CN104327068B - 一种用于抗癌镇痛的含硒化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于抗癌镇痛的含硒化合物及其制备方法和用途。本发明的含硒化合物的结构如通式(I)所示,其中,n=1或2,x=3或4;手性中心(*)为R/S‑(±)或S‑(‑)构型。本发明的含硒化合物既能抗癌,又能镇痛,且镇痛效果优于延胡索乙素或罗通定,可用于癌症疼痛,甚至中晚期的癌症疼痛,无成瘾性,可有效改善患者的生存质量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种用于抗癌镇痛的含硒化合物及其制备方法和用途。
背景技术
硒是人体必需的微量元素,对健康有极其重要的生物学功能。与其它的(半)金属不同,作为硒代半胱氨酸——人类蛋白质合成的第21个氨基酸的一部分,硒通过共转译机制成为蛋白质的一部分。至今有二十五个硒蛋白在人类体内被确认,然而它们仅有很少的功能被了解。大多数的硒蛋白参与抗氧化应答和氧化还原状态的调节,特别是谷胱甘肽过氧化物酶(GPxs)家族和硫氧还蛋白还原酶(TrxRs)家族。一些硒蛋白还发挥更特殊的必须的作用,例如,甲腺氨酸脱碘化酶(DIOs)参与甲状腺素的代谢,GPx4是精子发育必不可少的,硒磷酸合成酶2(SPS2)参与硒蛋白的生物合成。其它的硒蛋白可能也参与了重要的生物过程,但它们确切的作用机理仍没充分认识。
尽管对它们的生化功能缺乏精确的认识,在过去二十年开展了大量的研究,表明硒水平,尤其是硒蛋白的不足与许多人类疾病相关,包括癌症、糖尿病、心血管和免疫系统疾病。大部分情况下,这种联系在于氧化应激可能是引发疾病或由疾病引发。在这种情况下,重要的是要理解充足的硒状态是否可以对比健康疾病的风险因素或者当硒代谢改变时补充硒是否改善健康。另外,最近发现硒蛋白的基因多态性与癌症和其它疾病相关,引起了人们的注意。癌症研究是最有希望的战线,硒作为一些新设计的抗癌药和关键组成,已经试验使用。大量文献支持了硒对人类健康的重要作用,催生了补充硒的研究热点。
在过去二十年已经证明,硒可能直接或间接地与多种人类健康失常有关。大部分的这些联系是由于在氧化应激下降过程中GPxs和TrxRs酶的作用,这些氧化应激的减少已被确认为是一些疾病的发展和恶化的主要原因。其他的一些硒蛋白也参与特定的过程,如钙离子传导信号,大脑功能和精子形成等。与硒不足相关的基因改变或低表达被认定是引起相关病理的原因;然而,与人类疾病相关的硒蛋白质的作用机制还处于未知的现状。大多数硒蛋白表现出对人类疾病有益的作用,这意味着活性不足可能与病理状态的发生或发展有关。Marco Roman,Petru Jitaru和Carlo Barbante三位科学家从流行病学调查和硒蛋白的生物功能方面综述分析了硒缺乏引起的人类疾病(见Selenium biochemistry and itsrole for human health;Metallomics,2014,6,25-54)。Selenium biochemistry and itsrole for human health(Metallomics,2014,6,25-54)第五节“硒与人类疾病”(“Seleniumand human diseases”)的内容全部或部分并入本发明说明书,作为本发明的背景技术。补充硒可以对抗各种硒缺乏引起的疾病,包括大骨节病;克山病;心血管疾病(CVD),包括动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭和冠心病;肝病,包括酒精性肝损伤和肝硬化;肾功能衰竭;神经系统疾病,包括神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏病,帕金斯氏病,多发性硬化症,巴滕氏病和癫痫等,以及缺血性损伤、接触环境毒素、滥用药物、脑肿瘤等引起的神经退行性疾病,强迫性(精神)障碍,抑郁症等;免疫预防和炎症性疾病,包括类风湿性关节炎、哮喘和Crohn’s病、牛皮癣、红斑狼疮、败血症或败血症样疾病;艾滋病;糖尿病;内分泌紊乱;男性不育症;癌症,包括列腺癌、膀胱癌、肺癌、直肠癌、肝癌、大肠癌、子宫颈癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、巴雷特食管癌,癌症放疗过程中增强正常组织对辐射的防护作用,以及提高晚期癌症患者的总体生活质量;衰老有关的疾病;有毒金属的中毒。
