CN100368413C - 一种组成稳定的血卟啉衍生物及其制备方法和注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组成稳定的血卟啉衍生物及其制备方法，该血卟啉衍生物按干燥品计算含总卟啉以血卟啉计，不少于70.0%，其中血卟啉45-65%，原卟啉1-4%，羟乙基-乙烯基次卟啉5-18%，卟啉聚合体15-26%。同时还公开了含有该组成稳定的血卟啉衍生物注射液及其制备方法。经实验证明该血卟啉衍生物成份明确、独特，组成稳定；其质量稳定，可以实现产业化生产，并且在工艺中革出了有机溶剂，避免残留有机溶剂及其对人的潜在毒害。该血卟啉衍生物及其注射液可适用于定位诊断和治疗表浅、口腔、膀胱、支气管、肺、鼻咽、消化道、乳腺等以及激发光所能到达部位的癌症及白斑等癌前病变，可用于治疗鲜红斑痣。
Description
技术领域
本发明涉及一种光动力治疗药物，更具体地说，本发明是涉及一种稳定组成的血卟啉衍生物及其制备方法和注射剂。
背景技术
1937年Fischer-Orth将氯化血红素加入到HBr饱和的冰醋酸中制备出二溴血卟啉，再经水解得到血卟啉。(Die Chemie des Pyrrools II，[J].1937，1：421)。血卟啉作为光敏药物应用于光动力疗法已经有一定历史，血卟啉(Hematoporphyrin，HPD)的主要作用是与激光结合，用于诊治癌症及其他疾病，这种治疗方法称为光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)原称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，PRT)、光化学疗法(Photochemical Therapy，PCT)。
血卟啉及其衍生物的制备方法还包括：
中国人民解放军第二军医大学在中国专利申请(公开号为CN1113914A，公开日为1995年12月27日)中公开了一种血卟啉醚类衍生物及其制备方法，该类新颖的血卟啉醚类衍生物是潜在有效的化学诊治剂。
张广明、计国桢(中国科学辽上海有机化学研究所)(《有机化学》，1998，18，425-431)用氯化血红素溶于溴化氢饱和的冰醋酸溶液，室温搅拌24h，然后逐滴加入2mmol氢氧化钠至pHl2以上，静置过夜，加冰醋酸调节pH4～5，滤集析出的沉淀，硅胶柱层析得7.8g紫红色粉末，产率43％，m.P.＞300℃，tR：5.4min，得到产物为血卟啉。
上海复旦张江生物医药股份有限公司在中国专利申请(公开号为CN1311186A，公开日2001年9月5日)中公开了一种次卟啉衍生物、其制备方法及注射用冻干制剂。具体是以氯化血红素为基始原料，在溴化氢饱和冰醋酸溶液中密闭搅拌反应得到中间体3，8-二溴乙基次卟啉，该中间体于室温下与85％甲醇水溶液反应，生成包含血卟啉、原卟啉、3-或-8甲氧基乙基-8或3-羟乙基次卟啉、3，8-二甲氧基乙基次卟啉、3-或8-甲氧基乙基-8-或3-乙烯基次卟啉和3-或8-羟乙基-8-或3-乙烯基次卟啉的次卟啉附衍生物粗品。上述次卟啉衍生物粗品经硅胶柱层析分离除去血卟啉及原卟啉，得到如下具有稳定组成的次卟啉衍生物：
3-或-8甲氧基乙基-8或3-羟乙基次卟啉 55±5％
3，8-二甲氧基乙基次卟啉 20±3％
3-或8-甲氧基乙基-8-或3-乙烯基次卟啉 15±2％
3-或8-羟乙基-8-或3-乙烯基次卟啉 10±2％
上海复旦张江生物医药股份有限公司在中国专利(授权公告号为CN1142165C，授权公告日2004年3月17日)公开了一种半合成甲醚类次卟啉衍生物及其冻干注射剂的制备方法，其中甲醚类次卟啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)在光照下，将干燥的溴素滴加到二甲苯中生成溴化氢气体；(2)于对苯二酚存在下在冰醋酸中，将氯化高铁原卟啉与溴化氢反应，生成3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐；(3)3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液与甲醇/水混合液反应生成粗品；(4)经色谱分离得纯品。
上海复旦张江生物医药股份有限公司在中国专利申请(公开号为CN1412189A，公开日2003年4月23日)中又公开了3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉的另一种合成方法。以3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐为起始物质。其一为将起始物质进行水解、酯化和烷氧裂解；其二为将起始物质用甲醇醚化和用盐酸去一甲基化。产物经色谱分离，得到纯品。其中以3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液0℃与水反应，生成血卟啉。
尽管有许多文献报道了血卟啉及其衍生物的制备方法，并且尝试了各种方法以获得组成稳定的光敏制剂，但是由于其存在以下缺陷导致一直不能广泛使用：
1.粗品血卟啉成分较多，其组成不稳定，往往造成其治疗效果不稳定；
2.血卟啉稳定性较差，对光和温度都敏感，需要在-20℃下贮存；
3有些需要柱层析，难于进行产业化生产，或者产品的成本较高；
4没有明确的可控的质量标准控制其质量。
发明内容
本发明目的是克服上述的现有技术的不足，提供了一种组成稳定的血卟啉衍生物。
本发明的另一个目的是提供了制备这种血卟啉衍生物的方法。
本发明的另一个目的是提供了含这种血卟啉衍生物的注射剂。
本发明的另一个目的是提供了这种注射剂的制备方法。
