KR20110011645A

KR20110011645A - 프로테아좀 저해제로서의 살리노스포라마이드 유도체

Info

Publication number: KR20110011645A
Application number: KR1020107026654A
Authority: KR
Inventors: 벤카트 라미 레디 마켈라; 바바라 크리스틴 포츠; 라마 라오 만암; 케더린 에이. 엠카더; 타-시앙 차오; 사스키아 테오도라 코넬리아 뉴트붐
Original assignee: 니리어스 파마슈티컬즈, 인코퍼레이션
Priority date: 2008-05-12
Filing date: 2009-05-12
Publication date: 2011-02-08
Also published as: US20090298906A1; CA2723465A1; US7910616B2; IL209046A0; US20120270919A1; JP2011519975A; AU2009246467A1; US20110172285A1; WO2009140287A1; CN102089312A; US8227503B2; EP2276765A4; BRPI0912234A2; EP2276765A1; ZA201008098B; MX2010012341A; US8389564B2; CO6290654A2

Abstract

2-위치의 치환체 내에 설포네이트 에스테르, 에스테르 또는 에테르 그룹을 포함하는 화학식 (I)의 [3.2.0]헤테로사이클릭 화합물이 본 출원에 기술된다. 이들 화학식 (I)의 [3.2.0]헤테로사이클릭 화합물은 프로테아좀 저해제로서 작용한다. 그 외에, 화학식 (I)의 [3.2.0]헤테로사이클릭 화합물은 약제학적 조성물에 포함될 수 있으며, 또한 암, 미생물 질병 또는 염증 등의 질환 또는 병태를 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.

Description

프로테아좀 저해제로서의 살리노스포라마이드 유도체{SALINOSPORAMIDE DERIVATIVES AS PROTEASOME INHIBITORS}

관련출원의 상호참조

본 출원은 2008년 5월 12일에 "프로테아좀 저해제(PROTEASOME INHIBITORS)"란 명칭으로 출원된 미국 가특허출원 제61/052,576호를 우선권 주장하며, 이는 모든 도면을 포함하여 전체내용이 본 원에 참고로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 화학 및 의약 분야에서 사용될 수 있는 특정 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

암은 미국에서 주된 사망 원인이다. 암 치료를 위한 새로운 접근 방법을 찾으려는 수많은 노력에도 불구하고, 일차 치료 선택 범위는 여전히 수술, 화학요법 및 방사선 치료를 단독으로, 혹은 병용하는 것이다. 그러나, 수술 및 방사선 치료는 보통 뚜렷이 규명된 종류의 암에만 유용할 뿐, 파종성 질환의 환자를 치료하는데는 그 사용이 제한된다. 화학요법은 대체로 백혈병처럼 전이성 암이나 확산성(diffuse) 암에 걸린 환자를 치료하는데 유효한 방법이다. 화학요법이 치료 효과를 제공할 수는 있다고 해도, 환자의 암세포가 화학요법제에 대해 내성을 갖게 되므로 질환을 치유하는데 실패하는 경우가 종종 일어난다. 부분적으로, 암세포 주변이 화학요법제에 내성을 갖게 되는 탓에 이러한 치료제는 환자를 치료하는데 조합해서 사용하는 것이 보통이다.

마찬가지로, 예컨대 박테리아, 진균 및 원충(protozoa) 등에 의한 감염성 질환은 치료 및 치유가 더욱 어려워지고 있다. 말하자면, 현재의 항생제 및 화학요법제에 내성이 생긴 박테리아, 진균 및 원충이 점점 더 많아지고 있다는 것이다. 그러한 미생물의 예로는 바실러스(Bacillus), 레이슈마니아(Leishmania), 플라스모듐(Plasmodium) 및 트리파노소마(Trypanosoma) 등이 있다.

또한, 염증성 질환으로 분류되는 질환 및 의학적 상태의 수도 증가하고 있다. 이러한 질환은 천식부터 심혈관계 질환까지 포함한다. 이들 질환은 새로운 치료법 및 의학적 진전에도 불구하고 전세계적으로 점점 더 많은 사람들에게 영향을 미치고 있다.

따라서, 암, 염증성 및 감염성 질환을 치료하기 위한 또 다른 화학요법제, 항미생물제 및 항염증제가 요구된다. 연구자, 학계 및 기업마다 신규하고 유용한 화학요법제 및 항미생물제를 찾기 위한 부단한 노력이 진행되고 있다.

해양성 천연 산물은 새로운 유력한 항암제 및 항미생물제를 위한 풍부한 공급원이다. 바다는 거대한 복합체이며, 압력, 염도 및 온도의 극한 변화 환경에서 발생하는 각종 미생물 집합체의 보고이다. 따라서, 해양 미생물은 다변적인 극한 거주 환경에서 살아남을 수 있을 뿐 아니라 육지 미생물에서는 관측되지 않는 대사물질을 생성할 가능성을 제공할 수 있는 특이적인 대사성 및 생리학적 능력을 나타낸다(Okami, Y. 1993 J Mar Biotechnol 1:59). 이러한 대사물의 대표적인 구조적 종류는 테르펜, 펩티드, 폴리케티드 및 복합 생합성 기원의 화합물을 포함한다. 이 분자들은 대부분 항종양, 항박테리아성, 항진균성, 항염증성 또는 면역억제 활성을 가지며(Bull, A.T. et al. 2000 Microbiol Mol Biol Rev 64:573; Cragg, G.M. & D.J. Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23:404; Kerr, R.G. & S.S. Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9:1207; Moore, B.S. 1999 Nat Prod Rep 16:653; Faulkner D.J. 2001 Nat Prod Rep 18:1; Mayer, A.M. & V.K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21:2489), 이는 매우 유용한 치료제를 분리하는데 이 공급원이 활용될 수 있음을 제시한다. 또한, 현재의 시판품과 달리 대안적인 기계적 분류의 새로운 항암제 및 항미생물제는 바이오테러리즘(bioterrorism)을 목적으로 병원체로 조작될 수 있는 임의의 메카니즘적 내성을 포함하여 내성 문제를 대처하는데 도움을 줄 수 있을 것이다.

본 발명의 개요

본 출원에 기재되어 있는 구체예는 일반적으로 설포네이트 에스테르, 카복실산 에스테르 또는 에테르 그룹을 포함하는 헤테로사이클릭 화합물, 및 그의 유도체를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 일부 구체예는 화합물 및 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예는 상기 화합물의 합성방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예는 하나 이상의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 사용하여 질환 또는 병태를 치료 및/또는 완화하는 방법에 관한 것이다.

본 출원에 기술된 일부 구체예는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, E¹, E², E³, E⁴, E⁵ 및 n은 본 원에서 설명되는 바와 같다.

본 출원에 기재되어 있는 다른 구체예는 화학식 (A)의 화합물을 은 시약, 예컨대 AgF 또는 AgF-CaF₂와 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 형성한 후, 화학식 (B)의 화합물을

와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 합성방법에 관한 것이다. R¹, R², R³, E¹, E², E³, E⁴. E⁵, R^A, R^B, R^D, E^A, E^B, E^D, E^E. E^E, X^A, X^B, R^C, n 및 m은 변형체이다.

반응식 1

본 출원에 기재되어 있는 일부 구체예는 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭과, 희석제, 부형제 및 담체 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 출원에 기재되어 있는 다른 구체예는 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물(예를 들면 화학식 (I)의 화합물), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭, 또는 본 출원에 기재되어 있는 약제학적 조성물, 예컨대 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함할 수 있는, 종양성(neoplastic) 질환의 치료, 완화 또는 진단방법에 관한 것이다.

본 출원에 기재되어 있는 또 다른 구체예는 암 세포를, 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 암세포의 증식 억제방법에 관한 것이다.

본 출원에 기재되어 있는 그 밖의 다른 구체예는 세포를, 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 프로테아좀 활성 저해방법에 관한 것이다.

본 출원에 기재되어 있는 일부 구체예는 세포를, 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물(예를 들면, 화학식 (I)의 화합물), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, NF-κB 활성화 저해방법에 관한 것이다.

도 1은 20S 프로테아좀에 대한 다수 화학식 (I)의 화합물의 투석 실험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.

상세한 설명

본 출원에서는 다수의 문헌이 인용되어 있다. 미국 특허를 포함하여 본 출원에 인용된 문헌들은 각각 그의 전체내용이 참고로서 본 명세서에 포함될 것이다.

살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체는 다양한 생물학적 활성을 가진다. 살리노스포라마이드 A의 구조는 다음과 같다:

살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체가 프로테아좀 저해 활성, NF-κB/IκB 신호전달 경로에 대한 효과 및 항탄저 활성을 지니고 있음을 보여주는 연구들이 진행되어 왔다. 살리노스포라마이드 A 및 다수의 유사체들과 그의 생물학적 활성이, 2003년 6월 20일 출원된 미국 가출원 제60/480,270호; 2004년 4월 30일 출원된 미국 가출원 제60/566,952호; 2004년 11월 12일 출원된 미국 가출원 제60/627,461호; 2004년 12월 3일 출원된 미국 가출원 제60/633,379호; 2005년 1월 13일 출원된 미국 가출원 제60/643,922호; 2005년 3월 4일 출원된 미국 가출원 제60/658,884호; 2005년 4월 29일 출원된 미국 가출원 제60/676,533호; 2004년 4월 30일 출원된 미국 가출원 제60/567,336호; 2004년 6월 18일 출원된 미국 가출원 제60/580,838호; 2004년 7월 26일 출원된 미국 가출원 제60/591,190호; 2004년 11월 12일 출원된 미국 가출원 제60/627,462호; 2005년 1월 13일 출원된 미국 가출원 제60/644,132호 및 2005년 3월 4일 출원된 미국 가출원 제60/659,385호; 2008년 3월 7일 출원된 미국 특허출원 제61/034,900호; 2008년 6월 18일 출원된 미국 특허출원 제61/073,545호; 2004년 6월 18일 출원된 미국 특허출원 제10/871,368호; 2005년 4월 29일 출원된 미국 특허출원 제11/118,260호; 2006년 4월 27일 출원된 미국 특허출원 제11/412,476호; 2006년 6월 15일 출원된 미국 특허출원 제11/453,374호; 2007년 10월 1일 출원된 미국 특허출원 제11/865.704호; 2007년 4월 6일 출원된 미국 특허출원 제11/697,689호; 2008년 6월 10일 출원된 미국 특허출원 제12/136,688호; 2009년 3월 6일 출원된 미국 특허출원 제12/399,382호; 2004년 6월 18일 출원된 국제 특허출원 제PCT/US2004/019543호; 2005년 12월 2일 출원된 국제 특허출원 제PCT/US2005/044091호; 2005년 4월 29일 출원된 국제 특허출원 제PCT/US2005/014846호; 2006년 4월 27일 출원된 국제 특허출원 제PCT/US2006/016104호; 2007년 4월 6일 출원된 국제 특허출원 제PCT/US2007/008562호; 2009년 3월 6일 출원된 국제 특허출원 제PCT/US2009/036376호에 기술되어 있으며, 이들은 각각 그의 전체내용이 본 원에 참고로 포함된다.

설포네이트 에스테르, 카복실산 에스테르 또는 에테르 그룹을 포함하는 살리노스포라마이드 A 유사체가 본 출원에서 기술된다. 설포네이트 에스테르, 카복실산 에스테르 또는 에테르 그룹을 갖는 하나 이상의 살리노스포라마이드 A 유사체를 포함하는 약제학적 조성물, 설포네이트 에스테르, 카복실산 에스테르 또는 에테르 그룹을 갖는 살리노스포라마이드 A 유사체의 제조방법, 및 암, 미생물 질병 및/또는 염증과 같은 질환 또는 병태를 치료 및/또는 개선하기 위한, 설포네이트 에스테르, 카복실산 에스테르 또는 에테르 그룹을 갖는 살리노스포라마이드 A 유사체의 사용방법이 본 출원에서 기술된다. 일부 구체예에 있어서, 살리노스포라마이드 A 유사체는 벌키(bulky) 설포네이트 에스테르, 벌키 카복실산 에스테르 또는 벌키 에테르 그룹을 포함할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 벌키 설포네이트 에스테르, 벌키 카복실산 에스테르 또는 벌키 에테르 그룹을 포함하는 살리노스포라마이드 A 유사체는 캐스파제 활성 저해능이 향상되었다.

달리 명시되지 않으면, 치환체가 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 것으로 간주되는 경우, 이는 지정 그룹이 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알킬 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 할로겐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 하이드록시, 카복실알킬, 티오케토, 티올, 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-H, -SO₂-OH, -SO₂-알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴, 보로네이트 알킬, 보론산, (OH)₂B-알킬, 포스페이트 및 포스페이트 에스테르, 포스포노옥시, 포스포노옥시알킬, 아지도, 아지도알킬, 암모늄, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 시아노, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹(들)으로 치환될 수 있음을 의미한다.

특정 그룹이 "임의로 치환된" 것으로 기술되는 경우, 이 그룹은 비치환되거나, 본 출원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체들로 치환될 수 있다.

본 출원에 사용된 "R" 그룹(들), 예를 들어 제한되지는 않지만, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ _, R⁷, R⁸, R^a, R^b, R^A,R^B 및 R^C는 지정된 원자에 결합될 수 있는 치환체들을 나타낸다. R 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 2개의 "R" 그룹이 동일 원자 또는 인접 원자에 공유 결합된 경우, 이들은 본 출원에 정의된 바와 같이, "함께 결합"하여 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한없이, NR^1aR^1b 그룹의 R^1a 및 R^1b가 "함께 결합하여" 라고 제시되어 있다면 이는 서로 공유 결합하여 환

을 형성함을 의미한다:

본 출원에 사용된 "C_m-C_n" (여기에서, "m" 및 "n"은 정수임)은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹에서의 탄소수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 그룹의 환에 있는 탄소수를 가리킨다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 환, 사이클로알케닐 환, 사이클로알키닐 환, 아릴 환, 헤테로아릴 환 또는 헤테로알리사이클릴 환은 "m" 에서 "n" 까지의 탄소원자를 함유할 수 있다. 요컨대, 예를 들면, "C₁-C₄" 알킬 그룹이란 모든 알킬 그룹이 탄소를 1 내지 4개 가지는 것을 가리키며, 즉 CH₃-, CH₃CH₂-, CH₃CH₂CH₂-, (CH₃)₂CH-, CH₃CH₂CH₂CH₂-, CH₃CH₂CH(CH₃)- 및 (CH₃)₃C-를 의미한다. 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 그룹과 관련하여 "m" 및 "n"이 표기되어 있지 않은 경우에는 이들 정의에서 가장 넓은 범위인 것으로 생각하면 된다. 본 출원에서 "1 내지 20"과 같은 수치 범위가 나타나 있는 경우에는 언제나 주어진 범위에서의 각 정수를 가리킨다. 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소원자"는 제시된 그룹이 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3 개의 탄소원자 등등으로 최대 20개 까지의 탄소원자로 구성될 수 있음을 의미한다.