硒对前列腺疾病也有治疗作用。近年来大量基础研究显示前列腺增生可能是前列腺间质与上皮的相互作用所致,即上皮与间质通过各种细胞因子的相互调控,促使上皮与间质增生。目前已知3种前列腺上皮细胞(神经内分泌细胞,分泌细胞和基底细胞)5种间质细胞(平滑肌、纤维母细胞、淋巴细胞、内皮细胞和神经细胞)参与相互作用。信息传递是通过各种生长因子和通过3种细胞(神经、淋巴和内皮细胞)产生的一氧化氮介导的,从而使细胞凋亡减少,增生加速,最终导致腺体增生。大量的研究表明硒化合物有诱导细胞凋亡的作用。Wan,X.Steven(Oncology Reports,10(6),2009-2014;2003)将九个影响细胞生长或克隆存活的化学预防剂用于正常的非致癌人前列腺上皮细胞系(267B1)、一个人类良性前列腺增生(BHP)细胞系(brf-55t)和一个人类前列腺癌细胞系(267b1/Ki-ras),对其进行评估。被试验的九种药物中的9-顺式维甲酸,利阿唑甲酯,1,4-苯基二(亚甲基)硒腈(p-XSC)和L-硒代蛋氨酸被证明对前列腺癌细胞生长抑制作用明显强于对正常的前列腺上皮细胞的抑制作用,表明这些药物可能是有用的作为前列腺癌的化学预防剂。9-顺式维甲酸,染料木黄酮,利阿唑甲酯,p-XSC,L-硒代蛋氨酸和维生素E对brf-55t细胞生长抑制作用远强于对正常前列腺上皮细胞的抑制,表明这些药物可能对预防和治疗前列腺增生(BPH)是有益的。硒能抑制环氧合酶-2(COX-2)的表达,增强谷胱甘肽的抗氧化作用,抑制前列腺素E2的合成等,是治疗前列腺炎的基础。
目前,现有技术中可用于人体的硒的形式仍很有限,除了亚硒酸钠被批准为克山病大骨节病的治疗,硒酸钾在英国批准用和维生素E联用治疗肌肉营养不良外,硒化卡拉胶、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸和硒代胱氨酸等,通过发酵或发芽获得的有富硒酵母、富硒麦芽等被批准作为微量元素补充剂用于保健食品或食品。国内外研发的多个含硒的化合物,例如ebselen是有谷胱甘肽过氧化物酶活性的人工模拟酶,p-XSC是化学预防剂,但是都停止了临床试验。硒的生物医药应用现状与硒的作用不相符。
因此,开发出安全有效的含硒药物,特别是防癌抗癌的药物,是当务之急。
癌痛是一种性质复杂的疼痛,它的机制包括肿瘤浸润和/或压迫神经干、神经丛或者神经根,肿瘤释放的免疫活性物质和炎症递质,以及治疗本身引起的疼痛等。虽然阿片类镇痛药、二磷酸盐、放射治疗、化学药物治疗以及手术等多种方法可用于癌痛的治疗,但这些方法存在毒副作用大等问题,绝大部分患者不能得到理想的治疗。因此,如何利用药物控制慢性顽固性癌痛是目前亟需解决的问题。
延胡索乙素,又名四氢巴马亭,是消旋体药物;它的左旋体又名左旋延胡索乙素,左旋四氢巴马亭,罗通定,颅通定。延胡索乙素及其左旋体罗通定具有镇痛、镇静、催眠及安定作用。其镇痛作用弱于哌替啶,强于一般解热镇痛药。对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好,对急性锐痛(如手术后疼痛,创伤性疼痛等)、晚期癌症疼痛效果较差。在产生镇痛作用的同时,可引起镇静及催眠。本品的作用机制尚待阐明,可能与通过抑制脑干网状结构上行激活系统、阻滞脑内多巴胺受体的功能有关。治疗量无成瘾性,无呼吸抑制作用,亦不引起胃肠道平滑肌痉挛。大剂量应用本品,对呼吸中枢有抑制作用,并可引起锥体外系反应。
延胡索乙素及其左旋体罗通定无成瘾性,适合需要长期服用镇痛药的患者,但是镇痛强度低,对癌症痛的效果差。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题,本发明提供了一种含硒化合物及其制备方法和用途。本发明的含硒化合物为含硒化合物与延胡索乙素或罗通定反应形成,该含硒化合物既能抗癌,又能镇痛,且镇痛效果优于延胡索乙素或罗通定,可用于癌症疼痛,甚至中晚期的癌症疼痛,无成瘾性,可有效改善患者的生存质量。
本发明实现上述目的的技术方案如下:
一方面,本发明提供一种用于抗癌镇痛的含硒化合物(即延胡索乙素或罗通定的亚硒酸盐或硒酸盐),其结构如通式(I)所示,
其中n=1或2,x=3或4;手性中心(*)为R/S-(±)或S-(-)构型。
优选地,H2SeOx为硒酸或亚硒酸。
优选地,n=1,x=3。即所述含硒化合物为亚硒酸延胡索乙素或亚硒酸罗通定,其结构如式(Ia)所示,手性中心(*)为R/S-(±),或S-(-)构型:
优选地,n=2,x=3。即所述含硒化合物为亚硒酸二延胡索乙素或亚硒酸二罗通定,其结构如式(Ib)所示,手性中心(*)为R/S-(±),或S-(-)构型:
优选地,n=1,x=4。即所述含硒化合物为硒酸延胡索乙素或硒酸罗通定,其结构如式(Ic)所示,手性中心(*)为R/S-(±)或S-(-)构型:
优选地,n=2,x=4,即所述含硒化合物为硒酸二延胡索乙素或硒酸二罗通定,其结构如式(Id)所示,手性中心(*)为R/S-(±)或S-(-)构型:
另一方面,本发明提供一种所述含硒化合物的制备方法,该方法包括使延胡索乙素或其左旋体罗通定与二氧化硒、硒酸或亚硒酸进行反应的步骤。
