CN114149419A - 一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子及其制备方法和应用，属于抗菌药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该噁二唑药物分子具有结构

本发明依据4‑氯苯胺具有定向且具有相当距离的活性位置，通过一锅法进行了烷基化成环，然后再引入醛基，进一步转化为酰胺得到N‑(4‑苯甲酰胺)‑4‑甲基哌啶，一锅法反应有效的提高了产物的收率；本发明得到的噁二唑药物分子结构新颖并且对金黄色葡萄球菌具有良好的抑制作用。

Description

一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子及其制备方法和 应用

技术领域

本发明属于医用护理抗菌消毒药物的合成技术领域，具体涉及一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子及其制备方法和应用。

背景技术

在杂环化合物中含有氮、氧原子的1,2,4-噁二唑杂环衍生物尤为重要。噁二唑衍生物属于五元杂环化合物,具有广泛的生理和生物活性,不仅在新农药研究和开发中具有杀虫、杀菌、除草等生物活性,在药物的研发中也具有抗炎、降压、降血脂等生理活性。例如Vasoya等合成了含苯氧基联苯并噻吩结构的噁二唑，采用杯盘法测试了目标化合物对普通变形杆菌、埃氏大肠杆菌的抑菌活性，在浓度为4000ppm的条件下，化合物对大肠杆菌表现出与普鲁卡因抗生素相当的抑制作用。朱姗姗等以水杨酸甲酯为原料通过肼解、关环、酸化再与芳乙酮反应生成一系列噁二唑硫醚类化合物，经活性测试表明，在100ppm时，化合物对白色念珠菌的抑制率超过90％。

空气微生物包括许多有生命的微粒，如细菌、真菌、病毒以及尘螨等，在室内滋生繁殖后会污染空气,还会导致过敏、哮喘、皮炎等现象，室内微生物污染已成为重要的环境卫生问题。医院建筑具有人员流动性较大、患者相对集中的特点，室内空气中含有大量病原性和非病原性微生物，不仅影响医院空气环境质量，造成院内感染，也会增加医护人员、患者和健康人群患病的风险；医院室内空气中含有病原性和非病原性微生物,以微生物气溶胶的形式进入人体，可造成院内感染，因此，对医院空气进行净化消毒非常重要。有研究发现，在医院医疗器械中铜绿假单胞菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌含量比较高，需要经常高温消毒同时喷洒消毒药水，一般强效的杀菌药物在乙醇等有机溶剂中效果很好，但是由于水溶性不是很好，如果乙醇等挥发后会残留在医疗器械等表面，因此开发一种同时具有水溶性和脂溶性的杀菌药物很有必要；因为噁二唑具有独特的含氮和含氧结构，因此具有良好的亲水性，可以用于开发易溶于水的杀菌药物。

新冠病毒疫情爆发之后，医院的感染防控和消毒灭菌工作越来越重要。我们科室团队依托生物分子实验室和科大药学系，在抗菌药物设计方面有着丰富的经验，设计合成了一种结构新颖的噁二唑药物分子，并进行了抗菌活性研究，发现其对金黄色葡萄球菌均有一定的抑制作用，由于其具有一定亲水性，方便在进行喷洒后被水清理，适用于医院医护人员在对医疗器械的杀菌消毒的清理工作，经在科室中实验发现效果比较明显。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种结构新颖且具有良好抗菌活性的新型噁二唑药物分子的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)、4-氯苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷烷基化环合后引入酰胺得到N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶；

(2)、4-溴苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷烷基化环合后再与氰化亚铜反应得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶；

(3)、4-Boc胺基苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷烷基化环合后再脱Boc，最后与三氯氧磷反应得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶；

