CN112321523B - 一种可用于病人护理过程中抑菌的噁唑酮类化合物的制备方法和应用 - Google Patents
一种可用于病人护理过程中抑菌的噁唑酮类化合物的制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种可用于病人护理过程中抑菌的噁唑酮类化合物的制备方法和应用，属于抗菌药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该噁唑酮类化合物具有结构
本发明3‑羟基苯乙酮和4‑甲基苯甲醛为起始原料，经过四步反应得到一种结构新颖的噁唑酮类化合物，不仅合成方法简单，而且反应收率很高。通过牛津杯琼脂扩散法进行抗菌活性测试，发现目标化合物对大肠杆菌的抑制效果要远优于比西林，并且对金黄色葡萄球菌的抑制作用与比西林接近，具有作为广谱抗菌药物的潜质。
Description
技术领域
本发明属于抗菌药物合成技术领域，具体涉及一种可用于病人护理过程中抑菌的噁唑酮类化合物的制备方法和应用。
背景技术
从1928年青霉素被发现以来，抗生素就成为了临床多种疾病治疗常用的药物。抗生素品种和数量推陈出新的同时，在各种人为和客观因素的影响下，药物选择难度和药物过度、滥用等情况增加，无论革兰阳性菌还是革兰阴性菌均出现了严重的耐药性。此外，细菌通过水平转移获得外源性耐药基因也加快了耐药菌株的产生。2006年Science发文报道，一株于1930年保存在实验室的金黄色葡萄球菌对目前临床所用抗生素都敏感，而一株从患者身上分离的金黄色葡萄球菌，几乎对所有的抗生素耐药，而这种耐药性在同一细菌内，呈现出对不同类的抗生素的多重耐药机制。据世界卫生组织统计，全世界每天约有5万患者死于感染性疾病，已经严重威胁着人类健康与社会发展，因此引起了人们的高度重视。其中，多重耐药菌的耐药问题尤为突出，为临床医治带来极大的困难。面对“耐药-新药研发-耐药”的恶性循环，且现有药物尚难有效控制新型耐药菌感染，因此药物化学家正努力研制新型抗耐药菌的药物，设计并筛选具有全新结构、独特作用机制或新作用靶位的新抗菌药，或与其他药物的杂合药物。噁唑烷酮类抗菌药是近30年开发的新型抗菌药，是继磺胺类和喹诺酮类抗菌药后又一类上市全合成的抗菌药物，具有抑制多重耐药革兰阳性菌的功效，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，耐万古霉素肠球菌，耐青霉素的链球菌和厌氧菌均有抗菌活性。由于噁唑烷酮类抗菌药作用机制独特，可抑制蛋白质合成的起始阶段并与其他抗菌药物无交叉耐药性,从而备受关注,显示出很好的前景。
噁唑酮结构是一种的五元杂环内酯化合物，例如2-噁唑烷酮，不需要像噁嗪酮一样不能够单独存在，独特并且稳定的五元内酯结构使其具有广泛生物活性，例如可以作为细菌蛋白质合成抑制剂，具有不同于其他抗菌药的独特作用机制。通过抑制细菌蛋白质合成初始阶段中核糖体与mRNA的结合，导致mRNA中与核糖体结合的序列3'端上游片段不能被识别，阻断了细菌蛋白质合成的初始翻译过程而起到抑菌作用。噁唑烷酮类化合物与50s亚基的A位点结合，使其不能与fMet-tRNA结合形成70s功能性初始复合物，而70s初始复合体的形成是细菌转译过程的重要步骤，从而抑制细菌蛋白质的合成，产生抗菌作用。若70s复合物已经形成，与噁唑烷酮结合后又可抑制肽链由A位点移向P位点，从而阻碍细菌蛋白的合成。
金黄色葡萄球菌是临床上重要的病原菌，常可导致创面伤口、皮肤软组织及血流感染。该菌适应能力强，常可存在于人体体表及各类环境中，例如医院内的水、空气及物体表面等。由于消毒剂在手部、医疗器械、物体表面及空气清洁中的频繁使用，环境分离菌可对多种消毒剂产生抗性，表现为现有的消毒剂及消毒方法可能不能完全杀灭该类菌，而金黄色葡萄球菌由于强的抵抗力及环境适应性，常和芽孢用于评价消毒剂的杀灭效果。消毒剂的使用已有相当长的历史，正如细菌对抗菌药物的耐药性一样，长时间接触同一种(类)消毒剂的细菌会对该类消毒剂产生抵抗力，即产生抗性。随着人类社会的发展以及人们健康意识的不断增强，消毒用品的使用越来越广泛，细菌对消毒剂的抗性问题也就越加严重，这已引起人们的广泛关注与重视。医院根据不同的需要，常使用5种消毒剂，包括乙醇、碘伏、戊二醛、三氯片及爱护佳免洗手消毒剂，这些消毒剂对医院环境内分离的金黄色葡萄球菌具有一定的杀灭作用，但是由于这些消毒剂的大量使用，有很多金黄色葡萄球菌对这些消毒剂产生了抗性，因此需要研究新型的杀菌剂。
因此本发明以3-羟基苯乙酮和4-甲基苯甲醛为起始原料，经过四步反应得到一种结构新颖的噁唑酮类化合物，并对金黄葡萄球菌进行了抗菌活性测试，该方法简单高效，并且所得到的药物分子具有较好的抑菌作用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种可用于病人护理过程中抑菌的噁唑酮类的制备方法及应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种可用于病人护理过程中抑菌的噁唑酮类化合物，其特征在于该化合物具有如下结构：
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种可用于病人护理过程中抑菌的噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)、3-羟基苯乙酮与4-甲基苯甲醛在碱性条件下缩合得到1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2- 烯基-1-酮；
