CN105944101B - 碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物的用途。所述的碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物具有下述结构：

Description

碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物的新用途
技术领域
本发明属于药物研究领域，具体涉及碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物的新用途，特别是涉及碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物在制备溃疡性结肠炎治疗药物中的应用。
背景技术
溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)是一种常见的病因未明的慢性非特异性肠道疾病，其发病与遗传、环境、肠道感染、自身免疫等多种因素相关，临床表现为持续或反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等，部分患者出现眼、皮肤、黏膜、关节损伤或肝胆类疾病等肠外表现[1]。溃疡性结肠炎病变范围广泛，致病机理复杂，常反复发作、迁延不愈，极易导致癌变，已被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一[2]。溃疡性结肠炎在欧洲和北美较为普遍，发病率分别为0.243‰和0.192‰，仅美国就有高达100万患者，每年的治疗费用约为人民币120亿元。近年来，随着生活习惯和饮食结构的西方化，溃疡性结肠炎在亚洲国家的发病率也呈逐年增高趋势，目前已达0.063‰[3]。我国尚无普通人群的流行病学统计资料，但粗略估计溃疡性结肠炎患者已超过20万人，发病人群以中青年为主，性别差异不大(男：女约为1.0-1.3：1.0)，但发病率逐年增高，引起国内外医药工作者和政府职能部门的关注[4]。寻找有效治疗溃疡性结肠炎的方法，使患者恢复身心健康，缓解疾病给患者家庭和社会带来的沉重经济负担，成为临床上亟待解决的关键科学问题。
现阶段溃疡性结肠炎的临床治疗以抗炎和调节免疫反应为主，多采用药物治疗或手术治疗。其中，常规的治疗药物主要包括氨基水杨酸类、糖皮质激素类、免疫抑制剂、抗生素和微生态制剂等，这些药物只能暂时控制和缓解症状，无法从根本上治愈疾病，且存在毒副作用大、维持效果差、容易复发等缺陷。手术治疗主要针对发生大出血、肠道穿孔、癌变和中毒性肠扩张的患者，目前常用的手术方式有全结肠直肠切除、回肠造口、结肠部分切除、回肠直肠吻合和回肠贮袋肛管吻合等，它们普遍存在创伤大、并发症多、术后恢复慢、易复发等弊端[5]。因此，开发一种治疗效果好、不良反应少的替代治疗方案成为溃疡性结肠炎研究的热点。
近年来，随着医药生物技术的发展很多新疗法应运而生，包括生物靶向治疗、中医中药、干细胞疗法和光动力疗法等。其中，光动力疗法(Photodynamic Therapy,PDT)是基于光敏药物对不同组织具有不同亲和力的特点，利用特定波长的光激发光敏药物，在生物组织中分子氧的参与下，使之发生一定的光化学反应，产生非常活泼的单线态氧和自由基等活性氧物质，选择性的杀伤病灶组织的一种治疗方法[6]。光动力疗法具有起效快、靶向性强、毒副作用低、可以重复治疗等优点，目前其临床适应症已由恶性肿瘤拓展到越来越多的良性疾病，如：血管性病变(鲜红斑痣、眼底黄斑变性)、感染性病变(痤疮、银屑病、尖锐湿疣)、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化等[7]。新世纪以来，随着各种内窥镜和纤维光学技术的飞速发展，利用光动力疗法治疗内腔疾患逐渐成为可能，为溃疡性结肠炎的临床治疗提供了一种新的思路。