본 출원에 사용된 "알킬"이란 용어는 임의의 비분지 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 포화 탄화수소를 의미하며, 특히 C₁-C₂₄가 바람직하고, C₁-C₆ 탄화수소가 바람직하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸이 가장 바람직하다.

본 출원에 사용된 "알케닐"이란 용어는 이중 결합을 하나 이상 포함하는 임의의 비분지 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 불포화 탄화수소를 의미한다. 알케닐 그룹의 몇가지 예로는 알릴, 호모-알릴, 비닐, 크로틸, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐을 포함한다.

본 출원에 사용된 "알키닐"이란 용어는 삼중 결합을 하나 이상 포함하는 임의의 비분지 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 불포화 탄화수소를 의미한다.

본 출원에 사용된 "사이클로알킬"이란 완전 포화된(이중 또는 삼중 결합없음) 단환- 또는 다환식 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 2 이상의 환으로 구성된 경우, 환은 융합 방식으로 함께 결합할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 환(들)에 3 내지 10개의 원자 또는 환(들)에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알킬 그룹으로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다.

본 출원에 사용된 "사이클로알케닐"이란 적어도 하나의 환에 하나 이상의 이중 결합을 가지는 단환- 또는 다환식 탄화수소 환 시스템을 의미하며, 복수 개가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 환을 통해 완전 비국소 π-전자계를 형성할 수 없다(그렇치 않으면 그룹은 본 출원에 정의되는 바와 같은 "아릴"일 수 있다). 2 이상의 환으로 구성된 경우, 환은 융합 방식으로 함께 결합할 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.

본 출원에 사용된 "사이클로알키닐"이란 적어도 하나의 환에 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 단환- 또는 다환식 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 복수 개의 삼중 결합이 존재하는 경우, 삼중 결합은 모든 환을 통해 완전 비국소 π-전자계를 형성할 수 없다. 2 이상의 환으로 구성된 경우, 환은 융합 방식으로 함께 결합할 수 있다. 사이클로알키닐 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.

"아실"이란 용어는 카보닐 그룹을 통해 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 치환체로 결합되어 있는 것을 의미한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.

"카복시"란 용어는 "-C(=O)OR" 그룹을 의미하며, 여기에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 카복시는 비치환되거나 치환될 수 있다.

본 출원에서 "아릴"이란 용어는 모든 환을 통해 완전 비국소 π-전자계를 가지는 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹에서의 탄소원자수는 변할 수 있다. 예를 들어, 아릴 그룹은 C_6-14아릴 그룹, C_6-10아릴 그룹 또는 C₆아릴 그룹일 수 있다. 또한, 용어 "아릴"은 두개의 카보사이클릭 환이 적어도 하나의 화학결합을 공유하는 융합 환 시스템을 포함한다. "아릴" 환의 몇가지 예로 임의로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐 및 안트라세닐이 포함된다. 아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.

본 출원에서 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 즉 질소, 산소 및 황을 포함하나 이들에 한정되지 않는 탄소 원자 이외의 원소를 함유하는 단환식 또는 다환식 방향족 환 시스템(완전 비국소 π-전자계를 가지는 환 시스템)을 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 환(들)에 있는 원자수는 변할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 그룹은 환(들)에 4 내지 14개의 원자, 환(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 환(들)에 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 두 환, 예컨대 적어도 하나의 아릴 환과 적어도 하나의 헤테로아릴 환, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 환이 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 환 시스템을 포함한다. 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 푸란, 티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조푸란, 벤조티오펜 및 퀴놀린을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다.

"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"이란 용어는 탄소 원자가 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 환 시스템을 구성하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 내지 최대 18-원의 단환식, 이환식 및 삼환식 환 시스템을 의미하고자 한다. 헤테로사이클은 상기와 같은 방식으로 위치한 하나 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있으나, 모든 환을 통해 완전 비국소 π-전자계는 일어나지 않는다. 헤테로원자는 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있고, 따라서, 정의상 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트 등과 같은 옥소-시스템 및 티오-시스템을 포함할 수 있다. 2 이상의 환으로 구성된 경우, 환은 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 벤조-융합된 헤테로사이클릴 그룹의 예로는 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 메틸렌디옥시벤젠 환 구조를 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 헤테로사이클릴의 몇가지 예를 들자면 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바비투르산, 티오바비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 다이하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 피리디늄, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 헤테로사이클 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.

"알콕시"란 용어는 임의의 비분지 또는 분지형의 치환되거나 비치환된, 포화 또는 불포화 에테르를 의미한다. 일부 구체예에 있어서, 알콕시는 산소 원자를 통해 지정된 그룹에 결합된 비분지 또는 분지형 알킬 그룹이다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시 등이 포함된다.

"(사이클로알킬)알킬"이란 용어는 사이클로알킬 그룹이 저급 알킬렌을 통하여 치환체로 결합되었음을 의미한다. (사이클로알킬)알킬 그룹 및 (사이클로알킬)알킬 그룹의 저급 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다.

"(헤테로사이클)알킬" 및 "(헤테로사이클릴)알킬"이란 용어는 헤테로사이클 그룹이 저급 알킬렌을 통하여 치환체로 결합되었음을 의미한다. (헤테로사이클)알킬 그룹의 헤테로사이클 및 저급 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다.

"아릴알킬"이란 용어는 아릴 그룹이 저급 알킬렌을 통하여 치환체로 결합되었음을 의미하며, 각각은 본 원에 정의된 바와 같다. 아릴알킬의 아릴 그룹 및 저급 알킬렌 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 치환 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 나프틸알킬이 포함된다.

"헤테로아릴알킬"이란 용어는 헤테로아릴 그룹이 저급 알킬렌을 통하여 치환체로 결합되었음을 의미하며, 각각은 본 원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알킬 그룹의 헤테로아릴 및 저급 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬 및 벤조-융합 유도체뿐만 아니라 이들의 치환 형태를 포함한다.

본 출원에 사용된 "할로겐 원자"란 용어는 원소 주기율표 7족의 방사성 안정 원자 즉, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, 브롬 및 염소가 바람직하다.

본 출원에 사용된 "일치환된 아민"이란 용어는 "-NHR" 그룹을 의미하며, 여기에서, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 일치환된 아민은 치환되거나 비치환될 수 있다.

본 출원에 사용된 "이치환된 아민"이란 용어는 "-NR'R'" 그룹을 의미하며, 여기에서, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 이치환된 아민은 치환되거나 비치환될 수 있다.

본 출원에 사용된 하기 용어들은 화학 문헌에서 일반적으로 통용되는 의미를 가진다.

ACN 아세토니트릴

C-L 캐스파제-유사

CT-L 키모트립신-유사

DCC N,N'-디사이클로헥실카보디이미드

DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘

DMSO 디메틸설폭사이드

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

EtOAc 에틸 아세테이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HRESIMS 고분해능 질량 분석

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

T-L 트립신-유사.

본 출원에 사용된 "보호기 부분" 및 "보호기 부분들"이란 용어는 분자 내에 존재하는 그룹들이 원치않는 화학 반응을 일으키지 않도록 분자에 가해지는 임의의 원자 또는 원자 그룹을 의미한다. 보호기 부분의 예들은 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.Ed. John Wiley & Sons, 1999; 및, J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기술되어 있으며, 이들 모두는 참고로 본 출원에 포함된다. 보호기 부분은 적용되는 반응 조건에 안정적이며, 당해 분야의 공지의 방법을 사용하여 편리한 단계에서 쉽게 제거되도록 선택될 수 있다. 보호기의 예로는 벤질; 치환 벤질; 알킬카보닐(예: t-부톡시카보닐(BOC)); 아릴알킬카보닐(예: 벤질옥시카보닐, 벤조일); 치환 메틸 에테르(예: 메톡시메틸 에테르); 치환 에틸 에테르; 치환 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴 에테르(예: 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴); 에스테르(예: 벤조에이트 에스테르); 카보네이트(예: 메톡시메틸카보네이트); 설포네이트(예: 토실레이트, 메실레이트); 비환식 케탈(예: 디메틸 아세탈); 환식 케탈(예: 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란); 비환식 아세탈; 환식 아세탈; 비환식 헤미아세탈; 환식 헤미아세탈; 및 환식 디티오케탈(예: 1,3-디티안 또는 1,3-디티올란)을 들 수 있으나, 이들에 제한되지는 않는다. 본 원에 사용된 바와 같이, PG¹, PG² 및 PG³을 포함하나 이들에 한정되지는 않는 "PG" 그룹(들)이 보호기 부분을 나타낸다.

본 출원에 사용된 "이탈기"란 용어는 화학 반응시 다른 원자 또는 부분으로 대체될 수 있는 임의의 원자 또는 부분을 의미한다. 더욱 구체적으로, 일부 구체예에 있어서, "이탈기"는 친핵 치환 반응에서 대체되는 임의의 원자 또는 부분을 가리킨다. 일부 구체예에 있어서, "이탈기"는 강산의 짝염기인 임의의 원자 또는 부분이다. 적합한 이탈기의 예로는 토실레이트 및 할로겐이 포함되나 이들에만 한정되지는 않는다. 이탈기의 비한정적인 특성 및 예는, 예를 들면 문헌[Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171; 및 Organic Chemistry, 5^th ed., John McMurry (2000), pages 398 및 408]에서 찾아볼 수 있으며; 이들은 모두 이탈기의 특성 및 예를 나타낼 한정적인 목적으로 본 출원에 포함된다.

본 출원에서 사용된 "순수한", "정제된", "실질적으로 정제된" 및 "분리된"이란 용어는, 구체예의 화합물이 자연 상태로 발견되었을 경우, 그의 자연 상태에서 회합된 다른 상이한 화합물이 없는 화합물을 말한다. 본 출원에서 "순수한", "정제된", "실질적으로 정제된" 및 "분리된"이라고 기술한 특정 구체예에서, 화합물은 해당 샘플 질량을 중량 기초로 0.5%, 1%, 5%, 10% 또는 20% 이상, 및 가장 바람직하게는 50% 또는 75% 이상 차지할 수 있다.

"유도체", "변형체" 또는 기타 유사한 용어는 다른 화합물의 유사체인 화합물을 말한다.

본 출원에 사용된, 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물에 대한 약어는 달리 언급이 없으면, 일반적인 관례, 공인 약어 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(참조: Biochem. 11:942-944 (1972))에 따른다.

하나 이상의 키럴 중심(chiral center)을 갖는 여기에 기술된 임의의 화합물에 있어서, 절대 입체화학이 분명하게 제시되어 있지 않으면, 각 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 혼합 형태일 수 있다. 따라서, 본 출원에서 제공하는 화합물은 거울상 이성체적으로 순수하거나, 입체이성체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 가지는 본 출원에 기재되어 있는 임의의 화합물에 있어서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합 형태일 수 있다. 마찬가지로, 모든 호변이성체도 포함시키고자 한다.

"프로드럭(prodrug)"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 약제를 가리킨다. 프로드럭은 일부 상황에서 모 약물보다 투여가 용이할 수 있기 때문에 유용한 경우가 종종 있다. 예를 들면, 이들은 경구 투여로 생체이용 가능하지만, 모 약물은 그렇치 않다. 프로드럭은 또한 모 약물보다 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 보일 수 있다. 제한적이지 않은 프로드럭의 일례는 세포막을 통한 전달을 촉진하도록 에스테르("프로드럭")로 투여되는 화합물로서, 이 경우 수용해도는 이동성에 불리하나, 수용해도가 유익한 세포막내에서 활성체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 프로드럭의 다른 예는 산 그룹에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있으며, 이때 펩티드는 활성 부분을 드러내도록 대사된다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차에 대해서는 문헌[Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)]에 기술되어 있으며, 이는 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 설명하기 위해 한정된 목적으로 본 원에 참고로 포함된다.

"프로드럭 에스테르"란 용어는 생리적인 조건하에 가수분해되는 다수 에스테르-형성기 중 임의 것의 첨가로 형성되는 본 출원에 기재되어 있는 화합물의 유도체를 가리킨다. 프로드럭 에스테르 그룹의 예로는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸이 있으며, (5-R-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 그룹을 비롯한 당해 분야에 알려진 그밖의 다른 그룹도 포함한다. 프로드럭 에스테르 그룹의 다른 예들은 예를 들어 문헌[T. Higuchi and V. Stella, in "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)"] 및 문헌["Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E.B.Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (카복실 그룹을 함유하는 화합물에 대한 프로드럭으로서 유용한 에스테르의 예를 기재하고 있음)]에서 찾아볼 수 있다. 상기 언급된 각 문헌들은 프로드럭 에스테르를 형성할 수 있는 에스테르-형성 그룹을 설명하기 위한 한정된 목적으로 본 출원에 참고로 포함된다.

"약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 투여된 유기체에 상당한 자극을 일으키지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 화합물의 염을 가리킨다. 일부 구체예에 있어서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 반응시켜 수득할 수 있다. 또한, 약제학적 염은 화합물을 아세트산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산 등의 지방족 또는 방향족 카르복실산이나 설폰산과 같은 유기산과 반응시켜 수득할 수 있다. 또한 약제학적 염은 화합물을 암모늄염, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C₁-C₇ 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과의 염 등을 형성하기 위한 염기와 반응시켜 수득할 수 있다.

화합물

본 출원에 기재되어 있는 일부 구체예는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은

중에서 선택되는 구조를 가질 수 있고,

여기에서, R⁴는 아릴, 아릴(C_1-6 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-6 알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬) 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며,

R⁴는

에 의해 임의로 치환될 수 있고,

여기서, A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며,

Z¹은 O(산소), S(황), N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b) 중에서 선택될 수 있고,

여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC) 중에서 독립적으로 선택될 수 있으며;

R²는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C₁-C₁₂ 알킬, C₂-C₁₂ 알케닐, C₂-C₁₂ 알키닐, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알케닐, C₃-C₁₂ 사이클로알키닐, C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클릴)알킬, 아실, 아실알킬, 알킬옥시카보닐옥시, 카보닐아실, 아미노카보닐, 아지도, 아지도알킬, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고;

R³은 수소, 할로겐, 및 C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_2-6알케닐, C_3-6사이클로알케닐, 아릴 및 아릴알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며;

n은 1, 2 또는 3일 수 있고;

E¹, E³, E⁴ 및 E⁵는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로원자일 수 있으며;

E²는 치환되거나 비치환된 헤테로원자(예: NH) 또는 -CH₂- 그룹일 수 있으나;

단, R¹이

인 경우, R⁴의 분자량은 92 g/mol 이상이고;

R¹이

인 경우, R⁴의 분자량은 77 g/mol 이상이다.