(2)、1-(3-甲氧基苯)丙-2-烯基-1-酮与4-甲基碘苯在催化剂作用下发生烷基化反应后脱甲基得到1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮；
(3)、1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮在过氧化物作用下发生环氧化反应得到(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮；
(4)、(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮与甲酰胺在催化剂作用下发生缩合加成反应得到4-(3-羟苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮；
(5)、4-(3-羟苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮与异氰酸酯化合物反应得到目标化合物。
进一步限定，步骤(1)的具体过程为：把一定量的3-羟基苯乙酮加入一定量的溶剂中，再加入一定量的4-甲基苯甲醛和碱性化合物，缓慢升温至回流，反应一段时间后把反应液倒入水中，通过稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，再经硅胶柱层析分离提纯得到1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮；所述的溶剂为甲苯或甲醇；所述的碱性化合物为甲醇钠或氢氧化钾；所述的3-羟基苯乙酮与4-甲基苯甲醛与碱性化合物的投料量摩尔比为1:1.1:1.1～2。
进一步限定，步骤(2)的具体过程为：把一定量的1-(3-甲氧基苯)丙-2-烯基-1-酮和三乙胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入一定量的催化剂，在氮气保护下，加热至一定温度，再加入4-甲基碘苯，反应完全结束后过滤反应液，把滤液倒入水中，再加入二氯甲烷萃取多次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，浓缩后加入四氢呋喃中，再加入溴化锂，加热至回流，反应一段时间后过滤反应液，然后浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮；所述的催化剂为三苯基膦和醋酸钯；所述的反应温度为 60～90℃；所述的1-(3-甲氧基基苯)丙-2-烯基-1-酮与4-甲基碘苯与三乙胺的投料量摩尔比为1:1.1:1.1；所述的1-(3-甲氧基基苯)丙-2-烯基-1-酮与三苯基膦和醋酸钯的投料量摩尔比为1:0.1:0.1；所述的1-(3-甲氧基苯)丙-2-烯基-1-酮与溴化锂的投料量质量比为1:1～1.5。
进一步限定，步骤(3)的具体过程为：将一定量的1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1- 酮加入一定溶剂中，再加入一定量的碱性化合物和过氧化物和二氧化锰，在一定温度和氧气氛围下搅拌反应，反应结束后，在真空条件下浓缩反应液，在加入水洗涤，并用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相后饱和食盐水洗涤，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮；所述的溶剂为甲醇或二氯甲烷；所述的碱性化合物为氢氧化钠或碳酸氢钠；所述的过氧化物为间氯过氧苯甲酸或过氧三氟乙酸；所述的一定温度为0～25℃；所述的1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮与碱性化合物与过氧化物的投料量摩尔比为1:2～3:1～5，所述的1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮与二氧化锰的投料量质量比为10:1～2。
进一步限定，步骤(4)的具体过程为：把一定量的(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2- 基)甲酮和沸石加入甲酰胺和甲苯中，再加入铈催化剂和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，在氮气氛围下，缓慢加热至一定反应温度，通过甲苯回流不停带出反应生成的水，反应结束后向反应液中加入水，缓慢冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌一段时间后分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相浓缩后经甲醇和环己烷重结晶得到4-(3- 羟苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮；所述的铈催化剂为氯化铈，乙酸铈或铝酸铈；所述的(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮与铈催化剂的投料量摩尔比为1:0.1～0.3；所述的反应温度为80～100℃；所述的(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的投料量摩尔比为10:1～5。
