CN110590616A - 一种磺酰腙衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种磺酰腙衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种磺酰腙衍生物及其制备方法和应用，该制备方法包括以下步骤：以烯烃叠氮与磺酰肼为起始原料，反应温度60℃，反应时间为2‑4小时，反应溶剂为水，不添加任何催化剂,原料投料比是烯烃叠氮：磺酰肼＝1：1。本发明所用的反应试剂稳定廉价易得，便于进行规模生产，另外，由于该反应不用添加催化剂，且以水为反应溶剂，所以该方法安全经济，从源头上减少和消除了对环境的污染，不会对环境造成破坏，符合绿色化学的要求。此外，生物活性实验结果表明，产物具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性，因此，该制备方法及其产物在医药领域方面具有重要的应用意义。

Description

一种磺酰腙衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种磺酰腙衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
磺酰腙类化合物分子中含有亚结构(-SO2NHN＝C-)，是一类特殊的席夫碱。研究表明，磺酰腙类化合物表现出非常广泛的生理活性，如抗氧化、抗炎、抗菌、杀虫、抗病毒以及抗肿瘤等等。除此之外，它还拥有独特的很好的配位能力和丰富的配位形式可以产生出许多具备较高生物活性的金属配位化合物，而金属配位化合物在生物医学领域如抗癌药物、磁共振成像造影剂的研究中又有着十分独特的地位。由于该类化合物的分子结构中特殊的亚胺结构(-NHN＝C-)，能够在有机合成中参与多种化学反应，所以磺酰腙是一种重要的中间体，在有机合成、医药学、农药学、检验试剂和材料科学等方面受到广泛关注，具有很大的发展潜力。然而文献报道的芳基磺酰腙的合成方法或多或少的都存在一定的缺点，如起始原料昂贵难得，或是往反应体系中会加入一些强酸、或是产率偏低，或是环境污染严重、或是操作不方便等。因此，需要寻找高效、温和、绿色的反应条件，发展新的化学反应，来实现磺酰腙的绿色合成。
磺酰腙类衍生物最常见的合成方法是以磺酰肼和醛酮化合物为反应原料，由磺酰肼与相应的醛酮先发生亲核加成然后再发生消除反应失一分子水来制备。早期的磺酰腙的合成一般是以醋酸为反应溶剂，将固体的羰基化合物溶解在少量醋酸中，然后加入对甲基苯磺酰肼溶解加热到沸腾进行反应，待析出晶体后降温至0℃，抽滤用醋酸洗涤(Farnum DG.Preparation of aryldiazoalkanes by the Bamford-Stevens reaction[J].Journalof Organic Chemistry,1963.28(3)：870～872)。Alan C.Sartorel对合成磺酰腙的方法进行改进，将反应溶剂改为甲醇，加料在冰浴中，然后升温至室温中反应合成了一系列的吡啶磺酰腙(Sartorel A C,Agrawal K C,Booth B A,et al.Antineoplastic andbiochemical properties of arylsulfonylhydrazones of 2-fonnylpyridine N-oxide[J].Journal of Medicinal Chemistry，1976.19(16)：830～833)。Steven H.Bertz等在合成磺酰腙的过程中对反应物的用量，反应溶剂、温度和时间进行探索优化，结果发现在THF中反应时间最短，然后乙醚重结晶析出(Bertz S H and Dabbagh G.Improvedpreparations of some arenes sulfonyl hydrazones[J].Journal of OrganicChemistry,1983.48(1)：116～119)。张英等在合成水杨醛苯磺酰腙时采用乙醇为反应溶剂，反应完毕直接过滤沉淀，收率高达87％(张英,台夕市,冯一民.水杨醛缩苯磺酰腙的合成与结构表征[J].潍坊学院学报,2009,9(4)：110～111)。除了在室温条件下生成磺酰腙的反应，也有加热条件下合成磺酰腙的报道。Ahmed S.Shawali等利用苯磺酰肼和不同的醛在甲醇中回流2h，然后使用甲醇重结晶得到收率80-90％的磺酰腙(Shawali A S,Aboutabl MA,Fahmy H M.Chelate formation by hydrazones[J].Transition MetalChemistry.1992.17：517～520)。Oya Atici用环己基酮和对甲基苯磺酰肼加入少量H2SO4在甲醇中回流反应，反应结束冰浴冷却所得粗产物用甲醇重结晶收率85％。(Atici O.Decomposition of cyclohexyl phenyl ketone via their polymericsulfonyl hydrazones and tosyl hydrazones[J].Reactive&FunctionalPolymers.1997.34：175～182)。S.Alyar等用2-羟基苯乙酮和甲磺酰肼加入少量醋酸在乙醇中加热反应，然后用苯和乙醇的混合溶剂重结晶得到磺酰腙，收率60％(Alyar S,Karacan N,et al.Tautomeric properties,conformations and structureof 2-hydroxyacetophenone methanesulfonylhydrazone[J].Journal of Molecularstructure,2008.889：144～149)。
