CN107412244A - 芍药内酯苷在制备改善褪黑素系统功能的产品中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了芍药内酯苷或其药学上可接受的盐在制备改善人体褪黑素系统功能的产品中的用途。芍药内酯苷或其药学上可接受的盐作为内源性褪黑素分泌促进剂和褪黑素受体激动剂，可用于制备改善和治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病的药物、食品、保健品、食品添加剂或营养补充剂；这些亚健康状态选自生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、情感障碍、认知功能障碍和免疫系统功能障碍中的一种或多种；这些疾病选自抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默症、帕金森症中的一种或多种。

Description

芍药内酯苷在制备改善褪黑素系统功能的产品中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及芍药内酯苷(Albiflorin)的用途，更具体涉及芍药内酯苷在制备改善褪黑素系统功能的产品中的用途，特别是其在制备用于预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病的药物、食品、保健品、食品添加剂或营养补充剂等中的用途。
背景技术
褪黑素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)是主要由松果腺合成和分泌的激素，主要通过色氨酸和S-腺苷甲硫氨酸合成。褪黑素能够调节哺乳动物昼夜节律和生殖功能，它属于在哺乳动物的神经系统、血液和周围组织中广泛分布的亲脂性激素。褪黑素通过与特定的褪黑素受体相互作用来发挥它的生物学效应。当褪黑素被分泌后，通过存在于视交叉上核的受体而调节昼夜节律，并且通过降体温作用或通过调节神经、内分泌功能而带来自然的睡眠。褪黑素的分泌受到夜间照明的抑制，成为昼夜节律紊乱或与其相伴的睡眠障碍的原因。此外，褪黑素的分泌随着老年化而减少，是老年睡眠障碍的主要原因。
近十几年来，人们对褪黑素的分泌、调节、作用方式及机制进行了大量的基础研究，发现褪黑素对机体的作用极其广泛，涉及领域包括生物节律、激素分泌、神经-内分泌-免疫系统调节、应激反应、衰老过程、肿瘤发生，以及自由基损伤、升高血糖、镇静、睡眠、抗炎、镇痛等多个方面。
褪黑素具有抗癌功能，许多近期研究报道了褪黑素能够抑制多种肿瘤细胞(包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑素瘤、前列腺肿瘤和肠肿瘤等)的生长和增殖。
褪黑素在精神失调(双极的、抑郁和忧虑失调、精神分裂症、癫痫和癫痫发作)、神经变性疾病(Parkinson’s病、阿尔茨海默氏病、Huntington’s病、肌萎缩性侧索硬化、肌肉硬化)和神经内分泌失调(消化性溃疡、银屑病)的治疗方面可能是有益的。新近的研究提供了实验证据，支持褪黑素可能是最有希望成为治疗帕金森症(PD)的药物。
病灶脑缺血动物模型实验证明，褪黑素具有显著的神经保护和抗炎功能，可以作为中风后进行神经保护的药物。褪黑素的神经保护作用，被认为是通过它的抗氧化和清除自由基的功能来实现的。
用化学方法在体外合成褪黑素已经实现，部分中草药和食品中也含有褪黑素，使用这些外源性褪黑素补充体内褪黑素分泌的不足和匮乏，可以调整和恢复人体褪黑素系统的功能，可以调节人体的昼夜节律，可以改善和增强慢波深度睡眠(SWS)，可以调整机体的功能状态，保护神经系统，提高生活质量，延缓衰老和提高认知功能。现实中，体外合成的褪黑素已经作为改善睡眠的保健食品上市销售。
但是，由于外源性褪黑素在体内的半衰期较短，机体单纯依靠补充外源性褪黑素的生物作用有限，而且长期大量摄入褪黑素会进一步降低机体内源性褪黑素的分泌。另外，褪黑素系统功能是褪黑素通过褪黑素受体相互作用完成的，对于褪黑素受体功能下调和分泌匮乏引起的系统功能受损，仅是补充外源性褪黑素并不能达到预期功效。因此，寻求既能促进内源性褪黑素分泌、又能改善褪黑素受体功能的药物、营养剂/保健食品，已经成为全球医药界研究的热点课题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种芍药内酯苷(Albiflorin)的新用途，其作为一种新的改善褪黑素系统功能的产品，能同时促进内源性褪黑素分泌、提高生物体内褪黑素受体的浓度和/或增加生物体内褪黑素受体的活性，因此可以用于预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病。
本发明还提供了一种改善生物体内的褪黑素系统功能的方法。