本发明的另一个目的是提供了这种血卟啉衍生物的应用。
本发明提供的一种组成稳定的血卟啉衍生物，其按干燥品计算含总卟啉以血卟啉(C34H38N4O6)计，不少于70.0％，其中：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 40-70％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-10％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含5-25％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有10-35％。
优选地，所述的组成稳定的血卟啉衍生物按干燥品计算含总卟啉以血卟啉(C34H38N4O6)计，不少于70.0％，其中：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 45-65％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-4％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含：5-18％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有15-26％。
更优选地，所述的组成稳定的血卟啉衍生物按干燥品计算含总卟啉以血卟啉(C34H38N4O6)计，不少于70.0％，其中：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 50-60％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-4％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含：6-16％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有15-26％。
上述组成稳定的血卟啉衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)以氯化血红素为初始原料，在溴化氢饱和冰乙酸中密闭搅拌18-24小时；
(2)加水并用NaOH溶液调节pH，滤集沉淀，水洗涤；
(3)将步骤(2)得到的沉淀溶于稀盐酸溶液，静置，析出沉淀，滤集沉淀；
(4)将步骤(3)得到的沉淀溶于水中，过滤，滤液用乙酸钠溶液调pH至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥；
(5)将干燥的沉淀溶于浓硫酸冰乙酸混合掖中，搅拌，过滤，滤液加入乙酸钠溶液中，用稀盐酸调至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥即得。
优选地，上述组成稳定的血卟啉衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)以氯化血红素为初始原料，在1.5-2.5倍溴化氢饱和冰乙酸中密闭搅拌18-24小时；
(2)加入约相当于氯化血红素55-65倍水并用30％-50％NaOH溶液调节pH4-5，滤集沉淀，水洗涤；
(3)将步骤(2)得到的沉淀溶于约相当于氯化血红素20-30倍的5％-15％稀盐酸溶液，静置，析出沉淀，滤集沉淀；
(4)将步骤(3)得到的沉淀溶于约相当于氯化血红素10-20倍水中，过滤，滤液用5％-15％乙酸钠溶液调pH至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥；
(5)将干燥的沉淀溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌1-3小时，过滤，滤液加入约相当于氯化血红素70-80倍5％-15％乙酸钠溶液中，用5％-15％稀盐酸调至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥即得。
通过对上述组成稳定的血卟啉衍生物进行紫外广谱分析、红外广谱分析、核磁分析、质谱分析以及HPLC组分分离，确证了上述血卟啉衍生物的组分及其含量。
一种含有上述组成稳定血卟啉衍生物的注射液，每瓶1-100毫升，优选地每瓶5毫升或20毫升；每毫升注射液中含有上述组成稳定的血卟啉衍生物0.1-25毫克，优选地含有1-15毫克，特别优选地含有5毫克。该注射液可以进一步含有氯化钠每毫升0-0.1g，葡萄糖每毫升0-0.1g。该注射液pH值为4.0-10.0，优选地pH值为6.0-8.0。
一种含有上述组成稳定血卟啉衍生物注射液的制备方法，包括将上述组成稳定血卟啉衍生物溶解于NaOH溶液中，搅拌，用HCl溶液调至pH4-10，加入适量NaCl溶液和活性炭，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
优选地上述组成稳定血卟啉衍生物注射液的制备方法，包括将上述组成稳定血卟啉衍生物溶解于0.5-2.0mol/L NaOH溶液中，搅拌，用0.5-2.0mol/LHCl溶液调至pH6-8，加入适量NaCl溶液和活性炭，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
上述稳定组成血卟啉衍生物及其注射剂的用途：
1、可适用于定位诊断和治疗表浅、口腔、膀胱、支气管、肺、鼻咽、消化道、乳腺等以及激发光所能到达部位的癌症及白斑等癌前病变，
2、可用于治疗鲜红斑痣，
通过稳定性实验、毒理试验和临床试验证实，本发明的血卟啉衍生物及其注射剂具有如下优点：