(4)、N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶与盐酸羟胺反应得到氨基苯甲醛肟化合物；

(5)、N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶和盐酸羟胺反应得到氨基苯甲醛肟化合物；

(6)、氨基苯甲醛肟化合物和吡啶加入到二氯甲烷，再与草酸二乙酯反应得到噁二唑甲酸酯类化合物；

(7)、噁二唑甲酸酯类化合物和2-乙基胺苯并咪唑经过缩合反应得到目标化合物。

进一步优选，步骤(1)的具体过程为：在带有搅拌装置和分水装置的反应瓶中，把一定量的4-氯苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷和碳酸钾加入甲苯中，搅拌均匀然后在氮气保护下加热至回流，注意反应过程中通过分水装置排除反应体系中的水，反应一段时间后真空浓缩反应液，然后加入N,N-二甲基甲酰胺转移至高压反应釜中，再加入氯化铵，在室温条件下搅拌均匀，继续加入一定量的氯化镍，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和锌粉，向反应釜中通入氧气，使反应釜压力达到0.5MPa，然后升温至50℃，搅拌反应一段时间后趁热过滤反应液，加入水搅拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相浓缩后1,4-二氧六环，再加入一定量的糖精和氧化物，搅拌均匀后缓慢滴加叔丁基过氧化氢溶液，加热回流至90℃，反应一段时间后浓缩反应液，加入乙酸乙酯，水洗后浓缩，最后在甲醇中重结晶得到N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶；所述的4-氯苯胺与1,5-二溴-3-甲基戊烷与碳酸钾的投料量摩尔比为1：1：1；所述的4-氯苯胺与氯化铵和氯化镍与1,1'-双(二苯基膦)二茂铁与锌粉的投料量摩尔比为1：1：0.1：0.05：1；所述的4-氯苯胺与糖精的投料量摩尔比为1：1～1.5；所述的4-氯苯胺与氧化物的投料量质量比为10：1；所述的氧化物为二氧化钛或二氧化锰；所述的4-氯苯胺与叔丁基过氧化氢的投料量摩尔比为1：1～1.5。

进一步优选，步骤(1)的具体过程为：把一定量的4-氯苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷和碳酸钾加入甲苯中，氮气保护下加热至回流，注意反应过程中通过分水装置排除反应体系中的水，反应一段时间后浓缩反应液加入乙醇并转移至高压反应釜中，再加入一定量的三苯基膦、醋酸钯、二茂铁和三乙胺，通入CO使釜内压力达到1MPa，然后升温至80℃，搅拌反应一段时间后向反应液中加入溶有一定量1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和二环己基碳二亚胺的乙醇溶液，然后用氨气置换反应体系多次，并最终使反应体系中充满氨气，釜内压力达到0.5Mpa，加热至50℃反应一段时候过滤反应液，真空浓缩后经甲醇重结晶得到N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶；所述的4-氯苯胺与1,5-二溴-3-甲基戊烷与碳酸钾的投料量摩尔比为1：1～1.1：1；所述的4-氯苯胺与三苯基膦与醋酸钯与二茂铁与三乙胺的投料量摩尔比为1：0.1：0.1：0.05：1；所述的4-氯苯胺与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺与二环己基碳二亚胺的投料量摩尔比为1：1：0.5。

进一步优选，步骤(2)的具体过程为：把一定量的4-溴苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷和碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃搅拌反应一段时间后加入氰化亚铜和磺化钛氰钴，在氮气保护下，加热至100℃反应一段时间后冷却至室温，加入硅藻土进行搅拌过滤，并将滤液浓缩，经硅胶柱层析分离得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶；所述的4-溴苯胺与1,5-二溴-3-甲基戊烷与碳酸钾与氰化亚铜的投料量摩尔比为1：1：1：1.5；所述的4-溴苯胺与磺化钛氰钴的投料量质量比为10：1。

进一步优选，步骤(3)的具体过程为：把一定量的4-Boc胺基苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷和碳酸钾加入到四氯化碳中，加热至回流搅拌反应一段时间后至于0℃条件下，在搅拌状态下，缓慢滴加无水甲酸和乙酸酐的混合溶液，滴加过程中一定要控制速率防止瀑沸，滴加完全后升至室温继续搅拌一段时间，真空浓缩反应体系，浓缩完全后加入乙腈重复真空浓缩三次，然后再浓缩物中加入N,N-二甲基甲酰胺，使浓缩物完全溶解，再加入三乙胺，搅拌后置于0℃条件下缓慢滴加一定量的三氯氧磷，滴加完后反应一段时间向反应体系中加入水和乙酸乙酯，搅拌后分出有机相，有机相经过水洗和盐水洗涤后浓缩，再经硅胶柱层析分离得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶；所述的4-Boc胺基苯胺与1,5-二溴-3-甲基戊烷与碳酸钾与三乙胺与三氯氧磷的投料量摩尔比为1：1：1：1：1～1.5。