일부 구체예에 있어서, R¹이

인 경우, R⁴의 분자량은 107 g/mol 이상이다. 다른 구체예에 있어서, R¹이

인 경우, R⁴의 분자량은 92 g/mol 이상이다. 일 구체예에 있어서, R¹이

인 경우, R⁴의 분자량은 122 g/mol 이상이다. 또 다른 구체예에 있어서, R¹이

또는

인 경우, R⁴의 분자량은 107 g/mol 이상이다.

일부 구체예에 있어서, R¹은

중에서 선택되는 구조를 가질 수 있고,

여기에서,

R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d, R^9e, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며;

R^6a, R^6b, R^6c, R^10a, R^10b, R^10c, R^14a, R^14b 및 R^14c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고;

R^7a, R^7b, R^7c, R^11a, R^11b, R^11c, R^15a, R^15b 및 R^15c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 니트로, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 시아노, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며;

R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^12a, R^12b, R^12c, R^12d, R^16a, R^16b, R^16c 및 R^16d는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 및 -S(=O)₂O^-잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고;

B, D 및 F는 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며;

C, E 및 G는 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고;

A는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며;

Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b) 중에서 선택될 수 있고,

여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC) 중에서 선택된다.

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있고,

여기에서,

R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 및 C_1-24 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시 및 카복시 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C_1-24 알킬, 아릴, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 일치환된 아민, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 알콕시, 및 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 카복시 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, R¹이

의 구조를 갖는 경우,

R¹의 페닐 환은 비치환된 페닐 환, 오르토-치환된 페닐 환, 메타-치환된 페닐 환 또는 파라-치환된 페닐 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e중 적어도 하나는 수소가 아니다. 다른 구체예에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e 중 적어도 두개는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e 중 적어도 세개는 수소가 아니다. 그밖의 다른 다른 구체예에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e 중 적어도 네개는 수소가 아니다. 일 구체예에 있어서, R^5c는 수소가 아니다. 예를 들어, R^5c가 수소가 아닌 경우, R^5c는 할로겐, 니트로, 트리할로알킬(예: CF₃), 트리할로알콕시(예: OCF₃), 아실(예: C(=O)OH) 및 C_1-6 알킬 중에서 선택될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, R^5b또는R^5d의 적어도 하나는 수소가 아니다. 일례로서, R^5b또는R^5d의 적어도 하나는 아실 그룹, 예컨대 C(=O)OH일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, R^5c는 수소가 아니고, R^5b또는R^5d의 적어도 하나는 수소가 아니다. 따라서, 페닐 환은 파라- 및 메타-치환된 페닐 환이다. 일 구체예에 있어서, R^5b또는R^5d는 니트로 그룹일 수 있고, R^5c는 일치환된 아민일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, R^5c는 수소가 아니고, R^5a또는R^5e의 적어도 하나는 수소가 아니다. 따라서, 페닐 환은 파라- 및 오르토-치환된 페닐 환이다. 예로서, R^5c는 C_1-6 알킬 그룹일 수 있고, R^5a 및 R^5e 중 하나 또는 둘 모두는 또한 C_1-6 알킬 그룹일 수 있다.

R¹의 예로는 이하의 것들이 포함되나 이들에 한정되지는 않는다:

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^6a, R^6b 및 R^6c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며; B는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다.

일 구체예에 있어서, B는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환일 수 있다. 예를 들어, B는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, B는 일치환된 페닐일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, B는 비치환된 페닐일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, B는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, B는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로사이클릴 환일 수 있다. 그밖의 또 다른 구체예에 있어서, B는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알킬 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, B는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알케닐 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, R^6a, R^6b 및 R^6c는 각각 수소일 수 있다. 일 구체예에 있어서, R^6a, R^6b 및 R^6c는 각각 수소일 수 있고, B는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, B는 아미노, 일치환된 아미노, 또는 이치환된 아미노에 의해 치환된 페닐 환일 수 있다.

R¹의 예로

이 포함된다.

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^7a, R^7b 및 R^7c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니딘 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; C는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, C는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로사이클릴 환일 수 있다. 일 구체예에 있어서, C는 다치환된 헤테로사이클릴 환일 수 있다. 본 단락을 포함한 일부 구체예에 있어서, R^7a, R^7b 및 R^7c는각각 C_1-24 알킬(예를 들면, 메틸과 같은 C_1-6 알킬)일 수 있다. 본 단락을 포함한 다른 구체예에 있어서, R^7a, R^7b 및 R^7c는 각각 수소일 수 있다.

구조식이

인 R¹의 일례는

이다.

다른 구체예에 있어서, C는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환, 예컨대 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일 구체예에 있어서, C는 비치환된 페닐일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, C는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, C는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알킬 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, C는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알케닐 환일 수 있다. 본 단락을 포함한 일부 구체예에 있어서, R^7a, R^7b 및 R^7c는 각각 수소일 수 있다. 일례로서, C가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환인 경우, R^7a, R^7b 및 R^7c는 각각 수소일 수 있다.

구조식이

인 R¹의 일례는

이다.

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염, 구아니디노알킬 및 -S(=O)₂O^-잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; A는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며; Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b) 중에서 선택될 수 있고, 여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 중에서 선택: H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC) 중에서 선택될 수 있다. 일 구체예에 있어서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬일 수 있다.

R¹이

인 경우, 일부 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환일 수 있다. 예를 들면, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일 구체예에 있어서, A는 비치환된 페닐 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, A는 일치환된 페닐 환일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 일 구체예에 있어서, A는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, A는 다치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로사이클릴 환일 수 있다. 그밖의 또 다른 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알킬 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알케닐 환일 수 있다.

일부 구체예에 있어서, Z¹은 O(산소)일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, Z¹은 N=N일 수 있다.

R¹이

의 구조를 가질 수 있는 예로는 하기의 것들이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다:

구조

를 갖는 R¹과 관련하여 기술된 임의 구체예에 있어서, R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d는 각각 수소일 수 있다.

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시 및 하이드록시 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다. 다른 구체예에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C_1-24 알킬, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴, 아미노, 트리할로알킬, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 알콕시 및 하이드록시 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, R¹이

의 구조를 가지는 경우, R¹의 페닐 환은 비치환된 페닐 환, 오르토-치환된 페닐 환, 메타-치환된 페닐 환 또는 파라-치환된 페닐 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e중 적어도 하나는 수소가 아니다. 다른 구체예에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e 중 적어도 두개는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e 중 적어도 세개는 수소가 아니다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e 중 적어도 네개는 수소가 아니다. 일 구체예에 있어서, R^9c는 수소가 아니다. 예를 들어, R^9c가 수소가 아닌 경우, R^9c는 할로겐, 알콕시, 트리할로알킬(예를 들면, CF₃), 시아노, C_1-8 알킬, 아미노, 하이드록시 및 아릴 중에서 선택될 수 있다. 일 구체예에 있어서, R^9c가 아릴 환인 경우, 아릴 환은 임의로 치환된 페닐 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, R^9c가 아릴 환인 경우, 아릴 환은 비치환된 페닐 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, R^9b또는R^9d의 적어도 하나는 수소가 아니다. 일례로서, R^9b또는R^9d의 적어도 하나는 할로겐일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, R^9c는 수소가 아니고, R^9b또는R^9d의 적어도 하나는 수소가 아니다. 따라서, 페닐 환은 파라- 및 메타-치환된 페닐 환이다. 일부 구체예에 있어서, R^9c는 수소가 아니고, R^9a또는R^9e의 적어도 하나는 수소가 아니다. 따라서, 페닐 환은 파라- 및 오르토-치환된 페닐 환이다. 예로서, R^9c는 C_1-8 알킬 그룹일 수 있고, R^9a 및 R^9e중 하나 또는 둘 모두는 또한 C_1-8 알킬 그룹일 수 있다.

구조식

의 예로 하기의 것들이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다:

일부 구체예에 있어서, R¹은

구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^10a, R^10b 및 R^10c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; D는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, D는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환, 예컨대 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일 구체예에 있어서, D는 일치환된 페닐일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, D는 비치환된 페닐일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, D는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, D는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로사이클릴 환일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, D는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알킬 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, D는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알케닐 환일 수 있다. 본 단락을 포함한 일부 구체예에 있어서, R^10a, R^10b 및 R^10c는 각각 수소일 수 있다.

R¹의 일례는

이다.

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^11a, R^11b 및 R^11c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; E는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, E는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 일 구체예에 있어서, E는 다치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, E는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환일 수 있다. 일 구체예에 있어서, E는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, E는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로사이클릴 환일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, E는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알킬 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, E는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알케닐 환일 수 있다. 본 단락에 기술된 것을 포함한 일부 구체예에 있어서, R^11a, R^11b 및 R^11c는 각각 수소일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, R^11a, R^11b 및 R^11c는 각각 C_1-4 알킬일 수 있다.

R¹이

인 예로는

를 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다.

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12D는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염, 구아니디노알킬 및 -S(=O)₂O^-잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; A는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며; Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O (CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b) 중에서 선택될 수 있고, 여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC) 중에서 선택된다. 일부 구체예에 있어서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬일 수 있다.

R¹이

인 경우, 일부 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환, 예를 들면, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일 구체예에 있어서, A는 비치환된 페닐일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, A는 일치환된 페닐일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 일 구체예에 있어서, A는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, A는 다치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로사이클릴 환일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알킬 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알케닐 환일 수 있다.

또한, R¹이

인 경우, 일 구체예에 있어서, Z¹은 O(산소)일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, Z¹은 O(CH₂)_1-6일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, Z¹은 N=N일 수 있다.

구조

를 갖는 R¹과 관련하여 기술된 임의 구체예에 있어서, R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d는 각각 수소일 수 있다.

의 예로는 이하의 것들이 포함되나 이들에 한정되지는 않는다:

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 카복시 및 하이드록시 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, R¹이

의 구조를 가지는 경우, R¹의 페닐 환은 비치환된 페닐 환, 오르토-치환된 페닐 환, 메타-치환된 페닐 환 또는 파라-치환된 페닐 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 다른 구체예에 있어서, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e 중 적어도 두개는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에 있어서, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e중 적어도 세개는 수소가 아니다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e 중 적어도 네개는 수소가 아니다. 일 구체예에 있어서, R^13c는 수소가 아니다. 일 구체예에 있어서, R^13c가 아릴 환인 경우, 아릴 환은 임의로 치환된 페닐 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, R^13c가 아릴 환인 경우, 아릴 환은 비치환된 페닐 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, R^13b또는R^13d의 적어도 하나는 수소가 아니다. 다른 구체예에 있어서, R^13c는 수소가 아니고, R^13b또는R^13d의 적어도 하나는 수소가 아니다. 따라서, 페닐 환은 파라- 및 메타-치환된 페닐 환이다. 일부 구체예에 있어서, R^13c는 수소가 아니고, R^13a또는R^13e의 적어도 하나는 수소가 아니다. 일 구체예에 있어서, 페닐 환은 파라- 및 오르토-치환된 페닐 환이다.

R¹이

의 구조를 가지는 경우, R¹의 예로는 이하의 것들이 포함되나 이들에 한정되지는 않는다:

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^14a, R^14b 및 R^14c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬 염, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 염, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 카복시, 알킬설포닐알킬, 알킬설피닐알킬, 알콕시설피닐알킬, 티오시아노알킬, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 구아니디노알킬, 구아니디노알킬 염, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 염 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; F는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, F는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐 환과 같은 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환일 수 있다. 일 구체예에 있어서, F는 일치환된 페닐일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, F는 비치환된 페닐일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, F는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, F는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로사이클릴 환일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, F는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알킬 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, F는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알케닐 환일 수 있다. 본 단락을 포함한 일부 구체예에 있어서, R^14a, R^14b 및 R^14c는 각각 수소일 수 있다.

의 일례는

이다.

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^15a, R^15b 및 R^15c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; G는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, G는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로사이클릴 환일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, G는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, G는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환(예를 들면, 페닐 환)일 수 있다. 일 구체예에 있어서, G는 비치환된 페닐 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, G는 일치환된 페닐 환일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, G는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알킬 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, G는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알케닐 환일 수 있다. 임의의 구체예에 있어서, R¹이

인 경우, R^15a, R^15b 및 R^15c는 각각 수소 또는 C_1-24 알킬일 수 있다.

의 일례는

이다.

일부 구체예에 있어서, R¹은

의 구조를 가질 수 있으며, 여기에서 R^16a, R^16b, R^16c 및 R^16d는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염, 구아니디노알킬 및 -S(=O)₂O^-잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; A는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며; Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O (CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b) 중에서 선택될 수 있으며, 여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC) 중에서 선택될 수 있다. 일 구체예에 있어서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬일 수 있다.

일부 구체예에 있어서, R¹이

인 경우, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환, 예를 들면, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일 구체예에 있어서, A는 비치환된 페닐일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, A는 일치환된 페닐일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 일 구체예에 있어서, A는 비치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, A는 다치환된 헤테로아릴 환일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로사이클릴 환일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알킬 환일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, A는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 사이클로알케닐 환일 수 있다.

R¹이

인 경우, 일부 구체예에 있어서, Z¹은 O일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, Z¹은 N=N일 수 있다.

의 구조를 가지는 R¹과 관련하여 기술된 임의 구체예에 있어서, R^16a, R^16b, R^16c 및 R^16d는 각각 수소일 수 있다.

본 원에 기재되어 있는 임의의 구체예에서, E¹ 및 E³은 O(산소) 및 S(황) 중에서 선택되는 치환되거나 비치환된 헤테로원자일 수 있고; E²는 치환되거나 비치환된 N(질소) 또는 -CH₂-일 수 있으며; E⁴는 O, S 및 N 중에서 선택되는 치환되거나 비치환된 헤테로원자일 수 있고; E⁵는 NH₂, SH 또는 OH일 수 있다. 일 구체예에 있어서, E⁵는 OH일 수 있다. 전술한 단락에 기술되어 있는 것들을 포함하는 일부 구체예에 있어서, R³은 C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_2-6알케닐, C_3-6사이클로알케닐, 아릴 및 아릴알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있다. 본 단락 및 전술한 임의 단락에 기술되어 있는 임의 구체예에서, R²는 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C₁-C₁₂ 알킬, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알케닐 및 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 중에서 선택될 수 있고; R³은 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C_1-6 알킬일 수 있다. 일 구체예에 있어서, R²는 비치환된 이소프로필 또는 사이클로알케닐일 수 있고; R³은 메틸일 수 있다. 본 단락 및 전술한 임의 단락에 기술되어 있는 임의 구체예에서, n은 2일 수 있다.

의 예로는

이 포함되나 이들에 한정되지는 않는다.