1.成份明确、独特，组成稳定；
2.其质量稳定，可以在0℃下避光贮藏二年以上；
3.经过对生产工艺的改进，可以实现产业化生产，并且在工艺中革出了
有机溶剂，避免残留有机溶剂及其对人的潜在毒害；
4.有符合国家药品标准的质量标准控制产品质量；
附图说明
图1表示的是血卟啉紫外扫描图谱
图2表示的是血卟啉红外分析图谱
图3表示的是血卟啉核磁分析图谱
图4表示的是血卟啉质谱图
图5表示的是实施例1的血卟啉衍生物HPLC图谱
图6表示的是实施例2的血卟啉衍生物HPLC图谱
图7表示的是实施例3的血卟啉衍生物HPLC图谱
图8表示的是实施例4的血卟啉衍生物HPLC图谱
图9表示的是血卟啉对照品HPLC图谱
图10表示的是羟乙基-乙烯基次卟啉对照品(自制)HPLC图谱
图11表示的是原卟啉对照品(Sigma出品)HPLC图谱
图12表示的是血卟啉聚合物HPLC图谱
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1.血卟啉衍生物的制备
取5g氯化血红素，加入11.8ml溴化氢饱和冰乙酸，室温下密闭搅拌20小时，加水300ml并用38％NaOH溶液调节PH值到4.8，滤集沉淀(1)，水洗涤。沉淀(1)溶于10％稀盐酸溶液120ml中，静置，析出沉淀，滤集沉淀(2)。沉淀(2)溶于78ml水中，过滤，滤液用10％乙酸钠溶液调PH至4.5，滤集沉淀(3)并水洗涤至中性，干燥。将干燥的沉淀(3)溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌2小时，过滤，滤液加入10％的360ml乙酸钠溶液中，用稀盐酸调PH至5，滤集沉淀(4)并水洗涤至中性，干燥，即得所述血卟啉1.43g，收率28.6％，用高效液相法检测，其血卟啉组分为：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 47.4％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 4.7％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含：10.3％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体共含：25.0％其HPLC图谱见图5
实施例2.血卟啉衍生物的制备
取15g氯化血红素，加入37.5ml溴化氢饱和冰乙酸，室温下密闭搅拌20小时，加水800ml并用32％NaOH溶液调节PH值到4.1，滤集沉淀(1)，水洗涤。沉淀(1)溶于10％稀盐酸溶液400ml中，静置，析出沉淀，滤集沉淀(2)。沉淀(2)溶于260ml水中，过滤，滤液用10％乙酸钠溶液调PH至4.9，滤集沉淀(3)并水洗涤至中性，干燥。将干燥的沉淀(3)溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌2小时，过滤，滤液加入10％的1100ml乙酸钠溶液中，用稀盐酸调PH至5，滤集沉淀(4)并水洗涤至中性，干燥，即得所述血卟啉4.05g，收率27％，用高效液相法检测，其血卟啉组分为：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 56.9％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1.6％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含：15.2％卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体共含：17.8％。其HPLC图谱见图6。
实施例3.血卟啉衍生物的制备
取31g氯化血红素，加入77.8ml溴化氢饱和冰乙酸，室温下密闭搅拌18小时，加水1650ml并用45％NaOH溶液调节PH值到4.8，滤集沉淀(1)，水洗涤。沉淀(1)溶于10％稀盐酸溶液780ml中，静置，析出沉淀，滤集沉淀(2)。沉淀(2)溶于500ml水中，过滤，滤液用10％乙酸钠溶液调PH至4.9，滤集沉淀(3)并水洗涤至中性，干燥。将干燥的沉淀(3)溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌2小时，过滤，滤液加入10％的2300ml乙酸钠溶液中，用稀盐酸调PH至5，滤集沉淀(4)并水洗涤至中性，干燥，即得所述血卟啉8.21g，收率26％，用高效液相法检测，其血卟啉组分为：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 58.4％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 2.3％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含：7.0％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体共含：21.6％。其HPLC图谱见图7。
实施例4.血卟啉衍生物的制备
