CN110183435B - 一种用于医院杀菌的噁唑类药物分子及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于医院杀菌的噁唑类药物分子及其制备方法，属于抗菌药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该噁唑类药物分子具有结构
Figure DDA0002025249870000011
本发明通过以硫脲为起始原料，先与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合得到二甲胺基‑硫脲，二甲胺基‑硫脲在甲醇钠作用下与2‑氯代乙酸甲酯反应得到二甲胺基‑脲基‑乙酸甲酯基硫醚，3‑吡啶乙酸先与乙酰乙酸乙酯反应得到吡啶‑2‑甲酰乙酸乙酯，然后再与二甲胺基‑脲基‑乙酸甲酯基硫醚反应得到2‑硫醚基乙酸‑6‑(3‑吡啶)‑4(3H)‑嘧啶酮，最后2‑硫醚基乙酸‑6‑(3‑吡啶)‑4(3H)‑嘧啶酮与3‑(4‑甲苯基)‑5‑氨基异噁唑反应得到目标化合物。通过微量二倍稀释法进行抗菌活性测试，发现目标化合物对金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌作用。

Description

一种用于医院杀菌的噁唑类药物分子及其制备方法
技术领域
本发明属于抗菌药物合成技术领域，具体涉及一种用于医院杀菌的噁唑类药物分子及其制备方法。
背景技术
含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在农药和医药等农业生产和人类健康中发挥着重要的作用，目前已经有许多含氮杂环化合物被开发成农药和医药新产品。恶唑环是一种重要的含氧氮唑类杂环，在医药、农药、化学、物理和材料科学等众多领域有着不可缺少的作用。恶唑类化合物因为具有很好的生物活性被广泛应用于医药研究，例如：Wyeth J,Brothers L报道的2-(N,N-二甲基)-4-乙基-5-苯基恶唑和2-(4,5-二甲基)恶唑乙酸具有抗炎和止痛作用；Brown K,Cavalia J F报道的4-甲基-5-(2-氯乙基)恶唑具有催眠和抗惊厥的作用。恶唑类化合物的荧光增白性能也很显著，例如：2,5-二苯基恶唑和2,5-二苯乙烯基恶唑这两种化合物的荧光增白效果最好，目前一些改进的荧光增白剂是在这两种化合物的结构基础上加以修饰而衍生出来的。恶唑环上一些取代基可以使恶唑类化合物表现出特殊的性能，如2-(4-氨基苯基)-恶唑具有良好的光敏作用，广泛用于摄影技术的成像作用。
金黄色葡萄球菌是临床上重要的病原菌，常可导致创面伤口、皮肤软组织及血流感染。该菌适应能力强，常可存在于人体体表及各类环境中，例如医院内的水、空气及物体表面等。由于消毒剂在手部、医疗器械、物体表面及空气清洁中的频繁使用，环境分离菌可对多种消毒剂产生抗性，表现为现有的消毒剂及消毒方法可能不能完全杀灭该类菌，而金黄色葡萄球菌由于强的抵抗力及环境适应性，常和芽孢用于评价消毒剂的杀灭效果。消毒剂的使用已有相当长的历史，正如细菌对抗菌药物的耐药性一样，长时间接触同一种(类)消毒剂的细菌会对该类消毒剂产生抵抗力，即产生抗性。随着人类社会的发展以及人们健康意识的不断增强，消毒用品的使用越来越广泛，细菌对消毒剂的抗性问题也就越加严重，这已引起人们的广泛关注与重视。医院根据不同的需要，常使用5种消毒剂，包括乙醇、碘伏、戊二醛、三氯片及爱护佳免洗手消毒剂，这些消毒剂对医院环境内分离的金黄色葡萄球菌具有一定的杀灭作用，但是由于这些消毒剂的大量使用，有很多金黄色葡萄球菌对这些消毒剂产生了抗性，因此需要研究新型的杀菌剂。
因此本发明以对甲基苯乙腈为起始原料，经过缩合、分子内环合等多步反应得到一种结构新颖的噁唑类化合物，并对大肠杆菌和金黄葡萄球菌进行了抗菌活性测试。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种用于医院杀菌的噁唑类药物分子及其制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种用于医院杀菌的噁唑类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)、对甲基苯乙腈经过一系列反应得到4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑；
(2)、硫脲在分子筛作用下与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合得到
Figure GDA0002300600150000021
(3)、
Figure GDA0002300600150000022
在甲醇钠作用下与2-氯代乙酸甲酯反应得到
Figure GDA0002300600150000023
(4)、3-吡啶乙酸先与乙酰乙酸乙酯反应得到吡啶-3-甲酰乙酸乙酯，然后再与
Figure GDA0002300600150000024
反应得到2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮；
(5)、2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮与4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑反应得到目标化合物
