz, 2H), 4,88 (brs, 1H), 6,38 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,59-6,62 (m, 1H), 7,05 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 8,11­ 8,12 (m, 2H), 8,18-8,20 (d, J= 3,9 Hz, 1H).
Ejemplo 903-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-M)ammo)-N-(piridm-2-M)bencenosulfonamida (70) (no forma parte de la invención)
[0277]
Figure imgf000058_0001
[0278] Una mezcla de 125 (0,50 g, 1,79 mmol), polvo de Fe (0,30 g, 5,37 mmol) y cloruro de amonio (0,19 g, 3,58 mmol) se disolvió en IPA (14,3 ml) y H2O (3,6 ml) y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con diclorometano, se lavó y se preparó. Al residuo se añadieron etanol (3 ml) y 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,41 g, 1,79 mmol) y la mezcla se puso a reflujo durante la noche. El residuo se purificó utilizando columna flash sobre el gel de sílice (EtOAc : n-hexano = 2 : 3) para producir 70 (0,10 g, 12,70 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 86,84 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,46 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,40-7,57 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,82-7,88 (m, 2H), 7,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I):
Figure imgf000059_0001
en donde
R1 es halógeno;
R3 es H;
R4 es H;
R5 es OH; cicloalquilo C3-8; piridinilo; fenilo sustituido por de uno a tres de NH2, halógeno, OH, CN o alquil C1-4 piperazinilo; pirimidinilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; pirazinilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; tiazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4l; benzimidazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; pirazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; indazolilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; quinolinilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; indolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; azaindazolilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; deazapurinilo no sustituido o sustituido con NO2, NH2 o alquilo C1-4; indanilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; o morfolinoilo no sustituido o sustituido con NO2 , NH2 o alquilo C1-4; y
Ra y Rb son los mismos o diferentes, que representan de manera independiente a H; OH; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; cicloalquilo; heterociclilo; alquilenamino; alquilen-N-(alquilo)2 ; arilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2 , NO2 , alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi o heteroarilo; heteroarilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2, NO2, alquilo, alquenilo, alquinilo o alquiloxi; alquileno-heteroarilo; o alquileno-heterocililo no sustituido o sustituido con alquilo;
X es -C(O);
Y es -N-;
m es 0; y
n es un número entero de 1-2;
o un tautómero, enantiómero, estereoisómero del mismo, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre:
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida;
N-(2-aminofenil)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-3-il)benzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-4-il)benzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3-fluorofenil)benzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(4-fluorofenil)benzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-fenilbenzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-fluorofenil)benzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(tiazol-2-il)benzamida;
N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)benzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(4-hidroxifenil)benzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(3-etinilfenil)benzamida;
4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-fluoro-4-yodofenil)benzamida;
N-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)benzamida;
2-(4-(3-amino-1H-pirazol-1-carbonil)bencilamino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona; 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-ciclopropilbenzamida;
4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-ciclopentilbenzamida;
4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H-indazol-5-il)benzamida;
4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(5-metiltiazol-2-il)benzamida;
4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(5-metil-3H-pirazol-3-il)benzamida;
2-(4-(3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carbonil)bencilamino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona;
4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(3-nitropiridin-4-il)benzamida; 4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-6-il)benzamida;
4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-8-il)benzamida;