本发明所述的含硒化合物可通过以下示例性反应路线来制备得到:
方案一:延胡索乙素(或罗通定)的亚硒酸盐的合成:
C21H25NO4+H2SeO3→C21H25NO4·H2SeO3
2C21H25NO4+H2SeO3→2C21H25NO4·H2SeO3
方案二:延胡索乙素(或罗通定)的硒酸盐的合成
C21H25NO4+H2SeO4→C21H25NO4·H2SeO4
2C21H25NO4+H2SeO4→2C21H25NO4·H2SeO4
又一方面,本发明提供一种药物组合物,该药物组合物包含所述含硒化合物或其混合物以及药学上可接受的辅料。
优选地,所述含硒化合物的混合物可以是亚硒酸延胡索乙素(或罗通定)和亚硒酸二延胡索乙素(或罗通定)的混合物或硒酸延胡索乙素(或罗通定)和硒酸二延胡索乙素(或罗通定)的混合物,这种混合物可以有适宜制药的酸碱度,例如溶液pH值在4.0~8.0,优选的例子是本发明的实施例9。研究发现,该pH值对胃肠道粘膜、血管上皮组织及皮肤组织等刺激性最小。
优选地,所述药物组合物可以是片剂、注射剂、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、眼用制剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、气雾剂、膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、洗剂、搽剂、凝胶剂或贴剂的形式。
可在制备含有作为活性成分的含硒化合物的药物组合物中使用的辅料可包括甜味剂、粘合剂、溶解剂、助溶剂、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸收剂、降解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、芳香剂等;比如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁铝、淀粉、明胶、黄蓍胶、藻酸、藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钾、柑橙香精、草莓香精、香草香料等。
可将本发明的含硒化合物以适于所选施用途径的各种形式(例如口服或胃肠外,通过静脉内、肌肉内、局部或皮下途径,或者直接注射进过度增殖性组织或细胞内)配制成药物组合物并施用给需要治疗的对象,例如哺乳动物,比如人患者。
因此,本发明的含硒化合物可以全身施用,例如与药学上可接受的辅料(如惰性稀释剂或可吸收的食用性载体)一起口服或者通过吸入或喷洒而施用。它们可被包封进硬壳或软壳明胶胶囊中,可被压进片剂中,或者可被直接掺入患者膳食的食物中。对于口服治疗施用而言,所述含硒化合物可与一种或多种赋形剂组合并且可以以咀嚼片、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆等的形式使用。所述含硒化合物可以与微细的惰性粉末载体一起组合并由对象吸入或喷洒。甚至可以制备成灌肠液由腔门或结肠给药。这些组合物和制剂应包含至少0.1%的含硒化合物。当然,所述组合物和制剂的百分数可以变化,通常可以是给定单位剂型重量的约2%至约60%。在此可用于治疗的含硒化合物的量是获得有效剂量水平的量。
所述片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可包含以下物质:粘合剂比如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶;赋形剂比如磷酸二钙;崩解剂比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等;润滑剂比如硬脂酸镁;甜味剂比如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素;或者调味剂比如薄荷、冬青油,或者可加入樱桃调味剂。当所述单位剂型是胶囊时,除了上述类型物质以外,其还可包含液体载体,比如植物油或聚乙二醇。多种其它物质可用作包衣或修饰所述固体单位剂型的物理形式。例如,可利用明胶、蜡、虫胶或糖等将片剂、丸剂或胶囊等包衣。糖浆或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂比如樱桃或柑橙风味的调味剂。当然,在制备任何单位剂型中所使用的任何物质都应当是药学上可接受的,并且在所施用量下是基本上无毒的。此外,可将所述含硒化合物掺入持续释放制剂和装置中。