2010年，Oleg S.Morozov等以芳基端基炔为起始反应原料，使用[(THD-Dipp)AuOTf]为催化剂，添加剂为2mol％AgOTf，在无任何溶剂的情况下，加热到100℃使其反应，分别以75-98％的收率得到一系列的芳基磺酰腙，同时作者还对反应的底物进行了拓展，该反应对各种反应基团都有比较好的耐受性(Oleg S M,Pavel S G,AndreyF.A.Hydrohydrazination of arylalkynes catalyzed by an expanded ring n-heterocyclic carbene(er-nhc)gold complex under solvent-free conditions[J].Advanced Synthesis&Catalysis,2016,358：1463～1468)。
2011年Pierrick Nun等利用球磨合成技术在无溶剂条件下，使用等摩尔量的醛酮和磺酰肼为反应原料，在一定的反应时间内以高收率高纯度的合成磺酰腙类化合物，得到产物为固体，反应结束后直接回收固体目标产物真空干燥无须分离后直接用于下一步反应(Nun P,Martin C,Martinez J,et al.Solvent-free synthesis of hydrazones andtheir subsequent N-alkylation in a Ball-mill[J].Tetrahedron,2011.67：8187～8194)。
郝璐等使用炔丙醇和与对甲苯磺酰肼经过Aza-Meyer-Schuster重排串连反应能够得到单一构型的α，β-不饱和磺酰腙，反应收率较高，而且底物适用范围广(郝璐.基于炔丙醇的串联反应合成磺酰腙、丙烯腈、吡唑和吡咯哩嗪的研究[D].厦门大学,2013.)。
刘文飞等以2,4-二苯基炔丙醇和对甲苯磺酰肼为反应底物，在CH3CN为反应溶剂，Y(OTf)3为催化剂，80℃反应条件下，制备出一系列的α，β-不饱和磺酰腙(刘文飞.稀土金属催化炔丙醇化合物的新反应研究[D].内蒙古大学,2015.).作者选取了不同取代基的苯乙炔和苯乙酮生成的三级炔丙醇为底物进行反应，并就普适性对该反应底物进行探究，结果发现反应底物普适性比较好，3h左右反应结束，以比较高的收率得到α，β-不饱和磺酰腙。并且，当R3取代基芳香环上连有给电子基时比其连缺电子基的产率高，而当R3为脂肪族基团时，没有相应的目标产物生成。作者还针对炔丙基上取代基对反应产率的影响进行研究，使用不对称的炔丙醇(R1＝芳基，R2＝烷基)反应，以相对较高收率获得目标产物，当使用对称的炔丙醇时(R1＝R2)，无论是脂肪族取代基还是芳香族的取代基均可以较高的收率得到α，β-不饱和磺酰腙。
Edward J.Emmett等利用4-碘甲苯、4-氨基吗啉、DABCO(1,4二氮杂二环[2.2.2])、醋酸钯、三叔丁基磷在1,4-二氧六环中加热至70℃(首先生成中间体磺酰肼，然后在Pd(OH)2催化下脱氢生成磺酰腙化台物(Emmett E J,Richards-Taylor C S,Nguyen B,etal.Palladium-catalysed aminosulfonylation of aryl-,alkenyl-and hetcroarylhalides:scope of the three-component synthesis of N-aminosulfonarnides[J].Orgallic&Biomolecular Chemistry,2012.10(20)：3957～4136)。
发明内容
本发明提供了一种磺酰腙衍生物及其制备方法和应用，该磺酰腙衍生物具有一定的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性，具有作为治疗阿尔茨海默病的潜力；该制备方法所用的原料简单稳定易得，并且反应条件温和，不添加催化剂而且以水作为反应溶剂，经济环保，从源头上减少污染的产生。
一种磺酰腙衍生物，结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中：
R1为取代或者未取代的芳基或C1～C4链烷基，其中所述芳基上的取代基选自C1～C4烷基、烷氧基、酯基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基中的一种或者多种。