4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-3-il)benzamida;
4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(quinolin-5-il)benzamida;
4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2-metilquinolin-4-il)benzamida;
4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H-indol-5-il)benzamida;
4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2-metil-1H-indol-5-il)benzamida;
4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H-indol-5-il)b enzamida;
4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H-indol-4-il)benzamida;
4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)benzamida;
4-((3-doro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H-indazol-6-il)benzamida;
4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida;
4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzamida;
4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida; y 4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)benzamida,
o un tautómero o estereoisómero del mismo, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto de la reivindicación 1, que es 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(piridin-3-
Figure imgf000060_0001
o un tautómero, enantiómero, estereoisómero del mismo, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
5. Composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende además un segundo agente terapéutico.
6. Composición farmacéutica de la reivindicación 5, donde el segundo agente terapéutico es un inhibidor mitótico (tal como taxanos (preferiblemente paclitaxel, docetaxel), alcaloides de vinca (preferiblemente, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina) y vepesid; un antibiótico de antraciclina (tal como como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, valrubicina y mitoxantrona); un análogo de nucleósido (tal como gemcitabina); un inhibidor de EGFR (tal como gefitinib y erlotinib); un antimetabolito de folato (tal como trimetoprima, pirimetamina y pemetrexed); cisplatino, carboplatino o un inhibidor de HDAC.
7. Composición farmacéutica de la reivindicación 4 para uso en la inhibición de PCTK1, ROCK2, CSNK1D, JNK1, JNK3, RIOK2 y/o DYRK1B.
8. Composición farmacéutica de la reivindicación 4 para usar en el tratamiento de una enfermedad neoplásica.
9. Composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 8, en donde la enfermedad neoplásica es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: neuroblastoma; cáncer de pulmón; cáncer de los conductos biliares; carcinoma de pulmón de células no pequeñas; carcinoma hepatocelular; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; carcinoma de cuello uterino de células escamosas; linfoma; carcinoma nasofaríngeo; cáncer gástrico; cáncer de colon; carcinoma de cuello uterino; cáncer de vesícula biliar; cáncer de próstata; cáncer de mama; tumores de células germinales testiculares; cáncer colorrectal; glioma; cáncer de tiroides; carcinoma de células basales; cáncer del estroma gastrointestinal; hepatoblastoma; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de páncreas; cáncer de células renales, sarcoma de Kaposi, leucemia crónica, sarcoma, cáncer rectal, cáncer de garganta, melanoma, cáncer de colon, cáncer de vejiga, mastocitoma, carcinoma mamario, adenocarcinoma mamario, carcinoma de faringe de células escamosas, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal, o cáncer de estómago y cáncer urotelial.
10. Composición farmacéutica de la reivindicación 4 para usar en el tratamiento de un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmune.
11. Composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 10, donde el trastorno inflamatorio o trastorno autoinmune es restenosis, inflamación, artritis reumatoide, lesión tisular debido a inflamación, enfermedades hiperproliferativas, psoriasis severa o artrítica, enfermedades de desgaste muscular, enfermedades infecciosas crónicas, respuesta inmune anormal, afecciones que implican placas vulnerables, lesiones relacionadas con afecciones isquémicas e infección o proliferación viral.
12. Composición farmacéutica de la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
13. Composición farmacéutica de la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico.
ES15899099T 2015-07-23 2015-07-23 Compuestos de aminonaptoquinona y composición farmacéutica para bloquear el sistema ubiquitinación-proteasoma en enfermedades Active ES2917526T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2015/041767 WO2017014788A1 (en) 2015-07-23 2015-07-23 Aminonapthoquinone compounds and pharmaceutical composition for blocking ubiquitination-proteasome system in diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2917526T3 true ES2917526T3 (es) 2022-07-08