还可通过输注或注射静脉内或腹膜内施用所述含硒化合物。可在水中(任选地与无毒的表面活性剂混合)制备所述含硒化合物的溶液。还可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精、其混合物以及油中制备分散液。在通常的贮存和使用条件下,这些制剂可以含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射或输注的药物剂型可包括含有含硒化合物的无菌水溶液或分散液或无菌粉末,其适于即时制备任选地包封在脂质体中的无菌注射溶液或输注溶液或分散液。在所有情形下,最终剂型都应当是无菌流体并且在生产和贮存条件下都应当是稳定的。所述液体载体或运载体可以是溶剂或液体分散介质,其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及其合适的混合物。可以例如通过形成脂质体、通过在分散体情形下保持所需粒度或者通过使用表面活性剂来保持合适的流动性。可通过多种抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用,所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在多种情况下,优选包含等张剂例如糖、缓冲剂或氯化钠。可通过在组合物中使用延缓吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现注射用组合物的延长吸收。
通过将所需量的所述含硒化合物与多种上述列举的其它成分(如果需要的话)掺入到合适的溶剂中然后过滤除菌而制备无菌注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情形下,优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术,其得到存在于前述无菌过滤溶液中的所述活性成分和任何其它所需成分的粉末。
对于局部施用而言,可以纯形式施用所述含硒化合物。然而,将其与皮肤学可接受的载体(其可以是固体或液体)一起作为组合物或制剂而施用于皮肤通常是所期望的。
可用的固体载体包括微细固体,比如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。其它的固体载体包括无毒的聚合物纳米颗粒或微粒。可用的液体载体包括水、醇或二醇或水/醇/二醇混合物,所述含硒化合物可以有效水平(任选地借助无毒表面活性剂)溶解或分散其中。可加入辅助剂(比如香料和其它抗微生物剂)以优化针对给定用途的性质。所得的液体组合物可以用于浸渍绷带和其它敷料的吸收垫形式施用,或者利用泵式喷雾器或气雾喷雾器喷到感染区域上。
再又一方面,本发明提供所述含硒化合物在制备用于预防和/或治疗硒元素缺乏引起的疾病或病症的药物中的用途。优选地,所述硒元素缺乏引起的疾病或病症选自大骨节病;克山病;心血管疾病(CVD),包括动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭和冠心病;肝病,包括酒精性肝损伤和肝硬化;肾功能衰竭;神经系统疾病,包括神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏病,帕金斯氏病,多发性硬化症,巴滕氏病和癫痫等,以及缺血性损伤、接触环境毒素、滥用药物、脑肿瘤等引起的神经退行性疾病,强迫性(精神)障碍,抑郁症等;免疫预防和炎症性疾病,包括类风湿性关节炎、哮喘和Crohn’s病、牛皮癣、红斑狼疮、败血症或败血症样疾病;艾滋病;糖尿病;内分泌紊乱;男性不育症;癌症,包括列腺癌、膀胱癌、肺癌、直肠癌、肝癌、大肠癌、子宫颈癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、巴雷特食管癌,癌症放疗过程中增强正常组织对辐射的防护作用,以及提高晚期癌症患者的总体生活质量;衰老有关的疾病;有毒金属的中毒;以及疼痛症状。特别优选地,用于治疗兼有疼痛的癌症或兼疼痛的前列腺疾病、类风湿性关节炎。
对于有疼痛症状的疾病,本发明的含硒化合物对癌症、良性前列腺增生、前列腺炎、类风湿性关节炎等不但有良好的治疗作用,而且能根除或缓解疼痛。不但镇痛强度增加,而且相比延胡索乙素或罗通定,剂量大大降低,因此克服了过量服用延胡索乙素或罗通定引起的呼吸中枢抑制作用和锥体外系反应副作用。而且本发明的含硒化合物对头痛、月经痛、内脏疼、关节痛等也是有效的治疗剂。
本发明的含硒化合物至少具有以下有益效果:
本发明的含硒化合物同时包含硒和延胡索乙素或罗通定,不但有抗癌、抗前列腺增生、抗炎作用、镇痛作用,而且镇痛作用强于延胡索乙素,可用于前列腺增生,甚至癌痛,可用中晚期的癌症疼痛,无成瘾性,能有效改善患者生存质量。
本发明含硒化合物的镇痛治疗剂量远低于普通的延胡索乙素或罗通定的治疗剂量,安全有效,没有呼吸中枢抑制作用和锥体外系反应副作用。
