CN103288810A

CN103288810A - 环丙鱼藤酰肼及其制备方法与应用

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Publication number: CN103288810A
Application number: CN2013102464311A
Authority: CN
Inventors: 叶姣; 张翠央; 胡艾希; 欧晓明
Original assignee: Hunan University
Current assignee: Hunan University
Priority date: 2013-06-20
Filing date: 2013-06-20
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2033-06-20
Also published as: CN103288810B

Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ和II所示的环丙鱼藤酰肼和环丙鱼藤腙及其立体异构体或Z、E式异构体。

其中，R选自：H、C₁~C₂烷基、C₃~C₄直链烷基或支链烷基，C₅~C₁₇直链烷基、支链烷基或脂环基，卤代C₁~C₂烷基、卤代C₃~C₄直链烷基或支链烷基，卤代C₅~C₁₇直链烷基、支链烷基或脂环基。环丙鱼藤腙（II）与酰化剂反应得到环丙鱼藤酰肼（Ⅰ）。环丙鱼藤腙和环丙鱼藤酰肼及其立体异构体或Z、E式异构体在制备杀菌剂中的应用。

Description

环丙鱼藤酰肼及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一类新化合物的制备和应用，具体是环丙鱼藤酰肼及其制备方法和作为杀菌剂的应用。

背景技术

鱼藤酮是早期人们从鱼藤属等植物根部中提取分离出来的一种具有杀虫活性的化合物，是三大传统植物性杀虫剂之一 [杀虫植物与植物性杀虫剂. 第 2 版. 北京：中国农业出版社，2004]。由于鱼藤酮的杀虫谱广、残留期短、不易产生抗药性、对人畜安全和有利于促进生态平衡等优点，使得鱼藤酮作为绿色农药具有很大开发潜力 [鱼藤酮的应用现状及存在问题. 农药，2005，44（8）：352-355]。以鱼藤酮为先导物进行结构修饰得到鱼藤酮衍生物具有杀虫、杀菌和抗肿瘤等多种生物活性。Carson最早利用氧硫叶立德将鱼藤酮的C环断开的同时环合形成环丙鱼藤酮[Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1，1982: 773-778]；中国专利[ZL 201010148043.6]描述了环丙鱼藤酮的制备和抗肿瘤活性；在此基础上，中国专利[ZL 201110226848.2]报道了鱼藤环丙酰胺的制备和抗肿瘤活性。

有关鱼藤酮衍生物的制备与应用中国发明专利列入下表：

Figure 2013102464311100002DEST_PATH_IMAGE001

此外，酰腙衍生物不仅是重要的有机合成中间体，而且由于分子中存在活性亚结构基团－CONHN=CH－，因而表现出优良的杀虫、杀菌和除草等生物活性。已商品化的酰腙类化合物中1955年拜耳公司开发的醌肟腙（benquinox），用于防止腐霉菌及其土壤真菌； 1992年日本武田制药公司开发的嘧菌腙（ferimzone），用于防止水稻上的病原菌；巴斯夫公司开发的氨基脲类除草剂氟吡草腙（diflufenzopyr），主要用于阔叶杂草和禾本科杂草的防治。杨光富等报道了5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-α]嘧啶-2-硫代乙酰腙衍生物的合成与杀菌活[5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-α]嘧啶-2-硫乙酰腙类衍生物的合成及生物活性研究. 化学学报，2001，59（4）: 594-599]；黄明智等报道含硫醚键的酰腙衍生物的合成与杀菌活性[2-甲硫基-1-苯基乙酮苯甲酰腙类化合物的合成和生物活性. 农药学学报，2004，6（3）: 67-70]。

本发明以鱼藤酮衍生物（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基）[（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲酮为原料，对其共轭的羰基进行结构修饰，引入活性酰腙基团，设计合成了一系列结构新颖的环丙鱼藤酰肼，并将所得化合物进行结构表征和杀菌活性测试，期望获得高效、低毒的新化合物。初步生物活性研究结果显示：环丙鱼藤酰肼具有较好的杀菌活性。

发明内容

本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的环丙鱼藤酰肼及其立体异构体或Z、E式异构体。

其中，R选自：H、C₁~C₂烷基、C₃~C₄直链烷基或支链烷基，C₅~C₁₇直链烷基、支链烷基或脂环基，卤代C₁~C₂烷基、卤代C₃~C₄直链烷基或支链烷基，卤代C₅~C₁₇直链烷基、支链烷基或脂环基。