Family

ID=57835166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15899099T Active ES2917526T3 (es) 2015-07-23 2015-07-23 Compuestos de aminonaptoquinona y composición farmacéutica para bloquear el sistema ubiquitinación-proteasoma en enfermedades

Country Status (11)

Country Link
US (2) US10577328B2 (es)
EP (1) EP3324954B1 (es)
JP (1) JP6820313B2 (es)
CN (1) CN108135871B (es)
AU (1) AU2015402778B2 (es)
CA (1) CA2992981C (es)
DK (1) DK3324954T3 (es)
ES (1) ES2917526T3 (es)
NZ (1) NZ739867A (es)
TW (1) TWI690506B (es)
WO (1) WO2017014788A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ739867A (en) 2015-07-23 2023-06-30 Calgent Biotechnology Co Ltd Aminonaphthoquinone compounds and pharmaceutical composition for blocking ubiquitination-proteasome system in diseases
WO2017087695A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Taipei Medical University Aminonaphthoquinone compounds for treatment and/or prevention of fibrosis diseases
CN109313197A (zh) * 2016-04-15 2019-02-05 费利克斯疗法公司 使用静止细胞靶向和有丝分裂抑制剂的用于治疗肿瘤的组合
US10322128B2 (en) * 2016-04-15 2019-06-18 Felicitex Therapeutics, Inc. Combinations for the treatment of neoplasms using quiescent cell targeting with EGFR inhibitors
CN110025624B (zh) * 2019-05-29 2021-04-02 济宁医学院附属医院 萘醌苷类化合物在老年痴呆中的应用及其药物制备
AU2020339737A1 (en) * 2019-08-30 2022-03-17 Vestlandets Innovasjonsselskap As Method for the treatment of chronic fatigue syndrome using an inhibitory or cytotoxic agent against plasma cells
CN111825560A (zh) * 2020-07-24 2020-10-27 河南中医药大学 1-（（5-叔丁基-2-羟基苯胺）亚甲基）-2-萘酮及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040167189A1 (en) * 2002-03-22 2004-08-26 The Government Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Materials and methods for inhibiting Wip1
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
WO2006011136A2 (en) 2004-07-26 2006-02-02 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Novel naphthoquinone derivatives and uses thereof
US20060193844A1 (en) 2005-02-28 2006-08-31 Proteolix, Inc. Methods for enzyme inhibition
US20100240581A1 (en) 2006-11-13 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective proteasome inhibitors for treating diabetes
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
KR20110011645A (ko) 2008-05-12 2011-02-08 니리어스 파마슈티컬즈, 인코퍼레이션 프로테아좀 저해제로서의 살리노스포라마이드 유도체
WO2010005534A2 (en) 2008-06-30 2010-01-14 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome inhibitors for selectively inducing apoptosis in cancer cells
GB0816269D0 (en) 2008-09-05 2008-10-15 Univ Ramot Naphthoquinone derivatives useful for prevention of amyloid deposits and treatment of alzheimers disease
WO2011113060A2 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Trana Discovery, Inc. Antiviral compounds and methods of use thereof
KR101401253B1 (ko) 2012-03-06 2014-05-29 연세대학교 산학협력단 Ｐｃｓｋ9 발현 억제를 통한 저밀도지단백 수용체 증가 유도용 조성물
US9861596B2 (en) 2012-11-09 2018-01-09 Musc Foundation For Research Development Compositions and methods for treating neurological diseases or injury
NZ739867A (en) 2015-07-23 2023-06-30 Calgent Biotechnology Co Ltd Aminonaphthoquinone compounds and pharmaceutical composition for blocking ubiquitination-proteasome system in diseases

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018001317A2 (pt) 2018-09-11
AU2015402778A2 (en) 2019-09-19
AU2015402778B2 (en) 2020-10-29
EP3324954B1 (en) 2022-03-09
US20200148643A1 (en) 2020-05-14
NZ739867A (en) 2023-06-30
US20180319749A1 (en) 2018-11-08
US11919858B2 (en) 2024-03-05
TW201716372A (zh) 2017-05-16
CA2992981C (en) 2023-10-17
US10577328B2 (en) 2020-03-03
CA2992981A1 (en) 2017-01-26
CN108135871A (zh) 2018-06-08
EP3324954A4 (en) 2019-03-06
AU2015402778A1 (en) 2018-03-08
EP3324954A1 (en) 2018-05-30
TWI690506B (zh) 2020-04-11
CN108135871B (zh) 2022-11-04
DK3324954T3 (da) 2022-05-02
JP6820313B2 (ja) 2021-01-27
JP2018529639A (ja) 2018-10-11
WO2017014788A1 (en) 2017-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2917526T3 (es) Compuestos de aminonaptoquinona y composición farmacéutica para bloquear el sistema ubiquitinación-proteasoma en enfermedades
ES2751608T3 (es) Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibitoria para las proteínas quinasas
ES2646019T3 (es) Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
AU2012327210B2 (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
ES2545541T3 (es) Compuestos de pirazolopirimidina inhibidores de JAK y métodos
JP2019513743A (ja) インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤、その製造方法及び応用
US11084786B2 (en) Compounds and pharmaceutical composition associated with ubiquitination-proteasome system
WO2020009971A1 (en) Pikfyve inhibitors
ES2908001T3 (es) Derivado de quinazolina o su sal y composición farmacéutica que comprende el mismo
ES2831021T3 (es) Derivado de quinazolina
ES2782113T3 (es) Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor
ES2864405T3 (es) Compuesto de (hetero)arilamida para inhibir la actividad de proteína quinasa
JP2021006572A (ja) アミノナフトキノン化合物、および疾患におけるユビキチン化−プロテアソーム系をブロックするための薬学的組成物
BR112018001317B1 (pt) Composto e composição farmacêutica