CN107033153B - 鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物及用途 - Google Patents

鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物及用途。所述的鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物具有下述结构：

Description

鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物及用途
技术领域
本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及用于光动力治疗的鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物的用途，特别是涉及通过将叔丁氧羰基保护的鸟氨酸与氯甲酸乙酯形成的混合酸酐和氨基四苯基卟啉反应得到鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物，以及此鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物在制备光动力抗菌药物中的应用。
背景技术
抗菌药物(Antimicrobial agents)一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，目前临床上常见的抗菌药物按化学结构可分为八类：β-内酰胺类(包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环酰胺类及青霉烯类酶抑制剂等)；氨基糖苷类；四环素类；氟喹诺酮类；叶酸途径抑制剂类；氯霉素；糖肽类(包括万古霉素和替考拉宁)；大环内酯类[1]。自1928年弗莱明发现青霉素开始，人类应用抗菌药物有效地治愈了各类严重的细菌感染性疾病，卓有成效地降低了感染性疾病导致的死亡率，进而掀起了抗菌药物研发和广泛应用的热潮。20世纪后期，正当人类以为抗菌药物的研究可以告一段落时，忽然发现一些原本容易治疗的细菌感染性疾病出现了新的变化，原本有效的抗生素或合成抗菌药物已经不能再有效的控制感染。致病细菌对抗生素产生耐药的事实，很快就被证实，而且一些致病菌耐药性发生和传播的势头令人瞠目[2]。现有抗菌药物耐受菌株的持续出现，使得研发新型的抗菌药物显得极为迫切[3]。目前新型抗菌药物研究的经典方法有二：一是对现有抗菌药物进行修饰，二是通过筛选天然产物来获取[4]。但是细菌对这些新型药物的潜在耐受性亦将迟早出现[5]，因此科学家们逐渐开始关注发展具有不同抗菌机理的高效广谱抗菌方法，特别是光动力抗菌疗法(Photodynamic antimicrobial therapy)来治疗局部感染[6-8]。
光动力抗菌疗法的基本原理是光和光敏剂(PS，photosensitizers)通过电子转移(Ⅰ型反应)或能量转移(Ⅱ型反应)来产生活性氧(ROS)[9]，这些活性氧会与许多细菌内部组件作用产生氧化损伤而导致细菌死亡[10-12]。目前这种联合光、光敏剂和氧的独特疾病治疗方法的应用领域已经从最初的肿瘤延伸到老年性黄斑变性和微生物感染。特别是在治疗微生物感染类疾病中，光动力疗法具有抗菌谱广、靶向选择性强的优势，同时可以对光敏剂进行结构修饰增加光敏剂对微生物的亲和力。
很多不同化学结构的光敏剂已经应用于微生物的光动力灭活，其中包括卟啉类[13]，酞菁类[14]，吩噻嗪类[15]等。特别是卟啉类化合物，具有良好的光谱特性、高的单线态氧产率和较好的生物相容性，是作为抗菌光敏剂的理想候选药物[13]。将细胞外壁破膜剂乙二胺四乙酸、阳离子多肽多粘菌素B、聚合物、纳米颗粒、生物分子等与光敏剂相结合，能够显著提高光敏剂对微生物的亲和力，特别是最近发现带有阳离子电荷的光敏剂能够显著的灭活微生物[16-18]。
鸟氨酸，作为天然氨基酸，是细菌细胞膜和多肽类抗生素的组成成分[19,20]，参与多种细菌内代谢，对细菌具有极高的亲和力，在人体中主要以游离态存在于肝脏，具有保健作用[19]。(此外由于结构中碱性化学基团氨基的存在，在生理条件下带有正电荷)。因此，以鸟氨酸修饰光敏剂，不仅能够促进细菌对其吞噬，扩大光敏剂的抗菌谱，增强抗菌活性，还能够增强光敏剂的靶向选择性。
本发明选择天然氨基酸中的L-鸟氨酸(α,δ-二氨基戊酸)作为修饰基团，与氨基四苯基卟啉进行轭合，得到一系列新型光敏剂。该类光敏剂属于阳离子光敏剂，具有较广的抗菌谱，对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和革兰氏阴性菌(绿脓杆菌，大肠杆菌、奇异变形杆菌)都有较强的光动力灭活作用，并且具有对细菌亲和性好，靶向选择性强，生物相容性好，暗毒性小等优势。