화학식 (I)의 화합물에 대한 예를 하기 표 1에 나타내었으나, 이들에만 한정되지는 않는다:

[표 1]

합성

화학식 (I)의 화합물 및 본 출원에 기재되어 있는 화합물들은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 일반적인 합성 경로 및, 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 출발물질이 반응식 2, 3 및 4에 예시되어 있다. 예시된 경로는 설명만을 목적으로 하는 것이며, 한정의 의도는 없고, 어떤 식으로도 청구범위의 영역을 한정하는 것으로 이해하여서는 안된다. 당업자들이라면 개시된 합성에 변형이 가해질 수 있음을 이해할 것이고, 본 출원의 개시내용을 기초로 다른 경로를 모색할 수 있으며; 이러한 모든 변형 및 다른 경로는 청구범위의 영역내에 속한다.

반응식 2

X^A로 나타내어진 화학식 (A)의 화합물에 있는 할로겐을 하나 이상의 합성 경로, 예컨대 미국 특허 제7,276,430호; 미국 공개 제2005-0049294호, 제2007-0249693호, 제2005-0228186호 및 제2006-0287520호; 및 PCT 국제공개 WO 2006/060809호, WO 2007/117591호 및 WO 2005/099687호에 기술되어 있는 경로를 이용하여 하이드록시 그룹으로 대체하여 화학식 (B)의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (A)의 화합물은 미국 특허 제7,276,430호; 미국 공개 제2005-0049294호, 제2007-0249693호, 제2005-0228186호 및 제2006-0287520호; 및 PCT 국제공개 WO 2006/060809호, WO 2007/117591호 및 WO 2005/099687호에 기술되어 있는 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 한편, 화학식 (B)의 화합물은 화학식 (A)의 화합물을 은 시약으로 처리하여 화학식 (B)의 화합물을 형성함으로써 합성될 수 있다. 일 구체예에 있어서, X^A는 요오도일 수 있다. 사용할 수 있는 적합한 은 시약으로는 불화은(Ag-F) 및 AgF-CaF₂가 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 화학식 (A)의 화합물을 은 시약으로 처리하면 화학식 (B)의 화합물이 우수한 수율로 제공된다.

일부 구체예에 있어서, 화학식 (A) 및 (B)의 화합물의 경우, R^A는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C₁-C₁₂ 알킬, C₂-C₁₂ 알케닐, C₂-C₁₂ 알키닐, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알케닐, C₃-C₁₂ 사이클로알키닐, C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클릴)알킬, 아실, 아실알킬, 알킬옥시카보닐옥시, 카보닐아실, 아미노카보닐, 아지도, 아지도알킬, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; R^B는 수소, 할로겐, 및 C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_2-6알케닐, C_3-6사이클로알케닐, 아릴 및 아릴알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며; m은 1, 2 또는 3일 수 있고; E^A, E^C, E^D 및 E^E는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로원자수 있으며; E^B는 치환되거나 비치환된 헤테로원자(예: NH) 또는 -CH₂- 그룹일 수 있고; X^A는 할로겐일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, E^E는 NH₂, OH 또는 SH일 수 있다. 일 구체예에 있어서, E^E는 OH일 수 있다.

반응식 3

그 다음에, 화학식 (B)의 화합물을 설포닐 부분, 예를 들면

를 가지는 화합물과 반응시켜 R¹이

인 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다. 또한, 화학식 (B)의 화합물을 카복실산 또는 산 클로라이드 부분, 예컨대

을 갖는 화합물과 반응시켜 R¹이

인 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.

의 구조를 갖는 화합물의 경우, R^C는 아릴, 아릴(C_1-6 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-6 알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬) 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며, 여기에서, R^C는

에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서, A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있으며; Z¹은 O(산소), S(황), N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b) 중에서 선택될 수 있고, 여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC) 중에서 독립적으로 선택될 수 있으며; X^B는 이탈기 또는 하이드록시일 수 있다. 일 구체예에 있어서, X^B는 할로겐일 수 있다. 일부 구체예에 있어서는, 반응을 촉진하기 위하여 염기가 사용될 수 있다. 적합한 염기는 당업자들에게 주지된 것이며, 아민계 염기, 예컨대 디에틸아미드 및 피리딘, 또는 피리딘계 염기, 예컨대 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)을 예로 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 일부 구체예에 있어서, 카복실산으로부터 카복실산 에스테르의 형성을 촉진하기 위해 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)와 같은 탈수제가 하나 이상의 상기 언급된 염기와 함께 사용될 수 있다.

반응식 4

R¹이

의 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물에서 R¹에 해당하는 위치에 설포네이트 에스테르 또는 할로겐과 같은 이탈기를 갖는 화학식 (C)의 화합물을 출발물질로 하여 수득될 수 있다. 반응식 4에 예시된 바와 같이, 화학식 (C)의 화합물을 염기 및

구조의 화합물[여기에서, R^C는 아릴, 아릴(C_1-6 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-6 알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬) 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고, R^C는

에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; Z¹은 O(산소), S(황), N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b) 중에서 선택될 수 있으며, 여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC) 중에서 독립적으로 선택될 수 있고; X^B는 이탈기 또는 하이드록시이다]과 반응시켜 R¹에

부분을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 염기의 예에는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬, 포타슘 tert-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 부틸 리튬 및 수소화칼슘이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다. 일부 구체예에 있어서, R¹이

인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (A)의 화합물을 출발물질로 하여 본 원에 기재되어 있는 화학식 (B)의 화합물을 합성하고, 본 원에 기재되어 있는 절차를 이용하여 R¹이

인 화학식 (I)의 화합물을 수득한 다음, R¹이

인 화학식 (I)의 화합물을

구조식[여기에서, R^C는 아릴, 아릴(C_1-6 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-6 알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬) 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고, R^C는

에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체 중에서 선택될 수 있고; Z¹은 O(산소), S(황), N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b) 중에서 선택될 수 있으며, 여기서 R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC) 중에서 독립적으로 선택될 수 있고; X^B는 이탈기 또는 하이드록시일 수 있다]의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식 (A)의 화합물을

와 반응시킴으로써 R¹이

인 화학식 (I)의 화합물을 또한 수득할 수 있다.

약제학적 조성물

본 출원에 기재되어 있는 일 구체예는 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물(예: 화학식 (I)의 화합물)의 치료학적 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 배합물을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

"약제학적 조성물"이라는 용어는 본 출원에 개시된 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 희석제나 담체와의 혼합물을 가리킨다. 본 약제학적 조성물은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 한다. 당해 분야에는 경구, 근육내, 안구내, 비강내, 정맥내 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하나 이들로 제한되지는 않는 다수의 화합물 투여 기법이 존재한다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 수득될 수도 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 의도하는 특정 투여 경로로 응용될 수 있다.

"생리적으로 허용되는"이라는 용어는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 해치지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.

본 출원에 사용된 "담체(carrier)"라는 용어는 화합물이 세포 또는 조직으로 도입되는 것을 용이하게 하는 화합물을 가리킨다. 예를 들면, 디메틸설폭사이드(DMSO)가 많은 유기 화합물들을 대상의 세포 또는 조직 내로 흡수되는 것을 촉진할 목적으로 보통 사용되나, 이에 제한되지는 않는다.

본 출원에 사용된 "희석제(diluent)"라는 용어는 약리 활성이 없으나, 약제학적으로 필요하거나 요구될 수 있는, 약제학적 조성물중의 성분을 가리킨다. 예를 들어, 희석제는 제조 또는 투여하기에 너무 작은 효능 약물의 부피를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여되는 약물을 용해시키기 위한 액체일 수 있다. 당업계에서 일반적인 희석제 형태는 완충 수용액으로서, 예를 들면 인간 혈액의 조성을 모방한 인산염 완충 염수를 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 출원에 사용된, "부형제(excipient)"라는 용어는 조성물에 부피, 점성, 안정성, 결합력, 윤활성, 붕해성 등을 제한없이 제공하도록 약제학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 가리킨다. "희석제"가 부형제의 한 종류이다.

본 출원에 기재되어 있는 약제학적 조성물은 인간 환자에 자체로 투여될 수 있거나, 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 배합물과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제제는 선택한 투여 경로에 달려있다. 본 원에 기재되어 있는 화합물의 제제화 및 투여 기술은 당업자들에 주지되어 있다.

본 출원에 기재되어 있는 약제학적 조성물은 자체로 공지된 방법에 의해서, 예를 들면 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 연화, 유화, 캡슐화, 봉입화 또는 정제화 공정으로 제조될 수 있다. 또한, 활성 성분은 의도하는 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 원에 기재되어 있는 약제학적 배합물에 시용되는 대다수 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온(counterion)과의 염으로 제공될 수 있다.

적절한 투여 경로에는, 예를 들어 경구, 직장, 국소적 경점막 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사 및 수막강내, 직접적인 심실내, 복강내, 비강내 또는 안구내 주사 또는 에어로졸 흡입을 포함하나 이들에 한정되지는 않는 비경구 전달이 포함될 수 있다.

화합물은 전신적인 방식이 아닌 국소적인 방식으로, 예를 들면, 화합물을 감염 부위에 직접, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출형 제제로서 주입될 수 있다. 또한, 화합물은 표적 약물 전달 시스템, 예를 들면, 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여될 수 있다. 리포좀은 기관에 표적화될 것이며, 이에 의해 선택적으로 흡수될 것이다.

본 조성물은 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 단위 투여 제형을 하나 이상 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 형태로 제공될 수 있다. 상기 팩은 예컨대 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여용 지침서가 첨부될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 또한 약물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국이 제정한 주의문이 부착될 수 있으며, 이러한 주의문은 관련 당국이 인간 또는 수의용으로 투여되는 약물 형태로 승인하였음을 반영하고 있다. 이러한 주의문에는 예컨대, 미국식품의약국이 처방약 또는 제품 삽입물로 인가하였음을 승인하였다는 라벨이 부착될 수 있다. 적합한 약제학적 담체중에 제제화된 본 발명에 개시된 화합물을 함유하는 조성물을 제조하고, 적절한 용기 중에 포장하여 역시 치료하고자 하는 증상을 표시한 라벨을 부착할 수 있다.

사용 방법

본 출원에 개시되는 일 구체예는 본 원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물(예를 들면, 화학식 (I)의 화합물), 또는 본 출원에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 화학식 (I)의 화합물)을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함할 수 있는, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 개선 방법에 관한 것이다.

본 출원에 개시되는 일부 구체예는 본 원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물(예: 화학식 (I)의 화합물), 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및/또는 프로드럭 에스테르, 또는 본 원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 종양성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함할 수 있는, 종양성 질환을 개선시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에 있어서, 종양성 질환은 암일 수 있다. 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량으로 치료 및/또는 개선될 수 있는 암 종류의 몇가지 예로는 유방암, 육종, 백혈병, 난소암, 방광암, 전립선암, 결장암, 직장암, 위암, 폐암, 림프종(예: 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종), 다발 골수종, 췌장암, 신장암, 내분비암, 흑색종, 피부암, 혈관육종, 부비강암, 식도암, 요관암, 간암, 혈관종, 중추신경계(CNS)암(뇌암 포함), 외투세포 림프종, 저 IgM 분비 림프종, 버킷 림프종, B-NHL 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 일부 구체예에 있어서, 암은 다발 골수종, 결장직장암종, 전립선암종, 유방 선암종, 비-소세포 폐암종, 난소암종 및 흑색종 중에서 선택될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 암은 다발 골수종일 수 있다.

암은 또한 약물 내성 암일 수 있다. 일부의 경우, 약물 내성 암은 P-당단백질 배출 펌프 수준 증가, MRP1으로 코딩되는 다약물 내성 관련 단백질 1의 발현 증가, 약물 흡수 감소, 약물 표적 변경 또는 약물-유도 DNA 손상 복구 증가, 세포자멸사 경로 변경 또는 시토크롬 P450 효소 활성화 중 적어도 하나를 나타낼 수 있다. 일 구체예에 있어서, 약물 내성 암은 육종 및/또는 백혈병일 수 있다.

또 다른 구체예는 암 세포 증식 억제방법에 관한 것이다. 이 방법은 예를 들면, 암 세포를, 본 출원에 기재되어 있는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및/또는 프로드럭 에스테르, 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 제한없이 암 세포로 열거될 수 있는 것의 예를 들자면 유방암 세포, 육종 세포, 백혈병 세포, 난소암 세포, 방광암 세포, 전립선암 세포, 결장암 세포, 직장암 세포, 위암 세포, 폐암 세포, 림프종 세포, 다발 골수종 세포, 췌장암 세포, 신장암 세포, 내분비암 세포, 흑색종 세포, 피부암 세포, 혈관육종 세포, 부비강암 세포, 식도암 세포, 요관암 세포, 간암 세포, 혈관종 세포, 중추신경계(CNS)암 세포(뇌암 세포 포함)가 포함될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 암 세포는, 예를 들면 다발 골수종 세포, 결장직장암종 세포, 전립선암종 세포, 유방 선암종세포, 비-소세포 폐암종세포, 난소암종세포, 흑색종세포 등이 포함된다.

다른 구체예는 세포를, 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물(예: 화학식 (I)의 화합물), 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및/또는 프로드럭 에스테르, 또는 본 원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 프로테아좀 활성 저해방법에 관한 것이다.

그밖의 다른 구체예는 NF-κB 활성화 저해방법에 관한 것이다. 이 방법은 세포를, 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물(예: 화학식 (I)의 화합물), 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및/또는 프로드럭 에스테르, 또는 본 원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다.

또 다른 구체예는 염증성 증상의 치료방법에 관한 것이다. 이 방법은, 예를 들면, 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물(예: 화학식 (I)의 화합물), 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및/또는 프로드럭 에스테르, 또는 본 원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 염증성 증상을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함한다. "염증성 증상"에는, 예를 들면, 허혈, 패혈성 쇼크, 자가면역 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 다발 경화증, 천식, 골관절염, 골다공증, 섬유성 질환, 건선, 아토피성 피부염 및 자외선 복사(UV)로 유발된 피부 손상을 비롯한 피부병, 건선 관절염, 강직 척추염, 조직 및 기관 거부, 알츠하이머 질환, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 재협착, 당뇨병, 사구체신염, 암, 호지킨 질환, 카켁시아(cachexia), 감염 및 특정 바이러스성 감염 관련 염증, 예를 들면 후천성면역결핍증(AIDS), 성인호흡곤란증후군 및 모세혈관 확장성 조화운동불능과 같은 증상이 포함된다. 일부 구체예에 있어서, 염증성 증상은 류마티스성 관절염, 천식, 다발 경화증, 건선, 뇌졸중, 심근경색증 등 중에서 선택될 수 있다.