取45g氯化血红素，加入126ml溴化氢饱和冰乙酸，室温下密闭搅拌24小时，加水2490ml并用50％NaOH溶液调节PH值到4.6，滤集沉淀(1)，水洗涤。沉淀(1)溶于10％稀盐酸溶液1200ml中，静置，析出沉淀，滤集沉淀(2)。沉淀(2)溶于750ml水中，过滤，滤液用10％乙酸钠溶液调PH至4.6，滤集沉淀(3)并水洗涤至中性，干燥。将干燥的沉淀(3)溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌2小时，过滤，滤液加入10％的3500ml乙酸钠溶液中，用稀盐酸调PH至6，滤集沉淀(4)并水洗涤至中性，干燥，即得所述血卟啉12.54g，收率28％，用高效液相法检测，其血卟啉组分为：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 60.6％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1.5％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含：10.6％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体共含：19.7％。其HPLC图谱见图8。
实施例5.5ml∶25mg血卟啉衍生物注射液的制备
将实施例2血卟啉28.67g溶解于0.1ml/L NaOH溶液1250ml中，搅拌，用0.1mol/L HCl溶液调至pH6.9，加入0.9％NaCl溶液至5000ml并加入活性炭适量，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
实施例6.20ml∶0.1g血卟啉衍生物注射液的制备：
将实施例2血卟啉114.86g溶解于0.1ml/L NaOH溶液5000ml中，搅拌，用0.1mol/L HCl溶液调至pH7.2，加入0.9％NaCl溶液至20000ml并加入活性炭适量，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
一、结构的确认
1血卟啉二甲酯的结构确认
1.1材料：柱层硅胶、硅胶G青岛海洋化工厂。甲醇、乙醇、氯仿、硫酸，北京化工厂试剂级。
1.2酯化：将我公司制备的实施例2血卟啉衍生物500mg加5％硫酸甲醇溶液40ml，室温放置过夜，加等体积冰块，以氯仿50、20、20、10、10ml分多次提取。提取氯仿液以冰水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸去氯仿，得血卟啉甲酯粗品480mg。
1.3柱层离：硅胶装柱，血卟啉甲酯粗品以氯仿甲醇液溶解。以硅胶吸附，待干后装入柱，用氯仿及含甲醇氯仿洗脱层离，收集5％甲醇氯仿洗脱部分，以板层(硅胶G板，展开剂1％乙醇氯仿∶乙酸乙酯80∶20)控制，减压浓缩得甲酯，再以甲醇氯仿混合液结晶，得到纯化的血卟啉二甲酯，进行下步四谱分析工作。
1.4血卟啉二甲酯的结构验证：
1.4.1名称结构和性质：
血卟啉甲酯化学名2、4-双(α-羟乙基)-6、7-双(α-甲氧羰乙基)-1、3、5、8-四甲基卟啉[2、4-Bis(α-hydroxyethyl)-6、7-Bis(α-methoxycar bonylethyl)-1、3、5、8-tetramethyl porphyrin]。
结构如下
C36H42N4O5 分子量＝626
性质：本品为深红色结晶，260℃左右熔融分解。易溶于醇、氯仿、四氯化碳、苯等溶液中。对光十分敏感，对前氧化剂不稳定，但对酸、减稳定。
1.4.2紫外光谱分析：
仪器Unicam SP 1800A型分光广度计。溶剂甲醇，结果见图1。
1.4.3红外光谱分析：
仪器：美国580型红外仪，KBr片，结果见图2。
3420cm-1(OH)、3318cm-1(N吡咯H)、1730cm-1(酯C＝O)、1170cm-1(酯C-O)。
1.4.4核磁分析：
仪器HW90兆周共振仪内标TMS溶剂CDCl3，见下表及图3。
| 符号 | 化学位移PPm | 质子数 | 质子位置 | 峰形 |
| a | 1.85 | 6 | -C-CH<sub>3</sub> | dd |
| b | 2.9～3.2 | 4 | -CH<sub>2</sub>-CO | b |
| c | 3.11 | 12 | ring-CH<sub>3</sub> | S |
| d | 3.61 | 6 | O CH<sub>3</sub> | S |
| e | 3.9～4.2 | 4 | -CH<sub>2</sub>-C | d.t |
| f | 5.8 | 2 | Hd-C- | m |
| g | 9.6～9.9 | 4 | meso C H | S |
| h | -4.2 | 2 | NH | b |
1.4.5质谱分析
仪器西德MAT711型质谱计、EI、源温170℃，结果见图4。
M± 626 M+ 1627
m/e 626 608 590 591 559 531 517 518 444
强度 222 226 100 38 2.9 2.2 31 11 8.5
二、各组分的确定
2.1组分离鉴定：
将我公司制备的血卟啉衍生物(实施例2)5mg，精密称定，置10ml棕色量瓶中，加四氢呋喃溶解并稀释至刻度，摇匀，加10μl注入液相色谱仪，采用制备色谱柱Kromasil 100-10-C18重复进样分离，当第一流动相(四氢呋喃-水-醋酸钠缓冲液50∶50∶10)运行至血卟啉主峰保留时间的8倍时，切换第二流动相四氢呋喃，检查卟啉聚合体组分，检测波长400nm，其见图6。组分A的确定：取血卟啉对照品(Sigma出品)同法操作，记录其HPLC图谱见图9，其保留时间与组分A相同，因此判定组分A为血卟啉。
组分B的确定：取羟乙基-乙烯基次卟啉对照品(按文献1自制)同法操作，记录其HPLC图谱见图10，其保留时间与组分A相同，因此判定组分B为羟乙基-乙烯基次卟啉。
组分C的确定：取原卟啉对照品(Sigma出品)同法操作，记录其HPLC图谱见图11，其保留时间与组分C相同，因此判定组分B为原卟啉。