进一步限定，步骤(5)的具体过程为：在氮气保护下，把一定量的4-(3-羟苯基)-5-(4- 甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮和三乙胺加入溶剂，反室温条件下加入溶有3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液，在一定温度下反应一段时间后加入到水中，用稀盐酸调节反应液pH 为中性，在室温条件下搅拌后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，过滤反应液，再用无水硫酸镁干燥，浓缩得目标化合物；所述的4-(3-羟苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)- 酮与三乙胺与3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的投料量摩尔比为1:2:1.1；所述的溶剂为二氯甲烷或甲苯；所述的反应温度为20～50℃。
本发明具有的有益效果：本发明通过新方法合成了一种结构新颖的噁唑酮化合物，并且设计了一种高效的合成五元内酯噁唑酮环的方法，并通过牛津杯法进行抗菌活性测试发现目标化合物具有良好的抗菌作用。
附图说明
图1噁唑酮类化合物的核磁氢谱
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在带有分水器的反应瓶中，把3-羟基苯乙酮13.5g加入甲苯150mL中，搅拌溶解后加入4-甲基苯甲醛12g和甲醇钠11g，缓慢升温至回流，回流反应过程中通过分水器排出反应过程中生成的水分，反应3h后TLC监控原料反应完全，真空条件下减压蒸除甲苯50mL，然后把反应液倒入水200mL中，通过稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷100mL 萃取3次，合并有机相，再经硅胶柱层析分离提纯得到1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1- 酮18.1g；LC-MS(ESI):m/z 239[M+H]+。
实施例2
在带有分水器反应瓶中，把3-羟基苯乙酮13.5g加入甲苯150mL中，搅拌溶解后加入 4-甲基苯甲醛12g和甲醇钠5.5g，缓慢升温至回流，回流反应过程中通过分水器排出反应过程中生成的水分，保持回流反应11h，真空条件下减压蒸除甲苯50mL，然后把反应液倒入水200mL中，通过稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷100mL萃取3次，合并有机相，再经硅胶柱层析分离提纯得到1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮9.4g； LC-MS(ESI):m/z 239[M+H]+。
实施例3
在反应瓶中，把3-羟基苯乙酮13.5g加入甲醇200mL中，搅拌溶解后加入4-甲基苯乙醛12g和氢氧化钾11.5g，缓慢升温至回流，回流反应15h后浓缩反应液，在加入水250mL，用乙酸乙酯50mL萃取多次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮14.5g；LC-MS(ESI):m/z 239[M+H]+。
实施例4
在反应瓶中，把3-羟基苯乙酮13.5加入甲醇200mL中，搅拌溶解后加入4-甲基苯乙醛12g和氢氧化钾8g，缓慢升温至回流，回流反应19h后浓缩反应液，在加入水250mL，用乙酸乙酯50mL萃取多次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮16.6g；LC-MS(ESI):m/z 239[M+H]+。
实施例5
在反应瓶中，把1-(3-甲氧基苯)丙-2-烯基-1-酮16.5g和三乙胺10g加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，至于0℃条件下加入三苯基膦2.6g和醋酸钯2.2g，在氮气保护下，缓慢加热至60℃，升温时间为2h，然后搅拌1h，再加入溶有对碘甲苯22g的N,N-二甲基甲酰胺溶液170mL，继续搅拌反应4h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，把滤液倒入水中，再加入二氯甲烷萃取多次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，浓缩后加入四氢呋喃200mL 中，再加入溴化锂16.5g，加热至回流，反应6h，过滤反应液，然后浓缩后经硅胶柱层析分离得到1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮17.5g；LC-MS(ESI):m/z 239[M+H]+。
实施例6