R2为烷基、取代或者未取代的芳基，其中所述芳基上的取代基选自烷基、烷氧基、芳基、酯基、卤素、硝基、三氟甲基中的一种或多种。
通过对本发明的磺酰腙衍生物进行生物活性测试，发现该类化合物具有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性，具有作为治疗阿尔茨海默病的潜力；
式(Ⅰ)中，作为优选，R1为取代或者未取代的苯基，所述的苯基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、乙酰氨基、F、Cl、Br、-NO2、CF3或者苯基中的一种或几种。
作为优选，R2为取代或者未取代的苯基、萘基、噻吩基和喹啉基，所述的芳基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、乙酰氨基、F、Cl、Br、-NO2、CF3或者苯基中的一种或几种。
本发明还提供了一种所述的磺酰腙衍生物的制备方法，以烯烃叠氮与磺酰肼为起始原料，不添加催化剂，水为反应溶剂，反应温度60℃，反应时间2-4小时，反应完全后经过后处理得到所述的磺酰腙衍生物。
反应方程式如下：
近年来，磺酰肼已广泛应用于有机化学、生物有机化学和药物化学中合成各种生物活性化合物的功能结构，成为了一类新颖且便宜易得的合成试剂。相对于易水解而释放HCl的芳基磺酰氯，磺酰肼更稳定易处理，是构建C-C键的理想芳基来源。而烯烃叠氮由于分子中存在高活性的叠氮基和不饱和双键，它是一类活泼的反应中间体，烯烃可以接受亲核试剂的进攻，N3-作为“氮源”被广泛用于杂环化合物的构建。而且N3-具有1,3-偶极子的特性，可以和不饱和的化学键碳碳双键、碳碳三键和碳氮三键等进行[3+2]环加成反应；N3-可以看作是氮卡宾的前体，可以和亲核试剂、自由基等反应，从而形成新的化学键。
本发明通过不添加催化剂，采用水为反应溶剂，成功地实现了磺酰腙的绿色合成，具有重要的应用意义。
催化剂的使用会影响反应收率，当加入碱时，反应完全不发生，加入酸时，反应能够发生，但是不加酸或碱，反应收率最高，作为优选，本发明不添加催化剂，此时反应收率高。
反应介质的选择会对反应结果产生较大的影响，作为优选，所述的反应溶剂为水。
作为优选，反应温度为60℃，反应时间为2～4小时。
本发明还提供了一种所述的磺酰腙衍生物在制备治疗阿尔茨海默病中的应用。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明所用的反应试剂稳定廉价易得，便于进行规模生产；另外，由于该反应不用添加催化剂，且以水为反应溶剂，所以该方法安全经济，从源头上减少和消除了对环境的污染，不会对环境造成破坏，符合绿色化学的要求。因此具有重要的应用意义。
(2)采用该方法得到的磺酰腙衍生物对乙酰胆碱酯酶(AChE)具有一定的抑制活性，具有作为治疗阿尔茨海默病的潜力。
具体实施方式
合成一般步骤如下：
向50mL的圆底烧瓶中加入磁力搅拌子，磺酰肼(1.0mmol)，烯烃叠氮(1.0mmol)，溶剂(5mL)，置于一定温度℃反应，期间用薄层色谱(TLC)跟踪至反应结束。向反应体系中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，萃取三次，合并有机层，浓缩去除溶剂，用柱色谱分离或者乙醚洗涤可以得到纯净的目标产物。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。
实施例1～20的反应方程式如下：
实施例1～11
实施例1～11的溶剂采用CH3CN，采用不同的催化剂进行反应，反应结果见表1。
表1 实施例1～11的反应条件和结果
实施例12～17
实施例12～17不添加催化剂，改变反应溶剂，在60℃反应的结果见表2。
表2 实施例12～17的反应条件和结果
实施例18～20不添加催化剂，以水为反应溶剂，改变反应温度的结果见表3。
表2 实施例18～20的反应条件和结果
实施例21～41
实施例21～41不添加催化剂，水为反应溶剂，反应温度为60℃，底物进行改变，得到的结果见表3。
表3 实施例21～41的反应条件和结果
部分产物结构表征数据如下：
化合物(Ⅰ-1)：苯乙酮苯磺酰腙:White solid,m.p:84.5℃-85.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),7.94-7.93(m,1H),7.93-7.92(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.62-7.60(m,3H),7.37-7.36(m,3H),2.18(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.93,139.50,137.79,133.45,129.89,129.51,128.83,127.99,126.42,14.79.HRMS(ESI)M/Zcalcd for C14H15N2O2S.[M+H]+:275.0849.Found:275.0855.