组分D的确定：取血卟啉对照品10mg，溶于0.1mol/L NaOH溶液5ml中，于室温下放置一周，取2.5ml放置液置10ml棕色量瓶中，加四氢呋喃溶解并稀释至刻度，摇匀，同法进行HPLC测定，其图谱见图12，其与D组分相同保留时间处产生了新峰，根据血卟啉的化学性质及相关文献报道，该物质应为卟啉聚合物，据此判定组分D为卟啉聚合物。
三、稳定性实验
3.1样品来源
血卟啉(批号为021201、021202、021203)由重庆市华鼎现代生物制药有限公司生产。
3.2试验方法
参照《中国药典》2000年版二部附录XI X C：“药物稳定性试验指导原则”，对本品进行加速试验和长期试验的稳定性考察。按血卟啉质量标准WS-188(X-164)-97检测稳定性的考察项目：性状、含量、酸度、血卟啉主组分比值、干燥失重
仪器：海尔雪富豪BC/BD-225SB冰柜
取三批供试品(市售包装)，分别置于0℃条件下放置36个月，于第3、6、9、12、18、24、36个月分别取样检验，本试验已进行24个月，结果见下表。
血卟啉长期试验
| 时间(月) | 批号 | pH值 | 血卟啉主组份比值 | 干燥失重％ | 总卟啉％ | 血卟啉％ | 羟乙基-乙烯基次卟啉％ | 原卟啉％ | 卟啉聚合体％ |
| 0 | 021201 | 4.2 | 1∶0.38 | 2.0 | 77.2 | 55.0 | 6.2 | 1.4 | 20.5 |
| 021202 | 4.2 | 1∶0.40 | 2.0 | 76.7 | 55.8 | 8.5 | 2.9 | 22.2 |
| 021203 | 4.4 | 1∶0.38 | 2.0 | 76.2 | 59.9 | 7.8 | 1.5 | 22.8 | |
| 3 | 021201 | 4.3 | 1∶0.38 | 2.1 | 77.0 | 54.7 | 6.4 | 1.8 | 20.8 |
| 021202 | 4.2 | 1∶0.41 | 2.5 | 76.5 | 53.8 | 8.9 | 2.6 | 22.1 | |
| 021203 | 4.3 | 1∶0.39 | 2.0 | 76.2 | 55.4 | 7.6 | 1.3 | 21.6 | |
| 6 | 021201 | 4.2 | 1∶0.40 | 2.1 | 77.1 | 53.0 | 6.5 | 1.7 | 21.2 |
| 021202 | 4.3 | 1∶0.40 | 2.6 | 76.3 | 57.9 | 8.3 | 3.2 | 23.2 | |
| 021203 | 4.3 | 1∶0.39 | 2.1 | 76.1 | 55.1 | 7.5 | 1.7 | 21.5 | |
| 9 | 021201 | 4.1 | 1∶0.40 | 2.2 | 76.9 | 53.1 | 6.3 | 1.5 | 21.2 |
| 021202 | 4.2 | 1∶0.42 | 2.6 | 76.4 | 57.6 | 8.3 | 2.6 | 24.2 | |
| 021203 | 4.5 | 1∶0.40 | 2.2 | 75.9 | 54.8 | 7.4 | 1.2 | 21.9 | |
| 12 | 021201 | 4.1 | 1∶0.40 | 2.2 | 77.0 | 52.9 | 6.4 | 1.5 | 21.2 |
| 021202 | 4.1 | 1∶0.40 | 2.6 | 76.3 | 57.3 | 8.6 | 2.3 | 22.9 | |
| 021203 | 4.4 | 1∶0.42 | 2.2 | 75.8 | 54.6 | 7.3 | 1.4 | 22.9 | |
| 18 | 021201 | 4.2 | 1∶0.42 | 2.3 | 76.9 | 52.8 | 6.0 | 1.3 | 22.2 |
| 021202 | 4.1 | 1∶0.40 | 2.6 | 76.2 | 57.3 | 7.9 | 2.4 | 22.9 | |
| 021203 | 4.3 | 1∶0.40 | 2.3 | 75.9 | 54.7 | 7.1 | 1.5 | 21.9 | |
| 24 | 021201 | 4.2 | 1∶0.40 | 2.3 | 76.8 | 52.8 | 6.1 | 1.2 | 21.1 |
| 021202 | 4.3 | 1∶0.40 | 2.7 | 76.0 | 57.0 | 7.3 | 2.5 | 22.8 | |
| 021203 | 4.4 | 1∶0.40 | 2.4 | 75.7 | 54.3 | 6.9 | 1.4 | 21.7 |
3.3结论：
长期试验结果表明，本品在0℃条件下放置24个月，数据与0月数据相比测定结果无明显差异，药物质量稳定。
四、临床应用
北京市肿瘤研究所等5单位参加血卟啉衍生物注射液的临床试验，共诊治428例，其中光动力诊断100例，治疗328例，全部试验对象均有明确病理诊断分型。血卟啉衍生物注射液用量5mg/kg，在诊治激光照射前48-72小时静点，注药前应做皮肤试验，诊断激光波长514.5nm，功率100mw/cm2，治疗激光波长630-690nm，输出功率密度平均400mw/cm2，光剂量密度200-400J/cm2。诊断病例100例全部为上消化道癌(食管癌28例，贲门癌56例，胃癌16例)，采用荧光分光仪显示记录打印，判定标准分阳性，可疑与阴性。肿瘤阳性率91％，良性病变均阴性，荧光显示与病理符合率94％，假阴性率2.0％。治疗328例，其中浅表癌37例，口腔颌面癌40例，鼻咽癌2例，乳腺癌11例，肺癌74例，食管癌33例，贲门癌72例，胃癌21例，直肠癌1例，膀胱癌37例。内腔肿瘤经由内镜导入激光照射，治疗后四周判定疗效，按国际通用标准分为完全效应(CR)，部分效应(PR)，稍有效(MR)与无效(NR)。全组或CR 144例，PR85例，MR49例，NR50例，总有效率84.8％，CR+PR占69.8％。毒副反应情况：诊治后血象，肝功能，肾功能复查均无异常，无造血与肝肾损害。用药前皮肤试验未发现阳性者。注药后因避光不当发生暴露部位皮肤光敏反应8例，占全组2.3％，对症处理数日消退，1例治疗后低热(38℃以下)，经三日消退。