在反应瓶中，把1-(3-甲氧基苯)丙-2-烯基-1-酮16.5g和三乙胺10g加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，至于0℃条件下加入三苯基膦2.6g和醋酸钯2.2g，在氮气保护下，加热至90℃，升温时间为3h，再搅拌1h，再加入溶有对碘甲苯22g的N,N-二甲基甲酰胺溶液 170mL，继续搅拌反应3.5h，过滤反应液，把滤液倒入水中，再加入二氯甲烷100mL萃取多次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，浓缩后加入四氢呋喃200mL中，再加入溴化锂 16.5g，加热至回流，反应4h，过滤反应液，然后浓缩后经硅胶柱层析分离得到1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮19.9g；LC-MS(ESI):m/z 239[M+H]+。
实施例7
在带有冷却的反应装置中将1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮24g加入二氯甲烷 300mL中，再加入碳酸氢钠17g和二氧化锰2.4g，在0℃下搅拌均匀，反应体系在氧气保护下，快速加入溶有间氯过氧苯甲酸20g的二氯甲烷溶液200mL，保持0～10℃条件，反应15h，TLC监控原料反应完全，加入水150mL，然后加热到50℃，搅拌30min，降温后过滤反应液，真空浓缩除去二氯甲烷，用乙酸乙酯50mL萃取多次，合并有机相后然后加入活性炭3g，在50℃搅拌20min，过滤后用饱和食盐水洗涤，浓缩后得到(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮12.6g；LC-MS(ESI):m/z 255[M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ7.81-7.78(m,2H),7.59(s,1H),7.45(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.27(dd, J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,1H),4.66(d,J＝12.0Hz,1H),4.59(d, J＝12.0Hz,1H),2.31(s,3H)。
实施例8
在带有冷却的反应装置中将1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮24g加入二氯甲烷300mL中，再加入碳酸氢钠17g和二氧化锰2.4g，在0℃下搅拌均匀，反应体系在氧气保护下，快速加入溶有过氧三氟乙酸26g的二氯甲烷溶液200mL，保持0～10℃条件，反应11h，加入水150mL，然后加热到50℃，搅拌30min，降温后过滤反应液，真空浓缩除去二氯甲烷，用乙酸乙酯50mL萃取多次，合并有机相后然后加入活性炭3g，在50℃搅拌 20min，过滤后用饱和食盐水洗涤，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮7.7g；LC-MS(ESI):m/z 255[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ7.81-7.78(m,2H),7.59(s,1H),7.45(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.27(dd,J1＝4.0Hz, J2＝4.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,1H),4.66(d,J＝12.0Hz,1H),4.59(d,J＝12.0Hz, 1H),2.31(s,3H)。
实施例9
在带有冷却的反应装置中将1-(3-羟苯基)-3-(甲苯基)-2-烯基-1-酮24g加入二氯甲烷 300mL中，再加入碳酸氢钠17g和二氧化锰4.8g，在0℃下搅拌均匀，反应体系在氧气保护下，快速加入溶有过氧三氟乙酸26g的二氯甲烷溶液200mL，保持0～10℃条件，反应11h，加入水150mL，然后加热到50℃，搅拌30min，降温后过滤反应液，真空浓缩除去二氯甲烷，用乙酸乙酯50mL萃取多次，合并有机相后然后加入活性炭3g，在50℃搅拌 20min，过滤后用饱和食盐水洗涤，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮11.4g；LC-MS(ESI):m/z 255[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ7.81-7.78(m,2H),7.59(s,1H),7.45(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.27(dd,J1＝4.0Hz, J2＝4.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,1H),4.66(d,J＝12.0Hz,1H),4.59(d,J＝12.0Hz, 1H),2.31(s,3H)。
实施例10