化合物(Ⅰ-2)：苯乙酮对甲苯磺酰腙:White solid,m.p:320.5℃-321.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.63–7.61(m,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.36(m,3H),2.36(s,3H),2.18(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.60,143.81,137.83,136.65,129.92,129.83,128.82,128.03,126.40,21.46,14.73.HRMS(ESI)M/Z calcd for C15H17N2O2S.[M+H]+:289.1005.Found:289.1009.
化合物(Ⅰ-3)：苯乙酮2,4,6-三甲基苯磺酰腙:Brown solid,m.p:234.1℃-235.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),7.57-7.55(m,2H),7.34-7.33(m,3H),7.03(s,2H),2.66(s,6H),2.22(s,3H),2.19(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ151.44,142.65,139.91,138.09,133.88,131.97,129.60,128.78,126.21,23.25,20.85,14.59.HRMS(ESI)M/Z calcd for C17H21N2O2S.[M+H]+:317.1318.Found:317.1323.
化合物(Ⅰ-4)：苯乙酮对甲氧基苯磺酰腙:White solid,m.p:254.3℃-255.5℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.63-7.61(m,2H),7.37(t,J＝3.2Hz,3H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),3.82(s,3H),2.17(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.03,153.48,137.89,131.13,130.19,129.81,128.82,126.40,114.65,56.10,14.72.HRMS(ESI)M/Z calcd for C15H17N2O3S.[M+H]+:305.0954.Found:305.0960.
化合物(Ⅰ-5)：苯乙酮对苯基苯磺酰腙:Yellow solid,m.p:150.1℃-151.4℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.66-7.63(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.38-7.36(m,3H),2.21(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ154.01,144.90,138.90,138.28,137.81,129.90,129.57,129.01,128.85,128.68,127.70,127.58,126.47,14.83.HRMS(ESI)M/Zcalcd for C20H19N2O2S.[M+H]+:351.1162.Found:351.1165.
化合物(Ⅰ-6)：苯乙酮对硝基苯磺酰腙:Brown solid,m.p:255.9℃-256.7℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.45(d,J＝9.0Hz,2H),8.18(d,J＝9.0Hz,2H),7.65-7.62(m,2H),7.39-7.38(m,2H),7.37-7.36(m,1H),2.21(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.33,150.41,144.76,137.52,130.11,129.64,128.88,126.56,124.88,14.98.HRMS(ESI)M/Z calcd for C14H14N3O4S.[M+H]+:320.0700.Found:320.0708.
化合物(Ⅰ-7)：苯乙酮2-萘磺酰腙::Yellow solid,m.p:116.5℃-117.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.60(s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.72-7.60(m,2H),7.35-7.33(m,3H),2.19(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.04,149.90,138.95,137.70,138.33,137.65,129.69,129.82,129.01,128.74,128.01,127.83,127.45,126.39,14.85.HRMS(ESI)M/Z calcd for C18H17N2O2S.[M+H]+:325.1005.Found:325.1008.
化合物(Ⅰ-8)：对甲基苯乙酮对甲基苯磺酰腙:White solid,m.p:157.1℃-158.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.14(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.67,143.75,139.46,136.69,135.10,129.87,129.38,128.04,126.34,21.45,21.23,14.64.HRMS(ESI)M/Z calcd for C16H19N2O2S.[M+H]+:303.1162.Found:303.1164.
化合物(Ⅰ-9)：对氯苯乙酮苯磺酰腙:White solid,m.p:149.3℃-151.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),7.94-7.93(m,1H),7.92-7.91(m,1H),7.66–7.59(m,5H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),2.17(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.67,139.43,136.60,134.60,133.50,129.55,128.87,128.18,127.95,14.67.HRMS(ESI)M/Z calcd forC14H14ClN2O2S.[M+H]+:309.0459.Found:309.0465.
化合物(Ⅰ-10)：对氟苯乙酮苯磺酰腙:White solid,m.p:159.4℃-160.8℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),7.99(q,J＝8.0,5.4Hz,2H),7.62-7.61(m,2H),7.47(t,J＝8.7Hz,2H),7.40-7.35(m,3H),2.19(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.94(d,JCF＝250.0Hz),154.36,137.73,135.81(d,JCF＝2.9Hz),131.08(d,JCF＝9.5Hz),129.95,128.84,126.46,116.73(d,JCF＝22.7Hz),14.85.HRMS(ESI)M/Z calcd for C14H14FN2O2S.[M+H]+:293.0755.Found:293.0757.