进一步优选，步骤(4)的具体过程为：将一定量的N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶和三乙胺加入氯中搅拌溶解，置于0℃条件下，搅拌反应一段时间后缓慢加入溶有碘和三苯基膦的氯苯溶液，滴加完后继续搅拌一段时间，然后保持0℃条件，缓慢滴加溶有盐酸羟胺的氯苯溶液，滴加完后缓慢升至50℃，反应结束后，降至室温，过滤反应液，真空蒸除部分溶剂氯苯，浓缩物加入乙酸乙酯后搅拌溶解，有机相加入饱和的氯化钠溶液，搅拌后再次过滤反应液，分出有机相，水洗后浓缩得到氨基苯甲醛肟化合物；所述的N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶与三乙胺的投料量摩尔比为1：1～2，优选1：2；所述的N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶与碘与三苯基膦的投料量摩尔比为1：1：1～1.2；所述的N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶与盐酸羟胺的投料量质量比为1：1～1.5。

进一步优选，步骤(5)的具体过程为：把一定量的N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶和盐酸羟胺和氢氧化钡加入到乙醇和水中，加热至回流反应至原料反应完全后，降至室温，加入乙酸乙后搅拌一段时间，然后滴加稀硫酸溶液调节反应液pH为5，然后过滤反应液，滤液加入饱和的乙酸钠溶液，搅拌后再次过滤反应液，分出有机相，水洗后浓缩反应液得到氨基苯甲醛肟化合物；所述的N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶与盐酸羟胺与氢氧化钡的投料量摩尔比为1：1.5：1。

进一步优选，步骤(6)的具体过程为：把一定量的氨基苯甲醛肟化合物和吡啶加入到二氯甲烷，再缓慢加入溶有草酸二乙酯的二氯甲烷溶液，加热至回流反应至原料反应完全后，降至室温，过滤反应液，滤液加入饱和的乙酸钠溶液，搅拌后再次过滤反应液，水洗后浓缩反应液得到噁二唑甲酸酯类化合物；所述的氨基苯甲醛肟化合物与吡啶与草酸二乙酯的投料量摩尔比为1：1：1.5。

进一步优选，步骤(7)的具体过程为：将一定量的噁二唑甲酸酯类化合物和2-乙基胺苯并咪唑加入到乙醚中完全溶解，置于0℃，在氮气保护下依次加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，加完后搅拌一段时间后缓慢升至回流，然后反应至原料反应完全后，浓缩反应体系，然后经硅胶柱层析分离得到单噁二唑化合物；所述的噁二唑甲酸酯类化合物与2-乙基胺苯并咪唑与二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶的投料量摩尔比为1：1：1.2：2。

本发明的技术优势：1、本发明依据4-氯苯胺具有定向的且具有相当距离的两个活性位置，可以通过一锅法进行了先进行烷基化成环，然后再引入醛基，最后通过糖精作为胺源进一步转化为酰胺得到N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶，彼此间活性基团不受影响，不会产生副产物，因此使用一锅法反应有效的提高了产物的收率；2、苯胺先变成酰胺再转化为腈基的制备方法也非常巧妙，操作简单有效适合工业化大生产；3、酰胺结构经过三苯基膦和碘催化与盐酸羟胺缩合得到肟，原料价格低廉，并且收率比较高；4、本发明得到化合物噁二唑药物分子结构新颖并且具有良好的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均有一定的抑制作用。

附图说明

图1是实施例10制备得到的目标化合物的核磁氢谱图。

图2是实施例10制备得到的目标化合物的低分辨质谱图。

图3是实施例10制备得到的目标化合物的液相图。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

在带有搅拌装置和分水装置的反应瓶中，把4-氯苯胺12.7g和1,5-二溴-3-甲基戊烷25g和碳酸钾14g加入甲苯500mL中，搅拌均匀然后在氮气保护下加热至回流，注意反应过程中通过分水装置排除反应体系中的水，反应2h后真空加热浓缩反应液，然后加入N,N-二甲基甲酰胺400mL转移至高压反应釜中，再加入氯化铵5.5g，在室温条件下搅拌均匀，继续加入氯化镍1.3g，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁2.8g和锌粉6.5g，补加N,N-二甲基甲酰胺120mL，向反应釜中通入氧气，使反应釜压力达到0.5MPa，然后升温至50℃，搅拌反应6h后趁热过滤反应液，加入水400mL搅拌20min，用二氯甲烷100mL萃取多次，合并有机相浓缩后加入1,4-二氧六环500mL，搅拌溶解后再加入糖精18.3g和二氧化钛1.2g，搅拌均匀后缓慢滴加含量为70％叔丁基过氧化氢溶液20g，滴加完后加热回流至90℃，反应1.5h后过滤并浓缩反应液，加入乙酸乙酯300mL，搅拌水洗后浓缩，最后经硅胶柱层析分离(洗脱剂：V二氯甲烷：V甲醇＝20：1)提纯得到N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶17.1g；元素分析计算值[C₁₃H₁₈N₂O]:C,71.53；H,8.31；N,12.83.实测值:C,71.42；H,8.37；N,12.79。