芍药内酯苷作为改善褪黑素系统功能的产品，可以用于制备预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态、疾病的药物、食品、保健品、食品添加剂或营养补充剂。这些因褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态选自生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、情感障碍、认知功能障碍和免疫系统功能障碍中的一种或多种，疾病选自失眠、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默症和帕金森症中的一种或多种。
芍药内酯苷(Albiflorin)为单萜类化合物，其分子式为C23H28O11，分子量为480.46，分子结构如下式所示，是一种天然活性物质，来源于毛莨科植物白芍(Paeonialactiflora Pall)或川赤芍(Paeonia veitchii Lynch)的根、牡丹(P.suffrsticosaAndrz)的根。
根据本发明提供的用途，其中，式(I)所示化合物的药学上可接受的盐可以选自枸橼酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐中的一种或多种。
本发明披露了芍药内酯苷或其药学上可接受的盐，或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物作为内源性褪黑素分泌促进剂和/或褪黑素受体激动剂，可以通过促进内源性褪黑素分泌和增加褪黑素受体MT1的浓度及活性改善人体褪黑素系统的功能；本发明的人体褪黑素系统功能促进剂芍药内酯苷或其药学上可接受的盐，或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物可以通过增加大鼠海马中血清素含量，促进与生物节律调节和睡眠密切相关的多巴胺、褪黑素和褪黑素受体的分泌，改善和治疗由褪黑素系统功能障碍引起的人体亚健康状态和疾病，其中包括生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、认知功能障碍、免疫系统功能障碍、抑郁症、阿尔茨海默症和帕金森症等疾病，但不限于这些身体不适症状和疾病。
本发明披露了芍药内酯苷或其药学上可接受的盐，或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物，是通过调节N-乙酰血清素-O-甲基转移酶(ASMT)促进内源性褪黑素分泌，通过增加褪黑素受体(MT1)的活性和含量影响褪黑素系统的功能。
一方面，本发明提供了芍药内酯苷或其药学上可接受的盐，或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物在制备改善褪黑素系统功能的产品中的用途；
优选地，所述改善褪黑素系统功能的产品为内源性褪黑素分泌促进剂和/或褪黑素受体激动剂，其中所述褪黑素受体激动剂提高生物体内褪黑素受体的浓度和/或增加生物体内褪黑素受体的活性；
优选地，所述改善褪黑素系统功能的产品以选自药物、食品、保健品、食品添加剂或营养补充剂的形式提供。
其中所述改善褪黑素系统功能为预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、情感障碍、认知功能障碍和免疫系统功能障碍中的一种或多种，但不限于这些症状。
优选地，所述疾病选自失眠、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默症和帕金森症中的一种或多种，但不限于这些症状。
另一方面，本发明提供了一种用于改善褪黑素系统功能的方法，所述方法包括给予对象有效量的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善褪黑素系统功能为促进内源性褪黑素分泌和/或激活褪黑素受体，其中所述激活褪黑素受体为提高褪黑素受体的浓度和/或增加褪黑素受体的活性。
优选地，所述改善褪黑素系统功能为预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、情感障碍、认知功能障碍和免疫系统功能障碍中的一种或多种；但不限于这些症状。
优选地，所述疾病选自失眠、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默症和帕金森症中的一种或多种，但不限于这些症状。
再一方面，本发明提供了一种用于改善褪黑素系统功能的组合物，其包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善褪黑素系统功能为促进内源性褪黑素分泌和/或激活褪黑素受体，其中所述激活褪黑素受体为提高褪黑素受体的浓度和/或增加褪黑素受体的活性。
优选地，所述用于改善褪黑素系统功能的组合物为药物、食品、保健品、食品添加剂或营养补充剂。
优选地，所述改善褪黑素系统功能为预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、情感障碍、认知功能障碍和免疫系统功能障碍中的一种或多种，但不限于这些症状。