일부 구체예는 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물(예: 화학식 (I)의 화합물), 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및/또는 프로드럭 에스테르, 또는 본 출원에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 미생물 질병을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함할 수 있는, 미생물 질병의 치료방법에 관한 것이다. 미생물 질병은, 예를 들면 탄저균(B. anthracis), 말라리아열원충속(Plasmodium), 레슈마니아(Leishmania), 트리파노소마(Trypano-soma), 소 결핵균(Mycobacterium bovis), 마이코박테리움 아프리카눔(Mycobacte-rium africanum) 및 쥐 결핵균(Mycobacterium microti)에 의해 유발될 수 있다. 미생물 질병의 예로는 균혈증, 보툴리누스중독, 브루셀라병, 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium Difficile), 캄필로박터(Campylobacter) 감염, 캣 스크래치(Cat Scratch) 질환, 무른 궤양, 클라미디아, 콜레라, 클로스트리디움 페르피젠스(Clostridium Perfringens), 세균성 결막염, 디프테리아, 대장균(E. Coli) 감염, 에르리히증, 부고환염, 가드네렐라(Gardnerella), 가스 괴저, 임질, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter Pylori), 헤모필루스(Haemophilus), B형 인플루엔자, 농가진, 간찰진, 나병, 리스테리아증, 라임 질환, 메티실린 내성 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus Aureus), 고환염, 골수염, 중이염, 메디아 백일해(Media Pertussis), 페스트, 폐렴, 전립선염, 신우신염, Q 열, 록키산 홍반열, 살모넬라증, 성홍열, 패혈증, 이질, 포도구균성 감염, 연쇄구균성 감염, 매독, 파상풍, 독소 충격 증후군, 트라코마, 여행자 설사병, 결핵, 야토병, 장티푸스, 발진 티푸스, 요로 감염, 세균 질증, 백일해, 예르시니아증, 말라리아, 아프리카 트리파노소마증, 칸디다증, 히스토플라스마증, 분아균증, 콕시디오이데스진균증, 아스퍼길리시스(aspergillisis) 및 털진균증을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다.

본 출원에 사용된 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험 대상이 되는 동물을 가리킨다. "동물"은 냉혈- 및 온혈 척추동물 및 비척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및, 특히 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 및 특히 인간을 포함한다.

본 출원에 사용된 용어 "치료하는", "치료", "치료적" 또는 "처치"는 질환이나 병태를 완전히 치유하거나 구제하는 것을 반드시 의미하지는 않는다. 질환 또는 병태의 임의의 원치않는 징후 또는 증상을 특정의 정도로 완화시키는 어떠한 것도 치료 및/또는 처치로 간주될 수 있다. 또한, 치료는 환자의 전체적인 행복감 또는 외모를 나아지게 할 수 있는 작용도 포함할 수 있다.

"치료학적 유효량"이라는 용어는 정해진 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 활성 화합물 또는 약제의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 치료학적 유효량은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 개선하는데 효과적이거나, 치료할 대상의 생명을 연장시키기 위해 필요한 양일 수 있다. 이때 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료할 질환의 증상 완화를 포함한다. 치료학적 유효량은 특히, 본 출원에서 제공된 상세한 설명에 비추어 당업자의 능력 범위에서 용이하게 결정된다. 투여량으로 필요한 본 출원에 기재되어 있는 화합물의 치료학적 유효량은 투여 경로, 인간을 포함하는 치료하고자 하는 동물의 종류 및 대상이 되는 특정 동물의 물리적 특성에 따라 달라질 것이다. 투여량은 소정 효과를 이루도록 적당히 조정될 수 있으나, 체중, 식이, 현재 복용하고 있는 약물과 같은 인자 및 의학계 업자들이 인식하고 있는 기타 인자에 따라 달라질 것이다.

당업자라면 용이하게 알 수 있는 바와 같이, 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 나이, 체중, 고통의 경중도 및 치료할 포유동물의 종류, 사용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 사용될 특정 용도에 따라 달라질 것이다(참조예: 그의 전체내용이 본 원에 참고로 포함되는 문헌[Fingl et al . 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 특히 Ch.1, p.1]). 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 투여량 수준인 유효한 투여량 수준은 당업자들이 전형적인 약리학적 방법을 이용하여 이룰 수 있다. 전형적으로, 인간에 대한 산물의 임상적 응용은 낮은 투여량 수준에서 시작하여 그 투여량 수준이 원하는 효과를 달성할 때까지 증가되어 간다. 다른 한편으로, 종래 약리학적 방법을 이용하여 본 방법으로 특정된 조성물의 유용한 투여량 및 투여 경로를 확립하는데에 타당한 시험관내 연구가 이용될 수 있다.

정확한 투여량은 약물마다 일일이 결정될 것이지만, 대부분의 경우에는, 투여량에 관해 일부 일반화가 행해질 수 있다. 예를 들어, 성인 환자에 대한 일일 투여량 처방 계획은 각 활성 성분을 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예컨대 5 내지 200 mg으로 경구 투여하는 것일 수 있다. 투여량은 환자의 필요에 따라 1회, 또는 1일 이상에 걸쳐 2회 이상 순차적으로 주어질 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 화합물은 계속적인 치료 주기 동안, 예를 들어 1주 이상 또는 수개월이나 수년간 투여될 수 있다.

적어도 일부 병태에 대해서 화합물의 인간 투여량이 확립되어 있는 경우에는, 확립된 인간 투여량과 동일한 투여량, 또는 이 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 250%의 투여량이 사용될 것이다. 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우에는, 새로이 발견된 약제학적 조성물에 대한 경우와 마찬가지로, ED₅₀ 또는 ID₅₀값, 또는 동물을 대상으로 한 독성 연구 및 효능 연구에 의해 검증된 시험관내 또는 생체내 연구로부터 얻은 기타 적절한 값으로부터 적절한 인간 투여량을 유추할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 경우, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자들에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 경우에 있어서는, 특히 공격적인 질환이나 감염을 효과적이면서 적극적으로 치료하기 위하여 본 원에 개시된 화합물을 상술한 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 심지어는 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.

투여량 및 간격은 조절 효과를 유지하기에 충분한 활성 부분의 혈장 농도, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물 마다 달라질 것이지만, 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개인적인 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, HPLC 분석이나 생물학적 검정이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.

투여 간격이 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 처방 계획을 이용하여, 기간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 혈장 수준을 MEC 이상으로 유지하도록 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 결부되지 않을 수 있다.

독성이나 기관 기능 부전에 의해 투여를 종료하거나 중단하거나, 또는 조절하는 것 등에 대한 방법이나 시기는 의사의 재량임을 주목할 필요가 있다. 반대로, 담당의라면, 임상 반응이 적절치 않을 경우(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조정하는 것도 알고 있을 것이다. 해당 질환을 관리하는데 투여량 규모는 치료할 증상의 중증성과 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 질병 상태의 중증성은, 예를 들어 표준 진단 평가 방법으로 일부 평가될 수 있다. 또한, 용량, 및 경우에 따라서는 투여 빈도 역시 개별 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 논의된 것과 유사한 프로그램이 수의학적 의약 분야에서 이용될 수 있다.

인간 이외의 동물 연구에서는, 가능한 산물을 고 투여량 수준으로 제공하기 시작하여, 원하는 효과가 더 이상 달성되지 않거나 부작용이 사라질 때까지 상기 투여량을 감소시키도록 응용된다. 이러한 투여량은 원하는 효과 및 치료 지표에 따라 광범할 수 있다. 다른 한편으로, 당업자들이라면 이해할 수 있는 바와 같이, 투여량은 환자의 표면적을 기초로 계산될 수 있다.

본 출원에 개시된 화합물은 공지 방법을 이용하여 효능 및 독성이 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물, 또는 특정 화학 부분을 공유하는 일부 화합물의 독성은 포유동물 등의 세포주, 및 바람직하게는 인간 세포주와 같은 세포주에 대해 시험관내 독성을 결정하여 확립될 수 있다. 이러한 조사 결과는 때로 포유동물과 같은 동물, 보다 구체적으로는 인간에서의 독성에 대한 지표가 된다. 다른 한편으로, 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이와 같은 동물 모델에서 특정 화합물의 독성은 공지 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간을 대상으로 한 임상 시험과 같은 다수의 공인된 방법을 이용하여 확립될 수 있다. 암, 심혈관 질환 및 다양한 면역 기능 장애를 포함하나 이들에 한정되지는 않는 거의 모든 종류의 병태에 대해 공인된 시험관내 모델이 존재한다. 마찬가지로, 이러한 병태들을 치료하기 위한 화합물의 효능을 확립하는데에 허용가능한 동물 모델이 이용될 수 있다. 효능을 결정하기 위한 모델을 선택하는 경우, 당업자들은 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및 처방 계획을 선택하기 위하여 최신 기술을 따를 수 있다. 물론, 인간에 대한 화합물의 효능을 결정하는데에 인간을 대상으로 한 임상 시험도 이용될 수 있다.

실시예

이하 실시예로 구체예를 좀 더 상세히 설명하겠으나, 특허청구범위의 영역을 어떤 식으로든 한정하고자 하지 않는다.

일반적인 실험 절차

NMR 스펙트럼은 x,y,z-구배를 갖춘 역 프로브(inverse probe)를 사용한 500 MHz Bruker Avance 분광계에서 수집되었으나, ¹³C NMR 스펙트럼의 경우는 광대역 관찰 프로브를 이용하여 얻었다. 데이터는 ¹H 및 ¹³C-NMR에 대해 각각 298K에서 CDCl₃을 기준으로 하여 7.24 ppm 및 77.00 ppm, 또는 DMSO-d6을 기준으로 하여 2.49 ppm 및 39.00 ppm에서 얻었다. LC-MS 데이터는 MSD 시스템 및 Agilent PDA 검출기가 장착된 Agilent HP1100 HPLC(이동상으로 CH₃CN과 H₂O의 혼합물이 사용)로부터 얻었다. 반분취용 HPLC는 Gilson 215 분획 수집기, Agilent PDA 검출기 및/또는 ELSD(Sedere) 검출기가 장착된 Gilson HPLC 상에서 수행되었다. HPLC 용매는 피셔 사이언티픽사(Fisher Scientific) 및 VWR로부터 구입하였다. 중수소화 용매는 캠브리지 이소토프 래버래토리즈사(Cambridge Isotope Laboratories, Inc)로부터 구입하였다. 다른 모든 화학 시약들은 시그마-알드리히사(Sigma-Aldrich)에서 구입하였다.

실시예 1

아세톤중의 1(78 mg, 0.22 mmol)의 용액에 요오드화나트륨(325 mg, 2.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서 용액을 질소 흐름 하에 농축시키고, 농축된 용액을 실리카 플러그상에 적용하여 과량의 염을 제거하였다. 25% EtOAc/헥산(25 mL)에 이어 50% EtOAc/헥산(200 mL) 성분을 사용하여 2(74.9 mg, 84%)를 용출시켰다.

실시예 2

20 mL 황색 바이알에서 무수 THF (4 mL) 중의 화합물 2(40 mg, 0.099 mmol) 용액에 AgF(18.8 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 0.45 마이크론 실린지 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 직경 22 mm, 길이 150 mm 치수의 ACE 5 μ C18 HPLC 칼럼을 사용한 역상 HPLC 상에서 14.5 mL/분의 유속으로 정제하였다. 용매 A는 물 및 0.05% TFA로 구성되고, 용매 B는 아세토니트릴 및 0.05% TFA로 구성되었으며, 다음과 같이 사용되었다: 95% 용매 A/5% 용매 B의 초기 구배로 시작하여 60% 용매 A/40% 용매 B로 18 분간 선형적으로 증가시킨다; 이 조성을 8 분간 유지한 다음, 100% 용매 B로 1 분간 구배시켜 6 분 유지하고, 초기 상태로 하였다. 다이오드 어레이 검출(DAD)로 정제를 모니터링하였으며, 16 분에 3이 용출되었다. 가수분해를 최소화하기 위해 각 주입후 화합물 3을 감압하에 농축하였다(배쓰 온도 40 ℃ 미만). 화합물 3(11 mg, 15%)을 순수한 화합물로 얻고, 분광분석 데이터로 본 원에 기재된 것을 포함하여 다른 방법으로 합성한 물질의 것과 일치하는 것을 확인하였다.

실시예 3

CaF₂ 상에 담지된 AgF(AgF-CaF₂) 제조:

45 mL 플라스틱 바이알에서 물 (5 mL)에 용해시킨 탄산은(3.75 g), 48% 수성 HF(1.2 g, 1.2 mL) 및 불화칼슘(15 g)의 혼합물을 50 ℃에서 어두운 상태로 2 시간동안 서서히 증발시켜 건조시킴으로써 불화은을 불화칼슘상에 담지시켰다. 시약을 냉동 건조기에서 15 시간동안 추가 건조시켜 남아 있는 미량의 물을 제거하였다. 최종 시약은 흐름이 자유로운 갈색의 과립형 분말로서 고흡습성이며 광에 민감하였다.

AgF-CaF₂ 1 g을 자속 교반바가 들어 있는 둥근 바다 플라스크에서 진공하에 30 분동안 40 ℃로 가열하여 활성화시키고, 여기에 살리노스포라마이드 A 용액(250 mg, 25 mL 무수 CH₂Cl₂에 용해된 0.8 mmol)을 첨가한 뒤, 동일 온도에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 50% EtOAc/헥산, 75% EtOAc/헥산, 100% EtOAc, 20% 메탄올/EtOAc 및 40% 메탄올/EtOAc의 용매 구배를 이용하여 실리카 플래쉬로 정제하였다. 화합물 3이 20-40% 메탄올/EtOAc 분획에서 순수한 화합물로 용출되었다(83 mg, 수율 35%). ESIMS, m/z 296 [M+H]⁺.

실시예 4

무수 CH₂Cl₂(5 mL) 중의 화합물 3(17 mg, 0.058 mmol) 용액에 Et₃N(36 ㎕, 0.26 mmol) 및 단실 클로라이드(78.5 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 단실 클로라이드(78.5 mg, 0.29 mmol) 및 Et₃N(36 ㎕, 0.26 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 42 시간째에, 반응물을 감압하에 농축시키고, 5 mL의 ACN에 재용해시킨 다음, ACE 5 μ C18 칼럼(22 mm×150 mm)을 사용한 역상 HPLC에 의해 14.5 mL/분의 유속으로 정제하였다. 8 분간 100% 물 - 35% 아세토니트릴/65% 물의 용매 구배를 이용하고, 이 용매 조성을 2 분동안 유지한 후, 5 분간 100% 아세토니트릴까지 선형 구배시키고, 100% 아세토니트릴에서 6 분 유지한 다음, 100% 물로 하여 4를 정제하였다. 다이오드 어레이 검출(DAD)로 정제를 모니터링하였으며, 15 분에 4가 순수한 화합물로 용출되었다(17 mg, 0.032 mmol, 55.3%). HRESIMS m/z 529.1993 [M+H]⁺(C₂₇H₃₃N₂O₇S에 대한 이론치, 529.2008), ¹H NMR (DMSO-d₆); δ 1.18 (br m, 1H), 1.38 (br m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.74 (br m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz 1H,), 2.84 (s, 6H, 단실), 3.60 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 5.47 (d, J = 7.9 Hz, C-5(OH)), 5.73 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 단실), 7.67 (m, 2H, 단실), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 단실), 8.26 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H, 단실), 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 단실), 8.99 (s, NH).