国内外对光动力疗法治疗溃疡性结肠炎(或炎症性肠病)的报道不多。Favre L等[8]以5-氨基酮戊酸(5-ALA)为光敏剂治疗小鼠克罗恩病，发现PDT可以通过下调IL-1、IL-17等促炎细胞因子的表达和诱导T细胞凋亡来快速改善T细胞介导的结肠炎症状，且没有明显的副作用。Reinhard A等[9]用光敏剂替莫泊芬治疗小鼠炎症性肠病，发现PDT可以有效地减轻肠炎症状，阻止肠道发生癌变。上述研究从组织形态学、病理学和分子生物学角度，分别证实了5-氨基酮戊酸和替莫泊芬介导的光动力疗法治疗肠炎的有效性和安全性，但是也存在一些不足之处，比如：5-氨基酮戊酸本身并无光敏活性，需要在酶的激活下生成原卟啉Ⅸ，而形成的原卟啉Ⅸ存在浓度低、分布不均、光动力反应效率低等缺陷[10]；替莫泊芬在水中的溶解度较差，容易引起神经痛、中枢抑制等不良反应[11]。因此，需要开发一种水溶性好、生物利用度高、光反应效率高、不良反应少的溃疡性结肠炎治疗专属光敏剂。
本课题组设计合成了一系列具有良好理化性质的碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物，前期研究表明其中一个化合物(即5,10,15,20-四{4-[(S)-2,6-二氨基己酰胺基]苯基}卟啉)具有水溶性好、毒性低和靶向性强的特点，特别是其外伤感染治疗中表现出独特的促进伤口愈合和免疫调节作用，以及对微生物和病原体显示出良好的抑制和调节作用。基于上述结果，我们设想将该光敏剂用于溃疡性结肠炎的PDT治疗，结果显示该化合物可以明显抑制NF-κB p65通路的活化，下调炎性因子TNF-α的表达，提高结肠粘膜组织中GSH的含量、降低MDA的含量，进而减轻炎症反应，促进结肠粘膜愈合，改善溃疡性结肠炎的临床症状。因此，有望开发出一种新型的高效低毒治疗溃疡性结肠炎的光敏剂。
参考文献
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发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物作为溃疡性结肠炎治疗药物的用途。
本发明的目的主要通过以下技术方案实现：
一种碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物的应用，所述的碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物具有下述结构：
所述的药物为光动力治疗药物。
实验证明：碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物在光动力治疗大鼠溃疡性结肠炎模型，显示出良好的治疗效果，具有水溶性好，生物利用度高，光反应效率高，不良反应少的特点，可用于溃疡性结肠炎的临床治疗。同时，化合物本身制备工艺简便、收率高，适宜于大规模的工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例2各实验组大鼠结肠粘膜的组织病理形态学图片(HE染色×200倍)。
图2为本发明实施例2各实验组大鼠结肠粘膜的NF-кBp65免疫组化染色图片。
图3为本发明实施例2各实验组大鼠结肠粘膜的IкB-b免疫组化染色图片。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好的理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围：
实施例1 5,10,15,20-四{4-[(S)-2,6-二氨基己酰胺基]苯基}卟啉的制备
将Boc-Lys(Boc)-OH(467.67mg，1.35mmol)置于反应瓶中，N2保护下加入干燥的THF 20mL，磁子搅拌。冷却至-17℃，加入三乙胺(197.60μL，1.42mmol)和氯甲酸乙酯(131.10μL,1.38mmol)反应1h，生成白色沉淀，过滤，弃去沉淀。取四氨基卟啉(202.40mg，0.30mmol)溶解于15mL THF中，将上述滤液加入，室温搅拌反应14h。TLC(二氯甲烷：甲醇：氨水＝60:1:0.6)监测反应进程。反应完全后，将反应液倒入冰水中，析出沉淀，过滤，水洗3次，得到紫色固体。最后柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：氨水＝30:1:0.4)得产物596.13mg，产率93％。
将上述步骤得到的100.00mg样品用10mL干燥的CH2Cl2溶解，缓慢滴加三氟乙酸10mL，室温反应30min。旋除溶剂，加入无水乙醚，生成浅绿色沉淀，过滤，30mL二氯甲烷和30mL无水乙醚各洗涤3次。再用20mL蒸馏水将绿色沉淀溶解，氨水调节PH 7-8，析出紫色沉淀，过滤，水洗2次，柱层析分离得到碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物51.96mg，产率87％。