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发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种抗菌谱广，特别是对奇异变形杆菌有效，靶向选择性强，生物相容性好，暗毒性小的鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物。
本发明的第二个目的在于提供一种鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物作为光动力抗菌药物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
一种鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物具有下述结构：
其中R1＝H，NH2或–NH–X；R2＝H，NH2或–NH–X；R3＝H，NH2或–NH–X；R4＝H，NH2或–NH–X；但R1、R2、R3、R4至少有一个为–NH–X。
一种鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物的制备方法，其特征是将叔丁氧羰基(Boc)保护的鸟氨酸与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐，再与氨基四苯基卟啉反应生成Boc保护的鸟氨酸修饰卟啉化合物，最后水解脱Boc保护得到鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物。所述的鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物具有下述结构：
其中R1＝H，NH2或–NH–X；R2＝H，NH2或–NH–X；R3＝H，NH2或–NH–X；R4＝H，NH2或–NH–X；但R1、R2、R3、R4至少有一个为–NH–X
上述方法优选的是：按比例将0.05-1.23g的叔丁氧羰基(Boc)保护的鸟氨酸置于反应瓶中，N2保护下加入7-15mL干燥的四氢呋喃(THF)，磁子搅拌。冷却至-17℃，加入40-300μL的三乙胺，然后加入27-300μL的氯甲酸乙酯，反应1h，生成白色沉淀，过滤，弃去沉淀。取0.1-1.5g的氨基四苯基卟啉溶解于5-10mLTHF中，将上述滤液加入，室温搅拌反应24h，薄层色谱(TLC)监测反应进程。反应完全后，将反应液倒入冰水中，析出沉淀，过滤，水洗三次，得到粗品，最后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇：氨水＝500:1:2.5-30:1:0.4)得到Boc保护的鸟氨酸卟啉轭合物。
将得到的50-100mg Boc保护的鸟氨酸卟啉轭合物用10mL干燥的CH2Cl2溶解，缓慢滴加10mL三氟乙酸(TFA)(TFA/CH2Cl2,1/1,v/v)，室温反应30min。旋除溶剂，加入无水乙醚，生成浅绿色沉淀，过滤，沉淀用二氯甲烷和无水乙醚各洗涤2-3次。再用蒸馏水将绿色沉淀溶解，氨水调节PH 7-8，析出紫色沉淀，过滤，水洗2-3次，真空干燥得到鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物。
所述取代的卟啉化合物为5-(邻-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉，5,10-二(邻-氨基苯基)-15,20-二苯基卟啉，5,15-二(邻-氨基苯基)-10,20-二苯基卟啉，5,10,15-三(邻-氨基苯基)-20-苯基卟啉，5,10,15,20-四(邻-氨基苯基)卟啉，5-(间-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉，5,10-二(间-氨基苯基)-15,20-二苯基卟啉，5,15-二(间-氨基苯基)-10,20-二苯基卟啉，5,10,15-三(间-氨基苯基)-20-苯基卟啉，5,10,15,20-四(间-氨基苯基)卟啉，5-(对-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉，5,10-二(对-氨基苯基)-15,20-二苯基卟啉，5,15-二(对-氨基苯基)-10,20-二苯基卟啉，5,10,15-三(对-氨基苯基)-20-苯基卟啉，5,10,15,20-四(对-氨基苯基)卟啉。
一种鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物在制备光动力抗菌药物中的应用。
本发明所涉及的鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物具有抗菌谱广、细菌亲合性强、靶向选择性强、生物相容性好、暗毒性小等特点，特别是对奇异变形杆菌有效。该类化合物具有较强的光吸收能力和较高的单线态氧发生行为，在光动力抗菌方面有显著的效果。本发明的制备方法简洁易行。