所测化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性测试方法如下：
96孔板中每孔加入40μL的磷酸缓冲液(pH＝8.0)，然后将0.39、0.78、1.56、3.125、6.25、12.5、25、50和100μM的10μL待测化合物溶液或空白对照加入到对应的孔中，随后加入10μL的AChE，置于37℃摇床孵育5min。加入20μL的DTNB(作为显色剂的5,5-二硫双(2-硝基苯甲酸))溶液，再置于37℃摇床孵育5min，随后加入10μL的底物ATC(作为底物的碘化硫代乙酰胆碱)置于37℃摇床孵育3min后，酶标仪测定412nm处的吸光度，设置三个重复孔，计算待测化合物对AChE的抑制率。酶活性抑制率计算按照公式1-1进行，其中，A0表示不加样品的吸收值，AS为既加样品又加酶的吸收值，AB表示不加酶的吸收值。根据抑制曲线求得化合物的IC50值(抑制酶活力50％时的抑制剂浓度)，以样品浓度(μg/mL)为横坐标，以酶活性抑制率为纵坐标，绘制曲线，计算半数抑制浓度(IC50)。实验结果如下表所示：
公式1-1
表4 化合物的药物活性数据
化合物 IC<sub>50</sub>(μM) 化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
I-1 511 I-6 180
I-2 285 I-7 756
I-3 359 I-8 658
I-4 157 I-9 464
I-5 315 I-10 193
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种磺酰腙衍生物，其特征在于，结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中：
R1为取代或者未取代的芳基或C1～C4链烷基，其中所述芳基上的取代基选自C1～C4烷基、烷氧基、酯基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基中的一种或几种；
R2为烷基、取代或者未取代的芳基，其中所述芳基上的取代基选自烷基、烷氧基、芳基、酯基、卤素、硝基、三氟甲基、乙酰氨基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的磺酰腙衍生物，其特征在于，R1为取代或者未取代的苯基，所述的苯基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、F、Cl或Br一个或者多个。
3.根据权利要求1或2所述的磺酰腙衍生物，其特征在于，R2为取代或者未取代的苯基、萘基、噻吩基或喹啉基，所述的芳基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、乙酰氨基、F、Cl、Br、-NO2、CF3或者苯基中的一种或几种。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的磺酰腙衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：烯烃叠氮和磺酰肼在反应溶剂中发生反应，反应完全后经过后处理得到所述的磺酰腙衍生物；
所述的烯烃叠氮的结构如式(II)所示：
所述的磺酰肼的结构如式(III)所示：
R1或R2的定义如权利要求1～3任一项所述。
5.根据权利要求4所述的磺酰腙衍生物的制备方法，其特征在于，反应底物的摩尔比为磺酰肼：烯烃叠氮＝1.0：1.0～1.2。
6.根据权利要求4所述的磺酰腙衍生物的制备方法，其特征在于，该反应不需要添加催化剂。
7.根据权利要求4所述的磺酰腙衍生物的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为水。
8.根据权利要求4所述的磺酰腙衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为60℃，反应时间为2～4小时。
9.一种如权利要求1～3任一项所述的磺酰腙衍生物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194604A (zh) * 2020-10-09 2021-01-08 绍兴文理学院 一种β-砜基腙衍生物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030187035A1 (en) * 2001-12-10 2003-10-02 E. Premkumar Reddy Substituted hydrazones as inhibitors of cyclooxygenase-2
CN104961664A (zh) * 2015-07-21 2015-10-07 安徽理工大学 一种合成e-烯基砜化合物的方法
CN108218775A (zh) * 2017-12-14 2018-06-29 五邑大学 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030187035A1 (en) * 2001-12-10 2003-10-02 E. Premkumar Reddy Substituted hydrazones as inhibitors of cyclooxygenase-2
CN104961664A (zh) * 2015-07-21 2015-10-07 安徽理工大学 一种合成e-烯基砜化合物的方法
CN108218775A (zh) * 2017-12-14 2018-06-29 五邑大学 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性吡唑化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LUO ZAIGANG等: ""PhI(OAc)2-mediated decomposition of N-arylsulfonyl hydrazones: metal-free synthesis of (E)-vinyl sulfones"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
TAN HONGYU等: ""Olefin Preparation via Palladium-Catalyzed Oxidative De-Azotative and De-Sulfitative Internal Cross-Coupling of Sulfonylhydrazones"", 《ORG. LETT.》 *
THAIS B. FERNANDES等: ""Synthesis, Molecular Modeling, and Evaluation of Novel Sulfonylhydrazones as Acetylcholinesterase Inhibitors for Alzheimer’s Disease"", 《ARCH. PHARM. CHEM. LIFE SCI.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194604A (zh) * 2020-10-09 2021-01-08 绍兴文理学院 一种β-砜基腙衍生物及其制备方法和应用
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