CN110025624B - 萘醌苷类化合物在老年痴呆中的应用及其药物制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种萘醌苷类化合物在制备治疗老年痴呆药物中的应用，所述的萘醌苷类化合物为3‑(3‑甲基丁烯‑3‑基)‑6,7‑二甲氧基‑萘醌‑2‑O‑β‑D‑葡萄糖苷，本发明还提供了该化合物制备成的药用制剂，并通过添加合适的附加剂提高了注射液的稳定性。

Description

萘醌苷类化合物在老年痴呆中的应用及其药物制备
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种萘醌苷类化合物在制备治疗老年痴呆药物中的应用。
背景技术
老年痴呆是一种进行性发展的脑内神经系统退行性疾病，且起病缓慢隐匿。临床上的主要表现特征包括执行功能障碍、失认、失语、记忆障碍、人格和行为改变、以及空间技能损害等。继肿瘤、心脏病、中风之后，阿尔茨海默症的患病现已成为世界上第四种死亡原因，严重影响着病人日常生活的质量。老年痴呆发病的主要人群是老年人，且发病率随着年龄的增加而上升。有数据显示，在中国65岁以上老年人，其老年痴呆的患病率是6.6％，且患病率每5年增长约一倍，80岁以上患病率超过22％。因此，老年痴呆症的防治问题是目前医学领域研究的焦点。
目前，在对老年痴呆发病机制方面的研究已取得一定进展，但可用于老年痴呆治疗的药物仍不是很理想。盐酸多奈哌齐(donepezill)，作为第二代胆碱酯酶抑制剂，是用于治疗轻、中度老年痴呆的药物，已被美国食品与药物管理局和英国MCA批准上市，且已在40多个国家和地区上市。组织学研究证实：老年人记忆力出现减退、个性和行为变化、定向力开始丧失与胆碱能神经元的进行性退变有关(Whitehouse P J,Price D L,Clark A W,etal.Alzheimer disease:evidence for selective loss of cholinergic neurons inthe nucleus basalis.[J].Annals of Neurology,1981,10(2):122.)。盐酸多奈哌齐的治疗作用表现在，通过抑制乙酰胆碱酯酶的作用，降低乙酰胆碱的水解，从而增加受体部位乙酰胆碱的含量，且该作用是可逆的。盐酸多奈哌齐也可能通过作用于Ca2+通道、影响神经递质受体、对肽的作用等来发挥药效作用。由于长期用药可引发多种不良反应且临床疗效并不乐观(Donepezil[M].Encyclopedia of Psychopharmacology.Springer BerlinHeidelberg,2015:535-536.)，所以研究开发安全有效的老年痴呆症治疗药物尤为重要。
与人工合成药物相比，中药和传统民族医药具有使用历史悠久、疗效确切、毒副作用相对较小的优点，从传统中药中寻求具有防治老年痴呆症作用的药物是该领域药物研发的一个新的指向标。CN107501362A公开了从洋槐花中分离获得一种新的萘醌苷类化合物3-(3-甲基丁烯-3-基)-6,7-二甲氧基-萘醌-2-O-β-D-葡萄糖苷，具有一定的PTP1B抑制活性，可作为候选化合物进行抗糖尿病和抗肥胖症药物的开发。然而，通过检索国内外现有技术，目前尚没有文献报道该单体化合物具有防治老年痴呆症的生物活性。
发明内容
本发明人在多年来的临床工作中总结发现，老年痴呆发病还与脂质代谢异常、心血管系统损害、自由基损伤等多种机制密切相关，而发明人进一步的研究中发现3-(3-甲基丁烯-3-基)-6,7-二甲氧基-萘醌-2-O-β-D-葡萄糖苷具有抗氧化、降低甘油三酯和降血糖等相关药理作用。
由于该单体化合物具有多种药理作用，并且这些药理作用与老年痴呆发病机制相吻合，因此本发明人大胆地将该化合物作为抗老年痴呆症的潜在药物进行了前期研究，结果发现该化合物对老年痴呆症大鼠的学习记忆能力的损伤具有明显的保护作用，可望制备成防治老年痴呆的药物。
具体地，本发明提供了如下制药用途：萘醌苷类化合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，所述的萘醌苷类化合物为3-(3-甲基丁烯-3-基)-6,7-二甲氧基-萘醌-2-O-β-D-葡萄糖苷，其化学结构式如下：