在带有分水器的反应瓶中，把(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮25g和多孔沸石2.5g加入甲酰胺150mL和甲苯150mL中，先加热至回流，分出反应体系中的水分，然后再加入氯化铈7.5g和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯7.5g，在氮气氛围下，继续通过甲苯回流带出反应产生的水，反应5h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再浓缩反应液，再冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯200mL和水180mL，在40℃条件下搅拌1h，然后分出有机相，水相再用乙酸乙酯20mL萃取多次，合并有机相说浓缩后置于甲醇80mL和环己烷40mL中，在0℃条件下搅拌有固体析出，抽滤后得到具有稳定五元杂环2-噁唑酮结构的4-(3-羟苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮17.4g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.42(s,1H),7.68(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.24 (dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.02-6.98(m,2H),5.58(s,1H),3.73(s,2H),2.34(s,3H)。
实施例11
在带有分水器的反应瓶中，把(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮25g和多孔沸石2.5g加入甲酰胺150mL和甲苯150mL中，先加热至回流，分出反应体系中的水分，然后再加入乙酸铈3.2g和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯7.5g，在氮气氛围下，继续通过甲苯回流带出反应产生的水，反应9h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再浓缩反应液，再冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯200mL和水180mL，在40℃条件下搅拌1h，然后分出有机相，水相再用乙酸乙酯20mL萃取多次，合并有机相说浓缩后置于甲醇80mL和环己烷40mL中，在0℃条件下搅拌有固体析出，抽滤后得到4-(3-羟苯基)-5-(4-甲基苄基) 噁唑-2(3H)-酮21.9g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),7.68(t,J1＝4.0Hz, J2＝4.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.24(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H), 7.02-6.98(m,2H),5.58(s,1H),3.73(s,2H),2.34(s,3H)。
实施例12
在带有分水器的反应瓶中，把(3-羟苯基)(3-(甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮25g和多孔沸石2.5g加入甲酰胺150mL和甲苯150mL中，先加热至回流，分出反应体系中的水分，然后再加入铝酸铈2.2g和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯7.5g，在氮气氛围下，继续通过甲苯回流带出反应产生的水，反应3h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再浓缩反应液，再冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯200mL和水180mL，在40℃条件下搅拌1h，然后分出有机相，水相再用乙酸乙酯20mL萃取多次，合并有机相说浓缩后置于甲醇80mL和环己烷40mL中，在0℃条件下搅拌有固体析出，抽滤后得到4-(3-羟苯基)-5-(4-甲基苄基) 噁唑-2(3H)-酮25.4g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),7.68(t,J1＝4.0Hz, J2＝4.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.24(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H), 7.02-6.98(m,2H),5.58(s,1H),3.73(s,2H),2.34(s,3H)。
实施例13