实施例2

在带有搅拌装置和分水装置的反应瓶中，把4-氯苯胺12g和1,5-二溴-3-甲基戊烷25g和碳酸钾14g加入甲苯500mL中，搅拌均匀然后在氮气保护下加热至回流，注意反应过程中通过分水装置排除反应体系中的水，反应2h后真空浓缩反应液，然后加入N,N-二甲基甲酰胺300mL转移至高压反应釜中，再加入氯化铵5.5g，在室温条件下搅拌均匀，继续加入氯化镍1.3g，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁2.8g和锌粉6.5g，补加N,N-二甲基甲酰胺120mL，向反应釜中通入氧气，使反应釜压力达到0.5MPa，然后升温至50℃，搅拌反应6h后趁热过滤反应液，加入水400mL搅拌20min，用二氯甲烷萃取多次，合并有机相浓缩后加入1,4-二氧六环500mL，搅拌溶解后再加入糖精18.3g和二氧化锰1.2g，搅拌均匀后缓慢滴加溶有含量为70％叔丁基过氧化氢溶液20g，滴加完后搅拌加热回流至90℃，反应1h后过滤并浓缩反应液，加入乙酸乙酯300mL搅拌溶解，水洗后浓缩，最后经硅胶柱层析分离(洗脱剂：V二氯甲烷：V甲醇＝20：1)提纯得到N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶19.7g；元素分析计算值[C₁₃H₁₈N₂O]:C,71.53；H,8.31；N,12.83.实测值:C,71.42；H,8.37；N,12.79。

实施例3

在带有搅拌装置和分水装置的反应瓶中，把4-氯苯胺12g和1,5-二溴-3-甲基戊烷25g和碳酸钾15.5g加入甲苯500mL中，氮气保护下加热至回流，注意反应过程中通过分水装置排除反应体系中的水，反应2h后浓缩反应液加入乙醇400mL中再转移至高压反应釜中，再加入三苯基膦2.6g、醋酸钯3.25g、二茂铁0.93g和三乙胺10g，通入CO使釜内压力达到1MPa，然后升温至80℃，搅拌反应8h，然后向反应液中加入溶有1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺15.5g和二环己基碳二亚胺10g的乙醇溶液400mL，然后用氨气置换反应体系多次，并最终使反应体系中充满氨气，釜内压力达到0.5Mpa，加热至50℃反应17h，过滤反应液，真空浓缩后加入乙酸乙酯400mL溶解，再用水洗涤多次，有机相浓缩后经硅胶柱层析分离(洗脱剂：V二氯甲烷：V甲醇＝20：1)提纯得到N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶18.26g；元素分析计算值[C₁₃H₁₈N₂O]:C,71.53；H,8.31；N,12.83.实测值:C,71.42；H,8.37；N,12.79。

实施例4

反应瓶中，把4-溴苯胺17g和1,5-二溴-3-甲基戊烷25g和碳酸钾14g加入到N,N-二甲基甲酰胺300mL中，加热至100℃搅拌反应3h，然后加入氰化亚铜13.5g和磺化钛氰钴1.7g，补加N,N-二甲基甲酰胺200mL在氮气保护下，加热至100℃反应12h，冷却至室温后，加入硅藻土6g进行搅拌过滤，并将滤液浓缩，加入二氯甲烷300mL中溶解，再用水洗涤多次后经过无水硫酸镁干燥后真空浓缩，最后经硅胶柱层析分离得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶17.9g；LC-MS(ESI):m/z 201[M+H]⁺。