实验证明,本发明含硒化合物的延胡索乙素(或罗通定)盐不但易溶于水,而且易溶于乙醇、甘油以及乙酸乙酯甚至氯仿、二氯甲烷;相比之下,亚硒酸钠和磷酸硒钾复合物溶于水而不溶于有机溶剂;(亚)硒酸胆碱盐溶于乙醇、甘油而不溶于乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等。本发明含硒延胡索乙素(或罗通定)盐的水溶性和脂溶性好,容易开发成各种剂型,满足不同患者的治疗需要。
本发明含硒化合物的延胡索乙素(或罗通定)盐结构确切,克服了硒酵母、硒化考拉胶硒含量不稳定的缺点,更容易应用于制药工业和易于推广应用。
延胡索乙素及其左旋体罗通定是生物碱类,具有一定碱性,可以和亚硒酸或硒酸结合生成盐类。非甾体类抗炎药一般没有碱基或者有羧基,不具备和亚硒酸或硒酸结合生成盐类的结构。糖皮质激素类药物是免疫抑制剂,不利于抗癌作用,不但没有氮碱基而且是羧酸结构。中枢镇痛药如吗啡、杜冷丁和可待因等,属管制的成瘾性性药物,而且有免疫抑制的作用,虽然有可成盐的氮碱基,但它的盐类也会具有与单体同样的药理作用。相比之下,本发明含硒化合物的延胡索乙素或罗通定盐不但具有较强的镇痛作用、还有抗癌作用以及免疫增强作用,有望成为镇痛的OTC药物解除癌症病人的痛苦而不会被滥用。
附图说明
图1为硒酸罗通定的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明,但以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明。
核磁共振检测仪器为Bruker AVANCE 400MHz超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪;检测条件为:溶剂:重水,检测温度:30℃;检测依据:JY/T 007-1996超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱方法通则。其中77SeNMR用0.4M的亚硒酸定位(δ=28.62ppm,in D2O)。
如无特殊指出,如下实施例中C、H、N含量用元素分析仪方法测定,硒的含量使用中华人民共和国国家标准GB2124-80《硒中硒量的测定(硫代硫酸钠容量法)》测定。
实施例1 亚硒酸罗通定的制备
称取二氧化硒22.2克,加去离子水500毫升溶解,加罗通定71.1克,在室温搅拌溶解。冷冻干燥除去溶剂,得到亚硒酸罗通定。
重水(D2O)中的1HNMR:δ(ppm)7.1580~7.1029(2H,d),6.9560(1H,S),6.8987(1H,S),4.5006~4.3766(2H,dd),4.1430~4.0978(1H,d),3.9491~3.9104(1H,p),3.8973(3H,s),3.8926(3H,s),3.8604(3H,s),3.8390(3H,s),3.7489~3.6513(1H,p),3.5014~3.4354(1H,p),3.3118~3.2563(1H,p),3.1589~2.9861(2H,p)。
重水(D2O)中的77SeNMR:δ(ppm)32.27。
元素含量:C,52.01;H,5.57;N,2.91;O,23.16;Se,16.37;理论值:C,52.07;H,5.62;N,2.89;O,23.12;Se,16.30。
实施例2 亚硒酸二罗通定的制备
称取二氧化硒22.2克,加去离子水1000毫升溶解,加罗通定142.2克,在室温搅拌溶解。冷冻干燥除去溶剂,得到亚硒酸二罗通定。
元素含量:C,60.13;H,6.20;N,3.38;O,21.02;Se,9.45;理论值:C,60.07;H,6.24;N,3.34;O,20.96;Se,9.40。
实施例3 硒酸的制备
15克二氧化硒溶于10毫升水中,加入500克含量大于30%的双氧水,回流12小时,然后在133.3~233.6Pa的压强下减压蒸馏至433K脱水,所得浓溶液冷至283~288K加入固体硒酸晶体,产物放在666.6Pa以下干燥。
实施例4 硒酸罗通定的制备
称取硒酸29.0克,加去离子水500毫升溶解,加罗通定71.1克,在室温搅拌溶解。冷冻干燥除去溶剂,得到硒酸罗通定。
重水(D2O)中的1HNMR:δ(ppm)7.1610~7.1054(2H,d),6.9527(1H,S),6.9162(1H,S),4.4993~4.3836(2H,dd),4.1438~4.0969(1H,d),3.9501~3.9144(1H,p),3.8965(3H,s),3.8935(3H,s),3.8701(3H,s),3.8440(3H,s),3.7542~3.6874(1H,p),3.5088~3.4421(1H,p),3.3328~3.2596(1H,p),3.1589~3.1174(1H,p),3.0591~2.9861(1H,p)。