Figure BDA0002076271170000021
由于前期的动物实验中，我们采用的给药方式是腹腔注射给药，因此优选将化合物制备成注射剂。然而，在制剂试验中，我们发现上述萘醌苷类化合物热稳定性较差，高温下容易降解，不利于药物运输和储存。为了解决稳定性差的问题，本发明人通过大量试验研究，最终发现十二烷基磺酸钠可以提高上述萘醌苷类化合物在溶液中的热稳定性，因此将其作为稳定剂加入注射液中。进一步优选地，所述的注射剂中萘醌苷类化合物与十二烷基磺酸钠的质量比为1：(0.8-5)。再进一步优选地，所述的注射剂中萘醌苷类化合物与十二烷基磺酸钠的质量比为1：(1-2)。
需要说明的是，本发明所述的注射剂中还可以含渗透压调节剂。所述的渗透压调节剂选自如下的一种：氯化钠、甘露醇、葡萄糖。
另外，本发明所述的注射剂的制备方法包括如下步骤：
(1)称取十二烷基磺酸钠和渗透压调节剂溶解在注射用水中；
(2)加入3-(3-甲基丁烯-3-基)-6,7-二甲氧基-萘醌-2-O-β-D-葡萄糖苷于步骤(1)得到的溶液中，搅拌使溶解，采用冰醋酸或稀盐酸调节注射液的pH为5.5-6.0，补加注射用水至全量，加入活性炭脱色，脱碳，灌装，灭菌。
与现有技术相比，本发明首次提出将3-(3-甲基丁烯-3-基)-6,7-二甲氧基-萘醌-2-O-β-D-葡萄糖苷用于防治神经退行性疾病，为老年痴呆症的治疗提供了新的候选药物，具有较好的经济意义。另外，本发明还提供了该化合物制备成的药用制剂，并通过添加合适的附加剂提高了注射液的稳定性。
附图说明
图1为Y型水迷宫装置的俯视图。
图2为第一天各组定位航行试验的逃避潜伏期柱状图；
图3为第二天各组定位航行试验的逃避潜伏期柱状图；
图4为第三天各组定位航行试验的逃避潜伏期柱状图；
图5为第四天各组定位航行试验的逃避潜伏期柱状图；
其中，1为C组，2为M组，3为NQG低剂量组，4为NQG高剂量组。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体试验例进一步描述，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。另外，以下实施例中采用英文缩写NQG代替3-(3-甲基丁烯-3-基)-6,7-二甲氧基-萘醌-2-O-β-D-葡萄糖苷。
实施例1：NQG注射液的制备
Figure BDA0002076271170000031
Figure BDA0002076271170000041
制备工艺：
(1)称取处方量的十二烷基磺酸钠和氯化钠溶解在800ml注射用水中；
(2)加入处方量的NQG于上述溶液中，搅拌使溶解，冰醋酸调节注射液的pH为6.0，补加注射用水至全量，加入0.1％活性炭，搅拌；
(3)脱碳，灌装，121℃灭菌15min。
实施例2：NQG注射液的制备
Figure BDA0002076271170000042
制备工艺：
(1)称取处方量的十二烷基磺酸钠和氯化钠溶解在800ml注射用水中；
(2)加入处方量的NQG于上述溶液中，搅拌使溶解，冰醋酸调节注射液的pH为5.5，补加注射用水至全量，加入0.1％活性炭，搅拌；
(3)脱碳，灌装，121℃灭菌15min。
实施例3：NQG注射液的制备(不添加十二烷基磺酸钠)
NQG 5g
氯化钠 90g
注射用水 加至1L
制备工艺：
(1)称取处方量的氯化钠溶解在900ml注射用水中；
(2)加入处方量的NQG于上述溶液中，搅拌使溶解，冰醋酸调节注射液的pH为6.0，补加注射用水至全量，加入0.1％活性炭，搅拌；
(3)脱碳，灌装，121℃灭菌15min。
实施例4：NQG注射液的制备(不调节pH)
Figure BDA0002076271170000043
Figure BDA0002076271170000051
制备工艺：
(1)称取处方量的十二烷基磺酸钠和氯化钠溶解在800ml注射用水中；
(2)加入处方量的NQG于上述溶液中，搅拌使溶解，补加注射用水至全量，加入0.1％活性炭，搅拌；
(3)脱碳，灌装，121℃灭菌15min。
实施例5：注射液稳定性测定实验
将制备的注射液置于40℃温度下放置6个月，目测溶液颜色、可见异物的变化。
表1：加速试验前后注射液性状观察结果比较
Figure BDA0002076271170000052