实施例2
本发明实施例1所得碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物治疗大鼠溃疡性结肠炎的在体实验过程，包括如下步骤：
(1)大鼠溃疡性结肠炎模型的建立：将54只雄性SD大鼠置于实验环境中饲养1周，室温20-25℃。所有大鼠禁食不禁水24h后，10％水合氯醛0.4ml/kg，腹腔注射麻醉，将一根直径为2mm长约12cm硅胶管(石蜡油润滑)由肛门轻缓插入8cm，将100mg/kg三硝基苯磺酸(TNBS)溶于0.25ml 50％乙醇中，用注射器推入硅胶管中，注射后将大鼠尾巴提起，保持肛门高位1min，结束后使动物平躺，自然清醒，自由饮食。
(2)动物分组和给药：实验动物随机分为9组，每组6只，即①正常组，②模型组，③照光组、④光敏剂组，⑤低剂量组，⑥中剂量组，⑦高剂量组，⑧联合治疗组，⑨阳性对照组(柳氮磺胺吡啶)。正常组自由饮水、喂食；模型组用硅胶管推入0.5ml生理盐水，照光组用硅胶管推入0.5ml生理盐水，30min后，采用Intense 650nm PDT系统对结肠部位进行激光照射(柱状光纤，由肛门插入4cm，使用时外加石蜡油润滑的医用套管)，光照密度为40mW/cm2，照射时间为10min；光敏剂组用硅胶管推入0.5ml碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物水溶液(40μM，120μg/kg)；低剂量组用硅胶管推入0.5ml碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物水溶液(20μM，60μg/kg)，30min后，采用Intense 650nm PDT系统对结肠部位进行激光照射，(柱状光纤，由肛门插入4cm，使用时外加石蜡油润滑的医用套管)，光照密度为40mW/cm2，照射时间为10min；中剂量组用硅胶管推入0.5ml碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物水溶液(40μM，120μg/kg)，30min后，采用Intense 650nm PDT系统对结肠部位进行激光照射，(柱状光纤，由肛门插入4cm，使用时外加石蜡油润滑的医用套管)，光照密度为40mW/cm2，照射时间为10min；高剂量组用硅胶管推入0.5ml碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物水溶液(80μM，240μg/kg)，30min后，采用Intense 650nm PDT系统对结肠部位进行激光照射，(柱状光纤，由肛门插入4cm，使用时外加石蜡油润滑的医用套管)，光照密度为40mW/cm2，照射时间为10min；联合治疗组给予碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物中剂量组的治疗方案，同时按500mg/kg口服灌胃柳氮磺胺吡啶；阳性对照组，按500mg/kg口服灌胃柳氮磺胺吡啶。每隔1天，治疗1次，共4次。末次治疗后，禁食24h，处死大鼠。
(3)检测指标：①一般情况：观察大鼠的体重、大便、毛发、活动、进食和精神状态，以体重和大便综合进行疾病活动度(DAI)评分，评分标准见表1。②结肠损伤评价：各组大鼠腹腔注射10％水合氯醛麻醉，开腹，腹主动脉无菌取血3ml，4000r/min低温离心15min，分离血清500μl，置-20℃冰箱储存备用，快速剖取距肛门2-10cm的结肠组织，用生理盐水冲洗干净，将结肠粘膜平铺于白纸上，观察炎症和溃疡发生的情况情况。③组织病理形态学观察：取病变最明显处结肠组织2cm，4％多聚甲醛溶液固定，常规脱水、石蜡包埋、切片和HE染色，置显微镜下观察结肠粘膜的改变，并作组织学评分。评分标准：上皮缺失：无缺失0分，缺失0-5％1分，缺失5-10％2分，缺失>10％3分；腺体损伤：无损伤0分，损伤0-10％1分，损伤10-20％2分，损伤>20％3分；杯状细胞破坏：无0分，轻度1分，中度2分，重度3分；炎细胞浸润：无0分，粘膜层1分，粘膜和粘膜下层2分，结肠全层3分；溃疡深度：无0分，上皮1分，黏膜固有层2分，黏膜肌层3分。④GSH、MDA和TNF-α水平测定：取病变最明显处结肠组织2cm，精确称重，用冷生理盐水按重量(mg)体积(mL)在冰浴状态下制备10％的结肠组织匀浆液，4000r/min低温离心15min，取上清液和血清样本，按照GSH、MDA和TNF-α试剂盒说明书操作。⑤NF-кB、IкB表达的检测：免疫组化法检测各实验组结肠粘膜组织中NF-кBp65和IкB-b的表达，采用Image-Pro Plus 5.0专业图像分析软件分析免疫组化结果，在200倍光镜下对免疫组化染色的阳性表达进行定量分析，计算阳性染色的平均积分吸光度(MIA)。MIA＝积分吸光度(Ia)/测量区域面积。