重水(D2O)中的:77Se NMR:δ(ppm)-231.12。
元素含量:C,50.35;H,5.49;N,2.87;O,25.61;Se,15.72;理论值:C,50.40;H,5.44;N,2.80;O,25.58;Se,15.78。
实施例5 硒酸二罗通定的制备
称取硒酸29.0克,加去离子水1000毫升溶解,加罗通定142.2克,在室温搅拌溶解。冷冻干燥除去溶剂,得到硒酸二罗通定。
重水(D2O)中的1HNMR:δ(ppm)7.1712~7.1060(2H,d),6.9529(1H,S),6.887(1H,S),4.8449~4.8048(1H,dd),4.6178~4.5882(1H,d),4.4310~4.3909(1H,p),3.9734~3.9624(1H,p),3.8987(3H,s),3.8733(3H,s),3.8598(3H,s),3.8310(3H,s),3.7192~3.6089(1H,p),3.5334~3.4787(1H,p),3.3625~3.2875(1H,p),3.1789~3.087(2H,p)。
元素含量:C,59.01;H,6.08;N,3.30;O,22.45;Se,9.19;理论值:C,58.94;H,6.12;N,3.27;O,22.43;Se,9.23。
参照实施例1~5的方法,用延胡索乙素代替罗通定,可以制备得相应亚硒酸延胡索乙素、亚硒酸二延胡索乙素、硒酸延胡索乙素和硒酸二延胡索乙素,延胡索乙素可以方便地从市场上获得。
实施例6 硒酸延胡索乙素和硒酸二延胡索乙素的制备
15克二氧化硒溶于10毫升水中,加入500克含量大于30%的双氧水,回流12小时,然后在133.3~233.6Pa的压强下减压蒸馏至433K脱水,所得浓溶液定容到200毫升,用化学法测定硒的含量,避光放置待用。
按实施例4和5的方法,用等当量的硒酸溶液代替硒酸制备硒酸延胡索乙素和硒酸二延胡索乙素。
实施例7 亚硒酸罗通定片的制备
配方(1000片):硒酸罗通定(由实施例1制备)6.15g,乳糖240.0g,淀粉40.0g,微晶纤维素3.0g,滑石粉6.0g,硬脂酸镁1.0g,1%羟甲基纤维素钠适量。
方法:将乳糖、淀粉、微晶纤维素与原料均匀混合,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料,过筛制料,湿粒烘干并过筛,加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀,调整片重约0.3g,压片制得含硒1mg/粒的片。
罗通定或延胡索乙素的其它(亚)硒酸盐的片剂可按同样的方法制备。
实施例8 硒酸罗通定注射液的制备
取硒酸罗通定(由实施例4制备)31.7克,加入10升配料桶中,加水2L溶解,加入针用活性碳,加热升温到60℃,保温搅拌10分钟,冷却至30℃,过滤脱碳,补加注射用水至10L,再经0.22μm的滤膜精滤,灌装,压盖,110℃灭菌30分钟。灌装成2ml:1mgSe的规格。可直接用于肌注,或稀释于生理盐水、葡萄糖注射液用于静脉滴注。
罗通定或延胡索乙素的其它(亚)硒酸盐的注射液可按同样的方法制备。
实施例9 硒酸罗通定注射液的制备
取罗通定50克,加水1L搅拌,加入5%的硒酸溶液使罗通定溶解,并调节pH值在4.0~8.0,加入针用活性碳,加热升温到60℃,保温搅拌10分钟,冷却至30℃,过滤脱碳,补加注射用水至硒含量0.5mg/ml,再经0.22μm的滤膜精滤,灌装,压盖,110℃灭菌30分钟。灌装成2ml:1mgSe的规格。可直接用于肌注,或稀释于生理盐水、葡萄糖注射液用于静脉滴注。
罗通定或延胡索乙素的其它(亚)硒酸盐的注射液也可按同样的方法制备。
实施例10 注射用亚硒酸罗通定冻干粉的制备
取亚硒酸罗通定(由实施例1制备)30.7克,加入10升配料桶中,加水2L溶解,加入针用活性碳,加热升温到60℃,保温搅拌10分钟,冷却至30℃,过滤脱碳,加甘露醇100克溶解,补加注射用水至10L,再经0.22μm的滤膜精滤,灌装,压盖,110℃灭菌30分钟。灌装成2ml的规格,在-22℃结冰后,用冻干机冷冻干燥,扎盖得到1mgSe的规格的冻干粉,可用灭菌水溶解后肌注,或稀释于生理盐水、葡萄糖注射液用于静脉滴注。
罗通定或延胡索乙素的其它(亚)硒酸盐的注射用冻干粉可按同样的方法制备。
实施例11 溶解性试验
1、样品来源
亚硒酸氢胆碱按中国发明专利申请201410165697.8的实施例1制备而来。亚硒酸钠购自上海国药试剂公司、硒化卡拉胶购自青岛鹏洋科技有限公司。磷酸硒钾复合物按照中国专利200610136924.X公开的方法制备。亚硒酸罗通定由实施例1制备而来,亚硒酸二罗通定由实施例2制备而来,硒酸罗通定由实施例4制备而来,硒酸二罗通定由实施例5制备而来。