실시예 5

무수 CH₂Cl₂(3.5 mL) 중의 화합물 3(10 mg, 0.034 mmol)의 용액에 Et₃N(48 ㎕, 0.34 mmol) 및 비페닐-4-설포닐 클로라이드(80 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 2 mL의 ACN에 재용해시킨 후, ACE 5 μ C18 칼럼(22 mm 직경 × 150 mm 길이)을 사용한 역상 HPLC 상에서 다음과 같은 용매 구배를 이용하여 14.5 mL/분의 유속으로 정제하였다: 18 분간 10% ACN/물 - 90% ACN/물, 100% ACN 까지 1 분에 걸쳐 증가시킨 후, 이 용매 조성을 5 분동안 유지. 다이오드 어레이 검출(DAD)로 정제를 모니터링하였다. 생성물인 화합물 5가 13.5 분에 용출되었으며, 이를 감압하에 농축하여 7 mg의 생성물을 수득하였다(80% 순수). 구배를 다음과 같이 약간 변경시켜 생성물을 추가로 정제하였다: 11 분간 10% ACN/물 - 80% ACN/물, 이 용매 조성을 3 분동안 유지한 후, 100% ACN 까지 1 분에 걸쳐 증가시킨 다음, 이 용매 조성을 5 분동안 유지. 화합물 5가 13.5 분에 용출되었으며, 이를 감압하에 농축하여 순수한 화합물 5를 수득하였다(4.5 mg, 26%). ¹H NMR (CDCl₃, 500 MH_z); δ 1.51-1.60 (ca, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.74-1.87 (ca, 2H), 1.98-2.15 (ca, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz 1H,), 3.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.66 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.84 (s, 1H, NH), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 1H, 비페닐), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 비페닐), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H, 비페닐), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 비페닐), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 비페닐); ¹³C NMR (CDCl₃ ^,125 MH_z); δ 176.5, 167.1, 147.0, 139.0, 134.3, 133.3, 129.1 (2xCH), 128.8, 128.4(2xCH), 128.0 (2xCH), 127.4 (2xCH), 124.1, 85.5, 78.5, 70.3, 67.7, 44.0, 38.0, 26.8, 24.9, 24.6, 20.7, 19.5. ); ESIMS m/z 512 [M+H]⁺.

실시예 6

무수 CH₂Cl₂(3.5 mL) 중의 화합물 3(12 mg, 0.041 mmol)의 용액에 Et₃N(58 ㎕, 0.41 mmol) 및 비페닐-4-설포닐 클로라이드(110 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 2 mL의 ACN에 재용해시킨 뒤, ACE 5 μ C18 칼럼(22 mm×150 mm)을 사용한 역상 HPLC에 의해 다음과 같은 용매 구배를 이용하여 14.5 mL/분의 유속으로 정제하였다: 18 분간 10% ACN/물 - 90% ACN/물, 100% ACN 까지 1 분에 걸쳐 증가시킨 후, 이 용매 조성을 5 분동안 유지. 다이오드 어레이 검출(DAD)로 정제를 모니터링하였다. 생성물인 화합물 6이 13.0 분에 용출되었으며, 이를 감압하에 농축하여 88% 순수한 화합물을 수득하였다. 구배를 다음과 같이 약간 변경시켜 생성물을 추가로 정제하였다: 11 분간 10% ACN/물 - 80% ACN/물, 이 용매 조성을 3 분동안 유지한 후, 100% ACN 까지 1 분에 걸쳐 증가시키고, 이 용매 조성을 5 분동안 유지. 화합물 6이 13.25 분에 용출되었으며, 이를 감압하에 농축하여 순수한 화합물 6을 수득하였다(2.6 mg, 12%). ¹H NMR (CDCl₃, 500 MH_z); δ 1.51-1.60 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H,), 3.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.65 (br dd, J=2.5, 10.0 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.54 (s, 1H, NH), 7.03-7.09 (m, 4H, 페녹시페닐), 7.22 (t, J = 8 Hz, H, 페녹시페닐), 7.41 (br t, J = 8 Hz, 2H, 페녹시페닐), 7.83 (br d, J = 8.0 Hz, 4H, 페녹시페닐); ¹³C NMR (CDCl₃ ^,125 MH_z); δ 176.2, 167.1, 162.7, 154.8, 133.6, 130.3 (2xCH), 130.2 (2xCH), 129.0, 125.3, 123.9, 120.5(2xCH), 117.7 (2xCH), 85.6, 78.4, 70.2, 67.4, 44.0, 38.0, 26.9, 24.9, 24.6, 20.7, 19.5; ESIMS m/z 528 [M+H]⁺.

실시예 7

무수 CH₂Cl₂(4 mL) 중의 화합물 3(20 mg, 0.068 mmol)의 용액에 Et₃N(96 ㎕, 0.68 mmol) 및 4-t-부틸페닐설포닐 클로라이드(158 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 3 mL의 ACN에 재용해시킨 뒤, ACE 5 μ C18 칼럼(22 mm×150 mm)을 사용한 역상 HPLC에 의해 다음과 같은 용매 구배를 이용하여 14.5 mL/분의 유속으로 정제하였다: 11 분간 10% ACN/물 - 80% ACN/물, 이 용매 조성을 3 분동안 유지한 후, 100% ACN 까지 1 분에 걸쳐 증가시킨 후, 이 용매 조성을 5 분동안 유지. 다이오드 어레이 검출(DAD)로 정제를 모니터링하였다. 생성물인 화합물 7이 13.5 분에 용출되었으며, 이를 감압하에 농축하여 90% 순수한 화합물(7.3 mg)을 얻고, 순상 실리카 플러그 칼럼 및 100% CH₂Cl₂(3 mL), 30% EtOAc/헥산(6 mL), 50% EtOAc/헥산(6 mL) 및 100% EtOAc(10 mL) 구배를 이용하여 추가로 정제하였다. 화합물 7이 30% EtOAc/헥산에서 순수한 화합물로서 용출되었으며, 이를 감압하에 농축하여 화합물 7을 무색 고체로 수득하였다(1.6 mg, 4.8%). ¹H NMR (CDCl₃, 500 MH_z); δ 1.33 (s, 9H, t-Bu), 1.51-1.62 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H,), 3.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.64 (br dd, J=2.5, 10.0 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.44 (s, 1H, NH), 7.55 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (br d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃ ^,125 MH_z); δ 176.1, 167.1, 158.0, 133.8, 132.6, 127.8 (2xCH), 126.4 (2xCH), 123.7, 85.6, 78.2, 70.1, 67.4, 43.9, 37.9, 35.3, 31.0 (t-Bu), 26.9, 24.9, 24.6, 20.6, 19.5; ESIMS m/z 492 [M+H]⁺.

실시예 8

무수 CH₂Cl₂(3 mL) 중의 화합물 3(20 mg, 0.068 mmol)의 용액에 피리딘(200 ㎕, 0.41 mmol)을 첨가하고, 5 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 무수 CH₂Cl₂ (1 mL) 중의 비페닐-4-카보닐 클로라이드(30 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 뒤, 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 2 mL의 ACN에 재용해시킨 뒤, ACE 5 μ C18 칼럼(22 mm×150 mm)을 사용한 역상 HPLC에 의해 다음과 같은 용매 구배를 이용하여 14.5 mL/분의 유속으로 정제하였다: 11 분간 10% ACN/물 - 80% ACN/물, 이 용매 조성을 3 분동안 유지한 후, 100% ACN 까지 1 분에 걸쳐 증가시킨 후, 이 용매 조성을 5 분동안 유지. 생성물인 화합물 8이 14.0 분에 용출되었으며, 이를 감압하에 농축하여 순수한 화합물 8을 수득하였다(3.4 mg, 10.5%). ¹H NMR (CDCl₃, 500 MH_z); δ 1.50-1.63 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.76-1.91 (m, 2H), 2.02 (br m, 2H), 2.18 (m, 1H, 12-Hb), 2.31 (m, 1H, 12-Ha) 2.51 (m, 1H, 6-H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H, 2-H), 3.91 (br d, J = 4.4 Hz, 1H, 5-H), 4.59 (br t, J = 6.4 Hz, 2H, 13-H₂), 5.68 (br dd, J=2.2, 10.0 Hz, 1H, 7-H), 6.01 (m, 1H, 8-H), 6.73 (s, 1H, NH), 7.38 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (br d, J = 8.2 Hz, 2H) 및 8.08 (br d, J = 8.2 Hz, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃ ^,125 MH_z); δ 176.7, 167.3, 166.2, 145.9, 139.9, 133.6, 130.1(2xCH), 128.9 (2xCH), 128.7, 128.2, 127.3(2xCH), 127.1(2xCH), 123.9, 85.7, 78.5, 70.3, 62.3, 45.3, 38.0, 26.9, 24.9, 24.4, 20.7, 19.9; ESIMS m/z 476 [M+H]⁺.

실시예 9

무수 CH₂Cl₂(4 mL) 중의 화합물 3(50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 Et₃N(118 ㎕, 0.85 mmol) 및 4-(클로로설포닐)벤조산(182 mg, 0.85 mmol)을 첨가하고, N₂ 분위기하에 실온에서 16 시간동안 교반하였다. Et₃N(118 ㎕, 0.85 mmol)을 추가로 첨가하고, 4 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, ACN 및 DMSO(1:1; 2 mL)에 재용해시킨 뒤, ACE 5 μ C18 칼럼(22 mm×150 mm)을 사용한 역상 HPLC 상에서 17 분간 5% 아세토니트릴, 95% 물 - 100% 아세토니트릴, 100% 아세토니트릴로 3 분간 유지하는 용매 구배를 이용하여 14.5 mL/분의 유속으로 정제하였다. 물 및 아세토니트릴 이동상 둘 다에 0.05%의 TFA가 첨가되었다. 다이오드 어레이 검출(DAD)로 정제를 모니터링하였다. 생성물인 화합물 9가 순수한 화합물로 용출되었다(12 mg, 0.025 mmol, 15%). ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MH_z); 1.21 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.91 (brs, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.49 (m, 2H), 5.71 (br dd, J = 2.5, 10.5 Hz, 1H), 5.80 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 페닐), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 페닐), 9.09 (brs, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆,125 MH_z); δ 175.5, 168.6, 165.3, 129.4, 128.9 (2xCH), 128.5, 127.7, 125.8 (2xCH), 125.8, 85.6, 78.9, 69.0, 62.6, 45.0, 37.7, 25.3, 24.6, 23.7, 21.0, 19.3; ESIMS m/z 480 [M+H]⁺.

실시예 10

무수 피리딘(40 ㎕, 0.08 mmol) 중의 화합물 3(12 mg, 0.041 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(40 ㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 그 후, 작은 얼음 조각을 약간 넣어 반응을 퀀칭시키고, EtOAc(3×3 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 질소 흐름하에 농축시켜 화합물 10의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 2 mL ACN에 재용해시킨 뒤, ACE 5 μ C18 칼럼(22 mm×150 mm)을 사용한 역상 HPLC에 의해 다음과 같은 용매 구배를 이용하여 14.5 mL/분의 유속으로 정제하였다: 14 분간 10% ACN/물 - 90% ACN/물, 100% ACN 까지 1 분에 걸쳐 증가시킨 후, 이 용매 조성을 5 분동안 유지. 다이오드 어레이 검출(DAD)로 정제를 모니터링하였다. 생성물인 화합물 10이 약 8.0 분에 용출되었으며, 이를 감압하에 농축하여 약 80%의 순수한 생성물을 얻고, 동일한 HPLC 방법으로 추가 정제하였다. 순수한 분획을 감압 농축하여 화합물 10을 무색 고체로 수득하였다(1.2 mg, 8.7%). ¹H NMR (CDCl₃, 500 MH_z); δ 1.50-1.65 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.96-2.06 (br m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.50 (m, 1H, 6-H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 1H, 2-H), 3.90 (br d, J = 5.7 Hz, 1H, 5-H), 4.32 (br t, J = 6.4 Hz, 2H, 13-H₂), 5.66 (br dd, J=2.2, 10.0 Hz, 1H, 7-H), 6.02 (m, 1H, 8-H), 6.47 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (CDCl₃ ^,125 MH_z); δ 176.5, 170.8, 167.3, 133.8, 123.8, 85.7, 78.3, 70.3, 61.7, 45.1, 37.9, 27.0, 24.9, 24.2, 20.9, 20.7, 19.8; ESIMS m/z 338 [M+H]⁺.

실시예 11

정제된 토끼 근육 20S 프로테아좀의 시험관내 활성 조사

20S 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성을 기본적으로 문헌[Macherla et al J. Med. Chem., 2005, 48 (11), pp 3684-687]에 기술된 바와 같이 측정하였다. 일련의 희석 시험 화합물을 20 mM HEPES, pH7.3, 0.5 mM EDTA, 0.05% 트리톤(Triton) X-100 및 0.035% SDS를 함유하는 분석 완충액에서 1 ㎍/ml의 정제된 토끼 20S 프로테아좀에 이중으로 첨가하고, 37 ℃에서 5 분간 예비배양하였다. Suc-LLVY-AMC 펩티드 기질을 20 μM의 최종 농도로 가하여 반응을 개시시켰다. Fluoroskan Ascent 96웰 마이크로플레이트 판독기(써모 일렉트론사(Thermo Electron), 매사추세츠 월쌈 소재)를 이용하여 절단된 펩티드 기질의 형광을 λ_ex=390 nm 및 λ_em=460 nm에서 측정하였다. IC₅₀ 값(최대 상대 형광의 50%가 억제되는 약물 농도)을 S자형 용량-반응 가변 기울기 모델을 사용한 프리즘(Prism)(GraphPad Software)으로 계산하였다. Z-LLEAMC를 펩티드 기질로 사용하는 것만을 제외하고 상술한 바와 같이 20S 프로테아좀의 캐스파제-유사 활성을 측정하였다. 트립신-유사 활성을 평가하는 경우에는, 분석 완충액에서 SDS를 제거하고, Boc-LRR-AMC를 펩티드 기질로 사용하였다.

표 2

살리노스포라마이드 A 및 유사체에 의한 토끼 유래(달리 표시가 없으면) 20S 프로테아좀의 CT-L, T-L 및 C-L 저해 및 β-락톤 가수분해율(T₁ _/2)

표 2의 데이터로부터, R 위치에 벌키 그룹을 가지는 화합물이 세개의 단백질분해 서브유닛(CT-L, C-L 및 T-L) 모두의 강력한 저해제임을 알 수 있다. 특히, 벌키 설포네이트 에스테르 그룹(예: 단실 에스테르 또는 비페닐 에스테르) 또는 카복실산 에스테르 그룹을 가지는 화합물의 경우가 C-L 활성을 저해하기 위한 IC₅₀ 값이 현저히 낮은 것으로 나타났다. 또한, 데이터는 입체적으로 벌크한 설포네이트 에스테르 및 카복실산 에스테르가 세 리간드 결합 부위내에 존재함을 보여준다. 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 캐스파제 부위는 벌크한 R 그룹을 수용한다.