在氮气保护下，向四口瓶中加4-(3-羟苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮28g和三乙胺 10g和二氯甲烷300mL，室温搅拌30min，然后加入溶有3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯18g 的二氯甲烷溶液150mL，继续在室温条件下搅拌反应8h后加入到水500mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，在室温条件下搅拌30min，分出有机相，水相然后用二氯甲烷200mL萃取反应液5次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩得到噁唑酮类化合物31.6g； LC-MS(ESI):m/z 461[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.44(s,1H), 8.15(s,1H),7.53-7.41(m,3H),7.26-7.12(m,5H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),4.26(s,2H), 3.77-3.69(m,6H)“3.77(s,3H),3.69(s,3H)”,2.28(s,3H)。
实施例14
在氮气保护下，向四口瓶中加4-(3-羟苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮28g和三乙胺 10g和甲苯150mL，在室温条件下，氮气保护下加入溶有3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯18g 的甲苯溶液150mL，缓慢加热至50℃，搅拌反应1h后真空加热浓缩出部分甲苯，加入到水500mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，在室温条件下搅拌30min，再用二氯甲烷200mL萃取反应液5次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩得到噁唑酮类化合物40.2g；LC-MS(ESI):m/z 461[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.44(s, 1H),8.15(s,1H),7.53-7.41(m,3H),7.26-7.12(m,5H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),4.26(s,2H),3.77-3.69(m,6H)“3.77(s,3H),3.69(s,3H)”,2.28(s,3H)。
实施例15
抗菌活性测试：通过牛津杯琼脂扩散法测试了噁唑酮类化合物对大肠杆菌、金黄葡萄球菌的抑菌活性；配制噁唑酮类化合物浓度为1mg/mL的二甲基亚砜溶液，以浓度为1mg/mL的比西林二甲基亚砜溶液为阳性对照，溶剂二甲基亚砜为空白对照；各样品均重复五次在37℃环境中培养24h，在培养过程中，一方面试验菌开始生长，另一方面抗生素呈球面扩散，离杯越近，抗生素浓度越大，离杯越远抗生素浓度越小。随着抗生素浓度减小，有一条最低抑菌浓度带，在带范围内细菌不能生长，而呈透明的圆圈，这就叫“抑菌圈”，抑菌直径取其平均值。
由上表可以看出，噁唑酮类目标化合物对大肠杆菌的抑制效果要远优于比西林，并且对金黄色葡萄球菌的抑制作用与比西林接近，具有作为广谱抗菌药物的潜质。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (8)
1.一种具有杀菌活性的噁唑酮类化合物，其特征在于该噁唑酮类化合物具有如下结构：
2.一种制备如权利要求1所述的噁唑酮类化合物的方法，其特征在于该噁唑酮类化合物的具体制备步骤为：
（1）、3-羟基苯乙酮与4-甲基苯甲醛在碱性条件下缩合得到1-(3-羟基苯基)-3-(对甲苯基)-丙-2-烯基-1-酮；或
1-(3-甲氧基苯)-丙-2-烯基-1-酮与4-甲基碘苯在催化剂作用下发生烷基化反应后脱甲基得到1-(3-羟基苯基)-3-(对甲苯基)-丙-2-烯基-1-酮；
（2）、1-(3-羟基苯基)-3-(对甲苯基)-丙-2-烯基-1-酮在过氧化物作用下发生环氧化反应得到(3-羟基苯基)(3-(对甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮；
（3）、(3-羟基苯基)(3-(对甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮与甲酰胺在催化剂作用下发生缩合加成反应得到4-(3-羟基苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮；
（4）、4-(3-羟基苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮与3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯反应得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（1）为：把一定量的3-羟基苯乙酮加入一定量的溶剂中，再加入一定量的4-甲基苯甲醛和碱性化合物，缓慢升温至回流，反应一段时间后把反应液倒入水中，通过稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，再经硅胶柱层析分离提纯得到1-(3-羟基苯基)-3-(对甲苯基)-丙-2-烯基-1-酮；所述的溶剂为甲苯或甲醇；所述的碱性化合物为甲醇钠或氢氧化钾；所述的3-羟基苯乙酮与4-甲基苯甲醛与碱性化合物的投料量摩尔比为1:1.1:1.1~2。