进一步限定，步骤(1)的具体过程为：在带有搅拌器的反应瓶中，把一定量的对甲基苯乙腈和ZSM-5分子筛加入到一定量的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，在氮气保护下，缓慢升温至一定温度，反应结束后降至室温后向反应体系中加入一定量的乙醇和水，再次降温至10℃左右，搅拌均匀后过滤反应液，浓缩反应液，再向反应液中加入乙酸乙酯，分出有机相，水相经乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后得到2-(4-甲基苯基)-3-(二甲胺基)-丙烯腈；把得到的2-(4-甲基苯基)-3-(二甲胺基)-丙烯腈和一定量的碳酸钾加入乙醇，在氮气保护下，室温条件下，再缓慢滴加溶有盐酸羟胺的乙醇溶液，可见内温缓慢升高调控制冷却速度，使内温控制在30℃以下，滴加完后缓慢升温至60℃，搅拌反应至原料反应完全后降温至10℃，缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到8；浓缩反应液，蒸除反应液中的乙醇，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤反应液pH至中性，浓缩得到4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑；所述的对甲基苯乙腈与ZSM-5分子筛的投料量质量比为10:1～5；所述的反应温度为70℃；所述的对甲基苯乙腈与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料量摩尔比为1:4～5；所述的对甲基苯乙腈与碳酸钾和盐酸羟胺的投料量摩尔比为1:1:2。
进一步限定，步骤(1)的具体过程可为：在带有分水器的反应瓶中，把一定量的对甲基苯乙腈，甲醇钠和甲酸乙酯加入到甲苯中，在氮气保护下，缓慢升温至回流，反应过程中除去反应体系中的水分，然后反应降至室温，反应结束后向反应体系中加入水，再用含量为20％的盐酸调节反应液pH为3～4，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干得到2-(4-甲基苯基)-2-腈基-乙醛；把得到的2-(4-甲基苯基)-2-腈基-乙醛和一定量的叔丁醇钾加入乙醇，在氮气保护下，室温条件下，再缓慢滴加溶有盐酸羟胺的乙醇溶液，控制反应温度在30℃以下，滴加完后缓慢升温至回流，原料反应完全后开始降温至10℃，缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到8；浓缩反应液，蒸除反应液中的乙醇，向反应液中加入水2，再加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤反应液pH至中性，浓缩得到4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑；所述的对甲基苯乙腈与甲醇钠与甲酸乙酯的投料量摩尔比为1:1～2:1.2；所述的对甲基苯乙腈与叔丁醇钾与盐酸羟胺的投料量摩尔比为1:1:1。
进一步限定，步骤(2)的具体过程可为：把硫脲和一定量的ZSM-5分子筛加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，在氮气保护下，室温条件下反应一段时间后加入一定量的甲基叔丁基醚，加热至60℃，趁热过滤反应液，然后再浓缩反应液，再向反应液中加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到
Figure GDA0002300600150000031
所述的硫脲与ZSM-5分子筛与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料量质量比为8:1～3:24。
进一步限定，步骤(3)的具体过程可为：把
Figure GDA0002300600150000032
和一定量的甲醇钠加入四氢呋喃，在氩气保护下，缓慢降温至一定温度，再缓慢滴加溶有2-氯代乙酸甲酯的四氢呋喃混合溶液，可见内温缓慢升高，调控制冷却速度，使内温控制在室温，原料反应完全后开始降温至10℃，缓慢加入冰乙酸使反应液pH达到中性；浓缩反应液，蒸除反应液中的四氢呋喃，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤反应液多次，浓缩得到
Figure GDA0002300600150000033
所述的
Figure GDA0002300600150000034
与甲醇钠与2-氯代乙酸甲酯的投料量摩尔比为1:2:1.1；所述的一定温度为5℃。
进一步限定，步骤(4)的具体过程可为：把3-吡啶甲酸加入二氯亚砜中，在室温条件下搅拌反应一段时间，然后再真空条件下蒸除未反应的二氯亚砜，向反应液中加入二氯甲烷和苯，再加入一定量的氯盐和金属氧化物，搅拌均匀后再滴加一定量的乙酰乙酸乙酯，在室温下强力搅拌反应后加入饱和的氯化铵溶液，过滤反应液，滤液经氨水调节pH为8～9，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后再加入二氯甲烷，在10℃条件下，向反应液中滴加溶有一定量的
Figure GDA0002300600150000041
和三乙醇胺的二氯甲烷溶液，滴加完后继续反应至原料反应完全，向反应液中加入水，搅拌均匀后，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后向浓缩物中滴加2N的盐酸调节反应液pH为2左右，加入一定量氯化钠，再加入水，缓慢加热至50℃，反应一段时间后降至室温，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮；所述的氯盐为氯化镁；所述的金属氧化物为氧化镁，氧化钙或氧化钡；所述的3-吡啶甲酸与氯盐和金属氧化物的投料量质量比为10:1:2；所述的3-吡啶甲酸与
Figure GDA0002300600150000042
和三乙醇胺的投料量摩尔比为1:1:1.5。