本发明的目的在于还提供了N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]乙酰肼、N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]丙酰肼、2-氯-N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]乙酰肼或2-氯-N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]丙酰肼。

本发明还提供了环丙鱼藤酰肼的制备方法，其制备包括如下步骤：（5,6-二甲氧基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基）[（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2,3-二氢苯并呋喃-5-基）甲酮与水合肼按1∶1摩尔比反应得到环丙鱼藤腙（Ⅱ）；环丙鱼藤腙与酰化剂反应得到环丙鱼藤酰肼（Ⅰ）；制备反应如下：

本发明的目的在于提供的环丙鱼藤酰肼对油菜菌核病菌具有良好的杀菌活性，可在制备杀对油菜菌核病菌的杀菌剂中应用。

本发明的目的在于提供的化学结构式II所示的环丙鱼藤腙及其立体异构体或Z、E式异构体：

本发明的目的在于提供的环丙鱼藤腙及其立体异构体或Z、E式异构体在制备杀菌剂中的应用。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明首次制备了一类环丙鱼藤酰肼；首次发现环丙鱼藤酰肼具有杀菌活性，可用于制备杀菌剂。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例 1

环丙鱼藤腙的制备

100 mL三口瓶中加入（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基）[（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）甲酮2.00 g（1.1 mmol），乙醇20 mL溶解，1.5 mL含量为80%的水合肼， NaOH固体0.25 g（6.25 mmol），85 ℃下搅拌回流，TLC跟踪，5 h后水洗，干燥得1.7 g白色固体，收率 86.4%。熔点 177-178.5℃。¹H NMR（CDCl₃，400 MHz）δ：1.43～1.47（m，1H，1a-H），1.71（s，1H，1-H），1.77～1.82（m，3H，CH₃），1.96～2.05（m，1H，1-H），3.01～3.10（m，1H，2-H），3.34～3.39（m，1H，2-H），3.64，3.73（2×d，J = 4.8 Hz，3H，CH₃O），3.82（s，3H，CH₃O），4.08（t，J = 10.6 Hz，1H，3′-H），4.44（t，J = 10.6 Hz，1H，3′-H），4.92（d，J = 10.8 Hz，1H，=CH₂），5.09（d，J = 10.8 Hz，1H，=CH₂），5.22～5.29（m，1H，2′-H），6.26，6.37（2×d，1H，6-H），6.50～6.60（m，2H，7′-H，5-H），7.45，7.13（2×m，1H，6′-H）。ESI-MS，m/z：422.2（M⁺，100%），423.2（M⁺+1，27.8%），424.2（M⁺+2，13.6%）。

实施例 2

N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]乙酰肼的制备

DMF 20 mL，环丙鱼藤腙 0.50 g（1.2 mmol），碳酸钾0.3 g和适量分子筛，溶解后加入乙酸酐1.5 mL，80 ℃反应，TLC监测，反应3 h后盐水水洗，乙酸乙酯（3×20 mL）萃取，减压脱溶得0.47 g白色固体，收率 84.8%。m.p. 113-116℃。¹H NMR（CDCl₃，400 MHz）δ：1.35～1.38（m，1H，1a-H），1.77～1.82（m，3H，CH₃），1.82～2.05（m，3H，CH₃CO），2.15，2.32（2×s，1H，1-H），2.41（s，1H，1-H），3.01～3.07（m，1H，2-H），3.35～3.41（m，1H，2-H），3.63～3.70（m，3H，CH₃O），3.83（s，3H，CH₃O），4.08～4.19（m，1H，3′-H），4.42～4.46（m，1H，3′-H），4.93（s，1H，=CH₂），5.09（s，1H，=CH₂），5.26～5.30（m，1H，2′-H），6.27～6.57（m，3H，6-H，7′-H，5-H），7.23，7.60（2×m，1H，6′-H），11.65～11.70（m，1H，OH）。ESI-MS，m/z：463.0（M⁺-1，100%），464.1（M⁺，29.0%），465.1（M⁺+1，10.0%）。