从表1的实验结果可知，实施例1-2制备的注射液在加速6个月后溶液保持澄清无色，无可见异物。实施例3加速考察后可见异物较多，实施例4未调节pH，导致加速实验结束后溶液呈淡红棕色，且可见异物较多，稳定性较差。
实施例6：NQG对老年痴呆大鼠模型的疗效试验
清洁级SD大鼠，雌雄各半，24月龄，体质量350-420g。用Y型水迷宫法进行粗筛，Y型水迷宫是由三个喷涂黑色油漆的铁板拼成的无盖且底面为等腰梯形的四棱体构成(如图1所示)，三个四棱体互通且成120°，顶端标记A、B、C，每个四棱体长40cm，高15cm，顶部宽12cm，底部宽8cm。剔除15次测试中正确次数低于12次的大鼠，其余大鼠随机分为如下四组：空白组、模型组、NQG药物干预低、高剂量组，每组8只。
试验开始后，除空白组外的其它组大鼠腹腔注射120mg/kg D-半乳糖、90mg/kg亚硝酸钠，每天1次，连续30天，构建老年痴呆大鼠模型。空白组采用等体积生理盐水代替D-半乳糖和亚硝酸钠进行腹腔注射。与此同时，各组灌胃给予受试物干预治疗，具体给药剂量如表2所示，共给药30天。
表2：实验动物分组及给药
Figure BDA0002076271170000061
给药结束后次日上午，采用Morris水迷宫测试法，检测各组大鼠学习和记忆的获取能力。先向水池中加入一定的凉水，加入热水适量进行调温，使水温在25℃左右，且液面高于黑色圆柱平台1cm，倒入墨水适量以无法看透水底为准。然后打开摄像设备，电脑软件中设置好采集影像的大小，并不断调整摄像头位置和角度，使水池边缘恰好与电脑屏幕中的圆形重合，并对照屏幕中4个象限的位置在水池外侧做好标记。在圆柱平台先放一个白色物体，做好遮光工作，调试影像采集至屏幕有且只有一个红点与白色物体位置对应，避免除大鼠外其他因素的干扰。第二象限放置低于水面1cm、宽度14cm黑色的隐藏平台。定位航行试验持续4天，每天每只动物训练2次。将大鼠面向池壁由4个入水点放入池中，记录大鼠从入水到找到隐藏平台所需时间，即逃避潜伏期。
根据图2-图5的试验结果可以看出，与模型对照组比较，经NQG干预治疗的高、低剂量组大鼠潜伏期显著缩短(P<0.01)，并且随着学习训练时间增加，药物干预组与模型对照组的潜伏期差距越明显，这说明3-(3-甲基丁烯-3-基)-6,7-二甲氧基-萘醌-2-O-β-D-葡萄糖苷对老年痴呆大鼠的学习记忆能力损伤具有明显的防治作用。

Claims (8)

1.萘醌苷类化合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，所述的萘醌苷类化合物为3-(3-甲基丁烯-3-基)-6,7-二甲氧基-萘醌-2-O-β-D-葡萄糖苷。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为注射剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的注射剂中含有十二烷基磺酸钠。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的注射剂中萘醌苷类化合物与十二烷基磺酸钠的质量比为1：（0.8-5）。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的注射剂中萘醌苷类化合物与十二烷基磺酸钠的质量比为1：（1-2）。
6.根据权利要求2-5任一项所述的应用，其特征在于，所述的注射剂中含有渗透压调节剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的渗透压调节剂选自如下的一种：氯化钠、甘露醇、葡萄糖。
8.根据权利要求3-5任一项所述的应用，其特征在于，所述的注射剂的制备方法包括如下步骤：
（1）称取十二烷基磺酸钠和氯化钠溶解在注射用水中；
（2）加入3-(3-甲基丁烯-3-基)-6,7-二甲氧基-萘醌-2-O-β-D-葡萄糖苷于步骤（1）得到的溶液中，搅拌使溶解，采用冰醋酸或稀盐酸调节注射液的pH为5.5-6.0，补加注射用水至全量，加入活性炭脱色，脱碳，灌装，灭菌。
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