其中化合物T4O4d对所选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，绿脓杆菌，大肠杆菌以及奇异变形杆菌的光动力抑菌活性(MIC，最小抑菌浓度)分别为3.91，7.81，7.81，15.63μM。
附图说明
图1为本发明实施例1鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉的合成路线图。
图2为本发明实施例2鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉的合成路线。
图3为本发明实施例2鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉的核磁共振氢谱。
图4为本发明实施例2鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉的高分辨质谱。
图5为本发明实施例3鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉的合成路线。
图6为本发明实施例3鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉的核磁共振氢谱。
图7为本发明实施例3鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉的高分辨质谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好的理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围：
实施例1 5,10-二{4-[(S)-2,5-二氨基戊酰胺基]苯基}-15,20-(4-氨基苯基)卟啉(T4O2d)的制备
将Boc-Orn(Boc)-OH(332.39mg，1.00mmol)置于100mL反应瓶中，N2保护下加入干燥的THF 20mL，磁子搅拌。冷却至-17℃，加入三乙胺(146.1μL,1.05mmol)和氯甲酸乙酯(96.6μL,1.02mmol)，反应1h，生成白色沉淀，过滤，弃去沉淀。取对四氨基四苯基卟啉(337.15mg，0.50mmol)溶解于15mLTHF中，将上述滤液加入，室温搅拌反应24h。TLC监测反应进程，反应完全后，柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：氨水＝100:1:0.5)得产物553.77mg，产率85％。
将上述步骤得到的100.00mg样品用10mL干燥的CH2Cl2溶解，缓慢滴加三氟乙酸10mL，室温反应30min。旋除溶剂，加入无水乙醚，生成浅绿色沉淀，过滤，依次用30mL二氯甲烷和30mL无水乙醚洗涤3次。再用20mL蒸馏水将绿色沉淀溶解，氨水调节PH 7-8，析出紫色沉淀，过滤，水洗2-3次，柱层析分离得到鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物63.06mg，产率91％(合成路线见图1)。
实施例2 5,10,15-三{4-[(S)-2,5-二氨基戊酰胺基]苯基}-20-(4-氨基苯基)卟啉(T4O3d)的制备
将Boc-Orn(Boc)-OH(498.53mg，1.50mmol)置于100mL反应瓶中，N2保护下加入干燥的THF 20mL，磁子搅拌。冷却至-17℃，加入三乙胺(219.5μL,1.57mmol)和氯甲酸乙酯(145.6μL,1.53mmol)，反应1h，生成白色沉淀，过滤，弃去沉淀。取对四氨基四苯基卟啉(337.15mg，0.50mmol)溶解于15mL THF中，将上述滤液加入，室温搅拌反应24h。TLC监测反应进程，反应完全后，柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：氨水＝50:1:0.25)得产物525.52mg，产率65％。
将上述步骤得到的100.00mg样品用10mL干燥的CH2Cl2溶解，缓慢滴加三氟乙酸10mL，室温反应30min。旋除溶剂，加入无水乙醚，生成浅绿色沉淀，过滤，依次用30mL二氯甲烷和30mL无水乙醚洗涤3次。再用20mL蒸馏水将绿色沉淀溶解，氨水调节PH 7-8，析出紫色沉淀，过滤，水洗2-3次，柱层析分离得鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物58.43mg，产率93％(合成路线见图2，表征图谱见图3-4)。
实施例3 5,10,15,20-四{4-[(S)-2,5-二氨基戊酰胺基]苯基}卟啉(T4O4d))的制备