进一步限定，步骤(5)的具体过程可为：把2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮加入二氯亚砜，在室温条件下搅拌反应一段时间，然后再真空条件下蒸除未反应的二氯亚砜，再加入二氯甲烷，在10℃条件下，向反应液中滴加溶有一定量4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑的二氯甲烷溶液，滴加完后继续反应至原料反应完全，向反应液中加入水，搅拌均匀后，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后得在甲醇中重结晶得到目标化合物；所述的2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮与4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑的投料量摩尔比为1:1。
本发明具有的有益效果：本发明通过新方法合成了一种结构新颖的噁唑类药物分子，并通过微量二倍稀释法进行抗菌活性测试，发现目标化合物对金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌作用。
附图说明
图1目标化合物的核磁氢谱
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure GDA0002300600150000043
在带有搅拌器的反应瓶中，把对甲基苯乙腈13g和ZSM-5分子筛6.5g加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛60g中，在氮气保护下，缓慢升温至70℃，TLC监控对甲基苯乙腈反应完全，降至室温后向反应体系中加入乙醇120mL和水100mL，再次降温至10℃左右，搅拌20min，过滤反应液，浓缩反应液，再向反应液中加入乙酸乙酯50mL，分出有机相，水相经乙酸乙酯50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后得到2-(4-甲基苯基)-3-(二甲胺基)-丙烯腈；把得到的2-(4-甲基苯基)-3-(二甲胺基)-丙烯腈和碳酸钾14g加入乙醇150mL，在氮气保护下，室温条件下，再缓慢滴加溶有盐酸羟胺14g的乙醇溶液100mL，可见内温缓慢升高调控制冷却速度，使内温控制在30℃以下，滴加完后缓慢升温至60℃，搅拌反应1h，原料反应完全后开始降温至10℃，缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到8；浓缩反应液，蒸除反应液中的乙醇，向反应液中加入水60mL，再加入乙酸乙酯50mL萃取反应液2次，合并所有有机相，饱和氯化钠50mL洗涤反应液pH至中性，浓缩得到4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑12.7g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H,CH-H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.96(s,2H,NH2-H),2.27(s,3H,CH3-H).MS(ESI)m/z:175.2(M+H+)。
实施例2
在带有搅拌器的反应瓶中，把对甲基苯乙腈13g和ZSM-5分子筛1.3g加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛50g中，在氮气保护下，缓慢升温至70℃，TLC监控对甲基苯乙腈反应完全，降至室温后向反应体系中加入乙醇100mL和水100mL，再次降温至10℃左右，搅拌20min，过滤反应液，浓缩反应液，再向反应液中加入乙酸乙酯50mL，分出有机相，水相经乙酸乙酯50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后得到2-(4-甲基苯基)-3-(二甲胺基)-丙烯腈；把得到的2-(4-甲基苯基)-3-(二甲胺基)-丙烯腈和碳酸钾14g加入乙醇150mL，在氮气保护下，室温条件下，再缓慢滴加溶有盐酸羟胺14g的乙醇溶液100mL，可见内温缓慢升高调控制冷却速度，使内温控制在30℃以下，滴加完后缓慢升温至60℃，搅拌反应1h，原料反应完全后开始降温至10℃，缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到8；浓缩反应液，蒸除反应液中的乙醇，向反应液中加入水60mL，再加入乙酸乙酯50mL萃取反应液2次，合并所有有机相，饱和氯化钠50mL洗涤反应液pH至中性，浓缩得到4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑14.1g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H,CH-H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.96(s,2H,NH2-H),2.27(s,3H,CH3-H).MS(ESI)m/z:175.2(M+H+)。
实施例3
Figure GDA0002300600150000061