优选地，所述疾病选自失眠、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默症和帕金森症中的一种或多种，但不限于这些症状。
在另一方面，本发明还提供了用于改善褪黑素系统功能的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善褪黑素系统功能为促进内源性褪黑素分泌和/或激活褪黑素受体，其中所述激活褪黑素受体为提高褪黑素受体的浓度和/或增加褪黑素受体的活性。
优选地，其中所述改善褪黑素系统功能为预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、情感障碍、认知功能障碍和免疫系统功能障碍中的一种或多种，但不限于这些症状。
优选地，所述疾病选自失眠、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默症和帕金森症中的一种或多种，但不限于这些症状。
本发明通过芍药内酯苷或其药学上可接受的盐，或者含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物，全流程多靶点促进人体褪黑素-褪黑素受体的功能，用于防治因褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和疾病。与现有人工合成的褪黑素，或是与现有的抗抑郁、改善睡眠的药物相比，本发明具有以下优点：
1、本发明系通过激活N-乙酰血清素-O-甲基转移酶(ASMT)促进内源性褪黑素分泌、提高褪黑素系统功能。因此，本发明弥补了使用外源性褪黑素的现有技术调节内源性褪黑素系统功能的缺陷和不足，避免了长期大量摄入外源性褪黑素可能出现的耐受性、依赖性和功效不稳定性等缺陷。
2、本发明既促进内源性褪黑素分泌，又可提高褪黑素受体(MT1)的活性和含量。因此，本发明系通过对褪黑素系统全通路多靶点的调节和提升人体褪黑素系统的功能，弥补了现有技术外源性褪黑素不能改善褪黑素受体分泌功能障碍的缺陷和不足。
3、本发明兼有抗抑郁和改善睡眠的双重功能，弥补了现有的一线抗抑郁药物百优解等SSRI影响睡眠的副作用，增加了患者对药物的依从性和耐受度。
4、本发明通过调节褪黑素系统功能，增加慢波睡眠(SWS)，提高深度睡眠质量，改善睡眠障碍，且不会产生苯二氮卓类、巴比妥类安眠药成瘾性、影响认知功能等副作用。
附图说明
图1为本发明的芍药内酯苷通过下调犬尿酸、上调血清素-褪黑素代谢途径改善抑郁症。
图2为本发明的芍药内酯苷通过改善多巴胺、褪黑素调节生物节律，抗抑郁、改善睡眠。
图3为本发明的芍药内酯苷对慢性应激大鼠海马区体内褪黑素合成途径中限速酶N-乙酰血清素-O-甲基转移酶(ASMT)含量的影响。
图4为本发明的芍药内酯苷对慢性应激大鼠海马区褪黑素受体(MT1)含量的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施案例，进一步阐释本发明。下述实施案例仅限于说明本发明在治疗抑郁症和提高认知功能方面的具体应用，不是用于限制本发明的应用范围。
实施案例1：芍药内酯苷对CUMS大鼠褪黑素系统功能的影响
我们在利用新一代靶向代谢组学技术对芍药内酯苷抗应激、抗抑郁、改善睡眠和认知功能的作用机制研究中发现，慢性不可预见性温和应激模型(chronic unpredictablemild stress,CUMS)大鼠海马血清素、褪黑素、褪黑素受体、多巴胺分泌受到抑制，芍药内酯苷给药(7mg/kg)7天后：
1.1慢性应激大鼠海马中犬尿酸和喹啉酸的含量显著降低，表明犬尿酸代谢途径下调，而海马中的血清素、褪黑素的含量显著增加，表明血清素、褪黑素代谢途径上调，见附图1。
1.2芍药内酯苷能够显著增加慢性应激大鼠海马中与生物节律和睡眠密切相关的多巴胺、褪黑素分泌，进而起到改善睡眠的作用，见附图2。
1.3褪黑素代谢合成的最后步骤是由N-乙酰血清素通过甲基化反应转化为褪黑素，这一步是由N-乙酰血清素-O-甲基转移酶(ASMT)完成的，因此，ASMT是人体内源性褪黑素合成的限速酶。慢性应激组(模型组)大鼠海马组织中ASMT的含量降低(P<0.01)，芍药内酯苷能够显著增加ASMT的含量(P<0.01)，恢复和促进内源性褪黑素的合成，见下表1和附图3，其中附图3采用蛋白质印记方法测定N-乙酰血清素-O-甲基转移酶的含量。
表1芍药内酯苷对大鼠海马组织ASMT的影响(Mean±SE)
##与模型组比较P<0.01
1.4慢性应激组(模型组)大鼠海马组织中褪黑素受体(MT1)降低
(P<0.01)，芍药内酯苷能够显著增加褪黑素受体(MT1)的含量(P<0.01)，恢复和增强褪黑素系统的功能，见表2和附图4，其中附图4采用蛋白质印记方法测定褪黑素受体的含量。
表2芍药内酯苷对大鼠褪黑素受体1(MT1)的影响(Mean±SE)
##与模型组比较升高P<0.01；**与模型组比较降低P<0.01