实施例5

反应瓶中，把4-Boc胺基苯胺20g和1,5-二溴-3-甲基戊烷25g和碳酸钾14g加入到四氯化碳450mL中，在氮气保护下加热至回流搅拌反应15h，然后置于0℃条件下，在搅拌状态下，缓慢滴加无水甲酸50mL和乙酸酐50mL的混合溶液，滴加过程中一定要控制速率防止瀑沸，滴加完全后升至室温继续搅拌4h，脱去Boc同时引入酰基，然后真空浓缩反应体系，浓缩完全后加入乙腈150mL搅拌后重复真空浓缩三次，除去残余的酸性物质，然后再浓缩物中加入N,N-二甲基甲酰胺300mL，使浓缩物完全溶解，再加入三乙胺10g，搅拌后置于0℃条件下通过恒压滴液漏斗缓慢滴加三氯氧磷15.5g，滴加完后反应2h，向反应体系中加入水300mL和乙酸乙酯400mL，搅拌后过滤并分出有机相，有机相经过水洗和盐水洗涤后浓缩，再经硅胶柱层析分离得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶15.7g；LC-MS(ESI):m/z 201[M+H]⁺。

实施例6

反应瓶中，把4-Boc胺基苯胺20g和1,5-二溴-3-甲基戊烷24g和碳酸钾14g加入到四氯化碳450mL中，加热至回流搅拌反应15h，然后至于0℃条件下，在搅拌状态下，缓慢滴加无水甲酸50mL和乙酸酐50mL的混合溶液，滴加过程中一定要控制速率防止瀑沸，滴加完全后升至室温继续搅拌4h，真空浓缩反应体系，浓缩完全后加入乙腈150mL重复真空浓缩三次，然后再浓缩物中加入N,N-二甲基甲酰胺400mL，使浓缩物完全溶解，再加入三乙胺10g，搅拌后置于0℃条件下通过恒压滴液漏斗缓慢滴加三氯氧磷23g，滴加完后反应1.2h，向反应体系中加入水350mL和乙酸乙酯450mL，搅拌后过滤并分出有机相，有机相经过水洗和盐水洗涤后浓缩，再经硅胶柱层析分离得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶17.4g；LC-MS(ESI):m/z 201[M+H]⁺。

实施例7

在带有搅拌器和温控装置的多功能反应瓶中，把N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶22g和三乙胺20g加入氯苯300mL中搅拌溶解，置于0℃条件下，搅拌反应20min后缓慢加入溶有碘25g(0.1mol)和三苯基膦30g(0.12mol)的氯苯溶液500mL，滴加完后继续搅拌30min，然后保持0℃条件，缓慢滴加溶有盐酸羟胺11.5g(0.15mol)的氯苯溶液150mL，滴加完后缓慢升至50℃，反应3.2h后TLC监控原料反应完全后，降至室温，过滤反应液，高真空条件下蒸除部分溶剂氯苯，浓缩物加入乙酸乙酯500mL后搅拌溶解，有机相加入饱和的氯化钠溶液200mL，搅拌30min，再次过滤反应液，分出有机相，水相用乙酸乙酯100mL萃取多次，合并有机相，水洗后浓缩得到氨基苯甲醛肟化合物21.45g；LC-MS(ESI):m/z 234[M+H]⁺；元素分析计算值[C₁₃H₁₉N₃O]:C,66.92；H,8.21；N,18.01.实测值:C,66.83；H,8.24；N,18.07。

实施例8

在反应瓶中，把N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶20g和盐酸羟胺11g和氢氧化钡17g加入到乙醇400mL和水400mL中，加热至回流反应20h，TLC监控原料反应完全后，降至室温，加入乙酸乙酯300mL后搅拌20min，然后滴加稀硫酸溶液调节反应液pH为5，然后过滤反应液，滤液加入饱和的乙酸钠溶液300mL，搅拌30min，再次过滤反应液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯150mL萃取多次，合并有机相，水洗后经干燥后浓缩反应液得到氨基苯甲醛肟化合物19.71g；LC-MS(ESI):m/z 234[M+H]⁺；元素分析计算值[C₁₃H₁₉N₃O]:C,66.92；H,8.21；N,18.01.实测值:C,66.83；H,8.24；N,18.07。