在带有分水器的反应瓶中，把对甲基苯乙腈13g，甲醇钠11g和甲酸乙酯9g加入到甲苯100mL中，在氮气保护下，缓慢升温至回流，反应过程中除去反应体系中的水分，然后反应降至室温，继续反应至TLC监控原料反应完全，向反应体系中加入水100mL，再用含量为20％的盐酸调节反应液pH为3～4，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干得到2-(4-甲基苯基)-2-腈基-乙醛(熔点为152～154℃)；把得到的2-(4-甲基苯基)-2-腈基-乙醛和叔丁醇钾12g加入乙醇100mL，在氮气保护下，室温条件下，再缓慢滴加溶有盐酸羟胺7g的乙醇溶液50mL，控制反应温度在30℃以下，滴加完后缓慢升温至回流，搅拌反应1h，原料反应完全后开始降温至10℃，缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到8；浓缩反应液，蒸除反应液中的乙醇，向反应液中加入水100mL，再加入乙酸乙酯200mL萃取反应液2次，合并所有有机相，饱和氯化钠100mL洗涤反应液pH至中性，浓缩得到4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑15.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H,CH-H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.96(s,2H,NH2-H),2.27(s,3H,CH3-H).MS(ESI)m/z:175.2(M+H+)。
实施例4
在带有分水器的反应瓶中，把对甲基苯乙腈13g，甲醇钠5.5g和甲酸乙酯9g加入到甲苯100mL中，在氮气保护下，缓慢升温至回流，反应过程中除去反应体系中的水分，然后反应降至室温，继续反应至TLC监控原料反应完全，向反应体系中加入水100mL，再用含量为20％的盐酸调节反应液pH为3～4，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干得到2-(4-甲基苯基)-2-腈基-乙醛(熔点为152～154℃)；把得到的2-(4-甲基苯基)-2-腈基-乙醛和叔丁醇钾12g加入乙醇100mL，在氮气保护下，室温条件下，再缓慢滴加溶有盐酸羟胺7g的乙醇溶液50mL，控制反应温度在30℃以下，滴加完后缓慢升温至回流，搅拌反应1h，原料反应完全后开始降温至10℃，缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到8；浓缩反应液，蒸除反应液中的乙醇，向反应液中加入水100mL，再加入乙酸乙酯200mL萃取反应液2次，合并所有有机相，饱和氯化钠100mL洗涤反应液pH至中性，浓缩得到4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑9.3g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H,CH-H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.96(s,2H,NH2-H),2.27(s,3H,CH3-H).MS(ESI)m/z:175.2(M+H+)。
实施例5
Figure GDA0002300600150000071
在带有搅拌器的反应瓶中，把硫脲8g和ZSM-5分子筛2g加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛24g中，在氮气保护下，室温条件下反应2h，然后向反应体系中加入甲基叔丁基醚50mL，加热至60℃，趁热过滤反应液，然后再浓缩反应液，再向反应液中加入饱和氯化钠溶液50mL，再用乙酸乙酯50mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后纯化得到
Figure GDA0002300600150000072
10.1g；元素分析计算值[C4H9N3S]:C,36.62；H,6.91；N,32.03.实测值:C,36.45；H,6.82；N,32.37。
实施例6
在带有搅拌器的反应瓶中，把硫脲8g和ZSM-5分子筛1g加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛24g中，在氮气保护下，室温条件下反应2h，然后向反应体系中加入甲基叔丁基醚50mL，加热至60℃，趁热过滤反应液，然后再浓缩反应液，再向反应液中加入饱和氯化钠溶液50mL，再用乙酸乙酯50mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后纯化得到
Figure GDA0002300600150000073
4.6g；元素分析计算值[C4H9N3S]:C,36.62；H,6.91；N,32.03.实测值:C,36.45；H,6.82；N,32.37。
实施例7
在带有搅拌器的反应瓶中，把硫脲8g和ZSM-5分子筛3g加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛24g中，在氮气保护下，室温条件下反应2h，然后向反应体系中加入甲基叔丁基醚50mL，加热至60℃，趁热过滤反应液，然后再浓缩反应液，再向反应液中加入饱和氯化钠溶液50mL，再用乙酸乙酯50mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后纯化得到8.7g；元素分析计算值[C4H9N3S]:C,36.62；H,6.91；N,32.03.实测值:C,36.45；H,6.82；N,32.37。
实施例8
Figure GDA0002300600150000075
在多口反应瓶中，把
Figure GDA0002300600150000076
13g和甲醇钠11g加入四氢呋喃250mL，在氩气保护下，缓慢降温至5℃，再缓慢滴加溶有2-氯代乙酸甲酯12g的四氢呋喃混合溶液50mL，可见内温缓慢升高，调控制冷却速度，使内温控制在室温，搅拌反应2h，原料反应完全后开始降温至10℃，缓慢加入冰乙酸使反应液pH达到中性；浓缩反应液，蒸除反应液中的四氢呋喃，向反应液中加入水100mL，再加入乙酸乙酯50mL萃取反应液2次，合并所有有机相，饱和氯化钠100mL洗涤反应液多次，浓缩得到