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（1）为：把一定量的1-(3-甲氧基苯)丙-2-烯基-1-酮和三乙胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入一定量的催化剂，在氮气保护下，加热至一定温度，再加入4-甲基碘苯，反应完全结束后过滤反应液，把滤液倒入水中，再加入二氯甲烷萃取多次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，浓缩后加入四氢呋喃中，再加入溴化锂，加热至回流，反应一段时间后过滤反应液，然后浓缩后经硅胶柱层析分离得到1-(3-羟基苯基)-3-(对甲苯基)-丙-2-烯基-1-酮；所述的催化剂为三苯基膦和醋酸钯；所述的反应温度为60~80℃；所述的1-(3-甲氧基苯)丙-2-烯基-1-酮与4-甲基碘苯与三乙胺的投料量摩尔比为1:1.1:1.1；所述的1-(3-甲氧基苯)丙-2-烯基-1-酮与三苯基膦和醋酸钯的投料量摩尔比为1:0.1:0.1；所述的1-(3-甲氧基苯)丙-2-烯基-1-酮与溴化锂的投料量质量比为1:1~1.5。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（2）为：将一定量的1-(3-羟基苯基)-3-(对甲苯基)-丙-2-烯基-1-酮加入一定溶剂中，再加入一定量的碱性化合物和过氧化物和二氧化锰，在一定温度和氧气氛围下搅拌反应，反应结束后，在真空条件下浓缩反应液，再加入水洗涤，并用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相后饱和食盐水洗涤，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到 (3-羟基苯基)(3-(对甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮；所述的溶剂为甲醇或二氯甲烷；所述的碱性化合物为氢氧化钠或碳酸氢钠；所述的过氧化物为间氯过氧苯甲酸或过氧三氟乙酸；所述的一定温度为0~25℃；所述的1-(3-羟基苯基)-3-(对甲苯基)-丙-2-烯基-1-酮与碱性化合物与过氧化物的投料量摩尔比为1:2~3:1~5；所述的1-(3-羟基苯基)-3-(对甲苯基)-丙-2-烯基-1-酮与二氧化锰的投料量质量比为10:1~2。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（3）为：把一定量的(3-羟基苯基)(3-(对甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮和沸石加入甲酰胺和甲苯中，再加入铈催化剂和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，在氮气氛围下，缓慢加热至一定反应温度，通过甲苯回流不停带出反应生成的水，反应结束后向反应液中加入水，缓慢冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌一段时间后分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相浓缩后经甲醇和环己烷重结晶得到4-(3-羟基苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮；所述的铈催化剂为氯化铈，乙酸铈或铝酸铈；所述的(3-羟基苯基)(3-(对甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮与铈催化剂的投料量摩尔比为1:0.1~0.3；所述的反应温度为80~100℃；所述的(3-羟基苯基)(3-(对甲苯基)氧化乙烯-2-基)甲酮与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的投料量摩尔比为10:1~5。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（4）为：在氮气保护下，把一定量的4-(3-羟基苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮和三乙胺加入溶剂，反室温条件下加入溶有3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液，在一定温度下反应一段时间后加入到水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，在室温条件下搅拌后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，过滤反应液，再用无水硫酸镁干燥，浓缩得目标化合物；所述的4-(3-羟基苯基)-5-(4-甲基苄基)噁唑-2(3H)-酮与三乙胺与3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的投料量摩尔比为1:1~2:1~1.1；所述的溶剂为二氯甲烷或甲苯；反应温度为20~50℃。
8.如权利要求1所述的噁唑酮类化合物在制备抗菌药物方面的应用。
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Citations (2)
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