CN108218775A - 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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徐学涛
张焜
王少华
李冬利
吕卉
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明公开了一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物及其制备方法和应用，所述吡唑化合物为：4‑甲基‑3‑苯基‑1‑对甲苯磺酰基吡唑，可由原料化合物经两步反应得到，制备方法简单；所述吡唑化合物具有很好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，半数抑制浓度为12.8μmol/L；所述吡唑化合物可用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂和治疗阿尔茨海默病的药物。

Description

具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物的制备方法和应用。
技术背景
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，又名老年痴呆症，是一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病，患者的大脑皮层退化导致其丧失正常的活动功能，包括记忆力、判断力、抽象思维力、推理能力及空间关系等，最后导致患者完全丧失生活自理能力，是老年人群中引起痴呆的最常见的疾病。随着世界人口老龄化进程的加快，AD发病人数逐年上升，预计2050年全球AD患者人数将突破1亿，在中国60岁以上的人群中，AD的发病率高达1.9％，该病已严重威胁老年人的身体健康。
临床上用于治疗AD的药物主要是乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，包括多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏等，在我国还有石杉碱甲，这些药物通过抑制AChE的活性，提高患者脑内的乙酰胆碱水平来治疗AD。但这些药物都存在一定的不足，研制新一代的AChE抑制剂是新药研究的迫切任务。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物及其制备方法和应用。
为此，本发明提供的技术方案如下：
上述吡唑化合物的结构如式1所示，化学名称为4-甲基-3-苯基-1-对甲苯磺酰基吡唑。
上述吡唑化合物的制备方法：氮气保护下将1mmol对甲苯磺酰肼、1mmol苯乙酮加入到3ml无水乙醇中，加入1滴浓盐酸作催化剂，室温反应8h，浓缩后用硅胶柱分离得到第一步产物，取第一步产物0.5mmol、2-(乙基(甲基)氨基)丙二腈0.75mmol加入3ml三氯甲烷中，加入0.025mol的AuCl3、0.025mol的CoCl2作为催化剂，室温反应15h，浓缩后用硅胶柱纯化即可得到本发明的化合物，产率81％。反应路线如式2所示。
所述吡唑化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
所述吡唑化合物在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
本发明提供的吡唑化合物抑制乙酰胆碱酯酶的活性，将不同浓度的吡唑化合物与乙酰胆碱酯酶、显色剂混合后，加入ATCh作为底物，在410nm波长处测得吸光度的变化，即可求出半数抑制浓度，结果显示4-甲基-3-苯基-1-对甲苯磺酰基吡唑对乙酰胆碱酯酶的半数抑制浓度IC50为12.8μmol/L，效果优于多奈哌齐；用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂和治疗阿尔茨海默病的药物；并且，制备方法简单，收率高。
附图说明
图1是本发明提供的吡唑化合物1HNMR谱图；
图2是本发明提供的吡唑化合物13CNMR谱图。
具体实施方式
以下具体实施例可对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
所述吡唑化合物的制备方法：氮气保护下将1mmol对甲苯磺酰肼、1mmol苯乙酮加入到3ml无水乙醇中，加入1滴浓盐酸作催化剂，室温反应8h，浓缩后用硅胶柱分离得到第一步产物，取第一步产物0.5mmol、2-(乙基(甲基)氨基)丙二腈0.75mmol加入3ml三氯甲烷中，加入0.025mol的AuCl3、0.025mol的CoCl2作为催化剂，室温反应15h，浓缩后用硅胶柱纯化即可得到所述吡唑化合物，产率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.91(m,3H),7.66–7.63(m,2H),7.42–7.36(m,3H),7.32–7.29(m,2H),2.40(s,3H),2.20(d,J＝0.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.27,145.41,134.27,131.92；130.64,129.81,128.56,128.31,127.87,127.82,118.03,21.56,10.06；HRMS(ESI)calcd for C17H16N2O2S[M+H]+:313.1005,found 313.1010。反应路线如式2所示。