설포네이트 에스테르, 카복실산 에스테르 및 에테르를 가지는 추가의 화합물에 대해서 토끼 20S 단백질분해 활성 세 타입 모두에 미치는 효과를 상술한 방식과 유사하게 측정하였다. 단실 및 비페닐 유사체와 마찬가지로, 벌키한 설포네이트 에스테르를 가지는 화합물 역시 세개의 단백질분해 서브유닛 모두의 강력한 저해제이다. 유사하게, 벌키한 카복실산 에스테르 및 에테르 그룹을 가지는 화합물 또한 단백질분해 서브유닛의 강력한 저해제이다. 또한, C-L 활성을 저해하기 위한 IC₅₀ 값은 덜 벌키한 그룹을 가지는 살리노스포라마이드 A 유사체보다 작았다.

실시예 12

투석 조사

토끼 20S 프로테아좀을 시험 화합물로 이들의 각 IC₅₀ 값에서 1 시간 전처리하였다. 실온에서 투석에 의해 화합물을 제거하기 전, 후에 CT-L 활성을 측정하였다.

도 1에 도시된 바와 같이, R¹ 그룹의 크기가 증가함에 따라, CT-L 활성 회복은 약해졌다. 이러한 결과는 R¹ 그룹의 크기가 증가함에 따라, 화합물의 20S 프로테아좀 저해능이 연장됨을 제시한다.

실시예 13

시험관내 생물학

백혈병, 흑색종, 및 폐암, 결장암, 뇌암, 난소암, 유방암, 전립선암 및 신장암을 나타내는 60 인간 종양 세포주로 구성된 미국 국립암연구소(NCI) 스크리닝 패널을 이용하여 시험 화합물을 스크리닝하였다. 스크리닝 절차에 대한 상세한 정보는 하이퍼텍스트 전송 규약 <http://www.dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp. html>에서 확인할 수 있다.

간략하면, 60개의 인간 종양 세포주를 각각 5% 소태아 혈청 및 2 mM L-글루타민이 첨가된 RPMI 1640 배지에서 증식시켰다. 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 적절한 밀도로 플레이팅하고, 37 ℃, 5% CO₂, 95% 공기 및 100% 상대습도에서 배양하였다. 24 시간후, 시험 화합물의 여러 10배 연속 희석물 100 ㎕를 세포 100 ㎕를 함유한 적절한 웰에 가하여 시험 화합물의 최종 농도를 10 nM 내지 100 μM로 하였다. 세포를 48 시간 더 배양하고, 설포로다민 B 단백질 분석을 이용하여 세포 생존 또는 증식에 대해 평가하였다.

세개의 용량 반응 파라미터를 다음과 같이 계산하였다:

GI₅₀은 증식을 50% 억제하는 농도를 가리킨다.

TGI는 증식을 완전히 억제하는 농도를 가리킨다.

LC₅₀은 세포를 50% 사멸시키는 농도를 가리킨다.

화학식 (I)의 시험 화합물은 60개의 인간 종양 세포주 패널의 세포주에 효과적이었다.

실시예 14

종양 세포주의 증식 억제

B16-F10 (ATCC; CRL-6475), DU 145 (ATCC; HTB-81), HEK293 (ATCC; CRL-1573), HT-29 (ATCC; HTB-38), LoVo (ATCC; CCL-229), MDA-MB-231 (ATCC; HTB-26), MIA PaCa-2 (ATCC; CRL-1420), NCI-H292 (ATCC; CRL-1848), OVCAR-3 (ATCC, HTB-161), PANC-1 (ATCC; CRL-1469), PC-3 (ATCC; CRL-1435), RPMI 8226 (ATCC; CCL-155) 및 U266 (ATCC; TIB-196)을 적당한 배양 배지에 유지하였다. 세포를 5% CO₂ 및 95% 습윤 공기하에 37 ℃의 인큐베이터에서 배양하였다.

세포 증식 저해 시험을 위해, B16-F10, DU 145, HEK293, HT-29, LoVo, MDA-MB-231, MIA PaCa-2, NCI-H292, OVCAR-3, PANC-1, PC-3, RPMI 8226 및 U266 세포를 각각 코닝(Corning) 3904 블랙-월형 투명 바닥 조직 배양 플레이트에 담긴 90 ㎕의 완전 배지에 1.25x10³, 5x10³, 1.5x10⁴, 5x10³, 5x10³, 1x10⁴, 2x10³, 4x10³, 1x10⁴, 7.5x10³, 5x10³, 2x10⁴, 2.5x10⁴ 세포/웰로 시딩하였다. 시험 화합물 원액 20 mM을 100% DMSO에서 준비하고, 분취량을 -80 ℃에서 저장하였다. 시험 화합물을 연속 희석하고, 시험 웰에 삼중으로 첨가하여 최종 농도 범위가 20 μM 내지 0.2 pM이 되게 하였다. 플레이트를 인큐베이터로 복귀시키고, 48 시간동안 놓아 두었다. DMSO의 최종 농도는 모든 샘플에서 0.25%이었다.

약물 노출 48 시간 후에, Mg²⁺, Ca²⁺ 무함유 인산염 완충 염수중의 0.2 ㎎/㎖ 레사주린(시그마-알드리히 케미컬사(Sigma-Aldrich Chemical)에서 입수함) 10 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 인큐베이터에 복귀시켜 3 내지 6 시간동안 두었다. 생 세포는 레사주린을 대사하기 때문에, λ_ex=535 ㎚ 및 λ_em=590 ㎚의 필터가 장착된 퓨전 마이크로플레이트 형광계(패커드 바이오사이언스사(Packard Bioscience))를 이용하여 레사주린의 환원 산물 형광을 측정하였다. 세포가 없는 배지 내의 레사주린 염료을 이용하여 백그라운드를 결정하고 이를 모든 실험 웰의 데이터로부터 제하였다. 데이터를 배지 + 0.25% DMSO(100% 세포 증식)로 처리한 세포의 평균 형광에 대해 표준화하고, 표준 S자형 용량 반응 곡선 피팅 알고리즘을 이용하여 EC₅₀ 값(관찰된 최대 증식 저해의 50%가 이뤄지는 약물 농도)을 결정하였다(아이디 비지니스 솔루션사(ID Business Solutions Ltd) 의 XLfit 3.0 또는 그래퍼드 소프트웨어사(GraphPad Software Inc)의 Prism 3.0으로 생성).

화학식 (I)의 시험 화합물은 B16-F10, DU 145, HEK293, HT-29, LoVo, MDA-MB-231, MIA PaCa-2, NCI-H292, OVCAR-3, PANC-1, PC-3, RPMI 8226 및 U266 세포의 증식을 억제하는데에 효과적이었다.

실시예 15

다중-약물 내성 세포주 MES-SA/Dx5 및 HL-60/MX2

시험 화합물이 P-당단백질 배출 펌프를 과발현하는 세포주에 대한 활성을 보유하는지를 평가하기 위해 인간 자궁 육종 MES-SA 세포주 및 그의 다중약물 내성 유도체 MES-SA/Dx5에 대한 시험 화합물의 EC₅₀ 값을 결정하였다. P-당단백질 펌프용으로 알려진 물질인 파클리탁셀을 대조군으로 포함시켰다.

시험 화합물을 토포이소머라제 II 활성 감소를 특징으로 하고 비정형 다중약물 내성을 가지는 것으로 판단되는 인간 백혈병 세포주 HL-60의 약물 내성 유도체, HL-60/MX2에 대해 평가하였다. HL-60 및 HL-60/MX2에 대한 시험 화합물의 증식 저해 EC₅₀ 값을 결정하였다. HL-60/MX2 세포가 DNA 결합제인 미톡산트론에 내성이 있다고 보고되어 상기 화학요법제를 대조군으로 포함시켰다(Harker W.G. et al. 1989).

화학식 (I)의 시험 화합물은 다중약물 내성 세포주 MES-SA/Dx5 및 HL-60/MX2에 대해 효과적이었다.

실시예 16

항미생물 검사

미국 임상연구소 규격위원회(National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS)의 감수성 시험 가이드라인 M7-A5에 따라 최소 저해 농도(MIC)를 결정하였다(Ferraro, M. 2001 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard (NCCLS). National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Villanova, 이들의 전체내용은 본 원에 참고로 포함됨).

화학식 (I)의 시험 화합물은 검사한 미생물에 대해 효과적이었다.

실시예 17

항염증성 실험 - NF-κB-매개 루시페라아제 활성 저해; HEK293 NF-κB/루시페라아제 리포터 세포주

HEK293 NF-κB/루시페라아제 리포터(reporter) 세포주는 인간 배아 신장 세포주(ATCC; CRL-1573)의 유도체이며, 5X NF-κB 결합 부위 조절하에 루시페라아제 리포터 유전자를 보유한다. 리포터 세포주를 250 ㎍/ml G418이 첨가된 완전 DMEM 배지(DMEM + 10%(v/v) 소태아 혈청, 2mM L-글루타민, 10 mM HEPES 및 페니실린/스트렙토마이신, 각각 100 IU/ml 및 100 ㎍/ml)에서 통상적으로 유지하였다. 루시페라아제 검사를 수행하는 경우, DMEM 기본 배지를 페놀-레드 무함유 DMEM 기본 배지로 대체하고, G418을 제거하였다. 세포를 5% CO₂ 및 95% 습윤 공기하에 37 ℃의 인큐베이터에서 배양하였다.

NF-κB-매개 루시페라아제 검사를 위해, HEK293 NF-κB/루시페라아제 세포를 코닝 3917 백색 불투명 바닥 조직 배양 플레이트에 담긴 90 ㎕ 페놀-레드 무함유 DMEM 완전 배지에 1.5x10⁴ 세포/웰로 시딩하였다. 시험 화합물을 위해, 100% DMSO에서 400 μM의 출발 희석물을 만들고, 이 희석물을 이용하여 8-포인트 하프 로그 연속 희석물을 생성하였다. 이 연속 희석물을 적절한 배양 배지에서 40배 더 희석시키고, 10 ㎕ 분취액을 시험 웰에 삼중으로 가하여 최종 시험 농도 범위를 1 μM 내지 320 pM으로 하였다. 플레이트를 인큐베이터로 복귀시키고, 1 시간동안 놓아 두었다. 전처리 1 시간 후, 50 ng/ml TNF-α 용액 10 ㎕를 페놀-레드 무함유 DMEM 배지에서 준비하여 첨가하고, 플레이트를 6 시간동안 배양하였다. DMSO의 최종 농도는 모든 샘플에서 0.25%이었다.

TNF-α 자극이 끝나면, Steady Lite HTS 루시페라아제 시약(패커드 바이오사이언스사(Packard Bioscience)) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10 분동안 정치시킨 다음, 루시페라아제 활성을 측정하였다. 퓨전(Fusion) 마이크로플레이트 형광광도계(패커드 바이오사이언스사)를 이용하여 상대 루시페라아제 단위(RLU)를 측정하였다. EC₅₀ 값(최대 상대 루시페라아제 단위 저해의 50%가 이뤄지는 약물 농도)을 S자형 용량-반응 가변 기울기 모델을 사용한 프리즘(Prism) (GraphPad Software)으로 계산하였다

화학식 (I)의 시험 화합물은 세포에 기초한 조사에서 NF-κB 활성을 저해하는데에 효과적이었다.

INF-κB 활성화 저해

NF-κB는 염증, 세포자멸사, 종양발생 및 자가면역 질환에 중요한 다수의 유전자 발현을 조절한다. 불활성 형태에서 NF-κB는 시토졸(cytosol) 내 IκB와 복합체를 형성하며, 자극시 IκB는 인산화되고, 유비퀴틴화된(ubiquitinated) 다음에, 프로테아좀에 의해 분해된다. IκB가 분해되면 NF-κB가 활성화되고 핵으로 전좌된다. TNF-α 자극시 HEK293 NF-κB/Luc 세포에서 NF-κB-매개 루시페라아제 활성을 측정하여 NF-κB 활성화에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하였다.

NF-κB/Luc 293 세포를 시험 화합물로 전처리하면 TNF-α 자극시 루시페라아제 활성이 용량 의존적으로 감소하게 된다. 시험 화합물이 세포에 기초한 조사에서 NF-κB 활성을 저해할 수 있는지를 입증하는, NF-κB-매개 루시페라아제 활성을 저해하기 위한 평균 EC₅₀ 값을 측정하였다.

화학식 (I)의 시험 화합물은 NF-κB 활성화를 저해하는데에 효과적이었다.