将Boc-Orn(Boc)-OH(434.67mg，1.35mmol)置于50mL反应瓶中，N2保护下加入干燥的THF 20mL，磁子搅拌。冷却至-17℃，加入三乙胺(197.6μL，1.42mmol)和氯甲酸乙酯(131.1μL,1.38mmol)，反应1h，生成白色沉淀，过滤，弃去沉淀。取对四氨基四苯基卟啉(202.40mg，0.30mmol)溶解于15mL THF中，将上述滤液加入，室温搅拌反应24h。TLC监测反应进程，反应完全后，将反应液倒入冰水中，析出沉淀，过滤，水洗3次，得到紫色固体。最后柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：氨水＝25:1:0.125)得产物533.23mg，产率92％。
将上述步骤得到的100.00mg样品用10mL干燥的CH2Cl2溶解，缓慢滴加三氟乙酸10mL，室温反应30min。旋除溶剂，加入无水乙醚，生成浅绿色沉淀，过滤，依次用30mL二氯甲烷和30mL无水乙醚洗涤3次。再用20mL蒸馏水将绿色沉淀溶解，氨水调节PH 7-8，析出紫色沉淀，过滤，水洗2-3次，柱层析分离得鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物52.68mg，产率90％(合成路线见图5，表征图谱见图6-7)。
实施例4本发明实施例1-3所得鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物的体外光动力抑菌评价(参考文献：Antimicrob Agents Chemother 1995,39(5):1169)，包括如下步骤：
(1)实验菌株
本实验选用了以下4种常见的人体致病标准细菌菌株作为筛选对象：
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)：由北京304医院临床分离提取
铜绿假单胞菌(P.aeru)ATCC27853
大肠埃希菌(E.coli)ATCC25922
奇异变形杆菌(P.mirabilis)：由天津中医药大学第一附属医院临床分离提取，对氨苄西林，头孢曲松，头孢唑林，庆大霉素都有耐受性。
(2)实验方法
菌悬液配制：以无菌操作法，取4种冻干标准菌种恢复常温后，用平板划线法，分别在4个LB固体培养基平板上划直线，37℃培养18h，再按照液体培养基接种法，以接种环分别蘸取菌种移种于4支各含5mL的LB液体培养基中，在180rpm的摇床上35℃培养16h，再将此菌液稀释成1×106CFU/mL备用。
药液配制：取本发明实施例1-3所得鸟氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物溶于二甲基亚砜，配成5mM的药物储存液，在-20℃下保存，实验前用LB液体培养基按二倍稀释法将药物配制成500,250,125,62.5,31.25,15.63,7.81,3.91,1.96μM浓度的药物。
接种：吸取500μL药液分别放在一系列试管中，每个试管中放入稀释好的菌液(106CFU/mL)500μL(空白组为1000μLLB液体培养基，生长对照组为500μLLB液体培养基加500μL菌悬液)，混匀后，在180rpm的摇床上暗孵30min，取出置于激光(650nm,2A)下照射30min，照光后在暗箱中培养24h，取出观察菌液的浑浊程度，第一个出现浑浊降低的药物浓度为最小抑菌浓度(MIC)。再将每个菌液进行涂板，暗箱中孵育24h，观察每个培养皿中菌落生长情况，第一个培养皿上菌落生成数小于5的药物浓度即为最低杀菌浓度(MBC)。
(3)实验结果
体外光动力抗菌实验结果见表1。
表1鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物体外光动力抗菌实验的MIC和MBC(μM)
上述实验结果表明，本发明的鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物具有较好的光动力抗菌活性，化合物T4O3d，T4O4d的光动力抗菌活性优于阳性对照药羧苄西林；其中化合物T4O4d的抗菌活性尤为突出，对所选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌的光动力最小抑菌浓度分别为3.91，7.81，7.81,7.81μM。此外，本发明化合物具有较好的生物相容性，较低的暗毒性，且对细菌具有较高的亲和力，具有光动力抗菌药物的潜在开发应用价值。

Claims (1)

1.鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物在制备光动力抗奇异变形杆菌药物中的应用，所述的鸟氨酸修饰氨基四苯基卟啉化合物，其特征是具有下述结构：
其中，R1＝R2＝R3＝R4＝–NH–X；
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