实施例9

在反应瓶中，把氨基苯甲醛肟化合物23.5g和吡啶8g加入到二氯甲烷400mL，再缓慢加入溶有草酸二乙酯22g的二氯甲烷溶液200mL，加热至回流反应2.5h，TLC监控原料反应完全后，降至室温，过滤反应液，滤液用稀盐酸调节至中性，然后加入饱和的乙酸钠溶液300mL，搅拌30min，再次过滤反应液，分出有机相，水洗后浓缩反应液得到噁二唑甲酸酯类化合物28.3g；LC-MS(ESI):m/z 316[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.88-7.84(m,2H),7.07(d,J＝4.0Hz,2H),4.24(t,J₁＝8.0Hz,J₂＝8.0Hz,2H),3.98-3.67(m,2H),3.14-3.10(m,2H),1.62(t,J₁＝4.0Hz,J₂＝4.0Hz,1H),1.59-1.54(m,2H),1.27(dd,J₁＝4.0Hz,J₂＝4.0Hz,2H),1.27-1.23(m,3H),0.94(d,J＝4.0Hz,3H)。

实施例10

将噁二唑甲酸酯类化合物3.2g和2-乙基胺苯并咪唑1.7g加入到乙醚300mL中完全溶解，置于0℃，在氮气保护下依次加入二环己基碳二亚胺2.4g和4-二甲氨基吡啶2.5g，加完后搅拌30min，缓慢升至回流，然后反应15h，TLC监控原料反应完全后，浓缩反应体系，加入二氯甲烷100mL溶解后再用水洗涤多次，经过无水硫酸镁干燥后，有机相浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：PE:EA＝8:1)分离得到单噁二唑化合物3.92g；液相纯度为99.4％；LC-MS(ESI):m/z 431[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):9.53(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(dd,J₁＝4.0Hz,J₂＝4.0Hz,2H),7.12(dd,J₁＝4.0Hz,J₂＝4.0Hz,2H),7.01(d,J＝12.0Hz,2H),3.92-3.68(m,4H),3.17-3.09(m,3H),2.81(t,J₁＝4.0Hz,J₂＝4.0Hz,2H),1.74-1.59(m,3H),1.21(dd,J₁＝4.0Hz,J₂＝4.0Hz,2H),0.92(d,J＝4.0Hz,3H)。

实施例11

我们选用大肠杆菌(革兰氏阴性短杆菌)和金黄葡萄糖球菌(革兰氏阳性菌)作为抗菌活性测试对象。采用纸片扩散法测定合成的化合物对二者的抑菌圈半径。培养基由灭菌纯净水200mL，酪蛋白胰蛋白胨2g，酵母提取物粉末1g，营养琼脂4g和氯化钠2g等营养成分组成，通过高压灭菌30min。然后将培养基10mL加入无菌培养皿(90mm×15mm)中。用无菌棉签蘸取经梅里埃电子比浊仪调整至0.5麦氏浊度得到的菌液(108cfu/mL)均匀涂于培养基上，用无菌滤纸浸渍在化合物浓度为1.0mg/mL的二甲基亚砜溶液中，阳性对照为米诺环素；将含有样品的滤纸放在培养基上于37℃下孵育24h，纸张周围的透明区域就是需要测量的抑制细菌的区域(检测透明区域的半径)。

通过五次平行实验，求平均值发现，实施例10所得到化合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌效果，抑菌圈半径分别为15.39mm和12.67mm，，阳性对照药物米诺环素对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌圈半径分别为11.49mm和19.08mm；实验结果显示目标化合物对大肠杆菌的抑制效果优于米诺环素。

实施例12

通过CCK-8法检测不同浓度的目标化合物对人肾上皮细胞293T细胞毒性的影响：收集生长期的293T细胞，取0.25％胰蛋白酶消化液使其贴壁细胞脱落，制成细胞悬液，将处于对数生长期的细胞按2500细胞/孔接种到96孔板，孵育8h后，在培养箱用不同浓度的药物(1μM，4μM，16μM，64μM，256μM)处理细胞48小时，0.1％DMSO作为阴性对照。最后加入CCK-8试剂孵育3-4小时，在波长450nm处检测各孔吸光度(OD值)。将阴性对照组的细胞存活率看作100％，借助Graph Pad Prism 8.0软件，使用非线性回归计算化合物IC₅₀值。结果表明，实施例10得到的目标化合物对293T细胞的半数抑制浓度IC₅₀达到171±8.3μM，说明具有较低的毒性。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子及其制备方法和应用，其特征在于该噁二唑药物分子的结构为：