综上所述，经三期临床验证，血卟啉衍生物注射液作为光动力学诊治恶性肿瘤的光敏剂，疗效肯定，副反应轻微，对重要脏器无毒性反应。
(一)、肿瘤诊治
光动力学诊治恶性肿瘤分类表
| 病种 | 市肿瘤所 | 协和 | 口腔 | 总医院 | 医科院 | 合计 |
| 浅表 | 37 | 37 | ||||
| 口腔颌面 | 40 | 40 | ||||
| 鼻咽 | 2 | 2 | ||||
| 肺 | 74 | 74 | ||||
| 乳腺 | 10 | 1 | 11 | |||
| 食管 | 60 | 1 | 61 | |||
| 贲门 | 128 | 128 | ||||
| 胃 | 37 | 37 | ||||
| 直肠 | 1 | 1 | ||||
| 膀胱 | 14 | 23 | 37 | |||
| 共计 | 226 | 61 | 40 | 74 | 27 | 428 |
光动力学荧光光谱诊断结果
| 诊断 | 例数 | 阳性 | 可疑 | 阴性 |
| 食管癌 | 28 | 25 | 2 | 1 |
| 贲门癌 | 56 | 53 | 2 | 1 |
| 胃癌 | 16 | 16 | 0 | 0 |
| 合计 | 100 | 94 | 4 | 2 |
光动力学治疗浅表恶性肿瘤
| 诊断 | 例数 | CR | PR | MR | NR |
| 浅表 | 37 | 25 | 4 | 6 | 2 |
| 口腔颌面 | 40 | 33 | 7 | 0 | 0 |
| 鼻咽 | 2 | 0 | 1 | 1 | 0 |
| 乳腺 | 11 | 9 | 0 | 2 | 0 |
| 合计 | 90 | 67 | 12 | 9 | 2 |
光动力学治疗内腔恶性肿瘤
| 诊断 | 例数 | CR | PR | MR | NR |
| 肺癌 | 74 | 10 | 33 | 25 | 6 |
| 食管癌 | 33 | 6 | 11 | 3 | 13 |
| 贲门癌 | 72 | 20 | 23 | 6 | 23 |
| 胃癌 | 21 | 9 | 4 | 2 | 6 |
| 直肠癌 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| 膀胱癌 | 37 | 32 | 2 | 3 | 0 |
| 合计 | 238 | 77 | 73 | 40 | 48 |
(二)鲜红斑痣治疗
全部238例均为确诊之鲜红斑痣病人，其中男94例，女144例，年龄自1岁3个月至47岁，按病变分型，鲜红型21例，粉红型5例，紫红型170例，增厚型42例。
PDT治疗鲜红斑痣年龄性别分布
| 年龄 | ～5 | ～10 | ～20 | ～30 | ～40 | ＞40 | 合计 |
| 男 | 12 | 10 | 34 | 34 | 2 | 2 | 94 |
| 女 | 25 | 26 | 33 | 42 | 16 | 2 | 144 |
| 共计 | 37 | 36 | 67 | 76 | 18 | 4 | 238 |
治疗方法
1、血卟啉衍生物注射液按5.0mg/kg体重，缓慢静脉推注。注毕即予激光照射。
2、激光采用氩离子激光(488-514.5nm)，KTP(倍频Nd，YAG激光，532nm)，铜蒸汽激光(510.6nm及578.2nm)。功率密度50-100mW/，能量密度100-400J/cm2个别病例略低于100J/cm2或略高于500J/cm2。
3、照光后要求避光1个月或略长。
4、病变面积较大者常须多次治疗，一次红色未褪尽者可以再次治疗，但重复治疗须待皮肤光敏反应完全消失后才可进行。因治疗效果有时需二、三个月才能看清，故一般间歇三个月才作下次治疗。
5、本疗法不合并任何其他疗法，不并用任何其他药物，治疗时亦不采用麻醉。
疗效判定：
1、完全效应：病变红色完全消褪。
2、显著效应：病变红色基本消褪，残留少量浅色。
3、中度效应：色明显减褪，增厚趋平。
4、无效：无改变。
治疗结果：238例治疗后20例病变红色完全消褪，78例病变基本消褪，137例红色明显减褪，增厚减平，仅3例无改变。疗效与疾病轻重有关。无效者再次治疗仍可有效。
表2病变类型与疗效的关系
| 病变类型 | I完全效应 | II显著效应 | III中度效应 | IV无效 | 合计 |
| 鲜红型 | 4 | 8 | 9 | 0 | 21 |
| 粉红型 | 3 | 1 | 1 | 0 | 5<sup>10</sup> |
| 紫红型 | 12 | 63 | 93 | 2 | 170 |
| 增厚型 | 1 | 6 | 34 | 1 | 42 |
| 总计病例 | 20 | 78 | 137 | 3 | 238 |
| 百分比 | 8.4 | 32.8 | 57.6 | 1.2 | 100<sub>15</sub> |
参考文献：乙烯基烷氧乙基次卟啉IV衍生物的合成及其光敏活性余建鑫等，《中国药物化学杂志》，2000年第10卷第2期。
Claims (12)
1.一种组成稳定的血卟啉衍生物，其按干燥品计算含总卟啉以血卟啉计，不少于70.0％，