综上所述，本发明通过新一代靶向代谢组学研究发现芍药内酯苷具有促进内源性褪黑素和增加褪黑素受体分泌的功能；依据该功能，可以将芍药内酯苷及含有芍药内酯苷的提取物、组合物开发成能够调节和改善内源性褪黑素的食品、保健品、食品添加剂或营养补充剂，制备用于抗抑郁、抗衰老、改善睡眠和提高认知功能、延缓和防治阿尔茨海默病的药物。
实施案例2：芍药内酯苷对CUMS大鼠学习记忆功能的影响
2.1芍药内酯苷对慢性应激大鼠开场活动的影响
大鼠慢性应激21天成功造模后，灌胃给药芍药内酯苷(7mg/kg)7天进行开场活动实验，结果表明：模型组大鼠经过慢应激后穿越横格数和直立次数均明显减少，与空白对照组比较具有显著性差异(P<0.01)，见表3。给药7天后，氟西汀组、芍药内酯苷组与模型组比较具有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，提示芍药内酯苷对受试大鼠学习记忆功能损伤有明显的改善作用。
表3大鼠开场行为比较(mean±s，n＝8)
##与对照组比较P<0.01；**与模型组比较P<0.01
2.2芍药内酯苷对慢性应激大鼠跳台被动回避实验的影响
大鼠慢性应激21天成功造模后，口服给药芍药内酯苷(7mg/kg)7天进行跳台被动回避实验，结果表明：与空白组相比，模型组大鼠训练期错误次数和测试期错误次数均显著增加，其中训练期错误次数增加更显著(P<0.01)；与模型组相比，芍药内酯苷及氟西汀组大鼠训练期错误次数和测试期错误次数显著降低(P<0.01)，见表4。跳台实验是一种被动回避实验，能反映出受试动物的学习记忆能力。本实验结果，提示芍药内酯苷对受试动物学习记忆功能损伤有明显的改善作用。
表4大鼠跳台被动回避实验(mean±s，n＝12)
**与模型组比较P<0.01，*与模型组比较P<0.05
实施案例3：芍药内酯苷对东莨菪碱痴呆小鼠学习记忆功能影响
小鼠腹腔注射氢溴酸东莨菪碱制备学习记忆障碍痴呆模型后，进行水迷宫测试，以小鼠入水后到找到平台的游泳时间(即逃避潜伏期)和游泳路程作为观测指标。实验结果表明：与模型组相比，芍药内酯苷组第4、5天的逃避潜伏期明显缩短(P<0.05)，见表5；与模型组相比，芍药内酯苷组第4、5天的游泳路程缩短(P<0.05)，见表6。本实验结果说明，芍药内酯苷对东莨菪碱所致痴呆模型小鼠的学习记忆能力有明显的改善作用。
表5芍药内酯苷对东莨菪碱致痴呆模型小鼠逃避潜伏期的影响(x±s)
注：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。
表6芍药内酯苷对东莨菪碱致痴呆模型小鼠游泳路程的影响(x±s)
注：与空白比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。
实施案例4：芍药内酯苷对小鼠睡眠的影响
4.1直接睡眠实验
观察受试组动物给于3个剂量的芍药内酯苷，对照组给予同体积溶剂后,是否出现睡眠现象。睡眠以翻正反射消失为指标。当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位。如超过30秒不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒，翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间，记录空白对照组与芍药内酯苷组入睡动物数及睡眠时间。实验结果见表7：
表7.芍药内酯苷对小鼠直接睡眠作用的影响
由表7可见，芍药内酯苷对实验动物无直接睡眠作用。
4.2延长戊巴比妥钠睡眠时间实验
做正式实验前先进行预实验，确定使动物100％入睡，但又不使睡眠时间过长的戊巴比妥钠剂量(30-60mg/kg)，用此剂量正式实验。
动物末次给予溶剂对照及不同浓度芍药内酯苷后，出现峰作用前10分钟，给各组动物腹腔注射戊巴比妥钠(48mg/kgBW)，注射量为0.1mL/10g，以翻正反射消失为指标，观察芍药内酯苷能否延长戊巴比妥钠睡眠时间。实验结果见表8：
表8.芍药内酯苷对戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响
**示与对照组比较p<0.01；*示与对照组比较p<0.05
表8提示高于14mg/kgbw剂量的芍药内酯苷，能延长阈剂量的戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间，与对照组实验小鼠睡眠时间有显著性差异(p<0.05)。
4.3戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验
动物末次给予空白对照及不同浓度芍药内酯苷后，出现峰作用前10分钟，各组动物腹腔注射戊巴比妥钠最大阈下催眠剂量(30mg/kgBW)，记录30分钟内入睡动物数(翻正反射消失达1分钟以上者)。实验宜在24-25℃安静环境下进行。实验结果见表9：
表9.芍药内酯苷对阈下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠的影响