2.根据权利要求1所述的一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子的制备方法，其特征在于的具体过程为：

(1)、4-氯苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷烷基化环合后引入酰胺得到N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶；

(2)、4-溴苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷烷基化环合后再与氰化亚铜反应得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶；

(3)、4-Boc胺基苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷烷基化环合后再脱Boc，最后与三氯氧磷反应得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶；

(4)、N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶与盐酸羟胺在三苯基膦和碘联合催化作用下反应得到

(氨基苯甲醛肟化合物)；

(5)、N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶和盐酸羟胺反应得到

(氨基苯甲醛肟化合物)；

(6)、氨基苯甲醛肟化合物和吡啶加入到二氯甲烷，再与草酸二乙酯反应得到噁二唑甲酸酯类化合物；

(7)、噁二唑甲酸酯类化合物和2-乙基胺苯并咪唑经过缩合反应得到噁二唑药物分子。

3.根据权利要求2所述的一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子的制备方法，其特征在于步骤(1)的具体过程为：在带有搅拌装置和分水装置的反应瓶中，把一定量的4-氯苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷和碳酸钾加入甲苯中，搅拌均匀然后在氮气保护下加热至回流，注意反应过程中通过分水装置排除反应体系中的水，反应一段时间后真空浓缩反应液，然后加入N,N-二甲基甲酰胺转移至高压反应釜中，再加入氯化铵，在室温条件下搅拌均匀，继续加入一定量的氯化镍，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和锌粉，向反应釜中通入氧气，使反应釜压力达到0.5MPa，然后升温至50℃，搅拌反应一段时间后趁热过滤反应液，加入水搅拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相浓缩后1,4-二氧六环，再加入一定量的糖精和氧化物，搅拌均匀后缓慢滴加叔丁基过氧化氢溶液，加热回流至90℃，反应一段时间后浓缩反应液，加入乙酸乙酯，水洗后浓缩，最后经硅胶柱层析分离提纯得到N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶；所述的4-氯苯胺与1,5-二溴-3-甲基戊烷与碳酸钾的投料量摩尔比为1：1：1；所述的4-氯苯胺与氯化铵和氯化镍与1,1'-双(二苯基膦)二茂铁与锌粉的投料量摩尔比为1：1：0.1：0.05：1；所述的4-氯苯胺与糖精的投料量摩尔比为1：1～1.5；所述的4-氯苯胺与氧化物的投料量质量比为10：1；所述的氧化物为二氧化钛或二氧化锰；所述的4-氯苯胺与叔丁基过氧化氢的投料量摩尔比为1：1～1.5。

4.根据权利要求2所述的一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子的制备方法，其特征在于步骤(1)的具体过程为：把一定量的4-氯苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷和碳酸钾加入甲苯中，氮气保护下加热至回流，注意反应过程中通过分水装置排除反应体系中的水，反应一段时间后浓缩反应液加入乙醇并转移至高压反应釜中，再加入一定量的三苯基膦、醋酸钯、二茂铁和三乙胺，通入CO使釜内压力达到1MPa，然后升温至80℃，搅拌反应一段时间后向反应液中加入溶有一定量1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和二环己基碳二亚胺的乙醇溶液，然后用氨气置换反应体系多次，并最终使反应体系中充满氨气，釜内压力达到0.5Mpa，加热至50℃反应一段时候过滤反应液，真空浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶；所述的4-氯苯胺与1,5-二溴-3-甲基戊烷与碳酸钾的投料量摩尔比为1：1～1.1：1；所述的4-氯苯胺与三苯基膦与醋酸钯与二茂铁与三乙胺的投料量摩尔比为1：0.1：0.1：0.05：1；所述的4-氯苯胺与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺与二环己基碳二亚胺的投料量摩尔比为1：1：0.5。

5.根据权利要求2所述的一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子的制备方法，其特征在于步骤(2)的具体过程为：把一定量的4-溴苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷和碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃搅拌反应一段时间后加入氰化亚铜和磺化钛氰钴，在氮气保护下，加热至100℃反应一段时间后冷却至室温，加入硅藻土进行搅拌过滤，并将滤液浓缩，经硅胶柱层析分离得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶；所述的4-溴苯胺与1,5-二溴-3-甲基戊烷与碳酸钾与氰化亚铜的投料量摩尔比为1：1：1：1.5；所述的4-溴苯胺与磺化钛氰钴的投料量质量比为10：1。