Figure GDA0002300600150000081
17g；元素分析计算值[C7H13N3O2S]:C,41.36；H,6.45；N,20.67.实测值:C,41.43；H,6.33；N,20.47。
实施例9
Figure GDA0002300600150000082
在反应瓶中加入3-吡啶甲酸12.5g和二氯亚砜100mL，在室温条件下搅拌反应1h，然后再真空条件下蒸除未反应的二氯亚砜，向反应液中加入二氯甲烷100mL和苯50mL，在加入氯化镁1.2g和氧化镁2.4g，搅拌均匀后再滴加乙酰乙酸乙酯15.5g，在室温下强力搅拌反应1h，加入氯化铵溶液60mL，过滤反应液，滤液经氨水调节pH为8～9，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后得到吡啶-3-甲酰乙酸甲酯，再加入二氯甲烷130mL，在10℃条件下，向反应液中滴加溶有
Figure GDA0002300600150000083
20g和三乙醇胺23g的二氯甲烷溶液100mL，滴加完后继续反应30min，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入水100mL，搅拌均匀后，分出有机相，水相再用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后向浓缩物中滴加2N的盐酸调节反应液pH为2左右，加入氯化钠20g，再加入水250mL，缓慢加热至50℃，反应20min后，降至室温，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮22.8g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.16(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),6.71(s,2H),4.15(s,2H)。
实施例10
在反应瓶中加入3-吡啶甲酸12.5g和二氯亚砜100mL，在室温条件下搅拌反应1h，然后再真空条件下蒸除未反应的二氯亚砜，向反应液中加入二氯甲烷100mL和苯50mL，在加入氯化镁1.2g和氧化钡2.4g，搅拌均匀后再滴加乙酰乙酸乙酯15.5g，在室温下强力搅拌反应1h，加入氯化铵溶液60mL，过滤反应液，滤液经氨水调节pH为8～9，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后得到吡啶-3-甲酰乙酸甲酯，再加入二氯甲烷130mL，在10℃条件下，向反应液中滴加溶有
Figure GDA0002300600150000091
20g和三乙醇胺23g的二氯甲烷溶液100mL，滴加完后继续反应30min，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入水100mL，搅拌均匀后，分出有机相，水相再用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后向浓缩物中滴加2N的盐酸调节反应液pH为2左右，加入氯化钠20g，再加入水250mL，缓慢加热至50℃，反应20min后，降至室温，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮18.6g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.16(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),6.71(s,2H),4.15(s,2H)。
实施例11
在反应瓶中加入3-吡啶甲酸12.5g和二氯亚砜100mL，在室温条件下搅拌反应1h，然后再真空条件下蒸除未反应的二氯亚砜，向反应液中加入二氯甲烷100mL和苯50mL，在加入氯化镁1.2g和氧化钙2.4g，搅拌均匀后再滴加乙酰乙酸乙酯15.5g，在室温下强力搅拌反应1h，加入氯化铵溶液60mL，过滤反应液，滤液经氨水调节pH为8～9，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后再加入二氯甲烷130mL，在10℃条件下，向反应液中滴加溶有
Figure GDA0002300600150000092
20g和三乙醇胺15g的二氯甲烷溶液100mL，滴加完后继续反应30min，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入水100mL，搅拌均匀后，分出有机相，水相再用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后向浓缩物中滴加2N的盐酸调节反应液pH为2左右，加入氯化钠20g，再加入水250mL，缓慢加热至50℃，反应20min后，降至室温，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮13.9g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.16(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),6.71(s,2H),4.15(s,2H)。
实施例12
Figure GDA0002300600150000101