2、实验过程
实验结果如下表所示:(单位g/ml)
实施例12 镇痛作用研究
1.动物:
1.1扭体法:昆明种小鼠60,雌雄各半,18-22g。
1.2热板法:昆明种雌性小鼠80,18-22g。
2.实验方法:
2.1扭体法:取昆明种小鼠50只,雌雄各半,随机分成5组,每组10只,各组动物灌胃用药,连续给药3天。末次给药30分钟后,各动物腹腔注射0.9%冰醋酸溶液0.2mL,记录动物在15分钟内扭体次数。对结果进行统计分析。
2.2热板法:
2.3.1动物筛选:热板温度保持于55℃,将雌性小鼠放置热板上,用秒表记录自小鼠放置热板后至出现舔后足所需时间,并以该时间作为痛阈的指标,测定2次间隔半小时。凡2次平均值在5-30s内可用于实验。
2.3.2正式实验:取筛选合格小鼠60只,按体重随机分为5组,每组12只,先测给药前痛阈,然后测定给药后1h痛阈,给药后痛阈超过60s,则停止测定,按60s计。对结果进行统计分析。
阈值提高百分率%=(给药后痛觉反应时间-给药前痛觉反应时间)/给药前痛觉反应时间
3、试药剂量
试药亚硒酸罗通定(Serot)、硒酸罗通定(n-Serot)各设三个剂量组(折合硒/罗通定剂量,单位mg/kg):低剂量组0.01/0.044;中剂量组0.03/0.132,高剂量组0.10/0.44;亚硒酸二罗通定(Se2rot)、硒酸二罗通定(n-Se2rot)也各设三个剂量组(折合硒/罗通定剂量,单位mg/kg):低剂量组0.01/0.088;中剂量组0.03/00.264;高剂量组0.10/0.88;亚硒酸钠设三个剂量组(折合硒剂量,单位mg/kg):低剂量组0.01;中剂量组0.03;高剂量组0.10;阿斯匹林组(200mg/kg);罗通定设三个剂量组(低剂量组0.044mg/kg,中剂量组0.44mg/kg,高剂量组11mg/kg)。
4、实验结果
见表1和表2。
表1:Serot、n-Serot及罗通定对醋酸溶液致小鼠扭体反应的抑制作用
注:与阴性对照组比较,*表示P≤0.05,**表示P≤0.01。
表2:Serot、n-Serot及罗通定对小鼠热板法镇痛实验的影响
(痛觉反应时间均数±标准差)
结论:罗通定的硒酸盐和亚硒酸盐的镇痛作用强于罗通定和亚硒酸钠,硒和罗通定可能有协同作用;亚硒酸盐的作用略强于硒酸盐。
实施例13:亚硒酸罗通定(Serot)对大鼠胫骨癌抑癌镇痛试验
预试验
按文献(魏伟等,药理实理方法,人民卫生出版社)的方法建立大鼠骨癌痛模型。10只SD大鼠,雌雄各半,3%戊巴比妥钠腹腔麻醉后,左侧后肢剪毛,皮肤消毒,在胫骨上段皮肤切开1cm小口,先用5ml注射器针头穿刺打孔,然后换上微量注射器进入骨髓腔,缓慢注入Walker250癌细胞的生理盐水混悬液,骨蜡封住针孔,皮肤缝合,金霉素软膏覆盖伤口以防感染。16天用X线摄片,影像观察注射5μl含5x104个Walker250癌细胞的生理盐水混悬液剂量的动物100%获得骨癌。
正式实验
分组及手术,60只SD大鼠,雌雄各半,随机分成6组,正常对照组(R组),对照组(C组),模型组(M组),Serot低剂量组(Se1组),Serot中剂量组(Se2组),Serot高剂量组(Se3组),除R组外,其余各组按上述方法进行手术,C组注射器入骨髓腔5μl生理盐水,其余四组注射5μl含5x104个Walker250癌细胞的生理盐水混悬液。
给药方法,R组、C组和M组口服生理盐水0.5ml;Se1组、Se2组和Se3组分别口服Serot(折合硒/罗通定剂量,单位mg/kg)0.01/0.044、0.03/0.132和0.10/0.44。
分别于接种前及接种后第7天起,每3天进行机械性缩足反射阈、自由行走痛行为评分及第21天大鼠胫骨影像学观察。
(1)机械性缩足反射阈值(PMWT):在造模前1天、造模后7、11、14、17、21天的给药前和给药后半小时测定各组实验大鼠左后爪的PMWT。方法:固定时间将大鼠置于半透明、底部是小铁丝网板的有机玻璃笼中,适应30min后,将von Frey丝由下向上垂直刺激大鼠左后肢足爪底中外侧皮肤表面,以纤毛稍稍弯曲作为完全受力的标准。按照递增的顺序依次施加von Frey纤毛(0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、15、20g),每次刺激持续2s,间隔3min,连续5次。若3次不抬腿,换用更高克数的纤毛;反之,降低一级克数的纤毛,直到每5次测试中有3次抬腿。能够引起3/5次抬腿的最低von Frey纤毛的克数被定义为PWMT值。
结果