6.根据权利要求2所述的一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子的制备方法，其特征在于步骤(3)的具体过程为：把一定量的4-Boc胺基苯胺和1,5-二溴-3-甲基戊烷和碳酸钾加入到四氯化碳中，加热至回流搅拌反应一段时间后至于0℃条件下，在搅拌状态下，缓慢滴加无水甲酸和乙酸酐的混合溶液，滴加过程中一定要控制速率防止瀑沸，滴加完全后升至室温继续搅拌一段时间，真空浓缩反应体系，浓缩完全后加入乙腈重复真空浓缩三次，然后再浓缩物中加入N,N-二甲基甲酰胺，使浓缩物完全溶解，再加入三乙胺，搅拌后置于0℃条件下缓慢滴加一定量的三氯氧磷，滴加完后反应一段时间向反应体系中加入水和乙酸乙酯，搅拌后分出有机相，有机相经过水洗和盐水洗涤后浓缩，再经硅胶柱层析分离得到N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶；所述的4-Boc胺基苯胺与1,5-二溴-3-甲基戊烷与碳酸钾与三乙胺与三氯氧磷的投料量摩尔比为1：1：1：1：1～1.5，优选1：1：1：1：1.5。

7.根据权利要求2所述的一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子的制备方法，其特征在于步骤(4)的具体过程为：将一定量的N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶和三乙胺加入氯中搅拌溶解，置于0℃条件下，搅拌反应一段时间后缓慢加入溶有碘和三苯基膦的氯苯溶液，滴加完后继续搅拌一段时间，然后保持0℃条件，缓慢滴加溶有盐酸羟胺的氯苯溶液，滴加完后缓慢升至一定温度，反应结束后，降至室温，过滤反应液，真空蒸除部分溶剂氯苯，浓缩物加入乙酸乙酯后搅拌溶解，有机相加入饱和的氯化钠溶液，搅拌后再次过滤反应液，分出有机相，水洗后浓缩得到氨基苯甲醛肟化合物；所述的N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶与三乙胺的投料量摩尔比为1：1～2，优选1：2；所述的N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶与碘与三苯基膦的投料量摩尔比为1：1：1～1.2；所述的N-(4-苯甲酰胺)-4-甲基哌啶与盐酸羟胺的投料量质量比为1：1～1.5；所述的温度为50℃。

8.根据权利要求2所述的一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子的制备方法，其特征在于步骤(5)的具体过程为：把一定量的N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶和盐酸羟胺和氢氧化钡加入到乙醇和水中，加热至回流反应至原料反应完全后，降至室温，加入乙酸乙后搅拌一段时间，然后滴加稀硫酸溶液调节反应液pH为5，然后过滤反应液，滤液加入饱和的乙酸钠溶液，搅拌后再次过滤反应液，分出有机相，水洗后浓缩反应液得到氨基苯甲醛肟化合物；所述的N-(4-苯甲腈)-4-甲基哌啶与盐酸羟胺与氢氧化钡的投料量摩尔比为1：1.5：1。

9.根据权利要求2所述的一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子的制备方法，其特征在于步骤(6)的具体过程为：把一定量的氨基苯甲醛肟化合物和吡啶加入到二氯甲烷，再缓慢加入溶有草酸二乙酯的二氯甲烷溶液，加热至回流反应至原料反应完全后，降至室温，过滤反应液，滤液加入饱和的乙酸钠溶液，搅拌后再次过滤反应液，水洗后浓缩反应液得到噁二唑甲酸酯类化合物；所述的氨基苯甲醛肟化合物与吡啶与草酸二乙酯的投料量摩尔比为1：1：1.5。

10.根据权利要求2所述的一种医用护理杀菌消毒所用噁二唑药物分子的制备方法，其特征在于步骤(7)的具体过程为：将一定量的噁二唑甲酸酯类化合物和2-乙基胺苯并咪唑加入到乙醚中完全溶解，置于0℃，在氮气保护下依次加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，加完后搅拌一段时间后缓慢升至回流，然后反应至原料反应完全后，浓缩反应体系，然后经硅胶柱层析分离得到单噁二唑化合物；所述的噁二唑甲酸酯类化合物与2-乙基胺苯并咪唑与二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶的投料量摩尔比为1：1：1.2：2。

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