实施例3

N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]丙酰肼的制备

环丙鱼藤腙0.50 g（1.2 mmol），加入1 mL丙酸酐为溶剂，25 ℃反应，TLC监测，15 min后原料反应完。过滤，乙酸乙酯（3×20 mL）萃取，柱层析得0.42 g灰白色固体，收率 74.2%，m.p. 75-80℃，¹H NMR（CDCl₃，400 MHz）δ：1.19～1.31（m，3H，CH₃），1.35（m，1H，1-H），1.78（m，3H，CH₃），1.86，1.92（2×t，1H，1a-H），1.99～2.24（m，1H，1-H），2.30～2.81（m，2H，CH₂CO），3.06（m，1H，2-H），3.38（m，1H，2-H），3.68（m，3H，CH₃O），3.83（s，3H，CH₃O），4.13（m，1H，3′-H），4.43（m，1H，3′-H），4.92（m，1H，=CH₂），5.08（m，1H，=CH₂），5.27（m，1H，2′-H），6.30～6.59（m，3H，6-H，7′-H，5-H），7.20，7.56（m，1H，6′-H），11.72（m，1H，OH）。ESI-MS，m/z：477.2（M ⁺-1，100%），478.2（M⁺+1，26.5%），479.2（M⁺+2，8.2%）。

实施例 4

2-氯-N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]乙酰肼的制备

DMF 10 mL溶解环丙鱼藤腙0.50 g（1.2 mmol），三乙胺1.2 mmol，25 ℃下滴加氯乙酰氯0.14 g（1.21 mmol），反应1 h，TLC监测，水洗，乙酸乙酯（3×20 mL）萃取干燥，重结晶得0.42 g黄色晶体，收率 71.2%，m.p. 179-179.5℃。¹H NMR（CDCl₃，400 MHz）δ：1.40，1.53（2×m，1H，1-H），1.77～1.85（m，4H，CH₃，1a-H），1.98，2.09（2×m，1H，1-H），3.02～3.06（m，1H，2-H），3.36～3.41（m，1H，2-H），3.64～3.73（m，3H，CH₃O），3.84（s，3H，CH₃O），4.12～4.27（m，3H，3′-H，CH₂CO），4.44～4.46（m，1H，3′-H），4.92（d，1H，=CH₂），5.09～5.12（m，1H，=CH₂），5.27～5.31（m，1H，2′-H），6.30～6.53（m，3H，6-H，7′-H，5-H），7.24，7.56（2×m，1H，6′-H），10.18，9.69（2×s，1H，NH），12.44（s，1H，OH）。

实施例5

2-氯-N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]丙酰肼的制备

DMF10 mL溶解环丙鱼藤腙0.50 g（1.2 mmol），室温滴加DMF 10 mL稀释的α-氯丙酰氯0.15 g（1.21 mmol），缚酸剂三乙胺1.2 mmol，40℃反应，TLC监测，反应5 h。水洗，萃取，干燥，柱层析（乙酸乙酯：石油醚=5:1）得0.15 g土黄色固体，收率27.9%，m.p. 75-82℃。¹H NMR（CDCl₃，400 MHz）δ：1.40~1.63（2×m，1H，1-H），1.48～1.56（m，1H，1a-H），1.98，2.10（2×m，1H，1-H），1.68～1.84（m，6H，CH₃），3.02～3.06（m，1H，2-H），3.37～3.43（m，1H，2-H），3.64～3.73（m，3H，CH₃O），3.84（s，3H，CH₃O），4.14，4.28（2×d，J = 7.2 Hz，1H，3’-H），4.46，4.58（2×d，J = 7.2 Hz，2H，3’-H，CHCO），4.93（d，J = 12.0 Hz，1H，=CH₂），5.08～5.12（m，1H，=CH₂），5.27～5.30 （m，1H，2’-H），6.30～6.56（m，3H，6-H，7’-H，5-H），7.24，7.55（2×m，1H，6’-H），10.22，9.75（2×d，J = 15.2 Hz，1H，NH），12.45（s，1H，OH）。

实施例 6

环丙鱼藤腙和环丙鱼藤酰肼的杀菌活性测定

1 试验目的

在室内测定了新化合物在供试浓度下对各种病原菌的毒力，初步评价其杀菌活性。

2 试验条件

2.1供试靶标

油菜菌核病菌（Sclerotonia sclerotiorum）；菌种均保存在冰箱（4-8℃）内，试验前2-3天从试管斜面接种到培养皿内，在适宜温度下培养供试验用。实验用培养基均为马铃薯琼脂培养基（PDA）。