术前各组动物基础PMWT值之间差异无显著性(P>0.05);从术后第7天开始,接种肿瘤细胞的实验大鼠的PMWT呈进行性降低的趋势。R组、C组在实验期间PMWT值之间差异无显著性(P>0.05);14、17、21dM组与R组、C组比较,差别显著(P<0.01);Se1组、Se2组与M组比较PMWT降低,差别显著(P<0.05),Se3组与M组比较PMWT降低,差别非常显著(P<0.01)。因此Serot对大鼠胫骨癌痛有镇痛作用,效果呈剂量相关。
(2)自由行走痛行为评分:造模前1天、造模后7、11、14、17、21天的给药前和给药后半小时判定行走痛行为评分。固定时间将大鼠置于一透明光滑平底塑料盒内(50cm×50cm×40cm),大鼠可在盒内自由走动,待其适应30min后观察。按如下标准进行痛行为学评分:0分,正常,模型侧和对照侧后肢的动作相同;1分,模型侧后肢轻度跛行;2分,模型侧后肢跛行的程度在1分和3分之间;3分,模型侧后肢严重跛行;4分,模型侧后肢完全不能动作,不能着地。
结果
术前各组动物自由行走痛行为评分基础值之间差异无显著性(P>0.05);从术后第7天开始,接种肿瘤细胞的实验大鼠评分呈进行性升高的趋势。R组、C组在实验期间评分值之间差异无显著性(P>0.05);14、17、21天M组与R组、C组比较,差别显著(P<0.01);Se1组、Se2组与M组比较评分升高,差别显著(P<0.05),Se3组与M组比较评分升高,差别非常显著(P<0.01)。因此Serot对大鼠胫骨癌痛有镇痛作用,效果呈剂量相关。
4.大鼠胫骨影像学观察
在大鼠术后21天,麻醉后对大鼠左后肢进行了X线检测。根据骨质破坏程度,对放射学影像进行评分:0分,正常骨结构,没有任何破坏;1分,有骨破坏的小坑(1~3个);2分,骨破坏小坑增加(4~6个),并且骨髓质有缺失;3分,骨髓质有缺失并且骨皮质有侵蚀和糜烂;4分,非骨皮质的全层缺损;5分,非骨皮质的全层缺损和出现移位的骨折。
结果
21天大鼠胫骨X线片显示,R组、C组大鼠注射侧胫骨无骨破坏现象,M组大鼠注射侧胫骨出现骨质破坏严重,松质骨放射性病灶明显,骨皮质完全缺失。Serot干预治疗后第21天,Se1组、Se2组、Se3组骨质破坏程度与M组比较,明显降低,而且呈剂量相关;Se1组、Se2组与M组比较评分降低,差别显著(P<0.05),Se3组与M组比较评分降低,差别非常显著(P<0.01)。因此Serot对大鼠胫骨癌有抗癌镇痛作用,效果呈剂量相关。
Claims (10)
1.一种用于抗癌镇痛的含硒化合物,其结构如通式(I)所示,
其中,n=1或2,x=3或4;手性中心(*)为R/S-(±)或S-(-)构型。
2.根据权利要求1所述的含硒化合物,其特征在于,所述含硒化合物为
其中,手性中心(*)为R/S-(±)或S-(-)构型。
3.一种制备权利要求1或2所述的含硒化合物的方法,该方法的特征是使用延胡索乙素或其左旋异构体罗通定与硒氧化物、硒酸或亚硒酸为反应原料。
4.一种药物组合物,该药物组合物包含权利要求1或2所述的含硒化合物或其混合物以及药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述含硒化合物的混合物是亚硒酸延胡索乙素和亚硒酸二延胡索乙素的混合物或硒酸延胡索乙素和硒酸二延胡索乙素的混合物,其中,亚硒酸延胡索乙素和亚硒酸二延胡索乙素混合物或硒酸延胡索乙素和硒酸二延胡索乙素混合物的溶液的pH值为4.0~8.0。
6.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为片剂、注射剂、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、眼用制剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、气雾剂、膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、洗剂、搽剂、凝胶剂或贴剂的形式。
7.权利要求1或2所述的化合物在制备用于预防和/或治疗癌症、良性前列腺增生、前列腺炎、类风湿性关节炎以及疼痛的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途,其特征在于,所述癌症选自前列腺癌、膀胱癌、肺癌、直肠癌、肝癌、大肠癌、子宫颈癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤和巴雷特食管癌。
9.权利要求7所述的用途,其特征在于,所述疼痛选自头痛、月经痛、内脏疼、关节痛、癌症疼痛、良性前列腺增生疼痛、前列腺炎疼痛和类风湿性关节炎疼痛。
10.权利要求9所述的用途,其特征在于,所述疼痛选自癌症疼痛、良性前列腺增生疼痛和类风湿性关节炎疼痛。
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