(4)实验结果：①疾病活动度和组织学评分：结果显示，模型组的疾病活动度和组织学评分均明显高于正常组；照光组、光敏剂组与模型组相比没有统计学差异；高、中、低剂量组的评分均明显下降，且有一定的剂量依赖性(见表2)。②组织病理形态学观察：正常组无明显炎性细胞浸润，肠粘膜完整；模型组可见肠粘膜完整性明显破坏，腺体排列紊乱及炎性细胞浸润；照光组可见肠粘膜完整性明显破坏，腺体排列紊乱及炎性细胞浸润；光敏剂组可见肠粘膜完整性明显破坏，腺体排列紊乱及炎性细胞浸润；低剂量组可见肠粘膜完整性破坏，腺体排列紊乱及炎性细胞浸润；中剂量组可见肠粘膜完整性破坏，腺体排列紊乱及炎性细胞浸润，较低剂量组有减轻；高剂量组可见肠粘膜完整性破坏，腺体排列紊乱及炎性细胞浸润，较中剂量组明显减轻；联合治疗组少量炎性细胞浸润，肠粘膜基本完整；阳性对照组可见肠粘膜完整性破坏，腺体排列紊乱及炎性细胞浸润(见图1)。③GSH、MDA和TNF-α水平：结果显示，在血清和结肠组织中，模型组MDA、TNF-α均明显高于正常组，模型组GSH活性明显低于正常组，有统计学差异；照光组和光敏剂组与模型组相比，上述指标均无统计学差异；高、中、低剂量组的MDA、TNF-α均有下降，GSH均有上升，且存在一定的剂量依赖关系，但仅高剂量组与模型组比较有统计学差异；近端激光照射处肠组织的上述指标变化更明显，远端未照射处仅高剂量组的上述指标与模型组比较有统计学差异；联合治疗组MDA、TNF-α下降幅度及GSH上升幅度最大，有统计学差异(见表2-4)。④免疫组化：正常组NF-кBp65不表达或极少量表达，模型组、照光组和光敏剂组NF-кBp65大量表达，高中低剂量组和阳性对照组NF-кBp65中等量表达，联合治疗组NF-кBp65少量表达。正常组IкB-b不表达或极少量表达，模型组、照光组和光敏剂组IкB-b大量表达，高中低剂量组和阳性对照组IкB-b中等量表达，联合治疗组IкB-b少量表达。结果表明，模型组的NF-кBp65和IкB-b的表达明显高于对照组，照光组和光敏剂组与模型组相比没有统计学差异，高、中、低剂量组NF-кBp65和IкB-b的表达均有下降，且有一定的剂量依赖性，近端激光照射处肠组织中上述指标下降更明显，远端未照射处，仅高剂量组NF-кBp65和IкB-b的表达与模型组比较有统计学差异；无论近端还是远端肠组织中，以联合治疗组NF-кBp65和IкB-b的表达下降幅度最大，有统计学差异(见表3-4，图2-3)。
碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物介导的光动力疗法对大鼠溃疡性结肠炎有较好的效果，以高剂量组效果最佳，可作为溃疡性结肠炎理想的治疗药物。
表1疾病活动度评分标准
表2各实验组大鼠疾病活动度和组织学评分及血清中GSH、MDA和TNF-α的含量
a.与模型组比较P<0.05；b.与模型组比较P<0.01。
表3各实验组大鼠近端照射处肠组织中GSH、MDA、TNF-α的含量和免疫组化评分
a.与模型组比较P<0.05；b.与模型组比较P<0.01。
表4各实验组大鼠远端未照射处肠组织中GSH、MDA、TNF-α的含量和免疫组化评分
a.与模型组比较P<0.05。

Claims (2)

1.一种碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物在制备治疗体内溃疡性结肠炎药物的应用，所述的碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物具有下述结构：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征是所述的药物为体内光动力治疗药物。
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