小麦白粉病菌（Blumeria graminis）用小麦苗保存孢子供试验用。

2.2培养条件

供试靶标及试验后靶标的培养条件为温度25 ± 5℃，相对湿度65 ± 5%

2.3仪器设备

烧杯、移液管、量筒、培养皿、高压灭菌锅、恒温生化培养箱等。

3 试验设计

3.1试验药剂

环丙鱼藤腙和环丙鱼藤酰肼及其立体异构体或Z、E式异构体。

3.2试验浓度

离体药剂浓度设25mg/L，蚕豆叶片法药剂浓度设500mg/L。

3.3药剂配制

原药：用万分之一电子天平称取所需量；溶剂：N,N-二甲基甲酰胺（DMF），0.2%；乳化剂：Tween 80，0.1%；

普筛测定：准确称取0.0500g样品，用0.20mLDMF溶解，加入含0.1% Tween80乳化剂的无菌水98.8ml，搅拌均匀，配制成500mg/L浓度溶液备用。

4 试验方法

参照《农药生物活性评价SOP》。

油菜菌核病菌：参照生测标准方法NY/T1156.2-2006，采用含药培养基法：取各500 mg/L化合物药液2mL，加入冷却至45℃的38mL的PDA中，制成终浓度为25 mg/L的含药培养基平板。然后从培养好的试验病菌菌落边缘取6.5 mm直径菌丝块，移至含药培养基上，每处理4次重复。处理完毕，置于28℃的恒温生化培养箱中培养，4天后测量菌落直径，计算生长抑制率。

小麦白粉病菌：参照生测标准方法NY/T1156.4-2006采用盆栽法，选用幼苗长至2叶~3叶期的感病品种小麦苗，用喷雾法将500 mg/L化合物药液喷洒于小麦苗上，自然晾干，将发病小麦叶片上24小时内产生的白粉病菌新鲜孢子均匀抖落接种于小麦苗上，每处理不少于3盆，每盆10株，保护性试验在药剂处理后24小时接种，然后置适宜条件下培养。根据空白对照发病情况分级调查，计算防治效果。

5 杀菌剂活性评价

处理后定期观察记录叶片、植株的发病情况和菌丝生长情况，根据病情指数和菌丝直径，计算防效和抑制率。

式中：Ｐ表示防治效果，D₀表示空白对照病斑直径，D₁表示处理病斑直径

环丙鱼藤腙和环丙鱼藤酰肼杀菌活性普筛结果：环丙鱼藤腙对油菜菌核病菌（25 mg/L）的抑制率为84.1%，对小麦白粉病菌（500 mg/L）的抑制率为80.0%。环丙鱼藤酰肼对油菜菌核病菌（25 mg/L）的抑制率列入表2中。

表2 环丙鱼藤酰肼对油菜菌核病菌的抑制率

活性测试结果显示，环丙鱼藤腙对油菜菌核病菌和小麦白粉病菌具有良好的杀菌活性；环丙鱼藤酰肼对油菜菌核病菌具有良好的杀菌活性，可用于制备杀菌剂。

Claims

1.化学结构式Ⅰ所示的环丙鱼藤酰肼及其立体异构体或Z、E式异构体：

2.权利要求1所述的环丙鱼藤酰肼是N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]乙酰肼：

3.权利要求1所述的环丙鱼藤酰肼是N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]丙酰肼：

。

4.权利要求1所述的环丙鱼藤酰肼是2-氯-N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]乙酰肼：

。

5.权利要求1所述的环丙鱼藤酰肼是2-氯-N'-[（5，6-二甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基][（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚甲基]丙酰肼。

。

6.权利要求1~5中任一项所述的环丙鱼藤酰肼的制备方法；其制备包括如下步骤：（5,6-二甲氧基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-7b-基）[（R）-4-羟基-2-（丙烯-2-基）-2,3-二氢苯并呋喃-5-基）甲酮与水合肼按1∶1摩尔比反应得到环丙鱼藤腙（Ⅱ）；环丙鱼藤腙与酰化剂反应得到环丙鱼藤酰肼（Ⅰ）；制备反应如下：

其中，R的定义如权利要求1所述。

7.权利要求1~5中任一项所述的环丙鱼藤酰肼及其立体异构体或Z、E式异构体在制备杀油菜菌核病菌的杀菌剂中的应用。

8.化学结构式II所示的环丙鱼藤腙及其立体异构体或Z、E式异构体：

9.权利要求8所述的环丙鱼藤腙及其立体异构体或Z、E式异构体在制备杀油菜菌核病菌或小麦白粉病菌的杀菌剂中的应用。