表9可见芍药内酯苷对阈下剂量戊巴比妥钠引起的各剂量组实验小鼠睡眠发生率较对照组高，与对照组比较有显著性差异(p<0.01)。
4.4巴比妥钠睡眠潜伏期实验
做正式实验前先进行预实验，确定使动物100％入睡，但又不使睡眠时间过长的巴比妥钠的剂量，用此剂量正式实验。
动物末次给于溶剂对照及不同浓度芍药内酯苷10-20分钟后，给各组动物腹腔注射巴比妥钠(400mg/kg)注射量为0.2mL/20g，以翻正反射消失为指标，观察芍药内酯苷对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响。实验结果见表10：
表10芍药内酯苷对巴比妥钠诱导小鼠睡眠潜伏期的影响
**示与对照组比较p<0.01；*示与对照组比较p<0.05
由表10可见，芍药内酯苷能缩短巴比妥钠诱导的实验小鼠睡眠潜伏期。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物在制备改善褪黑素系统功能的产品中的用途；
优选地，所述改善褪黑素系统功能的产品为内源性褪黑素分泌促进剂和/或褪黑素受体激动剂，其中所述褪黑素受体激动剂提高生物体内褪黑素受体的浓度和/或增加生物体内褪黑素受体的活性。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述改善褪黑素系统功能的产品以选自药物、食品、保健品、食品添加剂或营养补充剂的形式提供。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述改善褪黑素系统功能为预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、情感障碍、认知功能障碍和免疫系统功能障碍中的一种或多种；
优选地，所述疾病选自失眠、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默症和帕金森症中的一种或多种。
4.一种用于改善褪黑素系统功能的方法，所述方法包括给予对象有效量的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善褪黑素系统功能为促进内源性褪黑素分泌和/或激活褪黑素受体，其中所述激活褪黑素受体为提高褪黑素受体的浓度和/或增加褪黑素受体的活性。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述改善褪黑素系统功能为预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、情感障碍、认知功能障碍和免疫系统功能障碍中的一种或多种；
优选地，所述疾病选自失眠、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默症和帕金森症中的一种或多种。
6.一种用于改善褪黑素系统功能的组合物，其包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善褪黑素系统功能为促进内源性褪黑素分泌和/或激活褪黑素受体，其中所述激活褪黑素受体为提高褪黑素受体的浓度和/或增加褪黑素受体的活性。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述用于改善褪黑素系统功能的组合物为药物、食品、保健品、食品添加剂或营养补充剂。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中所述改善褪黑素系统功能为预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、情感障碍、认知功能障碍和免疫系统功能障碍中的一种或多种；
优选地，所述疾病选自失眠、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默症和帕金森症中的一种或多种。
9.用于改善褪黑素系统功能的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善褪黑素系统功能为促进内源性褪黑素分泌和/或激活褪黑素受体，其中所述激活褪黑素受体为提高褪黑素受体的浓度和/或增加褪黑素受体的活性。
10.根据权利要求9所述的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物，其中所述改善褪黑素系统功能为预防和/或治疗由褪黑素系统功能障碍引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自生物节律紊乱性睡眠障碍、老年睡眠障碍、情感障碍、认知功能障碍和免疫系统功能障碍中的一种或多种；
优选地，所述疾病选自失眠、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默症和帕金森症中的一种或多种。
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