其中：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 40-70％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-10％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3； R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)C H3共含：5-25％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有10-35％。
2.根据权利要求1所述的血卟啉衍生物，其中的成份：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 45-65％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-4％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含：5-18％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有15-26％。
3.根据权利要求1所述的血卟啉衍生物，其中的成份：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 50-60％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-4％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)C H3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含：6-16％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有15-26％。
4.权利要求1至3任一权利要求所述的血卟啉衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以氯化血红素为初始原料，在溴化氢饱和冰乙酸中密闭搅拌18-24小时；
(2)加水并用NaOH溶液调节pH，滤集沉淀，水洗涤；
(3)将步骤(2)得到的沉淀溶于稀盐酸溶液，静置，析出沉淀，滤集沉淀；
(4)将步骤(3)得到的沉淀溶于水中，过滤，滤液用乙酸钠溶液调pH至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥；
(5)将干燥的沉淀溶于浓硫酸冰乙酸混合掖中，搅拌，过滤，滤液加入乙酸钠溶液中，用稀盐酸调至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以氯化血红素为初始原料，在1.5-2.5倍溴化氢饱和冰乙酸中密闭搅拌18-24小时；
(2)加入约相当于氯化血红素55-65倍水并用30％-50％NaOH溶液调节pH4-5，滤集沉淀，水洗涤；
(3)将步骤(2)得到的沉淀溶于约相当于氯化血红素20-30倍的5％-15％稀盐酸溶液，静置，析出沉淀，滤集沉淀；
(4)将步骤(3)得到的沉淀溶于约相当于氯化血红素10-20倍水中，过滤，滤液用5％-15％乙酸钠溶液调pH至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥；
(5)将干燥的沉淀溶于比例为2∶18的浓硫酸冰乙酸混合液，中，搅拌1-3小时，过滤，滤液加入约相当于氯化血红素70-80倍5％-15％乙酸钠溶液中，用5％-15％稀盐酸调至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥即得。
6.一种含有权利要求1至3任一权利要求所述的血卟啉衍生物的注射液，其中每毫升注射液中含有血卟啉衍生物0.1-25毫克。
7.根据权利要求6所述的注射液，其中每毫升注射液中含有血卟啉衍生物1-15毫克。
8.根据权利要求7所述的注射液，其中每毫升注射液中含有血卟啉衍生物5毫克。
9.根据权利要求6所述的注射液，其中所述的注射液还可以进一步包含氯化钠每毫升0-0.1g，葡萄糖每毫升0-0.1g。
10.权利要求6至9任一项权利要求所述注射液的制备方法，其包括将所述组成稳定的血卟啉衍生物溶解于NaOH溶液中，搅拌，用HCl溶液调至pH6-8，加入适量NaCl溶液和活性炭，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其包括将上述组成稳定血卟啉衍生物溶解于0.5-2.0mol/L NaOH溶液中，搅拌，用0.5-2.0mol/L HCl溶液调至pH6-8，加入适量NaCl溶液和活性炭，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
12.权利要求1或2所述的血卟啉衍生物或者权利要求6至9中任一权利要求所述的血卟啉衍生物注射液在制备定位诊断和治疗表浅、口腔、膀胱、支气管、肺、鼻咽、消化道或乳腺，或者激发光所能到达部位的癌症、或者白斑癌前病变，或者治疗鲜红斑痣药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20060614 Assignee: Beijing Jiang Cheng Weiye Biological Technology Co., Ltd. Assignor: Huading Modern Biopharmaceutical Co., Ltd., Chongqing City Contract record no.: 2014990000217 Denomination of invention: Composition stable blood porphrin derivative, its preparation method and injection agent Granted publication date: 20080213 License type: Exclusive License Record date: 20140417 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