在反应瓶中加入2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮26g和二氯亚砜220mL，在室温条件下搅拌反应1h，然后再真空条件下蒸除未反应的二氯亚砜，再加入二氯甲烷130mL，在10℃条件下，向反应液中滴加溶有4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑18g的二氯甲烷溶液180mL，滴加完后继续反应30min，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入水110mL，搅拌均匀后，分出有机相，水相再用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后得在甲醇和丙酮中重结晶得到目标化合物34.6g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H,NH-H),11.18(s,1H,NH-H),9.26(s,1H,CH-H),8.94(s,1H,CH-H),8.62(d,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.39(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H,Ar-H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-2H),6.92(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,3H,Ar-3H),4.27(s,2H,CH2-2H),2.16(s,3H,CH3-3H).元素分析计算值[C21H17N5O3S:]C,60.13；H,4.09；N,16.70.实测值:C,60.54；H,4.01；N,16.57。
实施例13
抗菌活性测试
以诺氟沙星为对阳性照，采用微量二倍稀释法测定目标化合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌活性。将待测的化合物溶解在二甲基亚砜中，用微量移液器在96孔培养板上二倍梯度稀释样品，得到0.125～64ug/mL的不同质量浓度溶液，加入菌液，细菌浓度为5×105CFU/mL。在37℃下培养24h，记录结果，若有菌生长孔板底部会有白色沉淀，96孔板上横排中未有沉淀的最后一孔所对应的浓度便为该药的MIC值。
Figure GDA0002300600150000102
由上表可以看出，目标化合物对金黄葡萄球菌的作用效果优于对大肠杆菌的作用效果。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.一种用于医院杀菌的噁唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤为：
(1)、对甲基苯乙腈经过一系列反应得到4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑；
(2)、硫脲在分子筛作用下与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合得到
Figure FDA0002300600140000011
(3)、
Figure FDA0002300600140000012
在甲醇钠作用下与2-氯代乙酸甲酯反应得到
Figure FDA0002300600140000013
(4)、3-吡啶乙酸先与乙酰乙酸乙酯反应得到吡啶-3-甲酰乙酸乙酯，然后再与
Figure FDA0002300600140000014
反应得到2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮；
(5)、2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮与4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑反应得到目标化合物
Figure FDA0002300600140000015
其中步骤(1)的过程为：在带有搅拌器的反应瓶中，把一定量的对甲基苯乙腈和ZSM-5分子筛加入到一定量的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，在氮气保护下，缓慢升温至一定温度，反应结束后降至室温后向反应体系中加入一定量的乙醇和水，再次降温至10℃左右，搅拌均匀后过滤反应液，浓缩反应液，再向反应液中加入乙酸乙酯，分出有机相，水相经乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后得到2-(4-甲基苯基)-3-(二甲胺基)-丙烯腈；把得到的2-(4-甲基苯基)-3-(二甲胺基)-丙烯腈和一定量的碳酸钾加入乙醇，在氮气保护下，室温条件下，再缓慢滴加溶有盐酸羟胺的乙醇溶液，可见内温缓慢升高调控制冷却速度，使内温控制在30℃以下，滴加完后缓慢升温至60℃，搅拌反应至原料反应完全后降温至10℃，缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到8；浓缩反应液，蒸除反应液中的乙醇，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤反应液pH至中性，浓缩得到4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑；所述的对甲基苯乙腈与ZSM-5分子筛的投料量质量比为10:1～5；所述的反应温度为70℃；所述的对甲基苯乙腈与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料量摩尔比为1:4～5；所述的对甲基苯乙腈与碳酸钾和盐酸羟胺的投料量摩尔比为1:1:2；