당업자들에게는 본 개시내용의 취지를 벗어나지 않고 여러가지 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 원에 개시된 형태들은 단지 설명만을 위한 것이며, 본 출원 기술내용의 영역을 한정하려는 것은 아니다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭:

상기 식에서,
R¹은

로 구성된 그룹중에서 선택되는 구조를 갖고,
여기에서,
R⁴는 아릴, 아릴(C₁ _-6 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C₁ _-6 알킬) 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며,
R⁴는
에 의해 임의로 치환될 수 있고,

여기에서,
A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며;
Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b)로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기서 R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R²는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C₁-C₁₂ 알킬, C₂-C₁₂ 알케닐, C₂-C₁₂ 알키닐, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알케닐, C₃-C₁₂ 사이클로알키닐, C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클릴)알킬, 아실, 아실알킬, 알킬옥시카보닐옥시, 카보닐아실, 아미노카보닐, 아지도, 아지도알킬, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R³은 수소, 할로겐, 및 C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_2-6알케닐, C_3-6사이클로알케닐, 아릴 및 아릴알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며;
n은 1, 2 또는 3이고;
E¹, E³, E⁴ 및 E⁵는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로원자이며;
E²는 치환되거나 비치환된 헤테로원자 또는 -CH₂- 그룹이나;
단, R¹이
인 경우, R⁴의 분자량은 92 g/mol 이상이고;
R¹이
인 경우, R⁴의 분자량은 77 g/mol 이상이다.
제1항에 있어서, R¹이
인 경우, R⁴의 분자량은 107 g/mol 이상이거나, 또는 R¹이
인 경우, R⁴의 분자량은 92 g/mol 이상인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이
인 경우, R⁴의 분자량은 122 g/mol 이상이거나, 또는 R¹이
인 경우, R⁴의 분자량은 107 g/mol 이상인 화합물.
제1항 내지 제3항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

로 구성된 그룹중에서 선택되는 구조를 갖고;
여기에서,
R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d, R^9e, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R^6a, R^6b, R^6c, R^10a, R^10b, R^10c, R^14a, R^14b 및 R^14c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R^7a, R^7b, R^7c, R^11a, R^11b, R^11c, R^15a, R^15b 및 R^15c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^12a, R^12b, R^12c, R^12d, R^16a, R^16b, R^16c 및 R^16d는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염, 구아니디노알킬 및 -S(=O)₂O^-잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고;
B, D 및 F는 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며;
C, E 및 G는 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고;
A는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며; 또한
Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b)로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기서 R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제5항에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e가 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 및 C_1-24 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시 및 카복시 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제5항에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e가 각각 독립적으로 수소, 할로, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C_1-24 알킬, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴, 니트로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 일치환된 아민, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 알콕시 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제5항 내지 제7항중 어느 한항에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e 중 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제8항에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e 중 적어도 두 개가 수소가 아닌 화합물.
제8항에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e 중 적어도 세 개가 수소가 아닌 화합물.
제8항에 있어서, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d 및 R^5e 중 적어도 네 개가 수소가 아닌 화합물.
제8항 내지 제11항중 어느 한항에 있어서, R^5c가 수소가 아닌 화합물.
제8항 내지 제11항중 어느 한항에 있어서, R^5b또는R^5d의 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제9항 내지 제11항중 어느 한항에 있어서, R^5c가 수소가 아니고, 또한 R^5b 또는R^5d의 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제9항 내지 제11항중 어느 한항에 있어서, R^5c가 수소가 아니고, 또한 R^5a 또는R^5e의 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제5항 내지 제7항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^6a, R^6b 및 R^6c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C₁ _-24 알킬, C₂ _-24 알케닐, C₂ _-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며; 또한
B는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제17항에 있어서, B가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환인 화합물.
제18항에 있어서, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환이 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐인 화합물.
제19항에 있어서, B가 일치환된 페닐인 화합물.
제19항에 있어서, B가 비치환된 페닐인 화합물.
제17항 내지 제21항중 어느 한항에 있어서, R^6a, R^6b 및 R^6c가 각각 수소인 화합물.
제17항에 있어서,
R¹이

또는

의 구조를 갖는 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^7a, R^7b 및 R^7c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며; 또한
C는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제24항에 있어서, C가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로사이클릴 환인 화합물.
제25항에 있어서, C가 다치환된 헤테로사이클릴 환인 화합물.
제24항 내지 제26항중 어느 한항에 있어서, R^7a, R^7b 및 R^7c가 각각 C_1-24 알킬인 화합물.
제24항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖는 화합물.
제24항에 있어서, C가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환인 화합물.
제29항에 있어서, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환이 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐인 화합물.
제30항에 있어서, C가 비치환된 페닐인 화합물.
제29항 내지 제31항중 어느 한항에 있어서, R^7a, R^7b 및 R^7c가 각각 수소인 화합물.
제24항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖는 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염, 구아니디노알킬 및 -S(=O)₂O^-잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며;
A는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고; 또한
Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b)로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제34항에 있어서, A가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환인 화합물.
제35항에 있어서, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환이 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐인 화합물.
제36항에 있어서, A가 비치환된 페닐인 화합물.
제36항에 있어서, A가 일치환된 페닐인 화합물.
제34항에 있어서, A가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환인 화합물.
제39항에 있어서, A가 비치환된 헤테로아릴 환인 화합물.
제34항 내지 제40항중 어느 한항에 있어서, Z¹이 O인 화합물.
제41항에 있어서, R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d가 수소인 화합물.
제34항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖는 화합물.
제34항 내지 제40항중 어느 한항에 있어서, Z¹이 N=N인 화합물.
제44항에 있어서, R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d가 수소인 화합물.
제34항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖는 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제47항에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e가 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시 및 하이드록시 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제47항에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e가 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C_1-24 알킬, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴, 아미노, 트리할로알킬, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제47항 내지 제49항중 어느 한항에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e 중 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제50항에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e 중 적어도 두개가 수소가 아닌 화합물.
제50항에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e 중 적어도 세개가 수소가 아닌 화합물.
제50항에 있어서, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d 및 R^9e 중 적어도 네개가 수소가 아닌 화합물.
제50항 내지 제53항중 어느 한항에 있어서, R^9c가 수소가 아닌 화합물.
제50항 내지 제53항중 어느 한항에 있어서, R^9b 또는R^9d의 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제51항 내지 제54항중 어느 한항에 있어서, R^9c가 수소가 아니고, 또한 R^9b 또는R^9d의 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제51항 내지 제54항중 어느 한항에 있어서, R^9c가 수소가 아니고, 또한 R^9a 또는R^9e의 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제47항에 있어서,
R¹이

인 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^10a, R^10b 및 R^10c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C₁ _-24 알킬, C₂ _-24 알케닐, C₂ _-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며; 또한
D는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제59항에 있어서, D가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환인 화합물.
제60항에 있어서, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환이 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐인 화합물.
제61항에 있어서, D가 일치환된 페닐인 화합물.
제61항에 있어서, D가 비치환된 페닐인 화합물.
제59항 내지 제63항중 어느 한항에 있어서, R^10a, R^10b 및 R^10c가 각각 수소인 화합물.
제59항에 있어서,
R¹이

인 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^11a, R^11b 및 R^11c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며; 또한
E는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제66항에 있어서, E가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환인 화합물.
제67항에 있어서, E가 다치환된 헤테로아릴 환인 화합물.
제66항에 있어서, E가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환인 화합물.
제69항에 있어서, E의 일치환된, 다치환된 또는 비치환된 아릴 환이 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐 환인 화합물.
제70항에 있어서, E가 비치환된 페닐 환인 화합물.
제66항 내지 제71항중 어느 한항에 있어서, R^11a, R^11b 및 R^11c가 각각 수소인 화합물.
제66항에 있어서,
R¹이

인 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염, 구아니디노알킬 및 -S(=O)₂O^-잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며;
A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고;또한
Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b)로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기서 R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제74항에 있어서, A가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환인 화합물.
제75항에 있어서, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환이 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐인 화합물.
제76항에 있어서, A가 비치환된 페닐인 화합물.
제76항에 있어서, A가 일치환된 페닐인 화합물.
제74항에 있어서, A가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환인 화합물.
제79항에 있어서, A가 비치환된 헤테로아릴 환인 화합물.
제79항에 있어서, A가 다치환된 헤테로아릴 환인 화합물.
제74항 내지 제81항중 어느 한항에 있어서, Z¹이 O인 화합물.
제82항에 있어서, R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d가 수소인 화합물.
제74항 내지 제81항중 어느 한항에 있어서, Z¹이 O(CH₂)_1-6인 화합물.
제84항에 있어서, R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d가 각각 수소인 화합물.
제74항 내지 제81항중 어느 한항에 있어서, Z¹이 N=N인 화합물.
제86항에 있어서, R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d가 수소인 화합물.
제74항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖는 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제89항에 있어서, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e가 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 카복시 및 하이드록시 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제89항에 있어서, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e 중 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제89항에 있어서, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e 중 적어도 두개가 수소가 아닌 화합물.
제89항에 있어서, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e 중 적어도 세개가 수소가 아닌 화합물.
제89항에 있어서, R^13a, R^13b, R^13c, R^13d 및 R^13e 중 적어도 네개가 수소가 아닌 화합물.
제89항 내지 제94항중 어느 한항에 있어서, R^13c이 수소가 아닌 화합물.
제89항 내지 제94항중 어느 한항에 있어서, R^13b또는R^13d의 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제92항 내지 제94항중 어느 한항에 있어서, R^13c가 수소가 아니고, 또한 R^13b 또는R^13d의 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제92항 내지 제94항중 어느 한항에 있어서, R^13c가 수소가 아니고, 또한 R^13a 또는R^13e의 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제89항에 있어서,
R¹이

로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^14a, R^14b 및 R^14c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C₂ _-24 알케닐, C₂ _-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬 염, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 염, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 카복시, 알킬설포닐알킬, 알킬설피닐알킬, 알콕시설피닐알킬, 티오시아노알킬, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 구아니디노알킬, 구아니디노알킬 염, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염 및 헤테로아릴알킬 염 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며; 또한
F는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제100항에 있어서, F가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환인 화합물.
제101항에 있어서, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환이 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐인 화합물.
제102항에 있어서, F가 일치환된 페닐인 화합물.
제102항에 있어서, F가 비치환된 페닐인 화합물.
제100항 내지 제104항중 어느 한항에 있어서, R^14a, R^14b 및 R^14c가 각각 수소인 화합물.
제100항에 있어서,
R¹이

인 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^15a, R^15b 및 R^15c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며; 또한
G는 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제107항에 있어서, G가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환인 화합물.
제108항에 있어서, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환이 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐인 화합물.
제109항에 있어서, G가 일치환된 페닐인 화합물.
제109항에 있어서, G가 비치환된 페닐인 화합물.
제107항 내지 제111항중 어느 한항에 있어서, R^15a, R^15b 및 R^15c가 각각 수소인 화합물.
제107항에 있어서,
R¹이

인 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서,
R¹이

의 구조를 갖고;
여기에서,
R^16a, R^16b, R^16c 및 R^16d는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 및 C_1-24 알킬, C_2-24 알케닐, C_2-24 알키닐, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 알콕시, 아실, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염, 구아니디노알킬 및 -S(=O)₂O^-잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며;
A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고;
Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b)로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제114항에 있어서, A가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환인 화합물.
제115항에 있어서, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴 환이 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 페닐인 화합물.
제114항에 있어서, A가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 헤테로아릴 환인 화합물.
제114항 내지 제117항중 어느 한항에 있어서, Z¹이 O인 화합물.
제118항에 있어서, R^16a, R^16b, R^16c 및 R^16d가 수소인 화합물.
제114항 내지 제117항중 어느 한항에 있어서, Z¹이 N=N인 화합물.
제120항에 있어서, R^16a, R^16b, R^16c 및 R^16d가 수소인 화합물.
제114항에 있어서,
R¹이

인 화합물.
제1항 내지 제122항중 어느 한항에 있어서, E¹ 및 E³이 O 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 치환되거나 비치환된 헤테로원자이고; E²는 치환되거나 비치환된 N 또는 -CH₂-이며; E⁴는 O, S, 및 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 치환되거나 비치환된 헤테로원자이고; 또한 E⁵는 NH₂, OH 또는 SH인 화합물.
제1항 내지 제123항중 어느 한항에 있어서, R³이 C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_2-6알케닐, C_3-6사이클로알케닐, 아릴 및 아릴알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제1항 내지 제124항중 어느 한항에 있어서, R²가 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C₁-C₁₂ 알킬, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알칸일, 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알케닐 및 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 또한 R³은 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 C₁ _-6 알킬인 화합물.
제1항 내지 제124항중 어느 한항에 있어서, R²가 비치환된 이소프로필 또는 사이클로알케닐이고; 또한 R³이 메틸인 화합물.
제1항 내지 제126항중 어느 한항에 있어서, n이 2인 화합물.
AgF 및 AgF-CaF₂로 구성된 그룹중에서 선택되는 은 시약을 사용하여 하기 화학식 (A)의 화합물 상의 할로겐을 하이드록실 그룹으로 치환시킴으로써 하기 화학식 (B)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (B)의 화합물의 합성방법:

상기 반응식에서,
R^A는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C₁-C₁₂ 알킬, C₂-C₁₂ 알케닐, C₂-C₁₂ 알키닐, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알케닐, C₃-C₁₂ 사이클로알키닐, C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클릴)알킬, 아실, 아실알킬, 알킬옥시카보닐옥시, 카보닐아실, 아미노카보닐, 아지도, 아지도알킬, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R^B는 수소, 할로겐, 및 C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_2-6알케닐, C_3-6사이클로알케닐, 아릴 및 아릴알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며;
m은 1, 2 또는 3이고;
E^A, E^C, E^D 및E^E는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로원자이며;
E^B는 치환되거나 비치환된 헤테로원자 또는 -CH₂- 그룹이고; 또한
X^A는 할로겐이다.
구조식

을 갖는 화학식 (B)의 화합물(식중, R^A, R^B, E^A, E^B, E^C, E^D,E^E 및 m은 제128항에 정의된 바와 같다)을

(식중, R^C는 아릴, 아릴(C_1-6 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-6 알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬) 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며, R^C는
에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며; Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b)로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 또한 X^B는 이탈기 또는 하이드록시이다)
와 반응시켜 R¹이
인 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
R¹이
인 제1항 내지 제3항중 어느 한항에 따른 화합물의 합성방법.
구조식

을 갖는 화학식 (B)의 화합물(식중, R^A, R^B, E^A, E^B, E^C, E^D,E^E 및 m은 제128항에 정의된 바와 같다)을

(식중, R^C는 아릴, 아릴(C_1-6 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-6 알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬) 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고, R^C는
에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고; Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b)로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기서, R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC)로 구성된 그룹중에서 선택되고; 또한 X^B는 이탈기 또는 하이드록시이다)
와 반응시켜 R¹이
인 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
R¹이
인 제1항 내지 제3항중 어느 한항에 따른 화합물의 합성방법.
구조식

을 갖는 화학식 (C)의 화합물(식중, R^A, R^B, E^A, E^B, E^C, E^D, E^E 및 m은 제128항에 정의된 바와 같고, LG¹은 이탈기이다)을

(식중, R^C는 아릴, 아릴(C_1-6 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-6 알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬) 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고, R^C는
에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며; Z¹은 O, S, N=N, O(CH₂)_1-6, S(O)₂N(R¹⁷), S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6, C(=O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(=O), N(R¹⁷)C(=O)(CH₂)_1-6, N(R¹⁷)C(=O)O(CH₂)_1-6, S(O)₂, C(=O), (CH₂)_1-6C(=O), O(CH₂)_1-6C(=O), (CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R¹⁷), CH=CH-C(=O), O(CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6 및 N(R^17a)C(=O)N(R^17b)로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기서 R¹⁷, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 또한 X^B는 할로겐 또는 토실레이트이다)
와 반응시켜 R¹이
인 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
R¹이
인 제1항 내지 제3항중 어느 한항에 따른 화합물의 합성방법.
제131항에 있어서, 이탈기가 할로겐 또는 설포네이트 에스테르인 방법.
제131항 또는 제132항에 있어서, 이탈기가 염기로 제거되는 방법.
제1항 내지 제127항중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭과 희석제, 부형제 및 담체로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제127항중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭, 또는 제134항의 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 종양성 질환의 치료, 완화 또는 진단방법.
암 세포를, 제1항 내지 제127항중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭, 또는 제134항의 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포 증식의 억제방법.
세포를, 제1항 내지 제127항중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭, 또는 제134항의 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 프로테아좀 활성의 저해방법.
세포를, 제1항 내지 제127항중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭, 또는 제134항의 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, NF-κB의 활성화 저해방법.