实施例2
所述吡唑化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性，吡唑化合物用DMSO配置成不同浓度，取10μL化合物与100μL乙酰胆碱酯酶(5U/mL)、50μLDTNB(10mmol/L)、730μL PBS(pH＝8.0)充分混合后37℃下孵育10min，加入20μL碘化硫代乙酰胆碱(75mmol/L)，测定405nm的吸光度值，时间为30min。乙酰胆碱酯酶抑制率(％)＝[1-(样品组吸光度变化)/(对照组吸光度变化)]×100％。结果显示，所述吡唑化合物可有效抑制乙酰胆碱酯酶活性，半数抑制浓度IC50可达到12.8μmol/L，效果优于多奈哌齐。本发明化合物与阳性对照多奈哌齐的活性结果见表1。
表1 本发明化合物与多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的抑制效果
注：平均数±SD；n＝4
为了方便服用，本发明提供的苯并吲唑化合物其它辅料制备成片剂或者粉剂，具体方法如下：
片剂制备：将实施例1所得吡唑化合物与赋形剂充分混合，化合物质量含量为10％～30％，压片成型可得。
粉剂制备：将实施例1所得吡唑化合物与赋形剂充分混合，化合物质量含量为70～80％，制成粉剂。
实验部分
实验部分：
SPF级雌性ICR小鼠，体质量18～22g，随机分为3组，每组10只。空白对照(等容生理盐水)、模型(等容生理盐水)、药物组(10g/kg)。ig给药，每天1次，连续21d。从给药第16天开始，每天在ig给药30min后，除空白对照组外各组小鼠ip氢溴酸东莨菪碱(1mg/kg)。
1、水迷宫记忆训练与测试
Morris水迷宫由圆形水池和自动录像及分析系统两部分组成。圆形水池(直径80cm，高30cm)加水后用黑墨水染成黑色使水不透明，将迷宫均分为4个象限，水温保持在25℃左右。另有一个黑色圆形平台(直径10cm，高28cm)，置于某个象限中央，位于水面下1～2cm左右。测试时，选择象限作为入水点，将小鼠面向池壁放入水中，根据水迷宫跟踪系统记录小鼠寻找并爬上平台所需时间，即逃避潜伏期，120s内未找到平台则将小鼠引至平台，并在平台上停留20s，逃避潜伏期记为120s。
结果显示，与模型组比较，药物组小鼠第5天单日逃避潜伏期显著降低，结果提示了药物可有效改善老年痴呆小鼠的记忆功能。结果见表1。
表1各组逃避潜伏期、目标象限游泳时间比较
组别 逃避潜伏期(s)
正常组 17.43±4.63
模型组 53.18±11.26
药物组 35.51±8.16
2、胆碱功能检测
水迷宫测试后，小鼠眼眶取血，4℃下以3000r/min离心15min，取上清。按各试剂盒说明测定小鼠血清SOD活性、AchE活性，结果见表3。
结果显示，与模型组比较，药物组小鼠血清SOD活性显著升高，AchE活性显著降低，结果提示了药物可有效改善老年痴呆小鼠的胆碱功能和氧化应激状态
表3各组SOD、AchE水平比较
组别 SOD(U/mL) AchE(U/ml)
正常组 279.36±17.16 35.36±4.19
模型组 160.65±15.16 50.61±6.58
药物组 215.11±18.61 41.33±5.06
通过上述实验分析可得，本申请提供的吡唑化合物具有良好的抑制乙酰胆碱酯酶活性，可以作为制备乙酰胆碱酯酶活性抑制剂药物，尤其是做为制备治疗阿尔茨海默病的药物。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。

Claims (5)

1.一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物，其特征在于，所述吡唑化合物的结构式如式1所示：
2.权利要求1所述的一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：氮气保护下将1mmol对甲苯磺酰肼、1mmol苯乙酮加入到3ml无水乙醇中，加入1滴浓盐酸作催化剂，室温反应8h，浓缩后用硅胶柱分离得到第一步产物，取第一步产物0.5mmol、2-(乙基(甲基)氨基)丙二腈0.75mmol加入3ml三氯甲烷中，加入0.025mol的AuCl3、0.025mol的CoCl2作为催化剂，室温反应15h，浓缩后用硅胶柱纯化即可得到所述吡唑化合物。
3.根据权利要求1所述的一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物，其特征在于，所述吡唑化合物对乙酰胆碱酯酶的半数抑制浓度为12.8μmol/L。
4.权利要求1所述具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
5.权利要求1所述具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物在制备治疗阿尔茨海默病中的应用。
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