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Effective date of registration: 20140604 Granted publication date: 20080213 |
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Date of cancellation: 20141204 Granted publication date: 20080213 |
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Date of cancellation: 20150916 Granted publication date: 20080213 |
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Date of cancellation: 20180713 Granted publication date: 20080213 Date of cancellation: 20180713 Granted publication date: 20080213 |
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| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20180713 Granted publication date: 20080213 Effective date of registration: 20180713 Granted publication date: 20080213 |
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Address after: 401320 Dazhong Village, Yudong Town, Banan District, Chongqing Patentee after: Chongqing Maile Biopharmaceutical Co., Ltd. Address before: 401320 Dazhong Village, Yudong Town, Banan District, Chongqing Patentee before: Huading Modern Biopharmaceutical Co., Ltd., Chongqing City Address after: 401320 Dazhong Village, Yudong Town, Banan District, Chongqing Patentee after: Chongqing Maile Biopharmaceutical Co., Ltd. Address before: 401320 Dazhong Village, Yudong Town, Banan District, Chongqing Patentee before: Huading Modern Biopharmaceutical Co., Ltd., Chongqing City |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20190113 Granted publication date: 20080213 Date of cancellation: 20190113 Granted publication date: 20080213 |
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| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Composition stable blood porphrin derivative, its preparation method and injection agent Effective date of registration: 20200430 Granted publication date: 20080213 Pledgee: Tibet Huaxi Pharmaceutical Group Co., Ltd Pledgor: Chongqing Maile Biopharmaceutical Co., Ltd. Registration number: Y2020500000005 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Beijing Jiang Cheng Weiye Biological Technology Co., Ltd. Assignor: Huading Modern Biopharmaceutical Co., Ltd., Chongqing City Contract record no.: 2014990000217 Date of cancellation: 20200513 |