或
在带有分水器的反应瓶中，把一定量的对甲基苯乙腈，甲醇钠和甲酸乙酯加入到甲苯中，在氮气保护下，缓慢升温至回流，反应过程中除去反应体系中的水分，然后反应降至室温，反应结束后向反应体系中加入水，再用含量为20％的盐酸调节反应液pH为3～4，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干得到2-(4-甲基苯基)-2-腈基-乙醛；把得到的2-(4-甲基苯基)-2-腈基-乙醛和一定量的叔丁醇钾加入乙醇，在氮气保护下，室温条件下，再缓慢滴加溶有盐酸羟胺的乙醇溶液，控制反应温度在30℃以下，滴加完后缓慢升温至回流，原料反应完全后开始降温至10℃，缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到8；浓缩反应液，蒸除反应液中的乙醇，向反应液中加入水2，再加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤反应液pH至中性，浓缩得到4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑；所述的对甲基苯乙腈与甲醇钠与甲酸乙酯的投料量摩尔比为1:1～2:1.2；所述的对甲基苯乙腈与叔丁醇钾与盐酸羟胺的投料量摩尔比为1:1:1。
2.根据权利要求1所述的用于医院杀菌的噁唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(2)的具体过程为：把硫脲和一定量的ZSM-5分子筛加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，在氮气保护下，室温条件下反应一段时间后加入一定量的甲基叔丁基醚，加热至60℃，趁热过滤反应液，然后再浓缩反应液，再向反应液中加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到
Figure FDA0002300600140000021
所述的硫脲与ZSM-5分子筛与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料量质量比为8:1～3:24。
3.根据权利要求1所述的用于医院杀菌的噁唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(3)的具体过程为：把
Figure FDA0002300600140000022
和一定量的甲醇钠加入四氢呋喃，在氩气保护下，缓慢降温至一定温度，再缓慢滴加溶有2-氯代乙酸甲酯的四氢呋喃混合溶液，可见内温缓慢升高，调控制冷却速度，使内温控制在室温，原料反应完全后开始降温至10℃，缓慢加入冰乙酸使反应液pH达到中性；浓缩反应液，蒸除反应液中的四氢呋喃，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤反应液多次，浓缩得到所述的与甲醇钠与2-氯代乙酸甲酯的投料量摩尔比为1:2:1.1；所述的一定温度为5℃。
4.根据权利要求1所述的用于医院杀菌的噁唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(4)的具体过程为：把3-吡啶甲酸加入二氯亚砜中，在室温条件下搅拌反应一段时间，然后再真空条件下蒸除未反应的二氯亚砜，向反应液中加入二氯甲烷和苯，再加入一定量的氯盐和金属氧化物，搅拌均匀后再滴加一定量的乙酰乙酸乙酯，在室温下强力搅拌反应后加入饱和的氯化铵溶液，过滤反应液，滤液经氨水调节pH为8～9，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后再加入二氯甲烷，在10℃条件下，向反应液中滴加溶有一定量的
Figure FDA0002300600140000031
和三乙醇胺的二氯甲烷溶液，滴加完后继续反应至原料反应完全，向反应液中加入水，搅拌均匀后，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后向浓缩物中滴加2N的盐酸调节反应液pH为2左右，加入一定量氯化钠，再加入水，缓慢加热至50℃，反应一段时间后降至室温，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮；所述的氯盐为氯化镁；所述的金属氧化物为氧化镁，氧化钙或氧化钡；所述的3-吡啶甲酸与氯盐和金属氧化物的投料量质量比为10:1:2；所述的3-吡啶甲酸与
Figure FDA0002300600140000032
和三乙醇胺的投料量摩尔比为1:1:1.5。
5.根据权利要求1所述的用于医院杀菌的噁唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(5)的具体过程为：把2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮加入二氯亚砜，在室温条件下搅拌反应一段时间，然后再真空条件下蒸除未反应的二氯亚砜，再加入二氯甲烷，在10℃条件下，向反应液中滴加溶有一定量4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑的二氯甲烷溶液，滴加完后继续反应至原料反应完全，向反应液中加入水，搅拌均匀后，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后得在甲醇中重结晶得到目标化合物；所述的2-硫醚基乙酸-6-(3-吡啶)-4(3H)-嘧啶酮与4-(4-甲苯基)-5-氨基异噁唑的投料量摩尔比为1:1。
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